TW200410960A - Calcium receptor modulating agents - Google Patents

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TW200410960A
TW200410960A TW092114032A TW92114032A TW200410960A TW 200410960 A TW200410960 A TW 200410960A TW 092114032 A TW092114032 A TW 092114032A TW 92114032 A TW92114032 A TW 92114032A TW 200410960 A TW200410960 A TW 200410960A
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Shimin Xu
Ning Xi
Robert J Townsend
David J Semin
Ghiron Chiara
S Coulter Thomas
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Description

200410960 玫、發明說明： 技術領域 本發明主張2002年5月23日申請之美國臨時申請案 60/383,270之優先權，其併於本文供參考。 先前技術 胞外妈離子濃度與各種生物過程相關如血液凝塊、神經 及肌肉應激性及骨骼形成（細胞鈣11:319, 1990)。存在於人體 各種細胞膜如甲狀旁腺及腎細胞膜上之鈣離子受體（Nature 366:574, 1993 ; J. Bone Miner· Res· 9，增補版 1，s282，1994 ; J· Bone Miner· Res· 9，增補版 1，s409，1994 ;内分泌學 136:5202, J995)對調節胞外鈣離子濃度具重要性。例如，胞外鈣離子 濃度可調節破骨細胞之骨質再吸收（生物化學報導10:493, 1990)、自甲狀旁腺之甲狀旁腺激素（PTH)分泌及自C-細胞之 攜鈣素分泌（細胞鈣11:323，1990)。甲狀旁腺激素（PTH)為調 節胞外鈣離子濃度之重要因素。PTH分泌可藉作用在各種細 胞如骨骼及腎細胞上而增加胞外鈣離子濃度且胞外鈣離子 濃度相反地可藉作用在甲狀旁腺細胞而抑制PTH分泌。 數種類別之擬鈣化合物已揭示用以調節胞外鈣離子濃 度，尤其是降低或抑制PTH分泌。例如，EP 933354 ; WO 0021910 - WO 96/12697 ； WO 95/11221 ； WO 94/18959 ； WO 93/04373 ;内分泌學 128:3047，1991;81〇^^111.81(^1^8.1^8· Commun· 167:807，1990 ; J. Bone Miner. Res. 5:581，1990 ;及 Nemeth等人，“於健康者及病患中鈣結合蛋白質”，Academix 出版公司，第33_35頁（1987)揭示可與鈣受體相互作用之各種 藥劑。 200410960
Dauban等人，生物有機醫藥化學通訊，1〇:2〇〇1-4, 2〇〇〇揭 示作為作用在鈣感應受體上之擬鈣之各種N1_芳基續醯基 N2 (1-方基）乙基_3_苯基丙燒-1，2-二胺化合物。 發明内宏 本發明有關一種經選擇之擬鈣化合物及其醫藥可接受性 鹽。本化合物有利地降低或抑制PTH分泌。因此，本發明又 包含醫藥組合物、降低或抑制PTH分泌之方法及治療或預防 與骨胳障礙有關疾病如骨質疏鬆症或與PTH過度分泌有關 之疾病甲狀旁腺機能過旺如之方法。本發明異有關製造此 化合物之方法以及可用於此方法之中間物。 本發明化合物係藉下列一般結構表示
或其醫樂可接受性鹽，其中變數如下文定義。 則述僅概述本發明某些化合物且不用以且不應视為限制
本發明範圍。所有專利、專利公報及其他本文所引述之公 報均併於本文供參考。 A f施方式 本發明提供式（I)化合物：
(I) 200410960 或其醫藥可接受性鹽，其中·· 二代表雙鍵或單键； R1 為 Rb ; R為Cl-8燒基或C1-4鹵燒基； R3為H、Cw鹵烷基烷基； R4為Η、Cm鹵烷基或Cw烷基； R5於各例中獨立為氳、Cl-8烷基、Cm鹵烷基、鹵素、_0Cl 6 烷基、-NRaR^^NRdCpO)!^; X為-CRd=N-，-N=CRd-、Ο、S或-NRd-; 當二τττ為雙鍵則γ為=CR6-或=N_及乙為_CR7=或;且當 ίτΓττι為單鍵則 γ為-CRaR6-或-NRd-及 Z為-CRaR7-或-NRd-;及 R6 為 Rd、
Cm 自烷基、-C( = 0)Re、-OCu烷基、-ORb、-NRaRa、-NRaRb、 - C( = 0)ORc、-C(=0)NRaRa、-OC(=0)Rc、歸 NRaC( = 0)Rc、氰基、 硝基、-NRaS( = 0)mRe 或-S( = 0)mNRaRa; R7 為 Rd、
CmiI 烷基、-C(=0)Re、-OCu烷基、-ORb、_NRaRa、_NRaRb、 -C( = 〇)ORe、-C(=0)NRaRa、-0C(=0)Re、-NRaC( = 0)Rc、氰基、 硝基、_NRaS( = 0)mRe或-S( = 0)mNRaRa;或 R6與 R7—起形成含 〇、 1、2或3個N原子及〇、1或2個選自S及0之雜原子之夂至6_原 子之飽和或不飽和橋鍵，其中該橋鍵經0、1或2個選自R5之 取代基取代；其中當R6及r7形成苯并橋鍵時，則該苯并橋 键又可經含1或2個選自Ν及Ο之原子之3-或4-原子橋鍵所取 代，其中該橋鍵係經0或1個選自Ci·4烷基之取代基取代； 200410960 在各例中獨立為H、& _烷基或&燒基； R在各例中獨立為苯基、苄基、莕基或含1、2或3個選自 N、Ο及S之原子但選自〇及δ之原子不超過2個之飽和或不飽 和5-或6-員環雜環，其中該苯基、苄基或雜環係經〇、丨、2 或3個獨上遠自燒基、鹵素、Ci-4鹵燒基、-OCk垸基、氰 基及硝基之取代基取代； R在各例中獨立為Cl_6烷基、Cl_4鹵烷基、苯基或苄基； R在各例中獨立為Η、Ck烷基、苯基、苄基或含1、2或3 個選自N、0及，s之原子但選自0及S之原子不超過2個之飽和 或不飽和5-或6-員環雜環，其中該Cl_6烷基、苯基、苄基、 萘基及雜環係經〇、丨、2、3或4個獨立選自Cl-6烷基、鹵素、 Cl·4卣燒基、_〇<^_6烷基、氰基及硝基、Rb、-C( = 0)Rc、-〇Rb、 -NRaRa、-NRaRb、/( = 0)01^、-C( = 0)NRaRa、-〇C( = 〇)Rc、 -NRaC( = 0)Re、-Ni^spo)，及-S( = 0)mNRaRa之取代基取代； 及 m為1或2。 一具體例中，有關上述及下述具體例任一者中，為經 〇、1、2或3個選自Ck烷基、鹵素、Cw鹵烷基、_〇cN6烷基、 氰基及硝基之取代基取代之苯基。 另一具體例中，有關上述及下述具體例任一者中，R1為 經0、1、2或3個選自CN6烷基、鹵素、CN4鹵烷基、_〇Ci 6燒 基、氰基及确基之取代基取代之芊基。 另一具體例中，有關上述及下述具體例任一者中，R1為 經0、1、2或3個選自CN6烷基、鹵素、Cw鹵烷基、_〇Ci 6燒 200410960 基、氰基及硝基之取代基取代之苯基。 另一具體例中，有關上述及下述具體例任/者中’ R為 經0、1、2或3個選自Cw烷基、鹵素、Cw鹵烷基、-OCw烷 基、氰基及硝基之取代基取代之含1、2或3個選自N、〇及S 之原子但選自〇及S之原子不超過2個之飽和或不飽和5-或6-員環雜環。 另一具體例中，有關上述及下述具體例任一者中，R3及 R4為 Η。 另一具體例冲，有關上述及下述具體例任一者中，化5為Η。 另一具體例中，有關上述及下述具體例任一者中，“為Η。 另一具體例中，有關上述及下述具體例任一者中，^為η。 另一具體例中，有關上述及下述具體例任一 d 丁 ’入為 另一具體例中，有關上述及下述具體例任—者中 =二為雙鍵； Y為=01^6-或=N-;及 Z為或-N=。 另一具體例中，有關上述及下述具體例任—者中 二^為單鍵； 丫為 _CRaR6-或-NRd-;及 Z為-CRaR7-或-NRd-。 本發 另一具體例中，有關上述及下述具體例任—者中 明提供式（II)之化合物： 200410960
R1 為 Rb ; R為Ci-8燒基或Ci_4_燒基； R為Η、Ci_4 _燒基或Ci_8燒基， R4為Η、CN4鹵垸基或Cw烷基； R5於各例中獨立為氫、Cw烷基、CN4鹵烷基、鹵素、-oc^ 烷基、_NRaRd4NRdC( = 0)Rd; R6 為 Rd、
CmiS 烷基、-C(=〇)Rc、-OCw烷基、-〇Rb、-NRaRa、-NRaRb、 -C( = 0)0Rc、-C( = 〇)NRaRa、-0C( = 0)Rc、-NRaC( = 0)Rc、氰基、 硝基、-NRaS( = 〇)mRc 或-S( = 0)mNRaRa; R7 為 Rd、
Cm卣燒基、-C( = 〇)Rc、-〇C1><6垸基、-〇Rb、-NRaRa、-NRaRb、 - C( = 0)0Rc、-C( = 〇)NRaRa、-OC( = 〇)Rc、-NRaC( = 0)Rc、氰基、 稍基、-NRaS( = 〇)mRe或-S( = 〇)mNRaRa ;或以與 r7一起形成含 〇、 1、2或3個N原子及〇、個選自8及〇之雜原子之3_至6_原 子之飽和或不飽和橋鍵，其中該橋鍵經〇、丨或2個選自R5之 取代基取代；其中當R6及R7形成苯并橋鍵時，則該苯并橋 鍵又可經含1或2個選自N及〇之原子之3_或4_原子橋鍵所取 代，其中該橋鍵係經0或丨個選自Ci4烷基之取代基取代； 200410960
Ra在各例中獨立為Η、Cl_4鹵烷基或Ci·6燒基；
Rb在各例中獨立為苯基、芊基、莕基或含1、2或3個選自 N、Ο及S之原子但選自〇及s之原子不超過2個之飽和或不飽 和5-或6-員環雜環，其中該苯基、芊基或雜環係經〇、1、2 或3個獨立選自Cl 6烷基、鹵素、Cl-4鹵烷基、-OCN6垸基、氰 基及硝基之取代基取代；
Re在各例中獨立為Cl_6烷基、Cw鹵烷基、苯基或苄基； 以在各例中獨立為Η、CN6烷基、苯基、苄基或含1、2或3 個選自N、〇及，s之原子但選自〇及S之原子不超過2個之飽和 或不飽和5-或6-員環雜環，其中烷基、苯基、苄基、 莕基及雜環係經〇、丨、2、3或4個獨立選自C1-6烷基、_素、 Cm i烷基、-OCk烷基、氰基及硝基、Rb…c( = 〇)Re、_〇Rb、 -NRaRa > -NRaRb > -C( = 〇)〇rc > -C(=0)NRaRa > -OC( = 〇)Rc >
m為1或2。 另一具體例中， 另一具體例中，有關上述及下述具體例任一者中，該化 合物具有下列結構
Η 其中： -12- 200410960 R1 為 Rb ; - R2為C!-8燒基或Cm鹵燒基； R3為Η、Cm鹵烷基或Cw烷基； R4為Η、Cm鹵烷基或Cw烷基； R5於各例中獨立為氫、Cw烷基、Cl·4_烷基、画素…〇Ci·6 烷基、_NRaRc^NRdC(=0)Rd ;
Ra在各例中獨立為Η、Cw鹵烷基或Cn6燒基；
Rb在各例中獨立為苯基、苄基、萘基或含i、2或3個選自 Ν、Ο及S之原子但選自〇及S之原子不超過2個之飽和或不飽 和5-或6-員環雜環，其中該苯基、苄基或雜環係經〇、丨、2 或3個獨立域自Cu規基、鹵素、C!·4鹵燒基、_〇(^_6燒基、氰 基及硝基之取代基取代； R在各例中獨立為Cl—燒基、Cm卣燒基、苯基或爷基； “在各例中獨立為Η、Cw烷基、苯基、苄基或含1、2或3 個選自N、0及S之原子但選自〇及S之原子不超過2個之飽和 或不飽和5-或6-員環雜環，其中該Cw烷基、苯基、宇基、 萘基及雜環係經〇、1、2、3或4個獨立選自c〗_6燒基、_素、 Cm鹵烷基、，-OCw烷基、氰基及硝基、Rb、-C(=〇)Rc、_〇Rb、 -NRaRa、-NRaRb、-C(=0)0Re、-C( = 0)NRaRa、-OC( = 〇)RC、 -NRaC( = 0)Re、-NRaS( = 0)mRe及-S( = 0)mNRaRa之取代基取代； 及 m為1或2。 另一具體例中’有關上述及下述具體例任一者中，R1為 經2或3個選自Cw烷基、鹵素、Cm鹵烷基、-OCy烷基、氰 200410960 基及硝基之取代羞取代之苯基。 另一具體例中，有關上述及下述具體例任一者中，^為 經1、2或3個選自Cw烷基、_素、Cl_4画烷基、七 … t 1 - 6 ^元基、 氰基及硝基之取代基取代之苄基。 另一具體例中，有關上述及下述具體例任一者中，Ri、 經卜2或3個選自Cu燒基、画素、（^_4_燒基、_〇Ci #夷 氰基及硝基之取代基取代之茶基。 土 另一具體例中，有關上述及下述具體例任—去 可甲’ R為 經1、2或3個選，自Cl·6烷基、鹵素、C“鹵烷基、成夷、、、 氰基及硝基之取代基取代之含1、2或3個選自N、〇及s之原 予但遥自〇及S之原子不超過2個之飽和或不飽牙$ 、 ^ ^或員環 另一具體例中，有關上述及下述具體例任—者中，汉3或 以4為Cm鹵烷基或Cl 8烷基。 另一具體例中，有關上述及下述具體例任一者中，Μ在 各例中獨立為Cl_8烷基、Cm鹵烷基、#素、_0Ci-6燒基、·ν^ 或 NRdC( = 〇)Rd。 另一具體例中，有關上述及下述具體例任一者中，R0、 為Η。 不 另一具體例中，有關上述及下述具體例任一者中，R7、 為Η。 不 不贫明另 ..... 曰的係有關包牯問不人Κ如申請專利 載劑之醫藥組合物
