TW200413033A - Coated solid dosage form and method for preparing same - Google Patents
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Description
200413033 玫、發明說明: 【發明所屬之技術領域】 此申請案主張2002年7月25曰申請之美國臨時申請案號 6〇/398,370之優先權。 本發明有關經塗覆之固態劑型及彼之製備方法,且尤其 有關膜塗覆之固態劑型及製備彼之多步驟固化方法。 【先前技術】 膜k覆之固怨製劑碉配物為本技藝已知。膜塗層可用於 保護活性劑免受濕氣、空氣或光之侵襲、遮蔽不悦味道及 臭味、用以改良藥物釋出如於腸塗覆及持續釋出之組合 物、用以改良機械強度、及用以改良產品辨識性及裝飾外 觀等。 膜塗覆包含在固態劑型如錠劑、粉劑、顆粒劑、糖果錠、 膠囊等之表面上沉積薄且實質上均勻之薄膜。塗料一般連 績塗佈至材料之移動床,一般藉噴霧技術,但亦有使用手 動塗佈程序。該塗覆之劑型隨後有時在升溫下固化以獲得 拋光產品。 任何膜塗層凋配物中之主要成分包含聚合物、塑化劑及 落劑。大邵分聚合物係以水性或有機溶劑為主之系統之溶 液使用。另一系統例用水不溶聚合物例如乙基纖維素之水 性分散液。 通常,膜塗層越厚,預期適合固態劑型内容物之塗層保 護私度越大。再者,膜塗層越厚,預期藥物自固態劑型更 持續釋出。不幸地,使用例如上述習知技術製造之厚膜塗 87026 200413033 層已發現會產生碎裂及水泡之塗層而使膜塗層之保護變弱 或折衝該層保護作用。例如已發現具6重量%塗層之固態劑 型需要過度之固化時間,如2或3天才可完全固化。亦發現 以此方式產生之具6重量%塗層之經塗覆固態劑型塗層有缺 陷,如碎裂或起泡,使塗層在所欲目的不具利用性(未公開 之研究)。 膜塗覆之調配物及其製備方法已揭示於數個專利中,其 有些例示如下。 美國專利號5,472,712; 5,681,585; 5,958,459; 6,129,933 及6,316,031揭示安定之固體控制釋出之劑型,其各具有以 含治療活性劑之乙基纖維素之水性分散液塗覆固體劑型所 產生之塗層。各例令,單層塗層以單一步驟在升溫及相對 澄度下固化該經塗覆基質,直至該經塗覆之劑型達到實質 上不党升溫及/或高相對溼度之儲存條件之影響之安定溶 解‘廓。參考文獻揭示該標的之經塗覆固態劑型係經由 在及60至相對澄度之烘箱中固化财72小時所 獲知逐參考又獻亦揭示在6(rc乾熱下固化2小時或更久之 產品之缺點為其不再達到可使產品可提供實質上怪定之溶 解輪廓之穩定終點。 期望有-種製備經塗覆固態劑型之方法,其中可縮短固 化所需時間’且因此可縮短整個製造時間。又期望有一種 製備無缺陷之經塗覆固態劑型之方法。塗層中之碎裂性或 心、=&出活性劑直接與環境接觸而無法保護活性劑免於 氣&氣或光之影響、無法遮蔽不悦味道及臭味、無 87026 200413033 法改良藥物釋出如於腸塗覆及持續釋出之組合物、盔法改 良機械強度、及無法改良產品辨識性及裝飾外觀等。 因此’本發明-目的係提供—種於較短時間内使固態劑 型固化之万法。本發明另—目的係提供—種塗覆固態劑型 而無起泡及/或碎裂之方法。其他目的及優點將可藉由閱讀 本文揭示及實例以及申請專利範圍而更明瞭。 【發明内容】 意外地發現上述目的可符合本發明一具體例,其提供一 種製備經塗覆固態劑型之方法,包括下列步驟:⑷對固態 劑型塗佈第-塗料溶液之塗層,該塗料溶液包括水不溶性 聚合物及水溶性孔隙形成劑,該固態劑型内分散有活性 劑;⑻使步驟⑷之目態劑型固化;及⑷對該固態劑型塗佈 該塗料溶液之第二塗層。 