TW200424197A - Azole compounds - Google Patents

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TW200424197A
TW200424197A TW092136795A TW92136795A TW200424197A TW 200424197 A TW200424197 A TW 200424197A TW 092136795 A TW092136795 A TW 092136795A TW 92136795 A TW92136795 A TW 92136795A TW 200424197 A TW200424197 A TW 200424197A
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methoxyphenyl
salt
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Fumie Takahashi
Toshiya Nakagawa
Yuji Matsushima
Katsuya Nakamura
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Fujisawa Pharmaceutical Co
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Description

200424197 玖、發明說明 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於具有藥理活性之新穎吖唑化合物，其製法 ，其含其之醫藥組成物之製法。 【先前技術】 目前已知2種環氧酶同功酶，環氧酶-I(C〇X-I)及環氧酶-II(COX-II)(Proc. Nat. Acad. Sci. USA 88 » 2692-2696( 1 99 1 )) 傳統非類固醇性抗發炎化合物（NS AIDs)對COX-I及 COX-II 皆有抑制活性（厂：8丨〇1.0：1^111.，268，6610-66 14( 1 99 3)等）。其醫療用途包含對胃腸道有副作用，如出 血，侵蝕，胃腸潰瘍等。 已報導COX-II之選擇性抑制活性，相對於傳統NSaids ’具有抗發炎及拮抗活性，但具有較低之部份胃腸副作用 (Pro· Nat· Acad· Sci. USA，91，3228-3232(1994))。因此 ，已製得各種選擇性COX-II抑制劑。然而，已報導此類“ 選擇性COX-II抑制劑”對腎有部份副作用，及/或對急性疼 痛有功能不足。 此外，部份化合物如SC-560，mofezolac等，其對COX-I有特定選擇性抑制活性。WO98/579 1 0刊載部份化合物具 有此活性。然而，其對COX-I之選擇性抑制活性，因其對 胃腸之異常，不足以作爲臨床容許之止痛劑。 W002/05 5 5 02刊載部份吡啶衍生物具有環氧酶抑制活性 ，尤爲環氧酶-1抑制活性。此外，W Ο 0 3 / 0 4 0 1 1 〇亦刊載部 -6- 200424197 份三唑衍生物具有環氧酶抑制活性，尤爲環氧酶-ι抑制活 性。且，W09 9/5 15 80亦刊載部份三唑衍生物對細胞激素產 生具有抑制活性。 【發明內容】 本發明係關於新穎吖唑化合物，其具有藥理活性如環氧 酶（此後稱爲COX)抑制活性，其製法，其含其之醫藥組成 物之製法。 因此，本發明目的之一爲提供吖唑化合物，，其具有 COX抑制活性。 本發明另一目的爲提供製備吖唑化合物之方法。 本發明又另一目的爲提供醫藥組成物其含吖唑化合物爲 活性成份。 本發明又另一目的爲提供使用吖唑化合物以製備醫藥來 治療或預防各種疾病。 本發明新穎吖唑化合物如下式（I)化合物或其鹽： R4—R3—(X)n一一
R2— 式中R1爲低烷基任意取代以適當取代基；環低烷基；低 炔基；氰基；醯基；雜環基；低烯基；低烷氧基任意取代 以低院氧基，N，N -二低院胺甲醢基’環低院基，芳醯基或 鹵素；或環低烷氧基； R2爲低烷基，低烷氧基，氰基或1H-吡咯-1-基； 200424197 R3爲低伸烷基或低伸烯基； R4爲羥基，已保護羥基，胺基，已保護胺基，醯胺基， 醯基，氰基或雜環基； X 爲 Ο，S，SO 或 S〇2 ; Y爲CH或N ; Z爲CH或N ;
W 爲 Ο，S，SO 或 so2 ; m爲0或1 ; η爲0或1 ;且
爲三唑或咪唑； 本發明目的化合物（I)可依如下製法製得 製法（1)
+ ΝΗ
(II)或其鹽 (ΠΙ)或其鹽
(la)或其鹽 製法（2) 200424197 R4——R3
NH 丫 +
R (Π)或其鹽 R4——R3—— (IV)或其鹽 (2)-1
(2)-2
製法（3) R2· NH2广Y^、N人R1 R4—R3—(X)n- (VII)或其鹽 -C〇一 L3 (VI)，或其鹽 200424197
W^R1
製法（5) -10- 200424197 ^ ~^—COL5 R4—R3 —(X)n HN / Ri-(W)m (X)或其鹽
Y—f nh2 (XIII)或其鹽
(Ie)或其鹽 製法（6)
(If)或其鹽 200424197 製法中，Rl，r2，r3，r4 , w，χ，γ，m，η 及 之定義如上， L1爲離基， L2爲離基， L3爲離基， w1爲〇或S, L4爲離基， L5爲離基，
Xa爲〇或s，及 Q爲羥基或離基。 式（I)化合物可含一以上不對稱中心而存在對映體或非對 映異構體。本發明包含此個別異構物及其混合物。 式（I)化合物可以互變異構物形式存在，本發明包含此個 別異構物及其混合物。 式（I)化合物及其鹽可以溶劑合物形式存在，其也包含在 本發明範圍內。溶劑合物宜爲水合物及乙醇鹽。 本發明範圍內亦包含式（I)化合物之同位素標定衍生物， 其適於生物硏究。 本說明書中所示於本發明範圍內之適例及各種定義之闡 明詳述如下。 ‘‘低”一詞若無特別說明，意指C 1〜6。 “低烯基”，“低炔基”及“低伸烷基”中“低”一詞係指C2〜6 〇 適當“低院基”，及”低烷磺醯基'’及“鹵低院基”之低烷 -12- 200424197 基部份爲直鏈或分歧鏈CrC6烷基，如甲基，乙基，丙基 ，異丙基，丁基，異丁基，第三丁基，戊基，乙基丙基， 己基等，其中宜爲甲基，丙基，或異丙基。 適當“低烷氧基”及“低烷氧亞胺基”中低烷氧基部份爲直 鏈或分歧鏈烷氧基，如甲氧基，乙氧基，丙氧基， 異丙氧基，丁氧基，異丁氧基，第三丁氧基，戊氧基，己 氧基等，其中宜爲甲氧基，乙氧基，丙氧基，或異丙氧基 〇 適當“鹵素”含氟，氯，溴或碘等。 適當”環低烷基’’，及“環低烷羰基”及“環低烷氧基”之環 低烷基部份爲3〜8員環烷基，如環丙基，環丁基，環戊基 ，環己基，環庚基，環辛基等，宜爲C3〜6，更宜爲環丙 基，環戊基或環己基。 適當炔基爲單價直鏈或分歧鏈烴基，含一以上碳-碳叁鍵 ，例如乙炔基，2-丙炔基，2-丁炔基等。 適當“低伸烷基”爲直鏈或分歧鏈伸烷基，如亞甲 基，伸乙基，三亞甲基，伸丙基，四亞甲基，五亞甲基， 六亞甲基’乙基伸乙基等，其中宜爲亞甲基，伸乙基，或 三亞甲基。 適當“低烯基”爲直鏈或分歧鏈c2-c6烯基，如乙烯基， 丙烯基，丁烯基，戊烯基，己烯基，異丙烯基，丁二烯基 ，戊二烯基，己二烯基等，其中宜爲異丙烯基。 適當“低伸烯基”爲直鏈或分歧鏈脂族烴雙鍵基，在2個 碳原子間含一以上雙鍵，如伸乙烯基，伸丙烯基，甲基伸 乙烯基，伸丁烯基，甲基伸丙烯基，二甲基伸丙烯基，伸 -13· 200424197 戊烯基，伸己烯基等，其中宜爲（c2-c4)伸烯基。 適當”雜環基”可含一以上雜原子選自N，S及0，且含飽 和或未飽和，單環或多環雜環基，較佳雜環基可爲含氮雜 環基，如含1〜4個N之未飽和3〜6員雜環基，例如，吡 咯基，吡咯啉基，咪唑基，吡唑基，吡啶基，嘧啶基，吡 阱基，嗒畊基，三唑基[如4H-1,2,4-三唑基，1H-1，2,3-三唑 基，2H-1，2,3-三唑基等]，四唑基[如1H-四唑基，2H-四唑 基等]等； 含1〜4個N之飽和3〜7員雜單環基[如吡咯啶基，咪唑 啶基，哌啶基，哌阱基，高哌阱基等]; 含1〜5個N之未飽和稠合雜環基，例如，吲哚基，異吲 哚基，吲畊基，苯并咪唑基，喹啉基，異喹啉基，咪唑并 吡啶基，茚啶基，苯并三唑基，四唑并嗒阱基[如四唑并 [l，5-b]嗒畊基等]，喹喏啉基等； 含1個〇之未飽和3〜6員雜單環基，例如，吡喃基，呋 喃基等； 含1個〇之飽和3〜6員雜單環基，例如，1H -四氫卩比喃 基，四氫呋喃基等； 含1〜2個S之未飽和3〜6員雜單環基，例如，噻吩基 等； 含1〜2個Ο及1〜2個N之未飽和3〜6員雜單環基， 例如，噚唑基，異噚唑基，噚二唑基[如曙二唑基， 1，3,44等二唑基，1,2,5-噚二唑基等]，曙唑哄基[如2-噚唑 哄基等]等； 含1〜2個Ο及1〜3個N之飽和3〜6員雜單環基[如嗎 -14- 200424197 啉基等]; 含1.〜2個0及1〜3個N之未飽和稠合雜環基[如苯并 二氮呋喃基，苯并噚唑基，苯并曙二哩基等]; 含1〜2個S及1〜3個N之未飽和3〜6員雜單環基’ 例如，噻D坐基，噻二坐基[如1，2，4 -噻二D坐基，1，3，4 -噻二 唑基，1,2,5-噻二唑基等]等； 含1〜2個S及1〜3個N之飽和3〜6員雜單環基[如噻 唑啶基等]; 含1〜2個S及1〜3個N之未飽和稠合雜環基[如苯并噻 _ 唑基，苯并噻二唑基等]; 含1〜2個Ο之未飽和稠合雜環基[如苯并呋喃基，苯并 二噚茂基，暁基等]等。 該“雜環基”可取代以如上低烷基或氧，其中宜爲哌啶基 或氧咪唑啶基。 適當”醯基”及“醯胺基”中醯基部份可爲羧基；酯化羧基 ;胺甲醯基；胺甲醯基取代以低烷基，芳基，芳低烷基， 芳磺醯基’低烷磺醯基，雜環基；或鹵低烷基。 已取代或未取代芳磺醯基；已取代或未取代低烷磺醯基 * ;環低院鑛基；低烷醯基；已取代或未取代芳醯基；雜環 羰基等。 酉旨化竣基可爲已取代或未取代低烷氧羰基[如甲氧羰基， 乙氧鑛基’丙氧羰基，丁氧羰基，第三丁氧羰基，己氧羰 基’ 2_硕乙氧羰基，2,2,2_三氯乙氧羰基等]，已取代或未 取代芳氧鑛基[如苯氧羰基，4-硝苯氧羰基，2-萘氧羰基等] ’ B取代或未取代芳低烷氧羰基[如苄氧羰基，苯乙氧羰基 -15- 200424197 ’二苯甲氧羰基，4-硝苄氧羰基等]等，其中宜爲未取代低 烷氧羰基，更宜爲乙氧羰基。 胺甲醯基取代以低烷基可爲胺甲醯基，在氮原子上取代 以相同或不同之上述低烷基，如甲胺甲醯基，乙胺甲醯基 ，丙胺甲醯基，二甲胺甲醯基，二乙胺甲醯基，二丙胺甲 醯基，二異丙胺甲醯基，N-甲基乙胺甲醯基等。宜爲二 (CrCd胺甲醯基，更宜爲二烷基）胺甲醯基。 胺甲醯基取代以芳基可爲苯胺甲醯基，萘胺甲醯基，低 烷基-取代之苯胺甲醯基[如甲苯胺甲醯基，二甲苯胺甲醯 基等]等。 胺甲醯基取代以芳低烷基可爲苄胺甲醯基，苯乙胺甲醯 基，苯丙胺甲醯基等，其中宜爲苄胺甲醯基。 胺甲醯基取代以芳磺醯基可爲苯磺醯胺甲醯基，甲苯磺 醯胺甲醯基等。 胺甲醯基取代以低烷磺醯基可爲甲磺醯胺甲醯基，乙磺 醯胺甲醯基等。 肢甲醯基取代以雜環基可爲取代以如上雜環基。 胺甲醯基取代以鹵低烷基可爲氯甲胺甲醯基，溴甲胺甲 醯基，氯乙胺甲醯基，溴甲胺甲醯基，氯丙胺甲醯基，溴 丙胺甲醯基等，其中宜爲氯丙胺甲醯基。 低烷醯基可爲甲醯基，乙醯基，丙醯基，丁醯基，異丁 醯基，戊醯基，異戊醯基，特戊醯基，己醯基等，其中宜 爲乙醯基，丙醯基或異丁醯基。 已取代或未取代芳醯基可爲苄醯基，萘醯基，甲苯醯基 ’ 一（桌二丁基）辛醯基，鹵低院氧节醯基[如三氟甲氧辛醯 -16- 200424197 基等]等，其中宜爲苄醯基或三氟甲氧苄醯基。 已取代或未取代芳磺醯基可爲苯磺醯基，甲苯磺醯基， 鹵苯磺醯基[如氟苯磺醯基等]等，其中宜爲氟苯磺醯基。 已取代或未取代低烷磺醯基可爲甲磺醯基，乙磺醯基， 鹵低烷磺醯基（如三氟甲磺醯基等）等，其中宜爲甲磺醯基 或三氟甲磺醯基。 環低烷羰基可爲3〜8員環烷羰基，如環丙羰基，環丁羰 基，環戊羰基或環己羰基，其中宜爲環丙羰基或環己羰基 〇 π雜環羰基”中雜環部份可爲如上述雜環基，其中宜爲哌 啶基。 “已保護羥基”中“羥基保護基”之適當例含如上述醯基[如 低烷醯基，低烷磺醯基，鹵低烷磺醯基（例如三氟甲磺醯基 寺）寺]’本低丨兀基其可含一以上適當取代基（例如千基，4 _ 甲氧苄基，三苯甲基等），三被取代矽烷基[如三低烷矽烷 基（例如三甲矽烷基，第三丁二甲矽烷基等），第三丁二苯 矽烷基等]，四氫毗喃基等，其中宜爲低烷醯基，低烷磺醯 基或苯低烷等。 * 適當“離基”可爲鹵素（例如氟，氯，溴，碘），芳磺醯氧 基（例如苯磺醯氧基，甲苯磺醯氧基等），烷磺醯氧基（例如 甲磺醯氧基，乙磺醯氧基等）等，其中宜爲鹵素。 “已保護胺基”中“Ν-保護基”之適當可爲習用Ν-保護基， 如已取代或未取代低烷醯基[如甲醯基，乙醯基，丙醯基， 三氟乙醯基等]，酞醯基，低烷氧羰基[如第三丁氧羰基， 第三戊氧羰基等]，已取代或未取代芳氧羰基[如苄氧羰基 -17- 200424197 ，對-硝苄氧羰基等]，9-苐甲氧羰基，已取代或未取代芳磺 醯基[如苯磺醯基，甲苯磺醯基等]，硝苯次磺醯基，芳烷 基[如三苯甲基，苄基等]等，其中宜爲酞醯基或低烷氧羰 基。 R1低烷基取代基之較佳“適當取代基”可爲鹵低烷氧基， 低烯基，低炔基，低烷胺基，醯胺基，醯基，低烷矽烷基 ，低烷氧基，芳基，醯氧基，羥基，硝基，胺基，氰基， 鹵素，芳氧基，低烷硫基，低烷氧亞胺基等。 R1中較佳“低烷基取代以適當取代基”可爲低烷基取代以 一以上鹵素或低烷氧亞胺基。 “低烷基取代以一以上鹵素”更宜爲低烷基取代以1〜5(宜 爲1〜3)上述鹵素，如氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，氯甲 基，二氯甲基，三氯甲基，溴甲基，二溴甲基，三溴甲基 ，氟乙基，氯乙基，2,2,2·三氟乙基，2,2,2-三氯乙基， 2,2,3,3,3-五氟乙基，氟丙基，氟丁基，氟己基等，其中宜 爲取代以鹵素之烷基之。更宜爲取代以氟之甲基， 最宜爲二氟甲基或三氟甲基。 “低烷基取代以低烷氧亞胺基”之較佳例可爲甲氧亞胺乙 基（例如卜甲氧亞胺乙基，2-甲氧亞胺乙基），甲氧亞胺甲 基丙基（例如1-甲氧亞胺基-2-甲基丙基等）等，其中宜爲1-甲氧亞fl女乙基或1-甲氧基-2-甲基丙基。 R1之較佳“醯基”可爲如上述低烷醯基，胺甲醯基取代以 低烷基，環低烷羰基，芳醯基，或雜環羰基。 R1之較佳“低烷氧基取代以低烷氧基”可爲甲氧甲氧基， 甲氧乙氧基，乙氧甲氧基，乙氧乙氧基等，其中宜爲乙氧 -18- 200424197 乙氧基。 R1之較佳“低烷氧基取代以鹵素”可爲低烷氧基取代以一 以上（宜爲1〜5，最宜爲1〜3)上述鹵素，如氟甲氧基，氯 甲氧基，二氟甲氧基，二氯甲氧基，二溴甲氧基，三氟甲 氧基，三氯甲氧基，氟乙氧基，氯乙氧基，2，2-二氟乙氧 基，2,2-二氯乙氧基，2,2,2-三氟乙氧基，2,2,2-三氯乙氧 基，2,2,3,3-五氟乙氧基，氟丙氧基，氟丁氧基，氟己氧基 等，宜爲（C^CJ烷氧基取代以鹵素，更宜爲（C^CO烷氧基 取代以鹵素，更宜爲（C^Cd烷氧基取代以氟，又更宜爲乙 氧基取代以氟，最宜爲2,2-二氟乙氧基或2,2,2-三氟乙氧 基。 R4之較佳“醯胺基”可爲胺甲醯胺基，低烷磺醯胺基，低 烷醯胺基或胺磺醯胺基。 R4之較佳“醯基”可爲如上羧基，酯化羧基，胺甲醯基或 低院磺醯基。 較佳化合物（I)爲R1爲含低烷基任意取代以一以上鹵素 ;環低烷基；低烷醯基；胺甲醯基取代以低烷基；環低烷 羰基；芳醯基；雜環羰基；R2爲低烷氧基；R3爲低伸烷 基或低伸烯基（宜爲低伸烯基）；R4爲羥基，已保護羥基， 胺基，已保護胺基，醯胺基，醯基或氰基（宜爲羥基，胺基 ，胺甲醯胺基，低烷磺醯胺基，低烷醯胺基，胺醯胺基或 低烷磺醯基）；X爲Ο ; Y爲CH或N ; Z爲CH ; W爲Ο ; m爲0或l;n爲〇或1;及 -19- 200424197
化合物（υ之適鹽爲製藥容許之習用無毒鹽’如鹼金屬鹽（ 如鈉鹽，鉀鹽等），鹼土金屬鹽（如鈣鹼，鎂鹽等）’銨鹽’
有機鹼鹽（如三甲胺鹽，三乙胺鹽’毗啶鹽，皮考林鹽，二 環己胺鹽等），有機酸鹽（如乙酸鹽’順丁烯二酸鹽，酒石 酸鹽，甲磺酸鹽，苯磺酸鹽，反丁烯二酸鹽，甲苯磺酸鹽 ，三氟乙酸鹽等），無機酸鹽（鹽酸鹽，氫溴酸鹽，硫酸鹽 ，磷酸鹽等），胺基酸鹽（如精胺酸，天冬胺酸，麩胺酸等） 等。 目的化合物之製法詳述如下。 製法π) 目的化合物（la)或其鹽可令化合物（II)或其鹽與化合物 (ΙΠ)或其鹽，於存在鹼下反應而形成咪唑環。 化合物（Π)或（III)之適鹽可如化合物（I)所例示者。 此製法中鹼化所用之鹼並無特定，只要可加速反應者皆 可，如鹼金屬重碳酸鹽（例如重碳酸鋰，重碳酸鈉，重碳酸 鉀等），鹼金屬碳酸鹽（例如碳酸鋰，碳酸鈉，碳酸鉀等）， 鹼土金屬碳酸鹽（例如碳酸鎂，碳酸鈣等），鹼金屬氫氧化 物（例如氫氧化鋰，氫氧化鈉，氫氧化鉀等）等，其中宜爲 鹼金屬重碳酸鹽，尤爲重碳酸鈉。 反應可在習用溶劑下進行，如醇（例如甲醇，乙醇，丙醇 ，異丙醇等），二異丙醚，四氫呋喃，二噚烷等，或其混合 物0 反應温度無嚴定，一般於冷却至加熱下進行。 -20- 200424197 依所用原料’可形成雜環但不形成咪D坐環。此時，需脫 水以形成味D坐環。 脫水可在熱且酸性條件下進行。 反應所用溶劑並無特定，可使用酸如乙酸，磺酸等。 製法 目的化合物（ib)或其鹽可令化合物（π)或其鹽與化合物 (IV)或其鹽反應而製備。 此製法中’先將化合物（π)或其鹽縮合至化合物（IV)或其 鹽以合成化合物（V)或其鹽（製法（2)-1)。 化合物（II)，（IV)或（V)之適鹽可如化合物（I)所例示者。 製法（2)-1可在存在Hunig氏鹼（N，N_二異丙基乙胺）下進 行。 反應可在習用溶劑如二異丙醚，四氫呋喃，二噚烷下進 行。 反應温度無嚴定，一般於冷却至加熱下進行。 製法（2)-2爲氧化反應以於存在觸媒下形成咪唑環。 此製法中所用氧化觸媒並無特定，只要可催化4,5_二氯— 咪唑衍生物而得咪唑衍生物，含二氧化錳（IV)(Mn02)。 此製法中所用溶劑並無特定，只要爲惰性皆可，如醯胺 如N，N-二甲基甲醯胺，二甲基乙醯胺，六甲磷酸三醯胺； 芳族烴如苯，甲苯等。 反應温度無嚴定，一般於冷却至加熱下進行。 數法（3) 目的化合物（Ic)或其鹽可令化合物（VI)或其鹽與化合物 (VII)或其鹽反應而製備。 -21- 200424197 反應可在習用溶劑下進行，如四氫呋喃，二Bf烷，氯仿 ，二氯甲烷，二甲基乙醯胺，N，N-二甲基甲醯胺或其它對 反應無不良影響之有機溶劑下進行。 反應宜在存在無機或有機鹼下進行，如鹼金屬氫氧化物 ，鹼金屬碳酸氫鹽，鹼金屬碳酸鹽，鹼金屬乙酸鹽，三低 烷胺，吡啶（例如吡啶，二甲基吡啶，皮考林，二甲胺吡啶 等），N-低烷嗎啉，N-，N-二低烷苄胺，N-，N-二低烷苯胺等 。當鹼，酸及/或原料化合物爲液體時，亦可作爲溶劑。 反應温度無嚴定，一般於冷却至加熱下進行。 製法⑷ 化合物（IX)或其鹽可令化合物（VIII)或其鹽於鹼下轉換而 製備。 反應可在習用溶劑下進行，如水，醇（如，甲醇，乙醇， 異丙醇等），四氫呋喃，二卩号烷，氯仿，二氯甲烷，二甲基 乙醯胺’ N，N-二甲基甲醯胺或其它對反應無不良影響之有 機溶劑下進行。其中，親水性溶劑可與水混合使用。 反應宜在存在無機或有機鹼下進行，如鹼金屬氫氧化物 ，鹼金屬碳酸氫鹽，鹼金屬碳酸鹽，鹼金屬乙酸鹽，三低 烷胺，吡啶（例如吡啶，二甲基吡啶，皮考林，二甲胺吡啶 等），N-低烷嗎啉，Ν-,Ν-二低烷苄胺，N-，N-二低烷苯胺等 。當鹼’酸及/或原料化合物爲液體時，亦可作爲溶劑。 反應温度無嚴定，一般於冷却至加熱下進行。 所得化合物（IX)可在鹼性下縮合以R^L4而得化合物（Id) 〇 反應可在如製法3之習用溶劑，或其它對反應無不良影 -22- 200424197 響之有機溶劑下進行。其中’親水性溶劑可與水混合使用 0 所適用鹼可含三級胺[如三乙胺，吡啶，N，N -二甲基苯胺 等]，鹼金屬氫氧化物[如氫氧化鈉，氫氧化鉀等]，鹼金屬 碳酸氫鹽[如碳酸鈉，碳酸鉀等]，鹼金屬重碳酸鹽（例如重 碳酸鈉等），有機酸鹽[如乙酸鈉等]等。當鹼爲液體時，亦 可作爲溶劑。 反應温度無嚴定，一般於冷却至微温下進行。 製法（5) 化合物（XII)或其鹽可令化合物（X)或其鹽，與化合物（XI) 或其鹽於鹼性下反應而製備。 反應可在習用溶劑下進行，如乙酸鹽，四氫呋喃，二噚 烷，氯仿，二氯甲烷，二甲基乙醯胺，N，N-二甲基甲醯胺 或其它對反應無不良影響之有機溶劑。 反應宜在存在無機或有機鹼下進行，如鹼金屬碳酸氫鹽 ，鹼金屬碳酸鹽，鹼金屬乙酸鹽，三烷胺，吡啶（例如吡啶 ，二甲基吡啶，皮考林，二甲胺吡啶等），N-烷嗎啉，N-,Ν-二烷苄胺，Ν-,Ν-二烷苯胺等。當鹼，酸及/或原料化合 物爲液體時，亦可作爲溶劑。 反應温度對產量或純度並無嚴定，反應可在無視温度下 進行。 化合物（XII)或其鹽可與化合物（XIII)或其鹽，於酸性下 反應而製備化合物（Ie)或其鹽。當使用化合物（XIII)之鹽時 ，可加入適當鹼以中和系統。 反應可在習用溶劑下進行，如水，乙酸，甲醇，四氫呋 -23- 200424197 喃，二曙烷，氯仿，二氯甲烷，二甲基乙醯胺，N，N_二甲 基甲醯胺或其它對反應無不良影響之有機溶劑。此外，亦 可使用混合溶劑。 適當酸可含有機羧酸[如甲酸，乙酸，丙酸等]，有機磺 酸[如甲磺酸，苯磺酸，對甲苯磺酸等]，無機酸[如氫氯酸 ，硫酸等]。當酸爲液體時，亦可作爲溶劑。 反應温度對產量或純度並無嚴定，反應可在無視温度下 進行。 製法（6) 目的化合物（If)或其鹽可令化合物（XIV)或其鹽，與化合 物（XV)或其鹽反應而製備。 化合物（If)，（XIV)及（XV)之適鹽如化合物⑴所例示者。 當反應中使用Q爲鹵素之化合物（XV)時，反應宜在存在 驗如驗金屬（例如鈉，鉀等），驗土金屬（例鎂，鈴等），其氫 化物或氫氧化物或碳酸鹽或重碳酸鹽。 當反應中使用Q爲羥基之化合物（XV)時，反應宜在存在 疊氮二羧酸二乙酯及三苯膦下進行。 反應可在對反應無不良影響之習用溶劑下進行，如水， 二卩号烷’醇（例如甲醇’乙醇等），乙腈，四氫呋喃，乙酸 ，Ν,Ν-二甲基甲醯胺，或其混合物。 反應温度無嚴定，一般於冷却至加熱下進行。 爲闡明目的化合物（I)之用途，下列爲化合物（〗）之藥理試 驗數據。 [Α]止痛活性： 對關節炎大鼠之止痛活性： -24- 200424197 ⑴試驗方法： 關節炎之引發係由注射含0.5 mg之結核桿菌
Mycobacterium t u b e r c u 1 o s i s (D i f c o Laboratories，Detroit， Mich·)之5 0// 1液體石油蠟至7週齢路易士鼠之右後脚掌。 硏究單一劑量對關節炎大鼠之止痛活性。基於第22天1左 後躕之疼痛閾及體重，將關節炎鼠隨機分組（n= 10)以處理 藥物。投予藥物（試驗化合物），投予藥物後2小時測量疼 痛閾程度。痛覺閾程度以Randall - S elitto方程來測量。 左後躕之疼痛閾程度（未注射後躕）由壓踝關節以平衡壓力 器來測量（Ugo Basile Co.Ltd·，Varese，Italy)。鼠尖叫或 掙扎閾壓力以克來表示。將鼠處理以藥物之閾壓力與未處 理鼠相比較。具有1 .5比例之劑量視爲有效劑量。 (i i)試驗結果： 試驗化合物 (例 No.) 劑量 (mg/kg) 止痛之系數 33 3.2 >=1.5 34 3.2 >=1.5 36 3.2 >=1.5 37 3.2 >=1.5 43 3.2 >=1.5 48 3.2 >=1.5 63 3.2 >=1.5 77 3.2 >=1.5 82 3.2 >=1.5 215 3.2 >=1.5
[B]對C0X-I及C0X-II之抑制活性 (全血分析）： (i)試驗方法： 對C0X-I之全血分析 新鮮血可自自願者，以針筒不含抗凝血劑採取。自願者 於採血前無明顯發炎情況且至少7天無使用任何醫藥。將 -25- 200424197 5 00 μ 1之人全血以2 // 1二甲亞颯載體或終濃度試驗化合 物’於37 °C下培養1小時使血凝固。對照組使用適當處理（ 無培養）。培養終了，加入5 // 1之250mM吲哚美沙辛 (11^〇171。1^(：:111)以終止反應。將血於6000义2及4°C下離 心5分鐘可得血清。將1 〇 〇 # 1血清混以4 0 0 // 1甲醇以沈 澱蛋白質。於6000 X g及4t下離心5分鐘可得上清液， 其可使用酶免疫分析套組，依廠商說明書進行TXB2分析 。對於試驗化合物，結果係以相對於含二甲亞颯載體之對 照培養之TXB2生成百分抑制率來表示。數據之分析係將 試驗化合物於特定濃度轉爲對數，施以單線回歸。1C 5〇値 可用最小平方方法來計算。 對COX-II之全血分析 新鮮血可以針筒從自願者採取至肝素管。自願者於採血 前無明顯發炎情況且至少7天無使用任何醫藥。將500 // 1 之人全血以2 // 1二甲亞颯載體或終濃度試驗化合物，於37 °C下培養15分鐘。再將血與1〇// 1之5mg/ml脂聚糖，於 3 7°C下培養24小時以引發COX-II。對照組使用適當PBS 處理（無LPS)。培養終了，將血於6000 X g及4°C下離心 5分鐘可得血漿。將100 // 1血漿混與400 // 1甲醇以沈澱 蛋白質。於6000 X g及4°C下離心5分鐘可得上清液，其 可使用同位素免疫分析套組，將PGE2轉爲其肟甲酯衍生物 後，依廠商說明書進行前列腺素E2(PGE2)之方析。對於試 驗化合物，結果係以相對於含二甲亞礪載體之對照培養之 PGE2生成百分抑制率來表示。數據之分析係將試驗化合物 -26- 200424197 於特定濃度轉爲對數，施以單線回歸。ic5ο値可用最小平 方方法來計算。 (i i) g式驗結果· 試驗化合物 COX-I COX-II (例 No.) IC50(β Μ) IC50(β Μ) 33 < 0.01 >0.1 34 < 0.01 >0.1 36 < 0.01 > 0.1 37 < 0.01 > 0.1 43 < 0.01 > 0.1 48 < 0.01 > 0.1 49 < 0.01 >0.1 54 < 0.01 >0.1 56 < 0.01 > 0.1 60 < 0.01 >0.1 62 < 0.01 > 0.1 63 < 0.01 > 0.1 64 < 0.01 > 0.1 77 < 0.01 >0.1 82 < 0.01 >0.1 215 < 0.01 >0.1
由如上試驗結果，本發明化合物（I)或其藥理容許鹽對 COX有抑制活性，尤對COX-I有選擇性抑制活性。 -27- 200424197 因此，確定本發明化合物（I)並無非選擇性NS AIDs之副 作用，如胃腸異常，出血，腎毒性，影響心血管等。 本發明目的化合物（I)及其藥理容許鹽具有COX抑制活性 ’且具有極强之抗發炎，抗發熱，止痛，抗血栓，抗癌等 活性。 因此，本發明目的化合物（I)及其藥理容許鹽可用以治療 及/或預防人畜之COX仲介疾病，發炎，各種疼痛，膠原 疾病，自體免疫疾病，各種免疫疾病，血栓，癌及神經變 个生疾病，係以全身性或局部投予。 詳言之，目的化合物（I)及其藥理容許鹽可用以治療及/或 預防發炎及急性或慢性關節及肌肉疼痛[如風溼性關節炎， 風溼性脊椎炎，骨關節炎，痛風關節炎，青少年關節炎， 肩關節周炎，肩病等];腰痛； 發炎性皮膚病[如曬傷，灼傷，濕疹，皮膚炎等]; 發炎性眼病[如結合膜炎等]; 肺異常伴隨以發炎[如氣喘，支氣管炎，鴿胸氏疾病，農 夫肺等]; 腸胃道症狀伴隨以發炎[如口瘡性潰瘍，Chrohn氏疾病， 異位性胃炎，類天花胃炎，潰瘍性結腸炎，腹腔病，區域 回腸炎，刺激性腸病等]; 齒齦炎；痛經； 手術或受傷後之發炎、疼痛及腫脹〔牙切除後疼痛等]; 發熱，疼痛及其它症狀伴隨以發炎，尤以脂氧酶及環氧 酶產物爲因子， -28- 200424197 全身性紅斑狼瘡症，皮硬化，多處肌炎，腱炎，粘液囊 炎，結節性動脈外膜炎，風溼性發熱，Sjogren氏症， Behcet病，甲狀腺炎，I型糖尿病，腎炎，貧血，重症肌 無力，葡萄膜性接觸性皮膚炎，乾癬，川崎病，肉狀瘤病 ，Hodgkin氏症，阿玆海默病等。 此外，預期目的化合物（I)或其鹽可作爲因高血糖及高脂 血所致心血管或腦血管疾病之治療劑及/或預防劑。 目的化合物（I)或其鹽可用以預防治療動脈栓塞，動脈硬 化，缺血性心臟病[如心絞痛（如穩定性心絞痛，不穩定性 心絞痛含迫切性梗塞等），心肌梗塞（如急性心肌梗塞等）， 冠狀動脈栓塞等]， 缺血性腦管疾病[如腦栓塞（如急性腦栓塞等），腦栓塞（如 腦插塞等），間歇性腦缺血（如間歇性突發腦缺血等），腦出 血後腦血管痙攣（如蛛網膜出血後腦血管痙攣等）等]，肺血 管疾病（如肺栓塞，肺插塞等）， 周邊性循環異常[如小動脈硬化閉塞，血栓性血管閉塞（ 即Buerger氏疾病），雷諾（Raynaud)氏疾病，糖尿病複合症 (如糖尿病性血管病，糖尿病性神經病等），靜脈栓塞（如深 位靜脈栓塞等）等]， 腫瘤複合症（如壓縮性栓塞），流產[如胎盤栓塞等]， 再狹窄及再閉合[如經皮透明冠狀血管成形術（PTC A)後之 再狹窄及再閉合，投予溶解血栓藥物後之再狹窄及再閉合（ 如組織纖維蛋白溶酶原活化劑（TPA)等）]， 血栓形成起因於血管手術，瓣膜取代，體外循環[如手術 -29- 200424197 (如開心手術’幫浦-氧氣生成器等）血液滲析等]或移植， 散布性血管內共凝結（DIC)，形成血栓之血小板減少症， 基本血小板增多症’發炎（如腎炎等），免疫疾病，萎縮性 栓塞，跛足性栓塞，擴張栓塞，跳躍栓塞，壁栓塞等。 目的化合物（I)及其鹽可作爲溶解血栓藥物（如TpA等）或 抗凝血劑（如肝素等）之佐藥。 且’化合物（I)亦可用以抑制體外循環如滲透之栓塞。 尤如下述疾病： 疼痛起因或伴隨以風溼性關節炎，骨關節炎，腰風病 ，風溼性脊椎炎，痛風性關節炎，青年性關節炎等；腰痛 ;頸-肩-總症；肩關節周炎；手術或受傷後之疼痛及腫脹 醫療用時，可用本發明化合物（I)或其藥理容許鹽作爲醫 藥製劑，其含該化合物爲活性成份，混與藥理容許載體如 有機或無機固體或液體賦形劑適於口，非經腸胃或外用投 予。醫藥製劑可爲膠囊，錠劑，小九，粒劑，吸入劑，栓 劑，溶液，洗液，懸浮液，乳化劑，軟膏，膠，乳液等。 視需要，製劑中可含輔助物，穩定劑，溼化劑或乳化劑， 緩衝液及其它習用添加劑。 化合物（I)之醫療有效量可視病患之年齢及情况而定，平 均單一劑量爲約 0.01 mg，0.1 mg，1 mg，10mg，50mg， 100 mg，250 mg，500 mg及1000 mg之化合物（I)可有效治 療上述疾病。一般而言，每日可投予約〇·〇1 mg /個體及約 1，000 mg/個體。 -30- 200424197 醫療用時，本發明止痛劑可以醫藥製劑形式適於口，非 經腸胃或外用投予來使用。醫藥製劑可爲膠囊，錠劑，小 九，粒劑，吸入劑，栓劑，溶液，洗液，懸浮液，乳化劑 ，軟膏，膠等。 特言之，本發明止痛劑可用以治療或預防人畜之急性或 慢性疼痛伴隨以急性或慢性發炎，係由全身性或局部投予 來達成。
-31- 200424197 本發明說明書中，下列縮寫及同義字意義如下表。 縮寫及同義字 全名 AcOEt 或 EtOAc 乙酸乙酯 AcOH 乙酸 Bu〇H，t-BuOH 等 丁醇，第三丁醇等 DME 1，2·二甲氧乙烷 DMF Ν,Ν-二甲基甲醯胺 DMSO 二甲亞颯 Et3N 三乙胺 EtOH 乙醇 工PE 二異丙醚 MeOH 甲醇 PrOH，i-PrOH 或 IPA 等 丙醇，異丙醇等 TFA 三氟乙酸 THF 四氫呋喃 EDCI 或 WSCD 1-乙基-3-[3’-(二甲胺基)丙基]碳化二亞胺 HOBt 或 HOBT 1-羥基苯并三唑 Pd/C 鈀碳 MCBA 或 Mcpba 或 mcpba 3-氯過氧苄酸 Deg °C=攝氏温度 Min 分鐘 hi.或 h 小時 cone. 濃縮 aq 水溶液(如：NaHC03溶液） 200424197 【實施方式】 下列實施例及製備例可用以詳細闡明本發明。 製備例1 节氧苯基）-4-甲氧苯甲脒（P0001) 將4 -苄氧苯胺鹽酸鹽（3g)溶在四氫呋喃（15ml)，於室温 下滴加入1·〇Μ雙（三甲矽烷基）醯胺鈉之四氫呋喃（26.7ml) 。攪拌20分後，加入大茴香腈（1.69g)。 攪拌4小時，倒至300ml冰水。濾集沈澱，清洗以二異 丙醚可得目的化合物（3.3g)。 1H NMR(200MHz，DMS0-d6， d ) : 3.8 (3 Η，s )，5 · 0 5 (2 Η ，s)，6·09(2Η，bs)，6.74-6.8(2H，m)，6·96(4Η，d， J = 8.5Hz)，7·29-7·49(5Η，m)，7·92(2Η，d，J = 8.9Hz)· MS m/e ： 3 3 3 (M + H) + . 製備例2 4-氰基-4,5-二氫-1-(4 -苄氧苯基）-2-(4-甲氧基-苯基）-1Η-咪唑（P0002) 將製備例1所得之N1-(4-苄氧苯基）-4-甲氧苯甲脒（2g)， 2-氯氰乙烯（0.36ml)及N，N-二異丙基乙胺（0.79ml)溶在四氫 呋喃（10ml)，攪拌回流過夜。冷却至室温，倒至水並萃取 以乙酸乙酯。將有機層清洗以水及食鹽水，於硫酸鎂下乾 燥後真空蒸發。以矽膠柱層析純化（正己烷：乙酸乙酯=1 : 1)可得目的化合物（〇 · 8 2 g) · 熔點：1 2 1 - 1 2 2 °C . 1HNMR(200MHz，DMS〇-d6， (5 ) ： 3.74(3H，s)，4.11- 200424197 4.19(2H，m)，5·03(2Η，s)，5.16-5.25( 1H，m)，6.87(2H， d，J = 9Hz)，6.93(4H，s)，7.29-7.44(7H，m)· MS(ESI + )m/e ： 3 84(M + H) + . 製備例3 4-氰基-1-(4-苄氧苯基）-2-(4-甲氧苯基）-lH-咪唑（P0003) 將製備例2所得之4-氰基_4,5-二氫-1-(4-苄氧基-苯基）-2-(4-甲氧苯基）-1Η-咪唑（〇.8g)及氧化錳（iv)(0.91g)溶在 N，N-二甲基甲醯胺（8ml)，於100°C下攪拌4小時。過濾後 ，倒至水，萃取以乙酸乙酯，於硫酸鎂下乾燥後真空蒸發 _ 。將含此殘渣之N，N-二甲基甲醯胺（8ml)，於0°C下加入氧 氯化磷（〇.58ml)。於室温下攪拌2小時，倒至飽和碳酸氫鈉 溶液，取以乙酸乙酯，於硫酸鎂下乾燥後真空蒸發。以矽 膠柱層析純化（正己烷：乙酸乙酯=3 : 1〜1 : 1)可得目的化 合物（0.74g)之油。 1H NMR(200MHz，DMSO-d6，δ ) : 3·75(3Η，s)， 5·16(2Η，s)，6·89(2Η，d，J = 8.5Hz)，7.12(2H，d，J = 9Hz) ，7·25-7·48(9Η，m)，8.4(1H，s)· _ MS(ESI + )m/e ： 3 82(M + H) + . 製備例4 l-(4 -苄氧苯基）-2-(4 -甲氧苯基）-4 -三氟甲基-1H -咪唑 (P0004) 將n1、4-苄氧苯基甲氧苯甲脒（lg)，3_溴-m —三氟 丙酮（0.47ml)及碳酸氫鈉（506mg)溶在異丙醇（10ml)，攪拌 回流過夜。冷却至室温，過濾並真空蒸發。倒入水，萃取 -34- 200424197 以乙酸乙酯，於硫酸鎂下乾燥後真空蒸發。以矽膠柱層析 純化（正己烷：乙酸乙酯=1 : 1)可得目的化合物（0.55g)之油 〇 1H NMR(DMSO-d6，ό ) : 3.75(3H，s)，5·16(2Η，s)， 6 · 8 6 - 6 · 9 2 (2 Η，in )，7 · Ο 9 - 7.1 3 ( 2 Η，m )，7 · 2 5 - 7 · 5 0 ( 9 Η，m ) ，8·08(1Η，d，J=1.4Ηζ). IR(純，cm·1) : 3120，3068，2973，2843，1610. MS m/e ： 425(M + +1). 製備例5 1-(4-羥苯基）-2-(4-甲氧苯基）-4 -三氟甲基-1H-咪唑 (P0005) 將製備例4所得之1-(4-苄氧苯基）-2-(4-甲氧苯基）-4-三 氟甲基-1H-咪唑（0.55g)及乾20%卩(1(011)2/(：(20〇11^)之乙醇 (10ml)及環己烯（5ml)，攪拌回流2小時，冷却至室温。 過濾後，真空蒸發可得目的化合物（〇.44g). 熔點：2 1 5 - 2 1 6 °C . 1H NMR(DMSO-d6， （5 ) : 3.74(3H，s)，6·81-6·92(4Η， m)，7.16-7.30(4Η，m)，8.03(1Η，d，J=1.3Hz)· IR(KBr，cnT1) : 3149，3103，3037，2964，2910，2829 ，2690 ， 2611 ， 1649 ， 1614. MS m/e : 3 3 5 (M + +1)· 製備例6 l-(4_羥苯基）-2-(2-甲氧基-5-吡啶基）-4-三氟甲基-1H-咪 唑（P0006) 200424197 將製備例13所得之1-(4-苄氧苯基）-2-(2-甲氧基-5-吡啶 基）-4 -二氟甲基-1H -咪π坐（2.25g，5.29mmo])溶在環己燃 (22m])及乙醇（45 ml)，加入20 %氫氧化鈀-碳（550mg)。攪拌 回流2小時。冷却至室温，濾經矽藻土，清洗以乙醇。真 空蒸發濾液，清洗以二異丙醚可得1 . 3 1 g目的化合物之白 色固體（73.9%). 熔點：198-200°C . IR(KBr ， cnT1): 3600-2600 ， 1469 ， 1292 ， 1247 ， 1159 ， 1126， 833. NMR(CDC13，ά ) : 3·91(3Η，s)，6·67(1Η，brs)， 6.73(1Η，d，J = 9Hz)，6·87(2Η，d，J = 9Hz)，7·11(2Η，d， J = 9Hz)，7.43(1H，s)，7.86(1H，dd，J = 9Hz and 2Hz)， 8·03(1Η，d，J = 2Hz). MS ： 336(M + H) + . 製備例7 4 -乙氧鑛基-4,5 -二氯-1-(4 -千氧苯基）-2-(4 -甲氣苯某）- 1H -咪嗤（p〇〇〇7) 將苄氧苯基）-4-甲氧苯甲脒（1.25 g)，2-氯丙烯酸乙 酯（〇.76g)及N，N-二異丙基乙胺（〇.98ml)溶在四氫呋喃 (1 2ml)，攪拌回流2小時。冷却至室温，濾除，將濾液倒 至水，萃取以乙酸乙酯，於硫酸鎂下乾燥後真空蒸發。 此物質可不經純化用於下一步驟。 製備例8 4-乙氧羰基-1-(4-苄氧苯基）-2-(4-甲氧苯基）-1Η-咪唑 -36- 200424197 (P0008) 將製備例7物質溶在Ν,Ν-二甲基甲醯胺（10ml)，加入氧 化錳（IV)(1 .63g)。 於l〇(TC下攪拌4小時，冷却至室温，倒至水及乙酸乙 酯。濾後，萃取以乙酸乙酯，於硫酸鎂下乾燥後真空蒸發 。以矽膠柱層析純化（正己烷：乙酸乙酯=1/1)可得1.5g目 的化合物之油（9 3 . 1 %). IR(純，citT1) : 343 3，3253，3224，3140，3064，2966， 2843 ， 1722 ， 1712 ， 1606· φ NMR(DMSO-d6 5 (5 ) ： 1·29(3Η，t，J = 7.1Hz)，3·75(3Η， s)，4·27(2Η，d，J = 7.1Hz)，5·15(2Η，s)，6·88(2Η，dt， J = 8.9Hz and 1.9Hz)，7 · 1 0 (2 H，d t，J = 8 · 9 H z an d 1 · 9 H z)， 7·24-7·49(9Η，m)，8.04(1H，s). MS ： 429(M + H) + . 製備例9 1-(4 -予氧苯基）-4 -甲醯基- 2- (4_甲氧苯基）-1Η_咪唑 (P0009) % 將0.95N二異丙鋁氫化物溶在甲苯（6.49ml)，於- 78°C攪 拌下滴加至含製備例8所得4-乙氧羰基苄氧苯基）_2_ (4-甲氧苯基）-1Η-咪唑（〇.88g)之二氯甲烷（5ml)，於- 78°C下 攪拌2小時。 加入飽和氯化銨溶液以中和反應，加入1 N HC1，萃取以 水。加入N aOH，萃取以乙酸乙酯，於硫酸鎂下乾燥後真 空蒸發。 -37- 200424197 溶在N，N-二甲基甲醯胺（10ml)，加入氧化錳（iv)(1.79g) 〇 於1 0 0 °C下攪拌1小時，冷却至室温，倒至水及乙酸乙 酯。過濾後，萃取以乙酸乙酯，於硫酸鎂下乾燥後真空蒸 發。以矽膠柱層析純化（正己烷：乙酸乙酯=1 : 1 )可得 0.7 7 g 目的化合物之油（9 7.5 % ). IR(純，cm-1) : 3440，3 3 6 1，3219，3124，3062，2937， 2837 ， 2760 ， 1732 ， 1684 ， 1610. NMR(DMSO-d6，5 ) : 3 · 7 5 ( 3 Η，s )，5 . 1 6 (2 Η，s )， · 6·89(2Η，dt，J = 8.9Hz and 1.9Hz)，7.12(2H，dt，J = 8.9Hz and 2·1Ηζ)，7·27-7·49(9Η，m)，8·28(1Η，s)，9.82(lH，s)· MS : 3 85 (M + H) + . 製備例10 1-(4-苄氧苯基）-4-二氟甲基- 2-(4-甲氧苯基）-1Η-咪唑 (P0010) 將二乙胺硫三氟化物（0.46 ml)，於0°c攪拌下滴加至含 製備例9所得1-(4-苄氧苯基）-4-甲醯基-2-(4-甲氧基-苯基 ® )-1Η-咪唑（0.45g)之二氯甲烷（5 ml)。 於室温下攪拌過夜，倒至飽和碳酸氫鈉溶液，萃取以乙 酸乙酯，於硫酸鎂下乾燥後真空蒸發。以矽膠柱層析純化（ 正己烷：乙酸乙酯=1 : 1)可得0.3 8g目的化合物之油 (79.9%). IR(純，cm-1)·· 3433，3155，3113，3066，3041，2964， 284 1， 1 7 32， 1610. -38- 200424197 NMR(DMS〇-d6， δ ) : 3.74(3H， s)， 5.15(2H， s)， 6.87(2H，d，J = 8.9Hz)，7.08( 1H，t，J== 55.0Hz)，7.1 0 (2 H ，d，J = 8.9Hz)，7.24-7.45(9H，m)，7·73(1Η，t， J = 2.3Hz). MS : 407(M + H) + . 製備例11 4_二氟甲基- l- (4_羥苯基）-2-(4 -甲氧苯基）-1Η -咪唑 (P001 1) 將製備例10所得1-(4-苄氧苯基）-4-二氟甲基-2-(4-甲氧 苯基）-1Η-咪唑（〇.38g)及乾20%氫氧化鈀-碳 (?(1(011)2/0：)(10〇11^)溶在乙醇（81111)及環己烯（41111)，攪拌回 流1小時，冷却至室温。 過濾後，真空蒸發可得〇.3g目的化合物（ca.100%).