靶圍第1-22項任—項之化合物以及醫藥可接受性稀 載劑之醫Μ知人^ ^ -14- 200410960 何者有關之 本發明另一—目的係有關上述及下述具體例任 化合物作為醫藥之用途。 本發明另一目的係有關上述及下述具體例任何者有關、 化合物用於製造供治療與骨骼障礙有關或與PTH過戶I Γ 有關之疾病之醫藥用途。 刀’公 本發明另一目的係有關上述及下述具體例任何者有關之 化合物用於製造供治療骨質疏鬆症或甲狀旁腺機能過旺、 醫藥用途。 〈
本發明另一目的係有關使用上述及下述具體例任何者有 關之化合物治療與骨骼障礙有關或與PTH過度分泌有關之 疾病之方法。 本發明另一目的係有關使用上述及下述具體例任何者有 關《化合物治療骨質疏鬆症或甲狀旁腺機能過旺之方法。 本發明另一目的係有關製造上述及下述具體例任何者有 關之化合物之方法，包括下列步驟： 使下列結構之化合物
與具下列結構之胺反應 h2n^/R1 該化合物亦可藉下列合成 -15- 200410960 Μθ〇2〇
NaH, Etl
HO
Pr3SiCI, ImH
上述反應中，C5H5N.HBr.Br2為嘧啶氫溴化物過溴化物； ImH為咪吐；及DCE為1，2-二氯乙燒。 除非另有說明，否則說明書及申請專利範圍中之名詞使 用下列定義： “烷基”代表其中碳原子為分支、環狀或直鏈關係或三種 任何組合之烷基或取代基。“6^烷基”意指包括V至W個碳 原子之烷基。此段落中所述之烷基含有1至10個碳原子，除 非另有說明，且亦可含雙或參鍵。Cw烷基包含（但不限於） 下列
“芳基”意指碳環芳族環或環系統。芳基實例包含苯基、 萘基、茚基、蒽基、9-(9-苯基芴基）、菲基等。 “鹵素”意指選自F、Q、Br及I之鹵素原子。 “鹵烷基”、“鹵烷及“Cv_w鹵烷基”意指上述之烷基其中附 -16- ZUU41U960 接至燒基之任#叙 ‘‘崎产其，,立 ’土 乂 一個-氫原子經F、a、Br或I置換。 _ %基意指包括少一 y 個妷原子且至少一個選自N、0 及S之其他原子之援。六 、A v m # 衣_ %基可為飽和、不飽和或芳族。芳 袄雜裱基亦可稱為“輪芸其 卜 為推万基裱或環系統。可見於申請專利 範圍之雜環實例包含（但不限於）下列··
鲁藥可接受性鹽”意指藉習知方式製備之鹽且為本技藝 怂知者。該醫樂可接受性鹽，，包含無機及有機酸之鹼性 鹽，包含（但不限於）鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、甲烷磺 -17- 200410960 =乙燒確酸-、韻果酸、乙酸、草酸、酒石酸、棒樣酸、 杨二反丁缔二酸、丁二酸、順丁缔二酸、水楊酸、苯甲 i本基乙冑、爲桃酸等。t本發明化合物包含酸性官能 基如竣基時，則該羧基之適宜醫藥可接受性陽離子對為本 二藝悉知者且包含驗金屬、驗土金屬、銨、四級銨陽離子 寺。“醫藥彳接受性鹽，，之其他實例參鍵Berge等人，醫藥 學期刊，66:1(1977)。 “離去基，，一般代表易藉親核基如胺、硫醇或醇親核基置 換·^基。此離去基為本技藝悉知者。此離去基實例包含（但 =限於）N-羥基丁二醯亞胺、N_羥基苯并三唑、_化物° 氟甲烷磺酸根、甲苯磺酸根等。本文中若適當係指較佳離 去基。 “保護基”一般代表本技藝悉知用以避免所選擇之反應性 基如羧基、胺基、羥基、氩硫基等之基經歷不需要反應如 親核性、親電子性、氧化、環原反應等之基。本文中若適 ^係和較佳保濩基。胺基保護基實例包含（但不限於）芳垸 基、經取代芳烷基、環晞基烷基及經取代環烯基烷基、埽 丙基、經取代婦丙基、醯基、烷氧基羰基、芳烷氧基羰基、 矽烷基等。芳烷基包含（但不限於）苄基、鄰_甲基；基、三 本甲基及一苯甲基’其可視情況經卣素、燒基、垸氧基、 經基、硝基、醯胺基、醯基等及鹽如鱗及銨鹽取代。環缔 基乾基或經取代環缔基燒基實例較好含6- 1 〇個碳原子，且包 含（但不限於）環己烯基甲基等。適宜醯基、烷氧羰基及芳 垸基羰基包含苄氧基談基、第三丁氧窥基、異丁氧幾基、 -18- 200410960 苯甲醯基、經取代苯甲醯基、丁醯基、乙醯基、三-氟乙驢 基、二-氯乙隨基、i太驢基等。保護基之混合基可用以保護 相同胺基’如一級胺基可經芳虎基及芳燒氧基羰基保護。 胺基保護基亦可與其所鍵結之氮形成雜環狀環，例如丨,、 雙（伸甲基）苯、酞醯亞胺基、丁二醯亞胺基、順丁缔二酿 基等且其中該等雜環基又可包含聯合之芳基及環烷基環。 此外’雜環基可為單-、二-或三-取代，如硝基酞醯亞胺基。 胺基亦可藉由形成加成鹽如鹽酸鹽、甲苯磺酸鹽、三氟乙 酸鹽等予以保，護免於不利之反應如氧化反應。對保護複 基、起基及氫硫基而言，許多胺基保護基亦適合。例如芳 燒基。對保護羥基及氫硫基而言，烷基亦適合如第三丁基。 石夕垸基保護基為視情況經一或多個烷基、芳基及芳垸基 取代之矽原子。適宜矽烷基保護基包含（但不限於）三甲基 石夕k基、二乙基石夕燒基、三_異丙基石夕垸基、第三丁基二甲 基矽烷基、二甲基苯基矽烷基、丨，2-雙（二甲基矽烷基）苯、 1、，2-雙（二甲基矽烷基）乙烷及二苯基甲基矽烷基。胺基之矽 烷化可棱供單-或二考烷基胺基。胺基醇化合物之矽烷化可 產生N，N，〇-三-矽烷基衍生物。自矽烷基醚官能基移除矽烷 基官能基易藉例如以金屬氫氧化物或氟化銨試劑處理而完 成’可為另外之反應步驟或在與醇基反應期間就地完成。 適宜矽烷化劑為例如三甲基矽烷基氯、第三丁基二甲基矽 烷基氯、苯基二甲基矽烷基氯、苯基T基矽烷基氯或其 與咪峻或DMF之組合產物。胺石夕垸化及移除石夕燒基保護基 技#悉知者Q自對應胺基酸、胺基酿胺或胺基 -19- 200410960 酸酯製備該等胺衍生物之方法亦為有機化學領域悉知者， 包含胺基酸/胺基酸酯或胺基醇化學。 保護基在不影響分子剩餘部分之條件下移除。該等方法 為本技藝悉知者且包含酸水解、氫解等。較佳方法包含移 除保護基如利用鈀/碳在適宜溶劑如醇、乙酸等或其混合物 中氫解而移除苄氧基羰基。第三丁氧碳基保護基可利用無 機或有機酸如HC1或三氣乙酸在適宜溶劑系統如二α号燒或 二氯甲烷中移除。所得胺基鹽可易於中和獲得游離胺。羧 基保護基如甲丢、乙基、苄基、第三丁基、4-甲氧基苯基 甲基等可在本技藝悉知之水解及氫解條件下移除。 ‘需注意本發明化合物含有可存在互變體之基，如環狀及 非環狀脒及胍基、雜原子取代之雜芳基（Y^O、S、NR)等， 其說明於下列實例： NR· 人
NHR，
人 R NHR， RHN NHR， NR，1
且雖然本文命名、描述、展現及/或主張一種型態，但所有 互變體均包含於該命名、描述、展現及/或主張中。 -20- 200410960 本發明化合物之前藥亦包含於本發明。前藥為對病患投 予前藥後，經體内生理作用如水解、代謝等而化學改質成 本發明化合物之活性或非活性化合物。製造及使用前藥相 關之適宜性及技術為本技藝悉知者。對包含酯類之前藥一 般討論而言，可參見 Svensson及 Tunek Drug Metabolism Reviews 165 (1988)及 Bundgaard Design of Prodrugs，Elsevier (1985)。遮 蔽之羧酸根陰離子實例包含各種酯如烷基（例如甲基、乙 基）、環烷基（例如環己基）、芳烷基（例如苄基、對-甲氧基 芊基）及烷基羰氧基烷基（例如三甲基乙醯氧基甲基）。胺已 遮蔽為芳羰氧基甲基取代之衍生物，其可藉酯酶於體内斷 裂釋出游離藥物及甲酸（Bungaard，醫藥化學期刊2503 (1989))。又，含酸性NH基如咪唑、亞醯胺、啕哚等之藥物 已藉 N-驢氧基甲基遮蔽（Bundgaard Design of Prodrugs，Elsevier (1985))。幾基已遮蔽為酉旨及醚。EP 039,051 (Sloan and Little， 4/11/81)揭示Mannich-驗經肋酸前藥、其製備及用途。 本發明較佳化合物包含： (R)-N-( 1-( 1-奈基）乙基）-N-(9-乙基-3-叶吐基甲基）胺， (R)-N-( 1-(3 -甲氧基苯基）乙基）-N-(9_乙基-3-叶吐基甲基）胺； (R)-N-( 1-(1-奈基）乙基）-N-(2’-乙基-苯并二口坐-5-基甲基）胺， (R)-N-(l-(苯基）乙基）-Ν-((1-乙基環戊并[b]啕哚-5-基）甲基） 胺； (R)-N-(l-(l-莕基）乙基）-N-(9-乙基-3-咔唑基甲基）胺； (R)-N-(l-(3-甲氧基苯基）乙基）-N-(9-乙基-3-咔唑基甲基）胺； (R)-N-( 1 -(木基）乙基）-N-( 9-乙基-3_叶吐基甲基）胺， 200410960 (R)-N-(l-(l-萘基）乙基）-N-((5-乙基-5,6-二氫-2H-吡喃并[Ob] 吲哚-8-基）甲基）胺； (1R)-N_((1-乙基-3-苯基-1H-4哚_5_基）甲基）小苯基乙胺； (1R)-N-((1-乙基-3-(3-((三氟甲基）氧基）苯基哚-5-基） 甲基萘基）乙胺； (1R)-N-((1-乙基-3-(3-(三氟甲基）苯基）-1Η叫卜朵-5-基）甲 基莕基）乙胺； (1R)-N-((1·乙基-3-(3-(三氟甲基）苯基）-1Η-吲哚-5-基）甲 基）-1-(3-甲基氧基）苯基）乙胺； (lR)-l_(3-(甲基氧基）苯基）-Ν-((1-(4-(三氟甲基）苯基）-1Η-啕 哚-5-基）甲基）乙胺；及其醫藥可接受性鹽。 實驗 一般方法 有關“醛’’及“胺’’之下列合成方法中，代表下式之醛：
與下式之胺反應：
方法A :醛（1.6毫莫耳）溶於甲醇（5毫升）並添加胺（1.9毫莫 耳）。反應搖晃24小時或直至亞胺形成完全（藉lcms追蹤），
Wadgaonkar, P.P. ； Chatla, N.； Synth. Commun. ； (1990), 20(2), -22- 200410960
293-299製備 >(約2.5毫莫耳/克；3.1毫莫耳）且混合物搖晃24 小時或直至還原完成（藉LCMS追蹤）。接著添加二氯甲烷（約 3毫升）接著添加王氏-酸（Wang-aldehyde)樹脂（4-节氧基苯甲 醛，聚合物結合；約1.25毫莫耳/克；0.6毫莫耳）且混合物又 搖晃24小時。濾除樹脂並減壓蒸發溶劑獲得油狀物，其藉 管柱層析（一般為己烷/AcOEt 7/3或DCM/MeOH 95/5)純化。游 離鹼油接著以1.5-2.5毫升IN HC1之二乙醚處理且溶劑減壓 蒸發獲得單-或雙-HC1鹽。
方法B :醛（】·6毫莫耳）溶於甲醇（5毫升）並添加胺（1.9毫莫 耳）。反應回流加熱10分鐘接著冷卻隔夜直至亞胺形成完全 (藉LCMS追蹤）。添加固體-支撐之氰基硼氫化物（依據Sande， A.R_ ; Jagadale，Μ·Η· ; Mane，R· B. ; Salunkhe，Μ· Μ.;四面體通 訊（1984)，25(32)，3501-4製備）（約2.5毫莫耳/克；3.1毫莫耳） 且混合物在50 °C加熱15小時或直至還原完成（藉LCMS追 蹤·）。接著添加二氯甲烷（約3毫升）接著添加王氏-醛樹脂（4-芊氧基苯甲醛，聚合物結合；約1.25毫莫耳/克；0.6毫莫耳） 且混合物又搖晃24小時。濾除樹脂並減壓蒸發溶劑獲得油 狀物，其藉管柱層析（一般為己烷/AcOEt 7/3或DCM/MeOH 95/5)純化。游離鹼油接著以1.5-2.5毫升IN HC1之二乙醚處理 且溶劑減壓蒸發獲得單或雙-HC1鹽。 方法C:醛（1.6毫莫耳）溶於1，2-二氯乙烷（12毫升）並添加胺 (1.9毫莫耳），接著添加乙酸（0.09毫升，1.6毫莫耳）且最後添 加三乙醯氧基硼氫化鈉（500毫克，2.4毫莫耳）。混合物攪拌 隔夜或直至TLC追蹤完全。反應完全後，混合物以乙酸乙酯 -23- 200410960 稀釋，以飽和NaHC〇3洗滌，接著以飽和食鹽水洗滌，且最 後以硫酸鈉乾燥。減壓蒸發溶劑獲得油狀物，其藉管柱層 析（一般為己烷/ AcOEt 7/3或DCM/MeOH 95/5)純化。游離鹼油 接著以1.5-2.5¾升IN HC1之乙酸處理且溶劑減塵蒸發獲得 單或雙-HC1鹽。 實例1 (R)-N-( 1_( 1-莕基）乙基）-N-(9_乙基_3_叶唆基甲基）胺
藉方法C製備標題化合物。 C27H26N20質量（計算值）：[378];(實測值）：[M+H+]=379。 NMR (400 MHz, CDC13): 1.5 (3H, t, J=7 Hz? CH3CH2); 1.65 (3H, d? J=7Hz，NCHCH3);3.9&4.0(2H，dd，J=14Hz，CH2N);4.4(2H，q， J=7 Hz，CH3CH2); 4·85 (1H，q，J=7 Hz，NCHMe); 7·25 (1H，t，J=7 Hz， 芳基-H); 7.35-7.55 (6H，m，芳基_H); 7·6 (1H，t，J=7 Hz，芳基_H); 7.85 (1H，d，J=7 Hz); 7.9-8 (2H，m，芳基_H); 8 (1H，s，芳基-h); 8.05(111，（1，1=7 1^，芳基-11);8.2(111，5〇1，1=7«^，芳基^1)。 實例2 (R)-N-(l-(3-甲氧基苯基）乙基）-N-(9-乙基-3-咔唑基甲基） 胺 -24- 200410960