另一具體例中,本發明有關依據上述本發明方法製備之 經塗覆固態劑型。 【實施方式】 ”水不溶性聚合物’’代表適用於塗覆醫藥可接受性固態劑 型之聚合物·。適用於本發明方法及經塗覆固態劑型之水不 溶性聚合物包含纖維素澱粉如單一二及三酸酿包含混合之 酯例如纖維素乙酸酯、纖維素二乙酸酯、纖維素三乙酸酯、 纖維素丙酸酯、纖維素乙酸酯丁酸酯、纖維素乙酸酯丙酸 酯、纖維素二丙酸酯;纖維素醚如乙基纖維素;耐綸;聚 碳酸酯;聚(二烷基矽氧烷);聚(甲基丙醯酸)酯;聚(丙醯 酸)酯·,聚(苯醚);聚(乙埽醇);芳族含氮聚合物;聚合環 87026 200413033 氧化物;再生纖維素;適用於逆滲透或滲析應用之成膜材 料;瓊膠乙酸酿;直鏈澱粉三乙酸酯;万葡糖酐乙酸酯; 乙酸二甲基乙酸醋;纖維素乙酸酯甲基胺基甲酸酯;纖維 素乙酸酿g太酸醋;纖維素乙酸酯丁二酸酯;纖維素乙酸酯 二甲胺基乙酸酯;纖維素乙酸酯碳酸乙酯;纖維素乙酸酯 氯乙酸酯’纖維素乙酸酯乙基草酸酯;纖維素乙酸酯丙酸 酯,聚(乙錦Γ基甲基醚)共聚物;纖維素乙酸酯丁基磺酸酯; 纖維素乙酸酯辛酸酯;纖維素乙酸酯月桂酸酯;纖維素乙 酸酯對-甲苯磺酸酯;刺槐豆樹膠之三乙酸酯;羥基化乙晞 -乙酸乙稀g旨;纖維素乙酸酯丁酸酯,·躐或似螺物質;脂肪 醇,蟲膠;玉蜀黍蛋白;氫化植物油;Surelease®(Colorcon, estpomt,PA,U.S·A),等,及其組合。該水不溶性聚合物 較好為乙基纖維素或Sureiease⑧。 ’’水溶性孔隙形成劑”代表供A n去π 士、人p丄 〜4叭衣併入時可在塗層中形成孔隙或 通道之醫藥可接受性材料。用以盡斗士次η 用以產生本發明之經塗覆固態 劑型之塗層之塗料溶液中 心 干所包έ <水落性孔隙形成劑較好 性質上為顆粒,其平均粒彳% 太A J奴仫约0·1至約200微米。為了適用於 本务明,該水溶性孔隙形成添丨彡〜 T、 〜成劑須可容於水中或水性介質且 不溶於膜塗覆過程中溶解該 由、念、 g 1 /公〖生氷合物芡有機溶劑 中。通:£孔隙形成劑包含鹼全屬 如 丁一 #, 軋i屬鹽,例如硫酸鎂、氯化鎂、 丁 一鉍鎂、檸檬酸、氯化鋰、 备a, I鋰、碳酸鋰、碳酸鈉、 氣化鈉、溴化鈉、硫酸鈉、 _ 乙鉍鈉、檸檬酸鈉、氯化鈣、 蛟鉍虱鈣、乳酸鈣、氯化鉀、 3 a; . t ',L 却、濟酸鉀等及it混人 物’水溶性親水性聚合物例如,… 床I醚、羥丙基纖維素、 87026 200413033 輕丙基甲基.纖維素(後文稱”HPMC”)、丙基甲基纖維素酉太 酸酯、羧甲基纖維素鈉、蛋白質衍生之材料、聚乙埽吡咯 烷酮、交聯聚乙缔吡咯烷酮、聚乙缔氧及水溶性聚右旋糖; 及糖類及多糖,如普魯糖、右旋糖、蔗糖、葡萄糖、果糖、 甘露糖醇、乳糖、甘露糖、半乳糖、峨醇、 (C〇l〇rcon,Westpoint,PA,仄&⑸;等,及其混合物。該孔隙 形成劑較好為HPMC或Opadry⑧。 ' 用於本發明方法之塗覆該固態劑型之塗料溶液包括水不 溶性聚合物及水溶性聚合物。一較佳具體例中,該塗料溶 液包含opadry®及乙基纖維素。另一較佳具體例中,該塗Z 溶液包含Surelease®及0padry(g)。該塗料溶液藉熟知本技藝 者悉知之方法塗佈該固態劑型。 Π固態劑型”代表例如錠劑、粉劑、顆粒劑、糖果鍵、膠 囊等其内分散有活性劑之基質。 "活性劑"代表任何醫藥或生理藥劑 ' 組合物、生物活性 化合物或其组合而可用於診斷、治癒、減緩、治療或預防 疾病或用於任何其他醫藥用途者。,,活性劑”欲以較廣泛方 式解釋且不限於化學組合物或生物活性。