TW200407143A

TW200407143A - Pyrrolotriazinone compounds and their use to treat diseases

Info

Publication number: TW200407143A
Application number: TW092113248A
Authority: TW
Inventors: Louis J Lombardo; Rajeev S Bhide; Kyoung S Kim; Song-Feng Lu
Original assignee: Bristol Myers Squibb Co
Priority date: 2002-05-21
Filing date: 2003-05-15
Publication date: 2004-05-16
Also published as: WO2003099286A1; PE20040761A1; AU2003239568A1; US20030232832A1; AR040081A1; US7030118B2; EP1519729A1

Description

200407143 (1) 玖、發明說明【發明所屬之技術領域】本發明有關一種新穎之化合物，其阻斷有絲分裂，因而使得該化合物可用於治療增殖性疾病，諸如癌症。【先前技術】細胞增殖及有計劃之細胞死亡在有機體之生長及發育中扮演著重要角色。在增殖性疾病諸如癌症中，細胞增殖及/或有計劃之細胞死亡的過程經常被擾亂。例如，癌細胞因爲細胞週期之正向調節的過度表現或細胞週期負向調節子之損失一也許因突變所致一而具有未經調節之細胞分裂。或者，癌細胞可能因爲細胞凋亡作用之負向調節子的過度表現，而喪失進行有計劃之死亡的能力。因此，需發展可針對癌細胞恢復核對點（c h e c k ρ 〇 i n t )控制及有計劃之細胞死亡的程序之化學療劑。有一項針對治療人類癌症之硏究係針對於細胞週期進行所必需之蛋白質。爲了使細胞週期自一期進行至後一期 ’需完成特定之必要進行事件。細胞週期之間存有強制進行事件及不同時期具有適當之順序的核定點。其中一核定點係爲發生於有絲分裂之中間階段的紡錘體核定點。針對在有絲分裂中具有必要功能之蛋白質的小分子起始紡錘體核定點，以遏止細胞之有絲分裂。在遏止細胞有絲分裂之小分子中，於臨床時顯示抗腫瘤活性者亦誘發細胞凋亡作用一一種有計劃之細胞死亡所倂生的形態變化。治療癌症 (2) (2)200407143 之有效化學治療可爲誘發核定點控制及後續之有計劃的細胞死亡者。大部分已知導致有絲分裂停止及細胞凋亡作用之化合物係作爲微管蛋白鍵結劑。此等化合物改變微管之動態不穩定性，且間接改變有絲分裂紡錘體之功能/結構，因此導致有絲分裂停止。因爲大部分此等化合物皆針對微管蛋白，故其亦影響與微管有關之正細胞程序。是故，需要一種特別針對與增殖細胞有關之蛋白質的小分子，諸如Eg5 〇 E g 5係爲數種針對有絲分裂紡錘體之類運動素運動蛋白質中之一，已知係爲雙極有絲分裂紡錘體形成及/或發揮功能所必需。近來，出現有關擾亂有絲分裂紡錘體之雙極性的小分子之記錄（Mayer， T.U·等，1 999. Science 2 8 6 ( 5 44 1 ) 9 7 1 - 4 )。詳言之，該小分子誘發迷亂有絲分裂紡錘體之形成，其中微管之單星體陣列係自一中心對之中心體發散出來，染色體則連接於該微管之遠稍末端。該小分子在單星體陣列之後被授與”單星體”。先前在 Eg5運動蛋白質已免疫耗盡之有絲分裂細胞中，已發現此種單星體陣列表現型。該種獨特之單星體陣列表現型有助於辨織作爲潛在 Eg5抑制劑之單星體。實際上，單星體於體外檢定中進一步顯示其抑制微管經Eg5運動驅動之運動性。此外，單星體在細胞中對於相關運動素運動或對於golgi氏器移動有反應之運動不具有顯著影響。經由Eg5之免疫耗盡或經由 (3) 200407143

Eg5之單星體抑制而顯示單星體陣列表現型之細胞在細胞週期之Μ期停止。然而，不幸的是藉由此等機制誘發之有絲分裂停止係屬暫時性（Kapoor， 20 00. J. Cell. Biol. 1 5 0 ( 5 ) 9 7 5 - 8 0 )。單星體陣列表現型及單星體誘發之細胞週期停止兩者在有絲分裂中皆屬可逆。細胞回復形成正常雙極有絲分製紡錘體，以完成有絲分裂，且進行細胞週期及正常之細胞增殖。此點顯示誘發暫時性有絲分裂停止之Eg5小分子抑制劑無法用於治療癌細胞增殖。而且，發現單星體導致有絲分裂停止極爲有趣，因此需要進一步硏究且確認可用於調節Eg5運動蛋白質因而可有效治療人類癌症之化合物。亦需要發掘出這些化合物與其他抗腫瘤劑倂用時之用途。發明內容

本發明化合物可中斷有絲分裂，因而可用於治療增殖性疾病。例如，本發明化合物可用於作爲抗增殖劑及抗癌劑。詳言之，本發明係包含一種具有通式I之化合物 Y2_^yVri ~y^N、N人(CR2p3)rrA’R4 Y3 VR5

I 其鏡像幾構物、非鏡像異構物、醫藥上可接受之鹽、前驅藥物及丨容合物，其中 Υ ]、Υ 2及Υ 3個別係爲Η、鹵素、-c Ν、烷基、經取代之烷基、環烷基、經取代之環面積、烯基、經取代之烯 (4) 200407143 基、块基、經前 ::代之炔基、芳基'經取代之芳基、雜芳基 ’ 之雑方基、-OR6 ' -NR7R8、-c ( =0 ) -C ( =0) 〇R] ) R9、

OR'〇' -C(=0) NRllRl2. -〇c(=0) 0Ric 、-〇C ( =〇 ) XTD llR】2、— nr】3C (=0) ORio、— nr]3c =〇 ) NRllR】2、— s〇山、—sq2NRi】Ri2、— NRi3s〇2NRl]R]2 . Z係爲O或s ;

係爲H、烷基、經取代之烷基、環烷基、經取代之壞烷基、i:希基、經取代之烯基、炔基、經取代之炔基、芳基、經取代之炔基、雜芳基、經取代之雜芳基、芳烷基、丫工取代之方;):兀基、雜芳基烷基、或經取代之雜芳基烷基； h及R3個別係爲Η、鹵素、烷基、經取代之烷基、 k基経取代之运烷基、烯基、經取代之烯基、炔基、經取代之炔基、芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之

雑方基、或一起形成具有3至8個原子之碳環或雜環； n=0 至 4 ； A係爲Ο、S或N，其先決條件爲當a係爲〇或S時 R5不存在； R4及R 5個別係爲Η、烷基、經取代之烷基、環烷基、經取代之環烷基、烯基、經取代之烯基、炔基、經取代之炔基、芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、方院基、C(=0) R9、C(=0) 〇R10、c(=0) NR】！Ri2 R4及R5個別係爲H、烷基、經取代之烷基、環烷基 (5) 200407143 、經取代之環院基、嫌基、經取代之缔其、杉之炔基、芳基、經取代之芳基、雜芳基、經耳〕、芳烷基、C(=〇) R9、c(=0) ^ ^ ] o ^ C (：、S0.2R9、S02NRj jR"，或若 A 係舄 N ,則〜 3至8個原子之碳環或雜環； R6、R7及R8個別係爲Η、烷基、經取0 烷基、經取代之環烷基、烯基、經取代之條其取代之炔基、芳基、經取代之芳基、雜芳基、芳基、—C ( =〇 ) Η、— C ( =0 )烷 _、— c ( 之太兀基、—c(=〇) %基、—c(=〇)經取代） —c ( =0 )炔基、—C ( =0 )經取代之炔基、芳基、一 C ( =0 )經取代之芳基、〜c ( =0 ) $ 一 C ( =0 )經取代之雜芳基，或R7及R8可— 3至8個原子之碳環或雜環； R 9、R 1 0、R ]】、R ! 2、R13 個別係爲 Η、烷之烷基、環烷基、經取代之環烷基、烯基、經、炔基、經取代之炔基、芳基、經取代之芳基經取代之雜芳基，或R ! !及R ! 2 --起形成具有子之碳環或雜環。本發明亦提供一種用以經由調節Eg5運動療增殖性疾病（諸如癌症）之方法，其包括於哺乳類體內投予有效量之如前文定義的通式I 本發明亦提供一種於哺乳類體內誘發細胞方法，其包括於該哺乳類體體投予有效量之通〖基、經取代 5代之雜芳基 NR]]Ri2 -起形成具有。之院基、環 ;、炔基、經經取代之雜 =〇 )經取代 :希基、〜c ( =〇) 维芳基、 ‘起形成具有 1基、經取代取代之烯基、雜芳基、 3至8個原 1蛋白質而治 •需要治療的化合物。丨凋t作用之式I化合物 -9 - (6) 200407143 本發明亦提供一種於哺乳類體內誘發胞毒性之方法，其包括於哺乳類體內投予有效量之通式1化合物。本發明亦提供一種藥學產物，其包含（a ) —容器； (b ) —容裝於內部之藥學組成物，其中該組成物係包含如申請專利fe圍弟]項之化合物，及（c ) 一^包裝嵌入物，其指示該組合物組成物可用於治療癌症。