藉方法c製備標題化合物。 C24H26N20質量（計算值）：[358];(實測值）：[m+H+]=359 NMR (400 MHz，CDC13): 1.3-1.4 (6H，m，NCHCH3及CH2CH3); 3.7 (1H，d，J=12 Hz/CH2N); 3.75-3.83 (5H，m，CH2N，CHCH3, OCH3); 4.3 (2H，q，J=7 Hz，CH2CH3); 6·75 (1H，m，芳基-H); 6·9 (2H，m，芳 基-H); 7·1-7·42 (6H，m，芳基-H); 7·9 (1H，s，芳基-H); 8.0 (1H，d， J=7Hz，芳基-H)。 實例3 (化)-1^-(1-(1-莕基）乙基）-]^-(1-乙基-5-4丨嗓基甲基）胺
藉方法C製備標題化合物。 C23H24N2質量（計算值）·· [328];(實測值）·· [M+H+] = 329, 157 NMR (400 MHz，CDC13): 1·29 (3H，t，J=7.6 Hz，CH2CH3); 1·39 (3H， d，J=6.6 Hz，CHCH3); 3.67及3.76 (2H，dd5 J=12.7 Hz，CH2N); 4·0 -25- 200410960 (2H，q，J=7.6 Hz，CH2CH3); 4·6 (1H，q，J=6.6 Hz，CHCH3); 6·32 (1H， d，J=3 Hz，吲哚-H); 6·95 (1H，d，J=3 Hz，啕哚-H); 7.05 (1H，dd， J=l·5及8Hz，芳基H);7·16(lH，d，J=8·6Hz，芳基-H);7·3-7·5(3H， m，芳基-H); 7.63 (lH，d，J=7.6Hz，芳基_H); 7.7-7.8 (2H，m,芳基 -H); 8.0-8.1 (1H，m，芳基-H)。 實例4
實例4A : 2-乙基苯并三唑-5-羧酸乙酯 苯并三唑-5-羧酸（1.5克，9.2毫莫耳）及乙基碘（1.61毫升， 20.2毫莫耳）溶於DMF (20毫升）及添加氫化鈉（0.800克，20.2 毫莫耳，60%於礦油懸浮液）。混合物在氮氣及55°C攪拌1小 時接著反應冷卻並以水驟冷，以乙酸乙酯稀釋並以水洗 滌。分離有機相並以硫酸鈉乾燥。粗物質藉管柱層析（乙酸 乙酯/己烷3/2)純化且單離之主要異構物（0.76克）暫時定為 標題化合物（亦參考 Palmer，M.H·，Findlay，R.H·等人，九（：1^111· Soc. PerkinTrans. 2, 1975, 1695_1700)。 C"H13N302質量（計算值）：[219];(實測值）：[M+H+] = 220。 NMR (400 MHz，CDC13): 1·3 (3H, t，J=7 Hz，CH2CH3); 1.6 (3H，t， J=7 Hz，CH2CH3); 4.3 (2H，q，J=7 Hz，CH2CH3); 4·7 (2H，q，J=7 Hz， (：出<^13);7.8(1氏（1，】=8.5 1^，芳基-1^);7.95(1扎山>8.5 1^，芳 基-H); 8·6 (1H，s，芳基-H)。 -26- 200410960 實例4B : 2_乙基-5-羥基甲基苯并三唑 2-乙基苯并三唑-5-羧酸乙酯（0.7克，3.06毫莫耳）溶於無水 甲苯（10毫升）並在氮氣中冷卻至01。接著於冷卻溶液中以 15分鐘滴加DIBAL-H (1.5Μ於甲苯，3毫升，4.5毫莫耳）溶液。 反應在0°C攪拌1小時，當時又添加DIBAL-H (1.5毫升，2 25 毫莫耳）。2小時後又添加DIBAL-H (0.75毫升，1.12毫莫耳） 且反應又揽拌30分鐘。反應藉添加飽和酒石酸鋼卸溶液驟 冷，以水稀釋及以AcOEt萃取。有機層以硫酸鈉乾燥獲得粗 製油（440毫克 >，其直接用於次一步驟。 C9H"N30質量（計算值）·· [177];(實測值）·· [M+H+] = 178。 NMR (400 MHz, CDC13): 1.6 (3H5 t? J=7 Hz? CH2CH3); 4.65 (2H? q5 J=7 Hz，CH2CH3); 4.75 (2H，s，CH20); 7·25 (1H，dd，J=8.5及2 HZ 芳基-H); 7.7-7.75 (lH，m，芳基-H); 7.75 (lH，s，芳基·Η)。 员例4C · 2-乙基_5-甲酸基苯并三口坐 得自前一步驟之粗製醇（440毫克，2.49毫莫耳）溶於丙酮 (1〇毫升）並以二氧化錳（2.6克，29.9毫莫耳）處理。反應在室 溫攪拌72小時接著濾除固體獲得醛，其未經純化使用。 c：9H9N3〇質量（計算值）：[π5];(實測值）：[m+h+] = 176。 NMR (400 MHz，CDC13)·· 1.6 (3H，t，J=7 Hz，CH2CH3); 4.75 (2H，q， J=7 Hz，CH2CH3); 7.8-7.85 (2H，m，芳基-H); 8.2 (1H，s，芳基-H); 9.8 (1H，s，CHO)。 實例4D : (R)_N-(l-(l_莕基）乙基）_N_(2,乙基苯并三唑-5_基 甲基）胺 依據一般程序C製備。 -27- 200410960 C2iH22N4質量（計算值）：[330];(實測值）：[m+H+] = 155, 331 NMR (400 MHz, CDC13)： 1.45 (3H, d? J=7 Hz, CH3CHN); 1.65 (3H, t? J=7 Hz，CH3CH2N); 3.75及3.8 (2H，dd，J=12 Hz，芳基-CH2N); 4.6-4.7 (3H，m，芳基-CHCH3及CH2CH3); 7·25 (1H，dd，J=8.5及2 Hz， 芳基-H); 7.35-7.4 (3H，m，芳基-H); 7.7-7.75 (4H，m，芳基-H); 7.75-7.8 (lH，m，芳基-H); 8.05-8.1 (lH，m，芳基-H)。 實例5
(R)-N-( 1-(3 -甲氧基苯基）乙基）-N-(2’ -乙基-苯并三峻-5-基 甲基）胺 依據一般程序C製備。 C18H22N40質量（計算值）：[310];(實測值）：[M+H+]= 311。 NMR (400 MHz, CDC13): 1.3 (3H, d, J=7 Hz, CH3CHN); 1.65 (3H, t, J=7 Hz，CH3CH2N); 3.6-3.85 (6H，ni，CH30，芳基-CHCH3及芳基 -CH2N); 4.65-4.75 (2H，m，CH2CH3); 7.7-6.75 (1H，m，芳基-H); 6.85-6.9 (2H，m，芳基-H); 7.15-7.25 (lH，m，芳基-Η);7·25-7·3(1Η， m，芳基-H);7.65(1H，S，芳基-H);7.75-7.8(lH，m，芳基-Η)。 實例6
-28- 200410960 (R)-N_(l-(苯基.）乙基）-N-(2’-乙基-苯并三唑-5-基甲基）胺 依據一般程序C製備。 質量（計算值）：[280];(實測值）：[M+H+]= 281。 NMR (400 MHz, CDC13): 1·3 (3H，d，J=7 Hz，CH3CHN); 1.65 (3H，t， J=7 Hz，CH3CH2N); 3.6及3·7 (2H，dd，J=12 Hz，芳基-CH2N); 3.75 (1H，q，J=7 Hz，NCHCH3); 4.7 (2H，q5 J=7 Hz，CH2CH3); 7·15·7·2 (lH，m，芳基-H); 7.20-7.30 (5H，m，芳基-H); 7.65 (1H，s，芳基^ 7.7 (1H，d，J=8 Hz，芳基-H)。 % 實例7
實例7A : 6_甲氧基-：i，2,3,4_四氫咔唑_3·叛酸乙酯 4-氧代環己烷羧酸乙酯（3克，17·6毫莫耳）及乙酸鈉（159 , 克’ 19.4¾莫耳）之冰醋酸（36毫升）溶液以氮氣除氣後添加‘ 甲氧基苯基聯胺鹽酸鹽（3·38克，19·4毫莫耳）。混合物回流 加熱2小時接著冷卻，倒入水中並以第三丁基甲基醚萃取。 有機相以5% KWO3洗滌接著以水洗滌最後以食鹽水洗條。 有機層以硫酸鈉乾燥接著減壓移除溶劑且殘留物藉管柱層 析純化，獲得3.29克標題化合物。 c16h19no3質量（計算值）·· [273];(實測值）·· [M+H+]= 274。 •29- 200410960 NMR (400 MHz，CDC13): 1·22 (3H，t，J=6 Hz，CH3CH20); 1·85-2·0 _ (lH，m，環己烯基-H); 2.2-2.3 (lH，m，環己烯基-H); 2.65-2.85 (4H， m，環己晞基-H);2.9-3.0(lH，m，環己烯基-H);3.75(3H，s，CH30); 4.15 (2H，q，J=6 Hz，OCH2CH3); 6·7 (1H，dd，J=2及8 Hz，芳基-H); 6·85 (1H，d，J=2 Hz，芳基-H); 7.1 (1H，d，J=8 Hz，芳基-H); 7.55 (1H，bs，NH)。 實例7B ·· 6-甲氧基咔唑-3-羧酸乙酯 6-甲氧基-1，2,3,4-四氫咔唑-3-羧酸乙酯（3·29克，12.1毫莫耳） 之對-甲基異丙基苯（12毫升）溶液以鈀（10%在碳上，2.25克）# 處理並在190°C加熱20小時。混合物接著冷卻，以二氯甲垸 稀釋並經矽藻土墊過濾。濾液真空濃縮成低體積並添加庚 烷（200毫升）使標題化合物沉澱為白色固體（2.78克）。
CigHwNO3質量（計算值）：[269];(實測值）：[M+H+]= 270。 NMR (400 MHz，CDC13): 1.4 (3H，t，J=6 Hz，CH3CH20); 3.85 (3H，s， CH30); 4.4 (2H，q，J=6 Hz，OCH2CH3); 7.0 (1H，dd，J=2及8 Hz，芳 基-H); 7·3 (1H，d，J=8 Hz，芳基-H); 7.35 (1H，d，J=8 Hz，芳基_H); 7·55 (1H，d，J=2 Hz，芳基-H); 8.05 (1H，dd，J=1 及8 Hz); 8.15 (1H，參 bs，NH); 8·7 (1H，d，J=1 Hz，芳基-H)。 實例7C : 9-乙基_6-甲氧基叶唆_3-叛酸乙酯 6-甲氧基叶吐-3-致酸乙酯（1.28克，4·77毫莫耳）之DMF (8 毫升）溶液添加至0°C氫化鈉（60%之礦油，0.286毫克，7.15 毫莫耳）之DMF懸浮液中。反應攪拌30分鐘接著添加乙基碘 (0.89克，5.72毫莫耳）。使反應達室溫並又攪拌15小時接著 以飽和ΝΗβΙ及水稀釋。反應以第三丁基甲基醚萃取且有機 -30- 200410960 相以水接著以·食鹽水洗滌。有機層以硫酸鈉乾燥且溶劑真 空濃縮獲得粗物質，其藉管柱純化（10%乙酸乙酯/己烷）， 獲得0.79克標題化合物。 C18H19N03質量（計算值）：[297];(實測值）：[M+H+]= 298 NMR (400 MHz，CDC13): 1.35-1.45 (6H，m，CH3CH20及CH3CH2N);
3.9 (3H，s，CH30); 4·3 (2H，q，J=6 Hz，NCH2CH3); 4·4 (2H，q，J=6 Hz， OCH2CH3); 7·1 (1H，dd，J=2及8 Hz，芳基-H); 7·32 (1H, d，J=8 Hz， 芳基-H); 7·35 (1H，d，J=8 Hz，芳基_H); 7·55 (1H，d，J=2 Hz，芳基 -H); 8.1 (1H，dd，J=1 及8 Hz); 8·15 (1H，bs，NH); 8.7 (1H，d，J=1 Hz， 芳基-H)。 貪例7D : 9·乙基經基甲基_6_甲氧基叶哇 9-乙基·6·甲氧基咔唑-3-羧酸乙酯（1·36克，4.58毫莫耳）之 無水THF溶液添加至〇°C氫化鋰鋁之THF (25毫升）溶液。反應 攪拌1小時接著添加水（1毫升）接著添加2M NaOH (1毫升）最 後添加水（1毫升）。反應接著在矽藻土上過濾且濾液乾燥且 真空移除溶劑獲得0.79克粗製醇。 C^HnNO2質量（計算值）：[255];(實測值）：[M+H+]= 238, 255 實例7E: 9_乙基各甲氧基咔唑-3-羧醛 9_乙基-3-羥基甲基冬甲氧基咔唑（〇·3〇5克，1.2毫莫耳）之 丙酮（5¾升）溶液以Μη〇2(0·52克，6毫莫耳）處理且反應在室 溫攪拌60小時。反應混合物過濾且減壓移除溶劑。粗物質 藉管柱層析純化（庚烷/乙酸乙酯5/1)，獲得〇19〇毫克標題化 合物。 C18H19N〇3質量（計算值）：[253];(實測值）·· [μ+Η+]= 254 -31- 200410960 NMR (400 MHz，CDC13): 1·3 (3H，t，J=6 Hz, CH3CH2N); 3·85 (3H，s， _ CH30);7·l(lH，dd，J=2及8Hz，芳基-H);7·3(lH,d，J=8Hz，芳基 -H); 7.35 (1H，d，J=8 Hz，芳基-H); 7·55 (1H，d，J=2 Hz，芳基-H); 7.9 (1H，dd，J=1 及8 Hz); 8·4 (1H，d，J=1 Hz，芳基-H); 10 (1H，s， CHO)。 實例7F : (R)-N-(l-(l-萘基）乙基）-N-(9-乙基-6-甲氧基-3-叶唑 基甲基）胺 * 依據一般程序C製備。 C28H28N20質量（計算值）：[408];(實測值）：[M+H+]= 238, 409。 ^ NMR (400 MHz，CDC13): 1 ·3 (3H，t，J=6 Hz，CH3CH2N); 1.45 (3H，d, J=6 Hz，CH3CHN); 3.8 (1H，d，J=12 Hz，芳基-CH2N); 3.85 (3H，s， CH30); 3.9 (1H，d，J=l2 Hz，芳基-CH2N); 4·25 (1H，q，J=6 Hz， NCH2CH3); 4.7 (1H，q，J=6 Hz，CH3CHN); 7.1 (1H，dd，J=2及8 Hz， 芳基_H); 7·3 (1H，d，J=8 Hz，芳基-H); 7.35 (1H，d，J=8 Hz，芳基 -H); 7.4-7.45 (lH，m，芳基-H); 7.5-7.55 (3H，m，芳基-Η);7·7(1Η， d，J=8 Hz，芳基-H); 7·75 (1H，d，J=8 Hz，芳基-H); 7·8-7·9 (2H，m， 芳基·Η);8-8·1(1Η，ιη，芳基-Η)。 · 實例8