依據本發:方法 包覆之固態劑型中所包含之適宜活性劑包含普米配梭 (PramipeX〇le)、舒曼尼咯(sumanirole)、辛達黴素 (CHndamyein)、妥特定_⑽⑽)、f伯辛汀⑽。㈣岭 Ν-{5-(1,4-二氮雜環庚-[基(diazepan))_2_[㈠·氣苯基)續醣 基]苯基}乙醯胺及其鹽、雜雙環[22.勾辛_3_基 芙喃并[2,3_e]錢·5•羧醯胺及其鹽、及其他抗生素化合^ 87026 200413033 或適料治療具有⑽成分之疾病之化合物。本發明一較 佳具體例中’該活性劑為普米配梭。另—較佳具體例中, #袁活性劑為辛達黴素。 —本發明方法任—具體例可用以提供經塗覆固態劑型,呈 經塗覆鍵劑、㈣、顆粒劑、糖果錠、膠囊等,其中該固 態劑型中分散有活性劑。 該塗料以多步騾塗佈至該固態劑型至少一次以上。已發 現以至少兩次塗佈步騾對固態劑型塗佈塗料溶液,其中 佈相對較薄層之塗料溶液並分別固化可提供比單次塗覆相 ⑽量之㈣溶液更快之固化速度。依據本發明塗佈之各 層塗料溶液較好構成所得經塗覆固態劑型重量之約〇1%至 約4%,更好約〇.5%至約3%,甚至更好約2%至約㈣。藉依 據本發明方法之多步驟塗佈5%或以上或甚至6%或以上之 堡料落液而以較厚塗層塗覆之經塗覆固態劑型意外地無碎 裂或起泡,不似藉單一步騾以相同量塗料塗覆接著固化所 得之經塗覆固態劑型。意外地,以單一步驟塗佈及固化此 厚塗層所花費之時間比以多步驟塗佈及固化相同量塗料所 花費之時間明顯較長。以單一步騾塗佈之厚塗層固化需要 至少24小時,有時2天或甚至3天才完成。相反地,本發明 方法中各固化步驟由於各塗層較薄而相當地花費較少時 間。 本發明方法及經塗覆固態劑型中所用之任何既定塗料之 固化時間及條件隨塗料溶液之成份固化性質,尤其是水不 溶性聚合物之固化性質而定。固化係在或高於該水不溶性 87026 -11- 200413033 聚合物之玻璃轉移溫度下進行。通常,在高於玻璃轉移溫 度發生固化之溫度越高,使塗層固化所需時間越短。固化 時間可對任何既定塗料溶液及固化條件而實驗地測定。固 化時間亦隨欲固化之塗層厚度而定。塗覆及固化條件較好 遥擇為各固化步驟進行夠久而足以使各塗層固化,但每步 驟比花費約1分鐘至約1小時更少,更好小於約3〇分鐘,甚 至更好小於約15分鐘。當水不溶性聚合物為乙基纖維素且 塗料係塗佈至固態劑型獲得約3重量%時,該固化可在床溫 度至少約7(TC進行約15分鐘。 本發明方法中所用之塗料溶液中水不溶性聚合物對水溶 性孔隙形成劑之相對量可明顯影響活性劑自其所塗覆之固 態劑型釋出之速率。可使用標準分析方法對任何既定塗 料、固體劑型及所需釋出速率測定水不溶性聚合物及孔隙 形成劑之適當比例。下列實例7及12說明兩種此分析。塗料 落液中孔隙形成劑之比例較好約1〇%至約6〇%,更好約15% 至約50%,甚至更佳約2〇%至約4〇%。 依據本發明塗覆之固態劑型較好為錠劑,後文稱為,,錠劑 核心”。當固憊劑型為錠劑核心時,其視情況含有至少一種 賦型劑如緩衝劑、稀釋劑、黏合劑、潤滑劑、界面活性劑 或抗黏附劑。 當存在有緩衝劑時,較好缓衝劑設計成維持其中分散於 釦劑核心内之活性劑穩定之pH範圍。適用於該錠劑核心之 緩衝劑實例包含單鹼式磷酸鉀、檸檬酸鉀、檸檬酸鈉、二 鹼式磷酸鈉、二乙醇胺、單乙醇胺、碳酸氫鈉、TRIS、及 87026 -12- 200413033 THAM。若活性劑在無緩衝劑存在下在錠劑核心中為穩定則 可略去緩衝劑,以使錠劑核心尺寸最小。 包含於錠劑核心中作為賦型劑之適當醫藥可接受性稀釋 劑舉例包含(個別或組合)乳糖(包含無水乳糖及乳糖單水合 物);澱粉(包含直接壓縮澱粉及水解澱粉(例如CH加讣頂及
Emdex ));甘露糖醇;丨梨糖醇;木糖醇;右旋糖(如