【實施方式】本發明提供一種前述通式I之化合物、採用該化合物之藥學組成物、及使用該化合物之方法。下此等定大基團本辭係意衍化基分支鏈代。經基係包、異丁基、辛或多種

文係爲用於描述本發明化合物之各種義應用於該辭彙在整份說明書中個別使用或作爲之一部分時的情況（除非受限於特定情況）。發明單獨使用或作爲另一基團之一部分的，，院基，，：r曰自a有1至1 2個碳原子之基團的單價院（烴團’ 非另有定義。烷基係視情況經取代之直鏈或狀_和烴基。烷基可在任何有效連接點上經另一烷基取代之烷基亦稱爲，，分支鏈烷基”。例示括甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、第三丁基、戊基、己基、異己基、庚基、4, 4一二甲基基、2, 2, 4一三甲基戊基 '壬基、癸基、十一基、及其類者。例示取代基係包括一但不限於一下列基團· &基、芳基、鹵基（諸如F、c I、b r -10- (7) (7)200407143 I )、鹵烷基（諸如C C 13或c F 3 )、烷氧基、烷硫基、羥基、羧基（一 COOH)、烷氧羰基（一 C(O)R)、烷羰氧基（一OCOR)、胺基（―NH2)、胺甲醯基（― NHCOOR -或一OCONHR 〜）、脈（—NHCONHR —)或硫醇（- s Η )。所定義之烷基亦可包含一或多個碳對碳雙鍵或一或多個碳對碳參鍵。本發明中”烯基”單獨或作爲另一基團之一部分時，係意指含有2至1 2個碳原子及至少一個碳對碳雙鍵之直鏈、分支鏈或環狀烴基。烯基亦可在任何有效連接點上經取代。烯基之例示取代基係包括前文針對烷基所列者。本發明”炔基”一辭單獨或作爲另一基團之一部分時，係指含有2至1 2個碳原子及至少一個碳對碳參鍵之直鏈、分支鏈或環狀烴基。炔基亦可在任何有效連接點上經取代。烯基之例示取代基係包括前文針對烷基所列者。符號C後之下標中的數字係界定特定基團可含之碳原卞數。例如” C I — 6烷基”係表示具有1至六個碳原子之直 έ連或分支鏈飽和碳鏈；實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、異丁基、第三丁基、正戊基、弟一戊基、異戊基及正己基。視內容而定，” C ] — 6烷基，，刃、可表示橋聯兩基團之C】-6伸烷基；實例係包括丙烷-1 、3 __^ 〜基丁 jj/c 1 ’ 4 ——基、2 - 甲基一丁院—1，4 一一基等。”q _ 6烯基，，係表示具有至少一個碳—碳雙鍵且具有二至六個碳原子之直鏈或分支鏈碳鏈；實例係包括乙燒基、丙燦基、異丙烯基、丁烯基、異丁烯基、戊烯基、 - 11 - (8) (8)200407143 有己讎基。視內谷而疋’ ” C2 · 6烯基’亦可表示橋聯兩基團之C2 — 6烯二基；實例包括乙烯_ 1 ’ 2〜二基（伸乙烯基）、2 —甲基一2—丁嫌—1，4一二基、2—己烯一 ]，6 一二基等。” C2 6炔基”表示具有至少一個碳一碳參鍵及由二至六個碳原子之直鏈或分支鏈碳鏈；實例包括乙炔基、丙炔基、丁炔基及己炔基。 “環烷基”及”碳環”可交換使用，且於本發明中係單獨或作爲另一基團之一部分，意指含有3至15個碳原子之安定、飽和或部分不飽和環狀烴基，碳原子之間不含交錯或共振之雙鍵。例示閘極係包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、金剛烷基等。該碳環可視情況經取代，意指該碳環之一或多個可取代環位置可經一或多個個別選自下列之丨τι:基所取代··烷基（以低烷基爲佳）、烷氧基（以低烷 •氧基爲佳）、硝基、單烷胺基（以低烷胺基爲佳）、二烷胺基（以二〔低〕烷胺基爲佳）、氰基、鹵基、鹵烷基（以二戴甲基爲佳）、烷醯基、胺羰基、單烷胺基羰基、二《完胺基鑛基、院基醯胺（以低烷基醯胺爲佳）、烷氧基烷基（以低j：完氧基〔低〕烷基爲佳）、烷氧羰基；（以低烷 mmm η )、烷羰氧基（以低烷羰氧基爲佳）、芳基（ u us m佳）（該芳基視情況經鹵基、低烷基及低烷氧基所取代）、一 c〇2H、—c(=0) H、C02 —烷基、—C( =〇 )烷基、酮基、：=N 一 OH、=N 一 Ο —烷基 '芳基、雜芳基、雑環基、五或六員縮酮（即1，3 —二氧戊環或1，3 —一 □亏烷）、—NR?R，，、— C(=0) NR，R，，、c〇2NR，r，，、 (9) (9)200407143 —c(=0) NR，R，，、- NR,C〇2R，，、-NR,C(=0) R，，、 —S02NR’R”及—nr，S02R”，其中各個R’及R”個別選自氫、烷基、經取代之烷基及環烷基，或R，及R”一起形成雜環或雜芳基環。本發明單獨或作爲另一基團之一部分使用的，，烷氧基” 或”丨完硫基”一辭係個別表示經由氧鍵（一 0 一）或硫鍵（一 s -）鍵結之前述烷基。 #胃Μ胃獨或作爲另一基團之一部分使用的”烷氧羰 S ’’係、$矛：,經由羰基鍵結之烷氧基。烷氧羰基係由下式表示：一 C ( 0 ) 0R，其中R基係爲直鏈或分支鏈C】—6烷基、環烷基、芳基或雜芳基。本發明單獨或作爲另一基團之一部分使用的，，烷羰基，，係表示經由羯基_結之烷基。本發明單獨或作爲另一基團之一部分使用的，，烷基羰與基係表不經由氧鍵鍵結之烷羰基。本發明單獨或作爲另一基團之一部分使用的”芳院基，，係衣不禮由則遞烷基鍵結之芳族環。一本W明早獨或作爲另一基團之一部分使用的，，芳基，，係表示單h或7 ^艿族環，例如苯基、經取代之苯基及其類者及稠口土 Q，例如萘基、菲基及其類者。芳基因此含有至们〃有窆少6原子之環，最多含有五個該環，其中a有取y - 2個原子，而相鄰碳原子或適當之雜原子之間含有交錯（共$、_ _ _ ^ _ 戾）i鍵。方基可視情況經一或多個基團 (包括但不限於豳丰 ρ甘—甘 — ®素、；C兀基、方基、羥基、羧基、胺甲醯 -13- (10) (10)200407143 基、烷氧羰基、硝基、烯氧基、三氟甲基、胺基、環烷基方基雜另'基、氰基、院基S(O) m(m = 〇、〗、2)戌硫醇）所取代。本發明單獨或作爲另一基團之一部分使用的，，胺基，，係表示- NH2。，，胺基，，可視情況經一或兩個取代基所取代，該取代基可相同或相異，諸如烷基、芳基、芳烷基、烯其、炔基、環烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環烷基、鹵烷基、羥烷基、烷氧烷基、硫烷基、羰基或羧基。此等取代基可進一步經羧酸或任何本文所述之烷基或芳基取代基所取代。部分實施例中，該胺基係經羧基或羰基取代，以形成N —醯基或N —胺甲醯基衍生物。本發明單獨或作爲另一基團之一部分使用的，，雜芳基” 係表示經取代或未經取代芳族5或6員單環基團、9或i 〇員雙環基團、及1 1至丨4員三環基團，其於至少一環中具有至少一個雜原子（〇、S或N )。含有雜原子之雜芳基的各個環可含有一或兩個氧或硫原子及/或由一至四個氮原子，其先決條件爲各環中雜原子總數係爲四個或以下，且各環係具有至少一個碳原子。構成雙環及三環基團之稠合環可僅含碳原子，且可爲飽和、部分飽和、或未飽和。該氮及硫原子可視情況經氧化，且該氮原子可視情況經季 I化。雙環或二環之雜芳基需包括至少一個完全芳族環，但其他稠合環或環等可爲芳族或非族性。該雜芳基可進接於任何環之任何有效氮或碳原子上。該雜芳基環系統可含有零、一、二或三個選自下列之取代基：鹵基、烷基、經 -14- (11) (11)200407143 取代之烷基、烯基、炔基、芳基、硝基、氰基、羥基、烷氧基、硫院基、一 C〇2H、一 C(=〇) H、— C02 —院基、〜C(=〇)院基、苯基、爷基、苯基乙基、苯氧基、苯硫基、環烷基、經取代之環烷基、雜環、雜芳基、nr’r”、〜C (=0) NR，R，，、C02NR’R”、一 C (=0) NR，R，，、〜nr，co2r，，、— nr，c(=o) R”、— S02NR’R”及〜nr，so2r”，其中各個R’及R”個別選自氫、烷基、經取代之烷基及環烷基，或R’及R”一起形成雜環或雜芳基環〇例示之單環雜芳基係包括吡咯基、吡唑基、吡唑啉基、咪唑基、鳄唑基、二唑基、異鳄唑基、噻唑基、噻二唑 _、異噻哇基、呋喃基、噻吩基、哼二唑基、吡啶基 '毗 D井基、1¾ D定基、嗟哄基、二啡基及其類者。例示雙環雜芳基係包括吲哚基、苯並噻唑基、苯并二口琴茂基、ben zoX ax olyl、苯並噻吩基、咱啉基、四氫異口奎 G林基、異D奎啉基、苯並咪唑基、苯並吡喃基、吲哚哄基、苯並咲喃基、色酮基、香豆素基、苯並吡喃基、噌啉基、 D圭㊣琳基、间D坐基、吡咯並吡啶基、呋喃並吡啶基、二氫異吲哚基、四氫_啉基、及其類者。例不_丨哀禮为基係包括D卡卩坐基、b e n z i d ο 1 y 1、菲繞口林基、吖卩疋基、非啶基、咕噸基及其類者。本發明早獨或作爲另一基團之一部分使用的”雜環烷基係表不其中壤中至少一個碳原子係由選自〇、S或N 2 #原卞所置換’且其中最多三個附加治療可由該雜原子 -15- (12) (12)200407143 所置換之環烷基（非芳族性）。本發明單獨或作爲另一基團之一部分使用的，，雜環”係表示含有5至7個碳原子及其他選自氮、硫及/或氧之原子的環員之安定、飽和或部分飽和的單環、橋聯單環、雙環及螺環系統。雜環以5或6員單環爲佳，且含有一、二或三個選自氮、氧及/或硫之雜原子。該雜環可視情況經取代，意指該雜環之一或多個可取代之環位置可經一或多個個別選自下列者的基團所取代：烷基（以低烷基爲佳）、、烷氧基（以低烷氧基爲佳）、硝基、單烷胺基（以低烷胺基爲佳）、二烷胺基（以二〔低〕烷胺基爲佳）、氰基、鹵基、鹵烷基（以三氟甲基爲佳）、烷醯基、胺羰基、單烷胺基羰基、二烷胺基羰基、烷基醯胺（以低烷基醯胺爲佳）、烷氧基烷基（以低烷氧基〔低〕烷基爲佳）、烷氧羰基；（以低烷氧鑛基爲佳）、烷羰氧基（以低烷羰氧基爲佳）及芳基（以苯基爲佳），該芳基視情況經鹵基、低烷基及低烷氧基所取代。該雜環之實例有異哼唑基、咪哩啉基、噻哗啉基、咪哩院基、吡略基、吡咯啉基、D比喃基、吡畊基、哌啶基、嗎福啉基及三唑基。該雜環可經由碳原子或經由形成安定結構之雜環的任何雜原子連接於親代結構。 “雜原子”意指0、s或N，個別進行選擇。應注意的是假設具有未滿足價數之任何雜原子皆具有滿足價數之氫原子。 “鹵素”或”鹵基” 一辭係表示氯、溴、氟或碘，個別進 -16- (13) (13)200407143 行選擇。當官能基被指稱”經保護”時，表示該基團處於經修飾形式，以防止經保護部位所不期望發生的副反應。適用於本發明化合物之保護基係根據本案考慮技術技巧水平參考標準教科書諸如 G r e e n e， Τ. W .等人， Protective Groups in Organic Synthesis， Wiley， N.Y. ( 1991) 確認。本發明所使用之”患者”一辭係涵蓋所有哺乳類物種。本發明化合物與無機或有機酸之鹽類的適當實例有鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、三氟乙酸鹽、甲磺酸鹽、順丁烯二酸鹽、反丁烯二酸鹽及磷酸鹽。亦包括不適於藥學用途但可使用於例如單離或純化游離化合物或其醫藥上可接受之鹽的鹽類。本發明化合物之所有立體異構物皆在預期之內，其可或爲摻合物或爲純物質或實質純物質形式。本發明化合物之定義涵蓋所有可能之立體異構物及其混合物。尤其涵蓋具有特定活性之消旋形式及單離光學異構物。該消旋形式可藉物理方法（諸如例如分步結晶、非鏡像異構衍生物之分離或結晶或藉對掌性管柱層析）離析。個別光學異構物可藉習用方法（諸如例如使用旋光性酸形成鹽，再藉結晶分離）自消旋物製得。應已知本發明係包括通式丨化合物之前驅藥物。各種形式之前驅藥物皆技術所熟知。該前驅藥物衍生物之實例爹如· （ a ) Η · B u n d g a a r d 編輯之 D e s i g η 〇 f Ρ ι· 〇 d r u g s -17- (14) (14)200407143 (Elsevier， 1 9 8 5 );及 K . W i d d e ι·等人編輯（a c a d e m i c Press 5 1 9 8 5 ) ; ( b ) K r o s g a a r d - L a r s e n 及 H . Bungaard 編輯之 A Textbook of Drug Design and Development，第 5 章 H. Bun ggaard 之”Design and Application of Prodrugs ’”弟 113 至 191 頁（1991) ; (c) H. Bundgaard，