-32- 200410960 (R)-N-(l-(3-甲氧基苯基）乙基）_N_(9乙基各甲氧基_3_咔唑 基甲基）胺 依據一般程序C製備。 C25H28N202質量（計算值）：[388];(實測值）：[m+h+]= 238, 389, 777。 NMR (400 MHz，CDC13): 1.3-1.4 (6H，m，CH3CH2N及CH3CHN); 3·7 (1H，d，J=12 Hz，芳基 _CH2N); 3.75-3.85 (5H，m，CH30，芳基 -CH2N，CH3CHN); 4·25 (1H，q，J=6 Hz，NCH2CH3); 6·85 (1H，dd， J=2及8Hz，芳基-H);6.9-6.95(2H，m，芳基_H);7.1(lH，dd，J=2& 8沿，芳基-取7.25_7.35(411，111，芳基-11);7.5(1氏山】=2 1^，芳 基-H); 7.9 (1H，s,芳基-H)。 實例9
(Κ)-Ν-(1-(苯基）乙基）-N-(9-乙基_6-甲氧基-3-咔唑基甲基） 胺 依據一般程序C製備。 C24H26N2〇質量（計算值）：[358];(實測值）：[M+H+]= 238, 359。 NMR (4〇〇 mHz，CDC13): 1.3-1.35 (6H，m，CH3CH2N及CH3CHN); 3·7 (1H，d，J=12 Hz，芳基-CH2N); 3·75 (7 (1H，d，J=12 Hz，芳基 200410960 -CH2N); 3·8 (1H，q，J=6 Hz，CH3CHN); 3.85 (3H，s，CH30); 4.25 (1H， q，J=6 Hz, NCH2CH3); 7·1 (1H，dd，J=2及8 Hz，芳基-H); 7.25-7.4 (8H，m，芳基-H); 7·5 (1H，d，J=2 Hz，芳基-H); 7·9 (1H，s，芳基 -H) 〇 實例10
• (R)-N-(l·(苯基）乙基）_N_((1•乙基環戊并[b]吲嗓-5-基）甲基） 胺 實例10A: 5_氰基環戊并[b]啕哚 環戊酮（1克’ 12.0愛莫耳）、4-氰基苯基聯胺鹽酸鹽（2.2克， 13.1毫莫耳）及乙酸鈉（1·〇7克，13毫莫耳）之冰醋酸（2〇毫升） 溶液回流2小時接著冷卻並倒入水中及以二氯甲烷萃取。有 機層以飽和NaHC〇3及水洗滌接著以硫酸鈉乾燥並真空移除 落劑。粗物質藉管柱層析純化（40/60乙酸乙酯/己烷）獲得98〇 毫克標題化合物。 c12h12n2質量（計算值）·· [182];(實測值）：[Μ+Η+]叫幻。 NMR (400 MHz，CDC13): 2.45-2.55 (2Η，m5 環戊基-H); 2.75-2.85 (4H，m，環戊基-H);7.3(2H，S，芳基-H);7.8(1H，s，芳基七)； 8·1 (1H，bs，NH)。 ’ 貫例10B: 5-氰基-l-乙基環戊并[b]吲嗓 -34- 200410960
7-氰基-l，2,3-，4__四氫環戊并[b]4丨哚（〇.224克，ι·23毫莫耳） 之無水DMF (15 φ升）溶液冷卻至〇艺並添加氫化鈉（6〇%之礦 油分散液，74毫克，3.07毫莫耳）。反應攪拌45分鐘接著添 加乙基碘（0·171克，1.47毫莫耳）且反應溫至室溫。混合物攪 拌15小時接著添加水。產物沉澱並藉過濾收集，以少量水、 食鹽水及二氯甲烷洗滌獲得0.287克標題化合物。
Ci4H14N2質量（計算值）：[21〇];(實測值）：[μ+Η+]= 211。 NMR (400 MHz5 CDC13): 1.3 (3H5 t5 J=2 Hz5 CH3CH2N); 2.45-2.6 (2H，m，環戊基-H); 2.75-2.9 (4H，m，環戊基-H); 4.1 (1H，q， J=6 Hz，NCH2CH3); 7.2-7.3 (2H，m，芳基-H); 7·7 (1H，s，芳基 :H)。 實例10C: 1-乙基環戊并[b]吲哚-5-羧醛 7-氰基-4-乙基_1，2,3,4-四氫環戊并[b]M丨嗓（0.28克，1.33毫 莫耳）之一氣甲燒（15毫升）溶液於冰浴中冷卻接著以 DIBAL-H (0.189克’ 1.33毫莫耳）處理。反應接著到達室溫並 攪拌15小時後，以二氯甲烷稀釋並倒入飽和酒石酸鈉钾溶 液中。分離有機層接著以食鹽水洗滌。粗產物藉管柱層析 n 純化以二氯甲烷溶離，獲得0.2克標題化合物。 C14H15NO質量（計算值）：[213];(實測值）：[M+H+]= 214。 NMR (400 MHz，CDC13)·· 1·3 (3H，t，J=2 Hz，CH3CH2N); 2.45-2.55 (2H，m，環戊基-H); 2.75-2.85 (4H，m，環戊基-H); 4.1 (lH，q， J=6 Hz，NCH2CH3); 7_3 (1H，d，J=8 Hz，芳基-H); 7.75 (1H，dd， 1=1及8沿，芳基-11)，7.9(111，（1，尸11^，芳基-；9);9.7(1^1，3， CHO)。 -35- 200410960 只例10D : (R)-N-{ 1-(私基）乙基）-N-(( 1-乙基環戊并[b] 4丨嗓-5- 基）甲基）胺 依據一般程序C製備。 C22H26N2質量（計算值）：[318];(實測值）：[m+H+]= 198, 319 NMR (400 MHz，CDC13): 1·2_1·3 (6H，m，CH3CH2N及CH3CHN); 2.4-2.5 (2H，m，環戊基-H); 2.75-2.85 (4H，m，環戊基-H); 3·55 (1H， d，J=12 Hz，芳基-CH2N); 3.65 (1H，d，J=12 Hz，芳基-CH2N); 3·75 (1H，d，J=6 Hz，CH3CHN); 3.95 (2H，q5 NCH2CH3); 6·9 (1H，dd，J=2 及8出，芳基-；»);7.1(1氏〇1，>8沿，芳基_1^);7.2-7.3(111，111，芳 基-H); 7.3-7.4 (5H，m，芳基-H)。 實例11
(R)-N-(l-(l-萘基）乙基甲基苯并咪唑_5-基）甲基）胺 貫例11A : 1-甲基苯并咪吐幾酸甲酯 3-胺基-4-.甲基胺基苯甲酸甲酯（如de 1990390463 A1製 備）（2.57克，14毫莫耳）之原甲酸三甲酯（5〇毫升）溶液回流16 小時。接著減壓移除溶劑獲得2.3 1克產物。 c10h10n2o2質量（計算值）：[190];(實測值）：[M+H+]=19b NMR (400 MHz5 dmso-d6)： 3.95 (3H3 s5 NCH3); 4.0 (3H, s, OCH3); 7·8 (1H，d，J=8 Hz，芳基-h); 8·0 (1H，dd，J=1 及8 Hz，芳基-H); 8.35(lH，d，J=lHz，芳基-H);8.45(1H，s，咪嗤-H)。 -36- 200410960 實例11B: 5·羝基甲基小甲基苯并咪唑 1-甲基苯并咪峻-5-羧酸甲酯（1.6克，8.42毫莫耳）之無水〜 THF (80愛升）落液以LiAlH4 (1 _59克’ 42· 1毫莫耳）處理且混合 物攪拌2小時。接著添加1·5毫升5% NaOH溶液且經石夕藻土整 過濾沉澱固體。收集濾液且減壓移除溶劑獲得〇·8克標題化 合物。 C9Hi0N2O NMR (400 MHz, DMSO-d6): 3.85 (3H? s, NCH3); 4.65 (2H? s，CH2OH); 5.25 (1H，bs，OH); 7.3 (1H，dd，J=1 及8 Hz，芳基-H); ： 7.55 (1H，d，J=8，Hz，芳基-H); 7·65 (1H，d，J=1 Hz，芳基-H)，8.2 (1H，s，咪唑-H)。 實例lie: 1-甲基苯并咪唑_5-羧醛 5-羥基甲基-1-甲基苯并咪唑（〇·8克，4毫莫耳）之丙酮（4〇毫 升）溶液以Mn〇2 (4克）處理且混合物攪拌3天。濾除固體且減 壓移除溶劑獲得0.63克產物。
CpHsNzO質量（計算值）：[160];(實測值）：[m+H+]= 161。 NMR (400 MHz，dmso-d6): 3.95 (3H，s，NCH3); 7·8 (1H，d，J=8 Hz， 芳基-H); 7·9 (1H，dd，J=1 及8 Hz，芳基-H); 8·3 (1H，d，J=1 Hz，芳· 基-H); 8.45 (1H，s，咪唑_H); 10.1 (1H，s，CHO)。 實例11D : (R)-N-(l-(l-莕基）乙基）_N-((1-甲基苯并咪唑_5_基） 甲基）胺 ^ 依據一般程序C製備。 C21H21N3質量（計算值）：[315];(實測值）：[M+H+]= 316, 155， 631。 NMR (400 MHz, CDC13): 1.55 (3H, d? J=7 Hz, CH3CHN); 3.7-3.8 -37- 200410960 (4H，m，咪唑NCH3及芳基-CH2N); 3.95 (1H，d，J=ll Hz，芳基 -CH2N); 4.05 (1H，q，J=7 Hz，NCHCH3); 7.25-7.35 (2H，m，芳基-H); 7.45-7.55 (3H，m，芳基-H)，7.75-7.85 (3H，m，芳基-H); 7.85-7.95 (2艮111，芳基-11);8.15_8.25(111，111，芳基_^1)。 實例12
(R)-N-(l-(苯基）乙基）-N-((l-甲基苯并咪唑-5_基）甲基）胺 •依據一般程序C製備。
Ci7H19N3質量（計算值）：[265];(實測值）：[m+H+]= 266, 531 NMR (400 MHz，CDC13): 1·3 (3H，d，J=7 Hz，CH3CHN); 3.65 (1H，d， J=HHz，芳基_CH2N);3.7_3.8(5H，m，咪唑NCH3，CH3CHN及芳基 -CH2N); 7·1_7·3 (7H，m，芳基-H); 7·6 (1H，s，芳基-H)，7.8 (1H，s， 芳基-H)。 實例13
(R)_N_(1_(苯基）乙基）-N-((5-乙基-2-甲基-1，2,5,6-四氫吡啶 并[3,4-b]吲嗓-8-基）甲基）胺 實例13A : 2·乙氧羰基-1，2,5,6-四氫吡啶并[3,4-ΐ3]β丨哚-8-叛酸 200410960
2〇毫升壓力管中饋入4-羧基苯基聯胺（〇·32克，2」毫莫 耳）、1-乙氧基羰基喊啶酮（〇·34克，2.0毫莫耳）及乙酸（4 «升）。懸浮液以10〇瓦之微波爐中加熱攪拌2分鐘形成腙中 門物接著添加聚磷酸（1克）且所得黃色懸浮液於微波爐中 加熱2分鐘接著在1〇〇瓦又加熱2分鐘。反應混合物接著倒入 熱水（30毫升）中且分離灰色固體產物（〇.37克）。 c15h16n2o4質量（計算值）：[288];(實測值）：[Μ+Η+]==289。
