KR20060108668A - 피라졸-3-카르복스아미드 유도체의 경구 투여용 제약조성물 - Google Patents

피라졸-3-카르복스아미드 유도체의 경구 투여용 제약조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 피라졸-3-카르복스아미드 유도체의 경구 투여를 위해 수성 매질 중에 자가-에멀젼화 또는 자가-마이크로에멀젼화시킨 액상 또는 반-고형의 제약 조성물에 관한 것으로서, 상기 유도체는 1종 또는 몇몇 지질 용매 및 비이온성 친수성 계면활성제를 함유한 양친매성 혼합물 중에 용해된다.
피라졸-3-카르복스아미드 유도체, 자가-에멀젼화, 지질 용매, 비이온성 친수성 계면활성제

Description

피라졸-3-카르복스아미드 유도체의 경구 투여용 제약 조성물 {PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR ORAL ADMINISTRATION OF A PYRAZOL-3-CARBOXAMIDE DERIVATIVE}
본 발명은 피라졸-3-카르복스아미드 유도체 및 그의 제약상 허용되는 염 및 이들의 용매화물의 경구 투여용 제약 조성물에 관한 것이다.
용어 "피라졸-3-카르복스아미드 유도체"란 N-피페리디노-5-(4-브로모페닐)-1-(2,4-디클로로페닐)-4-에틸피라졸-3-카르복스아미드 및 N-피페리디노-5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-디클로로페닐)-4-메틸피라졸-3-카르복스아미드로부터 선택된 화합물을 의미한다. 본 명세서에서, 이들 화합물은 "본 발명에 따른 활성 성분"으로서 지칭된다.
이하, 화합물 A로 지칭되는 N-피페리디노-5-(4-브로모페닐)-1-(2,4-디클로로페닐)-4-에틸피라졸-3-카르복스아미드는 유럽 특허 EP-B-1 150 961호에 기재되어 있다. 이하 화합물 B로 지칭되는 N-피페리디노-5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-디클로로페닐)-4-메틸피라졸-3-카르복스아미드(국제 비공식명: 리모노반트(rimonobant))는 유럽 특허 EP-B-656 354호에 기재되어 있다. 이들 화합물들은 칸나비노이드 CB1 수용체 길항제이다.
이들 화합물은 pH = 6.5에서 각각 0.1 ㎍/ml 및 1 ㎍/l의 매우 수난용성인 분자이다. 또한, 이들 화합물은 문헌 [M.C. Gres et al. in Pharmaceutical Research, 1198, 15(5), 726-7333]에 기재된 바와 같이, CaCO2 셀 모델에서 각각 78×10-7 cm/s 및 96×10-7 cm/s의 높은 막 투과성 계수를 갖는다.
미분화 형태의 피라졸-3-카르복스아미드 유도체 및 계면활성제 습윤제를 함유한 제약 조성물은 유럽 특허 EP-B-969 832호에 기재된 바 있다. 폴록사머(Poloxamer) 127 및 마크로골글리세리드와 혼합된 화합물 B를 함유한 제약 조성물은 국제 특허 출원 WO 98/43635호에 기재되어 있다.
특허 출원 WO 2004/009057호는 수성 매질 중 결정질 나노입자의 분산액 제조 방법, 및 상기 나노입자의 분해를 방지할 수 있는 저농도 계면활성제의 용도를 기재하고 있으며; 실시예는 특히 화합물 A 및 화합물 B에 관한 것이다.
본 발명에 따른 활성 성분의 분해 및 단식 상태에서 인간에 대한 생체이용률을 향상시킬 수 있는 본 발명에 따른 피라졸-3-카르복스아미드 유도체를 함유하는 제약 조성물이 본 발명에서야 밝혀졌다.
이러한 제약 조성물은 수분산가능한 균질 혼합물로 이루어져 있으며, 이 중에 있는 본 발명에 따른 활성 성분은 지질 용매 (여기에 친수성 계면활성제가 첨가됨) 중에 용해되어, 이들이 수성 매질 중에 희석되는 동안 미세 에멀젼 또는 마이크로에멀젼을 자발적으로 형성하는 것으로써; 이들 조성물은 자가-에멀젼화 또는 자가-마이크로에멀젼화 조성물이다.