Cere1〇SeTM 2〇〇〇)及右旋糖水合物;二鹼式磷酸鈣二^合 物;蔗糖為主之稀釋劑;糖食用糖;單鹼式硫酸鈣單水合 物;硫酸鈣二水合物;顆粒乳酸鈣三水合物;右旋糖酐; 肌醇;水解之毅類固體;直鏈殿粉;纖維素包含微晶纖維 素、α _及非晶型纖維素之食品級蔗糖(如及粉末 纖維素;碳酸鈣·,甘胺酸;膨潤土;聚乙埽吡咯烷酮;等。 所選用之稀釋劑較好展現適當之流動性質亦即錠劑所需要 之可壓縮性。 黏合劑較好包含於錠劑核心中,其可對欲造錠之粉末賦 予足夠之内聚力而可進行正常加工操作如上膠、潤滑、壓 縮及包裝,同時仍可使錠劑崩解且使組成在消化後可被吸 收。適宜之黏合劑包含(個別或組合)阿拉伯膠;黃耆膠;簾 糖;明膠;葡萄糖;澱粉如(但不限於)預明膠化激粉⑼ National™ 1511 及 NationalTM i 5〇〇);纖維素如(但不限於)甲 基纖維素、微晶纖維素及交聯甲基纖維素鈉(carmeii〇se sodium)(如TyloseTM);核藻酸及核藻酸之鹽;矽酸鎂銘; P E G ;瓊膠;多糖酸;膨潤土;聚乙埽吨洛燒酉同κ _ i 5、K _ 3 〇 及Κ-29/32;聚甲基丙婦酸酿;HpMc、幾丙基纖維素(如 87026 -13- 200413033
KlucelTM);及乙基纖維素(如 ^舌性片|J為曰米配;^時,Μ預明膠化殿粉及册Μ。或兩者 之混合物為特佳之黏合劑。 當活性劑為辛達黴素時,微晶纖維素為特佳之黏合劑, 因為其與料藥物之已知化學㈣性。使用超顆粒微晶纖 維素(亦即微晶纖維素添加至乾燥步驟後之濕顆粒化組合 物中)亦可用以改良硬度(對錠劑而言)及/或崩解時間。乾燥 :^粒中所包含之微晶纖維素類似地可改良錠劑核心之硬 度。 包含糸叙剤核心中作為賦型劑之適宜醫藥可接受性潤滑 劑(包含抗黏著劑及/或滑澤劑)包含(單獨或組合)山蓊酸甘 油酯(如CompritolTM 888);硬脂酸及其鹽(包含硬脂酸鎂、 硬脂酸鈣及硬脂酸鈉);氫化植物油(如Ster〇texTM);膠體氧 化矽’膠體二氧化矽、滑石;蠟;硼酸;苯甲酸鈉;乙酸 鈉,反丁烯二酸鈉;氯化鈉;DL-白胺酸;pEG(如Carb〇waxTM 4000及CarbowaxTM 6〇〇〇);油酸鈉;月桂基硫酸鈉;及月桂 基硫酸鎂。使用作為本發明錠劑核心之潤滑劑而言以膠體 一氧化矽及硬脂酸鎂特佳。包含於錠劑核心中作為賦型劑 之特別適:!:之潤滑劑可在錠劑核心壓縮期間降低設備與造 粒混合物間之摩擦力。 較佳之抗黏著劑或滑澤劑包含膠體二氧化矽、滑石、玉 米殿粉、DL-白胺酸、月桂基硫酸鈉及金屬硬脂酸鹽,更佳 為膠體二氧化矽或滑石,甚至更佳為膠體二氧化矽。此抗 黏著或滑澤劑例如用以降低調配物黏附至設備表面並且降 87026 -14- 200413033 低摻合物之靜電。 其他賦型劑如著色劑、矯味 ^ d及甜味劑為醫藥領域已知 丑了用於固態劑型或塗佈至本 料中。 i月万法中义固態劑型之塗 本發明藉下列實例進一步說明 發明且不應用以限制其範圍。 實例 實例1 依據下列程序使用下列余 5例2-5所述之錠劑核心成分 ’敗備普米配梭之壓縮錠劑。 所有錠劑核心成分(亦卽1 v J尸曰米配梭、HPMC 2208 4000 cPs、預明膠化澱粉、膠晋曲— 心一虱化矽及硬脂酸鎂)通過 約30網目之醫藥網篩。 除硬脂酸鎂以外之所有錠劑核心成分在低剪力混合 機(V掺合機或箱型摻合機)中在約24啊乾混合約1〇 至約3 0分鐘。 %取硬脂酸鎂並於摻合機中與剩餘步騾3之混合物混 合並再混合2至5分鐘。 步驟4所得之混合物樣品使用錠劑加壓機壓縮成錠 劑。 接著以下列實例2-5所述般使壓縮錠劑塗覆及固化。 實例2 如上述實例1所述般使用下表1所示之錠劑核心成分製備 壓縮之晋米配梭叙劑;並以如後述之包括Surelease⑧及約25 該等實例欲舉例說明本 量 2. 