NMR (400 MHz，dmso-d6): 1.2 (3Η，d，J=6 Hz，CH3CH20); 2.75-2.85 (2H，m，CCH2Ca2N); 3.7-3.8 (2H，m，CCH2CH2N); 4.05 (2H，q， J=6Hz，CH3CH2〇); 4.55-4.65 (2H，m，CCH2N)，7·35 (1H，d，J=8 Hz， 芳基-H); 7.7 (1H，dd，J=1 及8 Hz，芳基-H); 8·1 (1H，d，J=1 Hz，芳 基-H) 〇 貝例13B · 5 -乙基-2-乙氧碳基-1，2,5,6-四氮p比淀并[3,4-b] i丨口朵 -8-叛酸乙酯 2-乙氧羰基_1，2,3,4_四氫p比淀并[4,3-b] 4丨嗓-8_幾酸（〇·35 克，1.22毫莫耳）之無水DMF(10毫升）溶液冷卻至〇。(：並添加 氫化鈉（60%於礦油分散液，0.122克，3_04毫莫耳）且混合物 攪拌30分鐘。接著添加乙基碘（〇·21毫升，2.68毫莫耳）且反 應到達室溫並又攪拌24小時。反應混合物接著以乙酸乙酯 及水稀釋並萃取。有機層以食鹽水洗滌，以硫酸鈉乾燥且 減壓移除溶劑，獲得粗物質其藉管柱層析純化（DCM/MeOH 98/2)獲得0.367克標題化合物。 C19H24N204質量（計算值）：[344];(實測值）：[M+H+]= 345。 NMR (400 MHz，CDC13): 1.3-1.4 (6H，m，CH3CH20及CH3CH2N); -39- 200410960 1·45 (3H，d，J=€ Hz，CH3CH20); 2.75-2.85 (2H, m, CCH2CH2N); 3.8-3.95 (2H，m，CCH2CH2N); 4·5 (2H，bq，J=6 Hz，CH3CH2N)，4.2 (2H，q，J=6 Hz，CH3CH20); 4·4 (2H，q，J=6 Hz，CH3CH20); 4.7-4.8 (2H，bs，CCH2N); 7.25-7.3 (lH，m，芳基-H); 7.9 (lH，d，J=8 Hz，芳 基-H); 8.2 (1H, s，芳基-H)。 實例13C : 5-乙基-8-羥基甲基-2-甲基-1，2,5,6·四氫吡啶并 [3,4-b] Η卜呆 5-乙基-2-乙氧羰基-1，2,3,4-四氫ρ比淀并[4,3-b] Η丨嗓-8-幾酸 乙酯（0.77克，2:25毫莫耳）添加至氫化鋰鋁（〇」88克，4.5毫莫 耳）之無水THF (10毫升）冰冷卻溶液中且反應攪拌4小時。接 著滴加氫氧化鈉（5%溶液，6毫升）且混合物經矽藻土過濾獲 得標題化合物。 C15H2〇N20質量（計算值）：[244];(實測值）：[m+H+卜 245。 NMR (400 MHz，CDC13): 1·3 (3H，d5 J=6 Hz，CH3CH2N); 2.5 (3H，s， NCH3); 2.8 (4H，bs5 CCH2CH2N); 3.5 (2H，bs，CCH2N); 4.0 (2H，q， J=6 Hz，4.65 (2H，s, CH2〇H); 7.1 (1H，d，J=8 Hz，芳基 -H);7.2(lH，d，J=8Hz，芳基·Η);7·25(1Η，3,芳基-H)。 貫例13D · 5-乙基-2_甲基]，2,5,6-四氫吡啶并[3,4_b]p5卜朵各叛 醛 5-乙基各經基甲基_2_甲基·…細氮❹并[4,3_b]十朵 (0.73克，2.98毫莫耳）之丙酮（4〇毫升）溶液以Mn〇2(3 66克成 理並在室溫攪拌72小時。過遽固體且真空移除溶劑獲得〇 67 克標題化合物。 c15h18n2〇質量（計算值）：[242];(實測值）：[細+卜⑷。 200410960 NMR (400 MHz，CDC13)·· 1·3 (3H，d，J=6 Hz，CH3CH2N); 2·55 (3H，s， NCH3); 2.8 (4H，bs，CCH2CH2N); 3·65 (2H，bs，CCH2N); 4.05 (2H，q， J=6 Hz，CH3CH2N) ; 7·3 (1H，d5 J=8 Hz，芳基-H); 7.7 (1H，dd，J=1 及8沿，芳基-11);7.9(111，山>1沿，芳基-11)。 實例 13E : (R)-N-(l-(苯基）乙基）-N-((5-乙基-2-甲基-1，2,5,6-四 氫吡啶并[3,4-b]喇哚冬基）甲基）胺 依據一般程序C製備。 C23H29N3質量（計算值）：[347];(實測值）：[M+H+]= 348。 NMR (400 MHz”CDC13): 1·25 (3H，t，J=6 Hz，CH3CH2N); 1·3 (3H，d， J=6 Hz，CH3CHN); 2.5 (3H，s，NCH3); 2·85 (4H，bs，CCH2CH2N); 3.55-3.65 (3H，m，CCH2N及芳基-CH2N); 3.7 (1H，d，J=12 Hz，芳基 -CH2N); 4.0 (2H，q，J=6 Hz，CH3CH2N); 7.0 (1H，dd，J=1 及8 Hz，芳 基-印；7.15_7.25(讯，111，芳基-11);7.3_7.4(411，111，芳基-11)。 實例14
(R)-N-(l_(3_甲氧基苯基）乙基）_N-((5-乙基-2-甲基-1，2,5,6· 四氫吡啶并[3,4-b]啕哚-8_基）甲基）胺 依據一般程序C製備。 C24H31N30質量（計算值）：[377];(實測值）：[Μ+Η+]= 227, 378。 NMR (400 MHz，CDC13): 1.25 (3Η，t，J=6 Hz，CH3CH2N); 1.3 (3Η，d， J=6 Hz，CH3CHN); 2·5 (3H，s，NCH3); 2·8 (4H，bs，CCH2CH2N); -41 - 200410960 3·55·3·8 (8H，m，CCH2N，芳基-CH2N, CH3CH2N及OCH3); 4·0 (2H， q，J=6 Hz，CH3CH2N); 6·7_6·8 (1H，m，芳基-H); 6_85-6·9 (1H，m， 芳基-H); 7·0 (1H，dd，J=1 及8 Hz，芳基-H); 7·1-7·3 (4H，m，芳基 -H)。 實例15
(R)-N_( 1-(1-秦基）乙基）-N-(9 -乙基-3_叶吐基甲基）胺 依據一般程序C製備。 C27H26N20質量（計算值）：[378];(實測值）：[M+H+]= 379。 NMR (400 MHz，CDC13): 1·5 (3H，t，J=7 Hz，CH3CH2); 1.65 (3H，d， J=7 Hz，NCHCH3); 3.9及4.0 (2H，dd，J=14 Hz，CH2N); 4.4 (2H，q， J=7 Hz，CH3CH2); 4.85 (1H，q，J=7 Hz，NCHMe); 7.25 (1H，t，J=7 Hz， 芳基-H); 7.35-7.55 (6H，m，芳基-H); 7·6 (1H，t，J=7 Hz，芳基-H); 7.85 (1H，d，J=7 Hz); 7·9-8 (2H，m，芳基-H); 8 (1H，s，芳基-Hj; 8.05(lH，d，J=7Hz，，i-H);8.2(lH，bd，J=7Hz，，S-H)。 實例16
200410960 (R)-N_(l-(3-甲氡基苯基）乙基）-Ν·(9_乙基-3-咔唑基甲基） 胺 依據一般程序C製備。 C24H26N20質量（計算值）：[358];(實測值）：[Μ+Η+]= 359。 NMR (400 MHz，CDC13): 1.3-1.4 (6Η，m，NCHCH3及CH2CH3); 3.7 (1H，d，J=12 Hz，CH2N); 3.75-3.83 (5H，m，CH3N，CHCH3, OCH3); 4.3(2H，q，J=7Hz，CH2CH3);6.75(lH，m，芳基-H);6.9(2H，m，芳 基-H); 7.1-7.42 (6H，m，芳基-H); 7·9 (1H，s，芳基_H); 8·0 (1H，d， J=7Hz，芳基-H) 〇 實例17
(R)_N_(1_(苯基）乙基）-Ν·(9_乙基-3_咔唑基甲基）胺 依據一般程序A製備。 C24H26N20質量（計算值）：[328];(實測值）：[M+H+]= 208, 329 NMR (400 MHz，CDC13): 1.3-1.4 (6H，m，NCHCH3及CH2CH3); 3.7 (1H，d，J=12 Hz，CH2N); 3.75-3.83 (5H，m，CH2N，CHCH3, OCH3); 4.3(2H，q，J=7Hz，CH2CH3);6.75(lH，m，芳基-H);6.9(2H，m，芳 基-H); 7·1-7·42 (6H，m，芳基-H); 7·9 (1H，s，芳基-H); 8.0 (1H，d， J=7Hz，芳基-H)〇 實例18 -43 - 200410960
(R)-N-( 1-( 1-莕基）乙基）-N-(( 1-乙基4丨嗓-5-基）甲基）胺 依據一般程序C製備。 C23H24N2質量（計算值）：[328];(實測值）·· [m+H+]= 329, 157。 NMR (400 MHz，CDC13): 1·29 (3H，t，J=7.6 Hz，CH2CH3); 1·39 (3H， d，J=6.6 Hz，CIiCH3); 3.67及3.76 (2H，dd，J=12.7 Hz，CH2N); 4.0 (2H，q，J=7.6 Hz，CH2CH3); 4·6 (1H，q，J=6.6 Hz，CHCH3); 6.32 (1H， d，J=3 Hz，吲哚-H); 6.95 (1H，d，J=3 Hz，吲哚·Η); 7.05 (1H，dd， 】=1.5及8沿，芳基-11);7.16(111，（1，了=8.6 1^，芳基-；«);7.3-7.5(311， -H); 8.0-8.1 (1H，m,芳基-H)。 實例19
(R)-N-(l_(苯基）乙基）-N-((5-乙基-5,6_二氫-2H-吡喃并 [3,4-b]吲哚-8-基）甲基）胺 實例19A : 1，2,5,6-四氫吡喃并[3,4-b] 4丨哚-8-羧酸甲酯 四氫-4H-吡喃-4-酮（1.3克，13毫莫耳）、4-胺基-3-碘苯甲酸 甲酯（3.46克，12.5毫莫耳）、DABCO (4.37克，39毫莫耳）、MgS04 200410960 (2·35克，19.5 毫莫耳）及 Pd(OAc)2(〇.l5 克，0.00065 莫耳）溶於 DMF(18毫升）並在氮氣中及l〇5°C加熱2天。反應混合物接著 分配於乙酸乙酯及水之間並萃取。粗物質藉管柱層析純化 (98/2 DCM/MeOH)獲得0.62克標題化合物。
Ci3H13N03質量（計算值）·· [231];(實測值）：[m+H+]= 232。 NMR (400 MHz，丙酮-d6)·· 2.7-2.8 (2H，m，CCH2CH20); 3.8 (3H，s， CH30); 3.8-3.85 (2H，m，CCH2CH20); 4.75-4.8 (2H，m，CCH20); 7.3 (1H，d，J=8 Hz，芳基-H); 7·65 (1H，dd，J=1 及8 Hz); 8 (1H，d，J=1
Hz，芳基-H)。/ 實例19B : 5_乙基-1，2,5,6-四氫p比淀并[3,4_b]吲嗓-8-叛酸甲酯 ‘ 1，2,5,6-四氫吡啶并[3,4-b]吲哚-8-羧酸甲酯（0.62克，2.68毫 莫耳）溶於DMF (10毫升）並冷卻至。添加氫化鈉（60%之礦 油分散液，0.16克，6.7毫莫耳）且混合物攪拌45分鐘後添加 乙基碘（0·50克，3·22毫莫耳）。混合物攪拌15小時接著以水 騾冷並以乙酸乙酯萃取。接著移除有機層且粗物質再溶於 乙腈接著以己烷洗滌移除礦油。乙腈層蒸發獲得〇·5克標題 化合物。 C15H17N〇3質量（計算值）：[259];(實測值）：[Μ+Η+]= 260。 NMR (400 MHz, CDC1S): 1.25 (3H? t5 J=6 Hz? CH3CH2N); 2.7-2.8 (2H，m，CCH2CH20); 3·8 (3H，s，CH30); 3.9-4.0 (4H，m，CCH2CH2〇 及CH3CH2N); 4.9-4.95 (2H，m，CCH20); 7·3 (1H，d，J=8 Hz，芳基 -H); 7·75 (1H，dd，J=1 及8 Hz); 8 (1H，d5 J=1 Hz，芳基-H)。 實例19C : 5-乙基-8-#呈基甲基-i，2,5,6-四氫吡啶并[3,4-b]W哚 1，2,5,6-四氫吡啶并[3,4-b；H丨哚-8-羧酸乙酯（0.56克，2·16毫 -45- 200410960 莫耳）溶於無.水T_HF (30毫升）並經針筒添加氫化鋰鋁（1M於 THF，10.82毫升，10·82毫莫耳）。混合物加熱回流1小時接著 冷卻並添加NaOH (5%水溶液，2·67晕莫耳）。混合物經梦藻 土過濾並移除溶劑，獲得〇.5克標題化合物。 C14H17N02質量（計算值）·· [231];(實測值）：[μ+Η+]= 232。 NMR (400 MHz, CDC13)： 1.25 (3H, t, J=6 Hz, CH3CH2N); 2.7-2.8 (2H，m，CCH2CH20); 3·9_4.0 (4H，m，CCH2CH20及CH3CH2N); 4_65 (2H，s，CH2OH); 4.8-4.85 (2H，m，CCH20); 7.1 (1H，d，J=8 Hz，芳基 -H); 7.35 (1H，d，J=8 Hz); 7.4 (1H，s，芳基-H)。 實例19D : 5-乙基-i，2,5,6-四氫吡啶并[3,4_b]吲哚各幾醛 -5-乙基_8_羥基甲基·ι，2,5,6-四氫吡啶并[3,4-b；H哚（0.5克， 2.16¾莫耳）溶於丙嗣（2〇毫升）並添加Μη〇2 (2.6克）。混合物 攪拌24小時接著過濾且濾液真空濃縮獲得〇·36克標題化合 物。 C14H15N02質量（計算值）·· [229];(實測值）：[Μ+Η+]= 230。 NMR (400 MHz, CDC13): 1.25 (3H, t, J=6 Hz, CH3CH2N); 2.7-2.8 (2H，m，CCH2CH20); 4·0-4·1 (4H，m，CCH2CH20 及 CH3CH2N); 4.9-4.95 (2H，m，CCH20); 7.3 (1H，d，J=8 Hz，芳基-H); 7.7 (1H，d， J=8 Hz); 7·9 (1H，s，芳基-H); 10 (1H，s，CHO)。 實例19E: (R)-N-(l-(苯基）乙基）_Ν·((5·乙基-5,6-二氫-2H-吡喃 并[4,3-bH丨哚-8-基）甲基）胺 依據一般程序C製備。 C22H26N20質量（計算值）：[334];(實測值）：[M+H+]= 335 NMR (400 MHz, CDC13): 1.25 (3H, t, J=6 Hz, CH3CH2N); 1.3 (3H, d5 -46- 200410960 J=6 Hz，CH3CHN); 2·7-2·8 (2H，m，CCH2CH20); 3.6及3·7 (2H，dd， J=12 Hz，芳基_CH2N); 3_8 (1H，q，J=6 Hz，CH3CHN); 3.9-4.05 (4H， m，CH2CH20及CH3CH2N); 4.85-4.9 (2H，m，CCH20); 7.05 (1H，dd， J=1 及8 Hz，芳基-H); 7.15-7.25 (3H，m，芳基-H); 7.3-7.4 (4H，m， 芳基-H)。 實例20