Advanced Drug Deliver Reviews，8，ρρ· 1— 38 ( 1992) •’ ( Ο H. Bundgaard 等，Journal of Pharmaceutical

Sciences , 77， 2 8 5 ( 1 9 8 8 );及（e) N. Kayeka 等，

Chem. Phar. Bull.， 32， 692 ( 1 9 84 ) 〇 S常’本發明包括通式i之化合物

其鏡像異橇物、非鏡像異構物、醫藥上可接受之鹽、前驅藥物及溶合物，其中： γι、Y2及γ3個gij係爲Η、鹵素、一CN、烷基、經取代之院基、環烷基、經取代之環烷基、烯基、經取代之烯基、块基、經取代之炔基、芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、一 OR6、— NR7R8、— C ( =0 ) r9、 (〇) 〇R】〇、一 c；(=o) nr】〗r〗2、- ocC^o) 〇r】( 、- 〇C(=〇) Nr]]R]2> - NR13C(=0) ORio^ ijC( O) nr】】r12、- SO2R9、- S〇2NR】】Ri2、 -nribS〇2nr1iR]2 . z係爲〇 ς . -18- (15) 200407143 R】係爲Η、烷基、經取代之烷基、環烷基、經取代之環燒基、烯基、經取代之烯基、炔基、經取代之炔基、芳基、經取代之炔基、雜芳基、經取代之雜芳基、芳烷基、糸二取代之芳烷基、雜芳基烷基、或經取代之雜芳基烷基；尺2及R3個別係爲Η、鹵素、烷基、經取代之院基、运院_、經取代之環烷基、烯基、經取代之烯基、炔基、

糸二取代之炔基、芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之雑方基、或一起形成具有3至8個原子之碳環或雜環；至 4 ; Α係爲Ο、S或Ν，其先決條件爲當 ’ Rs不存在；汉4及R5個別係爲Η、j：兀基、經取代之院基、環院、經取代之環烷基、烯基、經取代之烯基、炔基、經取之炔基、芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳七院基、C ( =0) R9、C ( =0) 〇Riq、c (nrj

，、S〇2R9、S〇2NRnRl2，或若Α係爲Ν，則一起形成具 J至8個原子之碳環或雜環； ^ R6、R7及R8個別係爲H、烷基、經取代之院基、 )Η、— C ( =〇 )烷基、烷_、經取代之環烷基、烯基、經取代之烯基、炔基、 :代之炔基'芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取：之

