JP2001151669A - 経口用自己乳化製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】環境変化特に水の影響を受けやすい医薬成分を
油性基剤に分散又は溶解して安定化し、服用時に飲料水
に投入した際にカップを揺する程度で速やかに拡散及び
油性基剤が自己乳化し、油浮きのない乳化安定性に優れ
た経口製剤を提供する。 【解決手段】油性基剤として、製剤全体に対しグリセリ
ン脂肪酸エステル及び／又はプロピレングリコール脂肪
酸エステルを２０〜５０重量％、界面活性剤を１０〜６
０重量％、極性有機溶剤を１０〜６０重量％を含有し、
薬効成分を０．１〜３０重量％含有することを特徴と
し、水に投入した際に油性基剤が速やかに拡散し、自己
乳化することを特徴とする用時希釈型の経口用自己乳化
製剤。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、水で希釈する際に
速やかに拡散及び自己乳化する用時希釈タイプの油性製
剤に関するものである。環境変化の影響を受けやすい医
薬成分を安定な状態で含有し、必要により助剤を加える
ことで経口服用可能となる。

【０００２】

【従来の技術】環境変化の影響を受けやすい医薬成分を
油性基剤に分散又は溶解して安定化することは可能であ
ると推測されるが、油剤をそのまま服用することは味、
におい等の面において不快感が伴い、商品価値は低い。
このためリポソーム化、Ｏ／Ｗ、Ｏ／Ｗ／Ｏエマルショ
ン化等の乳化技術及びマイクロカプセル化技術による安
定化が試みられている。乳化製剤の場合、製造設備にナ
ノメートルオーダーで均一なミセルを作るための特別な
乳化撹拌装置、加温装置等が必要である。一方で、常温
における長期保存は今だ難しいとされる（ＷＯ９７／３
０６９６）。

【０００３】自己乳化製剤自体は非乳化状態の製剤（水
相を含まないことを特徴とする油性製剤）であり、リポ
ソーム及びＯ／Ｗ、Ｏ／Ｗ／Ｏエマルション製剤とは区
別されるものである。非乳化状態の製剤とした場合、均
一系及び懸濁系となるため処方成分の混合攪拌が容易と
なる。非乳化状態の自己乳化製剤の研究としては、医薬
注射剤が特開平４−１６４０２４に開示されているに過
ぎず、医薬経口製剤は知られていない。

【０００４】一方で、特開平１０−５３５３０に示され
た安定化されたセンノシド水溶液製剤においても医薬品
として常温で保存するに足る安定性は得られていない。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】本発明が解決しようと
する課題は、環境変化の影響を受けやすい医薬成分を油
性基剤に分散又は溶解して安定化し、しかも服用時に飲
料水に投入した際に速やかに拡散し、乳化安定性に優れ
た経口用製剤を提供することにある。

【０００６】

【課題を解決するための手段】本発明者らは上記課題を
解決すべく研究を重ねた結果、グリセリン脂肪酸エステ
ル及び／又はプロピレングリコール脂肪酸エステル、界
面活性剤、極性有機溶剤を特定の所定割合で配合するこ
とで、水に投入した際に速やかに拡散し、油性基剤が自
己乳化する用時希釈タイプの自己乳化製剤が可能とな
り、薬効成分の安定性が維持されることを見出した。

【０００７】単にグリセリン脂肪酸エステル及び／又は
プロピレングリコール脂肪酸エステルを油相とし、これ
に界面活性剤、極性有機溶剤及び薬効成分を任意の割合
で混合攪拌した製剤では、水に投入した際に沈殿もしく
は浮遊し分散しない、又は速やかに拡散はするが最初か
ら若しくは経時的な油の合一により油滴が浮遊してく
る。前者は極性有機溶剤の絶対量の不足、極性有機溶剤
の油相剤及び水との相溶性、油相の要求ＨＬＢ、界面活
性剤の水への浸透速度、製剤粘度等が影響すると判断さ
れ、後者は界面活性剤の絶対量の不足、極性有機溶剤の
界面張力低下効果によるミセル形成への抑制作用等が影
響すると判断された。つまりこれらの要因に対処すべく
各添加剤の特性と油及び水への相溶性から成分の選択と
配合割合を特定し、所望される拡散力及び乳化安定性を
兼ね備えた自己乳化製剤を得た。