• (R)_N-(l-(3-甲氧基苯基）乙基）_N-((5-乙基_5,6-二氫-2H-吡 喃并[3,4-b]啕哚-8-基）甲基）胺 依據一般程序C製備。 C23H28N202質量（計算值）：[364];(實測值）：[M+H+]= 365 NMR (400 MHz，CDC13): 1.25 (3H，t，J=6 Hz, CH3CH2N); 1.3 (3H，d， J=6Hz，CH3CHN);2.7-2.8(2H，m，CCH2CH20);3.6；5L3.7(2H，dd， J=12 Hz，芳基-CH2N); 3.8-3.9 (4H，m，CH30及CH3CHN); 3.9-4.05 (4H，m，CH2CH2〇及CH3CH2N); 4.85-4.9 (2H，m，CCH20); 6·75 (1H， 〇1〇1，】=1及8 1^，芳基-11);7.05(111，（1(1，1=2及8 1^，芳基_11);6.8-69 (2H，m，芳基-H); 7.05 (1H，dd，J=1 及8 Hz，芳基-H); 7.2-7.4 (3H， m，芳基-H)。 實例21 -47- 200410960
(R)-N_(l-(卜莕基）乙基）-N-((5•乙基-5,6-二氫_2H-吡喃并 [4,3_b]4丨哚-8-基）甲基）胺 依據一般程序C製備。
C22H28N20質量（計算值）·· [384];(實測值）·· [M+H+]= 385。 NMR (400 MHzr CDCl3): 1.25 (3H，t，J=6 Hz，CH3CH2N); 1.45 (3H， d，J=6 Hz，CH3CHN); 2.7-2.8 (2H，m，CCH2CH20); 3.7及3.8 (2H，dd， J=12 Hz，芳基-CH2N); 3.9-4.05 (4H，m，CH2CH20及CH3CH2N); 4·8 (1H，q，J=6 Hz，CH3CHN); 4.85-4.9 (2H，m5 CCH20); 7·0-7·2 (3H，m， 芳基-印；7.35-7.55 (311，111，芳基-11);7.7(111，（1，】=8 1^，芳基_1·!); 7.8-7.85 (2H，m，芳基-H); 7.9-8 (lH，m，芳基_H)。 實例22
唑基甲基）胺 實例22A : 9-(3-氯丙基）咔唑 -48- 200410960 如 W09634863製備。 C15H14C1N質量（計算值）：[243]。 2·3 (2H,五峰，J=6 Hz, C1CH2CH2CH2N); 3·4 (2H，t，J=6 Hz， C1CH2CH2CH2N); 4·45 (2H，t，J=6 Hz，C1CH2CH2CH2N); 7.15-7.25 (2H，m，芳基·Η); 7.35-7.45 (4H，m，芳基_H); 8.0-8.1 (2H，m，芳基 -H)。 實例22B : 9-(3_(N，N-二甲胺基）丙基）咔唑 9-(3-氯丙基）咔唑（2.5克，10毫莫耳）在壓力管中溶於乙腈 (50毫升）接著依序添加二甲胺鹽酸鹽（12·2克，ι5〇毫莫耳）、 K2C〇3 (20.8克，150毫莫耳）及碘化鉀（〇_2克，1毫莫耳），且混 合物在室溫攪拌7天接著過濾且濾液真空濃縮。粗物質藉管 柱層析純化（以5%甲醇之二氯甲燒溶離），獲得丨·87克標題化 合物。 c17h2〇n2質量（計算值）：[252];(實測值）·· [Μ+Η+]= 253。 實例22C : 9_(3_(Ν，Ν-二甲胺基）丙基）叶唑-3-羧醛 9_(3_(Ν，Ν-二甲胺基）丙基）叶峻（〇·37克，ι·45毫莫耳）溶於 二氯甲垸（6毫升）且溶液冷卻至〇它。接著添加三氯化鋁（〇 39 克，2·91耄莫耳）且混合物攪拌丨〇分鐘。滴加二氣甲基甲基 醚（〇·17克，1·45毫莫耳）之二氯甲烷（3毫升）溶液至冰冷卻之 混合物中且反應在〇。(：攪拌4小時。接著添加水（1〇毫升）且ρΗ 藉添加碳酸鉀調整至9。混合物攪拌16小時接著以二氯甲烷 萃取。有機層以硫酸鈉乾燥獲得〇·3克標題化合物。 質量（計算值）：[280];(實測值）：[m+h+卜281。 1.95 (2Η，五锋，J=6 Hz，NCH2CH2CH2N); 2·15 (6Η，s，（CH3)2N); -49- 200410960 2.2 (2H，t，3=6 Hz, NCH2CH2CH2N); 4.35 (2H，t，J=6 Hz， NCH2CH2CH2N); 7.25-7.3 (1H，m，芳基-H); 7.45-7.55 (3H，m，芳 基-11);7.95(1扎（1(1，1=1及8 1^，芳基-11);8.1(111，山】=8 1^，芳基 -H); 8·55 (1H，d，J=1 Hz，芳基-H); 10.0 (1H，s，CHO)。 實例 22D : (R)-N-(l-(苯基）乙基）-N_(9-(3-(N，N_二甲胺基）丙 基）-3-咔唑基甲基）胺 依據一般程序C製備。 C26H31N3質量（計算值）：[385];(實測值）：[M+H+]= 500, 386 NMR (400 MHz，CDC13): 1.3 (3H，t，J=6 Hz，NCHCH3); 1·95 (2H， 五峰，J=6 Hz，NCH2CH2CH2N); 2.15 (6H，s，（CH3)2N); 2.2 (2H，t， J=6 Hz，NCH2CH2CH2N); 3.7及3·75 (2H，dd，J=12 Hz，芳基-CH2N); 3·8 (1H，q，J=6 Hz，CHCH3); 4.3 (2H，t，J=6 Hz，NCH2CH2CH2N); 7.1-7.3 (2H，m，芳基-H); 7.4-7.5 (8H，m，芳基-H); 7·9 (1H，s，芳 基-11);8.05(111，山1=8 1^，芳基-^1)。 實例23
H3C、N
(R)-N-(l-(3-甲氧基苯基）乙基）-N-(9-(3-(N，N-二甲胺基）丙 基）-3-咔唑基甲基）胺 依據一般程序C製備。 -50- 200410960 C27H33N30 質量{計算值）：[415];(實測值）·· [M+H+]= 530,416 NMR (400 MHz，CDC13): 1·3 (3H，t，J=6 Hz，NCHCH3); 1.95 (2H， 五峰，J=6 Hz，NCH2CH2CH2N); 2.15 (6H，s，（CH3)2N); 2.2 (2H，t， J=6 Hz，NCH2CH2CH2N); 3·7-3·85 (6H, m，芳基-CH2N，CH3〇及 CHCH3); 4·3 (2H，t，J=6 Hz，NCH2CH2CH2N); 6.7-6·75 (1H，m，芳 基-H); 6.9-6.95 (2H，m，芳基-H); 7.1-7.2 (lH，m，芳基-H); 7,3 (1H， t，J=6 Hz，芳基-H); 7.35-7.4 (2H，m，芳基_H); 7·4 (2H，m，芳基 -11);7.9(111，3，芳基-11);8.05(1^1，（1，1=8 1^，芳基-11)。 實例24
(R)_N-((1-(1_莕基）苯基）乙基）·Ν·(9-(3-(Ν，Ν_二甲胺基）丙 基）-3-咔唑基甲基）胺 依據一般翟序C製備。 C30H33N3質量（計算值）：[434];(實測值）：[M+H—]= 436, 155, 265。 NMR (400 MHz，CDC13): 1.45 (3H，t，J=6 Hz，NCHCH3); 1·95 (2H， 五峰，J=6 Hz，NCH2CH2CH2N); 2·15 (6H，s，（CH3)2N); 2·2 (2H，t， J=6 Hz，NCH2CH2CH2N); 3.75 及 3_85 (2H，dd，J=12 Hz，芳基 -CH2N); 4·3 (2H，t，J=6 Hz，NCH2CH2CH2N); 4.7 (1H，q，J=6 Hz， 200410960 CHCH3); 7.15-7:2 (1H，m，芳基-H); 7·4 (2H，S，芳基-H); 7.45-7.5 (411，111，芳基-11);7.55(11^，：=8沿，芳基-印；7_7(111，〇8沿， 芳基_H); 7·75 (1H，d5 J=8 Hz，芳基-H); 7·9 (1H，s，芳基-H); 7.95 (lH，d，J=8Hz，芳基-H); 8.1-8.15 (lH，m，芳基-H)。 下列化合物係依據一般方法C製備： 實例25 (1R)_N_(1H-吲哚-5-基甲基）小（1_莕基）乙胺
MW 300.41 質量實測值：301 實例26 (1R)-N-((1-乙基-1H-蚓哚-5-基）甲基）小（1-萘基）乙胺
MW 328.457 質量實測值·· 158, 329 實例27 (lR)_N-(( 1-乙基-3-苯基-1Η_ρ5丨嗓-5-基）甲基）-1-(1-茶基）乙 200410960 MW 404.554 質量實測值：234, 405 實例28 (1R)-N-((1-乙基-3-苯基-1Η-Θ丨哚-5-基）甲基）-1·苯基乙胺
MW 354.494 ，質量實測值：234, 355, 709 實例29
MW 438.491 • (1R)-N-((1_乙基-3_(4-((三氟甲基）氧基）苯基）-1Η-啕哚-5-基）甲基）_1_苯基乙胺 質量實測值：318, 439 實例30
MW 488.55 (1R)-N-((1-乙基-3-(4-((三氟甲基）氧基）苯基）-1Η-吲哚-5-基）甲基）-1-(1-萘基）乙胺 ocf3 200410960 - 質量實測值：489, 977 實例31 (lR)-N-(( 1-乙基-3-(3-((三氟甲基）氧基）苯基）-1Η-4丨嗓-5-基）甲基）-1-苯基乙胺
MW 438.491 質量實測值：318, 439 實例32 ‘ （1R)-N-((1-乙基-3-(3-((三氟甲基）氧基）苯基）-1Η-啕哚-5-基）甲基）-1-(1-莕基）乙胺
MW 488.55 質量實測值：318, 489 實例33 〇cf3 (1R)-N-((1-乙基-3-(3-(三氟甲基）苯基哚-5-基）甲 基）-1-苯基乙胺
MW 422.491 -54- 200410960 質量實測值：302 實例34 (1R)-N-((1-乙基-3-(3-(三氟甲基）苯基）-1Η_吲哚-5·基）甲 基）-1-(1-奈基）乙胺
cf3 / 質量實測值：302, 473 實例35 * (1R)_N-((1-乙基-3_(3-(三氟甲基）苯基丨哚-5-基）甲 基）-1-(3-(甲氧基）苯基）乙胺
MW 452.517 質量實測值：302 實例36 (1R)-N-((1-乙基-3-(3-(甲氧基）苯基哚-5-基）甲 基）-1-(3-(甲氧基）苯基）乙胺
OMe -55- 200410960 -. 質量實測值：264 實例37 (1R)-N-((1-乙基_3-(3-(甲氧基）苯基）-1Η-<哚-5-基）甲 基）-1-苯基乙胺
MW 384.52 ，質量實測值·· 385, 264, 769 實例38 (1R)-N_(( 1-乙基-3-(3-(甲氧基）苯基）-1Η· 1丨p朵基）甲 基）-1-(1-莕基）乙胺
MW 434.58 質量實測值：435, 264 實例39 (lR)-N-(( 1-乙基-3-(3 -氟苯基）-1Η-4丨嗓-5-基）甲基）-1•苯基 乙胺 广
MW 372.484 質量實測值：252, 373, 745 -56- 200410960 實例40 (1R)_N-((1-乙基-3-(3-氟苯基丨哚-5-基）甲基）-l_(l-莕 基）乙胺
MW 422.544 質量實測值：423, 252 實例41 (lR)-N-((3-(3-氯苯基）-1-乙基-1H-啕哚-5-基）甲基）-1-苯基 乙胺
CI MW 388.94 質量實測值：268, 389, 777 實例42 (lR)-N-((3.-(3-氯苯基）-1-乙基-1H4丨哚-5-基）甲基）-1-(1-莕 基）乙胺
MW 439.00 質量實測值：439, 268 -57- 200410960 實例43 (1R)-N-((1-乙基-3-(4-(三氟甲基）苯基嗓-5-基）甲 基）-l -苯基乙胺 y
質量實測值：423, 302 ， 實例44 (1R)-N-((1-乙基-3-(4-(三氟甲基）苯基）-1Η-β哚-5-基）甲 基）-1-(1-恭基）乙胺
質量實測值：473, 302 實例45 (1R)_N-((1-乙基-2-(2•吡啶基）-1Η-吲哚-5-基）甲基）-1-(1-莕 基）乙胺
質量實測值：235, 253, 406 -58- 200410960 實例46 (111)->^-((1-乙基-2-(2-吡啶基）-111-4丨哚-5-基）甲基）-1-(3-(甲 氧基）苯基）乙胺
， 實例47 (1R)-N-((1-乙基-2-(2-吡啶基）-1Η-θ丨哚-5-基）甲基）-1-苯基 乙胺
MW 355.483 質量實測值：253, 235, 356 實例48 (1R)_N-((1-乙基_2_苯基-1H-4哚-5-基）甲基）-1-苯基乙胺
MW 354.494 質量實測值：234, 355 實例49 -59- 200410960 (1R)-N-((1-乙基-2 -苯基-1 Η-β丨嗓-5-基）甲基）-1-(1-蕃基）乙 胺