C

C 、、基、- c ( =0 ”希基、- c、>0 )經取代烯基、二C(=0)炔基、—c(=0)經取代之炔基、一c( 方基、一C ( =〇 )經取代之芳基、_ L ( -0)雑芳基 (16) (16)200407143 一 c ( =〇 )經取代之雜芳基，或R7及R8可一起形成具有 3至8個原子之碳環或雜環； R 9、R 1。、R】】、R 1 2、R 1 3個別係爲Η、院基、經取代之院基、環院基、經取代之環院基、烯基、經取代之燒基、炔基、經取代之炔基、芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基，或Rn及Ru —起形成具有3至8個原子之碳環或雜環。本發明亦提供一種醫藥組成物，其包含前文定義之通式Ϊ化合物及醫藥上可接受之載體。該醫藥組成物尙可包含至少一種調配成固定劑量之其他抗癌劑。本發明亦提供一種經由調節E g 5運動蛋白質及/或誘發細胞凋亡作用而治療增殖性疾病之方法，其包括於需治療之哺乳類體內投予有效量之前文定義通式I化合物。另一實施例中，本發明提供一種經由調節E g 5運動蛋白質而治療增殖性疾病的方法，其包括於需治療之哺乳類體內投予有效量之前文定義通式Ϊ化合物，結合（同時或依序）投予至少一種其他抗癌劑。較佳實施例中，該增殖性疾病係爲癌症。特定通式I化合物通常可根據下列流程圖及熟習此項技術者之知識製備。通式1化合物之溶合物（例如水合物 )亦包括於本發明範圍內。溶合方法係技術界所熟知。是故，本發明化合物可爲游離形式或水合形式，且可藉由下列流程圖所例示之方法製得。適當之經取代]-胺基吡咯一 2 -羧酸酯起始物質5 -20- (17) 200407143 可依流程圖I中之反應製備。如此，吡略- 2 -羧酸3可於 DMF中，於氫化鈉存在下，與2，4 —二硝基酚胺（4 )進行反應，高產率地產生所需物質。該化合物可藉著於二哼烷中以HC1處理，之後過濾且以乙醚洗滌，而於其對應之鹽酸鹽形式下單離。1 -胺基吡咯亦可藉著與另一種胺化試劑（諸如一但不限於一氯胺）進行反應而製備。

用以構成吡咯並三哄酮環之2 -胺基硫醯胺起始物質的製備可始自如流程圖2所述地製備適當之經保護胺基酸。因此，經保護之胺基酸6與期望胺使用標準碳化二醯亞胺偶聯方法進行反應，產生醯胺7，其可於二氯甲烷中藉拉威森試劑（La wesson’s reagent) (2，4 —雙（4 —甲氧苯基）—】’ 3 ——硫雑一 2，4 —二膦院（diphosphetane) 一 2，4 一二硫）及吡啶處理，轉化成硫醯胺8。流程圖2 o ho2c NHFmoc F^NHg EDCI, CH2CI2

Ri 、N^YR2 H NHFmoc 拉威森試劑，吡啶 Wc'F02C1 " s

Ri. H NHFmoc 吡咯並三畊酮之形成可依流程圖3所述之反應序列達 -21 - (18) 200407143 成。適當之經取代I -胺基咄咯（來自流程圖1之化合物 5 )於二氯甲院及D M F中，於偶聯劑（諸如e D CI )存在下，與2 —胺基硫醯胺（來自流程圖2之化合物8 )進行偶聯。脒中間體9環化成吡咯並三畊酮環系統I 〇之過程可藉由於二甲苯中於130至15(TC下加熱，之後於DM F 中使用哌啶移除FMOC保護基而達成。

EDCI 流程圖 ch2ci2/dmf r.t.

co2ch3

1二甲苯 130-150°C 2.哌啶/DMF

或該吡咯並三哄酮環系統可使用流程圖4至6 .所列之反應序列製備。經取代之1 -胺基吡咯羧醯胺1 1可使用

標準胜肽偶聯條件，以經保護之胺基酸1 2進行醯化，產生脒中間體1 3 (流程圖4 )。於回流乙醇中，在鹼性條件下進彳了之環閉合產生經保護之Dtt略並三哄酮1 4。中間體 1 4於碳酸鉋及烷基溴（諸如苄基溴）存在下進行n -烷基化產生化合物1 5。於酸性條件下，於二曙烷中，移除化合物1 5之Β Ο C保護基，產生經官能化之吡咯並三畊酮 10° (19)200407143 流程圖4 Y3

11

PyBOP, iPr2NEt DMF

R-^Br, CS2CO3 二口号烷，80 °C

流程圖5

1. CHgCN, HCI, 85°C) 2. CH3CN, Et3N, 85 °C

R^Br, CS2CO3 !3f^；950C

r\ r\

CH3S02CI, Et3N 0 0C, CH2CI2 r\

1. NaN3> DMF, r.t. 2. Ph3P, aq. THF

適當之經取代1 一胺基吡咯- 2 -羧酸酯1 6可於高溫下於乙腈存在下進行環化，產生2 -甲基吡咯並三畊酮衍生物1 7 (流程圖5 )。化合物1 7之N -烷基化可如前文 -23- (20) (20)200407143 流程圖4中針對化合物1 4所描述般地進行。於1 4 5 °C下使用N ’ N —二甲基甲醯胺二甲醇縮乙醛自化合物1 8製備之烯胺衍生物1 9，可於室溫下使用過碘酸鈉及pH 7緩衝劑轉化成醛2 0。化合物2 0於低溫下於二氯甲烷中進行格利雅（Grignard )加成，產生二級醇2 1，其可於溫和鹼性條件下個別使用亞硫醯氯或甲磺醯氯轉化成氯化物2 2或甲磺酸鹽23。氯化物22轉化成胺基吡咯並三哄酮中間體 1〇之過程可於DMF中使用疊氮化鈉，之後使疊氮化物中間體與三苯膦於HTF水溶液存在下還原而達成。適當之經取代1 一胺基吡咯- 2 -羧酸酯1 6可於高溫下於酸性條件下轉化成脒中間體24 (流程圖6 )。化合物 24與碳酸鉋進行環化，之後使用烷基溴進行n —烷基化，產生吡咯並三啡酮2 5。化合物2 5於低溫下於鹼（諸如 KHMDS (雙（三甲基甲矽烷基）醯胺鉀）存在下，使用大衛試劑（D a v i s，r e a g e n t ) ( 2 —苯磺醯基—3 —苯基氧雜氮玩 ’ J · 〇 1. g . C h e m. 1 9 82， 47， 1 774 — 1 7 75 及 J · 0 r g . C h e m . 1984， 49， 3241—3243,以提及方式倂入本文中）進行選擇性羥基化，亦產生二級醇2 1。 -24- (21) 200407143

二鸣院.85〇c 流程圖6

1. CS2CO3 二_烷.85。0_ R^r /〇\/Ph

25

Ph02S

KHMDS, THF -78 0C

吡咯並三畊酮環系統成爲最終產物之冗長過程可* {衣@ 程圖7所述之反應序列完成。化合物1 0使用經取代之酉签及三乙醯氧基硼氫化鈉進行還原胺化，或於高溫下於 NMP中使用經取代之胺處理氯化物22或甲磺酸鹽23，產生中間體2 6。化合物2 6之醯化、磺醯化或還原胺化個別產生標的分子2 7至2 9。本發明化合物亦可使用熟習此項技術者顯而易知之其他試劑或反應序列製備。

-25- (22) 200407143 流程圖 7 22 或 23 r4nh2 NMP, 100 °C )

r，n'r4 29 如先前技術部分所討論，Eg5係爲類運動素運動蛋白質’在細胞週期之有絲分裂期間幫助紡錘體雙極化。詳言之’該Eg5蛋白質於有絲分裂期間將有絲分裂紡錘體之微管分類並結成束。是故，Eg5於該週期Μ期中經由紡錘體核對點而參與細胞週期調節。雖不欲受縛於任何理論，但相信本發明化合物係作爲Eg5抑制劑。此項理論係因爲本發明化合物誘發微管之單極性星體陣列（單星體表現型） ’顯示當無Eg5活性時，形成單星體表現型。不管作用機制爲何’本發明化合物顯然仍使該雙極紡錘體瓦解、起始紡錘體核對點、遏止有絲分裂、造成細胞有計劃地死亡及抑制腫瘤細胞增殖。此外，本發明化合物於有絲分裂中誘發非暫時性之細胞週期停止，而非往有計劃之細胞死亡進行。該化合物亦具有高效能，在低或低於// Μ範圍濃度下 -26- (23) 200407143 ，於活體外人類細胞中遏止有絲分裂及細胞凋亡作用。此外，與微管劑相反地，該化合物不會破壞微管之動態不穩定性。本發明因此可更專一性地針對增殖中之細胞的有絲分裂紡錘體，其可提供異於現存抗癌藥劑的毒性曲線。