熔點：1 4 3 - 1 4 5 °C IR(KBr，cm·1) : 3149，3111，3003，2966，2837，2804 ，2679 ， 2602 ， 1610. NMR(DMSO-d6，5 ) : 3·74(3Η，s)，6·80-6·91(4Η，m)， 6.96(1H，t，J = 55.0Hz)，7·14(2Η，dt，J = 8.7Hz and 1·9Ηζ) ，7.2 7 ( 2 H 5 d t，J = 8 · 9 H z a n d 1 · 9 H z)，7.68(1H，t， J = 2.2Hz)，9.90(1H，s). MS : 317(M + H) + . 製備例1 2 N1^4-苄氧苯基）_2_甲氧基-5-胺吡啶（P0012) 依製備例1之方法，使用4 -苄氧苯胺鹽酸鹽可得8.7 g -39- 200424197 目的化合物（71.7%). IR(KBr，cm-1) : 3488，3 3 96，3 03 1，295 8，1 635，1502 ，1373， 1236， 1103， 1020， 840. NMR(DMS〇-d6， 5 ) : 3·90(3Η，s)，5.06(2H，s)， 6·28(2Η，brs)，6·70-7·05(5Η，m)，7·25-7.60(5Η，in)， 8·24(1Η，dd，J = 9Hz and 2Hz)，8.7 2 (1 H，d，J = 2 H z). MS : 334(M + H) + . 製備例13 1-(4-苄氧苯基）-2-(2-甲氧基-5-吡啶基）-4-三氟-甲基-1H-咪唑（P0013) 依製備例4之方法，使用製備例12所得之以-(4-苄氧苯 基）-2-甲氧基-5-胺吡啶可得2.27g目的化合物（44.5%)· IR(KBr，crrT1) : 3064，2950，1 290，1 244，1157，1122 ，1022 ， 835. NMR(DMSO-d6，δ ) : 3·84(3Η，s)，5·16(2Η，s)， 6·81(1Η，d，J = 9Hz)，7 · 0 5 - 7 · 5 8 (9 Η，m)，7·65(1Η，dd， J = 9Hz and 2Hz)，8.08 (1 Η，d，J = 2Ηz)，8 . 1 7 (1 Η，s) · MS ： 426(M + H) + . 製備例14 l-(4~予氧苯基）-4,5 -二氫-4-乙氧羯基- 2- (2 -甲氧基-5-啦 啶基）-1Η-咪唑（P0014) 2.67g目的化合物可自nL(4-苄氧苯基）_2_甲氧基-5-胺 口比D定（2.5 7 g)及2 -氯丙嫌酸乙酯（1 . 5 6 g)，依製備例7之方法 製備（8 0.3 % ). 200424197 IR(純，cm·1): 3448，3411，3378，3037，2981，2949, 2902 ， 1734 ， 1608. NMR(DMSO-d6，5 ) : 1·24(3Η，t，J = 7.1Hz)，3·83(3Η， s)，4.06(2H，d，J = 9.9Hz)，4.1 7(2H，q，J = 7. l Hz)， 4.81(1H，t，J = 9.8Hz)，5.04(2H，s)，6.77(1H，d， J = 8.6Hz)，6.93(4H，s)，7 · 2 9 - 7.4 4 ( 5 H，m)，7.68(1H，dd ，J 二 8 · 6 H z a n d 2 · 4 H z )，8 · 1 8 (1 H，d，J = 2 · 4 H z ). MS ： 432(M + H) + . 製備例15 1-(4-苄氧苯基）-4-乙氧羰基-2-(2-甲氧基-5_吡啶基）_1Η-咪唑（Ρ0015) 1.74g目的化合物可自製備例14所得予氧苯基卜 4,5 -一氫-4-乙氧鑛基- 2- (2 -甲氧基-5-卩比n定基）咪口坐 (2.67g)之N，N-二甲基甲醯胺（27ml)，依製備例8之方法製 備（65.5%)· 熔點：1 0 9 -1 1 0 °C . IR(KBr’ cm ). 3433’ 3390’ 3136， 3070， 2976， 2941 ，2841 ， 1693 ， 1608. NMR(DMSO-d6 5 δ ) · 1.29(3H j t » J = 7.1Hz) 5 3.84(3H ? s)，4·28(2Η ’ q ’ J = 7.1Hz) ’ 5.15(2H，s)，6·80(1Η，d， J = 8.6Hz)，7·12(2Η，d，J = 8.9Hz)，7·32-7·49(7Η，m)， 7.65(1H ’ dd ’ J = 8.6Hz and 2.4Hz)，8.〇6(ih，d，J = 2.4Hz) ，8· 12(1H，s)· MS ： 430(M + H) + . 200424197 製備例16 1-(4_苄氧苯基）-4 -甲醯基- 2- (2 -甲氧基-5-吡啶基）-1Η -咪 唑（P 0 0 1 6 ) 0.83g目的化合物可自1-(4-苄氧苯基）-4-乙氧羰基-2-(2-甲氧基-5 -卩比Π定基）-1 Η -咪Π坐（1 · 4 6 g)，依製備例9之方法製備 (63.3%). IR(純，cm-1) : 3217，3 126，3059，2947，2 83 1，2760， 1687 ， 1606. N M R (D M S Ο - d 6，（5 ) : 3.8 4 (3 Η，s )，5 · 1 6 (2 Η，s)， 6·82(1Η，d，J = 8.5Hz)，7.14(2Η，dt，J = 8.9Hz and 2.0Hz) ，7·35-7·50(7Η，m)，7·66(1Η，dd，J = 8.6Hz and 2.5Hz)， d，2·3Ηζ)，8·35(1Η，s)，9.84(1H，s)· MS : 3 8 6 (M + H) + . 製備例17 1-(4-苄氧苯基）-4-二氟甲基-2-(2-甲氧基-5-吡啶基）-1 H-咪口坐（P 0 0 1 7 ) 〇-48g目的化合物可自製備例16所得之1-(4-苄氧苯基）-4-甲醯基-2-(2-甲氧基-5-吡啶基）-1Η-咪唑（0.83g)，依製備 例丨〇之方法製備（54.7%). (純，crrT1) : 3429，3209，3151，3064，3028，2979， 2949 ， 2875 ， 2549 ， 1734 ， 1604. NMR(DMSO-d6，5 ) : 3·84(3Η ’ s)，5·15(2Η，s)， 6·80(1Η，d，J = 8.5Hz)，7.00( 1Η，t，J = 54.8Hz)，7·12(2Η ’ d，J = 9.0 Hz)，7·27-7·49(7Η，m)，7·63(1Η，dd， 200424197 J = 8.6Hz and 2·5Ηζ)，7.8 1(1H，t，J = 2.2Hz)，8.07(1H，d ，J=1 .8Hz). MS ： 408(M + H) + . 製備例18 4 - 一氟甲基-1-(4 -經苯基）-2-(2 -甲氧基卩比卩定基）_ih -咪 唑（0 Ο 1 8 ) 0 · 4 8 g目的化合物可自製備例1 7所得(4 _千氧苯基）_ 4 -一鍤/甲基- 2- (2 -甲氧基-5-D比D定基）-1Η -味U坐（0.48 g)，依製 備例6之方法製備（ca.100%). 熔點：1 5 5 -1 5 6 °C . IR(KBr，cm-1) : 3012，2962，2808，268 1，2603，1 603. NMR(DMSO-d6，5 ) : 3 · 8 3 (3 Η，s)，6.7 7 - 6 · 8 6 (3 Η，m)， 6·99(1Η，t，J = 54.9Hz)，7·19(2Η，d，J = 8.8Hz)，7.63(1H ，dd，J = 8.7Hz and 2.5Hz)，7 · 7 6 (1 H，t，J = 2 · 2 H z)， 8.06(1H，d，J = 2.4Hz)，10.06(1H，br). MS : 318(M + H) + . 製備例19 1-(4-苄氧苯基）-4-氰基-4,5-二氫-2-(2-甲氧基-5-吡啶基）_ 1H-咪唑（P001 9) 目的化合物可自N1-(4-苄氧苯基）-2-甲氧基-5-吡啶甲脒 ，依製備例2之方法製備。 lHNMR(200MHz，DMSO-d6，（5):3.84(3H，s)，4.l5-4·21(2Η，m)，5·05(2Η，s)，5·25(1Η，dd，J = 8.8，10.5Hz) ，6.78(1H，d，J = 8.5Hz)，6.92-7.04(4H，m)，7.32- 200424197 7·45(5Η，m)，7·66(1Η，dd，J = 2.5，8·5Ηζ)，8·19(1Η，d ，J-2Hz). MS(ESI + )m/e ： 3 8 5 (M + H) + . 製備例20 1-(4-苄氧苯基）-4-氰基-2-(2-甲氧基-5-毗啶基）-ih-咪唑 (P0020) 目的化合物可自製備例19所得之1-(4-苄氧苯基）-4-氰 基_4,5_二氫-2-(2-甲氧基-5-吡啶基）-1Η-咪唑，依製備例3 之方法製備。 1H NMR(200MHz，DMSO-d6，5 ) : 3·84(3Η，s)， 5·16(2Η，s)，6·81(1Η，d，J = 8Hz)，7·14(2Η，d，J = 9Hz) ，7.316-7·5(7Η，m)，7·63(1Η，dd，J = 2.3，8.5Hz)， 8·1(1Η，dd，J = 2.5Hz)，8.47(1H，s). MS(ESI + )m/e : 3 8 3 (M + H)' 製備例21 1-(4-苄氧苯基）-4-異丙羰基- 2-(2-甲氧基-5-吡啶基）-1Η-咪唑（P002 1 ) 目的化合物（1.04g)可自製備例20所得之M4-苄氧苯基 )-4-氰基- 2- (2 -甲氧基-5-吡啶基）-1Η-咪唑，依製備例23之 方法製備。 熔點：1 1 8 -1 2 0 °C . lHNMR(DMSO-d6，5):1.14(6H，d，J = 6.8Hz)，3.56-3.70(1H，m)，3.84(3H，s)，5.16(2H，s)，6·81(1Η，d，
J = 8.5Hz)，7·13(2Η，dd，J = 9.1Hz，2.3Hz)，7.32-7.49(7H 200424197 ，m)，7·67(1Η，dd，J = 8.5Hz，2.4Hz) , 8.08(1H，d， J = 2.4Hz)，8.19(1H，s). IR(KBr，cm·1) : 3 1 26，3064，303 3，2968，2875，1660 ，1 60 8. MS m/e : 428(M + +1). 製備例22 異丙羰基羥苯基）-2-(2-甲氧基-5-吡啶基）-1Η-咪 唑（P 0 0 2 2 ) 目的化合物可自製備例21所得之1-(4-苄氧苯基）-4-異丙 羰基-2 - (2 -甲氧基-5 -毗啶基）-1 Η -咪唑，依製備例5之方法 製備。 熔點：1 8 5 - 1 8 7 °C . lHNMR(DMSO-d6，（5):1.14(6H，d，J = 6.8Hz)，3.56-3.69(lH，m)，3.84(3H，s)，6.79-6.86(3H，m)，7.17-7.25(2H，m)，7·67(1Η，dd，J = 8.8Hz，2·4Ηζ)，8·07(1Η， d，J = 2.4Hz)，8.14(lH，s)，9.98(lH，s)· IR(KBr，cm·1) : 3134，2972，289 1，2812，2744，268 1 ，2607， 1676， 1612. MS m/e : 3 3 8 (M + + 1) · 製備例2 3 1-(4-苄氧苯基）-4-乙羰基- 2-(2-甲氧基-5-吡啶基）-1Η-咪 唑（P 0 0 2 3 ) 將製備例20所得1-(4-苄氧苯基）-4-氰基-2-(2-甲氧基-5-口比D疋基）-1 Η -味卩坐（1 .1 g)溶在四氯咲喃（1 0 m 1) ’於〇 C擾样下 200424197 加入含溴化乙鎂之四氫呋喃（8 · 6 3 m 1) 1 N溶液。 於室温下携祥1小時’倒至1 0 %硫酸氯狎溶液，於室温 下攬拌〇. 5小時。驗化以飽和碳酸氫鈉溶液，萃取以乙酸 乙酯’清洗以水，於硫酸鎂下乾燥後真空蒸發。濾集沈澱 ，清洗以二異丙醚可得目的化合物（1.07g). 熔點：1 2 6 - 1 2 8 °C . 1H NMR(DMSO-d6，5 ) : 1 · 1 0 (3 Η，t，J =： 7 · 4 Η z)， 2·95(2Η，q，J = 7.4Hz)，3·84(3Η，s)，5·16(2Η，s)， 6·81(1Η，d，J = 8.6Hz)，7.12(2H，d，J = 8.9Hz)，7.32-7.49(7H，m)，7·66(1Η，dd，J = 8.6Hz，2.4Hz)，8.08(1H， d，J = 2.4Hz)，8·17(1Η，s)· IR(KBr，cnT1) : 3217，3 126，3066，3030，2972，2939 ，2883 ， 1666 ， 1610. MS m/e * 414(M + +1). 製備例2 4 4-乙羰基- 羥苯基）-2-(2-甲氧基-5-吡啶基）-lH-咪唑 (P0024) 目的化合物可自製備例23所得之1-(4-苄氧苯基）-4-乙幾 基-2-(2-甲氧基-5-吡啶基）]H_咪唑，依製備例5之方法製 備。 熔點：2 2 1 - 2 2 3 °C . 1H NMR(DMSO-d6，5 ) : 1·10(3Η，t，j = 7.3Hz)， 2·95(2Η，q，J = 7.3Hz)，3·84(3Η，s)’ 6.7 9-6.88(3H，m)， 7.20(2H， dt ’ J = 9.6 Hz， 2.7Hz) ， 7.66(1H， dd， J = 8.7HZ， 200424197 2.4Hz)，8·07(1Η，d，J = 2.4Hz)，9.97( 1H，s)· IR(KBr，cm-〗）：3215，3136，3053，2978，2947，2900 ，1676 ， 1603. MS m/e : 324(M + +1). 製備例25 1 -（4-苄氧苯基）-4-羧基-2-(4-甲氧苯基）-1 H-咪唑（P0025) 將製備例8所得之4 -乙氧鑛基-1-(4 -节氧苯基）-2-(4 -甲氧 苯基）-1Η-咪唑（1.46g)溶在乙醇（10ml)及四氫呋喃（1〇ml)， 加入 lNNaOH(6.81ml)。 於室温下攪拌過夜，倒至水及乙酸乙酯，萃取以水。將 水層酸化以1 N HC1，萃取以乙酸乙酯，於硫酸鎂下乾燥後 真空蒸發。濾集沈澱，清洗以二異丙醚可得目的化合物 d.lg). 熔點：1 1 3 -1 1 5 °C . 1H NMR(200MHz，DMSO-d6，5 ) : 3·75(3Η，s)， 5·15(2Η，s)，6·88(2Η，d，J = 8.8Hz)，7·10(2Η，d， J = 8.9Hz)，7·24-7·45(9Η，m)，7·96(1Η，s)，11·0-12·5(1Η ，b r) · IR(KBi，，cm-1) : 3 392，3224，3 145，3076，2972，2935 ，2893 ， 1701 ， 1610. 製備例26 l-(4 -苄氧苯基）-4-(N -乙基-N-甲胺甲醯基）-2-(4 -甲氧苯基 )-1 Η -咪唑（p 〇 〇 2 6) 將製備例25所得之1-(4-苄氧苯基>4-羧基-2-(4-甲氧苯 200424197 基）-1Η -咪唑（0.44g)，乙基甲胺，；[_羥苯并三唑 (186mg)及1-(3-二甲胺丙基）_3_乙基碳化二亞胺鹽酸鹽 (263 mg)溶在N，N-二甲基甲醯胺（5m】），於室温下攪拌過夜 〇 倒至水並萃取以乙酸乙酯，於硫酸鎂下乾燥後真空蒸發 以矽膠柱層析純化（正己烷：乙酸乙酯=1 : 1 )。濾集沈澱， 清洗以二異丙醚可得目的化合物（0.44g). 熔點：1 1 8 -1 1 9 t：. lHNMR(DMSO-d6，5):l.〇6-1.28(3H，m)，2.91-3.02(2H，m)，3.40-3.54(2H，m)，3.74(3H，s)，3.93-4.07(1H，m)，5·15(2Η，s)，6·88(2Η，d，J = 8.8Hz)， 7.10(2H，d，J = 8.9Hz)，7.24-7.30(4H，m)，7·36-7·49(5Η ，m)，7.73(lH，s). IR(KBr，cm-1) : 3124，3066，2958，2935，2839，1 608. 質譜 m/e : 442(M + +1). 製備例27 4-(N-乙基-N-甲胺甲醯基）-1-(4-羥苯基）-2-(4-甲氧苯基）-1H-咪唑（P0027) 目的化合物可自製備例26所得之1-(4-苄氧苯基）-4-(N-乙基-N-甲胺甲醯基）-2-(4-甲氧苯基）-1Η-咪唑，依製備例5 之方法製備。 lHNMR(DMSO-d6，^):1.10-1.28(3H，m)，2.90-3·02(2Η，m)，3.40-3.50(2H，m)，3·74(3Η，s)，3.9卜 4·03(1Η，m)，6.82(2Η，d，J = 8.7Hz)，6.88(2H，d， 200424197 J = 8.9Hz)，7.1 1(1H，s)，7.14(2H，d，J = 8.7Hz)，7·27(2Η ，d，J = 8.7Hz)，7.67(1H，s). IR(KBr，cm-1) : 3126，309 1，3018，2968，293 3，283 ] ，2738 ， 2677 ， 2600 ， 2476 ， 1612. MS m/e ： 3 52(M + +1). 製備例2 8 1-(4-苄氧苯基）-4-(N，N-二乙胺甲醯基）-2-(4 -甲氧基-苯基 )-1Η-咪唑（P0028) 目的化合物可自製備例25所得之1-(4-苄氧苯基）_4_羧 春 基-2-(4-甲氧苯基）-1Η-咪唑及N，N-二乙胺，依製備例26之 方法製備。 熔點：146- 147°C . lHNMR(DMSO-d6，5):1.10-1.30(6H，m)，3.38· 3.50(2H，m)，3·74(3Η，s)，3.85-4·02(2Η，m)，5·15(2Η， s)，6.88(2H，d，J = 8.8Hz)，7.10(2H，d，J = 8.9Hz)，7.24· 7·30(4Η，m)，7.36-7.49(5H，m)，7·72(1Η，s)· IR(KBr，cm]) : 3 1 13，2972，2929，1 593· · MS m/e ： 456(M + +1). 製備例29 4-(N，N-二乙胺甲醯基）-1-(4-羥苯基）-2-(4-甲氧基-苯基）_ 1H -咪唑（P0029) 目的化合物可自製備例28所得之1-(4-苄氧苯基）-4-(N，N-二乙胺甲醯基）-2-(4-甲氧苯基）-1Η-咪唑，依製備例5 之方法製備。 -49- 200424197 1H NMR(DMSO-d6， 5 ) ·· 1·02-1·30(6Η，m)，3·22 - 3.48(2H，m)，3·73(3Η，s)，3·83-4·02(2Η，m)，6.81-6·92(4Η，m)，7 · 1 4 (2 H，d d，J = 6 · 7 H z，2 · 0 H z )，7 · 2 7 (2 H， dt，J = 9.4Hz，2.5Hz)，7·66(1Η，s)· IR(KBi·，cm/1) : 3145，3030，2970，293 7，28 33，1693 ，1606. MS m/e ： 3 66(M + +1). 製備例30 1-(4-卞氧本基）-2-(4-甲氧本基）-4-(1-峨D疋-羯基）-1Η -味 唑（P0030) 目的化合物（〇.5g)可自製備例25所得之1-(4-苄氧苯基）-4-羧基-2-(4-甲氧苯基）-1Η-咪唑及哌啶，依製備例26之方 法製備。 1H NMR(200MHz，DMSO-d6，5 ) : 1 · 5 07 - 1 . 5 7 2 (4H，m) ，1.605- 1 ·67(2Η，m)，3.4 6 2 - 3.6 4 4 (2 Η，m)，3.74(3H，s) ，3.918-4.244(2H，m)，5·144(2Η，s)，6.879(2H，d， J = 4.5Hz)，7.096(2H，d，J = 4.5Hz)，7.251(2H，d， J = 4.3Hz)，7.278(2H，d，J = 4.3Hz)，7 · 3 4 8 - 7.4 7 8 (5 H，m)， 7.721(1H，s). IR(KBr，cm·1) : 3116，3033，293 1，2850. MS m/e : 468(M + H) + . 製備例31 1-(4-羥苯基）-2-(4-甲氧苯基）-4-(1-哌啶-羰基）-1 H-咪唑 (P003 1 ) 200424197 目的化合物（0.41 g)可自製備例30所得之1-(4-苄氧苯基 )-2-(4-甲氧苯基）-4-(卜哌啶-羰基）-1Η-咪唑，依製備例5之 方法製備。 1H NMR(200MHz，DMSO-d6，5 ) : 1 · 5 0 9 - 1 · 5 7 7 (4 Η，m) ，1.61 卜 1.674(2H，m)，3·5 1- 3·657(2Η，m)，3·734(3Η，s) 5 4·035-4·224(2Η，m)，6·814(2Η，d，J = 4.4Hz)， 6·881(2Η，d，J = 4.3Hz)，7·136(2Η，d，J = 4.4Hz)， 7.256(2H，d，J = 4.4Hz)，7.668( 1 H，s)，9·908( 1 Η，bs). IR(KBr，cm·1) : 3151，3035，2935，2852，1 606· MS m/e ： 37 8(M + H) + . 製備例32 4-氰基-1-(4-羥苯基）-2-(4-甲氧苯基）-111-咪唑（？〇〇32) 目的化合物可自製備例3所得4-氰基-1-(4-苄氧苯基）-2-(4-甲氧苯基）-1Η-咪唑，依製備例5之方法製備。 1H NMR(CDC13， 5 ) : 3·74(3Η，s)，6.75-6.95 (4H，m) ，7·10-7·35(4Η，m)，8.36(1H，s)，9·98(1Η，bs)· MS(ESI，m/e) ： 292(M+1). 製備例33 1-(4-苄氧苯基）-4-環戊羰基- 2-(2-甲氧基-5-吡啶基）-1Η-咪唑（P0033) 將製備例20所得之1-(4-苄氧苯基）-4-氰基-2-(2-甲氧基-5-吡啶基）-1Η-咪唑（0.8g)溶在四氫呋喃（8ml)，於0°C攪拌 下加入含氯化環戊鎂之四氫呋喃（3. 14ml) 2N溶液。 於室温下攪拌2小時，倒至1 0%硫酸氫鉀溶液，於室温 200424197 下攪拌〇 · 5小時。鹼化以飽和碳酸氫鈉溶液，萃取以乙酸 乙酯，清洗以水，於硫酸鎂下乾燥後真空蒸發。濾集沈源 ，清洗以二異丙醚可得目的化合物（〇.82g). 1 Η N M R (2 Ο Ο Μ Η ζ j D Μ S Ο - d 6 5 ό ) ·· 1.57-1.949(γπ 7 8Η) ，3·7 64( 1 Η，t，J = 7.9Hz)，3.84(3Η，s)，5.156(2Η，s)， 6.81(1 Η ^ d，J = 8.5Hz)，7·12(2Η, d，J = 9Hz)，7.328- 7·501(7Η，m)，7.669( 1 Η，dd，J = 8.5Hz，2·5Ηζ)， 8·078( 1 Η，d，J=lHz)，8·188(1Η，s). IR(KBr，cnT1) : 3122，2947，2868，1 65 8，1 608. MS(ESI+，m/e) ·· 454(M + H)· 製備例34 4-環戊羯基-1-(4 -經苯基）-2-(2 -甲氧基-5-卩比d定基）_ih -咪 唑（P0034) 目的化合物可自製備例33所得1-(4-苄氧苯基）-4-環戊羰 基-2-(2-甲氧基-5 ·吡啶基）-lH-咪唑，依製備例5之方法製 備。 1H NMR(200MHz，DMSO-d6，δ ) : 1·577- 1·968(8Η，m) ，3.761(1Η，t，J = 8Hz)，3·83 6(3Η，s)，6.793-6.859(3Η， m)，7 · 2 1 (2H，d，J = 7Hz)，7 · 667 ( 1 Η，dd，J = 9Hz，2 · 5Hz) ，8·069( 1 Η，d，J=1.5Hz)，8.143(1H，s). IR(KBr，cm·1) : 3220，3124，2960，1 674，1 608. MS(ESI+，m/e) : 364(M + H)· 製備例35 -52- 200424197
ch3o
(P0035) 將2-(4-胺苯基）乙酸乙酯（〇· 3 g)，4-甲氧苯羰亞胺硫酸甲 酯氫碘酸（411 mg)及乙酸（0.25 ml)溶在2-丙醇（5 ml)，攪梓 回流2小時。冷却至室温，倒至飽和碳酸氫鈉溶液，萃取 以乙酸乙酯，於硫酸鎂下乾燥後真空蒸發。濾集沈澱，清 洗以二異丙醚可得P0035(3 53 mg). 質譜（ESI+，m/e): 313(M + +1) 製備例36
(P0036) 將4-(2-苄氧基）乙基）苯胺（0.5 mg)溶在四氫呋喃（2.5 ml) ’於室温下滴加入1 · 0 M -雙（二甲砂院基）醯胺鈉之四氫呋喃 (2.31 ml)。攪拌20分鐘，加入大茴香腈（293 mg)。攪拌4 小時後倒至冰水（300 ml)。濾集沈澱，清洗以二異丙醚可得 N、（4-(2-苄氧基）乙苯基）-4_甲氧苯甲脒（Ρ〇〇36)(0·96 g). 暂§普（£31+，ni/e) : 361(M + +1) 200424197
(P0037) 將NM4-(2-苄氧基）乙苯基）-4-甲氧苯甲脒（ΐ·3 g)，2-氯 氰乙烯（0.432 ml)及N，N-二異丙基乙胺（0.942 ml)溶在四氫 呋喃（13 ml)，攪拌回流4小時。再加入2-氯氰乙烯（2.01 m 1 )，回流過夜。冷却至室温，將反應液真空蒸發。以矽膠 鲁 柱層析純化（正己烷：乙酸乙酯=1 : 1)可得P003 7 ( 1.22g). NMR(DMSO-d6)5 ; 2·785 (2Η，t，J = 6.7Hz)，3.597(2H，t ，J = 6.7Hz)，3·724(3Η，s)，4.19 卜4·258(2Η，m)， 4·449(2Η，s)，5·216(1Η，dd，J = 8.5Hz，10.5Hz) ^ 6.839(2H，d，J = 6Hz)，6·88(2Η，d，J = 6.5Hz)，7·13(2Η， d，J = 8Hz)，7·201-7·381(7Η，m) 質譜（ESI+，m/e) : 412(M + +1)
例1 · (E0001) 將4-[2-(4 -甲氧苯基）-4 -三氟甲基·1Η-咪唑-1-基卜苯酚 (250 mg)，2-氯乙醇（0.3 ml) ’碳酸鉀（620 mg)及碘化鉀 -54- 200424197 (745 mg)溶在N，N-二甲基甲醯胺（1.3 ml)，於75°C下攪拌6 小時。將反應液倒至水，萃取以乙酸乙酯，於硫酸鎂下乾 燥後真空蒸發。以矽膠柱層析純化（正己烷：乙酸乙酯=1 : 1)可得（E0001)2-{4-[2-(4-甲氧苯基）_4-(三氟甲基）-1Η-咪 唑-1-基]-苯氧基}乙醇（0.14 g).