3. 4. 5. 87026 -15- 200413033 重量%孔隙形成劑(Opadry®)之塗料溶液塗覆。 表1 成分 量(毫克) 重量% 普米配梭 0.375 0.1 HPMC 2208 4000 cps 140 38.8 預明膠化澱粉 206.48 57.3 膠體二氧化矽 1.4 0.4 硬脂酸鎂 1.75 0.5 Surelease® 7.88 2.2 Opadry® 2.63 0.7 合計 360.5 100 製備此實例中所用 1之塗料溶液, 首先添加6.0037克
Opadry®至106.682克水中,並混合45分鐘。接著添加72.045 克Surelease®至該Opadry®混合物中並再混合30分鐘獲得塗 料溶液。 塗料溶液塗佈至該壓縮錠劑上增加約3%之理論重量。表 1顯示本程序之此步驟中,塗佈至各鉸劑增加每鉸劑約3 % 之理論重量之Surelease®及Opadry®量。 接著使用Vector LCDS塗覆盤或Thomas Accela-Cotta塗覆 盤在床溫度至少約70°C下使經塗覆之錠劑固化約15分鐘。 固化後,溫度以約8分鐘下降至排出溫度約45°C。 實例3 如上述實例1所述般使用下表1所示之錠劑核心成分製備 壓縮之普米配梭錠劑;並以如後述之包括Surelease®及約20 87026 -16- 200413033 重量%孔隙形成劑(Opadry®)之塗料溶液塗覆。 表2 成分 量(毫克) 重量% 普米配梭 0.375 0.1 HPMC 2208 4000 cps 140 38.8 預明膠化澱粉 206.48 57.3 膠體二氧化矽 1.4 0.4 硬脂酸鎂 1.75 0.5 Surelease® 8.4 2.3 Opadry® 2.1 0.6 合計 360.5 100 製備此實例中所用之塗料溶液,首先添加4.8012克 Opadry®至103.04114克水中,並混合45分鐘。接著添加 76.8192克Surelease®至該Opadry⑧混合物中並再混合30分 鐘獲得塗料溶液。 塗料溶液塗佈至該壓縮鉸劑上增加約3 %之理論重量。表 2顯示本程序之此步騾中,塗佈至各錠劑增加每錠劑約3% 之理論重量之Surelease®及Opadry®量。 接著使用Vector LCDS塗覆盤或Thomas Accela-Cotta塗覆 盤在床溫度至少約7(TC下使經塗覆之錠劑固化約15分鐘。 固化後,溫度以約8分鐘下降至排出溫度約45°C。 實例4 如上述實例1所述般使用上述實例2所述製得之錠劑中所 用之每錠各錠劑相同量之核心成分,製備壓縮之普米配梭 87026 -17- 200413033 鍵劑;如實例2所述,錠劑亦以包括Surelease⑧及約25重量 %孔隙形成劑(Opadry®)之塗料溶液塗覆。但本實例中,錠 劑塗覆並固化兩次。如下述製備之各錠劑中所用之各成分 量示於表3 : 表3 成分 量(毫克) 普米配梭 0.375 HPMC 2208 4000 cps 140 預明膠化澱粉 206.48 膠體二氧化矽 1.4 硬脂酸鎂 1.75 Surelease® 13.13 Opadry® 4.38 合計 367.5 製備此實例中所用之塗料溶液,首先添加約10.0025克 Opadry®至177.7367克水中,並混合約45分鐘。接著添加約 120.03克Surelease®至該Opadry®混合物中並再混合30分鐘 獲得塗料溶液。塗料溶液塗佈至該壓縮錠劑上增加約3%之 理論重量。 接著使用Vector LCDS塗覆盤(12吋)或Thomas Accela-Coata塗覆盤(24吋)在床溫度至少高於70°C下使經塗覆之錠 劑固化約15分鐘。