마이크로에멀젼은 열역학적으로 안정한 투명 시스템이다 (문헌 [Microemulsion and related system in supernatant Sciences Series, Marcel Dekker Inc., 1988, 30, pp. 25-26]).
용어 "미세 에멀젼"이란 분산된 소구체(globule)의 크기가 5 ㎛ 미만인 에멀젼을 의미한다. 이러한 미세 에멀젼은 흡수 부위까지의 위장관, 즉 소장에서 생존하기에 충분히 안정한 것을 특징으로 한다.
따라서, 본 발명은 N-피페리디노-5-(4-브로모페닐)-1-(2,4-디클로로페닐)-4-에틸피라졸-3-카르복스아미드 및 N-피페리디노-5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-디클로로페닐)-4-메틸피라졸-3-카르복스아미드로부터 선택된 피라졸-3-카르복스아미드 유도체의 경구 투여를 위해 수성 매질 중에 자가-에멀젼화 또는 자가-마이크로에멀젼화시킨 액상 또는 반-고형의 제약 조성물에 관한 것으로서, 여기서 상기 피라졸-3-카르복스아미드 유도체는 피라졸-3-카르복스아미드 유도체를 위한 지질 용매 및 친수성/친유성 균형이 10 초과, 바람직하게는 10 내지 18인 1종 이상의 비이온성 친수성 계면활성제를 함유한 혼합물 중에 용해된다.
본 발명에 따라서, 활성 성분의 중량 비율은 0.1 내지 6％, 바람직하게는 0.1 내지 5％이다.
본 발명에 따른 제약 조성물에서, 지질 용매 또는 지질 용매의 혼합물의 중량 비율은 35％ 내지 75％, 바람직하게는 35％ 내지 55％이다.
바람직하게는, 본 발명에 따른 제약 조성물의 혼합물은 또한 양친매성 공용매 또는 양친매성 공용매의 혼합물을 함유한다. 이러한 양친매성 공용매의 존재는 본 발명에 따른 활성 성분의 분해를 촉진하고, 추후에 수성 매질 중에 제약 조성물을 에멀젼화시킨다. 양친매성 공용매, 또는 각각의 양친매성 공용매가 존재하는 경우, 이의 중량 비율은 30％ 미만이다. 2종의 양친매성 용매가 존재하는 경우, 이들은 총 중량 비율의 50％ 미만, 바람직하게는 45％ 미만이다.
따라서, 본 발명에 따른 제약 조성물은 바람직하게는 10％ 내지 50％, 보다 구체적으로 10 내지 40％의 양친매성 공용매(들)를 함유한다.
바람직하게는, 비이온성 친수성 계면활성제는 친수성/친유성 균형이 10 초과인 단일 계면활성제, 또는 친수성/친유성 균형이 10 초과인 계면활성제의 혼합물로 이루어진다. 본 발명에 따라서, 계면활성제는 중량 비율이 5％ 내지 50％, 바람직하게는 5％ 내지 25％, 최적으로 5％ 내지 15％이다.
따라서, 본 발명에 따라 사용된 계면활성제의 농도가 임계 미셀 농도 (CMC)보다 현저히 높아서, 본 발명의 조건 하에서 상기 계면활성제의 가용화력을 촉진시킨다.
본 발명에 따른 제약 조성물은 연질 젤라틴 캡슐, 또는 밀봉 또는 필름-코팅된 경질 젤라틴 캡슐로 투여될 수 있다.
본 발명에 따라서, 하기와 같은 비이온성 계면활성제가 사용될 수 있다.
폴리옥시에틸렌 35 수소화 피마자유: 크레모포어(Cremophor)® EL, 폴리옥시에틸렌 40 수소화 피마자유: 크레모포어® RH40, 둘다 BASF제;
폴리옥시에틸렌 폴리소르베이트: 트윈(Tween)® 80, 트윈® 20, 트윈® 60, 트 윈® 85, ICI제;
소르비탄 모노라우레이트: 스판(Span) 20, 소르비탄 모노올레에이트: 스판 80, 둘다 ICI제;
비타민 E/TPGS: 토코페릴 프로필렌 글리콜 1000 숙시네이트, 이스트맨(Eastman)제;
폴리에틸렌 글리콜 15 히드록시스테아레이트: 솔루톨(Solutol)® HS15, BASF제.