【０００８】すなわち、本発明は次の（１）〜（１０）
に関する。 （１）油性基剤として、製剤全体に対しグリセリン脂肪
酸エステル及び／又はプロピレングリコール脂肪酸エス
テルを２０〜５０重量％、界面活性剤を１０〜６０重量
％、極性有機溶剤を１０〜６０重量％を含有し、薬効成
分を０．１〜３０重量％含有する製剤であって、水に投
入した際に油性基剤が速やかに拡散し、自己乳化するこ
とを特徴とする用時希釈型の経口用自己乳化製剤。 （２）好ましくは、グリセリン脂肪酸エステル及び／又
はプロピレングリコール脂肪酸エステルを２５〜４５重
量％、界面活性剤を２０〜４５重量％、極性有機溶剤を
１０〜３５重量％及び薬効成分を０．１〜２０重量％含
有する前記１項記載の経口用自己乳化製剤。 （３）界面活性剤が非イオン性界面活性剤であってＨＬ
Ｂが７〜１８である１〜２項いずれかに記載の製剤。 （４）界面活性剤として少なくともショ糖脂肪酸エステ
ルを含む１〜３項いずれかに記載の製剤。

【０００９】（５）界面活性剤としてショ糖脂肪酸エス
テル及びポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル
を含む４項記載の製剤。 （６）極性有機溶剤が低級アルコール及び／又は多価ア
ルコールである１〜５項いずれかに記載の製剤。 （７）極性有機溶剤がエタノール及び／又はプロピレン
グリコールである６項記載の製剤。 （８）助剤として矯味剤及び／又は矯臭剤を添加するこ
とにより、界面活性剤のエグミ及び／又は臭いをマスキ
ングした１〜７項いずれかに記載の製剤。 （９）薬効成分がセンノシド類である１〜８項いずれに
か記載の製剤。 （１０）薬効成分がアスコルビン酸である１〜８項いず
れかに記載の製剤。

【００１０】

【発明の実施の形態】本発明において、グリセリン脂肪
酸エステル及び／又はプロピレングリコール脂肪酸エス
テルは油性基剤として用いるもので、常温で流動性があ
り極性有機溶剤との相溶性があるものである。本発明で
は、ポリグリセリン脂肪酸エステルを除いては、脂肪酸
側鎖の炭素数が８〜１２の中鎖脂肪酸エステルが好まし
い。更に、具体的にはモノ、ジ、若しくはトリグリセラ
イドとして、モノカプロン、モノカプリン、ジカプロ
ン、ジカプリン、トリカプロン、トリカプリン、及びこ
れらの混合した混合グリセライド、ジカプリル酸プロピ
レングリコール、ジカプリン酸プロピレングリコール、
トリオレイン酸デカグリセリン等が好ましい。これらの
製剤全体に対する配合量は２０〜５０重量％、好ましく
は２５〜４５重量％、更に好ましくは２５〜３５重量％
の範囲である。

【００１１】界面活性剤は油相を水に投入した際に乳化
させるために用いるもので、例えば非イオン性界面活性
剤のポリオキシエチレンヒマシ油、ポリオキシエチレン
硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エ
ステル（Ｔｗｅｅｎ）、ソルビタン脂肪酸エステル（Ｓ
ｐａｎ）、ショ糖脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン
ポリオキシプロピレングリコール（ポロクサマー）、ホ
スファチジルコリン脂肪酸エステル、ポリエチレングリ
コール脂肪酸エステル、カチオン性界面活性剤のラウリ
ル硫酸ナトリウム又はこれらの混合物等が挙げられる。
中でも非イオン性界面活性剤でＨＬＢが７〜１８である
ポリオキシエチレンヒマシ油、ポリオキシエチレン硬化
ヒマシ油、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステ
ル、ショ糖脂肪酸エステルが好ましく、更にはＨＬＢが
１１〜１８であるポリオキシエチレンヒマシ油、ポリオ
キシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンソルビ
タン脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステルが特に好ま
しい。また、界面活性剤は２種以上を組み合わせて用い
ると乳化安定性は相加的又は相乗的に向上する。これら
の製剤全体に対する配合量は１０〜６０重量％、好まし
くは２０〜４５重量％の範囲である。