固化後,溫度以約8分鐘下降至排出溫度 約 45°C。 接著重複塗覆步騾增加約5%之合計錠劑重量,隨後在床 87026 -18- 200413033 溫度至少約70°C固化約15分鐘。固化後,溫度以約8分鐘下 降至排出溫度約45°C。 實例5 如上述實例1所述般使用上述實例3所述製得之錠劑中所 用之每錠各錠劑相同量之核心成分,製備壓縮之普米配梭 錠劑;如實例3所述,錠劑亦以包括Surelease®及約20重量 %孔隙形成劑(Opadry®)之塗料溶液塗覆。但本實例中,錠 劑塗覆並固化兩次。本實例中所述般製備之各錠劑中所用 之各成分量示於表4 : 表4 成分 量(毫克) 普米配梭 0.375 HPMC 2208 4000 cps 140 預明膠化澱粉 206.48 膠體二氧化矽 1.4 硬脂酸鎂 1.75 Surelease® 14.0 Opadry® 3.5 合計 367.5 製備此實例中所用之塗料溶液,首先添加約8.002克 Opadry®至171.7352克水中,並混合約45分鐘。接著添加約 128.032克Surelease⑧至該Opadry®混合物中並再混合30分 鐘獲得塗料溶液。 塗料溶液塗佈至該壓縮錠劑上增加約3%之理論重量,接 87026 -19- 200413033 著使用上述實例4所述之相同塗覆、固化及冷卻進行固化、 冷卻及第二次塗覆步驟,每鍵劑增加總理論重量之約5%。 實例6 如上述實例1所述般使用上述實例2 _ 5任一者所述製得之 錠劑中所用之每錠各錠劑相同量之核心成分,製備壓縮之 晋米配梭錠劑;如該實例3所述之相同塗料混合物塗覆。 此貫例中,錠劑以單一塗覆步驟塗覆增加理論重量之约 5%。錠劑接著如上述實例2或3所述般固化及冷卻。 所得錠劑發現在錠劑塗層中有缺陷,如起泡或碎裂或兩 者之組合。此缺陷未見於上述實例2_5所製得之任何錠劑 中 〇 實例7 貫例2-5所述般製備之四種不同類型之普米配梭經塗覆 錠劑(含25%孔隙形成劑之3%塗料、含2()%孔隙形成劑之 =料、含25%孔隙形成劑之5%塗料、含鳩孔隙形成劑之 塗料)在pH 6.水溶液中測試其隨時間之釋出率。釋出率 結果之作圖式於下圖1。 圖1顯示㈣種類别 > 么7冬曼 K I莹覆錠劑各測試顯示延長之 配梭釋出速率,甚至尤h | 土 , 在24小時後。然而,以5%塗料之兩禾 類型錠劑比僅以3 %涂a山 ' !科者具有明顯較慢之釋出速率。所琴 測試之錠劑類型中,僅1 、 僅.、20 /〇孔隙形成劑及約5%塗料 劑產生最慢之釋出速率。 實例8 使用輥-壓實程序製備辛達黴 素HC1之各種批次之壓縮錠 87026 -20- 200413033 劑。20網目網篩用以過篩製造該壓縮錠劑之所有錠劑核心 成分(亦即辛達黴素HC1、Ethocel及硬脂酸鎂)。製造各錠劑 所用之各成分量及用以塗覆及固化各錠劑之程序述於下列 實例9-11。 實例9 如上述實例8所述般,使用下表5所示之錠劑核心成分 量,製備壓縮之辛達黴素HC1錠劑: 表5 成分 量(毫克) 辛達黴素HC1 651.5 Ethocel Std. 10 Premium FP 乙基纖維素 207.59 硬脂酸鎂NF粉末 食品級-V-篩選 4.44 HPMC 2910 USP 3 CPS 6.9 Surelease透明等級E-7-19010 27.6 合計 898.03 該壓縮之辛達黴素HC1錠劑以包括表5所示量之 Surelease®及約20% HPMC、孔隙形成劑之塗料溶液塗覆, 增加總理論重量之約4%。塗層以兩步驟塗佈,而各塗覆步 驟後之固化及冷卻方式類似實例2-5所述方式在各次塗覆 步驟後進行。