熔點 1 4 9 - 1 5 0 °C NMR(DMSO-d6)6 ； 3 · 6 7 - 3 · 7 4 (2 Η，m)，3 · 7 4 (3 Η，s )， 4·03(2Η，t，J = 5.3Hz)，4·91(1Η，t，J = 5.1Hz)，6·90(2Η， d，J = 9.3Hz，1.9Hz)，7.03(2H，d，J = 8.9Hz)，7.24-7·33(4Η，m)，8.07(1H，d，J=i.iHz). IR(KBr) ： 3392，3298，3111，3064，3024，295 1，287 1 ’ 1 693，1610 cm'1. 質譜 m/e : 379(M + +1). 例2
(E0002) 2-{4-[2-(2 -甲氧卩比D定-5-基）-4-(三氟甲基）-iH -咪D坐-l-基] 本氧基}乙醇（Ε0002)(0·2 g)可自4-[2-(2 -甲氧|]比卩定基）_4 -三氟甲基-1H -咪唑-1-基]苯酚（0.21 g)，依例（E0001)之方法 製備。
熔點 8 9 - 9 1°C N M R (D M S Ο - d 6) δ i 3.70-7.36(2H，in)，3.84(3H，s)， 200424197 4.04(2H，t，J 二 5·0Ηζ)，4.91(1H，t，J 二 5.3Hz)，6.8](1H， d，J = 8.6Hz)，7·05(2Η，d，J = 8.9Hz)，7·34-7·07(2Η，m)， 7.65(1H，dd，J = 8.6Hz，2.4Hz)，8.08(1H，d，J = 2.4Hz)， 8.16(1H，d，J=1.4Hz). IR(KBr) : 3 3 8 1，3292，322 1，3113，3 068，2954，287 1 ，1 695，1 685，1651，1610 cm'1. 質譜 m/e : 3 80(M + +1 )· 例3
(E0003) 2-{4-[4-(二氟甲基）-2-(2-甲氧吡啶-5 -基）-1Η -咪唑-1-基] 苯氧基}乙醇（E 0 00 3)(65 mg)可自4-[4-二氟甲基- 2-(2-甲氧 吡啶-5-基）-1Η -咪唑-1-基]苯酚（〇·2 g)，依E0001之方法製 備。
熔點 7 2 - 7 3 °C NMR(DMS〇-d6)6 ; 3.6 9 - 3.7 2 (2 Η，m)，3 · 8 3 (3 Η，s)， 4·90(1Η，t，J = 5.4Hz)，6·80(1Η，d，J = 8.6Hz)，7.00(1H， t ’ J = 54.9Hz)，7.00-7.〇6(2H，m)，7·28-7·34(2Η，m)， 7.63(]H，dd，J = 8.6Hz，2.4Hz)，7.81(1H，t，J = 2.1Hz)， 8.07(1H，d，J = 2.4Hz)· IR(KBr) : 3 3 6 1，3H6，3068，3016，295 6，287 3，1738 ，1 697，1 687，1 649，1612 cm—1. 200424197 質譜 m/e : 3 62(M + +1 ). 例4
(E0004) {4-[4-(二氟甲基）-2-(2-甲氧吡啶基）_1H_咪唑-^基]苯 氧基}乙腈（E0004)(lg)可自4-[4-二氟甲基·2-(2-甲氧吡啶-5-基）-1Η-咪唑-1-基]苯酚（1 g)及氯乙腈（〇·4 ml)，依ε〇〇01 之方法製得油。 NMR(DMSO-d6)6 ； 3 · 8 3 (3 Η，s )，5 · 2 5 (2 Η，s )，6 · 8 0 (1 Η ，d ’ J = 8.7Hz)，7·01(1Η，t，J = 54.8Hz)，7.18(2H，dd， J = 7.0Hz，1 ·9Ηζ)，7.43(2H，dd，J = 7.0Hz，1 .9Hz)， 7·63(1Η，dd，J = 8.7Hz，2·2Ηζ)，7.86(1H，t，J = 2.1Hz)， 8.07(1H，d，J = 2.2Hz). IR(純）：3574，343 1，3415，3213，3157，3118，3078 ，2960 ， 2860 ， 1726 ， 1660 ， 1604 cnT1. 質譜 m/e : 3 57 (M + +1). 例5
(E0005) 200424197 E0005可自P002，依E000 1之方法製備。
熔點〗1 1 8.2 - 1〗8.5 °C NMR(DMSO-d6)5 ； 1 · 1 4 ( 6 Η，d，J = 6 · 8 Η z)，3 · 5 6 - 3 · 6 6 (1 Η ，m)，3.70-3.77(2H，m)，3·83(3Η，s)，4·04(2Η，t， J = 5.0 Hz)，4.91(1H，t，J = 5.4Hz)，6.82(1H，d，J = 8.7Hz) ，7.05(2H，dd，J = 9.4Hz，2.0Hz)，7.34(2H，dd，J = 9.4Hz ，2·0Ηζ)，7·66(1Η，dd，J = 8.7Hz，2·3Ηζ)，8·08(1Η，d， J = 2.3Hz)，8.18(1H，s). IR(KBr) ： 3340，3140，3070，2968，2933，1 664，1608 cm'1. 質譜 m/e : 3 82(M + +1). 例6
(E0006) E0006可自P0024，依E0001之方法製備。 熔點 100-104 t： NMR(DMSO-d6)5 ; 1 · 1 0 (3 Η，t，J = 7 · 4 Η z)，2 · 9 6 (2 Η，q ，J = 7.4Hz)，3·73(2Η，q，J = 4.8Hz)，3.84(3H，s)，3.98-4.08(2H，m)，4.91(1H，t，J = 5.4Hz)，6.81(1H，d， J = 8.6Hz)，7.04(2H，dt，J = 9.6Hz，2.8 H z )，7.3 2 ( 2 H，dt， J = 9.6Hz，2.8Hz)，7.65(1H，dd，J二 8.6 hz，2.4Hz)， 8·08(1Η，d，J = 2.4Hz)，8.17(1H，s). 200424197 IR(KBr) : 3 3 3 2，3138，2976，293 5，1 672，1610 cm-1· 質譜 m/e : 3 68 (M + +1). 例7
(E0007) E0 007可仿E0001之方法製備。
熔點 124- 126 °C NMR(DMSO-d6)5 ； 1 · 0 8 -1 · 2 8 (3 Η，m)，2 · 9 0 - 3 · 0 2 (2 Η， m)，3.40-3.54(2H，m)，3.74(3H，s)，3.6 9 - 3 · 7 7 (1 H，m)， 3.98-4·00(2Η，m)，4.03(2H，t，J = 5.0Hz)，4.91(1H，t， J = 5.0Hz)，6.89(2H，d，J = 8.8Hz)，7.02(2H，d，J = 8.9Hz) ，7·24-7·29(4Η，m)，7.72(1H，s). IR(KBr) ·· 3 3 67，3126，3072，2968，2933，2875，2839 ，1 6 0 4 cm'1. 質譜 m/e : 396(M + +1). 例8
(E0008) E0008可仿E0001之方法製備。
熔點 1 4 1 - 1 4 3 °C -59- 200424197 NMR(DMSO-d6)5 ； 1 · 1 0 - 1 . 3 0 ( 6 Η，m)，3 · 2 8 - 3 · 5 0 ( 2 Η， m)，3·67-3·78(2Η，m)，3·74(3Η，s)，3·80-4.06(2Η，m)， 4·03(2Η，t，J = 4.9Hz)，4·9 1(1Η，t，J = 9.2Hz)，6·90(2Η ，d，J = 8.8Hz)，7·02(2Η，d，J = 8.8Hz)，7.26(4H，d， J = 8.8Hz)，7.71(1H，s). IR(KBr) ： 3 3 98，3 3 65，3224，3126，2970，293 1，2875 5 16 01 cm'1. 質譜 m/e : 410(M + +1). 例9
(E0009) E0009可依E0001之方法製備。 1H NMR(CDC13，ρρπι)δ ; 3.7 8 ( 3 Η，s )，3 · 9 2 - 4 · 0 5 (2 Η， m)，4.05-4.18(2H，m)，6.77(lH，d，J=111.66Hz)，6.72-6·85(2Η，m)，6.89-7.00(2H，m)，7.09-7·22(2Η，m)， 7·27-7·40(3Η，m)， MS(ESI，m/e)361(M + +l) 200424197
(E0010) E0010可依E0001之方法製備。 1H NMR(CDC13，ρρπι)δ ; 3 · 7 9 ( 3 Η，s )，4 · 8 2 (2 Η，s)， 6.73-6.88(2H，m)，6·95_7·09(2Η，m)，7.18-7.39(5h，m
MS(ESI，m/e)3 56(M + +l) 例11
(E001 1) 將4-二氟甲基-1-(4-羥苯基）-2-(2-甲氧基-5-吡D定基）_ih 咪唑（300 mg)及NaH(60%油中）（42 mg)溶在Ν,Ν、二甲基甲 醯胺（3 ml)，於室温下攪拌〇·5小時。加入溴乙酸乙醋（1 ι 5 ml)，於室温下攪拌1小時。將反應液倒至水，萃取以乙酸 乙酯，於硫酸鎂下乾燥後真空蒸發。以矽膠柱層析純化（正 己烷：乙酸乙酯=2: 1)可得{4-[4-(二氟甲基）-2-(2-甲氧吡 啶-5-基）-1Η-咪唑-1-基]苯氧基}乙酸乙酯（E〇〇ll)(〇.36 g)之 -61- 200424197 油。 NMR(DMSO-d6)5 ； 1 · 2 1 ( 3 Η，t，J = 7 · 1 Η z)，3 · 8 3 ( 3 Η，s) ，4.17(2H，q，J = 7.1Hz)，4·86(2Η，s)，6·79(1Η，d， J = 8.6Hz)，7·00(1Η，t，J = 54.9Hz)，7.04(2H，dd，J = 6.9Hz ，2.2Hz)，7·33(2Η，dd，J = 6.9Hz，2.2Hz)，7·64(1Η，dd ，J = 8.6Hz，2·4Ηζ)，7·82(1Η，t，J二2.3Hz)，8.05(1H，d ’ J = 2.4Hz). IR(純）：3448，3153，3114，3076，2983，295 1，1755 ，1738，1 60 8 cm"1. 質譜 m/e : 404(M + +1). 例12
(E0012) 將 IN NaOH(0.79 ml)加至含 E001 1 (1 60 mg)之乙醇（2 ml) 。於室温下攪拌1小時，倒至水及乙酸乙酯，萃取以水。 將水層酸化以1 〇 %硫酸氫鉀溶液，萃取以乙酸乙酯，於硫 酸鎂下乾燥後真空蒸發。濾集沈澱，清洗以二異丙醚可得 E0012( 126 mg). 熔點 1 2 2 - 1 2 4 t NMR(DMS 〇-d6)5 ; 3 · 8 3 (3 Η，s )，4 · 7 5 (2 Η，s)，6 _ 8 0 (1 Η ，d，J 二 8·8Ηζ)，7.00( 1 Η j t，J = 54.8Hz)，7 · 0 〇 - 7 · 〇 6 ( 2 Η， 200424197 m)，7.3 2 ( 2 H j dd，J = 9.6Hz，3 · 2 H z)，7 · 6 3 ( 1 H，d d， J = 8.8Hz，2·4Ηζ)，7.82(1H，t，J = 2.1Hz)，8.07(1H，d， J = 2.4Hz)，13.09(1H，br). IR(KBr) : 3465，3446，3122，3066，3010，2966，2522 ，1738，1651，16 12 cm'1. 質譜 m/e : 376(M + +1). 例13
(E0013) 將E001 1(210 mg)及甲氧化鈉（84 mg)溶在甲醯胺（3 ml)， 於1 00°C下攪拌1小時。冷却至室温，倒至水並萃取以乙 酸乙酯，於硫酸鎂下乾燥後真空蒸發。濾集沈澱，清洗以 二異丙醚可得E00 1 3( 144 mg).
熔點 1 4 0 -1 4 1 °C NMR(DMSO-d6)5 ； 3 · 8 3 ( 3 Η，s )，4 · 4 9 (2 Η，s)，6 · 8 0 (1 Η ，d，J = 8.5Hz)，7·00(1Η，t，J = 5 4 · 9 Η z)，7 · 0 5 (2 Η，dd， J = 6.9Hz，2.0Hz)，7.35(2H，dd，J = 9.5Hz，2.0Hz)， 7.43(1H，s)，7.61(1H，s)，7.63(1H，dd，J = 8.6Hz， 2.4Hz)，7.81(1H，t，J = 2.0Hz)，8.07(1H，d，J = 2.4Hz). IR(KBr) ： 3467，3284，3170，3107，295 6，1 684，1645 5 16 10cm'1. 質譜 m/e : 375 (M + +1). -63- 200424197 例14
(E0014) 將鋁氫化鋰（13 mg)加至含E0004(83 mg)之四氫呋喃（2 ml)。於室温下攪拌1小時，倒至飽和氯化銨溶液，萃取以 乙酸乙酯，於硫酸鎂下乾燥後真空蒸發，可得E 0 0 1 4 (6 7 m g)之油。 NMR(DMSO-d6)5 ； 2 · 8 8 (2 Η ’ t，J = 5 · 7 Η z)，3 · 7 8 ( 2 Η，s ) ’ 3·83(3Η，s)，3·96(2Η，t，J = 5.7Hz)，6·80(1Η，d， J = 8.7Hz)，6.82(1H，t，J = 54.1Hz)，6 · 9 9 - 7 · 0 6 (2 H，m)， 7.28-7.34(2H，m)，7·63(1Η，dd，J = 8.7Hz，2.4Hz)， 7.80(1H，t，J = 2.0Hz)，8.07(1H，d，J = 2.4Hz). IR(純）：3 3 59，3276，3219，3157，3113，3082，3016 ，2954，288 1，1 653，1610 cm-1· 質譜 m/e : 361(M + +1). 例15
(E0015) 200424197 E0015可依E0014之方法製備。 MS(ESI，m/e)360(M + +l) 例16
(E0016) 將 Ε0007(0·22 g)，酞醯亞胺（1 28 mg)，三苯膦（2 1 9 mg) 及疊氮羧酸二乙酯（131 ml)溶在四氫呋喃（2 ml)，於室温下 攪拌2小時。倒至水並萃取以乙酸乙酯，於硫酸鎂下乾燥 後真空蒸發。以矽膠柱層析純化（正己烷：乙酸乙酯=1 : 1 -〇 : 1)。濾集沈澱，清洗以二異丙醚可得EOOl 6(235 mg).
熔點 1 3 5 - 1 3 6 °C NMR(DMSO-d6)5 ； 1 · Ο 8-1 · 2 8 ( 3 Η，m)，2 · 8 9 - 3.0 2 (2 Η， m)，3,40-3.50(2Η，m)，3.73(3Η，s)，3.69-3.77( 1 Η，m)， 3·99(2Η，t，J = 5.4 Hz)，4·27(2Η，t，J = 5.4Hz)，6.87(2H ，d，J = 8.8Hz)，6·98(2Η，d，J = 8.9Hz)，7·24(4Η，d， J = 8.8Hz)，7.68(1H，s)，7.8 3 - 7 · 9 3 (4 H，m). IR(KBr) ： 35 37，343 1，3305，3236，3143，2970，2935 ’ 1716，1 649，1610 cm'1. 質譜 m/e ·· 5 25 (M + +1). 例17 -65- 200424197
(E0017) E0 017可仿E0016之方法製備。
熔點 1 5 5 - 1 5 7 °C NMR(DMSO-d6)5 ； 1 · 0 9 ( 3 Η，t，J = 7 · 3 Η z )，2 · 9 5 ( 2 Η，q ，J = 7.3Hz)，3.83(3H，s)，3.98(2H，t，J = 5.7Hz)， 4.27(2H，t，J = 5.7Hz)，6.79(1H，d，J = 8.6Hz)，7.00(2H， d，J = 8.9Hz)，7·30(2Η，d，J = 8.8Hz)，7·61(1Η，dd， J = 8.6Hz，2.5Hz)，7 · 8 3 - 7.9 3 (4 H，m)，7 · 9 3 (1 H，d， J = 2.5Hz)，8. 13(1H，s). IR(KBr) ： 3207，3140，3066，2970，294 1，1712，1674 ，16 10 cm"1. 質譜 m/e : 497(M + +1)· 例 18
(E0018) E0018可仿E0016之方法製備。
熔點 1 0 9 - 1 1 1 °C NMR(DMSO-d6)5 ； 1·08- 1.30(6Η，m)，3.32-3.5 1(2H， 200424197 m)，3·72(3Η，s)，3 · 8 0 - 3 · 9 6 (2 Η，m)，3 · 9 9 (2 Η，t， J = 5.9Hz)，4.27(2H，t，J = 5.9 Hz)，6.87(2H，d，J = 8.9Hz) ，6·98(2Η，d，J二8·9Ηζ)，7.24(4H，d，J = 8.8Hz)， 7·67(1Η，s)，7·83-7·91(4Η，m)· IR(KBr) ： 3419，3215，3143，3053，2970，293 5，2879 ，284 1，1 776，1712，1 608 cm·1. 質譜 m/e : 539(M + +1). 例19
(E0019) 將E00 1 6(220 mg)及肼氫化物（203 ml)溶在乙腈（3 ml)， 攪拌回流2小時。冷却至室温，倒至INNaOH並萃取以乙 酸乙酯，於硫酸鎂下乾燥後真空蒸發。濾集沈澱，清洗以 二異丙醚可得E00 1 9( 1 57 mg).
熔點 1 3 4 - 1 3 5 °C NMR(DMSO-d6)5 ； 1 · 0 9 -1 · 3 0 (3 Η，m)，1 · 7 8 (2 Η，b r)， 2·88(2Η. t，J = 5.7Hz)，2.8 9 - 3 · 0 0 (2 H，m)，3.4 0 · 3 · 5 3 (2 H， m)，3·74(3Η，s)，3 · 6 9 - 3 · 7 7 (1 H，m)，3 · 9 4 (2 H，t，J 二 5 · 7 Hz)，6·89(2Η，d，J = 8.8Hz)，7·01(2Η，d，J二 8.9Hz)， 7.26(4H，d，J = 8.8Hz)，7.72(1H，s). IR(KBr) ： 3427，3 3 7 7，3 3 50，3209，3105，3066，2962 ，2935，2877，2835，1606cm·1. 質譜 m/e : 3 9 5 (M + +1)· 例2 0
200424197 (E0020) E0020可仿E0016之方法製備。 熔點 1 18-120 °C _ NMR(DMSO-d6)6 ； 1 · 1 4 ( 6 Η，d，J = 6.8 Η z)，3 · 5 6 - 3 · 6 7 (1 Η ，m)，3.83(3H，s)，3·96-4·09(4Η，m)，6·79(1Η，d， J = 8.6Hz)，7.00(2H，d，J 二 8.9Hz)，7 · 3 1 ( 2 H，d，J = 8 · 9 H z) ，7.61(1H，dd，J二 8·6Ηζ，2·4Ηζ)，7·85-7·91(4Η，m)， 8·08(1Η，d，J = 2.4Hz)，8·98(1Η，s). IR(KBr) : 3246，3141，3041，2983，293 5，287 5，1749 ，1 707，1 670，16 10 cm'1 . 質譜 m/e : 5 1 1 (M + +1). # 例2 1
(E0021)
E0021可仿E0019之方法製備。 熔點 1 1 2 - 1 1 3 °C -68- 200424197 NMR(DMSO-d6)5 ； 1 · 1 Ο ( 3 Η，t，J = 7 · 4 Η z )，1 · 5 9 (2 Η，b r) ，2·88(2Η，t，J = 5.7Hz)，2.96(2H，q，J = 7.4Hz)，3.84(3H ，s)，3.96(2H，t，J = 5.7Hz)，6·82(1Η，d，J = 8.6Hz)， 7·02-7·08(2Η，m)，7·28-7·36(2Η，m)，7.66( 1H，dd， J = 8.6Hz，2.4Hz)，8.08(1H，d，J = 2.4Hz)，8·17(1Η，s). IR(KBr) ： 3 3 59，3296，3138，3055，2947，1 670，1608 cm'1. 質譜 m/e : 3 67 (M + +1).
(E0022) E0022可仿E0019之方法製備。
熔點 93-94 °C
NMR(DMSO-d6)5 ; 1 · 1 4 ( 6 Η，d，J = 6.8 Η z)，3 · 3 1 - 3.4 0 ( 2 Η ，m)，3·59-3·66(1Η，m)，3·84(3Η，s)，4·00(2Η，t， J = 5.4Hz)，5.53(2H，s)，6.18(1H，t，J = 5.4Hz)，6.82(1H ，d，J = 8.7Hz)，7·05(2Η，d，J = 8.9Hz)，7.34(2H，d， J = 8.9Hz)，8.65(1H，dd，J 二 8.7Hz，2.3Hz)，8.09(1H，d， J = 2.3Hz)，8.18(1H，s). IR(KBr) ： 3 37 5，33 11，32 17，309 1，2966，2937，287 1 ，1 6 5 8，1 608 cm·1. 質譜 m/e : 381(M + +1). -69- 200424197 例23
(E0023) E0023可仿E0019之方法製備。
熔點 1 0 8 - 1 0 9 °C NMR(DMSO-d6)6 ； 1.03-1.30(6H，m)，1·46-1·76(2Η， br)，2.88(2H，t，J = 5.7Hz)，3 . 1 7 - 3 · 5 0 (2 H，m)，3.74(3H ，s)，3·80_4·07(2Η，m)，3·95(2Η，t，J = 5.7Hz)，6.89(2H ，d，J = 8.8Hz)，7·02(2Η，d，J = 8.8Hz)，7·26(4Η，d， J = 8.8Hz)，7.71(1H，s)· IR(KBr) : 3458，3425，3 390，33 65，2972，2933，2887 ，1 604 cm"1. 質譜 m/e : 409(M + +1). Μ 2 4 o
(E0024) 將三乙胺（16 ml)及異氰酸三甲矽烷酯（74 ml)，於攪 拌下加至含E00 1 9(80 mg)之二氯甲烷（2 ml)。於.0°C下攪拌 200424197 1小時，倒至1N HCl，於室温下攪拌5分。鹼化以飽和碳 酸氫鈉溶液並萃取以乙酸乙酯，於硫酸鎂下乾燥後真空蒸 發。濾集沈源，清洗以二異丙醚可得E 0 〇 2 4 ( 6 m g) · NMR(DMSO-d6)5 ； 1 . 1 0 _ 1.2 8 (5 Η，m)，2 · 8 9 - 3.0 0 (2 Η， m)，3.40-3.53(2H，m)，3.74 (3H，s)，3·98-4·08(1Η，m)， 3.98(2H，t，J = 5.7 Hz)，5.54(2H，s)，6·55(1Η，s)， 6.89(2H，d，J 二 8.8Hz)，7.03(2H，d，J = 8.9Hz)，7.26(4H ，d，J = 8.8Hz)，7.72(1H，s). IR(KBr) ： 343 1，3 3 59，3290，3275，3240，2960，2925 ，2856 ， 1734 ， 1697 ， 1649 ， 1614 cnT1· 質譜 m/e : 43 8(M + +1). 例25
(E0025) E0025可仿E0024之方法製備。
熔點 109-1 1 1 °C NMR(DMSO-d6)5 ； 1 · 1 0 ( 3 Η，t，J = 7 · 3 Η z)，2 · 9 5 (2 Η，q ，J = 7.3Hz)，3.84(3H，s)，3.99(2H，t，J二5.5Hz)， 5·54(2Η，s)，6.18(1H，t，J = 5.6Hz)，6·81(1Η，d， J = 8.6Hz)，7.05(2H，d，J = 8.9Hz)，7.33(2H，d，J = 8.8Hz) ，7.65(1H，dd，J = 8.6Hz，2.3Hz)，8.09(1H，d，J = 2.3Hz) ，8 · 1 7 (1 H，s)，1 1 · 〇 9 ( 2 H，b r). 200424197 2831， 2783 ， 1772 IR(KBr) : 3444，3217，303 9，28 85， ，1 722，1610 cm·1. 質譜 m/e ： 4 1 0(M + + 1 ). 例 2 6 〇
(E0026) E0026可仿E00 24之方法製備。
熔點 1 6 7 - 1 6 9 °C NMR(DMS〇-d6)5 ; 1 · 1 0 -1 · 3 0 ( 6 Η，m) m)，3·74(3Η，s)，3.82-3.98(2Η，m)，3 J = 5.4Hz)，5·54(2Η，s)，6·18(1Η，t，J: ，d，J = 8.9Hz)，7.03(2H，d，J = 8.9Hz) J = 8.8Hz)，7.71(1H，s). IR(KBr) ： 3406，3 3 59，3232，2970， ，1 6 8 0 cm'1. ，3.28-3.56(4H， • 97(2H，t， = 5.4Hz)，6.89(2H ，7.26(4H，d， 2935 ， 2879 ， 2837 質譜 m/e : 452(M + +1).
200424197 (E0027) E0 027可仿E0024之方法製備。
熔點 1 7 0 - 1 7 2 °C NMR(DMSO-d6)5 ； 1 · 1 4 ( 6 Η，d，J = 6 · 9 Η z )，3.3 3 - 3.4 3 (2 Η ，m)，3.57-3.60(lH，m)，3 · 8 4 ( 3 H，s )，4.0 0 ( 2 H，t， J 二 5.6Hz)，5.54(2H，s)，6.18(1H，t，J = 5.6Hz)，6.82(1H ，d，J = 8.7Hz)，7·05(2Η，d，J = 8.9Hz)，7.34(2H，d， J = 8.9Hz)，7.65(1H，dd，J = 8.7Hz，2.3Hz)，8.09(1H，d， J = 2.3Hz)，8.18(1H，s). IR(KBr) : 3473，3390，3 3 3 8，3089，3026，2969，2877 ，1662，1 6 0 6 cm'1. 質譜 m/e : 424(M + +1). m 2 8
(E0028) E0028可依E0024之方法製備。 MS(ESI，m/e)403 (M + +l) 例29 -73-
200424197 (E0029) 將E0015及三乙胺（87 μΐ)溶在二氯甲烷（2 mi)，於室温 下加入甲磺醯氯（48 μΐ)。攪拌2小時，倒至水及二氯甲烷 。分離水層，萃取以二氯甲烷。將結合層清洗以水及食鹽 水’於硫酸鎂下乾燥，過濾並減壓蒸除。以砂膠柱層析純 化（10 g)並結晶可得E0029(128 mg). NMR(CDC13)5 ; 3·04(3Η，s)，3.57(2H，q，J = 5.3Hz)， 3.78(3H ’ s) ’ 4·06-4·20(2Η，m)，4.90(1H，bt，J = 6.0Hz) ’6.77(lH，bt，J = 55Hz)，6.70-6.85(2H，m)，6.86-6·98(2Η ’ m) ’ 7·10-7·20(2Η，m)，7.29-7.38(3H，m)， MS(ESI，m/e)438(M + +l) 例30
(E0030) 將？^-(4-(2-苄氧基）乙苯基）-心甲氧基、苯甲脒（〇.52)，3_ 溴_1，1，卜三氟丙-2-酮（〇·2]6 ml)及碳酸氫鈉（23 3 mg)溶在異 丙醇（5 ml)，攪拌回流過夜。冷却至室温，倒至水並萃取以 200424197 乙酸乙酯，於硫酸鎂下乾燥後真空蒸發。溶在乙酸（5 回流1小時。冷却至室温，倒至碳酸氫鈉溶液，萃取以乙 酸乙酯，於硫酸鎂下乾燥後真空蒸發。以柱層析純化（己烷 :乙酸乙酯=1 : 1)可得 E0030(0.33 g). NMR(DMS〇-d6)5 ; 2·927 (2Η，t，J = 6.2Hz)，3·681(2Η，t ，J = 6.5Hz)，3.724(3H，s)，4.486(2H，s)，6.855(2H，d， J = 8.5Hz)，7·2 3 7-7·355 (9Η，m)，7.377(2H，d，J = 8.5Hz)， 8.125(1H，d，J=lHz) IR(純）：2960，2858，1 738，1 697，1 687，1 649，1612 cm'1 質譜（ESI+，m/e) : 453(M + +1) 例31
(E003 1) E003 1可仿E0030之方法製備。 NMR(DMSO-d6)5 ; 0.71-0.84(4H，m)，1·62(3Η，s)， 2.06-2. 19(1H，m)，2.927(2H，t，J = 6.5Hz)，3.72(3H，s) ，4.233 (2H，t，J = 6.7Hz)，6.8-6.85(2H，m)，7.13-7·23(5Η，m)，7.29-7.35(2H，m) IR(純）：3430 ’ 3405 ’ 3257 ’ 3089 ’ 3006，2960 ’ 2929 ，2858 ， 1728 ， 1664 ， 1608 cm'1 質譜（ESI+，m/e) : 3 77 (M + +1) 例32 -75-
200424197 (E0032) 將 E0031(200 mg)加入含 IN NaOH(1.06 ml)之甲醇（2 ml) 。於室温下攪拌1小時’倒至水及乙酸乙酯，萃取以水。 將水層酸化以1 N鹽酸鹽，萃取以乙酸乙酯，於硫酸鎂下乾 燥後真空蒸發。溶在乙酸乙酯（1 ml)，加入4N HC1/乙酸乙 酯（97 μΐ)。濾集沈澱，清洗以二異丙醚可得£0032(52 11^)· NMR(DMSO-d6)S; 0.89-0.93(2H，m)，1.03].08(2H，m) ，2·01-2·08(1Η，m)，2·778(2Η，t，J = 3.3Hz)，3.624(2H， t，J = 3.3Hz)，3.786(3H，s)，7·02(2Η，d，J = 4.4Hz)， 7·323 -7·3 86(6Η，m)，7.691(1H，s) IR(KBr) ： 33 83，3311，3080，2945，1 697，1 685，1637 5 16 14 cm-1 例33
(E0033) 將 Ε0030(0·33 g)及乾 20% Pd(OH)2/C(100 mg)溶在乙醇 (6 ml)及環己烯（3 ml)，攪拌回流4小時，冷却至室温。 過濾後，真空蒸發可得E 0 0 3 3 ( 0,1 9 g). 200424197 NMR(DMSO-d6)5 ； 3.728(2H，t , J = 7.3Hz)，3.742(3H， s)，4.026(2H，t，J = 4.7Hz)，4.911(1H，t，J = 5Hz)， 6.892(2H，d，J 二 9Hz)，7·03(2Η，d，J = 9Hz)，7.25 3-7.331(4H，m)，8·06 8 ( 1 Η，d，J=lHz) 質譜（ESI+，m/e): 3 63 (M + +1) 例34
(E0034) 將4-(N,N-二乙胺甲醯基）-1-(4-羥苯基）-2-(4-甲氧苯基）_ 1H-咪唑（400 mg)，2-氯乙醇（0.44 ml)，碳酸鉀（908 mg)及 碘化鉀（1.09 mg)溶在N，N-二甲基甲醯胺（2 ml)，於751下 攬拌6小時。將反應液倒至水，萃取以乙酸乙酯，於硫酸 鎂下乾燥後真空蒸發。以矽膠柱層析純化（正己烷：乙酸 乙酯=1 : 1)可得 E0034(0.37 g). NMR(DMSO-d6)5 ； 1.07 2 - 1.2 7 3 (6 H ^ m) ^ 3.3 2 4 - 3.4 8 2 (2 Η ，m)，3·691-3·781(2Η，m)，3·735 (3Η，s)，3.841-3·981(2Η，m)，4·025 (2Η，t，J = 4.7Hz)，4·907( 1 Η，t， J = 5Hz)，6.88 8(2H，d，J = 9Hz)，7·022(2Η，d，J = 8.5Hz)， 7 · 2 4 1 - 7 · 2 8 4 (4 H，m)，7 · 7 1 (1 H，s) 質譜（ESI+，m/e) : 410(M + +1) 例35 -77- 200424197
(E0035) 將Ρ0037( 1·2 g)及氧化錳（IV)(1.27 g)溶在Ν,Ν-二甲基甲 醯胺（15 ml)，於10CTC下攪拌6小時。過濾後，倒至水並 萃取以乙酸乙酯，於硫酸鎂下乾燥後真空蒸發。將其溶在 N，N-二甲基甲醯胺（1〇 ml)，於〇°C攪拌下加入氧氯化磷 (0.27 ml)。於室温下攪拌1小時，倒至飽和碳酸氫鈉溶液 ，萃取以乙酸乙酯，於硫酸鎂下乾燥後真空蒸發，可得 E0035( 1.0 g). NMR(DMSO-d6)5 ; 2.926(2H，t，J = 3.2Hz)，3.677(2H，t ，J = 3.2Hz)，3.723 (3H，s)，4.48(2H，s)，6.861(2H，d， J = 4.5Hz)，7·243-7·322(9Η，m)，7.381(2H，d，J 二 4.2Hz)， 8.447( 1 H，s) 質譜（ESI+，m/e) : 410(M + +1) 例36
v^〇3w (E0036) E0036可仿E0034之方法製備。 NMR(DMSO-d6)6; 1·573-1·988(8Η，m)，3.697-3·85(3Η ，m)，3.8 3 7 ( 3 H，s)，4.036(2H，t，J = 4.7Hz) , 4.914(1H， -78- 200424197 t，J = 5.3Hz)，6·815(1Η，d，J = 9.5Hz)，7.042(2H，d， J = 9Hz)，7·3 3 3 (2Η，d，J = 9Hz)，7·662( 1 Η，dd，J = 2.5Hz， 8.5Hz)，8.079( 1 H，d，J = ].5Hz)，8.183(1H，s) 質譜（ESI+，m/e) : 408(M + +1) 例37
(E0037) E0037可仿E0034之方法製備。 NMR(DMSO-d6)5 ； 1.4 7 5 - 1 · 7 2 6 ( 6 Η，m)，3.4 8 4 - 4.2 5 1 ( 6 Η ，m)，3.734(3Η，s)，4·021(2Η，t，J = 4.7Hz)，4.906(1H， t，J = 5Hz)，6.884(2H，d，J = 9Hz)，7·013(2Η，d， J = 8.5Hz)，7.23 3 -7.283 (4H，m)，7.712(1H，s) 質譜（ESI+，m/e) : 422(M + +1) 例38
(E0038) E003 8可仿製備例23之方法製備。 NMR(DMSO-d6)6 ； 1·136(6Η，d，J = 7Hz)，2·924(2Η，t ，J = 6.5Hz)，3.5 92-3.7 22(3H，m)，3.724(3H，s)， 4.487(2H，s)，6.859(2H，d，J = 9Hz)，7.243-7.316(9H，m) 200424197 ，7.32 1 -7.3 66(2H ^ m)，8.156(1H，s) 質譜（ESI+，m/e) : 45 5 (M + +1) 例39
(E0039) E0039可仿E0033之方法製備。
NMR(DMS〇-d6)5 ; 1·137(6Η ， d ， J = 3.4Hz) ， 2·779(2Η ， t J = 3.3Hz)，3·595-3·657(3Η，m)，3·745(3Η，s)，4·7(1Η t，J = 2.4Hz)，6·888(2Η，d，J = 4.4HZ)，7.248-7·282(4Η m) ’ 7·33(2Η，d，J = 4.2Hz)，8. 137(1H 5 s) 質譜（ESI+，m/e): 3 65 (M + +1) 例40
(E0040) 將E0039(0.18 g)溶在二氯甲烷（2ml)，於〇°c下加入甲磺 醯氯（77 μΐ)及三乙胺（138 μΐ)。於〇°c下攪拌40分鐘，中 止反應以水及萃取以乙酸乙酯。將有機層清洗以水及食鹽 水，於硫酸鎂下乾燥後真空蒸發，可得E0040(0.22 g).