바람직한 친수성 계면활성제는 단독으로 또는 혼합물로서의 크레모포어® RH40, 크레모포어® EL, 비타민 E TPGS 및 트윈 80이다.
스판 제품과 같은 계면활성제는 친유성이므로, 이들은 계면활성제 혼합물의 친수성/친유성 균형이 10 초과를 이루도록 다른 계면 활성제와의 혼합물로서 사용된다.
용어 "지질 용매" 및 "양친매성 공용매"는 알콜과 에스테르화되어 얻어지는 중성 지방산 유도체, 바람직하게는 식물 기원의 중성 지방산 유도체를 의미한다.
- 글리세롤 (모노-, 디- 또는 트리글리세리드) 중 하나,
- 또는 글리콜, 임의로는 장쇄 글리콜 (마크로골글리세리드).
지방산의 쇄 길이 및 알콜의 성질에 따라, 이러한 용매는 다소는 양친매성 성질을 갖는다.
본 발명에 따라, 하기와 같은 지질 용매를 사용할 수 있다.
올레오일 마크로골 6 글리세리드 (폴리글리코실화 불포화 글리세리드): 라브라필(Labrafil)® 1944 CS, 가테포쎄(Gattefosse)제.
프로필렌 글리콜 카프릴레이트 카프레이트: 라브라팍(Labrafac)® PG, 가테포쎄제.
프로필렌 글리콜 카프릴산 모노에스테르: 카프물(Capmul)® PG-8, 아비텍(Abitec)제.
글리세릴 올레에이트: 펙세올(Peceol)®, 가테포쎄제.
중쇄 모노- 및 디글리세리드 (카프릭 카프릴릭): 카프물® MCM, 아비텍제.
폴리글리세롤 올레에이트: 프루롤(Plurol)® 올레익, 가테포쎄제.
카프릴릭/카프릭 트리글리세리드: 미글리올(Miglyol)® 812, 다이나밋 노벨(Dynamit Nobel)로부터 구입, 라브라팍® CC, 가테포쎄제.
바람직한 지질 용매는 단독으로 또는 혼합물로서의 라브라필® 1944 CS 및 미글리올® 812 또는 라브라팍® CC 또는 카프물® MCM이다.
본 발명에 따라서, 하기와 같은 양친매성 공용매가 사용될 수 있다.
프로필렌 글리콜 모노라우레이트: 카프물® PG12 아비텍제.
프로필렌 글리콜 모노라우레이트: 라우로글리콜® 90, 가테포쎄제.
카프릴로카프로일 마크로골 8 글리세리드: (에틸디글리코실화 포화 글리세리드): 라브라솔(Labrasol)®, 겔루시르(Gelucire) 44-14, 가테포쎄제, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르: 트랜스쿠톨(Transcutol)®, 가테포쎄제.
PEG 400: 폴리에틸렌 글리콜 400, 휼스(Huels) 또는 ICI로부터 구입.
바람직한 양친매성 용매는 단독으로 또는 혼합물로서의 라브라솔 및 겔루시르 44-14, 카프물® PG12 또는 라우로글리콜® 90이다.
본 발명에 따른 몇몇 제약 조성물은 하기 절차에 따라 제조된다: 선택된 지질 용매(들) 및 계면활성제를 30 내지 65℃, 바람직하게는 40 내지 45℃의 온도에서 교반하면서 함께 혼합하며; 이를 필요하다면 점성 용액을 용융시킨 후에 수행하였다. 활성 성분을 용해시키는 데 요구되는 시간 동안 교반을 유지하면서 상기 활성 성분을 혼입시키고, 이후 얻어진 제제를 젤 캡슐에 넣어 스테이션으로 옮겼다.
실시예 1: 지질 용매(들)와 계면활성제와의 제제.