塗料溶液於兩次塗覆步驟中各塗佈獲得約2重 量%。 實例10 87026 -21 - 200413033 如上述實例8所述般使用下表6所示量之鉸劑核心成分製 備壓縮之辛達黴素HC1錠劑: 表6 成分 量(毫克) 辛達黴素HC1 651.5 Ethocel Std· 10 Premium FP 乙基纖維素 207.59 硬脂酸鍰NF粉末食品級-V-蒒選 4.44 羥丙基甲基纖維素2910USP3CPS 10.4 Surelease透明等級E-7-19010 41.4 合計 915.33 該壓縮之辛達黴素HC1錠劑以包括表6所示每錠量之 Surelease®及約20% HPMC之塗料溶液塗覆,增加總理論重 量之約6%。塗覆以2%塗料以三步驟塗佈,而各塗覆步騾後 以類似實例2-5所述方式進行固化及冷卻步騾。 實例11 如上述實例8所述般使用下表7所示量之錠劑核心成分製 備壓縮之辛達黴素HC1錠劑: 表7 成分 量(毫克) PNU-21251F 辛達黴素 HC1 651.5 Ethocel Std. 10 Premium FP 乙基纖維素 207.59 硬脂酸鎂NF粉末食品級-V-篩選 4.44 羥丙基甲基纖維素2910USP3CPS 12.1 Surelease透明等級E-7-19010 48.4 合計 924.03 87026 -22- 200413033 族C、、宿之辛達彳致素HC1錠劑以包括表6所示每錠量之
Su油㈣⑧及約2〇% HPMC之塗料溶液塗覆,增加總理論重 量之約6%。塗覆以2%塗料以三步驟塗佈,而各塗覆步驟後 以類似實例2_5所述方式進行固化及冷卻步驟。 實例12 如貝例1G及11所製;^之經塗覆壓縮之辛達黴素抓谈劑 务現/、釋出速率丨艾至使其作為藥物釋出劑之利用性受到限 制。使用包括SUrelease⑧及4〇%或5〇%孔隙形成劑(HpMc)之 塗料混合物製得數種經塗覆之壓縮辛達黴素⑽錠劑之其 他樣品,獲得總體重百分比之4%或6%塗層。使用如上述實 例9-10所用之相同量之錠劑核心成分。但一組錠劑以爾 料及40%孔隙形成劑製得,所有錠劑以類似實例所述相 同方式塗覆及固化三次。 亦以拓加理淪重I之6%製得經塗覆錠劑,靜僅塗覆單 次。然而’最後一、组塗覆發現具有缺m,如起泡或碎裂或 兩者均有。該等錠劑不包含在下述釋出研究中。 接著對所有上述製得之錠劑進行辛達黴素HC1釋出速率 研兇,但單次步騾製得者除外。錠劑各置入ρΗ6·8之磷酸鹽 緩衝水溶液中且在各時間點測定辛達黴素HC1釋出進入溶 液中之量。研究結果作圖示於下圖2。圖2顯示具有約6%塗 料及、40 /〇孔隙形成劑之錠劑具有穩定、緩慢之釋出速率, 、’’勺13小時釋出約8〇%辛達黴素至該研究中,而4%塗覆之仙% 孔隙形成劑固化调配物在8至9小時内釋出8〇%,6%固化之 50%孔隙形成劑在8小時釋出眺,及所有其他錠劑在約5·5 87026 -23- 200413033 小。時達到嶋釋出。意外地,具6%及4%未固化塗層(含約 40 /〇孔隙形成劑)之錠劑具有如任何測試之經塗覆錠劑中最 快速且最少延長釋出速率者之相同釋出速率。 【圖式簡單說明】 圖1為普米配梭(pramipexole)自以含2〇重量%或25重量% 之孔隙形成劑之3%或5%塗料塗覆之4種不同之普米配梭經 塗覆錠劑在pH 6.8缓衝之水溶液中經時釋出之圖式。 圖2為辛達黴素(clindamycin) HC1自以含4〇重量%或50重 量%之孔隙形成劑之4%或6%塗料塗覆之5種不同經固化及2 種未經固化之辛達黴素HC1經塗覆錠劑之釋出圖式。 24- 87026
Claims (1)