NMR(DMS〇-d6)5 ; 1·151(6Η，d，J二7Ηζ)，3·067 (2Η，t J = 6.5Hz)，3·11(3Η，s)，3.566-3.634(lH，m)，3.75(3H -80- 200424197 ，s)，4·454(2Η，t，J = 6.5Hz)，6.902(2H，d，J = 9Hz)， 7.25 8-7.454(6H，m)，8.3 3 2( 1 H，s) 質譜（ESI+，m/e) : 443(M + +1)
例41 CH3S〇2 (E0041) 將Ε0040(0·22 g)及硫甲氧化鈉（128 g)溶在N，N-二甲基甲 醯胺（2 ml)，於60°C下攪拌4小時。中止反應以水及萃取 以乙酸乙酯。將有機層清洗以水及食鹽水，於硫酸鎂下乾 燥後真空蒸發。溶在四氫呋喃（2 ml)，加入OXONE(商品名 ’購自A L D RIC Η) (9 1 7 m g)之水（2 m 1)。於室温下攪拌2小 時，倒至碳酸氫鈉溶液，萃取以乙酸乙酯，於硫酸鎂下乾 燥後真空蒸發。以矽膠柱層析純化（正己烷：乙酸乙酯=1 : 1)可得 E0041(110 mg). NMR(DMSO-d6)5 ; 1·14(6Η，d，J = 3.3Hz)，2·986(3Η，s) ，3·061-3·102(2Η，m)，3.459-3.5(2H，m)，3.597 -3.666( 1 H，m)，3.747 (3H，s)，6.885 (2H，d，J = 4.5Hz)， 7.262(2H，d，J = 4.4Hz)，7.316(2H，d，J = 4.2Hz)， 7.426(2H，d，J = 4.2Hz)，8.161(1H，s) 質譜（ESI+，m/e) : 427(M + +1) 200424197
(E0042) E0042可仿E0034之方法製備。 NMR(CDC13)5 ; 3·79(3Η，s)，3·96-4·08(2Η，m)，4 4·18(2Η，m)，6·75-6·87(2Η，m)，6·91-7·02(2Η，m)， 7·08-7·20(2Η，m)，7.23-7·37(2Η，m)，7·59(1Η，s) 質譜（ESI+，m/e) : 3 3 6 (M + +1) • 08- 例43
(E0043) E0 043可仿製備例23之方法製備。 NMR(CDC13)5;1.24(3H，s)，1.28(3H，s)，3.67-3·88(4Η，m)，3.92-4.07 (2H，m)，4·07-4·18(2Η，m)， 6·75-6·87(2Η，m)，6.89-6.99(2H，m)，7.09-7·20(2Η ，7·30-7·38(2Η，m)，7·7 4(1Η，s) 質譜（ESI+，m/e) : 381(M + +1) 製備例3 8 ，m) -82-
200424197 (P0038) 將 P005 1 (2 g，5.36 mmol)，碳酸鉀（2·22 g，16·1 mmol) 及硫酸二甲酯（0.711 ml，7.5 mmol)溶在二甲基甲醯胺（15 ml)，於室温下攪拌1.5小時。中止反應以水及萃取以乙酸 乙酯。將有機層清洗以水及食鹽水，於硫酸鎂下乾燥後真 空蒸發可得粗製固體。將固體以柱層析純化（Si02 50 g，_ 離以甲苯：乙酸乙酯=4 : 1)。將P0038清洗以異丙酸，據 集，真空乾燥（1.02 g，49.2 %產率）· 1H NMR(CDC13，ppm)d 3·84(3Η，s)，4·04(3Η，s)， 5.05(2Η，s)，6·82-7·00(4Η，m)，7·27-7·55(9Η，m)， MS(ESI，m/e)3 8 8(M+l) 製備例39
(P0039) P0039可依P003 8之方法製備。 1H NMR(CDC13，ppm)d 1.45(3H，t，J = 7.0 Hz) 200424197 3.84(3H，s) , 4·39(2Η，q，J = 7.0 Hz)，5.05(2H，s)，6.82-6·98(4Η，m)，7.20-7.50(9H，m)， MS(ESI，m/e)402(M+l) 製備例4 0
(P0040) 將 P0051(l g，2·68 mmol)，碳酸鉀（1·11 g，8.03 mmol) 及異丙基碘（1.34 ml，13.4 mmol)溶在二甲基甲醯胺（5 ml) ，於100°C下攪拌2小時。中止反應以水及萃取以乙酸乙 酯。將有機層清洗以水及食鹽水，於硫酸鎂下乾燥後真空 蒸發可得粗製固體。將固體以柱層析純化（Si 02 50 g，溶H 以甲苯：乙酸乙酯 =5:1)(1.02§，49.2%產率）. 1H NMR(CDC13，ppm)d 1.43(6H，d，J = 6.2 Hz)， 3·84(3Η，s)，4·92-5·12(4Η，m)，6.81-7.00(4H，m)， 7·20-7·52(9Η，m)， MS(ESI，m/e)416(M+l) 製備例41 -84- 200424197
(P004 1 ) P0041可依P0040之方法製備。 ，s)， d， « 1H NMR(DMSO-d6，p p m) d 2 · 8 4 (3 Η，s)，2.9 1 (3H 3·80(3Η，s)，5·00(2Η，s)，5·10(2Η，s)，7·02(4Η， J = 8.9 Hz)，7.21-7.50(9H，m)， MS(ESI，m/e)459(M+l) 製備例42
(P0042) P0042可依P0040之方法製備。 1H NMR(CDC13，p p m) d 3.8 5 ( 3 Η，s)，4.74(2H，q
• 54(9H J = 8.3 Hz)，5.06(2H，s)，6.85-7.00(4H，m)，7.21-7 ，m)， MS(ESI，m/e)45 6(M+l) 製備例 4 3 -85- 200424197
(P0043) 將 1 0% Pd/C(50% wet，4 2 3 m g)及 p 〇 〇 5 3 (1 · 9 g，4.47 mmol)溶在2〇 ml甲醇，於氫氣及室温下攪拌i .5小時。過 濾後，真空蒸發可得P〇〇43 ( 1.39 g，92.8%產率）. 1H NMR(DMSO-d6，ppm)d 3·83(3Η，s)，6 · 7 Ο - 6 · 8 5 (2 Η， m) ’ 7.03-7.18(2Η，m)，7·25-7·39(2Η，m)，7·40-7·55(2Η ，m)，10·12(1Η，bs)， MS(ESI，m/e)3 5 8 (M + Na) 製備例44
(P0044) P〇〇44可依P0043之方法製備。 1H NMR(DMS0-d6，p p m) d 2 · 8 4 ( 3 Η，s)，2.96(3H，s)， 3.80(3H，s)，4.99(2H，s)，6.74(2H，d，J = 8.7 Hz)， 7·02(2Η，d，J = 8.9 Hz)，7.17 - 7.38(4H，m)，9.97(1H，bs) 200424197 MS(ESI，m/e)3 69 (M+l) 製備例45
(P0045)
P0045可依P0043之方法製備。 1H NMR(DMSO-d6，ppm)d 1·35(3Η，t，J = 7.0 Hz)， 3·80(3Η，s)，4·28(2Η，q，J = 7.0 Hz)，6·64-6·79(2Η，m) ，6.95-7.08(2H，m)，7 · 1 6 - 7.3 4 (4 H，m)，9.95(1H，bs)， MS(ESI，m/e)312(M+l) 製備例46
(P0046) P0 046可依P0043之方法製備。 1HNMR(CDCI3，ppm)d 1.42(6H，d，J = 6.3 Hz)， 3.84(3H，s)，5.01(1H，7th，J = 6.1 Hz)，6·62-6.80(3Η，m) ，6.84-6.98(2H，m)，7·18-7·35(4Η，m)， MS(ESI，m/e)326(M+l) -87- 200424197 製備例47
(P0047) P0047可依P0 04 3之方法製備。
1H NMR(CDC13，ppm)d 3.8 4 ( 3 Η，s )，4 · Ο 3 ( 3 Η，s )， 6·59-6·74(2Η，m)，6·83-6·98(2Η，m)，7.16-7·35(4Η，m) ，8.79(1Η，bs)， MS(ESI，m/e)298(M+l) 製備例48
(P0048) P0048可依P0043之方法製備。 1H NMR(DMS0-d6，ppm)d 3·81(3Η，s)，4.98(2Η，q， J 二 8.8 Ηζ)，6·70-6·83(2Η，ηι)，6·98-7·10(2Η，ηι)，7·18-7·39(4Η，m)， MS(ESI，m/e)3 66(M+l) 製備例 4 9 -88- 200424197
(P0049) P0049可依P0063之方法製備。 1H NMR(DMSO-d6，p p m) d 3 · 6 5 ( 3 Η，s)，5·91(2Η，bs)， 6.59-6.72(2H，m)，6.7 2 - 6 · 8 5 ( 2 H，m)，7.26(1H，bs)， 7.65(1H，bs)，
MS(ESI，m/e)204(M + Na) 製備例50
(P0050)
P0050可依P0064之方法製備。 MS(ESI，m/e)414(M + Na) 製備例5 1 -89- 200424197
(P0051) P0051可依P0065之方法製備。
1H NMR(CDC13，ppm)d 3.83(3H，s)，5·05(2Η，s)， 6·80-7·05(4Η，m)，7.18 - 7·55(10Η，m)， MS(ESI，m/e)374(M+l) 製備例52
F
F
nh2
(P0052) P0052可依P0066之方法製備。 MS(ESI，m/e)234(M+l) 製備例53 -90- 200424197
(P0053) P0053可依P0067之方法製備。 1H NMR(CDC13，ppm)d 3·86(3Η，s)，5.07(2H，s)
6.85-7.05(4H，m)，7·20-7·58(9Η，m)， MS(ESI，m/e)426(M+l) 製備例54
(P0054-0) (P0054)
將 P0054-0(5.0g)及咪唑（3.3g)及溶在 DMF(40ml)，於室 温下分批加入第三丁二甲矽烷化氯（丁6 01^(：1)(6.6 9§)。攪 拌過夜，加入水及己氯。分離水層，萃取以己院2次。將 結合有機層清洗以水（2次）及食鹽水，於硫酸鎂下乾燥，過 濾並減壓蒸除可得9.49g(98.3%)P0054. IR(膜）：295 2.5，293 5.1，1 467.6，1 255.4，U24 1 097.3，83 8.9，777.2 cm-1. 製備例5 5 -91- 200424197 r/%r/NH2
(P0055-0) R、
(P0055) 將 P0055-0(63.4 g,511 mmol)於- l〇°C 及氮氣下溶在 500 ml 濃 HC1，滴加入含 NaN02(37 g，536 mmol)之 100 ml 水 (約1 5分），維持温度在-1 0〜1 5 °C下1 5分。於· 1 〇〜-1 5 °C 下滴加入含氯化錫（II)二水合物（288 g，1.28 mol)之150 ml 濃HC1 (約30分）。力□入100 ml濃HC1及100 ml水後，於-l〇°C下攪拌1小時，濾集沈澱，清洗以Et20( 500 ml ; 3次 )。於沈澱中加入500 ml之Et20，清洗以500 ml甲醇及 00 ml 之 Et20，風乾（43.7 g，40% 產率）. 1H NMR(DMSO-d6，ppm)d 3·82(3Η，s)，6.84(1H，d， J = 9.0 Hz)，7.57(1H，dd，J =： 9.0,2.9 H z)，7·98(1Η，d， J = 2.9 Hz)，7·87-8·15(1Η，in)，10·3(2Η，bs)， 製備例5 6
(P0056) P005 6可依P0063之方法製備。 1H NMR(DMS0-d6，ppm)d 3·75(3Η，s)，5·99(2Η，bs)， 6·68(1Η，d，J = 8.8 Hz)，7.12(1H，dd，J = 8.8,2.9 Hz)， 7.41(1H，bs)，7.60(1H，d，J = 2.8 Hz)，7.77(1H，s)， MS(ESI，m/e)205 (M + Na) 200424197 製備例57
(P0057) 將 P0056(200 mg，l.lmmol)及吡啶（0·1 ml，i·32 溶在2 ml二氯甲烷，於冰浴冷卻下加入4-苄氧基$ _胃 (3 25 mg，1.32 mmol)。於室温下攪拌2.5小時，力口 A 4〇 m 水。劇烈攪拌後，濾集不溶物，清洗以水及甲苯’胃$ ^ 燥（330 mg，76.6%產率）· 1H NMR(DMS0-d6，ppm)d 3·83(3Η，s)，5·14(2Η ’ s) ’ 6·19(1Η，bs)，6·84(1Η，bd，J = 8.8 Hz)，7·〇2(2Η ’ bd ’ J = 8.7 Hz)，7·28-7·62(7Η，m)，7 · 6 5 - 7 · 8 0 (1 H，m)， 8·16(1Η，bs)，9·00(1Η，bs)， MS(ESI，m/e)415(M + Na) 製備例58
(P0058) 將 P0057(300 mg，0.766 mmol)溶在 i ml 乙醇，及 NaOH(46 mg，1 . 1 5 m m o 1)溶在 1 m 1 水，於 8 0 °C 下攪拌 1 小 時。冷却後，加入1N HC1，調至約PH 4。濾集沈澱，清洗 200424197 以水及乙酸乙酯，真空乾燥（240 mg，84%產率）. 1 Η N M R (D M S 〇-d 6，p p m) d 3.8 9 ( 3 Η，s )，5·16(2Η，s)， 6.93(1H，d，J = 8.9Hz)，7.04(2H，d，J = 8.8Hz)，7.29-7·55(8Η，m)，7.75(1H，dd，J = 8.8,2.6Hz)，8.19(1H，d， J二2.6 Hz)， MS(ESI，m/e)375 (M + l) 製備例59 Bn〇
MeO (P0059) P0059可依P0040之方法製備。 1H NMR(CDC13，ppm)d 3·85(3Η，s)，4.7 4 (2 H，q， J = 8.3 Hz)，5.06(2H，s)，6·85-7·00(4Η，m)，7·21-7·54(9Η ，m)， MS(ESI，m/e)456(M+l) 製備例60 HO、a
(P0060) 將 10% Pd/C(50% wet，5 0 0 m g)及 P 〇 〇 5 9 (2.3 g，5.04 mmol)溶在20 ml甲醇，於氫氣及室温下攪拌3.5小時。濾 -94- 200424197 經矽藻土，真空蒸發可得P〇〇60(2.0g，108.4%產率）. lHNMR(DMS〇-d6，ppm)d3.90(3H，s)，5·00(2Η，q， J = 8.9 Hz)，6·71-6.82(2Η，m)，6.96(1H，d，J = 9.1 Hz)， 7·22-7·37(2Η，m)，7.80(1H，dd，J = 8.8,2.8 Hz)，8·23(1Η ，d，J = 2.4 Hz)， MS(ESI，m/e)3 67(M+l) 製備例6 1 Bn〇
Me〇 (P0061) P0061可依P0 04 0之方法製備。（2.1 g，89%產率）· 1H NMR(CDC13，p p m) d 3 · 8 5 ( 3 H，s )，4.5 4 ( 2 H，d t， J=13.1,4.4 Hz)，5.06(2H，s)，6.17(1H，tt，J = 55.3,4.4
Hz)，6·83-6·98(3Η，m)，7.2 卜 7.49(10H，m)， MS(ESI，m/e)43 8(M+l)
製備例62 HO
Me〇 (P0062) P0062可依P0043之方法製備。（1.5 g，94.5%產率）. 1H NMR(CDC13，p p m ) d 3 . 8 5 ( 3 H，s)，4.53(2H，dt， 200424197 J=13.0,4.0 Hz)，6·17(1Η，tt，J二 55·2,4·5 Hz) ’ 6·15(1Η ’ s)，6.67-6.80(2H，m)，6.86-7.00(2H，m) ’ 7·18-7.40(4Η ，m)， MS (ESI，m/e)348(M+l ) 製備例6 3 於冰浴冷卻下，將氰酸鉀（〗·71 g，21.1 mm〇1)加至含4- 甲氧苯基胼鹽酸鹽（3.35 g，19·2 mmol)之水（40 niL)。於同 温下攪拌1小時。回温至室温並攪拌1 2小時。濾集不溶物 ，清洗以水，真空乾燥可得2-(4-甲氧苯基）肼-羧醯胺（2.45 g，70.5%產率）（P0063). 1H NMR(DMS0-d6，ppm) 5 7.64(s，1H) ’ 7.26(s，1H) ，6.78(d，J = 8.8 Hz，2H)，6.67(d，J = 8.8 Hz，2H)， 5.90(s，2H)，3.66(s，3H) MS (ESI » m/e)223(M+l+MeCN) 製備例64 將2-(4-甲氧苯基）肼羧醯胺（1·81 g，9.99 mmol)溶在 20 mL甲苯，加入含吡旋（1.01 mL，12.5 mmol)及4-甲氧苄醯 氯（2·13 g，12.5 mmol)之10 mL甲苯。攪拌回流1小時。 冷却後，加入500 mL乙酸乙酯-四氫呋喃（9 :1〇〇 mL 水。劇烈攪梓後，濾集不溶物，真空乾燥可得2 - (4 -甲氧千 釀基）-2-(4 -甲氧苯基）肼殘醯胺（1.95 g，61.9%產率 )(P0064). 1H NMR(DMS〇-d6 ’ ppm)(5 8.86(br s ? 1H) > 7.49(br d ，J = 7.4 Hz ’ 2H)，7.28(br s，2H)，6·89(ηΊ，4H)，3.77(s ，3H)，3.73(s，3H) 200424197 MS(ESI，m/e)316(M+l) 製備例6 5 將2-(4-甲氧苄醯基）-2-(4-甲氧苯基）-肼羧醯胺（〗.9g， 6·03 mmol)溶在 10% KOH 溶液（16 mL)-乙醇（8 mL)，於 60 °c下加熱1 · 5小時。冷却後，減壓蒸除溶劑。加入水，調 至pH約爲2。濾集沈澱，清洗以水，真空乾燥可得l，5-雙 (4-甲氧苯基）-iH-l，2,4-三唑-3-醇（1.51 g，84.3% 產率 )(P0065). 1H NMR(DMSO-d6 ， ppm)(5 7.32(d ， J = 8.9 Hz ， 2H)， 7.28(d，J = 8·9 Hz，2H)，7.01(d，J = 8.9 Hz，2H)， 6.93(d，J = 8.9 Hz，2H)，3.80(s，3H)，3.77(s，3H) M S (E SI，m / e) 2 9 8 (M + 1) 製備例66 將三氟乙醯甲脒（4.24 g，37.8 mmol)溶在甲醇（20 mL)， 於室温下加入4 -甲氧苯基勝鹽酸鹽（4.72 g，27 mmol)及三 乙胺（3 ·77 mL，27 mmol)。攪拌6小時。減壓蒸除溶劑。 加入20 mL水及50 mL乙酸乙酯-四氫呋喃（9 : 1)，分離有 機層，將水層萃取以乙酸乙酯-四氫呋喃（9 ·· 1 ; 1 5 mL)。 將結合有機層清洗以水及食鹽水，於硫酸鎂下乾燥。減壓 蒸除溶劑可得2,2,2-三氟-Ν’·（4-甲氧苯基）乙肼醯胺（6.82 g ，108.2%產率）（P〇〇66)。此物質可不經純化用於下一步驟 〇 製備例67 將2，2,2-三氟- Ν’-(4-甲氧苯基）-乙肼醯胺（0.92 g，3.95 mmol)溶在10 mL二曙烷，加入吡啶（0.319 mL，3·95 -97- 200424197 ιό mol)及含 4-甲氧苄醯氯（673 mg，3.95 mmol)之 3 mL 二 噚烷。攪拌回流1 2小時。減壓蒸除溶劑。加入50 mL二 氯甲烷及20 mL之0.1 N HC]，分離有機層。將水層萃取以 50mL二氯甲烷。將結合有機層清洗以0.1NHC1及食鹽 水，於硫酸鎂下乾燥。減壓蒸除溶劑。以矽膠柱層析純化 (甲苯：乙酸乙酯=9 : 1)，再結晶自二異丙醚-己烷可得淡 棕色針狀之1，5-雙（4-甲氧苯基）-3-(三氟甲基）-1Η-1，2,4-三 唑（0.67 g，48.6% 產率）（P0067). 1 H NMR(DMSO-d6，ppm) 5 7.4 5 (t，J 二 8 · 9 Η z，4 Η)， 7.09(d，J = 8·9Ήζ，2H)，6.98(d，J = 8.9 Hz，2H)， 3.83(s，3H)，3.78(s，3H) MS(ESI，m/e)3 50(M+l) 例44
(E0044) EO〇44可依例126之方法製備。 1 H NMR(CDC13，ppm)d 3·〇〇(3Η，），2.9 9 - 3 , 1 7 ( 5 Η，）， 3.84(3H，），3_98(2H’t’J = 5.1Hz)，5.0 1(2H，s)，6.7 5-6·98(4Η，m)，7.18-7·33(2Η，m)，7·35-7·47(2Η，m)， MS(ESI，m/e)412(M+l) 例45 -98- 200424197
(E0045) E0045可依例126之方法製備。 1H NMR(CDC13，ppm)d 3 · Ο 9 (2 Η，t，J = 5 . 1 Η z)， 3·87(3Η，s)，4·00(2Η，t，J = 5.1 Hz)，6·79-7·10(4Η，m)， 7·22-7·58(4Η，m)， MS(ESI，m/e)379(M+l) 例46
(E0046) E0 046可依例126之方法製備。 1H NMR(CDC13，ppm)d 1·45(3Η，t，J = 7.0 Hz)， 3·07(2Η，t，J = 5.1 Hz)，3·84(3Η，s)，3·98(2Η，t，J = 5. 1 Hz)，4.39(2H，q，J 二 7.0 Hz)，6.78-6.98(4H，m)，7.22-7.33(2H，m)，7·35-7·49(2Η，m)， MS(ESI，m/e) 3 5 5 (M+l) 例47 -99-
200424197 (E0047) E0047可依例126之方法製備。 1H NMR(CDC13，ppm)d 1.43(6H，d，J = 6.2 Hz)， 3·08(2Η，t，J = 5. 1 Hz)，3.84(3H，s)，3.98(2H，t，J = 5.1 Hz) ， 5.02(1H ， 7th ， J = 6.1 Hz) ， 6.75-7.00(4H，m)，7.20-7·35(2Η，m)，7·35-7·49(2Η，m)， MS(ESI，m/e)3 69(M+l) 例4 8
(E0048) E0048可依例126之方法製備。 1H NMR(CDC13，ppm)d 3.08(2H，t，J = 5.2 Hz)， 3.84(3H，s)，3.98(2H，t，J = 5.1Hz)，4.05(3H，s)，6.79-7·00(4Η，in)，7.20-7.35(2H，m)，7·35-7·49(2Η，m)， MS(ESI，m/e)341 (M+l) 例49 -100- 200424197
I
(E0049) E0049可依例126之方法製備。 1H NMR(CDC13，p p m) d 3 · 0 8 ( 2 Η，t，J = 5 . 1 Η z)， 3 · 8 5 ( 3 H，s)，3.9 9 (2 H，t，J = 5 · 1 H z)，4 · 7 4 ( 2 H，q，J = 8 · 3 Hz)，6·78-7·00(4Η，m)，7·18-7.35(2Η，m)，7.35-7·48(2Η ，m)， MS(ESI，m/e)409(M+l) 例50
(E0050) E0050可依例148之方法製備。 1HNMR(CDC13，ppm)d3.02(3H，s)，3.55(2H，q， J = 5.4 Hz)，3.87(3H，s)，4.11(2H，t，J = 5.0 Hz)，4.81(1H ，bt，J = 5.8 Hz)，6.75-6·90(2Η，m)，6.90-7·05(2Η，m)， 7.20-7.40(2H，m)，7.40_7.59(2H，m)， MS(ESI，m/e)45 7 (M+l ) -101 - 200424197 例51
(E005 1 ) E005 1可依例145之方法製備。
1H NMR(DMSO-d6，ppm)d 3.62-3.7 8 (2H，m)，3·83(3Η ，s)，3.93-4.10(2H，m)，4.88(lH，t，J = 5.5Hz)，6.90-7.03(2H，m)，7·03-7·18(2Η，m)，7·35-7·58(4Η，m)， MS(ESI，m/e)380(M+l) 例52
(E0052) E0052可依例145之方法製備。 1H NMR(CDC13，ppm)d 2·98(3Η，s)，3·07(3Η，s)， 3.84(3H， s)， 3.90-4.01 (2H， m)， 4.02-4.15(2H， m) 5.00(2H， s)， 6.75-6.97 (4H， m) ? 7· 19-7·30(2Η， m) 7.3 卜 7·57(2Η，m)， MS(ESI，m/e)413(M+l) -102- 例5 3
200424197 (E0053) E0053可依例145之方法製備。 1H NMR(CDC13，ppm)d 1.45(3H，t，J = 7.0 Hz)， 3.84(3H，s)，3·92-4·00(2Η，m)，4.02-4.11(2H，m)， 4.3 9(2H，q，J = 7.0 Hz)，6.80-6.8 8 (2H，m)，6.89-6·97(2Η ，m)，7.22 - 7·31(2Η，m)，7·38-7·48(2Η，m)， MS(ESI，m/e)3 5 6(M+l) 例54
(E0054) E0054可依例145之方法製備。 1HNMR(CDC13，ppm)d 1.43(6H，d，J二6·1 Hz)， 2.15(1H，t，J = 6.2Hz)，3·84(3Η，s)，3.89-4.01(2H，m)， -103- 200424197 4.01-4.13(2H，m)，5.02(lH，7th，J = 6.1Hz)，6.77-6.99(4H，m)，7·20-7·35(2Η，m)，7.37-7·50(2Η，m)， MS(ESI，m/e)370(M+ 1 ) 例5 5
(E0055) E0055可依例145之方法製備。 1H NMR(CDC13，ppm)d 3·84(3Η，s)，3·97-4·00(2Η，m) ，4.00 - 410(5H，m)，6 · 7 8 - 6.8 7 (2 H，m)，6.8 9 - 6 · 9 9 (2 H，m) ，7·20-7·33(2Η，m)，7.50-7.48(2H，m)， MS(ESI，m/e)342(M+l) 例56
(E0056) E0056可依例145之方法製備。 1H NMR(CDC13，ppm)d 3.85(3H，s)，3.90-4.03(2H，m) -104- 200424197 ，4.05-4.17(2H，m)，4.74(2H，q，J = 8.2Hz)，6.79-7·00(4Η，m)，7.2 1 -7·32(2Η，m)，7·3 8-7·49(2Η，m)， MS(ESI，m/e)410(M+l) 例5 7
(E0057) 將異氰酸2-氯乙酯（124 mg，1.32 m mol)加至含 E0048(200 mg，0.881 mmol)之 1 ml 甲苯。於室温攪拌 15 分鐘。濾集不溶物，清洗以甲苯，真空乾燥（2 50 mg， 95.4%產率）可得E0057. MS(ESI，m/e)446(M+l) 例58
(E0058) 於冰浴冷卻下，將N aH ( 6 0 %油中，1 9.7 m g，〇 _ 4 9 3 1)之四氫呋喃（0 · 8 m m ο 1)加至含 E 0 0 5 7 ( 2 0 0 m g，0 · 4 4 9 m m ο -105- 200424197 m 1)及N , N -二甲基甲醯胺（〇 . 8 m 1)。於室温下攪拌2.5小時 。中止反應以水，萃取以氯仿（X 2)。將結合有機層清洗以 水及食鹽水，於硫酸鎂下乾燥後真空蒸發可得油。將油以 柱層析純化（S i 0 2 1 0 g，溶離以乙酸乙酯，5 〇 %乙酸乙酯/丙 酮，及丙酮）。將目的產物E0058清洗以異丙醚，濾集並真 空乾燥（56 mg，30.5 %產率）. 1H NMR(CDC13，ppm)d 3.3 2-3.49(2H，m)，3.51-3·70(4Η，m)，3.85(3H，s)，4.05(3H，s)，4.07-4·19(2Η， m)，4·45(1Η，bs)，6·75-6·89(2Η，m)，6.90-7.00(2H , m) ，7·20-7·36(2Η，m)，7·37-7·50(2Η，m)， MS(ESI，m/e)410(M+l) M 5 9
(E0059)
E0059可依例127之方法製備。 1H NMR(DMS0-d6，ppm)d 2·84(3Η，s)，2·96(3Η，s)， 3.25-3.40(2H，m)，3.80(3H，s)，3·95(2Η，t，J = 5.5 Hz)， 5.00(2H，s)，5.52(2H，s)，6.15(1H，bt，J = 5.6Hz)， 6.89-7·08(4Η，m)，7.2 卜7·39(4Η，m)， MS(ESI，m/e)45 5 (M+l) 例60 -106- 200424197
(E0060) E0060可依例127之方法製備。
1H NMR(CDC13，ppm)d 3 · 60(2H，bq，J二5 · 3 Hz)， 3·87(3Η，s)，4·05(2Η，bt，J = 4.9 Hz)，4·38(2Η，bs)， 4·82-5·00(1Η，m)，6.84(2H，d，J = 8.8 Hz)，6·96(2Η，d， J = 8.9 Hz)，7.30(2H，d，J = 9.〇 Hz)，7·46(2Η，d，J = 8.9 Hz)， MS(ESI，m/e)422(M+l)
(E0061) E006 1可依例127之方法製備。 1H NMR(DMS〇-d6，ppm)d 1·35(3Η，t，J = 7.0 Hz)， 3.28-3.39(2H，m)，3.80(3H，s)，3.95(2H，t，J = 5.5Hz)， 4.29(2H，q，J = 7.0Hz)，5.52(2H，s)，6.15(lH，bt，J = 5.5 -107- 200424197
Hz)，6.89-7·07(4Η，m)，7.2 5 - 7.3 9 (4 Η，m )， MS(ESI，m/e)39 8(M+l)
(E0062) EOO 62可依例127之方法製備。 1 H NMR(CDC13，ppm)d 1 ·42(6Η，d，J = 6.2 Hz)， 3.55(2H，q，J = 5.3 Hz)，3 · 8 4 ( 3 H，s )，3 · 9 7 (2 H，t，J = 5 · 1 Hz)，4.57(2H，bs)，5 · 0 1 (1 H，7 t h，J = 6 · 1 H z )，5 · 3 6 (1 H， bt，J = 5.9 Hz)，6·76(2Η，d，J 二 8.8 Hz)，6.84-7.00(2H，m) ，7.17-7·35(2Η，m)，7.35-7.49(2H，m)， MS(ESI，m/e)412(M+l) 例63
(E0063) -108- 200424197 E0063可依例127之方法製備。 1H NMR(CDC13，ppm)d 3·55(2Η，q，J二 5.4 Hz)， 3·84(3Η，s)，3.96(2H，t，J = 5. 1 Hz)，4·04(3Η，s)， 4.66(2H，bs)，5.51(1H，bt，J = 5.7Hz)，6.68-6.83(2H，m) ，6·85-7·00(2Η，m)，7.17-7.30(2H，m)，7·30-7·47(2Η， m)， MS(ESI，m/e)3 84(M+l) 例 64
(E0064) EOO64可依例127之方法製備。 1H NMR(DMSO_d6，ppm)d 3.20-3.41(2H，m)，3.81(3H ，s)，3.95(2H，t，J = 5.5 Hz)，4·99(2Η，q，J = 8.9 Hz)， 5.52(2H，bs)，6.15(1H，bt，J 二 5·5Ηζ)，6·90-7·10(4Η，m) ，7.28-7·42(4Η，m)， MS(ESI，m/e)452(M+l) 例65 -109-
200424197 (E0065) E0065可依例125之方法製備。 1H NMR(CDC13，ppm)d 2.99(3H，s)，3.06(3Η，s)， 4·03-4·15(2Η，m)，4·15-4·28(2Η，m)，4·99(2Η，s)， 6·70-6·82(2Η，m)，6.82-6·97(2Η，m)，7·17-7·30(2Η，m) ，7·30-7·42(2Η，m)，7·68-7·80(2Η，m)，7.80-7·91(2Η， m)， MS(ESI，m/e)542(M+l) 例6 6
(E0066) E0066可依例125之方法製備。 1H NMR(DMSO-d6，ppm)d 3·82(3Η，s)，3·96(2Η，bt， J = 5.7 Hz)，4.24(2H，bt，1 = 5.1 Hz)，6.94(2H，d，J = 8.9 Hz)，7.07(2H，d，J = 9.0Hz)，7.3 5 -7.55 (4H，m)，7.75-7.9 8(4H，m)， MS(ESI，m/e)5 09 (M+l) 例 6 7
200424197 (E0067) E0067可依例125之方法製備。 1H NMR(CDC13，ppm)d 1·44(3Η，t，J = 7.0 Hz)， 3.83(3H，s)，4.04-4.17(2H，m)，4·17-4·28(2Η，m)， 4.38(2H，q，J = 7.0 Hz)，6.70-6.83 (2H，m)，6·85-6·95(2Η ，m)，7.17-7·30(2Η，m)，7.3 h7.42(2H，m)，7.68-7.79(2H，m)，7.80-7.94(2H，m)， MS(ESI，m/e)485 (M+l) 例68
(E0068) E0068可依例125之方法製備。 1H NMR(CDC13，ppm)d 1.42(6H，d，J = 6.1 Hz)， 3.83(3H，s)，4.07-4.19(2H，m)，4.19-4.29(2H，m)， 5·01(1Η，7th，J = 6.1Hz)，6.71-6.84(2H，m)，6.85-6·97(2Η，m)，7.18-7.30(2H，m)，7.3 卜 7.45(2H，m)， 7.69-7.80(2H，m)，7.80-7.91(2H，m)， MS(ESI，m/e)499(M+ 1 ) 例6 9
200424197 (E0069) E0069可依例125之方法製備。 1H NMR(CDC13，ppm)d 3·83(3Η，s)，4·03(3Η，s)， 4·03-4·29(4Η，m)，6·72-6·87(2Η，m)，6.87-6.99(2Η，m) ，7·19-7·32(2Η，m)，7·33-7·45(2Η，m)，7.68-7·80(2Η， m)，7.80-7.92(2Η，m)， MS(ESI，m/e)471(M+l) 例70
(E0070) E0070可依例125之方法製備。 1HNMR(CDC13，ppm)d3.84(3H，s)，4.10(2H，t， J = 5.2 Hz)，4·22(2Η，t，J = 4.9 Hz)，4 · 7 3 (2 H，q，J 二 8.4 Hz)，6.76-6.85(2H，ni)，6.85-6.99(2H，m)，7.24(2H，dd ，J = 2.4,7.0Hz)，7.38(2H，d，J二 6.7Hz)，7.67-7·95(4Η， 200424197 MS(ESI，m/e) 5 3 9 (M+l) Μ 7 1
(E0071) E007 1可依例124之方法製備。 MS(ESI，m/e)491(M+l) 例72
(E0072) E0 072可依例124之方法製備。 MS(ESI，m/e)45 8 (M+l) 例73 -1 1 3 - 200424197
(E0073) E0073可依例124之方法製備。 MS(ESI，m/e)434(M+l) 例74
(E0074) E0074可依例124之方法製備。 MS(ESI，m/e)448(M+l) 例75
(E0075) E0075可依例1 24之方·法製備。 MS(ESI，m/e)420(M+ 1) 例7 6
(E0076) E0 076可依例124之方法製備。 MS(ESI，m/e)488(M+l)
200424197 (E0077) 將P0060溶在二甲基甲醯胺（1 ml)，加入碳酸鉀（45 3 mg ，3.28 mmol)，砩:化鉀（90 mg，0.546 mmol)及 -漠乙基 )脲（274 mg，1 ·64 mmol)。於1 2(TC下加熱3小時。每小時 加入N-(2 -溴乙基）脲（91 mg，54 mmol)5次。冷却後，倒入 水及乙酸乙酯。將有機層分離，於硫酸鎂下乾燥。減壓蒸 除溶劑。以矽膠柱層析純化（二氯甲烷-甲醇=2〇 : 1}。將目 的產物E0077濾集，清洗以異丙醚並真空乾燥。（1〇〇 mg , 4 0 · 5 %產率）
1H NMR(DMSO-d6，ppm)d 3.22-3.47(2H，m)，3 9〇(3H ，s)，3.96(2H，t，J = 5.5Hz)，5.01(2H，q，J = 8.8Hz), 200424197 5.53(2H，bs)，6·16(1Η，bt，J = 5.5 Hz)，6.9 卜 7 · 0 8 ( 3 H，m ) ，7·39(2Η，d，J = 8.7 Hz)，7·82(1Η，dd，J = 8.8，2.7 Hz) ，8.26(1H，d，J = 2.5 Hz)， MS(ESI，m/e)3 5 3 (M+l) 例78
IVItJW (E0078) E0078可依例145之方法製備。 1H NMR(CDC13，ppm)d 2·09(1Η，t，J = 6.2 Hz)， 3·85(3Η，s)，3·90-4·01(2Η，m)，4.05-4.13(2H，m)， 4.54(2H，dt，J=13.1，4.4 Hz)，6.18(1H，tt，J = 55.2,4.4 Hz)，6.79-7.00(4H，m)，7.22-7.31(2H，m)，7·35-7·49(2Η ，m)， (ESI，m/e)392(M+l) 例79
(E0079) E0 079可依例124之方法製備。 MS(ESI，m/e)470(M+l) 200424197
chf2 (E0080) E0080可依例125之方法製備。 1H NMR(CDC13，p p m) d 3 · 8 4 ( 3 Η，s)，4 · 0 5 - 4 · 1 7 (2 H，m) ，4·18-4·29(2Η，m)，4·53(2Η，td，J=13.0,4.3 Hz)， 6.19(2H，tt，J = 55.3,4.4Hz)，6.75-6.88 (2H，m)，6.89-6·99(2Η，m)，7·18-7·32(2Η，m)，7·32-7·45(2Η，m)， 7·65-7·80(2Η，m)，7·80-7·90(2Η，m)， MS(ESI，m/e)521(M+l) 例8
(E0081) E008 1可依例126之方法製備。 1H NMR(CDC13，ppm)d 3·08(2Η，t，J = 5.2 Hz)， 3.85(3H，s)，3.99(2H，t，J = 5.1 Hz)，4.54(2H，td， J = 13.1,4.3Hz)，6.18(lH，tt，J = 55.2,4.3Hz)，6.77-6·89(2Η，m)，6.89-7.00(2H，m)，7·21-7·32(2Η，m)， 7·35-7·49(2Η，）， MS(ESI，m/e)391(M+l) 例82 -1 1 7 -
200424197 (E0082) 將 E0081(200 mg，0.512 mmol)溶在 1 ml EtOH，緩慢加 入 4 ml 之 1N-HC1，氰酸鉀（208 mg，2·56 mmol)。於 50°C 下攪拌1小時。再加入氰酸鉀（1 2 4 m g，1 · 5 4 m m o 1)，於同 温攪拌1小時。冷却後，加入4水及IN-HC1，濾集不溶物 。再結晶自EtOH(l ml)可得E0082白色結晶（160mg， 7 2.1%). 1H NMR(DMSO-d6，ppm)d 3·19-3·39(2Η，m)，3·81(3Η ，s)，3.95(2Η，bt，J二5.5 Hz)，4.56(2Η，td，J二 14·9,3.4 Hz)，5.52(2H，bs)，6.43(2H，tt，J = 54.2,3.4Hz)，6.09-6.23(1H，m)，6.90-7.11(4H，m)，7·27-7·41(4Η，m)， MS(ESI，m/e)434(M+l) 製備例68 將l-[4-(节氧基）苯基]-2-(4 -甲氧苯基）-4,5 -二氫-1H -咪 唑-4-羧酸甲酯（5 g)及氧化錳（IV)(5.22 g)溶在DMF(50 ml) ，於1 〇〇°C下攪拌過夜。過濾後，倒至水並萃取以乙酸乙 酯，於硫酸鎂下乾燥後真空蒸發。以矽膠柱層析純化（正己 院：AcOEt=l : 1)可得1-[4-(节氧基）苯基]-2-(4 -甲氧苯基）-1H-咪唑-4-羧酸甲酯（4.62 g). 1HNMR( 200MHz，DMS〇d6) : 3.75( 3H，s)，3·79( 3H， s)，5 · 1 5 ( 2Η，s)，6.8 8 ( 2Η，d，J 二 9Hz )，7.1 ( 2Η，d，J =9Hz )，7·24-7·31( 4H，m)，7.34-7.49 ( 5H , m)，8.06( -1 1 8 - 200424197 1H，s)， 質譜（ESI + ) : 415(M + H) + 製備例69 將{4-[2-(苄氧基）乙氧基]苯基丨胺（1 g)溶在THF(5 ml)， 於室温下滴加入1.0M-雙（三甲矽烷基）醯胺鈉之THF(4.11 ml)。攪拌20分，加入大茴香腈（〇·55 g)。攪拌4小時後倒 至100ml冰水。濾集沈澱，清洗以二異丙醚可得N-{ 4-[2-( 苄氧基）乙氧基]苯基卜4 ·甲氧苯基-羧醯亞胺（〇 . 8 2 g). 1HNMR( 200MHz，DMSOd6) ·· 3.33( 3H，s)，3.74-3.8( 2 Η ’ m)，4,1 ( 2 Η，t，J = 4 · 5 Η z )，4 · 5 7 ( 2 Η，s )，6 · Ο 7 ( 2H，b.s)，6.75( 2H，d，J = 8·5Ηζ )，6 · 8 8 - 6 · 9 8 ( 4 H，m) ，7.28-7.37 ( 5H，m)，7.92( 2H，d，J 二 8·5Ηζ )， IR(KBr) ： 3485，3 375，3060，3032，2991，293 1，2908 ，2868，1 886，16 2 1 cm-1 . 質譜（ESI + ) : 377(M + H) + 製備例70 將N-{4-[2-(苄氧基）乙氧基]苯基}-4-甲氧苯基-羧醯亞胺 (2 g)，2-氯氰乙烯（0.64 ml)及Ν,Ν-二異丙基乙胺（1.39 ml) 溶在THF(20 ml)，攪拌回流過夜。冷却至室温，倒至H20 ，萃取以AcOEt。將有機層清洗以H20及食鹽水，於硫酸 鎂下乾燥後真空蒸發。以矽膠柱層析純化（正己烷：