本發明化合物具有醫藥性質；通式I化合物尤其誘發有絲分裂停止，相信其係爲Eg5抑制劑。新穎之通式I化合物因此可用於治療各式各樣之增殖性疾病（包括一但不限於一與Eg5運動蛋白質有關之疾病）諸如癌症、病毒性疾病、真菌性疾病、神經變性障礙及心血管疾病。詳言之，通式I化合物可用於治療各種癌症，包括一但不限於一下列者： a )癌瘤’包括膀胱、乳房、結腸、腎臟、肝臟、肺臟（包括小細胞肺癌）、食道、膽囊、卵巢、胰臟、胃、子宮頸、甲狀腺、前列腺、及皮膚，包括鱗狀細胞癌；

b )淋巴系統之造血性腫瘤，包括白血病、急性淋巴性白血病、急性淋巴胚細胞白血病、B -細胞淋巴瘤、T 一細胞淋巴瘤、霍得金氏淋巴瘤（Η 〇 d g k i η ’ s 1 y m p h 〇 m a ) 、非霍得金氏淋巴瘤、毛細胞性淋巴瘤及布克特氏淋巴瘤 (Burkett's lymphoma) ; c )骨髓系統之造血性腫瘤，包括急性及慢性血髓性白血病、骨髓發育不良症候群及前骨髓細胞白血病； d )間充質來源之腫瘤，包括纖維肉瘤及橫紋肌肉瘤 e )中樞及末稍神經系統之腫瘤，包括星細胞瘤、神 -27- (24) 200407143 經母細胞瘤、神經膠瘤及神經鞘瘤；及 f )其他腫瘤，包括黑瘤、精細胞瘤、畸瘤、外來皮層色素瘤（x e n 0 d e r 〇 m a p i g m e k e i' a t o c t a ii t h 0 m a、盾狀腺濾泡癌及卡波西氏權 sarcoma ) 〇因爲運動蛋白質於細胞增殖調整中大體上，其抑制劑可作爲可逆之細胞生長抑制劑，可何具有細胞異常增殖之特性的病程，例如良性、家族性腺瘤息肉病、多發性神經纖維病、動纖維變性、關節炎、牛皮癬、血管球性腎炎、或血管手術之後的再狹窄、肥大性瘢痕形成、、移植排斥、內毒素性休克、及真菌感染。通式I化合物誘發細胞凋亡作用。該細胞應於各種人類疾病中皆脫離正常途徑。通式I 爲細胞凋亡作用之調節劑一可用於治療癌症（限於一前述類型）、病毒感染（包括一但不限毒、痘病毒、Epatein— Barr 病毒、Sindbis 病 )、於感染HIV患者體內防止AIDS發展、自病（包括一但不限於一全身性狼瘡、紅斑、自性血管球性腎炎、風濕性關節炎、牛皮癬、發及自體免疫性糖尿病）、神經變性障礙（包於一阿爾兹海默氏症（A1 z h e i ni e r、d i s e a s e )、關之擬呆、帕金森氏症（P a r k i n s ο n ’ s d i s e a s e 性側索硬化、色素層視網膜炎、脊髓性肌萎縮胎瘤、骨肉 11 0 S U 111 ) 、丨（Kaposi’s 的關鍵地位用於治療任前列腺增殖脈硬化、肺血管形成術發炎性腸疾凋亡作用反化合物一作包括一但不於一泡疹病毒及腺病毒體免疫性疾體免疫調節炎性腸疾、括一但不限與AIDS有 )、肌萎縮症及小腦變 -28- (25) (25)200407143 性）、骨髓發育不良症候群、再生障礙性貧血、與心肌梗塞有關之局部缺血損傷、中風及再灌流損傷、心偉不整、動脈硬化、毒素誘發或與酒精有關之肝病、血液疾病（包括一但不限於一慢性貧血及再生障礙性貧血）、肌肉骨骼系統之變性疾病（包括一但不限於一骨質疏鬆症及關節炎 )、阿司匹靈（aspirin )—敏感性鼻竇炎、胰臟性纖維變性、多發性硬化、腎病及癌症疼痛。通式I化合物可調整細胞RN A及DNA合成之量。此等藥劑因此可用於治療病毒感染（包括一但不限於一HIV 、人乳頭狀病毒、泡瘆病毒、痘病毒、E p a t e i η - B a r r病毒、Sindbis病毒及腺病毒）。通式I化合物可用於化學性預防癌症。化學性預防係定義爲藉由阻斷誘變情況之啓動或藉由阻斷已發作之癌前細胞或抑制腫瘤復發，而抑制惡性癌的發展。通式I化合物亦可用於抑制腫瘤血管生成及轉移。本發明亦可抑制其他運動蛋白質，例如一包括但不限於一相應於 Xklp2、MKLP1 、CHOI、色運動素（ c h r 〇 m 〇 k i n e s i n ) 、Nod、C e η p — E、M C A K、B i m C 族者、及Kar3族者之人類運動蛋白質。此外，本發明方法所使用之化合物亦可作爲其他運動素或類運動素蛋白質之抑制劑，因此可用於治療與其他運動素或類運動素蛋白質有關之疾病。本發明化合物亦可與已知之抗癌治療結合（同時或依序投予）使用，諸如放射線治療或細胞生長抑制劑或胞毒 -29- (26) 200407143

劑，諸如例如一但不限於一DNA相互作用劑，諸如順鉑或阿黴素；拓樸異構酶II抑制劑，諸如鬼臼乙叉苷（ e t ο ρ 〇 s i d e );拓樸異構酶I抑制劑，諸如C P T — 1 1或拓樸特坎（t ο ρ 〇 t e c. a η );天然或合成之微管蛋白相互作用劑，諸如帕里塔西（paclitaxel)、朵西塔西（docetaxel) 或伊波提酮（epothilone );激素藥劑，諸如三苯氧胺（ tamoxifen );胸苷酸合成酶抑制劑，諸如5 -氟尿嘧啶及 UFT ;及抗代謝劑，諸如胺基甲基葉酸（methotrexate ) 、酪胺酸激酶抑制劑諸如Iressa及0SI — 774 ;血管生成 ffl]芾IJ齊U ； EGF抑制j齊!1 ； VEGF扛口制j齊!J ； CDK抑制j齊!J ； SRC 抑制劑，（:一 Kit抑制劑；Her 1/2抑制劑及針對生長因子受體之單株抗體，諸如爾比托（erbitux ) ( EGF )及海西汀（h e 1· c e p t i n ) ( H e ι. 2 ) ο