cS MW 404.5540 質量實測值：234, 405 實例50 (1R)-N-((1-乙基-2 -本基_1 H-H丨嗓-5-基）甲基）-1-(3-(甲氧基） 苯基）乙胺
質量實測值：234, 385 實例51 (1R)_1-苯基-N-((l-(4-(三氟甲基）苯基）-1Η-吲哚-5-基）甲基）
MW 394.438 質量實測值：274, 395 200410960 實例52 (lR)-l-(l-萘基）-Ν-((1-(4-(三氟甲基）苯基丨嗓-5-基） 甲基）乙胺 _
MW 444.498 ， 質量實測值：274, 445 實例53 :(lR)_l-(3-(甲氧基）苯基）-Ν-((1-(4-(三氟甲基）苯基）-1Η， 哚-5-基）甲基）乙胺
MW 424.464 cf3
質量實測值：274, 425 實例54 (1R)_N_((1-乙基-3_(1，3·噚唑-5-基）-1Η-蚓哚-5-基）甲基）-1- 冬基乙胺
-61 - 200410960 MW 345.444 質量實測值：225, 346, 691 實例55 (1R)-N-((1-乙基-3-(1-甲基·1Η·咪唑 _5_ 基哚-5-基）甲 基）-1_苯基乙胺
/ MW 358.486 質量實測值：359, 255 生物活性 測量本發明化合物對鈣受體之活性。一具體例中，該測 量係依據Nemeth等人，PCT/US95/13704 (國際公告號 W096/12697)實例4所述般進行，其併於本文供參考。 人類甲狀旁腺細胞Ca2+受體（hPCaR) cDNA之4.0-kb Notl-Hindlll片段次選殖入含濕黴素-抗性之基因作為可選擇 標記基因之哺乳類表現載體pCEP4 (Invitrogen)中。此質體藉 磷酸鈣沉澱作用轉染至HEK 293細胞。轉染之細胞於含10% 胎牛血清及濕黴素（200微克/毫升）之杜貝克氏（Dulbecco’s) 改質鷹氏培養基中生長。次選質出濕黴素-抗性之純種系並 藉溶液雜化使用互補於該（4.0 kb) hPCaR序列之32P-標記之 RNA探針分析hPCaR mRNA (Garrett等人，生物化學期刊， 270，12919- 12925 (1995))。純種系7用以評估化合物對[Ca2+]i 之效果。此穩定轉染之細胞株稱為HEK 293 4.0-7。就測量 -62- 200410960 [Cali而言，藉由簡單以0·02% EDTA處理接著洗滌並再懸浮 於含1 mM CaCl2及0.1%胎牛血清白蛋白（“bsa，，）之PCB中而 自組織培養機中移除該細胞。該細胞藉由在以含0.5% BSA之1 mM CaCh及2 μΜ氟-3乙醯氧基甲基酯之甲狀旁腺細 胞緩衝液（126 mM NaC卜 4 mM Κα、1 mM MgS04、0.7 mM K2HP04/KH2P04、20 mM HEPES.NaOH (pH 7.45))培養 30分鐘經 氟_3標g。該細胞隨後洗鲦，各測試化合物添加至細胞中 並使用分別為485及530 nm之激發及發射波長記錄螢光。 本發明下列，化合物依據上述程序予以測試並發現％5〇為 10 μΜ或以下： (R)_N-(1-(1·萘基）乙基）-Ν-(9-乙基-3-咔唑基甲基）胺； (R)-N-(l_(3-甲氧基苯基）乙基乙基-3-咔唑基甲基）胺； 莕基）乙基）-Ν-(1-乙基-5-Κ丨哚基甲基）胺； (R)-N-( 1-( 1-萘基）乙基）·Ν-(2，_乙基_苯并三唑冬基甲基）胺； (R)-N-(l-(3-甲氧基苯基）乙基）_Ν-(2，-乙基-苯并三唑基甲 基）胺； (R)-N-(l-(苯基）乙基）-Ν-(2’-乙基-苯并三唆基甲基）胺； (R)-N-(l-(3_甲氧基苯基）乙基）_ν_(9-乙基-6-甲氧基_3_叶唆基 甲基）胺； (R)-N_( 1-(本基）乙基）-Ν-(( 1-乙基環戊并[b]吲嗓_5-基）甲基） 胺； (11)-1^-(1-(1-奈基）乙基）_>^((1-甲基苯并咪嗤_5_基）甲基）胺； (R)-N-(l-(苯基）乙基）-Ν_((1-甲基苯并咪唑基）甲基）胺； (R)-N-(l_(苯基）乙基）-N_((5_乙基_2_甲基]，2,5,6-四氫吡啶并 •63 · 200410960 [3,4-b；K丨哚-8-基）甲基）胺； (R)_N_(l-((3-甲氧基苯基）乙基）-N_((5-乙基-2-甲基-1，2,5,6-四 氫吡啶并[3,4-b]吲哚-8-基）甲基）胺； (R)_N-(1-(1-莕基）乙基）-N-(9-乙基-3_咔唑基甲基）胺； (R)-N-(l-(3-甲氧基苯基）乙基）-N-(9-乙基-3-叶唑基甲基）胺； (R)-N-( 1-(琴基）乙基）-N-(9-乙基-3-叶嗤基甲基）胺； (R)-N-(l-(l-萘基）乙基）-Ν-((1-乙基吲哚-5-基）甲基）胺； (R)_N-( Η 苯基）乙基）-N-((5-乙基-5,6-二氫-2H-吡喃并[3,4-b] 啕哚_8_基）甲基)胺； (R)-N-(l-(3-甲氧基苯基）乙基）-N-((5-乙基-5,6-二氫-2H-吡喃 •并[3,4-bp?丨哚-8-基）甲基）胺； (R)_N_(1-(1-蓁基）乙基）-N-((5•乙基-5,6-二氫-2H·吡喃并[4,3-b] 吲哚-8-基）甲基）胺； (R)-N-((l-(l -莕基）苯基）乙基）_n-(9-(3-(N，N-二甲胺基）丙 基）-3-咔唑基甲基）胺； (1R)-N-(1H-吲哚基甲基）小（1-莕基）乙胺； (1R)-N-((1-乙基-1H-吲哚-5-基）甲基）小（1-莕基）乙胺； (1R)-N-((1-乙基_3_苯基-1H_吲哚_5_基）甲基）小苯基乙胺； (1R)-N-((.1-乙基_3_(4-((三氟甲基）氧基）苯基）-1Η-β丨嗓-5-基） 甲基）-1 -苯基乙胺； 就治療骨骼障礙如骨質疏鬆症、ΡΤΗ過度分泌如甲狀旁腺 機能過旺等而言，本發明化合物可以含習知醫藥可接受性 載劑、佐劑及載體之劑量單位調配物經口、非經腸道、藉 吸入0貧務、直腸或局部投藥。本文所用之非經腸道一詞包 -64- 200410960 含=、、靜脈内.、肌肉内、胸骨内、灌注技術或腹膜内。 本又 < =及障礙之治療亦包含對相信需要預防性治療 例如終痛、發炎等之個髀^ ^ ⑦（如動物，較好哺乳類，最好人類） 性投予本發明化合物、其醫藥可接受性鹽或其醫藥組 合物。 :本發明化合物及/或本發明組合物治療所揭示疾病之 =療程係依據各種因素而定，包含㈣㈣ 参 =、性別、醫以、病況嚴重性、投藥路徑及所用特定 例行地決定。劑量等Γ:每廣二^ .古 〗里守、，及為母天母公斤體重約0.01毫克至30 7克，較好约(U毫克至10毫克/公斤，更好約〇25毫克至鴻 /公斤可用於本文揭示之所有使用方法。 本發明之醫藥活性化合物可依據習知醫藥領域之方法加 工而製得對病患（包含人類及其他哺乳類）投藥之醫藥劑。 就經口投藥而言，該醫藥組合物可成例如膠囊、錠劑、 液或液體。該醫藥組合物較好製成含定量活性成分之 劍量單位。例如，其可含有約β2〇〇〇毫克，較好約丄至遍 更好约5至150毫克之活性成分。對人類或其他哺乳 九、<通罝曰劑量可視病患病況及其他因數而廣泛變化， 同樣可使用例行方法決定。 一 、該活性成分亦可以與適宜載劑（包含食鹽水、葡萄梦或水） ^組合物注射投藥。每日之非經腸道劑量療程約〇ι至約邛 毛克/公斤總體重，較好约（U至約10毫 0.25亳克至i毫克/公斤。 且更好約 -65- 200410960 可注射製劑如·殺菌汴 方法調配並使用適宜八=液或油性懸浮液可依據已知 射製劑亦可為在非潤劑及懸浮劑。殺菌可注 ^ 非經腸這可接受性稀釋劑或溶劑中 ^困以射溶液或懸浮液，例如於U· 丁二醇之溶液。可 使用之可接受性載體及冷 τ 从/谷州為水、林格氏溶液及等張氯化 鈉洛液。此外，殺茴闭令 7 ^ 囷口疋油货知上使用作為溶劑或懸浮介 貝。就此目的而言，可刹m 0 了利用任何品牌之固定油，包厶人 單-或二縮水甘油酯。此外 口口 、、 卜爿曰肪鉍如油酸發現可用於製備 >王射劑。 ， :直腸投藥之栓劑可藉使藥物與適宜非刺激性賦型劑如可 可奶油及聚乙二醇等在常溫為固體但在腸溫為液體且因此 可在直腸中融解並釋出藥#之&質混合而製備。 本發明化合物之適宜局部活性成分劑量為01毫克至⑼ 性成分可佔調配物之約0.001%至1〇% w/w例如ι%至，重 量’但至多可佔調配物之如10% w/w，但較好不超過：。 w/w，且更好約〇_1%至1〇/〇。 適用於局部投藥之調配物包含適用於經皮滲透之液體 半液體製劑（如擦劑、乳液、軟膏或糊膏）及適合對眼&耳 或鼻投藥之滴劑。 就投藥而言，本發明化合物慣與一或多種適用於所示投 藥路徑之佐劑組合。該化合物可與乳糖、蔗糖、浐於: 酸之纖維素醋、硬脂酸、滑石、硬脂酸鎂、氧化:;：二 及硫酸之鈉及鈣鹽、阿扭伯膠、明膠、褐藻酸鈉、聚乙疒 -66 - 200410960 吡咯哫及/或聚乙埽醇及錠劑或膠囊供習知投藥。此外，本 發明化合物可溶於食鹽水、水、聚乙二醇、丙二醇、乙醇、 二、》由、花生油、棉子油、芝麻油、黃耆膠及/或各種緩衝 、/、他佐則及投樂模式為醫樂領域悉知者。該載劑或稀 釋4可包含時間延遲物質如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘 油酯或與蠟或其他本技藝悉知物質混合。 孩醫藥組合物可製成固體劑型（包含顆粒、粉劑或栓劑） 或欣體劑型（如溶液、懸浮液或乳液）。該醫藥組合物可進 仃習知醫藥操作如殺菌及/或可含有習知佐劑如保存劑、安 走劑、濕潤劑、乳化劑、緩衝劑等。 •口服投藥之固體劑型可包含膠囊、錠劑、丸劑、粉劑及 顆粒劑。此固體劑型中，活性化合物可與至少一種惰性稀 釋劑如蔗糖、乳糖或澱粉混合。正常實務中，此劑型亦可 包括惰性稀釋劑以外之其他物質如潤滑劑如硬脂酸鎂。膠 囊、錠劑及丸劑之例中，該劑型亦可包括緩衝劑。錠劑及 丸劑又可包與腸包衣。 口服投藥之液體劑型可包含含本技藝慣用之惰性稀釋劑 如水之醫藥可接受性乳液、溶液、懸浮液、糖漿及甘草劑\ 此組合物亦可包括佐劑如濕潤劑、甜味劑、矯味劑及夭 劑。 本發明化合物可帶有一或多個不對稱碳原子且因此可存 在光學異構態以及消旋態或其非消旋混合物。該光學異構 物可藉消旋混合物依據習知製程予以解析而獲得，如形成 非對映異構物鹽、以光學活性酸或鹼處理。適當酸之奮例 -67- 200410960 構物之混 學異構物 使對映異 化合物與 共價非對 習知方式 該對映異 使用活性 、酉旨或鹽 為酒石酸、二乙.醯基酒石酸、二苯甲醯基酒石酸 醯基酒石酸及樟腦磺酸且接著藉結晶使非對映異 合物分離接著自該等鹽釋出光學活性鹼。分離光 之不同於法包含使用董子掌層析管柱，最好選擇成 構物之分離最佳化。7甘&、 八他万法包含藉使本發明 活化心之光學純的酸或光學純的異氰酸酯反應之 映兴構物分子〈合成。該合成非對映異構物可藉 分離如層才斤、蒸餾、結晶或昇華，接著水解遞送 構純的化合物，。本發明光學活性化合物類似地可 起:t物而獲得。藏等異構物可成游離酸、游離驗 態。 類似地，本發明化合物可展現異構物，亦即相同分子式 但原子之彼此相對排列不同之化合物。尤其，本發明化： 物尤伸烷基取代基為正伸烷基且較好排列並插入分子中， 如各該等基所定義者，可由左讀到右。然而，某些例中， 熟知本技藝者將了解可製備其中該等取代基相對於分子中 其他原子在定向上相反之本發明化合物。亦即，欲插入之 取代基可與上述相同，但以相反定向插入分子内。熟知本 技藝者將了解本發明化合物之該等異構態欲包含於本發明 範圍内。 本發明化合物可以衍生自無機或有機酸之鹽態使用。該 鹽包含（但不限於）下列··乙酸鹽、己二酸鹽、褐藻酸鹽、 檸檬酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、連二硫酸 鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、二葡糖酸鹽、環戊 -68- 200410960 燒丙酸鹽、十二燒基硫酸鹽、乙燒績酸鹽、葡糖庚酸鹽、 甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、反丁烯二酸鹽、 鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基-乙烷磺酸鹽、乳酸 鹽、順丁烯二酸鹽、甲烷磺酸鹽、菸鹼酸鹽、2-莕磺酸鹽、 草酸鹽、雙羥莕酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、2-苯基丙酸 鹽、苦味酸鹽、戊酸鹽、丙酸鹽、丁二酸鹽、酒石酸鹽、 硫代氰酸鹽、甲苯磺酸鹽、甲烷磺酸鹽及十一烷酸鹽。又， 驗性含氮基可以低碳燒基化物如甲基、乙基、丙基及丁 基氯化物、溴，化物及碘化物之試劑；二烷基硫酸鹽如二甲 基、二乙基、二丁基及二戊基硫酸鹽、長鏈鹵化物如癸基、 月桂基、肉苴蔻基及硬脂基氯化物、溴化物及碘化物、芳 烷基iS化物如苄基及苯乙基溴化物等予以四級化。因此獲 得水或油可溶或可分散產物。 可用以形成醫藥可接受性酸加成鹽之酸實例包含如無機 酸例如鹽酸、硫酸及磷酸及有機酸如草酸、順丁晞二酸、 丁二酸及檸檬酸之鹽。其他實例包含與鹼金屬或鹼土金屬 如納、钾、#5或鎂:之鹽或與有機驗之鹽。 本發明範周内亦包含含羧酸或羥基之醫藥可接受性酯， 包含本發明化合物之易代謝酯或前藥。易代謝酯為可產生 例如血液中量增加並延長化合物對應非自旨化態之效率者。 前藥態為分子不成活性態但投藥時於體内活性或生物轉化 如代謝後例如經酵素或水解斷裂而變成治療活性者。