AcOEt = 3 ： 1)可得1-{4-[2-(苄氧基）乙氧基]苯基丨-2-(4-甲氧 苯基）-4,5-二氫-1H-咪唑-4-甲腈（2·05 g)之油。 1HNMR( 200MHz，DMSOd6) : 3.7 卜 3.75( 2H，ni)，3.73( 3H，s)，3.98-4· 1 9( 4H，m)，4.53( 2H，s)，5.2( 1H，dd， -119- 200424197 J = 8.5，10·5Ηζ)，6.83-6.95( 6H，m)，7.27-7.37( 7H，m) IR(純）：3057，3035，3006，293 1，287 1，2243，1606 c m -1 質譜（ESI + ) : 428(M + H) + 製備例71 將IN NaOH溶液（8.98 ml)加至含卜[4-(苄氧基）苯基]-2 -(4-甲氧苯基）-1Η-咪唑-4-羧酸甲酯（1.86 g)之甲醇（18 ml)及 THF( 18 ml)。於室温下攪拌2小時，倒至水及乙酸乙酯’ ，萃取以水。將水層酸化以10%硫酸氫鉀溶液，萃取以乙 酸乙酯，於硫酸鎂下乾燥後真空蒸發。濾集沈澱，清洗以 二異丙醚可得1-[4-(苄氧基）苯基卜2-(4-甲氧苯基）-1Η-咪 唑-4-羧酸（1.53 g). NMR(DMSO-d6)d; 3·75(3Η，s)，5.15(2H, s)，6·88(2Η ，d，J = 8.8Hz)，7.10(2H，d，J = 8.9Hz)，7.24-7·45(9Η，m) ，7·96(1Η，s)l 1·0-12·5(1Η，br). IR(KBr) ： 3 392，3 2 2 4，3 1 4 5，3 0 7 6，2 9 7 2，2 9 3 5，2 8 9 3 ，1701， 1610 cm-1. 質譜（ESI + ) : 401 (M + H) + 製備例7 2 將N-[4-(苄氧基）苯基卜4-甲氧苯基-羧醯亞胺（0.5 g)， 2,3-二氯丙酸甲酯（354 mg)及N，N-二異丙基乙胺（1.05 ml) 溶在THF(5 ml)，攪拌回流8小時。冷却至室温，倒至 H20並萃取以Ac0Et。將有機層清洗以H2〇及食鹽水，於 硫酸鎂下乾燥後真空蒸發。濾集沈澱，可得1_[4-(苄氧基） -120- 200424197 苯基]-2-(4_甲氧苯基）-4,5-二氫-1H-咪唑_4_羧酸甲酯（0.59 g)· 1HNMR( 200MHz，DMSOd6) : 3.7( 3H，s)，3.74( 3H， s)，4.04( 2H，d，J = 10.5Hz )，4.8( 1H，t，J = 9·8Ηζ )， 5.02( 2H，s)，6.83 -6.93 ( 6H，m)，7.33-7.44( 7H，m)， 質譜（ESI + ) : 417(M + H) + 例83 將1-[1-[4-(2-羥乙氧基）苯基]-2-(4-甲氧苯基）-11^咪唑-4-基]乙酮（200 mg)，O-甲羥胺鹽酸鹽（57 mg)及吡啶（55 ml) # 回流1小時。冷却至室温，倒至H20並萃取以AcOEt。 將有機層清洗以H20及食鹽水，於硫酸鎂下乾燥後真空蒸 發。以砂膠柱層析純化（正己院：A c Ο E t = 1 : 1)可得（1 E) -1 -[1-[4-(2-羥乙氧基）苯基]-2-(4-甲氧苯基）-1Η-咪唑-4-基]乙 酮 〇-甲肟（1〇〇 mg). 1HNMR( 200MHz，DMSOd6) : 2.17( 3H，s)，3.69-3.77( 2H，m)，3.74( 3H，s)，3.86( 3H，s)，4.02( 2H，t，J = 5Hz )，4.91( 1H，t，J 二 5.5Hz )，6.87( 2H，d，J = 9Hz ) · ，7.01( 2H，d，J = 9Hz )，7.23( 2H，d，J = 3Hz )，7.27( 2H，d，J = 3Hz )，7.61( 1H，s)， IR(KBr) ： 322 1，3147，3087，2964，293 1，2900，16 12 c m -1 質譜（ESI + ) : 3 82(M + H) + 下列化合物可仿例8 3之方法製備。 例84 -1 2 1 - 200424197 (1Ε)-1-[1-[4-(2-羥乙氧基）苯基]-2-(6-甲氧基-3-毗啶基）-1H-咪唑-4-基]-2-甲基-1-丙酮 〇-甲肟 1HNMR( 200MHz，DMS〇d6) : ( 6H，m)，3.43 - 3.57 ( 1 H ，m)，3.72-3.77( 2H，m)，3.83( 3H，s)，3·88( 3H，s)， 4.0 卜 4.06(2H，m)，4.91( 1H，t，J = 5.3Hz)，6.81( 1H， d，J = 10.7Hz )，7.02-7.06( 2H，m)，7.3-7.06( 2H，m)， 7.55( 1/5H，s)，7.64-7.69( 1 H，m)，8( 4/5H，s)，8.06( 1H，d，J = 2Hz )， IR(KBr) ： 3 398，3 3 30，2970，29 3 5，287 1，1 647，1610 c m-1 質譜（ESI + ) : 41 1(M + H) + 例8 5 將N-{ 4-[2-(苄氧基）乙氧基]苯基卜4-甲氧苯羧醯亞胺（0· 8 g),0.91 N 3-溴丁 -3-烯-2-酮（3.5 ml)及 Ν,Ν-二異丙基乙胺 (0.5 6 ml)溶在THF(3 ml)，攪拌回流過夜。冷却至室温，倒 至H20並萃取以AcOEt。將有機層清洗以H20及食鹽水， 於硫酸鎂下乾燥後真空蒸發。將殘渣溶在DMF( 8 ml)。加 入氧化錳（IV) (0.92 g)。於100 °C下攪拌4小時。過濾後， 倒至水並萃取以AcOEt，於硫酸鎂下乾燥後真空蒸發。以 矽膠柱層析純化（正己烷：AcOEt = 3 : 1)可得1-[1-{4-[2-(苄 氧基）乙氧基]苯基卜2-(4-甲氧苯基）-1Η-咪唑-Ο基]乙酮 (0.5 6 g)之油。 1HNMR( 200MHz，DMSOd6) : 2·48(3Η，d)，3.73( 3H， s)，3.79( 2H，t，J = 4·5Ηζ )，4 · 1 9 ( 2 H，t，J 二 4 · 5 H z )， -1 2 2 - 200424197 4.56( 2H，s)，6.88( 2H，d，J = 8·5Ηζ )，7.05( 2H，d，J =9Hz )，7.28( 2H，d，J = 8.5Hz )，7 · 3 2 4 - 7 · 3 6 ( 7 H，m)， 8. 12( 1H，s)， IR(純）：3 8 3 8，3807，3745，3 645，3612，3128，3062 ，3033，293 3，2870，1 732，1 674，1614 cm-1 質譜（ESI + ) : 443(M + H) + 下列化合物可仿例85之方法製備。 例86 1-[1-[4-(苄氧基）苯基]-2-(4-甲氧苯基）-1Η-咪唑-4-基]乙 酮 1HNMR( 200MHz，DMSOd6) : 2·47(3Η，s)，3.75( 3H， s)，5.15( 2H，s)，6.89( 2H，d，J = 9Hz )，7.11( 2H，d， J = 8.5Hz )，7.26-7.32( 4H，m)，7.34-7.49( 5H，m)， 8.12( 1H，s)， IR(KBr) ： 3130，3060，3032，2943，2864，1 674，1606 cm-1 質譜（ESI + ) : 399(M + H) + 例87 將卜[l-{4-[2-(苄氧基）乙氧基]苯基}-2-(4-甲氧苯基）-1Η-咪唑-4-基]乙酮（〇·56 g)及乾 20% Pd(OH)2/C(200 mg)溶在 EtOH( 10 ml)及環己烯（5 ml)，攪拌回流2小時，冷却至室 温。過濾後，真空蒸發可得1-[卜[4-(2-羥乙氧基）苯基]-2-(4 -甲氧苯基）-iH -咪唑-4-基]乙酮（0.41 g). 1HNMR( 200MHz，DMS〇d6) : 1·99(3Η，s)，3.65-3.81( 200424197 2H，m)，3.74( 3H，s)，3.9 7 - 4.0 8 ( 2 H，m )，4 · 9 1 ( 1 H，t ，J = 5·5Ηζ )，6·9( 2H，d，J = 9Hz )，7.03( 2H，d，J = 9Hz )，7.28( 4H，d，J = 8·5Ηζ )，8.12( 1H，s)， IR(KBr) ： 327 8，3136，3 066，3003，2964，293 1，2843 ，1 736，1 670，1612 cm-1 質譜（ESI + ) : 3 5 3 (M + H) + 下列化合物可仿例87之方法製備。 例88 1-[卜[4-(2-羥乙基）苯基]-2-(4-甲氧苯基）·1Η·咪唑-4-基] 乙酮 1HNMR( 200MHz，DMSOd6) : 2.48( 3Η，s)，2.78( 2Η， t，J = 6·8Ηζ )，3.6-3.68( 2H，m)，3.75( 3H，s)，4.7( 1H ，b.s)，6.89( 2H，d，J = 9Hz )，7.23-7.36( 6H，m)， 8.15( 1H，s)， IR(KBr) : 3452，3442，343 8，3128，3055，2943，2910 ，2875 ， 2841 ， 1660 ， 1612 質譜（ESI + ) : 3 37(M + H) + 例8 9 [l-[4-(2-羥乙氧基）苯基]-2-(4-甲氧苯基）_1H-咪哩-4-基]( 苯基）甲酮 1HNMR( 200MHz，DMSOd6) : 3.7-3.78( 2H，m)，3.75( 3H，s)，4.03( 2H，t，J 二 4.8Hz )，4.91( 1H，t，J = 5.3Hz )，6·92( 2H，d，J = 9Hz )，7·〇4( 2H，d，J = 9Hz ) ，7.33(4H，d，J = 7.5Hz)，7.5 18-7.65( 3H，m)，8.14( 200424197 1H，s)，8.28( 2H，d，J = 7Hz )， IR(KBr): 3251 ， 3132， 3064， 2947， 2879’ 2843’ 1641 ，1 6 0 8 c m-1 質譜（ESI + ) : 415(M + H) + 例90 環己基[1-(4-羥苯基）-2-(6-甲氧基-3-吡啶基）-1Η-咪D坐- 4-基]甲酮 lHNMR( 200MHz，DMSOd6):1.17-1.48(5H，m)，1.66-1.84(5H，m)，3.3 3 -3.46(lH，m)，3.84(3H，s)，6.8- 6.86( 3H，m)，7.2( 2H，d，J = 8·5Ηζ )，7.67( 1H，dd ’ J =2.3，8·5Ηζ)，8.07( 1H，d，J = 2Hz )，8.15( 1H，s)， 9.01( 1H，b.s)， IR(KBr) : 3 3 34，3248，322 1，3165，293 5，2854，1660 ，1606 cm-1 質譜（ESI + ) : 37 8(M + H) + 例91 l-[l-(4-羥苯基）-2-(4-甲氧苯基）-11^咪唑-4-基]乙酮 1HNMR( 200MHz，DMSOd6) : 2.47( 3H，s)，3.74( 3H， s)，6.79-6.85(2H，m)，6.87-6.93(2H，m)，7·16(2Η，dt ，J = 3·5，5·3Ηζ)，7.29( 2H，dt，J ：= 3·5，5Hz)，8·08( 1H ，s)，8.92( 1H，b.s)， IR(KBr) : 3149，305 5，294 1，2843，1 670，1 608 cm-1 質譜（ESI + ) : 3 09 (M + H) + 例92 -1 2 5 - 200424197 將1-{4-[2-(苄氧基）乙氧基]苯基丨-2_(4_甲氧苯基）_4,5-二 氫-1H-咪唑-4-甲腈（2·05 g)及氧化錳（IV)(2.08 g)溶在 DMF(20 ml)，於100°C下攪拌過夜。過濾後，倒至水並萃 取以乙酸乙酯，於硫酸鎂下乾燥後真空蒸發。將含此殘渣 之DMF(20 ml)，於（TC攪拌下加入氧氯化磷（0·45 ml)。於 室温下攬拌1小時，倒至飽和NaHC03溶液並萃取以乙酸 乙酯，於硫酸鎂下乾燥後真空蒸發。以矽膠柱層析純化（正 己烷：AcOEt=l : 1)可得1-{4-[2-(苄氧基）乙氧基]苯基卜2-(4-甲氧苯基）-1Η-咪唑-4-甲腈（1.69 g). φ 1HNMR( 200MHz，DMSOd6) : 3.73( 3H，s)，3.76-3.8( 2H，m)，4.16-4.21( 2H，m)，4.56( 2H，s)，6.89( 2H，d ，J = 8.5Hz )，7·06( 2H，d，J = 9Hz )，7 · 24 卜 7 · 3 6 ( 9 H， m)，8.39( 1H，s)， IR(KBr) : 3137，3060，3035，2933，2868，223 1，1610 質譜（ESI + ) : 426(M + H) + 例9 3 將氯化環戊鎂之四氫呋喃（2.82 ml) IN溶液，在0°C攪拌 下加至含1-{4-[2-(苄氧基）乙氧基]苯基}-2-(4-甲氧苯基）-1H-咪唑-4-甲腈（0.3 g)之四氫呋喃（3 ml)。於室温下攪拌2 小時，倒至10%硫酸氫鉀溶液，於室温下攪拌0.5小時。 鹼化以飽和碳酸氫鈉溶液，萃取以乙酸乙酯，清洗以H20 ，於硫酸鎂下乾燥後真空蒸發。以矽膠柱層析純化（正己烷 :AcOEt = 3 : 1)可得[1-{扣[2-(苄氧基）乙氧基]苯基丨-2-(4- -126- 200424197 甲氧苯基）-1Η-咪唑-4-基](苯基）甲酮（0.45 g)· ]HNMR( 200MHz，DMSOd6) : 3.75( 3H，s)，3.7 6-3.82( 2H，m)，4· 1 7-4.22( 2H，m)，4.57( 2H，s)，6.91( 2H，d ，J = 8.5Hz )，7.06( 2H，d，J = 9Hz )，7.3 - 7 · 3 6 ( 1 2 H， m)，8.14( 1H，s)，8.25-8.30( 2H，m )， IR(KBr) ： 3028，3062，303 2，293 1，2868，169 1，1643 ，1624， 1612 cm-1 質譜（ESI + ) : 505(M + H) + 下列化合物可仿例93之方法製備。 例94 1-[1-{4-[2-(苄氧基）乙基]苯基}-2-(4-甲氧苯基）-111-咪唑-心基]乙酮 1HNMR( 200MHz，DMSOd6) : 2·5( 3H，s)，2.93( 2H，t ，J = 6·5Ηζ )，3.65 -3.72( 2H，m)，3.73( 3H，s)，4.49( 2H，s)，6·84( 2H，b.s)，7.24-7.35( 1 1 H，m)，8.17( 1H， s)， 質譜（ESI + ) : 427(M + H) + Μ 95 [l-[4-(苄氧基）苯基]-2-(6-甲氧基-3-吡啶基）-1 H-咪唑-4- 基](環己基）甲酮 lHNMR( 200MHz，DMSOd6):1.27- 1.42( 5H，m)，1.65-1.84( 5H，m)，3.3-3.39( 1H，m)，3.84( 3H，s)，5·15( 2H ，s)，6.81( 1Η，d，J 二 8Hz )，7.12( 2Η，d，J 二 8·5Ηζ ) ，7.3 3 -7.49( 7 H ^ m)，7.67( 1H，dd，J = 2.5,8.5Hz)， 200424197 8.08( ]H，d，J 二 1.5Hz)，8.19( 1H，s)， IR(KBr) ： 3124，306 6，3 03 7，2924，28 54，1 65 8，1608 c m - 1 質譜（ESI + ) : 468(M + H) + m 9 6 將環己基[1-(4-羥苯基）-2-(6-甲氧基-3-吡啶基）-ΙΗ-咪唑-4-基]甲酮（500 mg)，2-氯乙醇（0.533 ml)，碳酸鉀（1·1 g)及 碘化鉀（1·32 g)溶在Ν,Ν-二甲基甲醯胺（3 ml)，於75°C下攪 拌過夜。將反應液倒至水，萃取以乙酸乙酯，於硫酸鎂下 乾燥後真空蒸發。以矽膠柱層析純化（正己烷：AcOEt=l : 1)可得環己基Π-[4-(2-羥乙氧基）苯基]-2-(6-甲氧基-3-吡啶 基）-1Η-咪唑-4-基]甲酮（0.47 g)· lHNMR( 200MHz，DMSOd6):1.28- 1.42( 5H，m)，1.66-1.85( 5H，m)，3.3 3 -3.44( 1 H，m)，3·69-3·77(2Η，m)， 3·74(2Η，t，J = 4.8Hz)，3·84(3Η，s)，4.91( 1H，t，J = 5.3Hz )，6.82( 1H，d，J = 8.5Hz )，7.04( 2H，d，J = 8.5Hz )，7.33( 2H，d，J = 9Hz )，7.66( 1H，dd，J = 2.5 ，8·5Ηζ)，8.08( 1H，d，J = 2Hz ) ’ 8.19( 1H，s)， IR(KBr) : 3 3 63，3120，29 3 1 ’ 2852，1 664，1612 cm-1 質譜（ESI + ) : 422(M + H) + 例97 將1-[卜[4-(2-羥乙氧基）苯基]-2-(4-甲氧苯基）-iH-咪唑-4-基]-2-甲基-卜丙酮（0.55 g)溶在二氯甲烷（6 ml)，於（TC下 加入甲擴醯氯（123 // 1)及三乙胺（222 // 1)。於室温下攪拌 -128- 200424197 過夜，中止反應以水及萃取以乙酸乙酯。將有機層清洗以 水及食鹽水，於硫酸鎂下乾燥後真空蒸發，可得甲磺酸 2-{4-[4-異丁醯基- 2-(4-甲氧苯基）-1Η-咪唑-1-基]苯氧基}乙 酯之油（〇.66§). 1HNMR( 200MHz，DMSOd6) : 1.14( 3H，s)，1.17( 3H， s)，3.02-3.09(lH，m)，3.24(3H，s)，3.76(3H，s)，4.3-4.33( 2H，m)，4.53 -4.55 ( 2H，m)，6 · 9 3 ( 2H，d，J = 9Hz )，7.09( 2H，d，J = 8.5Hz )，7.29-7.38( 4H，m)，7.36( 1H，s)， 質譜（ESI + ) : 458(M + H) + 下列化合物可仿例9 7之方法製備。 例98 甲磺酸2-{4-[4-乙醯基- 2-(4-甲氧苯基）-1Η-咪唑-1-基：I-苯 基}乙酯 lHNMR( 200MHz，DMSOd6):2.53(3H，s)，3.04-3·11(2Η，m)，3.11( 3H，s)，3.77( 3H，s)，4.46( 2H，t， J = 6·5Ηζ )，6.93( 2H，d，J = 9Hz )，7.2 9 - 7 · 4 8 ( 6 H，m) ，8.52( 1H，s)， IR(純）：2962，2927，2848，1707，1691，1 676，1658 ，1647 cm-1 質譜（ESI + ) : 415(M + H) + 例99 將甲磺酸2-{ 4-[4-異丁醯基-2-(4-甲氧苯基）-1H-咪唑-1 _ 基]苯氧基丨乙酯（0.66 g)及酞醯亞胺化鉀（400 mg)溶在 200424197 DMF(7 ml)，於60°C下攪拌3小時。冷却至室温，倒至水 並萃取以乙酸乙酯，於硫酸鎂下乾燥後真空蒸發，可得2-(2-{4-[4-異丁醯基- 2-(4-甲氧苯基）-1Η-咪唑-1-基]苯氧基} 乙基）-1Η-異吲哚-1,3(2H)-二酮（〇·4 g). 1HNMR( 200MHz，DMSOd6): 1·11(3Η，s)，1.15( 3H， O，3.5 8-3.56( 1 H，m)，3.73( 3H，s)，3.96-4.05( 2H，in) ，4.24-4.29( 2H，m)，6 · 8 8 ( 2 H，d，J = 9 H z )，6.99( 2H ，d，J 二 9Hz )，7·26( 4H，d，J = 9Hz )，7.83-7.93( 4H， m)，8·07( 1H，s)， 質譜（ESI + ) : 510(M + H) + 下列化合物可仿例99之方法製備。 例100 2-(2-{4-[4-乙醯基- 2-(4-甲氧苯基）-1Η-咪唑-1-基]苯基} 乙基）-1Η-異吲哚-1,3(2H)-二酮 1HNMR( 200MHz，DMSOd6) : 2.47( 3H，s)，3( 2H，t， J 二 6·8Ηζ )，3.76( 3H，s)，3.87( 2H，t，J = 6·8Ηζ )， 6.86( 2H，d，J = 9Hz )，7 · 1 9-7 · 34( 6H，m)，7 · 85 ( 4H，s) ，8.13( 1H，s)， IR(純）：3465，3215，3057，3026，2945，2860，1770 ，1712，1 674，1610 cm-1 質譜（ESI + ) : 466(M + H) + 例10 1 將2-(2-{4-[4~異丁醯基_2_(4_甲氧苯基）-iH-咪唑-1-基]苯 氧基}乙基）-1 Η -興吲哚_ 1，3 (2 Η)-二酮（8 0 m g )及肼氫化物（2 3 200424197 m ])溶在乙腈（3 m】），攪拌回流2小時。冷却至室温，倒至 INNaOH並萃取以乙酸乙酯，於硫酸鎂下乾燥後真空蒸發 。將殘澄溶在二甲氧乙院（3 m 1)。加入胺磺醯（4 5 · 3 m g)。 攪拌回流過夜，倒至水並萃取以乙酸乙酯。將有機層清洗 以水及食鹽水，於硫酸鎂下乾燥後真空蒸發。以製備性 TLC純化可得N-(2-{4-[4 -異丁醯基- 2- (4 -甲氧苯基）-1Η -咪 唑-1-基]苯氧基}乙基）胺磺醯（27.1 mg). 1HNMR( 200MHz，DMSOd6): 1.12( 3H，s)，1.16( 3H， s )，3 · 2 - 3 · 3 1 ( 2 Η，m)，3 · 6 - 3 · 6 7 ( 1 Η，m)，3 · 7 4 ( 3 Η，s)， 4.1( 2H ’ i ’ J = 5.8Hz ) ’ 6.39( 2H，b.s)，6.64( 1H，b.s) ，6·9( 2H，d，J = 9Hz )，7.02( 2H，d，J = 9Hz )，7.26-7.32( 4H，m)，8.1 1( 1H，s)， IR(KBr) : 3 3 25，3215，3130，2968，293 5，2873，2839 ，1 662，16 10 c m-1 質譜（ESI + ) : 459(M + H) + 例102 將NaH 60%油中（43 mg)加至含l-[l-(4-羥苯基）-2-(4-甲 氧苯基）-1Η-咪唑-4-基]乙酮（〇·24 g)之DMF(3 ml)。於室温 下攪拌0.5小時，加入第三丁二甲矽烷氧-乙溴（349 mg)。 於室温下攪拌4小時。倒至水並萃取以乙酸乙酯，於硫酸 鎂下乾燥後真空蒸發。以矽膠柱層析純化（正己烷：
AcOEt = 4 ： 1)可得1-[1-[4-(2-{[第三丁基（二甲基）矽烷基]氧 基丨乙氧基）-苯基]-2-(4-甲氧苯基MH-咪唑-4-基]乙酮（0.24 g). -13 1- 200424197 1HNMR( 200MHz，DMS〇d6) : 0.07( 6H，s)，0.87( 9H， s)，3.74( 3H，s)，2.48(3H，s)，3 · 9 3 ( 2 H，t，J 二 4.3 H z ) ，4·08( 2H，t，J = 4.3Hz )，6 · 8 8 ( 2 H，d，J = 9 H z )， 7.02( 2H，d，J = 9Hz )，7 · 2 8 ( 4 H，d，J = 8 · 5 H z )，8.11( 1H，s)， IR(純）：2949，2935，289 1，2858，1 676，1612 cm-1 質譜（ESI + ) : 467(M + H) + 下列化合物可仿例1 02之方法製備。 例 103 · 胺甲酸（2-{4-[4-乙醯基-2-(4-甲氧苯基）-1Η-咪唑-1-基]苯 氧基}乙基）第三丁酯 1HNMR( 200MHz，DMS〇d6) : 1.39( 9H，s)，2.47( 3H， s)，3.29-3.34( 2H，m)，3.74( 3H，s)，3.97-4.08( 2H，m) ，6.9( 2H，d，J = 10Hz )，7.00-7.04( 3H，m)，7.28( 4H ，d，J = 8Hz )，8. 12( 1H，s)， IR(純）：3 348，3134，3103，3055，2972，2937，284 1 ’ 17 14’ 1703，1670，1610 cm-1 質譜（ESI + ) : 452(M + H) + 例104 將tBU〇K(17 3 mg)加至含溴化甲三苯鐵（551 mg)之THF(1 ml)。於室温下攪拌l〇分，滴加入含第三丁 基（二甲基）矽烷基]氧基}乙氧基）苯基卜甲氧苯基）-1Η-咪唑-4-基]乙酮（〇·24 g)之THF(2 ml)。於室温下攪拌1小 時，倒至水並萃取以乙酸乙酯，於硫酸鎂下乾燥後真空蒸 -132- 200424197 發。以矽膠柱層析純化（正己烷：Ac OEt = 4 : 1)可得卜[4-(2-{[第三丁基（二甲基）矽烷基]氧基丨乙氧基）苯基]-4-異丙 烯基-2-(4-甲氧苯基）-111-咪唑（〇.24§). 1HNMR( 200MHz，DMS0d6) : 0.07( 6H，s)，0.87( 9H， s)，2.02( 3H，s)，3.73( 3H，s)，3 · 9 2 ( 2 H，t，J = 4 · 3 H z ) ，4.07( 2H，t，J = 4.5Hz )，4.87-4.89( 1H，m)，5.66( 1H ，d，J = 3Hz )，6.85( 2H，d，J = 8·5Ηζ )，7.00( 2H，d， J = 8 · 5 H z )，7 · 2 0 - 7 · 2 8 ( 4 H，m)，7.4( 1H，s)， IR(純）：295 1，2933，2893，285 8，1641，1612 cm-1 質譜（ESI + ) : 465(M + H) + 下列化合物可仿例1 04之方法製備。 例105 2-(2-(4-[4-異丙烯基-2-(4-甲氧苯基）-1Η-咪唑-1-基]苯基 }乙基）UH-異吲哚-1,3(2H)-二酮 1HNMR( 200MHz，DMS0d6) : 2.01( 3H，s)，2.99( 2H， t，J = 7Hz )，3.75( 3H，s)，3 · 8 6 ( 2 H，t，J = 7 H z )， 4·87-4·89(1Η，m)，5.66( 1H，d，J = 2.5Hz)，6·83(2Η， d，J = 9Hz )，7.16-7.21( 4H，m)，7.29( 2H，d，J = 8Hz ) ，7.42( 1H，s)，7.63( 4H，s)， 質譜（ESI + ) : 464(M + H) + 例106 胺甲酸（2-{4-[4-異丙烯基- 2-(4-甲氧苯基）-1Η-咪唑-1-基] 苯氧基}乙基）第三丁酯 lHNMR(200MHz，DMS0d6): 1.39(9H，s)，2.02(3H， 200424197 s)，3.28-3.34( 2H，m)，3.73(3H，s)，3.98( 2H，ί，J = 5·8Ηζ)，4.84-4.89( 1H，m)，5.66( 1H，d，J = 2.5Hz)， 6.87(2H，d，J = 9Hz)，7(2H，d，J = 9Hz)’ 7.03-7.07( 1H，m)，7.22( 2H，d，J 二 7Hz )，7.26( 2H，d，J = 7·5Ηζ )，7·4( 1H，s)， IR(KBr) : 3 3 59，3134，2968，2933，2844，1714 ’ 1701 ，16 10 c m-1 質譜（ESI + ) ·· 450(M + H) + 例107 將IN氟化四丁銨之THF(1.03 ml)加至含1-[4-(2-·{[第三 丁基（二甲基）矽烷基]氧基}乙氧基）-苯基]-4-異丙烯基-2-(4-甲氧苯基）-1Η-咪唑（0.24 g)之THF(2 ml)。於室温下攪拌2 小時，倒至水並萃取以乙酸乙酯，於硫酸鎂下乾燥後真空 蒸發。以矽膠柱層析純化（正己烷：AcOEt=l : 1)可得2-{4-[4-異丙烯基-2-(4-甲氧苯基）-1Η-咪唑-1-基]苯氧基丨乙醇 (124 mg). 1HNMR( 200MHz，DMSOd6) ·· 2·02( 3H，s)，3.73( 3H， s)，3.7 卜 3.76( 2H，m)，4.01( 2H，t，J = 5Hz )，4.87-4.91( 2H，m)，5.66( 1H，d，J = 2.6Hz)，6.87( 2H，d，J = 8·5Ηζ)，7(2H，d，J = 9Hz)，7·2-7·28(4Η，m)，7.4( 1H，s)， IR(KBr) : 3118，1 670，1612 cm-1 質譜（ESI + ) : 351(M + H) + 例108 -134- 200424197 將2-(2-{ 4-[4-異丙烯基- 2-(4-甲氧苯基）-1 Η-咪唑-1-基]苯 基}乙基）-1Η-異吲哚-1，3(2Η)-二酮（1.07 g)及肼氫化物（1.12 ml)溶在乙腈（10 ml)，攪拌回流2小時。冷却至室温，倒至 INNaOH並萃取以乙酸乙酯，於硫酸鎂下乾燥後真空蒸發 。可得2-{4-[4-異丙烯基-2-(4-甲氧苯基）-1Η-咪唑-1-基]苯 基丨乙胺（0.42 g). 1HNMR( 200MHz，DMSOd6) : 2.02( 3H，s)，2.68-2.82( 4H，m)，3.33( 2H，b.s)，3.74( 3H，s)，4.87-4.9( 1H，m) ，5.66( 1H，d，J = 2.5Hz )，6.8 6 ( 2 H，d，J = 9 H z )， · 7.17-7.3 1 ( 6H，m)，7.45( 1H，s)， IR(純）：3367，3 288，3130，3039，2937，2843，1699 ，1685 ， 1637 ， 1612 cm-1 質譜（ESI + ) : 3 34(M + H) + 例109 將含（2-{4-[4-異丙烯基-2-(4-甲氧苯基）-1Η-咪唑-1-基]苯 基}乙基）胺（〇·14 g)之二氯甲烷（3 ml)，加入乙酐（102 μΐ)及 三乙胺（222 μΐ)。於室温下攪拌2小時，中止反應以水及萃 · 取以乙酸乙酯。將有機層清洗以水及食鹽水，於硫酸鎂下 乾燥後真空蒸發，可得Ν-(2-{4-[4-異丙烯基-2-(4-甲氧苯 基）-1Η-咪唑-1-基]苯基丨乙基）乙醯胺（0.12 8)· 1HNMR( 200MHz，DMSOd6) : 2.02( 3H，s)，2.75( 2H， t，J = 7·3Ηζ )，3.26( 2H，t，J = 7·3Ηζ )，3·33( 3H，s)， 3.7 4( 3H，s)，4.88-4.9( 1H，m)，5.66( 1H，d，J = 3Hz)
，6.86( 2H，d，J 二 9Hz)，7.187-7.32(6H，m)，7.44( 1H -135- 200424197 ，S)，7.94( ] Η，t，J = 5.5Hz )， IR(KBr) : 326 1，3132，3080，2972，29 3 3，2873，28 3 9 ，1641，16 10 cm-1 質譜（ESI + ) : 376(M + H) + 下列化合物可仿例1 〇9之方法製備。 m no N-(2-{4-[4-異丙烯基- 2-(4-甲氧苯基）-1Η-咪唑-1-基]苯氧 基}乙基）乙醯胺 1HNMR( 200MHz，DMSOd6) : 1.83( 3H，s)，2·02( 3H， s)，3.43( 2H，t，J = 5·5Ηζ )，3.73( 3H，s)，4.01( 2H，t ，J : 5·5Ηζ )，4.87-4.9( 1H，m)，6.65( 1H，d，J = 2·5Ηζ )，6.86( 2H，d，J = 9Hz )，7.01( 2H，d，J = 9Hz )， 7.22( 2H，d，J = 7Hz )，7 · 2 6 ( 2 H，d，J = 6 · 5 H z )，7 · 4 ( 1H，s)，8.13( 1H，t，J = 5·3Ηζ )， IR(KBr) ： 3234，3128，3066，2937，2875，1 628，1612 c m - 1 質譜（ESI + ) : 392(M + H) + 例1 1 1 將4N HCl/AcOEt(4.62 ml)，於0°C下加至含胺甲酸（2-{4-[4-異丙烯基-2-(4-甲氧苯基）-111-咪唑-1-基]苯氧基}乙基 )第三丁酯（0.83 g)之Ac OEt( 8 ml)。於室温下攪拌4小時， 濾集沈澱，可得（2_{4-[4-異丙烯基-2-(4-甲氧苯基）-1Η-咪 唑-1-基]苯氧基}乙基）胺鹽酸鹽（0.66 g). 1HNMR( 200MHz，DMS〇d 6) : 2.11(3H，s)，3.17-3.24( 2H， m) ，3.8( 3H ， s) ，4.24( 2H，t， J = 5Hz )， 5.35( 1H ，s) ，6 .05( 1H， s) ， 7.04( 2H，d，J =8.5Hz )， • 7.12( 2H ，d， J =9Hz )， 7. 44 -7.49( 4H，m)， 8.08( 1H， s)，8. 38( 3H， b · s )， 200424197 IR(KBr) : 3384，3145，3010，2974，2941，2889，2843 ，1651 ， 1606 cm-1 質譜（ESI + ) : 37 8 (M + H) + 例112 將N-(2-{4-[4-異丙烯基- 2-(4-甲氧苯基）-1Η-咪唑-1-基] 苯氧基}乙基）乙醯胺（86 mg)及10%Pd-C(20 mg)溶在 EtOH(3 ml)，於氮氣及室温下攪拌2小時。過濾後，將反 應液真空蒸發。可得N-(2-{4-[4-異丙基-2-(4-甲氧苯基）-1H-咪唑-1-基]苯氧基}乙基）乙醯胺（63 mg). 1HNMR( 200MHz，DMSOd6) : 1.24( 6H，d，J = 6·5Ηζ ) ，1 ·83(3Η，s)，2.77-2.9( 1H，m)，3.42( 2H，t，J = 5·5Ηζ )，3.73( 3H，s)，4( 2H，t，J = 5·5Ηζ )，6.84( 2H ，d，J = 9Hz )，6.96-7.01( 3H，m)，7.16-7.24( 4H，m)， 8.13( 1H，t，J = 5·5Ηζ )， IR(KBr) ： 3257，3134，3087，305 5，2964，294 1，287 1 5 1674， 1610 cm-1 質譜（ESI + ) : 394(M + H) + 製備例73 將5-[4-(苄氧基）苯基]-1-(4 -甲氧苯基）-1Η-1，2,4 -三唑·3- 醇（1.5 g，4.02mmol)，碳酸鉀（1.67 g，12·1 mmol)，及 200424197 FR004230(1.36 mL，12.1 mmol)溶在二甲基甲醯胺（15 mL) ，於801：下攪拌8小時。倒入水（50 mL)及乙酸乙酯（30 mL)，將水層萃取以乙酸乙酯3次。將結合有機層清洗以水 及食鹽水，於硫酸鎂下乾燥。過濾後，減壓蒸發溶劑。以 柱層析純化（甲苯/乙酸乙酯 =1〇/1)後真空蒸發，可得5-[4_(苄氧基）苯基]-3-(2-乙氧乙氧基）-1-(4-甲氧苯基）-1Η- 1.2.4- 三唑（1·0 g，55.9%)淡褐色粉。 1HNMR( 200MHz，CDC13) : 1.23( 3H，t，J = 7Hz )， 3.61( 2H，q，J = 7Hz )，3 · 8 - 3 · 8 4 ( 2 H，m)，4.4 6 - 4 · 5 1 ( 2 H ，m)，5.05( 2H，s)，6.8 6 6 - 6.9 4 ( 4 H，m)，7.245-7.46( 10H ， m) MS(ESI，m/e)446(M+l) 下列化合物可仿製備例73之方法製備。 製備例74 5-[5-[4-(苄氧基）苯基]-3-(2,2,2-三氟乙氧基）-111-1，2,4-三 唑-1-基]-2-甲氧吡啶 1HNMR( 200MHz，CDC13) : 3.98( 3H，s)，4.75( 2H，q ，J = 8·2Ηζ )，5.02( 2Η，s)，6 · 8 1 ( 1Η，d，J = 8 Hz )， 6.93( 2H，d，J = 9Hz )，7.3 34-7.45( 7H，m)，7.57( 1H ’ dd，J = 2·8，8·5Ηζ)，8 · 1 6 ( 1H，d，J = 2 H z ) MS(ESI，m/e)457(M+l) 製備例75 、 5-[4-(苄氧基）苯基]-3-(環己甲氧基）-1-(4-甲氧苯基）-1 H- 1.2.4- 三唑 -138- 200424197 1H NMR(DMS〇-d6，ppm)d 0.9 卜].40(5H，m)，1.51-1 .90( 1 1 H ^ m)，3.80(3H，s)，4·04(2Η，d，J 二 5.9Hz)， 5.10(2H，s)，7.01(4H，d，J = 8.6Hz)，7.25-7.55(9H，m) MS(ESI，m/e)470(M+l ) 製備例76 2-{[5-[4-(苄氧基）苯基]-1-(4-甲氧苯基）-11^1，2,4-三唑-3-基]氧基卜1-苯乙酮 1H NMR(DMS〇-d6，p p m) d 3 · 7 9 ( 3 Η，s)，5·09(2Η，s)， 5·74(2Η，s)，6.94-7·07(4Η，m)，7·21-7·49(9Η，m)， 7.50-7.65(2H，m)，7·65-7·78(1Η，m)，7.95-8·08(2Η，m) MS(ESI，m/e)492(M+l) 製備例77 5-{5-[4-(苄氧基）苯基]-3-異丙氧基-1H-1,2,4-三唑-1-基卜 2-甲氧吡啶 1H NMR(DMS〇-d6，ppm)d 1·34(3Η，s)，1.37(3H，s)， 3.89(3H，s)，4.91(1H，7th，J = 6.2 Hz)，5·11(2Η，s)， 6.95(1H，d，J = 8.9 Hz)，7.02-7.11(2H，m)，7.29-7·5.0(7Η ，m)，7·79(1Η，dd，J 二8·8,2·7 Hz)，8.21(1H，d，J = 2.4 Hz)， MS(ESI，m/e)417(M+l) 製備例78 5-[5-[4-(苄氧基）苯基]-3-(環丙基甲氧基2,4-三唑- -139- 200424197 1 -基]-2 -曱氧D比D定 1H NMR(DMS〇-d6，ppm)d 0.28-0.48(2H，m)，0.50-0·68(2Η，m)，1·20-1·45(1Η，m)，3.89(3H，s)，4·09(2Η， d，J = 7.2 Hz)，5.1 1(2H，s)，6·95(1Η，d，J = 8.9 Hz)， 7.02-7.12(2H，m)，7.29-7.50(7H，m)，7.79(lH，dd， J = 8.8,2.6 Hz)，8.21(1H，d，J = 2.6 Hz)， MS(ESI，m/e)429(M+l) 製備例79 5-{5-[4-(苄氧基）苯基]-3-異丁氧基-1H-1,2,4-三唑-卜基卜 # 2 -甲氧D比Π定 1H NMR(DMSO-d6，ppm)d 0·98(6Η，d，J = 6.7 Hz)， 1·92-2·19(1Η，m)，3.89(3H，s)，4.03(2H，d，J = 6.5 Hz) ，5.11(2H，s)，6.95(1H，d，J = 8.5 Hz)，7·00-7·10(2Η， m)，7.27-7.50(7H，m)，7·79(1Η，dd，J = 8.9,2.7 Hz)， 8·21(1Η，d，J = 2.5 Hz)， MS(ESI，m/e)431(M+l) 製備例80 · 5-[5-(4-溴苯基）-3-(環戊氧基）-1 H-l，2,4-三唑-1-基]-2·甲 氧D比聢 1H NMR(CDC13，ppm)d 1.52 - 2.10(8H，m)，3·97(3Η，s) ，5.18-5.30(lH，m)，6.81(lH，d，J = 9.1Hz)，7.30-7.41(2Η，m)，7.42-7·51(2Η，m)，7·57(1Η，dd，J = 8.7,2.7 Hz)，8·13(1Η，d，J二2.4 Hz)， MS(ESI，m/e)416(M+l) -140- 200424197 製備例8 ] 將5-[4_(苄氧基）苯基卜3-(2_乙氧乙氧基卜丨气扣甲氧苯基 )-1Η-1，2,4 -三唑（976 mg，2.19 mmol)及 Pd-C(50% 溼，208 mg)溶在乙醇- THF(8 ml + 4 ml)，於氫氣及室温下攪拌].5 小時。過濾後，真空蒸發可得4-[3-(2_乙氧乙氧基）_ι_(4 -甲 氧苯基）-111-1，2,4-三唑-5-基]苯酚（77〇11^，98.9%)無色粉 〇 lHNMR(200MHz，DMSOd6) : 1 · 1 3 (3 Η，t，J 二 7 Η z)， 3·5(3Η，q，J = 7 Hz)，3·678-3.72(2Η，m)，3.8(3H，s)， 4·311-4·36(2Η，m)，6·73(2Η，d，J = 8·5 Hz)，7·〇2(2Η，d ，J = 9 Hz)，7·22(2Η，d，J = 8.5 Hz)，7·29(2Η，d，J = 9 Hz) MS(ESI，m/e) 3 5 6(M+l) 下列化合物可仿製備例8 1之方法製備。 