【００１２】また、本発明において、極性有機溶剤は配
合量が多いほど油性基剤及び薬効成分等の水への拡散速
度を速くする一方、界面活性剤のミセル形成に対しては
抑制的に働き、油の合一を促進させる。本発明では、親
水基が大きく乳化力が高いとされるポリオキシエチレン
ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンヒマシ
油類等よりも、本来乳化安定化効果が弱いとされるショ
糖脂肪酸グリセリンの方が、極性有機溶剤を多量に用い
た場合は、前記界面活性剤に比べ乳化力は高くなること
を見いだした。また、ショ糖脂肪酸エステルと他の界面
活性剤を併用することにより、乳化安定性は相加的又は
相乗的に向上する。よって、拡散速度が速く乳化安定性
の良い自己乳化製剤とするためには少なくともショ糖脂
肪酸エステルを含むことが好ましく、更には界面活性剤
を２種以上を組み合わせて用いることが好ましい。特に
本発明では、ショ糖脂肪酸エステルとポリオキシエチレ
ンソルビタン脂肪酸エステルを組み合わせて用いること
が好ましい。

【００１３】極性有機溶剤は水に投入した際に油性基剤
及び薬効成分等を速やかに拡散させるために用いるもの
で、低級アルコールのエタノール、プロパノール、多価
アルコールのプロピレングリコール、グリセリン、ポリ
エチレングリコール、１，３−ブチレングリコール、イ
ソプレングリコール、ヘキシレングリコール又はこれら
の混合物等が挙げられる。中でも油性基剤及び水との相
溶性を合い備えたものが相応しく、低級アルコール、プ
ロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ポ
リエチレングリコールが好ましく、更にはエタノール、
プロピレングリコールが特に好ましい。これらの製剤全
体に対する配合量は１０〜６０重量％、好ましくは１０
〜３５重量％の範囲である。

【００１４】本発明の自己乳化製剤は必要により助剤を
加えることができる。助剤としては矯味剤、矯臭剤、酸
化防止剤が挙げられる。界面活性剤の多くは特異なエグ
ミ及び油臭さを有するため、矯味剤、矯臭剤でマスキン
グすると経口服用感が良くなる。例えば矯味剤として甘
味剤を加えることで界面活性剤の舌に残る刺激を抑制し
エグミをマイルドにする。更に矯臭剤として着香剤を加
えることでエグミとにおいをマスキングできる。助剤を
添加する場合は、製剤全体に対して１〜２０重量％程度
である。

【００１５】薬効成分は、薬効成分に対して不活性な油
性基剤、界面活性剤及び極性有機溶剤等よりなる溶媒中
に溶解又は分散した状態で含有する。薬効成分は、経口
服用されるものであれば限定されるものではなく、特に
外部環境（例えば水、酸素等）の影響を受けやすいも
の、非水溶性のもの、嵩高く粉体では調剤しにくいもの
等について有用である。薬効成分の製剤全体に対する配
合量は０．１〜３０重量％、分散状態の場合好ましくは
０．１〜２０重量％の範囲である。例えば薬効成分とし
ては、センノシド類（センノシドＡ、センノシドＢ、セ
ンノシドＣ、センノシドＤ、センニジンＡ、センニジン
Ｂ及びそのカルシウム塩等）、アスコルビン酸等が挙げ
られる。

【００１６】本発明の自己乳化製剤に配合される薬効成
分は、油性基剤中での形態が溶解状態であっても非溶解
状態であっても油性基剤の自己乳化に影響を与えないた
め、油性あるいは水性のものであるかの特定はする必要
がない。すなわち、本発明の自己乳化製剤を水に投入し
た際、薬効成分が水溶性の場合は薬効成分が均一に溶解
又は分散した水相を持つ乳化液となり、薬効成分が非水
溶性の場合は薬効成分が溶解又は分散した油相を持つ及
び／又は水相にも薬効成分が分散した乳化液となる。

【００１７】例えば、水に対して不安定なセンノシド
（センノシドＡ及びＢのカルシウム塩）を薬効成分とし
た場合、特開平１０−５３５３０記載のセンノシド水溶
液製剤では４０℃２週間保存における対開始時含量が９
１〜９６％だったのに対し、本発明の実施例１の４０℃
４箇月保存における対開始時含量は９９％であった。ま
た、センノシドの水に対する溶解状態及び油性基剤の乳
化状態も良好であった。また、酸素に対して不安定なア
スコルビン酸を薬効成分とした場合、本発明の実施例１
０の４０℃１箇月保存における対開始時含量は９２％で
あった。いずれも、薬効成分の安定性は優れたものであ
った。

【００１８】臨床での用い方としては、本発明により得
られた製剤を患者に適用するには、直接又は振盪後、油
滴を水に滴下して経口服用すればよい。各々の薬剤の服
用量は、症状ごとの通常用いる用量を基準として、この
薬剤量となるよう適当量に希釈して服用することが可能
である。また、患者の症状、年齢、体重によって、適宜
増減して服用することで構わない。