제제 예 성분 중량％
1.1 미글리올 812 49.6
비타민 E TPGS 49.6
화합물 A 0.8
제제 예 성분 중량％
1.2 미글리올 812 74.4
비타민 E TPGS 24.8
화합물 A 0.8
실시예 2: 지질 용매, 계면활성제 및 양친매성 공용매(들)과의 제제.
제제 예 성분 중량％
2.1 미글리올 812 45.9
크레모포어 RH 40 12
라우로글리콜 90 21.5
라브라솔 20
화합물 A 0.6
제제 예 성분 중량％
2.2 미글리올 812 41.5
크레모포어 RH 40 12
라브라솔 20
라우로글리콜 90 21.5
화합물 B 5
제제 예 성분 중량％
2.3 미글리올 812 45.25
비타민 E TPGS 12
라브라솔 20
라우로글리콜 90 21.5
화합물 A 1.25　
　　　　　
제제 예 성분 중량％
2.4 라브라필 1944 CS 53.8
트윈 80 9.8
라브라솔 17.9
라우로글리콜 90 17.9
화합물 A 0.6　
　　　　　
제제 예 성분 중량％
2.5 라브라필 1944 CS 70
크레모포어 RH 40 9.5
스판 20 2.4
라브라솔 17.5
화합물 A 0.6　　
　　　　
제제 예 성분 중량％
2.6 라브라필 1944 CS 39.8
트윈 85 49.7
라브라솔 10
화합물 B 0.5　
제제 예 성분 중량％
2.7 미글리올 812 41.5
크레모포어 RH 40 12
라브라솔 20
라우로글리콜 90 21.5
화합물 A 5
　　　　　　
제제 예 성분 중량％
2.8 라브라팍 CC 45.9
크레모포어 EL 12
라브라솔 20
라우로글리콜 90 21.5
화합물 A 0.6　
　　　　　
제제 예 성분 중량％
2.9 미글리올 812 41.5
크레모포어 RH 40 12
겔루시르 44-14 20
라우로글리콜 90 21.5
화합물 B 5
　　　　　　
제제 예 성분 중량％
2.10 미글리올 812 41.5
크레모포어 RH 40 12
라브라솔 20
라우로글리콜 90 11
카프물 MCM 10.5
화합물 B 5　
　　　　　
제제 예 성분 중량％
2.11 미글리올 812 41.5
크레모포어 RH 40 12
겔루시르 44-14 20
라우로글리콜 90 21.5
화합물 A 5　　
　　　　
제제 예 성분 중량％
2.12 미글리올 812 41.5
크레모포어 RH 40 12
라브라솔 20
라우로글리콜 90 15.5
카프물 MCM 6
화합물 B 5　
　　　　　
미세하고 안정한 에멀젼을 형성하는 능력은 pH 6의 모의 장 매질 중에서 상기 제제들을 10배로 희석시킴으로써 상기 제제의 각각을 평가하였다.
1차적으로, 에멀젼의 안정성을 나타내는 경사분리의 개시 시점, 및 2차적으로, 현미경하에서, 미세도를 조절하는 수성 상 중 분산된 유성 소구체의 크기를 관찰하였다.
모든 경우에, 경사분리의 개시 시점은 대부분 24 시간을 초과하였다.
종종 직경이 약 1 미크론인 소구체를 광학 현미경으로 볼 수 있고, 가능한 최대로는 직경 5 미크론의 소구체를 광학 현미경으로 볼 수 있다.
시험관내 분해 동역학 측정:
분해 동역학은 패들 기기(paddle machine; 마파코포에이아(Pharmacopoeia)의 기기 No 2)에서 pH 6의 모의 생리학적 배지 중 37℃에서, 75 rpm에서 교반하면서 연구하였다.
젤 캡슐 제제를 시점 0에서 분해 기기에 도입하고, 5 ㎛ 필터를 통해 여과한 후 분해 배지를 HPLC하여 시점 15, 30, 60 분에 이어 2, 3 및 4 시간에 미세하게 에멀젼화된 생성물의 백분율을 측정하였다. (이렇게, 활성 성분이 5 ㎛ 필터에 잔 류하지 않도록 함으로써 충분히 미세한 에멀젼 형태의 활성 성분을 분석하였음을 확인함).