含有該活性成份之醫藥組成物可爲適於經口使用的形式，例如錠劑、圓錠、菱錠、水性或油性懸浮液、可分散之粉末或顆粒、乳液、硬質或軟質膠囊、或糖漿或酊劑。經口使用之組成物可根據任何技術界已知用以製造醫藥組成物之方法製備，且該組成物可含有一或多種選自甜味劑、調味劑、著色劑及防腐劑之藥劑，以提供醫藥上優雅且可口之配製劑。錠劑含有與適用於製造錠劑而無毒性醫藥上可接受之賦形劑摻合的活性成份。此等賦形劑可爲例如惰性稀釋劑，諸如碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣或磷酸鈉；造粒及崩解劑，例如微晶纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉、玉米粉、或藻酸；黏合劑，例如澱粉、明膠、聚乙烯 -30- (27) (27)200407143 基-吡咯烷酮或阿拉伯膠，及潤滑劑，例如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石。該錠劑可未經塗覆或其可藉已知技術塗覆，以遮掩藥劑令人不悅之味道，或延遲其於腸胃道中之崩解及吸收，以於長時間提供持續作用。例如，可採用水溶性味道遮掩物質諸如羥丙基-甲基纖維素或羥丙基-纖維素，或延遲物質諸如乙基纖維素、乙酸丁酸纖維素。經口使用之調配物亦可爲硬質明膠膠囊，其中活性成份係與惰性固體稀釋劑例如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土混合，或可爲軟質明膠膠囊，其中活性成份係與水溶性載體諸如聚乙二醇或油介質例如花生油、液體石蠟、或橄欖油混合。水性懸浮液含有與適用於製造水性懸浮液之賦形劑摻合的活性物質。該曝光係爲懸浮劑，例如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基-纖維素、藻酸鈉、聚乙烯基一吼咯院酮、黃蓍膠及阿拉伯膠；分散或潤濕劑可爲天然磷脂，例如卵磷酯，或氧化烯與脂肪酸之縮合產物，例如聚環氧乙烷硬脂酸酯，或氧化乙烯與長鏈脂族醇之縮合產物例如十八環氧乙烷鯨蠟醇，或氧化乙烯與自脂肪酸與己糖醇衍生之部分酯的縮合產物，諸如聚環氧乙烷山梨糖醇單油酸酯’或氧化乙烯與自脂肪酸與己糖醇酐衍生之部分酯的縮合產物，例如聚乙烯山梨糖醇酐單油酸醋。該水性懸浮液亦可含有一或多種防腐劑，例如對一羥基爷酸乙醋、或正一丙酯、一或多種著色劑、一或多種調味劑、及一或多種甜味劑諸如蔗糖、糖精或阿司巴甜（aspartame ) -31 - (28) (28)200407143 油性懸浮液可藉著將活性成份懸浮於植物油（例如花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油）中或於礦油（諸如液體石蠟）中而調配。該油性懸浮液可含有增稠劑，例如蜂蠟、硬石蠟或鯨蠟醇。可添加甜味劑（諸如前述者）、及調味劑，以提供可口之經口配製劑。此等組成物可藉由添加抗氧劑（諸如丁基化羥茴香醚或α -生育酚）而防腐。適於藉由添加水製備水性懸浮液之可分散粉末及顆粒提供與分散劑或潤濕劑、懸浮液及一或多種防腐劑摻合之活性成份。適當之分散劑或潤濕劑及懸浮劑係例示於前文。亦可含有其他賦形劑，例如甜味劑、調味劑及著色劑。此等組成物可藉由添加抗氧劑諸如抗壞血酸而防腐。本發明醫藥組成物亦可爲水包油乳液形式。該油相可爲植物油（例如橄欖油或花生油）、或礦油（例如液體石躐或此等之混合物）。適當之乳化劑可爲天然磷脂（例如大豆卵磷脂）、及自脂肪酸酸及己糖醇酐衍生之酯或部分酉旨’例如山梨糖醇酐單油酸酯，及該部分酯與氧化乙烯之縮合產物’例如聚環氧乙烷山梨糖醇酐單油酸酯。該乳液亦可含有甜味劑、調味劑、防腐劑及抗氧劑。糖漿及酊劑可調配以甜味劑，例如甘油、丙二醇、山梨糖醇或蔗糖。該調配物亦可含有潤藥、防腐劑、調味劑及奢色劑及抗氧劑。胃醫藥組成物可爲無菌注射水溶液。在可接受之賦形劑及溶劑中，可採用水、Ring ei.氏溶液及等張氯化鈉溶液 -32- (29) (29)200407143 該無菌注射配製劑亦可爲無菌注射水包油微乳液，其中活性成份係溶解於油相中。例如，該活性成份可先溶解於大豆油與卵磷脂之混合物中。隨之將該油溶液導入水與甘油混合物中，加工形成微乳液。該注射溶液或微乳液可藉由局部單次足量注射導入患者血流中。或可較佳地投予溶液或微乳液，以保持本發明化合物之固定循環濃度。爲保持該固定濃度，可採用連續之靜脈內輸送裝置。該裝置之實例係爲〇6：^60：€八〇〇 — P L U S . Τ Μ型號5 4 〇 0靜脈內泵。該醫藥組成物可爲供肌內及皮下投藥使用之無菌注射水性或含油懸浮液。該懸浮液可根據已知技術使用適當之前述分散或潤濕劑及懸浮劑調配。該無菌注射配製劑亦可爲在無毒性非經腸可接受之稀釋劑或溶劑中的無菌注射溶液或懸浮液，例如於 1，3 —丁二醇中之溶液。此外，固定油傳統上作爲溶劑或懸浮介質。此情況下，可採用任何溫和之固定油，包括合成之單一或二縮水甘油酯。此外，發現脂肪酸（諸如油酸）可用於製備注射劑。通式I化合物亦可於供藥劑之直腸投藥使用的栓劑形 @ Τ投:_ °此等組成物可藉由混合該藥劑與適當之非刺激性賦形劑混合而製備，該賦形劑於常溫下爲固體，但於直腸溫度下爲液體，因此於直腸中熔化釋出藥劑。該材料包括可可脂、經甘油化之明膠、氫化植物油、具有各種分子量之聚乙二醇之混合物及聚乙二醇之脂肪酸酯。 -33- (30) (30)200407143 就局部使用而言，採用含有通式I化合物之乳霜、軟膏、膠凍、溶液或懸浮液等。（就此應用而言，局部施用應包括口腔洗劑及漱口劑。）本發明化合物可經由局部使用適當之鼻內賦形劑及輸送裝置而以鼻內形式投藥，或經由經皮路徑使用一般熟習此項技術者熟知之經皮敷劑投藥。以經皮輸送系統形式投藥時，在整個投藥過程中，投藥劑量當然係連續，而非間斷。本發明化合物亦可於栓劑形式下輸送，採用基質例如可可脂、經甘油化之明膠、氫化植物油、具有各種分子量之聚乙二醇混合物及聚乙二醇之脂肪酸酯。當本發明化合物投藥於人體內時，日劑量一般係由指定醫師決定，劑量通常係視個別患者之年齡、體重、姓別及反應、及患者症候群之嚴重性而定。若調配爲固定劑量，則該組合物採用在前述劑量範圍內之本發明化合物，及在公認劑量範圍內之其他醫藥活性劑或治療。當結合調配物不適用時，通式I化合物亦可與已知之抗癌劑或胞毒性藥劑連續地投藥。本發明不限制投藥順序；通式I化合物可在投予已知抗癌劑或胞毒劑之前或之後投藥。分析檢定本發明化合物之醫藥性質可藉由數項藥學檢定法確認。以下例示之藥學檢定方法係使用本發明化合物及其鹽類進行。通式I化合物具有抗增殖活性。 -34- (31) 200407143 細胞培養細胞系係保持於P RMI — 1 6 4 0加1 〇 %牛胎兒血淸中。 7 2小時增殖檢定