【００１９】

【実施例】以下に実施例及び実験例を挙げて本発明を具
体的に説明するが、これらは本発明を限定するものでは
ない。なお、以下の例において％はいずれも重量％であ
る。 実施例１ センノシドカルシウム塩（センノサイド、日本粉末薬
品、センノシドＡ及びＢのカルシウム塩として６０％）
１．５ｇにポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステ
ル（ポリソルベート８０、日光ケミカルズ）３ｇを乳鉢
攪拌しながら徐々に加える。ジカプリル酸プロピレング
リコール（Ｓｅｆｓｏｌ−２２８、日光ケミカルズ）９
ｇ及び無水エタノール４．５ｇで溶解しておいたショ糖
オレイン酸エステル（シュガーエステルＯ−１５７０、
三菱化学フーズ）６ｇを加え、ガラス容器に移した後ホ
モミキサーにて８０００ｒｐｍで５分間攪拌を行い油性
懸濁製剤２４ｇ（自己乳化製剤）を得た。

【００２０】実施例２ センノシドカルシウム塩（センノサイド、日本粉末薬
品）を製剤組成物全体（８ｇ）に対し１０％及びサッカ
リンナトリウム５％にポリオキシエチレンソルビタン脂
肪酸エステル（ポリソルベート８０，Ｎａｆａｂｌｅ、
日本油脂）１０％を乳鉢攪拌しながら徐々に加える。ジ
カプリル酸プロピレングリコール（Ｓｅｆｓｏｌ−２２
８、日光ケミカルズ）３０％、無水エタノール２５％で
溶解しておいたショ糖オレイン酸エステル（シュガーエ
ステルＯ−１５７０、三菱化学フーズ）２０％及びペパ
ーミントオイル微量を加え、ガラス容器に移した後ホモ
ミキサーにて８０００ｒｐｍで５分間攪拌を行い油性懸
濁製剤８ｇを得た。

【００２１】実施例３〜４ 実施例１および２に準じて、特定の処方割合で実施例３
〜４の油性懸濁製剤を作成して得た。なお、後記する表
１に、実施例１〜４の油性懸濁製剤（自己乳化製剤）の
処方を製剤全体に対する割合比（重量％）で示した。

【００２２】実施例５ アスコルビン酸（丸石製薬）を製剤組成物全体（２２
ｇ）に対して１０％にポリオキシエチレンソルビタン脂
肪酸エステル（ポリソルベート８０、日光ケミカルズ）
１１％を乳鉢攪拌しながら徐々に加える。ジカプリル酸
プロピレングリコール（Ｓｅｆｓｏｌ−２２８、日光ケ
ミカルズ）３２％及びプロピレングリコール２６％で溶
解しておいたショ糖オレイン酸エステル（シュガーエス
テルＯ−１５７０、三菱化学フーズ）２１％を加え、ガ
ラス容器に移した後ホモミキサーにて攪拌を行い油性懸
濁製剤２２ｇを得た。

【００２３】参考例１〜５ 薬効成分の含まれていない油性懸濁液を参考例１〜５と
して、実施例１および２に準じて作成して得た。なお、
処方およびその割合比については後記する表１に示し
た。

【００２４】次に、試験例として、本発明の実施例、参
考例および比較例について薬効成分の安定性、製剤の拡
散性及び乳化安定性を試験したので以下に示す。 試験例１ 薬効成分（センノシド）の安定性 本発明実施例１に示した油性懸濁液を５ｍＬバイアルに
１ｍＬ入れ、密封後４０℃で保存し、含量を高速液体ク
ロマトグラフ法（ＯＤＳカラム、波長２７０ｎｍ）によ
り測定し、保存開始時に対するセンノシドＡ及びＢの残
存率を求めた結果、２箇月後で１０１％、4箇月後で９
９％と安定であった。

【００２５】一方、比較例として特開平１０−５３５３
０記載の実施例製剤（センノシド水溶液製剤）では、４
０℃２週間保存における対開始時含量が９１〜９６％と
低下していた。特開平１０−５３５３０の実施例１の処
方は以下の通り：センノシドカルシウム塩３．０７ｇを
ｐＨ６．０の５０ｍＭクエン酸緩衝液１４０ｍＬに溶解
し、水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ７．０に調節（セン
ノシドＡおよびＢ濃度；１２ｍｇ／ｍｌ）。