실험 시간은 흡수의 주요 부위인 소장에 도달하는 데 요구되는 시간 (2 내지 3 시간)보다 길다.
비교 목적을 위해, 동일한 분해 시험을 하기 기재된 기준 제제에 대하여 수행하였다.
기준 제제:
성분 mg/유닛
화합물 A 10
메이즈(Maize) 전분 80
락토스 모노하이드레이트 200 메쉬 274
히프로멜로스 10
나트륨 라우릴 술페이트 2
정제수 충분한 양
나트륨 크로스카르멜로스 20
스테아르산마그네슘 4
크기 번호 0 젤 캡슐 400 mg으로 충진된 젤 캡슐
상기 실험은 각각의 분해 시험에 대한 매질 중 화합물 A의 동일한 개시 농도로 수행하였다. 예를 들어, 분해 매질 250 ml를 화합물 A 10 mg, 즉, 제제 1.1 또는 제제 2.1로부터 제조된 젤 캡슐로부터 기원하는 화합물 A 10 mg을 함유한 하나 의 기준 젤 캡슐에 넣었다.
시험관내 분해
시간 (분) 15 30 60 120 180 240
제제 1.1을 함유한 미세 에멀젼 중 화합물 A의 ％ 94.2 95.3 92.2 95 92.5 91.2
제제 2.1을 함유한 미세 에멀젼 중 화합물 A의 ％ 33.6 82.5 97 99.7 100 99.6
기준 제제를 함유한 미세 에멀젼 중 화합물 A의 ％ 14.2 23 23.8 26.7 20 22.7
본 발명에 따른 제제는 80％ 초과의 본 발명에 따른 화합물을 미세 에멀젼을 통해 30 분 내에 용해시킬 수 있고, 이러한 용해 상태는 적어도 4 시간 동안 유지되는 것으로 밝혀졌지만, 반대로 기준 제제는 용해시키고자 하는 활성 성분 약 25％만을 허용한다.
인간에서의 생체이용률 측정:
또한, 단식 상태 및 식이 상태에서 활성 성분의 생체이용률에 있어서 본 발명에 따른 제제의 영향을 연구하기 위해, 본 발명에 따른 제약 조성물을 인간의 생체내에서 평가하였다.
첫번째 시험에서, 단식 상태 대 식이 상태에서의 활성 성분의 생체이용률을 상기 기재된 기준 제제에 대하여 비교하였다.
이 시험에서, 50 mg의 화합물 A 투여량을 12명의 건강한 지원자에게 단일 흡입으로 경구 투여하고, 단식 상태 및 식이 상태에서 2회의 투여를 무작위 방식으로 및 21일 간격으로 수행하였다.
30 분, 1 시간, 1.5 시간, 2 시간, 2.5 시간, 3 시간, 4 시간, 6 시간, 8 시간, 12 시간, 24 시간, 36 시간, 48 시간, 72 시간, 120 시간 및 168 시간에 투여한 후에 혈액 샘플을 취하였다. 달성하고자 하는 활성 성분의 생체이용률을 허용하는 다양한 약동학적 파라미터를 측정하였다.
기준 제제를 함유한 화합물 A의 생체이용률
Tmax (시간) Cmax (ng/ml) AUC (ng.h/ml)
식이 상태 4 (2.5-6.0) 524 (152) 15949 (6192)
단식 상태 2.0 (1.0-4.0) 126 (60) 4480 (1542)
기준 제제에 대하여, Cmax 및 AUC의 값 (곡선 하의 영역)이 단식 상태의 개체에서보다 식이 상태의 개체에서 각각 4.3 배 및 3.5 배 높음을 발견하였다.
두번째 시험에서, 활성 성분의 생체이용률은 본 발명에 따른 제제를 사용하여 평가하였다.
이 시험에서, 10 mg의 화합물 A 투여량을 단일 경구 흡입으로서, 기준 제제, 경질 젤라틴 캡슐 중의 제제 1.1, 또는 연질 젤라틴 캡슐 중의 제제 2.1 중 하나를 12 명의 건강한 단식 상태의 지원자에게 투여하였다. 무작위 방식으로 투여하고, 8일 간격으로 투여하였다. 혈액 샘플을 선행 시험에서 취하고, 약동학적 파라미터를 측정하였다.