細胞於3，000至6，000細胞/井洞之密度（視所使用之細胞系而定）下平皿接種於96井洞培養皿中。培養物培養隔夜。細胞一式三份地使用七濃度劑量-反應曲線處理。DMSO之最大濃度皆不超過0.5%。細胞曝露於化合物下歷經72小時。使用購自Promega之XTT或MTS 測量增殖。此檢定中所使用之卵巢、乳房、前列腺、肺、白血病、及結腸直腸人類癌症細胞系係包括一但不限於一例如 A2780S、SKBR3、MDA-MB— 231、PC3、LX— 1、 K562、HR-29' WiDi*' HCT-15 及 HCT116。通式 I 之化合物於該7 2小時細胞增殖檢定中具有活性，於一或多個前述細胞系中抑制細胞增殖，IC5〇値小於等於約1 0 // Μ 細胞集落生長鑑定細胞集落生長抑制係針對 A 2 7 8 0卵巢細胞使用標準細胞集落檢定進行測定。簡言之，將2 0 0細胞/井洞接種於 6 井洞組織培養皿（F a 1 c ο η， Franklin L a k e s ^ N J ) 中，使之附著]8小時。檢定培養基係由RPMI — 1 640加 1 0%牛胎兒血淸組成。該細胞隨之一式雙份地使用六濃度 -35- (32) (32)200407143 劑量—反應曲線處理。D M S 0濃度皆不超過〇 . 2 5 %。細胞曝露於化合物下歷經4、8或2 4小時。隨之移除化合物，使用2倍體積之P B S洗滌細胞。隨之置換正常培養基。細胞集落每三天飼以新鮮之培養基。第1 0至1 4日使用 Optimax成像台記錄集落數目。抑制50%或90%集落形成所需之化合物濃度（個別爲IC5Q或IC9〇 )係藉非線性回歸分析測量。變化係數（SD/平均値，n = 3 ) =30%。當曝露於細胞下歷經2 4小時時，通式Ϊ化合物於細胞集落檢定中具有活性。細胞週期分析 :經通式I化合物處理之細胞的細胞週期曲線係藉流動細胞計量法（flow cytometry )偵測。簡言之，A2 7 8 0卵巢癌細胞於每井洞2x1 05之密度下接種於標準6井洞培養皿中，使之生長1 7小時。細胞隨之曝露於不同濃度之通式I化合物下歷經2至24小時。曝露之後，收取細胞群集，使用碘化普比氐鑰（P r 〇 p i d i 11 m i 〇 d i d e )染色，以測定DNA含量，亦使用適當之供有絲分裂及細胞凋亡作用的蛋白質生物標記使用之免疫試劑染色，包括例如抗-磷一蘇胺酸脯胺酸、抗—Μ期磷蛋白2 ( ΜΜΡ2 )及抗一 p8 5 PARP。通式I化合物於細胞週期曲線分析檢定中具有活性’細胞群集之有絲分裂及細胞调亡作用部分大幅增加 -36- (33) (33)200407143 免疫細胞化學檢定 A2 7 8 0卵巢細胞或PTK2袋鼠腎臟表皮細胞於每井洞 2 0 0至2 0 0 0細胞之密度下接種於4槽式載玻片上，使之附著隔夜。隨之使用濃度1 0 0 η Μ至5 0 // Μ之通式I化合物處理細胞歷經4至3 0小時，使之固定且滲透以進行後續染色。染色試劑包括例如碘化普比氐鑰（propidium iodide) 、DAPI、若丹明鬼筆毒肽（rhodamine phalloidin )、抗一α微管蛋白、抗一 /3微管蛋白、抗—r微管蛋白、及適當之經螢光標記的二次抗體。細胞係藉螢光及同焦螢光顯微術成像。通式I化合物具有雙極紡錘體形成且誘發微管之單星體陣列。 ;此外，本發明標的亦包括如前文所述應用之醫藥，包括用以控制癌症、發炎及關節炎，其含有至少一種前述通式1化合物或至少一種其醫藥上可接受之酸加成鹽，及前述通式I化合物用於製備具有對抗前述增殖性疾病之活性的醫藥的應用，其包括對抗癌症、發炎及/或關節炎。以下實施例及製備方法描述製造及使用本發明之方式及方法，且供作說明，而非限制。應瞭解可有其他涵蓋於所附申請專利範圍所定義之本發明精神及範圍內的實施例實施例現在以下列實施例進一步描述本發明，該等實施例係爲本發明較佳實施例。所有溫度皆以攝氏度數（t )表示 -37 - (34) (34)200407143 ’除#另有陳述。製備用逆相（RP ) HPLC純化係於 C〗8逆相（RP)管柱上使用含有0.1 %之水/甲醇混合物作爲緩衝劑溶液進行。一般使用之試劑係使用以下縮寫： B〇C :胺基甲酸第三丁酯，FMOC :胺基甲酸9H—莽甲酯 ’ NMM : N —甲基嗎福啉，NMP : N —甲基吡咯烷酮， B0P試劑：六氟磷酸苯並三唑—1 一基氧三（三甲基胺基 )鐵，EDCI :鹽酸1一（二甲胺基丙基）—3 —乙基碳化二醯亞胺；rt :室溫，PyBOP :六氟磷酸溴基三吡咯烷酮 i粦’ HOBt:羥基苯並三唑，NaBH(OAc) 3:三乙醯氧基硼氫化鈉，Η 0 A c :乙酸，H C 1 :鹽酸，T F A :三氟乙酸， KHMDS :雙（三甲基甲矽烷基）醯胺鉀，DMSO :二甲基亞硕，MeCN :乙腈，MeOH :甲醇，EtOAc :乙酸乙酯， DMF:二甲基甲醯胺，THF:四氫呋喃。所有LC/MS數據皆使用下列條件取得：γ M C S 5 Ο D S 4.6 X 5 0毫米管柱’ 以I 〇至90%含有〇. 1 % TFA之甲醇水溶液溶離，使用4 分鐘梯度，流速4毫升/分鐘，於2 2 0奈米偵測。該1 Η NMR光譜個別係於4〇0或5 00 MHz Bruker或.Te〇1儀器上得到。該13 C N M R係於1 〇〇或1 2 5 Μ Η z上記錄。除非另有陳述’否則所有試劑皆購自Aldrich。 (35) 200407143 實施例1 O Ph

(±) — N— (3 —胺基丙基）一N— 〔1— (3 —苄基 —6 —氯一4 一合氧基—3，4 —二氫D比咯並〔2，1— f〕〔1 ，2，4〕三畊—2 —基）丙基〕一 4 一甲基苯醯胺，三氟乙酸鹽 A ) 1 —甲基一 4 -氯-1 Η —吡咯—2 —羧酸甲酯，鹽酸鹽氫化鈉（60%，1.51克，38毫莫耳）及4 -氯—1Η一啦略一2 —殘酸（T e t 】· a h e d 1’ ο n L e 11 e r s ’ 1 9 7 9’ 27， 2505— 2508; 4.80 克，30 毫莫耳）於 DMF (40 毫升）中之混合物於0 °C下攪拌20分鐘，之後添加2，4 —二硝基酚胺（Tetrahedron Lett.， 1968’ 16’ 1909 — ]91〇及 J. Heterocyclic Chem. 1 9 6 7 5 413， 7.24 克，36 毫莫耳 )，反應混合物於rt下攪拌隔夜。添加水（】〇〇毫升）於混合物中，產物以EtOAc ( 3x120毫升）萃取，該EtOAc 溶液以1 〇 % L i C 1溶液（2 X 1 2 0毫升）、鹽水（〗2 0毫升）洗滌，以Mg S04乾燥，於真空中濃縮，產生粗產物之棕色油。該粗產物於Et20 ( 60毫升）中以於二哼烷中之4 N H C1 ( 8毫升）處理，收集沉澱固體，以E12 0洗滌，乾 HNMR(DMS0- 燥產生標的化合物（5.40克，85% ) -39- (36) (36)200407143 D6 ) S7.17(d，1H，J = 2.2 H z ) ，6.68 (d，1H，J 二 2.2Hz )，3.74 ( s，3H ) ° B) (±)— Ν’一苄基一 N-FMOC—α —胺基丁醯胺 (±) — N，一苄基一N— FMOC — α —胺基丁酸（

Tyger Scientific， 13·4 克，41 毫莫耳）、EDCI (11.9 克，62毫莫耳）及；基胺（7毫升，64毫莫耳）於二氯甲烷（2 00毫升）中之混合物於rt下攪拌隔夜。反應混合物以二氯甲烷稀釋至4 0 0毫升，以1 0 %檸檬酸（1 5 0毫升 )'水（100毫升）及鹽水（2x100毫升）洗滌。濾出固體，乾燥產生標的化合物之白色固體（l〇.9g，64% ): 丨 HNMR ( CDC13 ) δ 7.75 ( d，2H，J 二 7‘，48Hz ) ，7·58 ( d ，2H，J = 7.48Hz ) ^ 7.40 (t，2H，J=7.48Hz) ，7.30 ( m，7 H ) ，6.2 0 ( m，1 H ) ，5 .3 0 ( m，1 H ) ，4.4 1 ( m， 4 H ) ，4.2 0 ( m，1 H ) ，1 · 9 2 ( m，1 H ) ，1 .7 0 ( m，1 H )，0.9 4 ( m，3 H ) ; M S ( E S I + ) 4 1 5.0 1 ( M + + H )。 C ) ( ±) — Ν’ 一爷基一N— FMOC— 2 —胺基丁釀基硫醯胺 (土）一 Ν’一苄基一N— FMOC — α —胺基丁醯胺（ 10.7克，26毫莫耳）及2，4 —雙（4 —甲氧苯基）—1，3 —二硫雜—2，4 —二膦院（d i p h 〇 s p h e t a n e ) — 2，4 —二硫 (拉威森試劑（L a w e s s ο n ’ s r e a g e n t ) ，：1 2.5 克，3 1 毫莫耳）於二氯甲烷（2 5 0毫升）中之懸浮液於rt下使用吡啶 -40- (37) 200407143 熱分以 g， 2H t，， • 17 1 Η 醯醯耳克升烷 ( 成 1:4 (1 2毫升，1 4 8毫莫耳）處理，混合物於8 0至8 21：力[ 10小時。反應混合物以檸檬酸（2x80毫升） NaHC03水溶液（80毫升）及鹽水（100毫升）洗滌。離二氯甲烷溶液，以 MgS04乾燥，濃縮，粗產物 Et20/CH2C12濕磨，得到標的化合物之灰褐色固體（1 1 9 9%) ： !HNMR ( CDC13) δ 8.25 ( s ^ 1H) ，7.75 ( d，，J = 7.4 8 H z ) ，7.58 (d，2H，J=7.48Hz) ，7.40( 2H，J - 7.4 8 H z ) ，7.30 (m，7H ) ，5.66 (m，1 H ) 4 · 8 4 ( m，1 H ) ，4.7 7 ( 111，1 H ) ，4 · 2 7 ( m，2 H ) ，4 (t，1H，J二 7.04Hz) ，3.82( m，1H) ，1.95(m，

