TW200416028A - The purification process of pravastatin sodium - Google Patents

Description

200416028 疚:翻_ (響獅應煳「辦斤屬;^灘、舖撕、內容、《MSSBKffi腳月） [獅膽故#纖】 糊月题於^»^純傾蛇麵红業可行搬，鏹呈傭了 菌液5孺、_1?1 鋼11¾附、鹽涵m結晶等歩驟。 ^趨(Pravastatin sodium); ·· C23H35Na〇7;肝量:446.51; CAS Reg

No : 81131-70·6是屬於一種HMG-CoA還原酶（reductase)阻斷劑，目前是-種 市售高血脂治療劑（antihypercholesterolemic agent),其製備是由Conpactin sodium 經由像 Streptomyces carbophilus, Steptomyces rosechromoqenus fD Actinomadurasp·等微生物轉化而成，跡乂下所示：

低，不純多，難製純似難，

Pravastatin靜至二個階^^所得邊物，且降_旨用麵幌期臓，刪獲 [舖獅】 普伐它定每^鈉鹽是U.S.Patente^P?所揭示，做爲HMGCoA還原酶 抑制劑(reductase 11^^0^^5^4,346^227專利，普伐它定是 Compactin sodium (或 200416028 謂ML-236B·!搬猶行，麵®Jl_oxylation)所得經與水不互 溶之有機額丨l·像是乙酸乙脂進祿去棚調蛇定他:麵 酸Trifluroacetic Acid薦樓行內酿匕(Lactonization)f辱 Pravastatin lactone，再以石夕 膠層丰_ca gd chr咖啊hy)進行純化，所得內鍵行巷條TO機蛇定 鈉再跡ΜΙϋΜΚ丰睛效液相層丰jf(Preparative reverse - phase high performane liquid chromatography)進行純化，得高{蛇遇內。 當我獲覆4,346,227蔚臟，發躪，像是俗，內 酯化i丨仮應多，收率偏低，以及以砍膠層析無法分離6(χ - hydroxy - conpactin等 不純物哨颂織經製麵高效液相曆jf(HPLC)純化之，斤周知 > 製継 HPLC植備，相當不合經激媪。 W092/16276號公報，是(麵肌c爲·製HMG-CoAreductase隱 劑之方法，HPLC要用續纖，那讎某中，含有賴禪雛不撇_纖， 在壤f鮏颜會，此軒純瀬駄謙斗中，力让如 It隨麵額！1， 口深業撮^污染，細艮多蒸雛用，因HPLC f疲激頁 雜，麵瞧可用於:rmh衝跎絞分離、精歡用。 依W0 01/39768錄断揭示之statin類之精製方法，首 pH 2〜4，再以水不互溶之有機__，以驗水酵，再^有機__、去

水 去，經纖、脫色與結晶可得高鍵之樹蛇链內。 本發明人發現普伐^定在pH 2〜4的水溶液中，並，很容易分解成 200416028 3-Hydroxy-isocon5)actin；^^ pravastatin lactone 其它的不純物，且周 酸萃_t，又有乳化層形成，這兩點都是不於製程放^另外形 頁導入 芽示合i^Lt已矢賊 :問題 並不會鋼於 [內容】 mmmmmm： 從已働翻雜中 '(蛇趙內，通常選 纖 :pH 2〜4，再以與水视溶之有機灘叻_萃®、酵 程中，除了乳俗腺外，割蛇定很解^f純物，觀鼴 月人等纖，利用非軒觀圆》^中樹蛇塒，在中丨生傲牛 嘯働讎]旦麵生傲牛下谓撤力;昇，由總蛇趙 謝生水溶液並不安定，所以遝f謝生條件下pHIO〜13，慰提pH 11〜Π間， 進行吸附，非離？_旨可以象是Amberlite® XA_D系列，Diaion® HP或^ SP 系列。 作用 it瞻法術酿似滕與衝蛇圆牛稽定，挪一 200416028 個讎讎麵非_生測水洗.ί >可镀(HPLC prnity)相當高-93%且收率-98%，HPLC之樹貝丨撕牛是： _目：甲醇：水：:三乙麵炉500 : 500 : 1 : 1