【００２６】試験例２ 薬効成分（アスコルビン酸）の
安定性 本発明実施例５に示した油性懸濁液を５ｍＬバイアルに
１ｍＬ入れ、密封後４０℃で１箇月保存し、含量を高速
液体クロマトグラフ法（波長２４５ｎｍ）により測定し
た結果、保存開始時に対するアスコルビン酸の含量は９
２％と安定であった。

【００２７】試験例３ 製剤の拡散性及び乳化安定性 室温（２０〜２５℃）下、水２５ｍＬ中に本発明実施例
１〜４および参考例１〜５の自己乳化製剤（油性懸濁
液）０．５ｇを滴下したときの拡散に要する時間及び２
４時間後までの乳化安定性を目視にて試験した。 拡散性の評価分類（滴下直後）： ◎：グラスを軽く揺すると１分以内に拡散した ○：グラスを揺すると５分以内に拡散した △：グラスを揺するだけでは拡散せず、スプーンを用い
て拡散した ×：拡散せずに分離した状態 乳化安定性の評価分類（滴下２４時間後） ○：均一溶液である △：１ｍｍ以下の油の合一を認める ×：１ｍｍより大きい油の合一もしくは油層を認める 結果を表１に示す。なお、実施例および参考例の処方を
製剤組成物全体に対する割合比（重量％）で示した。

【００２８】

【表１】 本発明の製剤は、いずれも拡散性および乳化安定性を十
分満たすものであった。

【００２９】

【発明の効果】本発明の自己乳化製剤は環境変化の影響
を受けやすい薬効成分を油性基剤に分散又は溶解して安
定化し、服用時に飲料水に投入した際にカップを揺する
程度で速やかに拡散及び自己乳化し、油浮きのない乳化
安定性に優れた製剤である。薬効成分として外部環境
（例えば水、酸素等）の影響を受けやすいもの、非水溶
性のもの、嵩高く粉体では調剤しにくいもの等を安定な
状態で配合することもでき、滴下容器を用いることで用
量調節が可能であり、嚥下しやすい水溶液剤として服用
できる点で有用である。

フロントページの続き Ｆターム(参考） 4C076 AA22 BB01 CC16 CC24 DD09F DD37 DD38 DD46A DD68F FF16 FF43 FF52 FF63 4C086 AA01 AA02 BA18 MA03 MA05 MA23 MA52 NA03 NA04 NA09 NA11 ZC28 4C088 AB59 MA23 MA52 NA03 NA04 NA09 NA11 ZA72

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】油性基剤として、製剤全体に対しグリセリ
   ン脂肪酸エステル及び／又はプロピレングリコール脂肪
   酸エステルを２０〜５０重量％、界面活性剤を１０〜６
   ０重量％、極性有機溶剤を１０〜６０重量％を含有し、
   薬効成分を０．１〜３０重量％含有する製剤であって、
   水に投入した際に油性基剤が速やかに拡散し、自己乳化
   することを特徴とする用時希釈型の経口用自己乳化製
   剤。
2. 【請求項２】グリセリン脂肪酸エステル及び／又はプロ
   ピレングリコール脂肪酸エステルを２５〜４５重量％、
   界面活性剤を２０〜４５重量％、極性有機溶剤を１０〜
   ３５重量％及び薬効成分を０．１〜２０重量％含有する
   請求項１記載の経口用自己乳化製剤。
3. 【請求項３】界面活性剤が非イオン性界面活性剤であっ
   てＨＬＢが７〜１８である請求項１〜２いずれかに記載
   の製剤。
4. 【請求項４】界面活性剤として少なくともショ糖脂肪酸
   エステルを含む請求項１〜３いずれかに記載の製剤。
5. 【請求項５】界面活性剤としてショ糖脂肪酸エステル及
   びポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルを含む
   請求項４記載の製剤。
6. 【請求項６】極性有機溶剤が低級アルコール及び／又は
   多価アルコールである請求項１〜５いずれかに記載の製
   剤。
7. 【請求項７】極性有機溶剤がエタノール及び／又はプロ
   ピレングリコールである請求項６記載の製剤。
8. 【請求項８】助剤として矯味剤及び／又は矯臭剤を添加
   することにより、界面活性剤のエグミ及び／又は臭いを
   マスキングした請求項１〜７いずれかに記載の製剤。
9. 【請求項９】薬効成分がセンノシド類である請求項１〜
   ８いずれかに記載の製剤。
10. 【請求項１０】薬効成分がアスコルビン酸である請求項
    １〜８いずれかに記載の製剤。