製備例82 4-[1-(6-甲氧基-3-吡啶基）-3-(三氟甲基）-1Η-1,2,4-三唑-5-基]苯酚 1HNMR( 200MHz，CDC13) : 3.99( 3H，s)，6.28( 1H，s) ，6.79( 2H，d，J = 9Hz )，6 · 8 6 ( 1Η，d，J = 9 · 5 Η z )， 7.38( 2H，d，J = 8·5Ηζ )，7 · 6 4 ( 1 H，d d，J = 2 · 6，8 · 6 H z) ’ 8.17( 1H，d，J = 2·5Ηζ ) MS(ESI，m/e)3 3 7 (M+l) 製備例83 4-[l-(6-甲氧基-3-吡啶基）-3-(2,2，2-三氟乙氧基卜1H- -141- 200424197 1，2，4 -三唑-5 -基]苯酚 1HNMR( 200MHz，CDC13) ·· 3.98( 3H ’ s) ’ 4·74( 2H ’ q ，J = 8·2Ηζ )，6·57( 1H，s)，6.76( 2H，d，J = 8·5Ηζ ) ’ 6.82( 1H，d，J = 9.5Hz ) ’ 7.33( 2H ’ d ’ J = 8.5Hz ) ’ 7.6( 1 H，d d，J = 2 · 8，8 · 5 H z)，8 · 1 2 ( 1 H ’ d ’ J = 2 · 5 H z ) MS(ESI，m/e)367(M+l) 製備例84 4_[1_(4_甲氧苯基）-3-(三氟甲基）-1>1-1，2,4-三唑-5-基]苯 酚 1HNMR( 200MHz，DMSOd6) : 3·83( 3H，s)，6.77( 2H ’ d，J = 8.5Hz )，7.08( 2H，d，J = 9Hz ) ’ 7.31( 2H，d，J =8.5Hz )，7·45( 2H，d，J = 9Hz )，10.11( 1H，b.s) MS(ESI，m/e)3 5 8 (M + Na) 製備例85 甲氧苯基）-3·(卜哌啶羰基）-1Η-1,2,4-三唑-5-基] 苯酚 1HNMR( 200MHz，CDC13) : 1.68( 6H，b.s)，3.79( 4H， b‘s)，3.84( 3H，s)，6 · 7 6 ( 2 Η，d，J = 9 Η z )，6.9( 2H，d ，J = 9Hz )，7.24( 4H，d，J = 9.5Hz ) MS(ESI，m/e)379(M+l) 製備例86 5-(4_經苯基）-N -甲氧基-1-(6 -甲氧基-3_卩比π定基）-N-甲基-三唑-3-羧醯胺 1HNMR( 200MHz，CDCI3) : 3.49( 3H，b.s)，3.9( 3H， -142- 200424197 s)，3.98( 3H，s)，6.81( 2H，d，J = 9Hz )，6.82( 1H，d， J = 9Hz )，7.34( 2H，d，J 二 8·5Ηζ )，7 · 6 ] ( 1 Η，d d，J = 2.5,9Hz)，8.18(lH，d，J = 2.5Hz) MS(ESI，m/e)35 6(M+l) 製備例87 1-[5-(4-羥苯基）-1-(6-甲氧基-3-吡啶基）-111-1，2,4-三唑-3 -基]-2 -甲基-1-丙醒 1HNMR( 200MHz，DMSOd6) : 1.18( 6H，d，J = 6.5Hz ) ，3.68( 1H，sept，J = 7Hz )，3.92( 3H，s)，6.79( 2H，d ，J = 8.5Hz )，7( 1H，d，J = 8·5Ηζ )，7.33( 2H，d，J = 9Hz )，7.88( 1H，dd，J = 2·8，8.5Hz)，8.32( 1H，d，J = 2Hz ) MS(ESI，m/e)3 39(M+l) 製備例8 8 4-[3-(環戊基甲氧基甲氧苯基）-1Η-1,2,4-三唑-5-基 ]苯酚 lHNMR(DMSO-d6，ppm)dl.21-1.44(2H，m)，1.45-1.68(4H，m)，1.68-1·89(2Η，m)，2·34(1Η，7th，J = 7.4 Hz)，3.80(3H，s)，4.10(2H，d，J = 7. 1 Hz)，6·68-6.80(2Η ，m)，6.95-7·08(2Η，m) ’ 7·15-7·36(4Η，m)，9.97(1H， b s )， MS(ESI，m/e)3 66(M+l) 製備例89 4-[3-(環己基甲氧基）-1-(4-甲氧苯基）-1H-1,2,4-三唑-5-基 -143- 200424197 ]苯酚 lHNMR(DMS〇-d6，ppm)d0.91-1.42(5H，m)，1.55-1·90(6Η，m)，3·80(3Η，s)，4·04(2Η，d，J = 5.9Hz)， 6·65-6·79(2Η，m)，6.95-7.09 (2H，m)，7·15-7·38(4Η，m) ，9.96(1H，s)， MS(ESI，m/e)3 80(M+l) 製備例90 4-[3-異丙氧基-1-(6-甲氧基-3-吡啶基）-1Η-1,2,4-三唑- 5-基]苯酚 1H NMR(DMSO-d6，ppm)d 1·33(3Η，s)，1·36(3Η，s)， 3.89(3Η，s)，4.90(1Η，7th，J = 6.2 Hz)，6 · 7 1 - 6 · 8 6 (2 Η，m) ，6.94(1H，d，J = 8.9 Hz)，7.1 9 - 7 · 3 5 (2 H，m)，7 · 7 6 (1 H， dd，J = 8.8,2.8 Hz)，8 · 1 9 (1 H，d，J = 2 · 8 H z)，1 0 · 0 2 (1 H， b s )， MS(ESI，m/e)327 (M+l) 製備例91 4-[3-(環丙基甲氧基）-1-(6-甲氧基-3-吡啶基）-1 H-l，2,4-三 唑-5-基]苯酚 1H NMR(DMS〇-d6，ppm)d 0.28-0.43 (2H，m)，0.52-0·66(2Η，m)，1.19-1·40(1Η，m)，3·89(3Η，s)，4.08(2H， d，J = 7.2 Hz)，6.70-6.86(2H，m)，6.94(1H，d，J = 8.6 Hz) ，7·76(1Η，dd，J = 8 · 8,2.8 H z)，8 · 1 8 (1 H，d，J = 2 · 6 H z )， 10.02(1H，bs)， MS(ESI，m/e) 3 3 9 (M+l) -144- 200424197 製備例92 4-[3 -異丁氧基-1-(6 -甲氧基毗啶基卜1^1-1，2,4 -三唑_5_ 基]苯酚 1H NMR(DMSO-d6，ppm)d 〇·98(6Η，d，J = 6.7 Hz)， 1·93-21·19(1Η，m)，3.89(3H，s)，4·02(2Η，d，J = 6.5 Hz) ，6.67-6.82(2H，m)，6.94(2H，d，J = 8.6Hz)，7.19-7.35(2H，m)，7.77(lH，dd，J = 8.9,2.7Hz)，8.19(lH，d， J = 2.5 Hz)，10·0(1Η，bs)， MS(ESI，m/e)341 (M+l) 製備例93 將濃HC1溶液之6-甲氧基-3-吡啶胺（52.04 g，419 mmol) ，於1 〇分內加至NaNΟ2溶液，於同温下攪拌1 5分。於 6 〇分內加入二氯化錫之H C1溶液。過濾後，將淡紅色固體 清洗以乙醚，甲醇，再清洗以乙醚，乾燥可得5_肼基甲 氧吡啶二鹽酸鹽（78 g，87.7%)淡棕色粉。 1HNMR( 200MHz，DMSOd6) : 3.81( 3H，s)，6.83( 1H， d，J = 9Hz)，7.55( 1H，dd，J = 3，9Hz)，7.96( 1H，d，J =2.5Hz )，10.29( 3H ^ b.s) 製備例94 將5-肼基-2-甲氧吡啶二鹽酸鹽溶液（180.5 g，851 mmol) 加入氰酸鉀（138 g，1.7 mol)。攪拌1小時並濾集所得棕色 固體。將濾液清洗以乙酸乙酯，乾燥可得2-(6-甲氧基-3-吡 啶基）肼羧醯胺（124 g，80%)棕色固體. MS(ESI，m/e)205 (M + Na) -145- 200424197 製備例9 5 將2 - ( 6 -甲氧基-3 - D比D定基）肼羧醯胺（6 0 g，3 2 9 m m ο 1)溶 在二氯甲烷（600 ml)，於0°C下加入吡啶（29.3 ml，362 mmol)及 FR046879(89.4 g，362 mmol)，攪拌 3 小時。濾集 沈澱’清洗以二氯甲烷，水，及甲苯。將濾液乾燥可得2-[4_(苄氧基）苄醯基]-2-(6-甲氧基-3-吡啶基）肼羧醯胺（94 g ’ 72·7%)淡棕色固體. 1HNMR( 200MHz，DMSOd6) : 3.83( 3Η，s)，5.14( 2Η， s)，6.84( 1H，d，J = 8·5Ηζ )，7·02( 2H，d，J = 9Hz )， 7·331-7·56( 9H，m)，7.73( 1H，d，J = 8.5Hz )，8.15( 1H ，b.s)，8.97( 1H，b.s) 下列化合物可仿製備例95之方法製備。 製備例 96 2-(4-溴苄醯基）-2-(6-甲氧基-3-吡啶基）肼-羧醯胺 1HNMR( 200MHz，DMSOd6) : 3.84( 3H，s)，6.86( 1H， d，J = 9Hz )，7.526-8.22( 6H，m) 製備例 9Ί 將乙醇溶液（300 ml)含有2-[4-(苄氧基）苄醯基]-2-(6-甲 氧基-3-吡啶基）肼羧醯胺（94 g，240 mmol)，力日至NaOH溶 液（10%，3 00 ml)，於60°C下攪拌4小時。過濾後，將濾液 中和以2N HCl(aq.)。濾集沈澱，清洗以水及乙酸乙酯可得 5-[4-(苄氧基）苯基]-1-(6-甲氧基-3-吡啶基）-1Η-1，2,4-三唑-3-醇（76.9 g，85.7%)淡棕色固體. 1HNMR( 200MHz，DMSOd6): 3.89( 3H，s)，5.11( 2H， -14 6- 200424197 s)，6.93( 1H，d，J = 8.5Hz )，7.02( 2H，s)，7.339-7.46( 7H，m)，7.75( 1H，dd，J = 2.8,9Hz)，8.19( 1H，d，J 二 2.5Hz ) 下列化合物可仿製備例9 7之方法製備。 製備例9 8 5-(4-溴苯基）-1-(6-甲氧基-3-毗啶基）-1ΗΜ, 2，4-三唑-3-醇 1HNMR( 200MHz，DMSOd6) : 3.89( 3H，s)，6.94( 1H， d，J = 8Hz )，7.36( 2H，d，J = 8.5Hz )，7.612-7.79( 3H ，m)，8·2( 1H，d，J = 2Hz ) MS(ESI，m/e)370(M + Na) 製備例99 將5 -肼基-2-甲氧啦H定二鹽酸鹽（5.68 g，26.8 mmol)及 2，2,2-三氟乙醯亞胺（4.5 g，40.2 mmol)溶在甲醇，加入三 乙胺（7.47 ml，53.6 mmol)，於室温下攪拌15小時。濃縮 並將殘渣油倒至1〇〇 mL水及100 mL乙酸乙酯。將水層萃 取以乙酸乙酯，將有機層清洗以水及食鹽水。於硫酸鎂下 乾燥後過濾。減壓蒸除溶劑，殘渣油含有（1E)-2,2,2-三氟-N^(6-甲氧基-3-吡啶基）乙烷-肼醯胺，其可不經純化用於下 —步驟。 下列化合物可仿製備例9 9之方法製備。 製備例100 (1Ε)-2,2,2-三氟- N’-(4-甲氧苯基）乙烷-肼醯胺 製備例1 〇 ] 將（1 E) - 2,2,2 -三氟-N ’ ·（ 6 -甲氧基-3 - D比卩定基）乙院-肼醯胺 -147- 200424197 (6.3 g，26.9 mmol)溶在80 ml之二曙烷，加入吡啶（2.18 ml，26.9 mmo])及含 4-(节氧基）千醯氯（6.64 g，26.9 mmol) 之20 ml二卩f烷。回流4小時，減壓蒸除溶劑。加入40 mL乙酸乙酯及40 mL之0.1 N HC1溶液，將有機層分離。 將水層萃取以乙酸乙酯，將結合有機層清洗以水及食鹽水 。於硫酸鎂下乾燥後過濾。減壓蒸除溶劑，將殘渣油置於 矽膠柱，溶離以己烷/乙酸乙酯（4/1)。將溶離液蒸發並真空 乾燥可得5-[5-[4-(苄氧基）苯基]-3-(三氟甲基）-1Η-1，2,4-三 唑-卜基]-2-甲氧吡啶（4.27 g，37.2%)淡棕色固體· 參 1HNMR( 200MHz，CDC13) : 3.99( 3H，s)，5·08( 2H，s) ，6.84( 1Η，d，J = 9Hz )，6.96( 2Η，d，J = 9Hz )， 7.357-7.44( 5H，m)，7.4 7 ( 2 H，d，J = 9 H z )，7·61( 1H， dd，J = 2.8，8·5Ηζ)，8·2( 1H，d，J = 2.5Hz ) MS(ESI，m/e)427(M+l) 下列化合物可仿製備例1 〇 1之方法製備。 製備例102 5-[4-(苄氧基）苯基]-1-(4-甲氧苯基）-3-(三氟甲基）-111- ^ 1,2,4-三唑 1HNMR( 200MHz，DMSOd6) : 3.83( 3H，s)，5.12( 2H， s)，7.041-7.11( 4H，m)，7.327-7.49( 9H，m) MS(ESI，m/e)426(M+l) 製備例103 將胺丙二酸二乙酯鹽酸鹽（20 g，94.5 mmol)溶在 CH2C12(200 ml)，冷却至 〇°C ,加入三乙胺（39.5 ml，284 -148- 200424197 mmol)及 4-(千氧基）千醯氯（24.5 g，99.2 mmo])。於 0°C 下 攪拌3小時。減壓蒸除二氯甲烷，倒入水（100 mL)及乙酸 乙酯（1 00 ml)，將水層萃取以乙酸乙酯。將有機層清洗以水 及食鹽水，於硫酸鎂下乾燥。過濾後，減壓蒸除溶劑。將 固體再結晶自IPE可得{ [4-(苄氧基）苄醯基]胺基丨丙二酸二 乙酯（3 3.3 g，91.4%)之無色結晶。 1HNMR( 200MHz，CDC13) : 1.32( 3H，t，J 二 7Hz )， 4.248-4.37( 2H ^ m)，5·12(2Η，s)，5.33( 1H，d，J = 7Hz )，6.995-7.04( 3H，m)，7 · 3 3 1-7.4 5 ( 5 H，m)，7 · 8 1 ( 2 H，d # ，J = 9Hz ) MS(ESI，m/e)3 86(M+l) 製備例104 將4 -甲氧苯胺（1.53g，12.5 mmol)溶在AcOH(8 ml)及濃 HC1(1.5 ml)，於冰浴下冷卻至- 5t：。於15分內力[]入NaN02 溶液（4 ml ; 859 mg，12.5 mmol)，於同温下攬拌15分。力口 入含{[4-(苄氧基）苄醯基]胺基丨丙二酸二乙酯（4g，10.4 mmol)之丙酮溶液。15分後，於30分內加入K2C 03溶液 ® (14.3 g，104 mmol)，於同温下攪拌3小時拌。倒至50 ml 乙酸乙酯，將水層萃取以乙酸乙酯。將結合有機層清洗以 飽和NaHC 03溶液，及食鹽水，於硫酸鎂下乾燥。過濾後 ，將所得油溶在乙醇。加入乙氧化鈉，於6(TC下攪拌8小 時。減壓蒸除溶劑，將所得油置於矽膠柱，溶離以乙酸乙 酯/己烷（1/3 => 1/2)。將溶離液蒸發，將固體再結晶自乙酸 乙酯-己烷可得5-[4-(苄氧基）苯基；M-(4-甲氧苯基）-1Η- -1 4 9 - 200424197 1，2,4-三唑-3-羧酸乙酯（2.74g，61.5%)淡黃色固體· 1HNMR( 200MHz，CDC13) : 1.45( 3H，t，J 二 7Hz )， 3.86( 3H，s)，4.53( 2H，q，J 二 7·2Ηζ )，5.06( 2H，s)，
6.894-6.96( 4H，m)，7.263 -7.42( 7H，m)，7·5( 2H，d，J =9Hz ) MS(ESI，m/e)430(M+l) 下列化合物可仿製備例1 04之方法製備。 製備例105 5-[4-(苄氧基）苯基]-1-(6 -甲氧基-3-吡啶基）-1Η-1，2,4 -三 唑-3-羧酸乙酯 1HNMR( 200MHz，CDC13) : 1.46( 3H，t，J = 7·3Ηζ )， 3.98( 3Η，s)，4.54( 2Η，q，J = 7·2Ηζ )，5.08( 2H，s)， 6.82( 1H，d，J = 8Hz )，6 · 9 5 ( 2 H，d，J = 9 H z )，7.33-7.42( 5H，m)，7 · 4 9 ( 2 H，d，J 二 9 H z )，7 · 6 2 ( 1 H，d d，J =2.8 ,8.5Hz)，8.2( 1H，d，J = 2Hz ) MS(ESI，m/e)431(M+l) 製備例106 將5-[4-(苄氧基）苯基]-1-(4-甲氧苯基）-1Η-1，2,4-三唑- 3-羧酸乙酯（1.02 g，2.38 mmol)溶在哌啶（5 ml)，加熱至80 °C下15小時。倒入水（50 mL)及乙酸乙酯（50 mL)，將水層 萃取以乙酸乙酯。將結合有機層清洗以1 N HC1溶液，水， 及食鹽水，於硫酸鎂下乾燥。過濾後，減壓蒸除溶劑。將 油以柱層析純化（乙酸乙酯/己烷=1/1)後蒸發。再結晶自乙 酸乙酯-己烷可得1-{[5-[4-(苄氧基）苯基]-1-(4-甲氧苯基）- -150- 200424197 iH-1，2,4-三唑-3-基]羰基丨哌啶（85 0 mg，76.4%)之無色結晶 〇 lHNMR(200MHz，CDC13) ： 1.69(6H，b.s)，3·77(4Η， b.s)，3.86( 3Η，s)，5.07( 2H，s)，6 · 8 9 7 - 6 · 9 6 ( 4 H，m )， 7.286-7.5( 9H，m) MS(ESI，m/e)469(M+l) 製備例107 將Ν,Ο-二甲羥胺鹽酸鹽（3·41 g，34.9mmol)，於0°C及 氮氣下加入AlMe3之己烷溶液，於室温下攪拌1小時。加 入5-[4-(苄氧基）苯基]-1-(4-甲氧苯基）-111-1，2,4-三唑-3-羧 酸乙酯（5.0 g，11.6 mmol)之THF溶液，回流5小時。中止 反應以IN HC1，減壓蒸除THF。將水層萃取以乙酸乙酯， 將有機層清洗以水及食鹽水。於硫酸鎂下乾燥後過濾。減 壓蒸除溶劑，將所得油置於矽膠柱，溶離以乙酸乙酯/己烷 (1/1 => 2/1)。將溶離液蒸發，可得5-[4-(苄氧基）苯基]-N-甲氧基-1-(4-甲氧苯基）甲基-1H-1，2,4-三唑-3-羧醯胺 (3.25 g，62.8%)淡黃色油. 1HNMR( 200MHz，CDC13) : 3.49( 3H，b.s)，3.86( 3H， s)，3·9( 3H，s)，5.06( 2Η，s)，6 · 8 9 8 - 6 · 9 6 ( 4 Η，m )， 7.289-7.5( 9H，m) MS(ESI，m/e)445 (M+l) 下列化合物可仿製備例1 07之方法製備。 製備例108 5-[4_(卞氧基）苯基]-N-甲氣基-1-(6 -甲氧基-3-啦卩定基）-N- 200424197 甲基-1H-1，2,4 -二tl坐-3-殘釀胺 1HNMR( 200MHz，CDC13) : 3.48( 3H，b.s)，3.91( 3H， s)，3.99( 3H，s)，5.08( 2H，s)，6.82( 1H，d，J = 8Hz ) ，6.95( 2H，d，J = 9Hz )，7.357-7.51( 7H，m)，7.61( 1H ，dd，J = 2.8，8·5Ηζ)，8.22( 1H，d，J = 2.5Hz ) M S (E S I，m / e) 4 4 6 (M + 1) 製備例109 將[5-[4-(苄氧基）苯基]-1-(4-甲氧苯基）-1Η-1，2,4-三唑- 3-基](苯基）甲酮（l.〇g，2.17 mmol)溶在三氟乙酸（5 ml)，冷 却至〇°C。加入硫甲氧苯（1.02 ml，8.67 mmol) ’於室温下 攪拌20小時。倒至冰水（30 ml)，中和以IN NaOH溶液。 將水層萃取以乙酸乙酯，將有機層清洗以水及食鹽水。於 硫酸鎂下乾燥後過濾。減壓蒸除溶劑，將殘渣油結晶自 IPE。濾集固體，清洗以IPE可得[5-(4-羥苯基）-1-(4-甲氧 苯基）-1Η-，2,4-三唑-3-基](苯基）甲酮（752 mg，93.4%)淡黃 色固體. 1HNMR( 200MHz，CDCI3) : 3.86( 3H，s)，6.79( 2H，d ，J = 8·5Ηζ )，6.96( 2Η，d，J = 9Hz )，7.329-7.62( 7Η， m)，8.405-8.45( 2H，m) MS(ESI，m/e)372(M+l) 下列化合物可仿製備例1 09之方法製備。 製備例110 1-[5-(4-羥苯基）-1-(4-甲氧苯基）-111-1，2,4-三唑-3-基]-2-甲基-1-丙酮 152- 200424197 1HNMR( 200MHz，DMSOd6) : 1·18( 6H，d，J = 7Hz )， 3.68( 1H，sept，J = 7Hz )，3.83( 3H，s)，6.77( 2H，d，J 二 8·5Ηζ )，7.07( 2H，d，J = 9Hz )，7.3( 2H，d，J = 8·5Ηζ )，7·41( 2H，d，J = 9Hz )，10.05( 1H，b.s) MS(ESI，m/e)3 3 8(M+l) 製備例111 2-{[5-(4-羥苯基）-l-(4_甲氧苯基）-lH-l，2,4-三唑-3-基]氧 基卜1-苯乙酮 1H NMR(DMSO-d6，ppm)d 3·79(3Η，s)，5·73(2Η，s)， 6.65-6·79(2Η，m)，6·95-7·08(2Η，m)，7·13-7·36(4Η，m) ，7.50-7.78(3Η，m)，7 · 9 2 - 8.0 8 (2Η，m)，9·97(1Η，bs)， MS (ESI » m/e)402(M+l) 製備例112 將5_[4-(苄氧基）苯基]-N-甲氧基-1-(4-甲氧苯基）-1^-甲 基-1H-1,2,4-三唑-3-羧醯胺（1.0 g，2.25 mmol)溶在乙醚（1〇 ml)，於-7 8 °C及氮氣下加入含溴化異丙鎂之THF溶液（5.92 ml，4.5 mmol)。回温至室温並攪拌3小時。加入NH4C1溶 液，將水層萃取以乙酸乙酯。將有機層清洗以水及食鹽水 ，於硫酸鎂下乾燥。過濾後，減壓蒸除溶劑，將殘渣油結 晶自IPE。濾集固體，清洗以IPE可得1-[5-[4-(苄氧基）苯 基]-1-(4-甲氧苯基）-1Η-1，2，4-三唑-3-基]-2-甲基-卜丙酮 (889 mg，92.4%)淡黃色固體. 1HNMR( 200MHz，CDC13) : 1·29( 6H，d，J = 7Hz )， 3.79( 1H，sept，J = 7Hz )，3·87( 3H，s)，5·07( 2H，s)， -153- 200424197 6.92( 2H，d，J = 8·5Ηζ )，6 · 9 6 ( 2 Η，d，J = 9 Η z )， 7.26 1 -7.52( 9H，m) MS(ESI，m/e)428(M+l) 下列化合物可仿製備例1 1 2之方法製備。 製備例1 1 3 [5-[4-(苄氧基）苯基]-1-(4-甲氧苯基）-111-1,2,4-三唑-3-基 ](苯基）甲酮 1HNMR( 200MHz，CDC13) ·· 3.87( 3H，s)，5.08( 2H，s) ，6.92-6.99( 4H，m)，7 · 3 3 9 - 7.6 1 ( 1 2 Η，m)，8.407-8.45( 2Η，m) MS(ESI，m/e)462(M+l) 製備例1 1 4 [5-[4-(2-羥乙氧基）苯基]-1-(6-甲氧基-3-吡啶基）-1Η-I，2,4-三唑基](苯基）甲酮 1HNMR( 200MHz，CDC13) : 2.02( 1H，t，J = 6Hz )， 3.949-4.02( 5H，m)，4.097-4.14( 2H，m)，6.85( 1H，d，J =8Hz )，6.93( 2H，d，J = 8·5Ηζ )，7.473-7.68( 7H，m)， 8.27( 1H，d，J = 2Hz )，8.43( 1H，dd ’ J = 1.8，8.5Hz) MS(ESI，m/e)417(M+l) 製備例115 l-[5-[4-(2 -羥乙氧基）苯基]-M6 -甲氧基-3-吡啶基）-1Η-1，2,4 -三唑-3-基]-2 -甲基-1-丙酮 1HNMR( 200MHz，CDC13) : 1·3( 6H，d，J = 7Hz )， 1.98( 1H，sept，J = 6·3Ηζ )，3.78( 1H，t，J = 7Hz )， -154- 200424197 3.943-4.02( 2H，m)，3.99( 3H，s)，4.086-4.13( 2H，m) ’ 6.83( 1H，d，J = 8·5Ηζ )，6.91( 2H，d，J = 8.5Hz ) ’ 7·5(
2H，d，J = 9Hz )，7.61( 1H，dd，J = 2.8 ,9Hz)，8.21( 1H ，d，J = 2.5Hz ) MS(ESI，m/e)3 83 (M+l) 製備例116 N-（2-{4-[3-苄醯基-1-(6-甲氧基-3-吡啶基h1 Η·1，2,4·三 唑-5-基]苯氧基丨乙基）脲 1HNMR( 200MHz，CDC13) : 3.61( 2H，q ’ J = 5.4Hz ) ’ 4( 3H，s)，4.05( 2H，t，J = 5·3Ηζ )，4·43( 2H，b.s) ’
5.05( 1H，b.s)，6.84( 1H，d，J = 9Hz )，6.88( 2H ’ d ’ J 二 8.5Hz )，7·482-7·67( 7H，m)，8 · 2 5 ( 1H，d，J = 2 ·5 Hz ) ，8.397-8.44( 2H，m) MS(ESI，m/e)459(M+l) 製備例1 1 7 Ν-(2-{4·[3-苄醯基-1-(6-甲氧基-3-毗啶基）-1Η-1，2,4-三 唑-5-基]苯氧基}乙基）甲磺醯胺 1HNMR( 200MHz，CDC13) : 3.03( 3H，s)，3.57( 2H ’ q ，J = 5·5Ηζ )，4( 3H，s)，4.14( 2H，t，J = 5Hz )，4.83( 1H，b.s)，6.85( 1H，d，J = 9Hz )，6.89( 2H，d，J = 9Hz )，7.48 卜7.68( 7H，m)，8.26( 1H，d，J = 2.5Hz )，8.399-8.44( 1H，m) MS(ESI，m/e)494(M+l) 製備例118 -155- 200424197 N-(2-{4-[3 -異丁 釀基-1-(6-甲氧基-3-啦 Π疋基）-1Η-1，2,4 -二 唑-5-基]苯氧基}乙基）甲磺醯胺 1HNMR( 200MHz，DMS〇d6) : 1.19( 6H，d，J = 6.5Hz ) ，2.94( 3H，s)，3.318-3.41( 2H，m)，3.69( 1H，sept，J =7Hz )，3.92( 3H，s)，4 · 0 6 ( 2 H，t，J = 5.5 H z )，6.985-7.04( 3H，m)，7.45( 2H，d，J = 8.5Hz )，7.89( 1H，dd， J = 2.8，9Hz)，8.34( 1H，d，J = 2·5Ηζ ) MS(ESI，m/e)460(M+l) 製備例1 1 9 · l-[5-[4-(辛氧基）苯基]-1-(6-甲氧基-3-啦卩定基）-1Η-1，2,4-三唑-3-基]-2-甲基-1-丙酮 1HNMR( 200MHz，CDC13) : 1.3( 6H，d，J = 7Hz )， 3.78( 1H，t，J = 6·8Ηζ )，3.99( 3H，s)，5.08( 2H，s)， 6.83( 1H，d，J = 9Hz )，6.96( 2H，d，J = 8.5Hz )， 7.337-7.42( 5H，m)，7.49( 2H，d，J = 9Hz )，7.61( 1H， dd，J = 2.8，9Hz)，8.2 2 ( 1 H，d，J = 2 · 5 H z ) MS(ESI，m/e)429(M+l) # 製備例120 於冰浴冷卻及於氮氣下，將疊氮二羧酸二乙酯（DEAD， 909 mg，5.22 mmol)加至含5-[4-(节氧基）苯基]-1-(4 -甲氧 苯基）-1Η-1，2,4·三唑-3-醇（1.5 g，4.02 mmol)及三苯膦（1·37 g，5.22 mmol)之15 ml THF。於室温攪拌7小時。減壓蒸 除溶劑。以矽膠柱層析純化可得5-[4-(苄氧基）苯基]-3-(環 戊基甲氧基）-1-(4-甲氧苯基）-1Η-1，2,4·三唑（1.1 g，60%產 -156- 200424197 率）. lHNMR(DMSO-d6，ppm)dl.20-1.45(2H，m)，1.46-1·67(4Η，m)，1·67-1·88(2Η，m)，2·34(1Η，7th，J = 7.3 Hz)，3.80(3H，s)，4.11(2H，d，J = 7.1 Hz)，5·10(2Η，s) ，6·92-7·08(4Η，m)，7·24-7·50(9Η，m)， MS(ESI，m/e)456(M+l) 製備例121 於氣氣下’將5-[5-(4 -漠苯基）-3-(環戊氧基）-1Η·1，2,4 -二 D坐-1-基]-2 -甲氧姬卩定（1.1 g ’ 2.65 mmol)，氰化鋅（311 mg， 2.65 mmol)及肆（三苯膦）鈀（0)(153 mmg，0.13 mmol)溶在 DMF( 10 ml)將溶液於851：下攪拌16小時。冷却後，倒入 乙酸乙酯及水，濾除不溶物。將有機層分離，清洗以水及 食鹽水，於硫酸鎂下乾燥。減壓蒸除溶劑。以矽膠柱層析 純化（己烷：乙酸乙酯=4 : 1)。濾集目的產物4-[ 3-(環戊氧 基）-1-(6-甲氧基-3-吡啶基）-1Η-1，2,4-三唑-5-基]苄腈，清 洗以異丙醚並真空乾燥。（860 mg，90 %產率） 1H NMR(CDC13，ppm)d 1·57-2·08(8Η，m)，3.89(3H，s) ，5.17-5.31(lH，m)，6.84(lH，d，J = 8.5Hz)，7.55-7.71(5H，m)，8·11(1Η，d，J = 2.9 Hz)， MS(ESI，m/e)3 62(M+l) 例1 1 3 將4-[3-(2-乙氧乙氧基）-1-(4-甲氧苯基）-111-1，2,4-三唑-5-基]苯酚（700 mg，1.97 mmol)，碳酸鉀（1·63 g，11·8 mmol)，碘化鉀（981 mg，5·91 mmol)，及 FR006638(0.79 -157- 200424197 mL，11.8 mmol)溶在二甲基甲醯胺（7 mL)，於75 °C下攪拌 15小時。倒入水（50 mL)及乙酸乙酯（40 mL)，將水層萃取 以乙酸乙酯3次。將結合有機層清洗以水及食鹽水，於硫 酸鎂下乾燥。過濾後，減壓蒸除溶劑。以柱層析純化（己烷 /乙酸乙酯 1/1 => 1/2)後真空蒸發，可得2-{4-[3-(2-乙氧 乙氧基）-1-(4-甲氧苯基）-111-1，2,4-三唑-5-基]苯氧基}乙醇 (638 mg，81.1%)之無色固體。 1HNMR( 200MHz，CDC13) : 1.23( 3H，t，J = 7Hz )， 3.61( 2H，q，J = 7Hz )，3 · 8 0 2 - 3 · 8 4 ( 2 H，m)，3.84( 3H， φ s)，3·92-3·99( 2H，m)，4.055-4· 1 ( 2H，m)，4.462-4.5 1 ( 2H，m)，6.83( 4H，d，J = 8.5Hz )，6.91( 2H，d，J = 9Hz )，7.26( 2H，d，J = 9Hz )，7 · 4 2 ( 2 H ’ d，J = 8 · 5 H z ) MS(ESI，m/e)400(M+l) 下列化合物可仿例1 1 3之方法製備。 例 114 2-{4-[1-(6-甲氧基-3-吡啶基）-3-(三氟甲基）-1Η-1，2,4-三 唑-5-基]苯氧基}乙醇 _ 1HNMR( 200MHz，CDC13) : 3.944-4.02( 2H，m)，3.99( 3H，s)，4.089-4.1 3( 2H，m)，6.85( 1H，d，J = 8Hz )， 6.92( 2H，d，J = 9Hz )，7-48( 2H，d，J = 9Hz )，7.61( 1H，dd，J = 2.8，9Hz)，8 · 2 ( 1H，d，J = 2.5 H z ) MS(ESI，m/e)381(M+l) 例115 2-{4-[l-(4-甲氧苯基）-3-(1-喊卩定鑛基）-1Η-1，2,4 -二哇- 5- -158- 200424197 基]苯氧基}乙醇 1HNMR( 200MHz，CDC13) : 1.69( 6H，b.s)，2.1( 1H，t ，J = 6Hz )，3.77( 4H，b.s)，3.86( 3H，s)，3.929^4( 2H ，m)，4.069-4· 1 1 ( 2H，m)，6 · 8 6 ( 2 H，d，J = 9 H z )， 6.94( 2H ， d ， J = 9Hz ) ， 7 · 3 ( 2 H ， d ， J = 9 H z ) ， 7 ·4 7 ( 2 H ，d，J = 9Hz ) MS(ESI，m/e)423(M+l) 例 116 [5-[4-(2-羥乙氧基）苯基]-1-(4-甲氧苯基）-111-1，2,4-三哇-3-基](苯基）甲酮 1HNMR( 200MHz，CDC13) : 2.07( 1H，t，J = 6Hz ) ’ 3·87( 3H，s)，3.94-4.01( 2H，m)，4·083-4·13( 2H，m)， 6·89( 2H，d，J = 9Hz )，6 · 9 7 ( 2 H，d，J = 9 H z )，7.36( 2H，d，J = 9Hz )，7.464-7.62( 5H，m)，8·404-8·45( 2H， m) MS(ESI，m/e)416(M+l) 例117 5-[4-(2-羥乙氧基）苯基]-N-甲氧基-1-(6-甲氧基-3-吡啶基 )_N-甲基]三唑-3-羧醯胺 1HNMR( 200MHz，CDC13) ·· 3.48( 3H，b.s)，3·91( 3H， s)，3.985-4.01 ( 5Η，m)，4.085-4.1 3( 2Η，m)，6.82( 1Η， d，J = 8Hz )，6·9( 2H，d，J = 9Hz )，7.49( 2H，d，J = 9Hz )，7·6( 1H，dd，J = 3，9Hz)，8.21( 1H，d，J = 2.5Hz -159- 200424197 MS(ESI，m/e)400(M+l) 例1 1 8 2-{4-[3-(環戊基甲氧基）-l-(4-甲氧苯基）-lH-l，2,4-三唑-5_基]苯氧基丨乙醇 1H NMR(CDC13，ppm)d 1·30-1·95(8Η，m)，2·11(1Η，t ，J = 6. 1 Hz)，2·42(1Η，7th，J = 7.4 Hz)，3.84(3H，s)， 3.89-4.05(2H，m)，4·05-4·15(2Η，m)，4.20(2H，d，J = 7.1 Hz)，6·75-6·98(4Η，m)，7·22-7·35(2Η，m)，7.38-7·50(Η ，） MS(ESI，m/e)410(M+l) m ii9 2-(4-[3-(環己基甲氧基）-l-(4_甲氧苯基）-lH-l，2,4-三唑-5-基]苯氧基}乙醇 lHNMR(CDC13，ppm)d 0.97- 1.40(5H，m)，1.60-1.98(6H，m)，2.08(lH，t，J = 6.3Hz)，3.84(3H，s)，3.90-4·00(2Η，m)，4·(Η-4·20(4Η，m)，6·75-6·98(4Η，m)， 7·18·7·34(2Η，m)，7·36-7·49(2Η，m)，7.38-7·50(Η，）， MS(ESI，m/e)424(M+l) 例120 2-{ [5-[4-(2-羥乙氧基）苯基]-1-(4-甲氧苯基）-1 Η-1,2,4-三 唑-3-基]氧基卜1-苯乙酮 1Η NMR(CDC13，ppm)d 2.15(1H，t，J = 6.1 Hz)， 3.91(3H，s)，3·91-4·01(2Η，m)，4·02-4·13(2Η，m)， 5.61(2H，s)，6·75-6·99(4Η，m)，7·19-7·32(2Η，m)， -160- 200424197 7·32-7·69(5Η，m)，7·95-8·10(2Η，m)， MS(ESI，m/e)446(M+l) 例121 2-{4-[3-異丙氧基-1-(6-甲氧基-3-吡啶基）-1Η-1,2,4-三唑-5-基]苯氧基丨乙醇 1H NMR(CDC13，ppm)d 1 ·42(3Η，s)，1·45(3Η，s)， 2·10(1Η，t，J = 6.1 Hz)，3·90-4·01(5Η，m)，4·02-4·15(2Η ，m)，5·02(1Η，7th，J二6.1 Hz)，6·72-6·95(3Η，m)， 7·35-7·50(2Η，m)，7.57(1H，dd，J = 8.8,2.8 Hz)，7.38-7·50(1Η，d，J = 2.4 Hz)， MS(ESI，m/e)37 1 (M+l) 例122 2-{4-[3-(環丙基甲氧基）-1-(6-甲氧基-3-吡啶基）-1Η-1,2,4-三唑-5-基]苯氧基}乙醇 1H NMR(CDC13，p p m) d 0 · 3 2 - 0 · 4 8 ( 2 Η，m)，0.56-0.69(2H，m)，1 · 3 0 - 1 · 4 8 (1 H，m)，2.08(1H，t，J = 6.7 Hz) ，3.96(3H，s)，3·90-4·03(2Η，m)，4·05-4·15(2Η，m)， 4·16(2Η，d，J = 7.2 Hz)，6.79(1H，d，J = 9.1 Hz)，6.82-6.94(2H，m)，7.3 7 - 7 · 4 9 (2 H，m)，7.57(1H，dd，J = 8.9,2.6 Hz)，8.15(1H，d，J = 2.6 Hz)， MS(ESI，m/e)3 8 3 (M+l) 例123 2-{4-[3-異了氧基-1-(6-甲氧基-3-吡啶基）-1Η-1，2,4-三唑- 5-基]苯氧基}乙醇 -161- 200424197 1H NMR(CDC13，ppm)d 1·05(6Η，d，J = 6.6 Hz)，2.02-2.29(2H，m)，3.96(3H，s)，3.89-4.04(2H，m)，4.05-4.19(4H，m)，6.79(1H，d，J = 8.5 Hz)，6·82-6·92(2Η，m) ，7·38-7·49(2Η，m)，7.58(1H，dd，J = 8.7,2.7 Hz)， 8. 15(1H，d，J = 2.8 Hz)， MS(ESI，m/e)3 85(M+l) 例 1 24 將含2-{4· [3-(2-乙氧乙氧基）-1-(4-甲氧苯基）-l H-l，2,4-三唑-5-基]苯氧基}乙醇（5 25 mg，1·31 mmol)及 Et 3 N (0.27 5 ml，1.97 mmol)之二氯甲烷溶液（5 ml)，加入甲磺醯氯 (0· 153 ml，1.97 mmol)，於室温下攪拌1小時。倒入水（20 mL)及乙酸乙酯（10 mL)，將水層萃取以乙酸乙酯3次。將 結合有機層清洗以水及食鹽水，於硫酸鎂下乾燥。過濾後 ，減壓蒸除溶劑可得甲磺酸2-{4-[3-(2-乙氧乙氧基）-1-(4-甲氧苯基）-1Η-1，2,4_三唑-5-基]苯氧基}乙酯（6M mg， 101%)之無色固體。 MS(ESI，m/e)47 8(M+l) 例125 將甲磺酸2-{4-[3-(2-乙氧乙氧基）-1-(4-甲氧苯基）-111-1,2,4-三唑-5-基]苯氧基丨乙酯（630 mg，1.32 mmol)及酞醯 亞胺鉀（367 mg，1.98 mmol)溶在二甲基甲醯胺（7 ml)，於 60°C下加熱8小時。倒入水（30 mL)及乙酸乙酯（20 mL)， 將水層萃取以乙酸乙酯3次。將結合有機層清洗以水及食 鹽水，於硫酸鎂下乾燥。過濾後，減壓蒸除溶劑。以柱層 -162- 200424197 析純化（己烷/乙酸乙酯 =1/1)後真空蒸發，得2-(2-{4-[3-(2-乙氧乙氧基）-1-(4-甲氧苯基）-1Η-1,2,4-三唑-5-基]苯氧 基}乙基）-1Η -異D引口朵-1，3(2H) - 一醒（565 mg，81%)之無色固 體。 1HNMR( 200MHz，DMSOd6) : 1.13( 3H，t，J = 7Hz )， 3.5( 2H，q，J 二 7Hz )，3 · 6 7 7 - 3.7 2 ( 2 H，m)，3.7 9( 3H，s) ，3.95( 2H，t，J = 5·5Ηζ )，4.22( 2H，t，J = 5.5Hz )， 4.314-4.36( 2H，m)，6·9( 2H，d，J = 9Hz )，7.01( 2H，d ，J = 9Hz )，7.29( 4H，dd，J = 3，9Hz)，7.817-7.92( 4H ，m) MS(ESI，m/e)529(M+l) 例126 將 2-(2-{4-[3-(2-乙氧乙氧基）-1-(4-甲氧苯基）-1 H-l，2,4-三唑-5-基]苯氧基}乙基）-1Η-異吲哚-1，3(2H)-二酮（545 mg ，1.03 mmol)溶在乙腈，加入肼水合物，於60°C下加熱2 小時。過濾後，將固體溶在氯仿。將氯仿溶液清洗以1 N N a Ο H (a q .)，水，及食鹽水，於硫酸鎂下乾燥。過濾後，減 壓蒸除溶劑可得2-{4-[3-(2-乙氧乙氧基）-1-(4-甲氧苯基）-1H-1，2，4-三唑-5-基]苯氧基}乙胺（348 mg，84.7%)無色油· 1HNMR( 200MHz，CDC13) : 1.23( 3H，t，J = 7Hz )， 3.08( 2H，t，J = 5Hz )，3.61( 2H，q，J = 7Hz )，3.8- 3.82( 2H，m)，3.84( 3H，s)，3.9 8 ( 2H，t，J = 5 Hz )， 4.459-4.48( 2H，m)，6 · 8 2( 2H，d，J = 9Hz )，6.91( 2H， d，J = 9Hz )，7.26( 2H，d，J = 9Hz )，7 ·41 ( 2H，d，J = -163- 200424197 9Hz ) MS(ESI，m/e)3 99 (M+l) 例127 將含（2-{4-[3-(2-乙氧乙氧基）-1-(4-甲氧苯基）-1Η-1,2,4-三唑-5-基]苯氧基}乙基）胺（25 5 mg，0.64 mmol)之二氯甲 烷溶液，加入三乙胺及三甲矽烷異氰化物，於室温下攪拌 18小時。倒入水（20 mL)及乙酸乙酯（10 mL)，將水層萃取 以乙酸乙酯3次。將結合有機層清洗以IN HCl(aq.)，水， 及食鹽水。將有機層於硫酸鎂下乾燥，過濾。