그 결과를 기준 제제로 얻어진 결과와 비교하면, 단식 상태에서의 활성 성분의 생체이용률이 개선된 것으로 나타냈다.
15일의 간격 후에, 제제 2.1을 동일한 조건에서 동일한 식이 상태의 환자에게 투여하고, 약동학적 파라미터를 측정하였다.
식이 상태 및 단식 상태의 개체에서의 화합물 A의 흡수
파라미터 단식 상태 동안 투여한 기준 제제 단식 상태 동안 투여한 제제 2.1 단식 상태 동안 투여한 제제 1.1 식이 상태 동안 투여한 제제 2.1
Cmax ng/ml 47 (17) 160 (38) 147 (33) 139 (37.7)
Tmax 시간 1.5 (1.3) 1 (1.2) 1.5 (1.3) 1.5 (0.5)
AUC ng.h/ml 906 (420) 1520 (664) 1350 (497) 1760 (782)
괄호안의 값은 표준 편차를 나타낸다.
본 발명에 따른 제제에 대하여, Cmax 및 AUC 값이 단식 상태의 개체의 경우에서는 제제와 상관없이 유사함을 발견하였다.
AUC에서의 증가를 기준으로, 단식 상태에서의 생체이용률은 기준 제제와 비교하여 제제 2.1 및 1.1에 대하여 각각 165％ 및 152％ 개선되었다.
또한, 제제 2.1에 대하여, 단식 상태와 식이 상태 간의 생체이용률의 차이는 거의 유의하지 않는 것으로 나타났다.
따라서, 본 발명에 따른 제제는 단식 상태에서의 생체이용률을 현저하게 개선하는 것을 가능하게 하고, 이에 따라 식이 상태와 단식 상태 간의 생체이용률 차이를 제거한다.

Claims (12)

  1. 피라졸-3-카르복스아미드 유도체를 위한 1종 이상의 지질 용매 및 친수성/친유성 균형이 10 초과인 비이온성 친수성 계면활성제를 함유한 혼합물에 용해되는, N-피페리디노-5-(4-브로모페닐)-1-(2,4-디클로로페닐)-4-에틸피라졸-3-카르복스아미드 및 N-피페리디노-5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-디클로로페닐)-4-메틸피라졸-3-카르복스아미드로부터 선택된 피라졸-3-카르복스아미드 유도체의 경구 투여를 위해 수성 매질 중에 자가-에멀젼화 또는 자가-마이크로에멀젼화시킨 액상 또는 반-고형의 제약 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 양친매성 공용매 또는 양친매성 공용매의 혼합물을 더 함유하는 제약 조성물.
  3. 제2항에 있어서, 양친매성 공용매 또는 각각의 양친매성 공용매가 30％ 미만의 중량 비율로 존재하는 것인 제약 조성물.
  4. 제2항 또는 제3항에 있어서, 양친매성 공용매 또는 양친매성 공용매의 혼합물이 10％ 내지 50％의 중량 비율로 존재하는 것인 제약 조성물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 지질 용매 또는 지질 용매의 혼 합물의 중량 비율이 35％ 내지 75％인 제약 조성물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,지질 용매 또는 지질 용매의 혼합물의 중량 비율이 35％ 내지 55％인 제약 조성물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,　계면활성제가 단일 계면활성제 또는 계면활성제의 혼합물로 이루어지고, 그의 친수성/친유성 균형이 10 내지 18인 제약 조성물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 계면활성제의 중량 비율이 5％ 내지 50％인 제약 조성물.
  9. 제8항에 있어서, 계면활성제의 중량 비율이 5％ 내지 15％인 제약 조성물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 피라졸-3-카르복스아미드 유도체의 중량 비율이 0.1％ 내지 6％인 제약 조성물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 연질 젤라틴 캡슐로 투여될 수 있는 제약 조성물.
  12. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,　밀봉 또는 필름-코팅된 경질 젤라틴 캡슐로 투여될 수 있는 제약 조성물.
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