就有 關酯之前藥一般討論可參見Svensson及Tunek藥物代謝回顧 165 (1988)及 Bundgaard前藥設計，Elsevier (1985)。遮蔽複酸 -69- 200410960 根陰離子實例包·含各種酯類如烷基（例如甲基、乙其）、環 烷基（如環己基）、芳烷基（如苄基 羰氧基烷基（例如戊醯氧基甲基） 、對-甲氧基苄基）及烷基 胺已遮蔽為芳基羰氧基 甲基取代之衍生物其可藉酯酶於體内斷裂釋出游離藥物及 甲醛（Bimgaard，醫藥化學期刊2503 (1989))。又，含酸性nh 基如味峻、亞㈣、十呆等之藥物已藉义醯氧基甲基遮蔽 (Bundgaard Design of Prodrugs，msevier (1985))。羥基已遮蔽為 酯及醚。 EP 039,051 (Sloan and Little, 4/11/81)^ ^ Μαηηίε1ι^ 羥肟酸前藥、，其製備及用途。本發明化合物之酯類可包含 例如甲基、乙基、丙基及丁基酯以及在酸性基團與含羥基 之基團間形成之其他適宜酯。易代謝酯可包含例如甲氧基 甲基、乙氧基甲基、異丙氧基甲基、α_甲氧基乙基、如 烷氧基）乙基；例如甲氧基乙基、乙氧基乙基、丙氧基乙基、 異丙氧基乙基等；2-氧代-u-二氧環戊烯冬基甲基如5_甲基 -2-氧代二氧環戊埽_4•基甲基等；^3垸硫基甲基例如 甲硫基甲基、乙硫基甲基、異丙硫基甲基等"產氧基甲基 如戊醯氧基甲基、α_乙醯氧基甲基等；〔氧羰基+甲基； 或oc-醯氧基-α-取代之甲基，例如心乙醯氧基乙基。 再者’本發明化合物可展現為結晶固體，其可自一般溶 劑如乙醇、Ν，Ν-二甲基甲酿胺”"之中結晶。因此，本 發明化合物之結晶態可展現為原化合物或其醫藥可接受性 鹽《洛劑化物及/或水合物。所有此類同樣地欲包含於本發 明範園内。 劑投藥，但其亦可與 雖然本發明化合物可作為單獨醫藥 200410960 時，、A鹿、x 物或其他藥劑組合投藥。當组合投藥 “療劑可調配為個別組合物在同 雜 或：療劑可以單一組合物給藥。 ’間給樂’ 舳J、僅死明本•明並不用以限制本發明在所揭示之化人 物中。熟知本技藝者所顯見之變化及改變均在 ： 專利範圍及性質之内。 甲巧 由前述說明，熟知本技藝者可易於得知本發明之基本 性，且在不脫離本發明精神及範園之下，可作各種^總、 改質而適用於洛種用途及病況。 久反 -71 -

Claims (1)

  1. 200410960 拾、申請專利範園：
    … （I) 或其醫藥可接受性鹽，其中 =二代表雙鍵或單鍵； R1 為 Rb ; &2為Cm烷基或Cl.4鹵烷基； R3為Η、Ci-4鹵烷基或Cw烷基； R4為Η、CN4鹵烷基或Cu烷基； R5於各例中獨立為氫、CN8烷基、CN4鹵烷基、鹵素、-0CU6 烷基、-NRaR^^NRdCpCORd; R6 為 Rd、 CN4自烷基、-C( = 〇)Rc、-〇CN6烷基、-ORb、-NRaRa、-NRaRb、 -C( = 0)〇Rc > -C( = 〇)NRaRa ^ -0C( = 0)Rc > -NRaC( = 0)Rc > ^ 基、硝基、-NRaS( = 0)mRc 或-S( = 0)mNRaRa; R7 為 Rd、 Cm卣烷基、-C( = 0)Rc、-OCk烷基、-〇Rb、-NRaRa、-NRaRb、 C( = 0)〇Rc、-c( = 〇)NRaRa、-〇c( = 〇)Rc、-NRaC( = 0)Rc、氰 基、硝基、_NRaS( = 0)mRe 或-S( = 〇)mNRaRa;或 R6 與 R7—起 形成含0、1、2或3個N原子及〇、1或2個選自S及0之雜原 子之3_至原子之飽和或不飽和橋鍵，其中該橋鍵經"〇、1 或2個選自之取代基取代；其中當以及R7形成苯并橋鍵 200410960 時，則該苯并橋键又可經含1或2個選自N及0之原子之3_ 或4-原子橋鍵所取代，其中該橋鍵係經〇或1個選自（^^垸 基之取代基取代； Ra在各例中獨立為Η、CN4鹵烷基或CN6烷基； Rb在各例中獨立為苯基、芊基、莕基或含1、2或3個選 自N、Ο及S之原子但選自〇及S之原子不超過2個之飽和或 不飽和5-或6-員環雜環，其中該苯基、苄基或雜環係經〇、 1、2或3個獨立選自c!-6烷基、鹵素、CN4鹵烷基、 烷基、氰基及硝基之取代基取代； Re在各例中獨立為CN6烷基、Cm鹵烷基、苯基或苄基； Rl各例中獨立為Η、Cw烷基、苯基、芊基或含^ 2 或3個選自N、〇及S之原子但選自Ο及S之原子不超過2個 之飽和或不飽和5-或6-員環雜環，其中該Ck燒基、苯基、 苄基、莕基及雜環係經〇、1、2、3或4個獨立選自cN6燒 基、鹵素、Cm鹵烷基、-OCw烷基、氰基及硝基、、 _C( = 0)Rc、-〇Rb、-NRaRa、-NRaRb、-C(==0)〇Rc、_C( = 〇)NRaRa、 -0C( = 0)Rc、-NRaC( = 0)Rc、-NRaS( = 〇)mRc 及-S( = 〇)mNRaRa 之取代基取代； X為-CRd=N-、-N=CRd-、〇、S或-NRd-; 當------為雙鍵則Y為=CR6-或=N_及Z為-CR7=或-N=;且 當=ττ:_為單鍵則γ為_cRaR6_或及Z為-CRaR7-或 -NRd-;及 m為1或2。 2·如申請專利範圍第1項之化合物或鹽，其中Ri為經〇、1、 200410960 2或3個選自Ci-6烷基、鹵素、Cm鹵烷基、-〇c卜6烷基、氰 基及硝基之取代基取代之苯基。 3·如申請專利範圍第1項之化合物或鹽，其中Ri為經〇、1、 2或3個選自Ck烷基、鹵素、Cw鹵烷基、-OCk燒基、氰 基及確基之取代基取代之芊基。 4·如申請專利範圍第！項之化合物或鹽，其中Rl為經〇、i、 2或3個選自Clj完基、自素、c一烷基、_〇Cw燒基、氯 基及硝基之取代基取代之萘基。 5.如申請專利..範圍第i項之化合物或鹽，其中Ri為經〇、卜 2或3個選自c“6垸基、自辛、ρ占p 社 . $ 鹵烷基、-OCw烷基、氰 基及硝基之取代基取代之各〗 0 1、2或3個選自n、Ο及S之原 子但選自Ο及S之原子不走g滿9加、 口 &過2個爻飽和或不飽和5-或6- 員環雜環。 其中R3及R4為Η。 其中R5為Η。 其中R6為Η。 其中R7為Η。 其中X為-NRd-。 ，其中 6. 如申請專利範圍第1項之化合物或鹽， 7. 如中請專利範圍第丨項之化合物或二: &如中請專利範圍第丨項之化合物或鹽， 9·如申請專利範圍第丨項之化合物或=， 10.如申請專利範圍第丨項之化合物或=， 11·如申請專利範園第10項之化合物或： ΓΓΓΓΓΊ為雙鍵； Υ為=CR6-或;及 Ζ為-CR =或。 12.如申請專利範園第1〇項之化合物或鹽，其中 ΓΓΤΤΤ為單鍵； ’ 200410960 Y為-CRaR6•或 ‘NRd-;及 Z為-CRaR7-或·]sfRd-。 13·如申請專利範園第1項之化合物或其鹽，係具有式（II)結 構：
    其中 Ri 為 Rb ; 2 R為Cw燒基或c14卣燒基； R為Η、CU4自燒基或Cw烷基； R為H、Cl-4鹵燒基或CU8垸基； R毛各例中獨立為氫、C1-8健基、Ci_4鹵燒基、鹵素、-OCi-6 烷基、-NRaRd 或 NRdC( = 0)Rd; R6 為 Rd、 烷基、-C( = 〇)Rc、-OCi-6烷基、-ORb、-NRaRa、-NRaRb、 _C( = 0)0RC、-C( = 〇)NRaRa、-0C( = 0)Rc、-NRaC( = 〇)Rc、氰 基、硝基、·NRaspOhRC 或-S( = 〇)mNRaRa; R 為 Rd、 Ci-4卣烷基、·0( = 0)Γ^、-OCu烷基、-〇Rb、-NRaRa、-NRaRb、 -C( = 0)〇Rc , -C( = 0)NRaRa > -0C( = 0)Rc > -NRaC( = 0)Rc > ^ 基、硝基、-NRaS( = 0)mRe 或-S( = 0)mNRaRa;或 R6 與 R7—起 形成含0、1、2或3個N原子及0、1或2個選自S及O之雜原 200410960 子之3_至原子之飽和或不飽和橋鍵，其中該橋鍵經ο、1 或2個選自R5之取代基取代；其中當R6及R7形成苯并橋键 時9則該苯并橋鍵又可經含1或2個選自n及0之原子之3-或4-原子橋鍵所取代，其中該橋鍵係經〇或1個選自Cl-4烷 基之取代基取代； Ra在各例中獨立為Η、CN4鹵烷基或CN6烷基； Rb在各例中獨立為苯基、苄基、莕基或含1、2或3個選 自N、0及S之原子但選自〇及s之原子不超過2個之飽和或 不飽和5-或f員環雜環，其中該苯基、苄基或雜環係經〇、 1、2或3個獨立選自Ci-6fe基、鹵素、Ci_4鹵燒基、-〇Cl-6 •烷基、氰基及硝基之取代基取代； R在各例中獨立為Cl·6燒基、Ci_4_燒基、苯基或+基； Rl各例中獨立為Η、Cw烷基、苯基、苄基或含1、2 或3個選自N、〇及S之原子但選自〇及s之原子不超過2個 之飽和或不飽和5-或6-員環雜環，其中該c^6烷基、苯基、 苄基、莕基及雜環係經0、1、2、3或4個獨立選自Cw烷 基、鹵素、-Cm鹵燒基、-OCu燒基、氰基及硝基、Rb、 -C( = 〇)Re、-〇Rb、-NRaRa、-NRaRb、-c( = 0)0Re、-C( = 〇)NRaRa、 -0C( = 0)Rc、-NRaC( = 0)Rc、-NRaspOURCK-SeCOmNRaRa 之取代基取代；及 m為1或2。 14·如申請專利範圍第1項之化合物或其鹽，係具有下列結 構·· 200410960
    Rd』 其中： R1 為 Rb ; 烷基或Cl_4鹵烷基； R3為H、CK4鹵烷基或Cl_8烷基； R為Η、C1-4卣烷基或Cl_8烷基； R5於各例中獨立為氫、Ci 8烷基、Ci 4自烷基、_素、_〇Ci_6 烷基、_NRaRd 或 NRdC( = 〇)Rd; Ra在各例中獨立為Η、Cl-4鹵烷基或Cl_6烷基； R在各例中獨立為苯基、爷基、萘基或含1、2或3個選 自N、Ο及S之原子但選自〇及s之原子不超過2個之飽和或 不飽和5-或6-員環雜環，其中該苯基、芊基或雜環係經〇、 1、2或3個獨立選自（^_6烷基、鹵素、Cm鹵烷基、-OCk 烷基、氰基及硝基之取代基取代； 1^在各例中獨立為Ci-6垸基、Cl-4鹵坑基、苯基或爷基； Rl各例中獨立為Η、C!-6烷基、苯基、苄基或含卜2 或3個選自N、〇及s之原子但選自0及s之原子不超過2個 之飽和或不飽和5-或6-員環雜環，其中該Ci-6燒基、苯基、 芊基、莕基及雜環係經0、1、2、3或4個獨立選自Cwk 基、鹵素、Cw鹵烷基、-OCu烷基、氰基及硝基、R、 -C( = 0)Rc、-ORb、-NRaRa、-NRaRb、-C( = 〇)〇Rc、-C(二0)NR R、 -0C( = 0)Rc、-NRaC( = 0)Rc、-NRasCmRl-SpCOmNRR 200410960 之取代基取代；及 m為1或2。 15.如申請專利範圍第1項之化合物或鹽，其中Rl為經2或3個 選自Ci-6燒基、自素、c一燒基、_〇cw完基、氰基及石肖 基之取代基取代之苯基。 16·如申請專利範圍第1項之化合物或鹽，其中Rl為經卜2或 3個選自匕6燒基、鹵素、Cl·4商烷基…〇Ci成基、氰基 及硝基之取代基取代之苄基。 17.如申請專利-範圍第1項之化合物或鹽，其中Rl為經卜二或 3個进自CW基、鹵素、烷基、_〇Ci ^完基、氰基 ‘及硝基之取代基取代之莕基。 ^ 18·如申請專利範圍第1項之化合物或鹽，其中Rl為經丨、2或 3個選自Cw烷基、鹵素、鹵烷基、_〇Ci_0烷基、氰基 及硝基之取代基取代之含1、2或3個選自N、Ο及S之原子 但選自Ο及S之原子不超過2個之飽和或不飽和5_或6、員 環雜環。 / 19·如申請專利範圍第1項之化合物或鹽，其中以或汉4為c 鹵燒基或· C!_8垸基。 20. 如申請專利範圍第1項之化合物或鹽，其中R5在各例中朽 立為Cw烷基、Cm鹵烷基、鹵素、基、 NRdC( = 0)Rd。 3 21. 如申請專利範圍第1項之化合物或鹽，其中R6不為η。 22. 如申請專利範圍第！項之化合物或鹽，其中R7不為Η。 23. —種醫藥組合物，包括如申請專利範圍第1項之化合物及 200410960 醫藥可接受性稀釋劑或載劑。 24. —種如申請專利範圍第1項之化合物作為醫藥之用途。 25. —種如申請專利範圍第1項之化合物用於製造供治療與 骨骼障礙有關或與PTH過度分泌有關之疾病之醫藥用 途。 26. —種如申請專利範圍第1項之化合物用於製造供治療骨 質疏鬆症或甲狀旁腺機能過旺之醫藥用途。 27. —種使用如申請專利範圍第1項之化合物治療與骨體障 礙有關或與PTH過度分泌有關之疾病之方法。 28. —種使用如申請專利範圍第1項之化合物治療骨質疏鬆' ‘ 症或甲狀旁腺機能過旺之方法。 29. —種製造如申請專利範圍第1項之化合物之方法，包括下 列步驟： 使下列結構之化合物
    與具下列結構之胺反應 h2n^^r1 200410960 柒、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：第（）圖。 (二) 本代表圖之元件代表符號簡單說明： 捌、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
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