減壓蒸除溶 劑，將固體再結晶自乙醇-水可得N-(2-{ 4-[3-(2-乙氧乙氧 基）-1-(4-甲氧苯基）-1Η·1，2,4-三唑-5-基]苯氧基}乙基）脲 (124 mg，43.9%)之無色固體。 1HNMR( 200MHz，CDC13) : 1.23( 3H，t，J = 7Hz )， 3.61( 3H，q，J = 6·9Ηζ )，3 · 7 9 5 - 3 · 8 1 ( 2 Η，m)，3 · 9 8 ( 2 Η ，t，J = 5·3Ηζ )，4.457-4.48( 2H，m)，5.17( 1H，b.s)， 6.76( 2H，d，J = 9Hz )，6.91( 2H，d，J = 9Hz )，7.24( 2H，d，J = 8Hz )，7.38( 2H，d，J = 8.5Hz ) MS(ESI，m/e)442(M+l) 下列化合物可仿例1 27之方法製備。 例128 Ν-(3-{4·[1-(4-甲氧苯基）-3-(三氟甲基）-1Η-1，2,4_三唑- 5-基]苯氧基}丙基）脲 1HNMR( 200MHz，DMSOd6) : 1.8( 2H，quint，J = 6.3Hz )，3.09( 2H，q，J = 6·4Ηζ )，3.83( 3H，s)，3.99( -164- 200424197 2H，t，J = 6.3Hz )，5·39( 2H，b.s)，6·01( 1H，b.s)， 6.97( 2H，d，J = 9Hz )，7·09( 2H，d，J = 9Hz )，7.41( 2H，d，J = 9Hz )，7.47( 2H，d，J = 9Hz ) MS(ESI，m/e)43 6(M+l) 例129 N-(2-{4-[3-苄醯基-1-(4-甲氧苯基）-1Η-1，2,4-三唑-5-基] 苯氧基}乙基）脲 1HNMR( 200MHz，DMSOd6) : 3.35( 2H，b.s)，3.83( 3H ，s)，3·98( 2H，t，J = 5·8Ηζ )，5.52( 2H，b.s)，6.16( 1H ，b.s)，7.01( 2H，d，J = 9Hz )，7.1( 2H，d，J = 9Hz )， 7.439-7.72( 7H，m)，8 · 2 8 ( 2H，d，J = 8 · 5 Hz ) MS(ESI，m/e)458(M+l) 例130 N-(2-{4-[3-異 丁醯基-1-(4-甲氧苯基）-1Η-1，2,4-三唑-5-基 ]苯氧基}乙基）脲 1HNMR( 200MHz，CDC13) : 1.29( 6H，d，J = 7Hz )， 3.5 5-3.57 ( 2H，m)，3.79( 1H，sept，J = 6·8Ηζ )，3.86( 3H，s)，3.97( 2H，t，J = 5·3Ηζ )，4·61( 2H，b.s)，5.32( 2H，b.s)，6.79( 2H，d，J = 9Hz )，6.95( 2H，d，J = 8·5Ηζ )，7.29( 2H，d，J = 9Hz )，7.45( 2H，d，J = 9Hz ) MS(ESI，m/e)424(M+l) 例13 1 5-(4-{2-[(胺羰基）胺基]乙氧基丨苯基）-Ν·甲氧基-1-(6-甲 氧基-3-吡啶基）-1甲基-111-1，2,4-三唑-3-羧醯胺 -165- 200424197 1HNMR( 200MHz，CDC13) : 3.49( 3H，b.s)，3.56( 2H， q，J == 5.9Hz )，3.9( 3H，s)，3.9 4 8 - 4 ( 2 H，m)，3.98( 3H ，s)，4.59( 2H，b.s)，5·37( 1H，b.s)，6·81( 3H，d，J 二 9Hz )，7.43( 2H，d，J = 9Hz )，7.58( 1H，dd，J = 2.8 ，8·5Ηζ)，8.19( 1H，d，J = 2·5Ηζ ) MS(ESI，m/e)442(M+l) 例132 N-(2-{4-[3-異 丁醯基-1-(6-甲氧基-3-吡啶基）-1Η-1，2,4-三 唑-5-基]苯氧基}乙基）脲 _ 1HNMR( 200MHz，DMSOd6) : 1.19( 6H，d，J = 7Hz )， 3.32 1 -3.3 7 ( 2H，m)，3.69( 1H，quint，J = 6.8Hz )，3.92( 3H，s)，3.98( 2H，t，J 二 5·5Ηζ )，5.52( 2H，b.s)，6.16( 1H，b.s)，6.985-7.04( 3H，m)，7.44( 2H，d，J = 8·5Ηζ ) ，7.89( 1H，dd，J = 2.5，9Hz)，8.34( 1H，d，J = 2Hz ) MS(ESI，m/e)425(M+ 1) 例133 將4-[l-(6 -甲氧基- 3-tI比Π定基）-3-(二氟甲基）-1Η-1，2,4 -三 鲁 口坐-5-基]苯 1^(1.0 g，2.97 mmol)溶在 DMF(5 ml)，冷却至 0 °C，於1分內加入NaH(155 mg，3.87 mmol)。攪拌1小時 ，加入含胺甲酸（2-溴乙基）第三丁酯（93 3 mg，4.16 mmol) 之D M F (Ο · 6 m 1)，於6 0 °C下攪加熱6小時。倒入水（2 0 m L) 及乙酸乙酯（20 mL)，將水層萃取以乙酸乙酯。將結合有機 層清洗以水及食鹽水，於硫酸鎂下乾燥。過濾後，減壓蒸 除溶劑。以柱層析純化（乙酸乙酯/己烷=1/4)後真空蒸發， >166- 200424197 可得胺甲酸（2-{4-[1-(6-甲氧基-3-吡啶基）-3-(三氟甲基）-1H-1，2,4-三唑-5-基]苯氧基}乙基）-第三丁酯（1.45 g，101%) 無色油. 1HNMR( 200MHz，CDC13) ·· 1·45( 9H，s)，3.54( 2H，q ，J = 5.3Hz )，3.99( 3H，s)，4 · 0 4 ( 2 H，t，J = 5 · 3 H z )， 6.85( 1H，d，J = 9Hz )，6 · 8 8 ( 2H，d，J = 8 · 5 Hz )，7.47 ( 2H，d，J = 9Hz )，7.61( 1H，dd，J = 2.8，9Hz)，8.19( 1H ，d，J = 3Hz ) MS(ESI，m/e)480(M+l) 下列化合物可仿例1 3 3之方法製備。 例134 胺甲酸（2-{4-[1-(4-甲氧苯基）-3-(1-哌啶羰基）-1Η-1，2,4-三唑-5-基]苯氧基}乙基）-第三丁酯 MS(ESI，m/e)522(M+l) 例135 胺甲酸（2-{4-[3-苄醯基- l-(4-甲氧苯基）-lH-l,2,4-三唑-5-基]苯氧基}乙基）第三丁酯 MS(ESI，m/e)515(M+l) 例136 胺甲酸（2-{4-[3-異丁醯基-1-(4-甲氧苯基）-111-1，2,4-三唑-5-基]苯氧基}乙基）第三丁酯 M S (E SI，m / e) 4 8 1 (Μ + 1) 例137 胺甲酸（2-{4-[3-·[[甲氧基（甲基）胺基]羰基卜ΐ-(6-甲氧基- -167- 200424197 3-吡啶基）-1Η-1,2,4-三唑-5-基]苯氧基}乙基）第三丁酯 MS(ESI，m/e)499(M + l) 例138 胺甲酸（2-{ 4-[3-異丁醯基-1-(6-甲氧基-3-吡啶基）-1Η-1,2,4-三唑-5-基]苯氧基}乙基）第三丁酯 1HNMR( 200MHz，CDC13) : 1.3( 6H，d，J = 7Hz )， 1.45( 9H，s)，3.54( 2H，q，J = 5·4Ηζ )，3.78( 1H，sept ，J 二 6.8Hz )，3·99( 3H，s)，4,04( 2H，t，J = 5Hz )， 4.95( 1H，b.s.)，6.84( 1H，d，J = 8Hz )，6.87( 2H，d，J =9Hz )，7.49( 2H，d，J = 9Hz )，7.61( 1H，dd，J = 2.8 ，9Hz)，8.21( 1H，d，J = 2.5Hz ) MS(ESI，m/e)482(M+l) 例139 將（2-{4-[1-(6-甲氧基-3-吡啶基）-3-(三氟甲基）-1 H-l，2,4-三唑-5-基]苯氧基}乙基）胺（200 mg，0·527 mmol)溶在甲醇 (1 ml)及IN HC1溶液（3 ml)，加入氰酸鉀，於50°C下攪拌 3小時。加入4 ml水，於室温下冷却。加入1 n HC1溶液 ，過濾並清洗以水數次。將固體再結晶自乙醇可得N - ( 2 -{4-[l-(6-甲氧基 -3-吡啶基 ）-3-(三 氟甲基 ）-iH-l，2,4-三唑 -5-基]苯氧基}乙基）脲（1 16 mg，52.1%)之無色結晶。
1HNMR( 200MHz，CDC13) : 3.62( 2H，q，J = 5·4Ηζ )， 3.99( 3Η，s)，4.07( 2H，t，J = 5Hz )，4.36( 2H，b.s)， 6.85( 1H，d，J = 8.5Hz )，6 · 8 8 ( 2 H，d，J = 9 H z )，7 · 4 7 ( 2H，d，J = 9Hz )，7 · 6 1 ( 1 H，dd，J = 2 · 8，9Hz)，8 · 1 9 ( 1 H •168- 200424197 ，d，J = 3Hz ) M S (E S I，m / e) 4 2 3 (M + 1) 下列化合物可仿例1 3 9之方法製備。 例140 Ν-(3-{4-[1-(6-甲氧基-3-吡啶基）-3-(2,2,2-三氟乙氧基）-lH-l，2,4-三唑-5-基]苯氧基}丙基）脲 1HNMR( 200MHz，DMSO-d6) : 1.8( 2H，t，J = 6·3Ηζ ) ，3·09( 2Η，q，J = 6·3Ηζ )，3 · 9 ( 3 Η，s)，3.9 9 ( 2 Η，t，J =6Hz )，5.01( 2H，q，J = 8·9Ηζ )，5.39( 2H，b.s)， φ 6.01( 1H，b.s)，6.97( 3H，d，J = 9Hz )，7.38( 2H，d，J =9Hz )，7.82( 1H，dd，J = 2.8，9Hz)，8·25( 1H，d，J = 2.5Hz ) MS(ESI，m/e)467(M+l) 例14 1 N-(3-{4-[l-(6-甲氧基-3-吡啶基）-3-(三氟甲基）-1Η-1，2,4-三唑-5-基]苯氧基}丙基）脲 1HNMR( 200MHz，DMSOd6) : 1,8( 2H，t，J = 6·3Ηζ )， · 3·1( 2H，q，J = 6·4Ηζ )，3.8 2 ( 3 Η，s)，4 ( 2 Η，t，J =
6Hz )，5·4( 2H，s)，6.02( 1H，t，J = 5·8Ηζ )，7.01( 3H
，dd，J = 2·5，9Hz)，7.44( 2H，d，J = 8.5Hz )，7.94( 1H ，dd，J = 2.8，8.5Hz)，8.38( 1H，d，J = 2.5Hz ) MS(ESI，m/e)437(M+l) 例142 1(2-{4-[1-(4-甲氧苯基）-3-(1-哌啶羰基）-111-1，2,4-三11坐- -169- 200424197 5 -基]苯氧基}乙基）脲 1HNMR( 200MHz，DMSOd6) : 1.56( 6H，b)，3.281-3.36( 2H，m)，3·63( 4H，b)，3.82( 3H，s)，3.96( 2H，t ，J = 5.5Hz)，5.52(2H，s)，6.15(1H，t，J = 5.8Hz)， 6.98( 2H，d，J = 8.5Hz )，7.0 7 ( 2 H，d，J = 9 H z )，7.39( 4H，d，J = 8.5Hz ) MS(ESI，m/e)465(M+l) 例143 將胺甲酸（2-{4-[l-(6-甲氧基-3-吡啶基）-3-(三氟甲基）-1H-1，2,4-三唑-5-基]苯氧基}乙基）-第三丁酯（1.45 g，3.〇2 mmol)溶在4N HC1-二曙烷溶液（4 ml)，於〇°C下攪拌30分 。加入二噚烷（6 ml)，於室温下攪拌1小時。倒入50 ml IN HC1溶液及50 ml乙酸乙酯，萃取以水。將水層中和以 碳酸鉀溶液，萃取以乙酸乙酯3次。將結合有機層清洗以 水及食鹽水，於硫酸鎂下乾燥。過濾後，真空蒸除溶劑， 將殘餘油再結晶自IPE-己烷可得2-{4-[1-(6-甲氧基-3-吡啶 基）-3-(三氟甲基）-1^1-1，2,4-三唑-5-基]苯氧基}乙胺（743 1^ ，64.8%)淡棕色結晶。 1HNMR( 200MHz，CDC13) : 3.1( 2H，t，J = 5·1Ηζ )， 3.99( 3H，s)，4.02( 2H，t，J = 4·5Ηζ )，6.84( 1H，d，J =8·5Ηζ )，6·9( 2H，d，J = 9Hz )，7·47( 2H，d，J = 9Hz )，7.61( 1H，dd，J = 2.8，8·5Ηζ)，8·2( 1H，d，J = 2.5Hz ) MS(ESI，m/e)3 80(M+l) -170- 200424197 下列化合物可仿例1 4 3之方法製備。 例144 (3-{ 4-[1-(6-甲氧基-3-吡啶基）-3-(2,2,2-三氟乙氧基）-1Η-1，2,心三唑-5-基]苯氧基}丙基）胺 MS(ESI，m/e)424(M+l) 例145 將4-[1-(6-甲氧基-3-吡啶基）-3-(三氟甲基）-1 Η-1，2,4-三 唑-5-基]苯酚（200 mg，0.595 mmol)，碳酸鉀（493 mg，3.57 mmol)，碘化鉀（296 mg，1.78 mmol)及 3-氯-1-丙醇（〇·298 mL，3.57 mmol)溶在二甲基甲醯胺（4 mL)，於75 °C下攪拌 18小時。倒入水（20 mL)及乙酸乙酯（20 mL)，將水層萃取 以乙酸乙酯3次。將結合有機層清洗以水及食鹽水’於硫 酸鎂下乾燥。過濾後，減壓蒸除溶劑。以柱層析純化（己院 /乙酸乙酯1/1)後蒸發。將固體再結晶自IPE-己烷可得3- {4-[1-(6-甲氧基-3-吡啶基）-3-(三氟甲基）-111-1，2,4-三嗖-5- 基]苯氧基卜1-丙醇（160 mg，68.2%)之無色結晶。 1HNMR( 200MHz，CDC13) : 2.06( 2H，quint，J = 6Hz ) ，3.832-3.9( 2H，m)，3·99(3Η，s)，4.14( 2H，t，J = 6Hz)，6.84( 1H，d，J = 9Hz)，6.89(2H，d，J = 9Hz)， 7.46( 2H，d，J = 9Hz )，7.61( 1H，dd，J = 2.8，9Hz)， 8·2( 1H，d，J = 2.5Hz ) MS(ESI，m/e)395 (M+l) 下列化合物可仿例145之方法製備。 例146 200424197 3-{4_[l_(6_甲氧基-3 —吡啶基卜3气2,2,2-三氟乙氧基）-1H_ 1,2,4-三唑-5-基]苯氧基卜1-丙醇 1HNMR( 200MHz，CDCI3) : 2.05( 2H，t，J = 5.8Hz )， 3.86( 2H，b.s)，3.97( 3H，s)，4.13( 2H，t，J = 6Hz )， 4,75( 2H，q，J = 8.2Hz )，6.8 1( 1H，d，J = 9.5Hz )， 6·87( 2H，d，J 二 9Hz )，7 · 4 2 ( 2 H，d，J = 9 H z )，7.57( 1H，dd，J = 2·8，8·5Ηζ)，8 · 15 ( 1H，d，J = 2Hz ) MS(ESI，m/e)425(M+l) 例147 3_{4_[1_(4_甲氧苯基）-3-(三氟甲基）-1]^1，2,4-三唑-5-基] 苯氧基} -1 -丙醇 1HNMR( 200MHz，CDC13) : 2.05( 2H，quint，J = 6Hz ) ，3.817-3.9( 2H，m)，3.87( 3H，s)，4.13( 2H，t，J == 6Hz )，6.86( 2H，d，J = 9Hz )，6.96( 2H，d，J = 9Hz )， 7.3( 2H，d，J = 9Hz )，7.46( 2H，d，J = 9Hz ) MS(ESI，m/e)394(M+l) 例 14 8 將含（2-{ 4-[1-(6-甲氧基-3-吡啶基）-3-(三氟甲基）-1 H-1，2,4 -三Π坐-5-基]苯氧基}乙基）胺（200 mg，0.527 mmol)及 Et3N(88.2 ul，0.633 mmol)之二氯甲烷溶液（2 ml)，加入甲 磺醯氯（49 ul，0.63 3 mmol)，於室温下攪拌3小時。倒入 水（20 mL)及乙酸乙酯（20 mL)，將水層萃取以乙酸乙酯。 將結合有機層清洗以〇·1Ν HC1溶液及食鹽水，於硫酸鎂下 乾燥。過濾後，減壓蒸除溶劑。將固體再結晶自乙醇可得 -172- 200424197 N-(2-{4-[1-(6-甲氧基-3-吡啶基）-3-(三氟甲基）-1 Η-1，2,4-三 唑-5-基]苯氧基}乙基）甲磺醯胺（196 mg，81.3%)之無色固 1HNMR( 200MHz，CDC13) ·· 3.03( 3H，s)，3.56( 2H，q ，J = 5·4Ηζ )，4( 3H，s)，4.13( 2H，t，J = 5Hz )，4.76( 1H，b.s)，6.85( 1H，d，J = 8·5Ηζ )，6.88( 2H，d，J = 8·5Ηζ )，7.49( 2H，d，J = 9Hz )，7.61( 1H，dd，J = 2·8 ，9Hz)，8.2( 1H，d，J = 2Hz ) MS(ESI，m/e)458(M+l) 下列化合物可仿例1 4 8之方法製備。 例149 1^(3-{4-[1-(6-甲氧基-3-毗啶基）-3-(2,2,2-三氟乙氧基）-1H-1，2,4-三唑-5-基]苯氧基}丙基）-甲磺醯胺 1HNMR( 200MHz，DMSO-d6) : 1.89( 2H，t，J = 6·5Ηζ ) ，3.09( 2Η，q，J = 6·7Ηζ )，3.33( 3H，s)，3.89( 3H，s) ，4.04( 2H，t，J 二 6·3Ηζ )，4.99( 2H，t，J = 8.8Hz )， 6.98( 2H，dd，J = 1·5，8·5Ηζ)，7.06( 1H，t，J = 5·8Ηζ ) ，7.39( 2H，d，J = 9Hz )，7.82( 1H，d d，J = 2.8，8 · 5 H z) ，8.25( 1H，d，J = 3Hz ) MS(ESI，m/e)502(M+l) 例150 N-(3-{4-[l-(6-甲氧基-3-吡啶基）-3-(三氟甲基）-1Η-1，2,4-三唑-5-基]苯氧基丨丙基）甲磺醯胺 1HNMR( 200MHz，DMSOd6) : 1·9( 2H，t，J = 6.5Hz )， -173- 200424197 3.09( 2H，q，J = 6·5Ηζ )，3 · 3 3 ( 6 Η，s)，4.0 6 ( 2 Η，t，J =6·3Ηζ )，6.99-7.07( 3H，m)，7.45( 2H，d，J = 8.5Hz ) ，7.94( 1H，dd，J = 2.8，8.5Hz)，8.38( 1H，d，J = 2.5Hz ) MS(ESI，m/e)472(M+l) 例15 1 N一（3-{4-[l-(4-甲氧苯基）-3-(三氟甲基）-111-1,2,4-三唑-5- 基]苯氧基}丙基）甲磺醯胺 1HNMR( 200MHz，DMSOd6) : 1.89( 2H，t，J = 6·5Ηζ ) ，3.09( 2Η，t，J = 6.8Hz )，3.33( 3H，s)，3.83( 3H，s) ，4.05( 2H，t，J = 6Hz )，6 · 9 8 ( 2 H，d，J = 9 H z )，7.0 9 ( 2H，d，J = 9Hz )，7.42( 2H，d，J = 10Hz )，7.47( 2H，d ，J 二 9Hz ) MS(ESI，m/e)471(M+l) 例152 N-(2-{4-[l-(4-甲氧苯基）-3-(1-哌啶羰基）-1Η-1,2,4-三唑-5-基]苯氧基}乙基）甲磺醯胺 1HNMR( 200MHz，DMSOd6) : 1.56( 6H，b)，2.94( 3H ’ s)，3.298-3.3 5 ( 2H，m)，3·63( 4H，b)，3.82( 3H，s) ’ 4.05( 2H，t，J = 5.5Hz )，6 · 9 8 ( 2 H，d，J = 8 · 5 H z )， 7.07( 2H，d，J = 9Hz )，7 · 2 8 ( 1H，b · s)，7.39( 2H，d，J =9Hz )，7.4( 2H，d，J = 9Hz ) MS(ESI，m/e)500(M+l) 例153 -174- 200424197 N-(2-{4-[3-苄醯基-1-(4-甲氧苯基）-1^，2,4-三唑-5-基] 苯氧基}乙基）甲磺醯胺 1HNMR( 200MHz，DMSOd6) : 2.95( 3H，s)，3.324-( 2H ，m)，3.83( 3H，s)，4.0 6 ( 2 Η，t，J = 5.3 Η z )，7.02( 2H ，d，J = 9Hz )，7·1( 2H，d，J = 9Hz )，7.29( 1H，b.s)， 7.449-7.5 1 ( 4H，m)，7.59( 2H，t，J = 7.3Hz )，7.72( 1H ，t，J = 7.3Hz )，8.29( 2H，d，J = 7Hz ) MS(ESI，m/e)493(M+l) 例154 N-(2-{4-[3-異 丁醯基-1-(4-甲氧苯基）-1Η-1，2,4-三唑-5-基 ]苯氧基}乙基）甲磺醯胺 1HNMR( 200MHz，CDC13) : 1.29( 6H，d，J = 7Hz ) ’ 3.512-3.59( 2H，m)，3.79( 1H，sept，J = 6·8Ηζ ) ’ 3.87( 3H，s)，4.11( 2H，t，J = 5Hz )，6.83( 2H，d，J = 9Hz ) ，6.97( 2H，d，J = 9Hz )，7 · 3 1 ( 2H，d，J = 9Hz ) ’ 7.5 ( 2 H 5 d，J = 8.5 H z ) MS(ESI，m/e)459(M+l) 例155 N-甲氧基-1-(6-甲氧基-3-吡啶基）-N-甲基- 5-(4—i2_[(甲石貝 醯基）胺基]乙氧基丨苯基）-1 H-l，2，4-三唑_3_羧醯胺 1HNMR( 200MHz，CDC13) : 3.03( 3H，s)，3·48( 3H ’
、，3.91( 3H b.s)，3.56( 2H，q，J = 5.4Hz )，3.91( 3H，s) ’） 广 〇〇7-6.89( ，s)，4.098-4.1 5( 2H，m)，4.79( 1H，b.s)，6·8υ, J = 2 5 3H，m)，7.49( 7H，d，J = 9Hz )，7.6( 1H，dd ’ · -175- 200424197 ,9Hz)，8·2( 1H，d，J = 2·5Ηζ ) MS(ESI，m/e)477(M+l) 例156 將甲氧基-3-吡啶基）-3-(三氟甲基）_ih_1，2,4-三 唑-5-基]苯酚（1.0 g，2.97 mmol)溶在 DMF(5 ml)，冷却至 〇 °C，於1分內加入NaH(155 mg，3.87 mmol)。攪拌1小時 ，加入胺甲酸（3 -溴丙基）第二丁酯（991 mg，4.16 mmol)之 DMF(0.6 ml)，於60°C下加熱6小時。倒入水（20 mL)及乙 酸乙酯（20 mL)，將水層萃取以乙酸乙酯。將結合有機層清 鲁 洗以水及食鹽水，於硫酸鎂下乾燥。過濾後，減壓蒸除溶 劑。將油以柱層析純化（乙酸乙酯/己烷=1/4 => 1/1)後真空 蒸發，可得胺甲酸（3-{4-[1-(6-甲氧基-3-吡啶基）-3-(三氟甲 基）-1Η-1，2,4-三唑-5-基]苯氧基}丙基）-第三丁酯（1.45 g， 98.8%)無色油. 1HNMR( 200MHz，CDC13) : 1.44( 9H，s)，1.99( 2H， quint，J = 6·3Ηζ )，3 · 3 2 ( 2 Η，q，J = 6 · 5 Η ζ )，3·99( 3Η， s)，4.03( 2Η，t，J = 6Ηζ )，4.72( 1Η，b.s)，6·84( 1Η，d # ，J = 9Ηζ )，6.87( 2Η，d，J = 9Ηζ )，7.46( 2Η ’ d，J = 8·5Ηζ )，7.61( 1Η，dd，J = 2.8，9Ηζ)，8.2( 1Η ’ d ’ J = 2·5Ηζ ) MS(ESI，m/e)494(M+l) 下列化合物可仿例156之方法製備。 例157 胺甲酸（3-{4-[1-(6 -甲氧基-3-吡啶基）-3-(2,2,2_二氟乙氧 -176- 200424197 基）-1Η-1，2,4-三唑-5-基]苯氧基丨丙基）第三丁酯 1HNMR( 200MHz，CDC13) : 1.44( 9H，s)，1.98( 2H，t ，J = 6.3Hz )，3.32( 2H，q，J = 6.4Hz )，3.97( 3H，s)， 4.02( 2H，t，J = 6Hz )，4 · 7 5 ( 2 H，q，J = 8.2 H z )，6.784-6.87( 3H，m)，7.42( 2H，d，J = 9Hz )，7.57( 1H，dd，J =2·8，8·5Ηζ)，8.15( 1H，d，J 二 2.5Hz ) MS(ESI，m/e)524(M+l) 例158 胺甲酸（3-{4-[l-(4-甲氧苯基）-3-(三氟甲基）-1Η-1，2,4-三 唑-5-基]苯氧基}丙基）第三丁酯 1HNMR( 200MHz，CDC13) : 1.44( 9H，s)，1.98( 2H，t ，J = 6·5Ηζ )，3.32( 2H，q，J = 6·4Ηζ )，3.87( 3H，s)， 4.02( 2H，t，J = 6Hz )，6 · 84( 2H，d，J = 9Hz )，6.96( 2H，d，J = 9Hz )，7.31( 2H，d，J = 9Hz )，7.46( 2H，d ，J = 8·5Ηζ ) MS(ESI，m/e)493(M+l) 例159 將胺甲酸（3-{4-[l-(6-甲氧基-3-吡啶基）-3-(三氟甲基）-1H-1，2,4-三唑-5-基]苯氧基}丙基）-第三丁酯（448 mg， 0.908 mmol)溶在4N HCl-二曙烷溶液（4 ml)，於〇°C下攪拌 30。加入二噚烷（6 ml)，於室温下攪拌1小時。濾集固體並 真空乾燥可得（3-{4-[1-(6-甲氧基-3-吡啶基）-3-(三氟甲基）-111-1，2,4-三唑-5-基]苯氧基}丙基）-胺鹽酸鹽（4 0〇11^，94.5 mmol)之無色固體。 200424197 MS(ESI，m/e)394(M + l) 下列化合物可仿例1 5 9之方法製備。 例160 (3_{4-[1-(4_甲氧苯基）-3-(三氟甲基三唑-5-基 ]苯氧基}丙基）胺鹽酸鹽 1HNMR( 200MHz，DMSOd6) : 2.01( 2H，t，J = 6.8Hz ) ，2.94( 2H，t，J = 7.3Hz )，3·83( 3H，s)，4 · 0 9 ( 2 H，t， J = 6Hz )，6.99( 2H，d，J = 9Hz )，7.09( 2H，d，J = 9Hz )，7.45( 4H，t，J = 8·3Ηζ ) MS(ESI，m/e)393 (M+l) 例161 (2-{4-[l-(4 -甲氧苯基）-3-(卜哌啶羰基）-1Η-1，2,4-三唑- 5- 基]苯氧基}乙基）胺鹽酸鹽
1HNMR( 200MHz，DMSOd6) ·· 1·56( 6H，b.s)，3·2( 2H ，q，J = 5·1Ηζ )，3.63( 4Η，b.s)，3.82( 3Η，s)，4·2( 2Η ，t，J = 5Hz )，7.02( 2H，d，J = 9Hz )，7.07( 2H，d，J =9Hz )，7.39( 2H，d，J = 8.5Hz )，7.43( 2H，d，J = 9Hz )，8.2( 2H，b.s) MS(ESI，m/e)458(M+l) 例162 [5-[4-(2-胺乙氧基）苯基]-1-(4-甲氧苯基）-111-1，2,4-三唑-3-基](苯基）甲酮鹽酸鹽 MS(ESI，m/e)415(M + l) 例163 -178- 200424197 1-[5-[4-( 2-胺乙氧基）苯基:M -(4-甲氧苯基）-ΐ η-丨，2,4_三 唑-3-基]-2-甲基-1-丙酮鹽酸鹽 MS(ESI，m/e)38 1 (Μ + 1) 例164 5-[4-(2-胺乙氧基）苯基]-N-甲氧基-1-(6-甲氧基-3-吡啶基 )-N-甲基-1H-1，2,4-三唑-3-羧醯胺二鹽酸鹽 MS(ESI，m/e)399(M + l) 例165 1-[5-[4-(2-胺乙氧基）苯基]-1-(6-甲氧基-3-吡啶基）-1Η-1,2，4-三唑-3-基]-2-甲基-1-丙酮二鹽酸鹽 MS(ESI，m/e)3 82(M+l) 例166 將4-[3-(環戊基甲氧基）-1-(4-甲氧苯基）-1Η-1，2,4-三唑-5 -基]苯酣溶在二甲基甲醯胺（2 ml)，加入碳酸鉀（386 mg， 2.79 mmol)，碘化鉀（77 mg，0.465 mmol)及 N-(2-溴乙基） 脲（1 5 5 m g ’ Ο · 9 3 m m ο 1)。於1 2 0 °C下加熱7 · 5小時。每小 時加入N-(2 -漠乙基）脲（91 mg，54 mmol)5次。冷却後，倒 入水及乙酸乙酯。將有機層分離，清洗以水及食鹽水，於 硫酸鎂下乾燥。減壓蒸除溶劑。以矽膠柱層析純化（二氯甲 烷-甲醇=1 5 : 1)。可濾集目的產物N - (2 - { 4 - [ 3 -(環戊基甲氧 基）-1-(4-甲氧苯基）-1Η-1，2,4-三唑-5-基]苯氧基}乙基）脲， 清洗以異丙醚並真空乾燥。（146 mg，69 %產率） 1H NMR(DMSO-d6，ppm)d 1.18-1.90(8H，m)，2.26” 2·48(2Η，m)，3·25-3·40(2Η，m)，3·80(3Η，s)，3·95(2Η， -179- 200424197 bt，J = 5.5 Hz)，4·11(2Η，d，J = 7.1 Hz)，5·52(2Η，bs)，
6.15(1H，bt，J = 5.7 Hz)，6.88-7.li(4H，m)，7.21-7.42(4H ，m)， MS(ESI，m/e)452(M+l) 下列化合物可仿例1 66之方法製備。 例167 N-(2-{4-[3-(環己基甲氧基）-1-(4-甲氧苯基）-1Η-1，2,4-三 唑基]苯氧基}乙基）脲 lHNMR(DMSO-d6，ppm)d0.90-1.41(5H，m)，1.52-1·89(6Η，m)，3·25-3·40(2Η，m)，3·80(3Η，s)，3.95(2H， t，J = 5.5 Hz)，4·05(2Η，d，J = 5.9 Hz)，5.52(2H，bs)， 6·14(1Η，bt，J = 5.7 Hz)，6·90-7·10(4Η，m)，7·25-7·45(4Η ，m)， MS(ESI，m/e)466(M+l) 例168 N-(2-{4-[l-(4-甲氧苯基）-3-(2-氧-2-苯乙氧基）-1Η-1，2,4-三唑-5-基]苯氧基}乙基）脲 1H NMR(DMSO-d6，ppm)d 3 ·25-3 ·40(2Η，m)，3.79(3H ，s)，3·94(2Η，t，J = 2.6 Hz)，5.51(2H，bs)，5·74(2Η，s) ，6·10-6·21(1Η，m)，6·89-7·09(4Η，m)，7·21-7·39(4Η， m)，7·52-7·78(3Η，m)，7·95-8·08(2Η，m)， MS(ESI，m/e)48 8 (M+l) 例169 N-(2-{4-[3-異丙氧基-1-(6-甲氧基-3-毗啶基）-1Η-1，2,4-三 -180- 200424197 D坐-5-基]苯氧基丨乙基）脲 1H NMR(DMSO-d6，ppm)d 1·35(6Η，d)，3 · 24-3 ·4 1 (2H， m)，3·89(3Η，s)，3·96(2Η，bt，J = 5.5 Hz)，4.91(1H，7th) ，5.52(2H，bs)，6.15(1H，bt，J = 5.7 Hz)，6 · 9 1 - 7 · 0 8 ( 3 H， m)，7.36(2H，d，J 二 8.8 Hz)，7·78(1Η，dd，J = 8.7,2.7 Hz) ，8·21 (1H，d，J = 2.5 Hz)， MS(ESI，m/e)413(M+l) 例170 1(2-{4-[3-(環丙基甲氧基）-1-(6-甲氧基-3-吡啶基）-111-1，2,4-三唑-5-基]苯氧基}乙基）脲 lHNMR(DMSO-d6，ppm)d 0.30-0.45(2H，m)，0.50-0.68(2H，m)，1.19-1·40(1Η，m)，3·25-3·42(2Η，m)， 3·89(3Η，s)，3·96(2Η，bt，J = 5.5 Hz)，4·09(2Η，d，J = 7.2 Hz)，5.52(2H，bs)，6.15(lH，bt，J = 5.6Hz)，6.89-7.07(3H，m)，7.36(2H，d，J = 8.8 Hz)，7.77(1H，dd， J = 8.9,2.7 Hz)，8·21(1Η，d，J = 2.6 Hz)， MS(ESI，m/e)425(M+l) 例17 1 ^(2-{4-[3-異丁氧基-1-(6-甲氧基-3-吡啶基）-11^1,2,4-三 唑-5-基]苯氧基}乙基）脲 1H NMR(DMSO‘d6，ppm)d 0.98(6H，d，J = 6.7 Hz)， 1·91-2·20(1Η，m)，3·25-3·40(2Η，m)，3·89(3Η，s)， 3.96(2H，bt，J = 5.5 Hz)，4·03(2Η，d，J = 6.5 Hz)， 5.52(2H，bs)，6·15(1Η，bt，J = 5.6 Hz)，6.89-7.08(3H，m) -181- 200424197 ，7.37(2H，d，J二8·8 Hz)，7·78(1Η，dd，J = 8.8,2.7 Hz)， 8.21(1H，d，J = 2.6 Hz)， MS(ESI，m/e)427(M+l) 例172 於冰浴冷卻下，將鋁氫化鋰加至含4-[3-(環戊氧基）-1 -(6-甲氧基-3-吡啶基）-1Η-1,2,4-三唑-5-基]苄腈之THF(8 ml)，攪拌5分。將溶液於室温下攪拌1小時。倒至飽和氯 化銨溶液，萃取以EtOAc，清洗以水及食鹽水，於硫酸鎂 下乾燥。減壓蒸除溶劑。以矽膠柱層析純化（二氯甲烷-甲 醇=10: 1)。可得目的產物1-{4-[3-(環戊氧基）-1-(6 -甲氧 基吡啶基）-lH-l,2,4-三唑-5-基]苯基}甲胺之黃色油。 (470 mg，63% 產率） 1H NMR(CDC13，ppm)d 1·47-2·08(8Η，m)，3·84(2Η，s) ，3·96(3Η，s)，5·14-5·29(1Η，m)，6·79(1Η，d，J = 9 Hz) ’ 7·21-7·37(2Η ’ m)，7·40-7·50(2Η，m)，7·58(1Η，dd， J = 8.7,2.7 Hz)，8·14(1Η，d，J = 2.4 Hz)， MS(ESI，m/e)366(M+l) 例173 於冰浴冷卻下，將{ 4 - [ 3 -(環戊氧基）_ i _ (6 -甲氧基-3 -吡啶 基）-1Η-1，2,4-二哇-5-基]苯基}胺（5〇 mg，0.137 mmol)， Et3N(21 mg ’ 0.205 mmol)及甲礦醒氯（24 mg，0.205 mmol) 溶在二氯甲烷（0.5 ml)，於同温下攬拌7小時。加入水及乙 酸乙酯，將有機層分離，清洗以〇 · 1 N - H C1，水及食鹽水， 於硫酸鎂下乾燥。減壓蒸除溶劑。以矽膠柱層析純化（二氯 -182- 200424197 甲烷：甲醇=10 : 1)。可濾集目的產物[3 環戊氧基卜 1-(6-甲氧基-3-吡啶基）-ih-1，2,4-三唑-5-基]苄基丨甲磺醯胺 ，清洗以異丙醚並真空乾燥。（31 mg，51 %產率） 1H NMR(CDC13，ppm)d 1.55 -2.08 (8H，m)，2·91(3Η，s) ，3·96(3Η，s)，4·33(2Η，d，J = 6.2 Hz)，4.80(1H，bt， J 二 6.1 Hz)，5.25 - 5·29(1Η，m)，6·8(1Η，d，J = 9.1 Hz)， 7.28-7.3 8 (2H，m)，7.40-7.54(2H，m)，7·58(1Η，dd， J = 8.6,2.7 Hz)，8.10(1H，d，J = 2.8 Hz)， MS(ESI，m/e)444(M+l) 例174 將{4-[3-(環戊氧基）-1-(6-甲氧基-3-吡啶基）-1 H-l,2,4-三 口坐-5-基]节基}胺（320 mg，0.88 mmol)及 Et3N(354 mg，3.5 mmol)溶在二氯甲烷（3 ml)，力口入異氰酸三甲矽烷酯（303 mg，2· 63 mmol)。於室温下攪拌7小時。倒入水及乙酸乙酯 。將有機層分離，清洗以0.1 N-HC1，水及食鹽水，於硫酸 鎂下乾燥。減壓蒸除溶劑。以矽膠柱層析純化（二氯甲烷-甲醇=15 : 1)。可濾集目的產物N-{4-[3-(環戊氧基）-1-(6-甲 氧基-3-吡啶基）-1Η-1，2,4-三唑-5-基]苄基丨脲，清洗以異丙 醚並真空乾燥。（145 mg，40 %產率） 1H NMR(DMS0-d6，ppm)d 1·51-2·00(8Η，m)，3·89(3Η ，s)，4·18(2Η，d，J = 6.1 Hz)，5·08-5·21(1Η，m)， 5·55(2Η，s)，6.45(1H，bt，J = 6.1 Hz)，6.94(1H，d，J = 9.0 Hz)，7.20-7·48(4Η，m)，7·78(1Η，dd，J = 8.9,2.7 Hz)， 8·2(1Η，d，J = 2.6 Hz)， -183- 200424197 MS(ESI，m/e)409(M+l) 製備例122 下列化合物可仿製備例43之方法製備。 P 122 4-[3-甲氧基-1-(6-甲氧基-3-吡啶基）-1Η-1,2,4-三唑-5-基] 苯酚
1H NMR(CDC13，ppm)d 3.89(3H，s)，3·93(3Η，s)， 6·69-6·83(2Η，m)，6·95(1Η，d，J = 8.9 Hz)，7.20-7·32(2Η ，m)，7.77(1H，dd，J = 8 · 8,2.8 H z)，8 · 2 0 (1 H，d，J 二 2 · 4 Hz)，10·0(1Η，bs)， MS(ESI，m/e)299(M+l) 製備例123 下列化合物可仿製備例43之方法製備。 P123 4-[3-(環戊氧基）-1-(6-甲氧基-3-吡啶基）-1Η-1，2,4-三唑-5-基]苯酚
-184- 200424197 1 H NMR(DMSO-d6，ρ ρ m) d 1 · 5 0 - 1.9 8 ( 8 Η，m)，3.89(3Η ，s)，5.05-5.19(1Η，m)，6·69-6·82(2Η，m)，6·94(1Η，d ，J = 8.9 Hz)，7.18-7.30(2H，m)，7.76(1H，dd，J = 8.8,2.6 Hz)，8· 19(1H，d，J = 2.6 Hz)，10.05(1H，bs)， MS(ESI，m/e)3 53 (M+l) 製備例124 下列化合物可仿製備例43之方法製備。 P124 4-[3-(2-氟乙氧基）-1-(4-甲氧苯基）-11^1，2,4-三唑-5-基] 苯酚
1H NMR(CDC13，ppm)d 3.80(3H，s)，4·33-4·77(1Η，m) ，4·50-4·70(2Η，m)，4·80-4·93(1Η，m)，6·67-6·80(2Η， m)，6·97-7·08(2Η，m)，7·18-7·34(4Η，m)，9·97(1Η，bs) ， MS(ESI，m/e)330(M+l) 製備例125 下列化合物可仿製備例43之方法製備。 P125 4-[3-(環丙基甲氧基）-1-(4-甲氧苯基）-111-1,2,4-三唑-5-基 ]苯酚 -185-
200424197 1H NMR(DMSO-d6，ppm)d 0.28 - 0·42(2Η，m)，0.49-0·65(2Η，m)，1·19-1·38(1Η，m)，3·78(3Η，s)，4·06(2Η， d，J二7.1 Hz)，6·67-6.79(2Η，m)，6·96-7·08(2Η，m)， 7.15-7.37(4H，m)，9.99(1H，bs)， MS(ESI，m/e)33 8(M+l) 製備例126 下列化合物可仿製備例43之方法製備。 P126 4-[3-(環己氧基）-1-(4-甲氧苯基）-1^1-1，2,4-三唑-5-基]苯 酚
1H NMR(DMSO-d6，ppm)d 1.19-2.11(10H，m)，3·80(3Η ，s)，4.64(1H，5th，J = 4.2 Hz)，6.6 6 - 6 · 7 9 (2 H，m)，6.92-7·08(2Η，m)，7·15-7·35(4Η，m)，10·00(1Η，bs)， MS(ESI，m/e)366(M+l) 製備例127 下列化合物可仿製備例43之方法製備。 -186- 200424197 P 127
1H NMR(DMSO-d6，ppm)d 0·98(6Η，d，J = 6.8 Hz)，
1.94-2.21 (1H，m)，3·80(3Η，s)，4.00(2H，d，J = 6.6Hz) ，6.72(2H，d，J二 8.6 Hz)，6.95-7·08(2Η，m)，7.18-7.40(4H，m)，10.06(1H，bs)， MS(ESI，m/e)340(M+l) 製備例1 2 8 下列化合物可仿製備例43之方法製備。 P128 胺甲酸5-(4-羥苯基）-1-(4-甲氧苯基）-1Η-1，2,4-三唑-3-基 二甲酯
3·81(3Η，3)，6·71-6.78(2Η，m)，7.00-7.08(2H，m)， 7.20-7.28(2H，m)，7.29-7·37(2Η，m)，10·09(1Η，bs) MS(ESI，m/e)3 5 5 (M+l) -187- 200424197 製備例129 下列化合物可仿製備例40之方法製備。 P129 5-{5-[4-(苄氧基）苯基]-3-乙氧基-1H-1,2,4-三唑-1-基卜2- 甲氧吡D定
3·96(3Η，s)，4.39(2H，q，J = 7.1 Hz)，5.06(2H，s)， 6.78(1H，d，J = 9.1 Hz)，6·86-6·98(2Η，m)，7·29-7·49(7Η ，m)，7.57(1H，dd，J = 8.9,2.6 Hz)，8·16(1Η，d，J = 3.0