- 200413033 拾、申請專利範圍: 1 · 一種製備經塗覆固態劑型之方法,包括下列步驟· ⑷對固態劑型塗佈塗料溶液之第—塗層,該塗料溶液包 括水不溶性聚合物及水溶性孔隙形成劑,該固態劑型内分 散有活性劑; (b) 使步驟(a)之固態劑型固化;及 (c) 對該固態劑型塗佈該塗料溶液之第二塗層。 2. 如申請專利範圍第丨項之方法,其中步驟(a)中對固態劑型 塗佈塗料溶液之第一塗層導致重量百分比增加約〇.5%至 約3%,更佳約ι%至約3%,最佳約2%至約3%。 3. 如中請專利範圍第巧之方法,其中該固化步驟係在高於 水不溶性聚合物之玻璃轉移溫度之溫度進行足以使該經 塗覆固態劑型固化之時間。 4·如申請專利範圍第3項之方法,其中該固化步驟係在約3〇 分鐘以内完成。 如申叫專利範圍第3項之方法,其中該固化步驟係在至少 約7〇°C之床溫度進行至少約15分鐘。 6·如申請專利範圍第丨項之方法,其中該水不溶性聚合物係 t自貝貝上由纖維素酯、單·、二_及三醯化合物、纖維素 乙酸酯、纖維素二乙酸酯、纖維素三乙酸酯、纖維素丙 酸酉曰、纖維素乙酸酯丁酸酯、纖維素乙酸酯丙酸酯、纖 維素三丙酸酯、乙基纖維素、耐綸、聚碳酸酯、聚(二烷 基矽氧烷)、聚(甲基丙醯酸)酯、聚(丙醯酸)酯、聚(苯醚)、 禾(乙缔醇)、芳族含氮聚合物、聚合環氧化物、再生纖維 87026 200413033 素、適用於逆滲透或滲析應用之成膜材料、瓊膠乙酸酿、 直鏈澱粉三乙酸酯、Θ葡糖肝乙酸酯、乙酸二甲基乙酸 酯、纖維素乙酸酯甲基胺基甲酸酯、纖維素乙酸酯g太酸 酯、纖維素乙酸酯丁二酸酯、纖維素乙酸酯二甲胺基乙 酸酯、纖維素乙酸酯碳酸乙酯、纖維素乙酸酯氯乙酸酯、 纖維素乙酸酯乙基草酸酯、纖維素乙酸酯丙酸酯、聚(乙 晞基甲基醚)共聚物、纖維素乙酸酯丁基磺酸酯、纖維素 乙酸酯辛酸酯、纖維素乙酸酯月桂酸酯、纖維素乙酸酯 對·甲苯磺酸酯、刺槐豆樹膠之三乙酸酯、輕基化乙烯· 籲 乙酸乙烯酯、纖維素乙酸酯丁酸酯、蠟或似蠟物質、脂 肪醇、蟲膠、玉蜀黍蛋白、氫化植物油、Surelease®及其 任何組合所成之組群。 7. 如申請專利範圍第1項之方法,其中該水不溶性聚合物係 乙基纖維素。 8. 如申請專利範圍第1項之方法,其中該水溶性孔隙形成劑 係選自由硫酸鎂、氯化鎂、丁二酸鑊、擰檬酸、氯化鋰、鲁 硫酸鋰、碳酸鋰、碳酸鈉、氯化鈉、溴化鈉、硫酸鈉、 乙酸鈉、檸檬酸鈉、氯化鈣、碳酸氫鈣、乳酸鈣、氣化 鉀、硫酸鉀、磷酸鉀、纖維素醚、聚乙烯吡咯烷酮、交 聯聚乙烯吡咯烷酮、聚乙缔氧及水溶性聚右旋糖、普魯 糖、右旋糖、蔗糖、葡萄糖、果糖、甘露糖醇、乳糖、 甘露糖、半乳糖、山梨糖醇、〇padry⑧及其任何組合所成 之組群。 9·如申請專利範圍第1項之方法,其中該水溶性孔隙形成劑 87026 200413033 為羥丙基T基纖維素。 10. 如中叫專利la園第1项之方法,其中該固態劑型係選自實 質上由鍵劑、粉劑、顆粒劑、糖果錠、膠囊所成之組群: 較佳為錠劑。 11. 如申請專利範圍第1項夕 甘+、士、工α ^ 万法,其中該活性劑係選自由普 米配梭(pramipexole)及辛達黴素(clindamycin)所成之組 群。 12. 如申請專利範圍第!項之方法,又包括在步驟⑷之塗佈第 二塗層後使該固態劑型固化之步騾。 13·如申請專利範圍第1項之方法,其中該水溶性孔隙形成劑 在该塗料中存在之量為可促進該活性劑自該經塗覆之固 態劑型延遲釋出之量。 14·如申請專利範圍第13項之方法,其中該水溶性孔隙形成 劑約為塗料溶液之約1〇重量%至約6〇重量0/〇。 15. —種依據如申請專利範圍第丨項之方法製得之經塗覆固 態劑型。 87026
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