Column : Merck公司製LichrospherRP-18e5.(^，$4.0mmx25 cm

Column 酿：40〇C lml/min 檢灘銀·· UV ·· 238nm 、等另外一發腸，在_生條件下pH 11〜12間，進行非辭 樹脂之麵 可將另一中的不純物 6a - hydroxy- compactin - sodium (epimer of pravastatin sodium)之含量降低，此一差向異構體(epimer)與 猫晶法麵扼，即 pravastatin之物[生、化f生囤爲fgf以 HPLC力似分離，量備亦十分不經濟。 由於用樹月識寸所得之樹蛇麵峨法爲高，所以可以利用沉殿 法或結晶讎一频製。裡澱可還_職幡液經麵後再加入與水通故 翻(Mti-solven衝福，口入谓用牖，姐观硫 高。所之反—陏乙醇、異丙醇、丙酮，其中以丙酮之效^子，至 於可以是(NHO2SO4，Na2S04、NH4CI、NaCl、KC1 等，其中以 NaCl 0 織日厕由以下似，月其呈，但糊月並非儺厳此等實施 200416028 例： 實施例1 將含有普伐ε定鈉之ίο升以離cxi〇,〇〇〇g汾離菌體，上澄液m ion 氫氧似隨醺pH至12·0，再以幫浦了入塡充含有Diaion®HP_20觀旨之管柱 (Φ xH=5><60cm ; Bedvol.=1.0L ; S.V.=3.0)，再以 0.1% (w/w) ^^似內7 升沖 、腦脂，然後用50% (W/W)甲醇^||，mtB衝蛇遇丙，含有割蛇遇献暇 HPLC 分析趙，收率：99.5% ;繼：94·0% 〇 含有斷蛇链酬3N鹽麟pH調整至9.0，以減隱鶊_1 衍農 縮至災％ (W/W)，力队丙酮4.0升，於室溫(25-30°C)下攤半4 /』·，溫講至0 〜5°C後，繼麵半2 /_]塒，抽㈣H，濾餅以少普丙|隊，鱺猶於120ml水 中，再力队l.Og活性蔚爵半2 /J備濾，濾液麵至25% (W/W)，加入丙酮4.0 升，室溫隱半3 /J塒，冷谷眭0〜5°C攤半2 /J塒，過躕_^濾、爐餅辱 普伐它越內 18.3g ,總If女率(overall yield): 61% ;純度：98.5% 〇 實施例 將含有謝蛇链內之MS10L以離CX10,000g汾離菌體，上澄液用10N氫 氧化鈉pH至11 ·0，再以箭甫定避了入觀含有Amberlite®XAI>16樹脂之管 柱(Φ xH=5x60 cm ; Bed vol.=1.2L ; S.V.=3.0)，再以 0·1〇/〇 (w/w)氫氧似內 8 升湘Μ旨，然後ffi50%(W/W)甲釀額!1，附ItH衝蛇內，含有謝蛇定 麵液，漏纖至3.0% (w/w)，再力队氯确300g室溫(25_30〇C餅4 /J.， 冷谷陧〇〜5°C攤半2 /J裤，過澈辱爐餅，糸镀=99.3% 〇爵斤濾I箱额令12〇ml 200416028 上澄液用45% (w/w)氫氧化鈉調整pH至Π·0，再以幫浦定速打入塡充 Diaion®HP-20_|^柱中(Bed vol. = 100L ; S.V.=3.0)，再以 0.1% (w/w)氫氧化 鈉800升沖洗樹脂，热麦用50% (W/W)甲釀額出普伐它链內，含有普伐 它定之沖提液以HPLC定量，收率：98.5% ;純度：945% 〇 含有普伐它定嫩冲出液以6N鹽· pH調整至9.0，減腫_至3.0% (w/w) ’力ΠΛ氯化鈉30Kg，室溫(25-30°C)»N〜6 /J特，冷卻至0〜5°C後，繼 3 /_].，違匕分離，爐餅用HPLC分析純度=99.40%，(所得濾餅可視顏 舰活__絶)，濾瓣20L水中，利用HP-2〇ss臟，含鋪蛇定 隱編至30% (w/w)，兩队400升麵，室溫(25-30°C騰半 斗^^稽’冷至❻〜坨攤半“—’遠心分離”濾餅轉濟割蛇链內丨说細， 總收率：56%，純度：99.57%。 綜旧臟，賴明製撕得產口口，不飾虹安及環粒問題，遍令 量化而富經齊實用性，而顚、綱儲先前郷渚。 □赛煩^ 12

Claims (1)

1. 200416028 串麵_圍 1· 一麵蛇麵之精製方法， ①將含碰跎內心獅慮得到潑 i麵灘，經濃 ②將±«淸液經非鮮ί生觀識櫞，繊水函 ④將通再結晶即成 2·—種普{蛇·內之精製方法，其係包括下^[J步驟者 ①將含碰蛇链讎心^»得到潑 ②將过礎淸灘非顏生樹月IW锻，經與水互溶之有檄額顯，經濃 ③將一 再結晶即成 3.如申請甎ij範圍第1或2項之普f：淀鈉之精製方法，其中步驟②，吸附所用非 離子性^脂自AmberlitelA-D系列、Dianion^P或SP系列。 4.如申請薪_圍第1或2項;: 翻法，其中步驟②，讎斤用之 與水互溶之有機^丨腦自：甲醇、丙酮或甲醇與丙酮之混合物 5:如申麵[靡圃第1項之普伐^之精製方法，其中步驟③與水互溶攻麵 13 200416028 (Anti-solvent){縫自：乙醇、10¾、異爾、昆舒勿。 6.如申請甎fj範圍第2項之普伐^內之精製方法，其中歩驟③鹽历)》斤用之無 »(縫自：（NH4)2S04、（NHOa、Na2S04、NaQ、KC卜 200416028 陸、(一)、本藉旨定代表圖爲：第 匱 (二）、本傾圖之元mw夺麵單說明： 柒、本化學式時，請揭示最能顯示發明讎勺化學式：