Hz)， MS(ESI，m/e)403(M+l) 製備例 130 下列化合物可仿製備例40之方法製備。 P130 5-[5-[4-(苄氧基）苯基]-3-(2,2-二氟乙氧基）-111-1，2,4-三 唑-1-基]-2 -甲氧吡啶 -188- 200424197
1H NMR(DMSO-d6，ppm)d 3·90(3Η，s )，4 · 5 8 ( 2 H，t d， J=14.9,3.40 Hz)，5.12(2H，s)，6.44(1H，tt，J = 54.3,3.4 Hz)，6·90-7·12(3Η，m)，7·31-7·50(7Η，m)，7·82(1Η，dd ，J = 8.8,2.7 Hz)，8.25(1H，d，J = 2.7 Hz)， MS(ESI，m/e)439(M+l) 製備例13 1 下列化合物可仿製備例40之方法製備。 P131 5-[5-[4-(苄氧基）苯基]-3-(環戊氧基）-1Η-1，2,4-三唑-卜基 ]_2-甲氧吡啶
·50·2·00(8Η，m)，3·89(3Η ，s)，5·05-5·20(3Η，m)，6·95(1Η，d，J = 9.0 Hz)， 7.04(2H，d，J = 8.9 Hz)，7.3 0 - 7 · 5 0 (7 H，m)，7.79(1H，dd ，J = 8.9,2.7 Hz)，8·21(1Η，d，J = 2.5 Hz)， -189- 200424197 MS(ESI，m/e)443(M+l) 製備例1 3 2 下列化合物可仿製備例40之方法製備。 P 1 32 5-[4-(苄氧基）苯基]-3-(2-氟乙氧基）-1-(4-甲氧苯基）-1Η- 1，2，4 -三唑
1H NMR(CDC13，ppm)d 3.84(3H，s)，4.47-4.58(1H，m) ，4.60-4.72(2H，m)，4.8 5 - 4 · 9 5 (1 H，m)，5.05(2H，s)， 6·82-7·00(4Η，m)，7·20-7·50(9Η，m)， MS(ESI，m/e)420(M+l) 製備例133 下列化合物可仿製備例40之方法製備。 · P 1 33 5-[4-(苄氧基）苯基]-3-(環丙基甲氧基）-1-(4-甲氧苯基）-1H-1,2,4-三唑 -190-
200424197 1H NMR(DMSO - d6，ppm)d 0·29-0·41(2Η，m) ^ 0.50-0·66(2Η，m)，1·19-1·39(1Η，m)，3·80(3Η，s)，4·07(2Η， d，J = 7.2 Hz)，5·10(2Η，s)，7·02(4Η，d，J = 8.8 Hz)， 7·25-7·50(9Η，m)， MS(ESI，m/e)428(M+l) 製備例134 下列化合物可仿製備例40之方法製備。 P134 5-[4-(苄氧基）苯基]-3-異丁氧基-1-(4-甲氧苯基）-111- 1，2,4-三唑
1H NMR(DMS〇-d6，ppm)d 0·98(6Η，d，J = 6.7 Hz)， 1·92-2.19(1Η，m)，3.80(3H，s)，4·01(2Η，d，J = 6.5 Hz) ，5.10(2H，s)，6.90-7· 10(4H，m)，7·25-7·49(9Η，m)， MS(ESI，m/e)430(M+l) 200424197 例175 下列化合物可仿例1 1 3之方法製備。 E175 2-{4-[3-甲氧基-1-(6-甲氧基-3-吡啶基）-111-1，2,4-三唑-5- 基]苯氧基}乙醇
lHNMR(CDC13，ppm)d2.18(lH，t，J = 6.1Hz)，3.89-4·04(5Η，m)，4·03-4·15(5Η，m)，6·75 - 6·94(3Η，m)， 7 · 3 6 - 7 · 4 9 (2 Η，m)，7.5 7 (1 Η，d d，J = 8 · 8，2 · 6 Η ζ)，8 . 1 5 (1 Η ，d，J二2.4 Hz)， M S (E S I，m / e) 3 4 2 (Μ + 1) 例176 下列化合物可仿例1 1 3之方法製備。 E1762-{4-[3-乙氧基-1-(6-甲氧基-3-吡啶基）-111-1，2,4-三唑-5-基]苯氧基}乙醇
1H NMR(CDC13，ppm)d 1.46(3H，t，J = 7.0 Hz)， 2·15(3Η，t，J = 6.2 Hz)，3·89-4·04(5Η，m)，4.05-4.15(2H -192- 200424197 ，m)，4.39(2H，q，J = 7.0Hz)，6.7h6.93(3H，m)，7.37-7·49(2Η，m)，7.57(1H，dd，J = 8 · 8，2.8 H z)，8 · 1 5 (1 H，d， J = 2.4 Hz)， MS(ESI，m/e)3 57(M+l) 例177 下列化合物可仿例1 1 3之方法製備。 E177 2-{4-[3-(2，2-二氟乙氧基）-1-(6-甲氧基-3-吡啶基）-1Η-1,2，4-三唑-5-基]-苯氧基}乙醇
lHNMR(CDC13，ppm)d2.12(lH，t，J = 6.2Hz)，3.89-4·03(5Η，m)，4·05-4·15(2Η，m)，4·55(2Η，td， J=13.0,4.3Hz)，6.18(lH，tt，J = 55.2,4.2Hz)，6.76-6·95(3Η，m)，7·37-7·49(2Η，m)，7·57(1Η，dd，J = 8.8,2.7 Hz)，8.15(1H，d，J = 2.6 Hz)， MS(ESI，m/e) 393 (M+l) 例178 下列化合物可仿例1 1 3之方法製備。 E178 -193-
200424197 1H NMR(CDC13，ppm)d 2·17(1Η，t，J = 6.0 Hz)， 3.84(3H，s)，3·89-4·02(2Η，m)，4·02-4·12(2Η，m)， 4·46-4·58(1Η，m)，4.60-4·73(2Η，m)，4·85-4·94(1Η，m) ，6.79-6.98(4H，m)，7·21-7·32(2Η，m)，7.37-7.47(2H， m)， MS(ESI，m/e)374(M+l) 例179 下列化合物可仿例1 1 3之方法製備。 E179 2-{4-[3-(環戊氧基）-1-(4-甲氧苯基）-111-1,2,4-三唑-5-基] 苯氧基}乙醇
1H NMR(CDC13，ppm)d 1.51-2.09(8H，m)，2.21(1H，t ，J:6.2 Hz)，3.84(3H，s)，3.8 9 - 4 · 0 1 (2 H，m)，4.02-4.15(2H，m)，5·15-5·30(1Η，m)，6·75-6·97(4Η，m)， -194- 200424197 7.20-7·35(2Η，m)，7.37-7·49(2Η，m)， MS(ESI，m/e) 3 96(M+l) 例180 下列化合物可仿例1 1 3之方法製備。 E1 80 2-{4-[3-(環丙基甲氧基）-1-(4-甲氧苯基）-111-1，2,4 5-基]苯氧基}乙醇
1H NMR(CDC13，ppm)d 0·33-0·45(2Η，m)，0.55-0·69(2Η，m)，1.22-1·45(1Η，m)，2·19(1Η，t，J = 6 ，3·84(3Η，s)，3·89-4·02(2Η，m)，4.03-4·13(2Η， 4.16(2H，d，J = 7.2 Hz)，6·75-6·99(4Η，m)，7.18-7 ，m)，7·36-7·50(2Η，m)， MS(ESI，m/e)3 82(M+l) 例181 下列化合物可仿例1 1 3之方法製備。 E181 2-{4-[3-(環己氧基）-1-(4-甲氧苯基）-111-1，2,4-三口坐 -三1^坐-
• 1 Hz) m)， • 32(2H -5-基] 苯氧基丨乙醇 -195- 200424197
1H NMR(CDC13，ppm)d 1.19-2·19(9Η，m)，3·84(3Η，s) ，3·89-4·02(2Η，m)，4.02-4.13(2H，m)，4.77(1H，5th， J = 4.1 Hz)，6.77-6.98(4H，m)，7·20-7·34(2Η，m)，7.36-7.49(2H，m)， MS(ESI，m/e)410(M+l) 例 18 2 下列化合物可仿例1 1 3之方法製備。 E182 3_{4-[1-(4-甲氧苯基）-3-(2,2,2-三氟乙氧基）-111-1,2,4-三 唑-5-基]苯氧基卜1-丙醇
1H NMR(CDC13，ppm)d 1 ·82-2·23(3Η，m)，3·85(3Η，s) ，4·(Η-4·18(2Η，m)，4·19-4·40(2Η，m)，4.74(2H，q， J = 8.2 Hz)，6.77-6.8 8(2H，m)，6.89-7.00(2H，m)，7.20-7·35(2Η，m)，7·36-7·50(2Η，m)， MS(ESI，m/e)424(M+l) 例183 -196- 200424197 下列化合物可仿例1 1 3之方法製備。 E 1 83 2-{4-[3-異丁氧基-1-(4-甲氧苯基）-111-1，2,4-三唑-5-基]苯 氧基}乙醇 1H NMR(CDC13，ppm)d 1·04(6Η，d，J = 6.7 Hz)，1.96-2.07(1H，m)，2·07-2·29(1Η，m)，3.84(3H，s)，3.90-4.02(2H，m)，4·02-4·18(4Η，m)，6·76-7·00(4Η，m)， 7.19-7.34(2H，m)，7.35-7.49(2H，m)， MS(ESI，m/e) 3 84(M+l) 例184 下列化合物可仿例1 1 3之方法製備。
El 84 胺甲酸5-[4-(2-羥乙氧基）苯基]-1-(4-甲氧苯基）-1Η-1,2,4-三唑-3-基二甲酯
1H NMR(CDC13，ppm)d 2.18(1H，bt，J = 5.9 Hz)， 3.03(3H，s)，3.13(3H，s)，3·85(3Η，s)，3·88-4·25(4Η， m)，6.7 卜7.01(4H，m)，7·22-7·39(2Η，m)，7.40-7·57(2Η ，m)， MS(ESI，m/e)3 99(M+l) 200424197 下列化合物可仿例1 24之方法製備。 E185 甲磺酸2-{4-[3-甲氧基-1-(6-甲氧基-3-吡啶基）-1Η-1，2,4- 三唑-5-基]苯氧基}乙酯
例186
下列化合物可仿例1 24之方法製備。 E186 甲石貝酸2-{4-[3-乙氧基-1-(6-甲氧基- 3- D比Π疋基）-1Η-1，2,4- 三唑-5-基]苯氧基}乙酯
例187 下列化合物可仿例1 24之方法製備。 E187 甲磺酸2-{4-[3“2-氟乙氧基）-1-(4-甲氧苯基）-11^1,2,4- -198- 200424197 三唑-5-基]苯氧基}乙酯
例188 下列化合物可仿例1 24之方法製備。 _ E1 88 甲磺酸2-{4-[3-(環戊氧基）-1-(4-甲氧苯基）-1Η-1，2,4-三 唑-5-基]苯氧基}乙酯
MS(ESI，m/e)474(M+l) 例189 下列化合物可仿例1 24之方法製備。 E1 89 甲磺酸2-{4-[3-(環己氧基）-1-(4-甲氧苯基）-1Η-1，2,4-三 唑-5-基]苯氧基丨乙酯 -199- 200424197
例190 乙氧基）-1Η- 下列化合物可仿例1 24之方法製備。 E190 甲磺酸3-{4-[1-(4-甲氧苯基）-3-(2,2,2-三 1，2,4-三唑-5-基]苯氧基}丙酯
例19 1 下列化合物可仿例1 24之方法製備。 E191 -(4-甲氧苯基）- 甲磺酸2-{4-[3-{[(二甲胺基）羰基]氧基卜 1H-1，2,4-三唑-5-基]苯氧基卜乙酯 -200- 200424197
例192 下列化合物可仿例1 25之方法製備。 E192 2-(2-{4-[3-甲氧基-1-(6-甲氧基-3-吡啶基）-1Η-1,2,4
m) • 69-Hz) 1H NMR(CDC13，ppm)d 3.95(3H，s)，4·04(3Η，s) 4.07-4·17(2Η，m)，4.17-4·29(2Η，m)，6.71-6·90(3Η ，7·32-7·45(2Η，m)，7·38(1Η，dd，J = 6.7,2.0 Hz)，7 7.80(2H，m)，7·80-7·93(2Η，m)，8·12(1Η，d，J = 2.4 MS(ESI，m/e)472(M+l) 例193 下列化合物可仿例1 25之方法製備。 E193 -201- 200424197 2-(2-{4-[3-乙氧基-1-(6-甲氧基-3-吡啶基）-1Η-1,2,4-三 唑-5-基]苯氧基丨乙基）-1Η-異吲哚-1，3(2H)_二酮
1H NMR(CDC13，ppm)d 1.45(3H，t，J = 7.0 Hz)， 3·95(3Η，s)，4·05-4·18(2Η，m)，4·18-4·30(2Η，m)， 4·38(2Η，q，J = 7.0 Hz)，6·71-6·89(3Η，m)，7·30-7·45(2Η ，m)，7·54(1Η，dd，J = 8.8,2.6 H?)，7.67-7·80(2Η，m)， 7·80-7·92(2Η，m)，8.12(1H，d，J = 3.0 Hz)， MS(ESI，m/e)486(M+l) 例194 下列化合物可仿例1 25之方法製備。 E194 2-(2-{4-[3-(2-氟乙氧基）-1-(4-甲氧苯基）-1Η-1，2,4-三唑-5-基]苯氧基卜乙基）-1Η-異吲哚-1,3(2H)-二酮
1H NMR(CDC13，ppm)d 3.84(3H，s)，4·05-4·15(2Η，m) -202- 200424197 ，4.15-4·28(2Η，m)，4·47-4·58(1Η，m)，4.59-4·70(2Η， m)，4·82_4·94(1Η，m)，6·72-6·85(2Η，m)，6·85-6·95(2Η ，m)，7·16-7.30(2H，m)，7.31-7.45(2H，m)，7.69-7·79(2Η，m)，7·80-7·95(2Η，m)， MS(ESI，m/e)503 (M+l) 例195 下列化合物可仿例1 25之方法製備。 E195 2-(2-{4-[3-(環戊氧基）-1-(4-甲氧苯基）-1Η-1，2,4-三唑- 5-基]苯氧基卜乙基）-1Η-異吲哚-1,3(2H)-二酮 〇
1H NMR(CDC13，ppm)d 1·51-2·06(8Η，m)，3.83(3H，s) ，4·05-4·15(2Η，m)，4.16-4·28(2Η，m)，5.25-5·29(1Η， m)，6.74-6.86(2Η，m)，6.8 6 - 6 · 9 8 (2 Η，m)，7.1 9 - 7.3 2 ( 2 Η ，m)，7·32-7·45(2Η，m)，7.68-7·80(2Η，m)，7.80-7·94(2Η，m)， MS(ESI，m/e)525 (M+l) 例196 下列化合物可仿例1 25之方法製備。 E196 2-(2-{4-[3-(環己氧基）-1-(4-甲氧苯基）-1Η-1，2,4-三唑- 5- -203- 200424197 基]苯氧基卜乙基）-1Η-異吲哚-1,3(2H)-二酮
例197
下列化合物可仿例1 25之方法製備。 E 1 9 7 2-(3-{4-[1-(4-甲氧苯基）-3-(2,2,2-三氟乙氧基）-lH-l，2,4-三唑-5-基卜苯氧基丨丙基）-lH-異吲哚-l，3(2H)-二酮
F 1H NMR(DMS〇-d6，ppm)d 1·91-2·17(2Η，m)，3·74(2Η ，t，J = 6.7 Hz)，3·81(3Η，s)，3·95-4·11(2Η，m)，4·99(2Η ，q，J = 8.8 Hz)，6.8 1 (2H，d，J = 8.9 Hz)，7.00-7.1 1 (2H， m)，7·25-7·45(4Η，m)，7.77-7.92(4H，m)， MS(ESI，m/e)5 5 3 (M+l) 例198 -204- 200424197 下列化合物可仿例1 25之方法製備。 E198 胺甲酸5-{4-[2-(1，3-二氧-1，3-二氫- 2H-異吲哚基）乙氧 基μ苯。基}-1-(4-甲氧苯基）-1Η-1,2,4-三唑-3-基二甲酯
1H NMR(DMSO-d6，ppm)d 2.94(3H，s)，3·06(3Η，s)， 3·81(3Η，s)，3·96(2Η，bt，J = 5.2 Hz)，4·23(2Η，bt， J = 5.4Hz)，6.85 -6.98(2H，m)，6.99-7.11(2H，m)，7.25-7·41(4Η，m)，7·78-7·95(4Η，m)， MS(ESI，m/e)528(M+l) 例199 下列化合物可仿例1 26之方法製備。 E199 2-{4-[3-甲氧基-1-(6-甲氧基-3-吡啶基）-1Η-1，2,4-三唑- 5- 基]苯氧基}乙胺
1H NMR(CDC13，ppm)d 3·09(2Η，t，J = 5.2 Hz)，3.90- -205- 200424197 4.06(8H，m)，6.7 3 -6.92(3H，m)，7.37-7.48 (2H，m)， 7.58(1H，dd，J = 8.9,2.6 Hz)，8.15(1H，d，J 二 2.4 Hz)， MS(ESI，m/e)342(M+l) 例200 下列化合物可仿例1 26之方法製備。 E200 2-{4-[3-乙氧基-1-(6-甲氧基-3-吡啶基）-1Η-1，2,4-三唑-5 - 基]苯氧基丨乙胺
1H NMR(CDC13，ppm)d 1·46(3Η，t，J = 7.0 Hz)， 3·08(2Η，t，J = 5.2 Hz)，3.91-4.06(5H，m)，4·39(2Η，q， J = 7.0 Hz)，6.74-6.92(3H，m)，7·37-7·49(2Η，m)， 7.57(1H，dd，J = 8.8，2 · 6 H z )，8 · 1 5 (1 H，d，J = 2 · 4 H z )， MS(ESI，m/e)356(M+l) 例201 下列化合物可仿例1 26之方法製備。 E201 2-{4-[3-(2-氟乙氧基）-1-(4-甲氧苯基）-1Η-1,2,4-三唑- 5- 基]苯氧基}乙胺 -206- 200424197
1H NMR(CDC13，ppm)d 3·08(2Η，t，J = 5.1 Hz)， 3.85(3H，s)，3·98(2Η，t，J = 5.1 Hz)，4.47·4·59(1Η，m)， 4·50-4·70(2Η，m)，4·82-4·95(1Η，m)，6·78-6·89(2Η，m) ，6.89-6.99(2H，m)，7.19-7.35(2H，m)，7·36-7·49(2Η，
m)， MS(ES 卜 m/e)373 (M+l) 例202 下列化合物可仿例1 26之方法製備。 E202 2-{4-[3-(環戊氧基）-1-(4-甲氧苯基）-111-1,2,4-三唑-5-基]
1H NMR(CDC13，ppm)d 1.47 - 2·08(10Η，m)，3·07(2Η，t ，J = 5.2 Hz)，3.84(3H，s)，3.98(2H，t，J = 5.1Hz)，5.18-5.31(1H，m)，6.77-6.89(2H，m)，6.89-6.99(2H，m)， 7.2 卜7.34(2H，m)，7·35-7.49(2Η，m)， MS(ESI，m/e)395(M+l) -207- 200424197 例20 3 下列化合物可仿例1 26之方法製備。 E203 2-{4-[3-(環己氧基）-1-(4-甲氧苯基）-111-1,2,4-三唑-5-基] 苯氧基丨乙胺
1H NMR(DMSO - d6，ppm)d 1.2 卜 2.12(12H，m)，2·84(2Η ，t，J = 5.8 Hz)，3.80(3H，s)，3·91(2Η，t，J二 5.7 Hz)， 4·58-4·77(1Η，m)，6.87-6.97(2H，m)，6·97-7·10(2Η，m) ，7·25-7·41(4Η，m)， MS(ESI，m/e)409(M+l) 例2 04 下列化合物可仿例1 26之方法製備。 E204 3_{4-[1-(4-甲氧苯基）-3·(2,2,2-三氟乙氧基）-1Η-1,2,4-三 唑-5-基]苯氧基丙胺
-208- 200424197 1H NMR(CDC13，ppm)d 1.92(2H，5th，J = 6.4 Hz)， 2.90(2H，t，J = 6.7 Hz)，3.8 5 (3 H，s )，4.0 5 (2 H，t，J = 6 · 1 Hz)，4·74(2Η，q，J = 8.3 Hz)，6.76-6.89(2H，m)，6.89-7.02(2H，m)，7·19-7·35(2Η，m)，7·35-7·49(2Η，m)， MS(ESI，m/e)423 (M+l) m 20 5 下列化合物可仿例1 26之方法製備。 E205 胺甲酸5-[4-(2-胺乙氧基）苯基]-1-(4-甲氧苯基）-1Η-1，2,4-三唑-3-基二甲酯
1H NMR(CDC13，ppm)d 3.03(3H，s)，3.14(3H，s)， 3·03-3.13(2Η，m)，3·85(3Η，s)，3.99(2Η，t，J = 5.1 Hz)， 6.77-6·99(4Η，m)，7·18-7·36(2Η，m)，7.37-7·50(2Η，m) MS(ESI，m/e)39 8 (M+l) 製備例135 於冰浴冷卻下，將疊氮二羧酸二乙酯（DEAD，805 mg ’ 8.03 mmol)加至含 P135-l(2 g，5.36 mmol)及三苯膦（2.11 g ，8.03 mmol)之20 ml THF。於室温及氮氣下攪拌I5小時 。 減壓蒸除溶劑。以矽膠柱層析純化得P 1 3 5 (2 · 0 5 g ’ 8 4 %產率）. -209- 200424197 P135- 1
P135 5-[4-(苄氧基）苯基]-3-(環己氧基）-1-(4-甲氧苯基）-111-1,2,4 -三唑
s)，4.77(1H，7th，J = 3.9 Hz)，5.05(2H ，m)，7.20-7·49(9Η，m)， ，m)，3·84(3Η， s)，6.82-6·97(4Η MS(ESI，m/e)456(M+l) 製備例136 下列化合物可仿製備例1 39之方法製備。 P136 胺甲酸5-[4-(苄氧基）苯基]-1-(4-甲氧苯基）-1Η-1,2,4-三 唑-3-基二甲酯 -210- 200424197
3.07(3H，s)， m)，7.29-
3.82(3H，s)，5·11(2Η，s)，6·98-7·12(4Η 7·51(9Η，m)， MS(ESI，m/e)445(M+l) 製備例137 下列化合物可仿製備例60之方法製備。 P137 4-[3-(2,2-二氟乙氧基）-1-(6-甲氧基-3-吡啶基）-1Η-1,2,4- 三唑-5-基]苯酚
1H NMR(DMSO-d6，ppm)d 3·90(3Η，s)，4 · 5 7 (2 Η，t d， J=14.9,3.4 Hz)，6·44(1Η，tt，J = 54.3,3.3 Hz)，6.70- 6·83(1Η，m)，6·96(1Η，d，J = 9.0 Hz)，7.20-7·35(2Η，m) ，7.79(1H，dd，J = 8.8,2.7 Hz)，8.22(1H，d，J = 2.7 Hz)， 10· 1(1H，bs)， MS(ESI，m/e)349(M+l) -211- 200424197 製備例138 下列化合物可仿製備例4 3之方法製備。 P138 心[3-乙氧基-1-(6-甲氧基-3-吡啶基）-1Η-1,2,4-三唑-5-基] 苯酚
1H NMR(CDC13，ppm)d 1·35(3Η，t，J = 7.0 Hz)， 3.89(3H，s)，4.29(2H，q，J二7.0 Hz)，6·70-6·81(2Η，m) ，6.94(1H，d，J = 9.0 Hz)，7.2 0 - 7 · 3 2 (2 H，m)，7.76(1H， dd，J = 8.8,2.8 Hz)，8.19(1H，d，J = 2.4 Hz)，10.0(1H，bs) MS(ESI，m/e)313(M+l) 製備例139 將二甲基氯化胺甲醯加至含1,5-雙（4-甲氧苯基）-1Η- · 1，2,4-三唑-3-醇（200 mg，0.673 mmol)及吡啶（0.114 ml， 1.4 1 mmol)之二氯甲烷（5 ml)。於45°C下攪拌17小時。倒 入水及乙酸乙酯，將有機層分離，清洗以水及食鹽水，於 硫酸鎂下乾燥。減壓蒸除溶劑。以柱層析純化（己烷-乙酸 乙酯1 : 2)。將目的產物清洗以異丙醚可得胺甲酸1，5-雙 (4-甲氧苯基）-1Η-1，2,4-三唑-3-基二甲酯（88 mg，35.5 %產 率） 1H NMR(CDC13，ppm) 5 3 . Ο3 (3 Η，s)，3 · 1 4(3 Η，s)， -212- 200424197 3.81(3H，s)，3.85(3H，s)，6.75-6.99(4H，m)，7.20-7·38(2Η，m)，7·39-7·52(2Η，m)， MS(ESI，m/e)369(M+l) mp 121-123 °C 例2 06 下列化合物可仿例1 27之方法製備。 E206 N-(2-{4-[3-甲氧基-1-(6-甲氧基-3-吡啶基）-1Η-1,2,4-三 唑-5-基]苯氧基}乙基）脲
1H NMR(DMSO-d6，ppm)d 3.25-3.49(2H，m)，3·89(3Η ，s)，3·94(3Η，s)，3·90-4·05(2Η，m)，5·52(2Η，s)， 6·15(1Η，bt，J = 5.6 Hz)，6·9 卜7·08(3Η，m)，7·29-7·45(2Η ，m)，7·79(1Η，dd，J = 8.8,2.6 Hz)，8·22(1Η，d，J = 2.5 Hz)， MS(ESI，m/e)3 85 (M+l) 例207 下列化合物可仿例1 27之方法製備。 E207 N-(2-{4-[3-乙氧基-1-(6-甲氧基-3-吡啶基）-1Η-1,2,4-三 唑-5-基]苯氧基丨乙基）脲 -213- 200424197
1H NMR(DMS〇-d6，ppm)d 1·36(3Η，t，J = 7.0 Hz)， 3·25-3·49(2Η，m)，3.89(3H，s)，3.96(2H，t，J = 5.6 Hz)， 4.31(2H，q，J = 7.0Hz)，5.52(2H，s)，6.15(1H，bt，J = 5.5 Hz)，6·90-7·02(3Η，m)，7·36(2Η，bd，J = 8.8 Hz)， 7.78(1H，dd，J = 8 · 8，2 · 6 H z)，8 · 2 1 (1 H，d，J = 2 · 6 H z)， MS(ESI，m/e)398(M+l) 例208 下列化合物可仿例1 27之方法製備。 E208 胺甲酸5-(4-{2-[(胺羰基）胺基]乙氧基}苯基）-1-(4-甲氧 苯基）-1Η-1,2,4-三唑-3-基二甲酯
1H NMR(CDC13，ppm)d 3·03(3Η，s)，3.14(3H，s)， 3·5 卜 3·60(2Η，m)，3·84(3Η，s)，3.95-4.03(2Η，m)， 4·56(2Η，bs)，5.25-5·38(1Η，m)，6.72-6·80(2Η，m)，
-214- 200424197 6·87-6·95(2Η，m)，7·22-7.31(2Η，m)，7.36-7.45(2H，m) ， MS(ESI，m/e)441(M + l) 例209 於冰浴冷卻下，將E204( 100 mg，0.237 mmol)，吡啶（28 mg，0.355 mmol)及甲磺酸氯（41 mg，0.355 mmol)溶在二氯 甲烷（1 ml)，攪拌4小時。加入水及乙酸乙酯，將有機層分 離，清洗以0.1 N HC1，水及食鹽水，於硫酸鎂下乾燥。減 壓蒸除溶劑。以政膠柱層析純化可得E 2 0 9 (3 0 m g，2 5 %產 率）· E209 Ν-(3-{4-[1-(4-甲氧苯基）-3-(2,2,2-三氟乙氧基）-lH-l，2,4-三唑-5-基]-苯氧基丨丙基）甲磺醯胺
X 1H NMR(DMSO-d6，ppm)d 1·89(2Η，5th，J = 6.4 Hz)， 2.88(3H，s)，3.03-3·18(2Η，m)，3.81(3H，s)，4.03(2H， bt，J = 6.1 Hz)，4·99(2Η，q，J = 8.9 Hz)，6.89-7.15(5H，m) ，7.29-7.48(4H，m)， MS(ESI，m/e)501(M + l) 例210 -215- 200424197 下列化合物可仿例82之方法製備。 E210 N-(2-{4-[3-(2-氟乙氧基）-1-(4-甲氧苯基）-1Η-1，2,4-三唑-5-基]苯氧基丨乙基）脲
1H NMR(DMSO-d6，ppm)d 3·20-3·50(2Η，m)，3·80(3Η ，s)，3.95(2H，t，J = 5.5Hz)，4.38-4.49(lH，m)，4.5h 4.70(4H，m)，4.8 卜4·95(2Η，m)，5·53(2Η，bs)，6·12(1Η ，bt)，6·89-7·11(4Η，m)，7·25-7·41(4Η，m)， MS(ESI，m/e)416(M+l) 例21 1 下列化合物可仿例82之方法製備。
E21 1 N-(2-{4-[3-(環戊氧基）-レ（4-甲氧苯基）-lH-l，2,4-三唑-5-基]苯氧基}乙基）脈
-216- 200424197 1H NMR(DMS〇-d6，ppm)d 1·21-2·12(12Η，m)，2·84(2Η ，t，J = 5.8 Hz)，3.80(3H，s)，3 · 9 1 (2 H，t，J = 5.7 H z)， 4.58-4.77(lH，m)，6·87-6·97(2Η，m)，6·97_7·10(2Η，m) ，7·25-7·41(4Η，m)， MS(ESI，m/e)43 8 (M+l) 例2 12 下列化合物可仿例82之方法製備。 E212 N-(2-{4-[3-(環己氧基）-1-(4-甲氧苯基）-111-1，2,4-三唑-5- 基]苯氧基}乙基）脈 0
1H NMR(DMSO-d6，ppm)d 1.25-2.12(10H，m)，3.25-3·39(2Η，m)，3.80(3H，s)，3.95(2H，t，J = 5.7 Hz)，4.58-4.75(1H，m)，5·52(2Η，s)，6.1 5 (1 H，b t，J = 5 · 7 H z)， 6·89-7·07(4Η，m)，7·25-7·39(4Η，m)， MS(ESI，m/e)452(M+l) 例213 下列化合物可仿例82之方法製備。 E213 1(3-{4-[1-(4-甲氧苯基）-3-(2,2,2-三氟乙氧基）-111,2,4- 三唑-5-基]苯氧基丨丙基）脲 -217 - 200424197
Hz)， 6.2 Hz) ，b t， 1H NMR(DMS〇-d6，ppm)d 1 ·79(2Η，5th，1 = 6.4 3·02-3·18(2Η，m)，3·81(3Η，s)，3·98(2Η，bt，J = ，4·99(2Η，q，J = 8.8 Hz)，5.40(2H，bs)，6.01(1H J 二 5.7 Hz)，6.89-7.12(4H，m)，7·29-7·47(4Η，m)， MS(ESI，m/e)466(M+l) 例2 14 下列化合物可仿例77之方法製備。 E214 基）-1Η- N-(2-{4-[3-(2,2-二氟乙氧基）-1-(6-甲氧基-3-吡 D定 1，2,4-三唑基]苯氧基}乙基）脲
1H NMR(DMSO-d6，ppm)d 3·22-3·40(5Η，m)，3 ，s)，3.96(2H，t，J = 5.6 Hz)，4.58(2H，td，J=14 Hz)，5.53(2H，bs)，6 · 1 0 - 6 · 2 2 (1 H，m)，6.44(1H，
J = 54.2,3.4 Hz)，6.90-7·08(3Η，m)，7·38(2Η，d，. Hz)，7·80(1Η，dd，J = 8 · 8，2 · 8 H z)，8 · 24 (1 H，d，J MS(ESI，m/e)435(M+l) 例2 15 下列化合物可仿例77之方法製備。 • 90(3H .9,3.3 tt > r = 8.8 = 2.5 Hz) -218- 200424197 E2 1 5 N-(2-{4-[3-(環戊氧基）-1-(6-甲氧基-3-吡啶基）-1Η-1，2,4-三唑-5-基]苯氧基}乙基）脲
1Η NMR(DMSO-d6，ppm)d 1·52-1·98(8Η，m)，3.25-3‘40(2Η，m)，3·89(3Η，s)，3·96(2Η，bt，J = 5.5 Hz)， 5.07-5.20(lH，m)，5.53(2H，bs)，6.16(1H，bt，J = 5.7 Hz) ，6.90-7.05(3 H，m)，7·36(2Η，d，J = 8.7Hz)，7·77(1Η， dd，J = 8.8,2.6 Hz)，8.21(1H，d，J = 2.6 Hz)， MS(ESI，m/e)439(M+l) 例216 下列化合物可仿例77之方法製備。 E216 N-(2-{4-[3-(環丙基甲氧基）-1-(4-甲氧苯基）-111-1，2,4-三 唑-5-基]-苯氧基}乙基）脲
219- 200424197 1H NMR(DMSO-d6，ppm)d 0.30-0.44(2H，m)，0.50-0.65(2H，m)，1·17-1·40(1Η，m)，3·22-3·40(2Η，m)， 3.80(3H，s)，3.95(2H，t，J = 5.6 Hz)，4.07(2H，d，J = 7.2 Hz)，5.52(2H，bs)，6.15(lH，bt，J = 5.7Hz)，6.89-7.10(4H，m)，7.25-7·44(4Η，m)， MS(ESI，m/e)424(M+l) 例217 下列化合物可仿例77之方法製備。 E217 φ N-(2-{4-[3-異 丁氧基-1-(4-甲氧苯基）-1Η-1,2,4-三唑-5-基 ]苯氧基}乙基）脲
1 Η NM R (D M S Ο ** d 6，p p m) d 0 · 9 8 ( 6 Η，d，J = 6.8 Hz)， 1·95-2·20(1Η，m)，3·23-3·39(2Η，m)，3.80(3H，s)， 3.95(2H，t，J = 5.6 Hz)，4.02(2H，d，J = 6.5 Hz)，5.53(2H ，bs)，6·15(1Η，bt，J = 5.6 Hz)，6·88-7·11(4Η，m)，7.26-7.45(4H，m)， MS(ESI，m/e)426(M+l)。 -220-

Claims (1)

  1. 200424197 拾、申請專利範圍 1 · 一種如下式（I)化合物或其鹽，
    式中R 1爲低烷基任意取代以適當取代基；環低烷基；低炔 基；氰基；醯基；雜環基；低烯基；低烷氧基任意取代 以低烷氧基，N，N-二低烷胺甲醯基，環低烷基，芳醯_ 或鹵素；或環低烷氧基； R2爲低烷基，低烷氧基，氰基或1H-吡咯-1-基； R3爲低伸烷基或低伸烯基； R4爲羥基，已保護羥基，胺基，已保護胺基，醯胺基，酸 基，氰基或雜環基； X 爲 0，S，so 或 so2 ; Y爲CH或N ; Z爲CH或N ; w 爲 0，S，so 或 so2 ; 阳爲0或1 ; n爲0或1 ;且
    爲三唑或咪唑。 2 ·如申請專利範圍第1項之化合物，其中 R1爲低烷基任意取代以適當取代基；環低烷基；低炔基； -221 - 200424197 氰基；醯基；或雜環基； R4爲羥基，已保護羥基，胺基，已保護胺基，醯胺基，醯 基或氨基； Z爲CH;且
    3 .如申請專利範圍第2項之化合物，其中 R 1爲低烷基任意取代以一以上鹵素；環低烷基；低烷醯 基；胺甲醯基取代以低烷基；環低烷羰基；芳醯基；或 雜環羰基； R2爲低烷氧基； X爲0 ;且 W爲0。 4.如申請專利範圍第3項之化合物，其中 R3爲低伸烷基；且 R4爲羥基，胺基，胺甲醯胺基，低烷磺醯胺基，低烷醯胺 基，胺磺醯胺基或低烷磺醯基。 5 .如申請專利範圍第4項之化合物，其爲 2-{4-[2-(4-甲氧苯基）-4-(三氟甲基）-1Η-咪唑-1-基]苯基}乙 醇， Ν,Ν-二乙基-卜[4-(2-羥乙氧基）苯基]-2-(4-甲氧基-苯基）-1H-咪唑-4-羧醯胺， 環戊基[卜[4-(2-羥乙氧基）苯基]-2-(6-甲氧基-3-吡啶基）-1H-咪唑-4-基]甲酮， -222- 200424197 2-{4-[2-(4-甲氧苯基）-4-(1-哌啶羰基）·1Η-咪唑-1-基]苯氧基 }乙醇， 1- [1-[4-(2-羥乙氧基）苯基]-2-(4-甲氧苯基）-111-咪唑-4-基]- 2-甲基-1-丙酮， (2-{4-[3-甲氧基-1-(4-甲氧苯基）-1?1-1，2,4-三唑-5-基]苯氧 基}乙基）胺， (2-{4-[1-(4-甲氧苯基）-3-(2,2，2-三氟乙氧基）-1Η-1,2,4-三 唑-5-基]苯氧基}乙基）胺， 2- {4-[3-異丙氧基-1-(4-甲氧苯基）-111-1,2,4-三唑-5-基]苯氧 基}乙醇， 2-{4-[1-(4-甲氧苯基）-3-(2,2,2-三氟乙氧基）-lH-l，2,4-三唑-5-基]苯氧基丨乙醇， 1^(2-{4-[1-(4-甲氧苯基）-3-(三氟甲基）-111，2,4-三唑-5-基 ]苯氧基丨乙基）脲， Ν-(2-{4-[3-異丙氧基-1-(4-甲氧苯基）-111-1，2,4-三唑-5-基] 苯氧基}乙基）脲， Ν-(2-{4-[3-甲氧基-1-(4-甲氧苯基）-111-1，2,4-三唑-5-基]苯 氧基}乙基）脲， Ν-(2-{4-[1-(4-甲氧苯基）-3-(2,2,2-三氟乙氧基）-1Η-1,2,4-三 唑-5-基]苯氧基}乙基）脲， Ν-(2-{ 4-[1-(6-甲氧基-3-吡啶基）-3-(2,2,2-三氟-乙氧基）-1H-1，2,4-三唑-5-基]苯氧基丨乙基）脲， N-(2-{ 4-[3-(2,2-二氟乙氧基）-1-(4-甲氧苯基）-1Η-1,2,4-三 唑-5-基]苯氧基丨乙基）脲，或 -223- 200424197 N-(2-{4-[3-(環戊氧基）-1-(6_甲氧基-3-吡啶基）-1：«-1，2,4-三 唑-5-基]苯氧基丨乙基）脲。 6 . —種製備下式化合物或其鹽之方法：
    式中R1爲低烷基任意取代以適當取代基；環低烷基；低炔 基，氧基，酿基，雜環基；低嫌基；低院氧基任意取代 以低烷氧基，N，N-二低烷胺甲醯基，環低烷基，芳酸基 或鹵素；或環低烷氧基； R2爲低烷基，低烷氧基，氰基或1H-吡咯-1-基； R3爲低伸烷基或低伸烯基； R4爲羥基，已保護羥基，胺基，已保護胺基，醯胺基，酿 基，氰基或雜環基； X 爲 Ο，S，SO 或 S〇2 ; Y爲CH或N ; Z爲CH或N ; W 爲 0，S，SO 或 S〇2; m爲0或1 ; η爲0或1 ;且
    爲三唑或咪唑； 其中包含 -224- 200424197 1)將下式化合物或其鹽： R4—R3—(X)：
    NH ⑻ 與下式化合物或其鹽： r1 (III)
    於鹼之存在下反應，可得下式化合物或其鹽：
    上式中， R1，R2，R3，R4，W，X，Y，Z，m 及 II 之定義如上，且 L1爲離基，或 2)將下式化合物或其鹽：
    (Π) 與下式化合物或其鹽： -225. (IV)200424197 反應可得下式化合物或其鹽： R4——R3——
    (W)m-R1 Ύ (lb)
    上式中， R1，R2，R3，R4，W，X，Y，Z，m 及 η 之定義如上，且 L2爲離基，或 3)將下式化合物或其鹽：
    (VI) 與下式化合物或其鹽： R4—R3—(Χ)η J—CO—L3
    (VII) 反應可得下式化合物或其鹽：
    -226- 200424197 上式中， R1，R2，R3，R4，W，X，Υ，Z，m 及 η 之定義如上，且 L3爲離基，或 4)將下式化合物或其鹽：
    轉爲下式化合物或其鹽：
    Ν y)—W!-H Ν (IX) 再將化合物（IX)與RkL4，於鹼性下縮合可得下式化合物或 其鹽：
    上式中， R1，R2，R3，R4，X，Y，Z 及 η 之定義如上， W1爲Ο或S，且 -227- 200424197 L4爲離基，或 5)將下式化合物或其鹽：
    Ri.(W)m (X) 與下式化合物或其鹽Z
    反應可得下式化合物或其鹽：
    (W)m-R1 (ΧΠ) 再與下式化合物或其鹽
    N NH〇 反應可得下式化合物或其鹽：
    上式中， R1，R2，R3，R4，W，X，Υ，Ζ，m，η 之定義如上，且 L5爲離基，或 -228- 200424197 6) 將下式化合物或其鹽：
    與下式化合物或其鹽： R4— R3—Q (XV) 反應可得下式化合物或其鹽：
    上式中， Ri，R2，R3，r4，W，γ，Z，m，n 及 之定義如上，
    Xa爲〇或s，且 Q爲羥基或離基. 7· —種醫樂組成物，其含如申請專利範圍第1項之化合物 (I)或其鹽爲活性成份，伴隨以非毒性載體或賦形劑。 8 ·如申請專利範圍第1項之化合物，係作爲醫藥。 9· 一種治療及/或預防發炎、各種疼痛、膠原疾病、自體 免疫疾病、各種免疫疾病、止痛、血栓、癌及神經變性 疾病之方法，係投予有效量之如申請專利範圍第1項之 -229- 200424197 化合物或其鹽至人畜。 I 〇 · —種用途，係使用如申請專利範圍第1項之化合物以製 備治療及/或預防人畜發炎、各種疼痛、膠原疾病、自 體免疫疾病、各種免疫疾病、止痛、血栓、癌及神經變 性疾病之醫藥。 II · 一種止痛劑，內含如申請專利範圔第1項之化合物，其 可用以治療及/或預防疼痛起因或伴隨以急性或慢性發 炎，而不引起胃腸異常。 1 2 ·如申請專利範圍第11項之止痛劑，其可用以治療及/或 預防疼痛起因或伴隨以風溼性關節炎，骨關節炎，腰風 溼病，風溼性脊椎炎，痛風性關節炎，青年性關節炎等 ;腰痛；頸-肩-鰓症；肩關節周炎；手術或受傷後之疼 痛及腫脹，而不引起胃腸異常。 1 3 · —種市售包裝，內含如申請專利範圍第1項之化合物及 說明書，其中說明書列出化合物（I)可或必需用以預防或 治療發炎、各種疼痛、膠原疾病、自體免疫疾病、各種 免疫疾病、止痛、血栓、癌及神經變性疾病。 -230- 200424197 柒、指定代表圖 (一） 本案指定代表圖為：無。 (二） 本代表圖之元件代表符號簡單說明 捌、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學 _ 式
    (W) nr—R1 (I)
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