)，1.80(m，lH) ，0.92(m，3H) ； MS ( ESIH 4 3 1 .0 7 ( M十+ H ) 〇 D ) ( ±) — {〔N —苄基一2 — FMOC —胺基丁亞胺基〕胺基} — 4 —氯一1 H —吡咯並一 2 —羧酸甲酯 (±) — N，一苄基一 N—FM0C— 2 —胺基丁醯基硫胺（2.70 克，6.3 毫莫耳）、EDCI ( 3.02 克，15.8 毫莫 )及1 —胺基一4 —氯一1 Η —吡咯—2 -羧酸甲酯（2.6 5 ，12.6毫莫耳）於二氯甲烷（50毫升）及DMF ( 3毫 )中之混合物於rt下攪拌隔夜。反應混合物以二氯甲稀釋至]60毫升，以10%檸檬酸（2x50毫升）及鹽水 50毫升）洗滌。分離有機溶液，以MgS04·乾燥，濃縮暗色油。快速管柱層析（Si02， EtOAc/己烷5:95至 )產生標的化合物之白色固體（1 .0克’以回收之起始 -41 - (38) (38)200407143 ±) — Ν’一苄基一 N — FMOC — 2 —胺基丁醯基硫醯胺計係爲4 0% )，亦回收起始硫醯胺（〇.78g ) 。1HNMR ( CDC13 )o 7.76(d，2H，J=7.48Hz) ，7.65(t，lH，J = 7.68Hz ) ，7.40(t，2H，J=7.46Hz) ，7.31(m，5H) ，7.20(m，2H) ，6.85(d，lH，J=1.76Hz) ，6.68(d ，1 H，J = 1 · 7 6 H z ) ，4 · 6 0 ( m，2 H ) ，4.3 8 ( m，2 H )， 4·27 ( m，1H) ，3.90 ( m，1H) ，3.70 ( s，3H) ，1.9 5 (m，2H) ，：l.00(t，3H，J=7.48Hz) ； MS ( ESI+ ) 5 7 1 .3 8 ( M + + H )。 E ) (土）一 2— (1—胺基丙基）—3—节基一6 —氯 —3 — Η —吼咯並〔2，1 — f〕〔 1，2，4〕三啡一4 —酮 (±) — 1— {〔N—苄基一2 — FMOC —胺基丁醯亞胺基〕胺基} — 4 —氯—1 Η —吡咯並—2 -羧酸甲酯（1 . 0克 )於1 5 0 °C於Ar下加熱6小時。藉快速管柱層析純化（ Si〇2， EtOAc/己烷1:9至1 :0 )產生環化產物（〇.14g， 2 5%):】HNMR ( CDCI3 ) δ .7.3 1 ( m，4H ) ，7.16 ( d， 2H，J - 7.04Hz) ，6.98 (d，1H，J=1.76Hz) ，5.47 ( d ，1H，J 二 16.26Hz) ，5.29(d，1H，J=16.26Hz)， 3 · 7 1 ( m，1 H ) ，：l · 8 3 ( m，1 H ) ，1 . 5 7 ( m，1 H ) ，0.8 6 (t，3 H，J = 7.0 4 H z )； 13CNMR ( CDCls ) 0 154.3 ， 1 52.7 ， 136.3 ， 129.0 ， 12 7.8， 126.2，118.3，117.9，115.6，107.8，53.6，44.4 ，30.1，10.6； MS ( ESI+ ) 317.10 (M + + H)。 -42 - (39) 200407143 F ) (±) — N— (3— N— Boc —胺基丙基）一N— 〔1 —(3 —〒基一6 —氯—4 —合氧基—3，4一二氫D比咯並〔2 ，1— f〕〔]，2，4〕三畊—2—基）丙基胺 (±) — 2— (1—胺基丙基）一3 —干基一 6 —氯一3

—Η —吡咯並〔2，1 — f〕〔 1，2，4〕三哄—4 —酮（0 · 1 3 克，0.41 毫莫耳）、N — B0C —胺基丙醛（J. Med· Chem· ， 1985， 28， 317—323， 0.16 克，0.92 毫莫耳）及 HOAc ( 0.1毫升）於THF ( 3.0毫升）中之溶液於rt下攪拌20分鐘，之後添加NaBH(OAc) 3 (0.16克，0·72毫莫耳），形成之混合物於rt下攪拌2 · 5小時。添加其他醒 (0. Η克，0.58 毫莫耳）及 NaBH(0Ac)3 (0.16 克，

0.7 2毫莫耳），反應混合物於rt下攪拌隔夜。反應混合物以EtO Ac稀釋至60毫升，以飽和NaHC03溶液（2x 1 5 毫升）洗滌，以 MgS04乾燥，濃縮成油。殘留物藉快速管柱層析純化（Si02， EtOAc/己烷1 :5至3 )產生標的化合物之蒼色油（〇 · 1 8 g，9 2 % ) : 13 C N M R ( C D C 13 ) δ 156，155，152，136，129.0，127.9，126·4，118.4， 117.9，116’ 107.9，60，59.7，59，53.6，45.2，44.4， 39·6，33，29.5，28.4，21.8，14.2，1〇·8; MS(ESI+) 4 7 4.1 9 ( Μ + + Η )。 G) (土）一 Ν— (3 —胺基丙基）一Ν— 〔1 一（3 — 苄基—6—氯—4—合氧基—3，4一二氫吡咯並〔2，1一『 -43 - (40) 200407143 〕〔1，2，4〕三啡—2-基）丙基〕一 4 —甲基苯醯胺，三氟乙酸鹽 (±) — N — （3 — N— Boc —胺基丙基）一 N- 〔1 — (3 —苄基—6 —氯—4 一合氧基—3，4 —二氫吡咯並〔2， 1— f〕〔1，2，4〕三畊—2 —基）丙基胺（0.18 克，0.28 毫莫耳）及Et3N (0.09毫升，0.65毫莫耳）於CH2C12 (4毫升）中之溶液於rt於N2下添加對一甲苯醯氯（

0.0 6毫升，0.4 5毫莫耳），於rt下攪拌隔夜。反應混合物以EtOAc稀釋至60毫升，以飽和NaHC03溶液（1 5毫升）、鹽水（20毫升）洗滌，以MgS04乾燥，濃縮得到標的化合物游離鹼的油狀物。該油溶解於CH2C12 ( 1毫升 )中，於rt下以TFA ( 1毫升）處理30分鐘。濃縮之後，殘留物以製備 HPLC純化（C18 YMC — Pack 0DS， 1 00X20毫米，使用0.1 % TFA/Me0H/H20 )得到標的化合物（0.062g，2 7%) : I3CNMR(CDC13) δ 154.3，152.7，

136.3，129.0，]27·8，126.2，118.3，117.9，115.6， 107.8，53.6，44.4，30·1，10·6 ; MS ( ESI+) 492. 1 7 ( Μ + + Η ) 〇實施例2 Ο Ph

ch3 -44- (41) (41)200407143 (±) — N— （3 —胺基丙基）-N— 〔1一（3 —卡基 —4 一合氧基—3，4 —二氫吡略並〔2，Ι—f〕〔]，2，4 〕三哄一 2—基）一丙基〕一 4 一甲基苯醯胺，三氟乙酸鹽 (±) — N — （3 —胺基丙基）一 N— 〔1 一（3 — + 基 —6 —氣—4 一合氧基—3 ’4一一氣吼略並〔2’ 1— f〕〔1 ，2，4〕三哄一2 —基）丙基〕一 4 一甲基苯醯胺，三氟乙酸鹽（實施例 1，20毫克，0。033毫莫耳）、Pt02 (50 毫克）及HO Ac ( 0.1毫升）於甲醇（2毫升）中之混合物於：rt下1大氣壓H2下攪拌隔夜。濾出觸媒，殘留物以製備 HPLC 純化（CI8 YMC-Pack 0DS，100X20 毫米，使用 0.1 % TFA/Me0H/H20 )得到標的化合物（1 6mg，85% ):】3CNMR ( CDC13 ) $ 1 54· 6，1 45.6，1 4 1 · 8，1 3 5.2， 131.5，129.9，128.5，127.7，127.0，125.7，121.5， 117.9，112.0，110.1，59.5，43.6，38.9，37·2，27.6， 26.2，21.4，10.0 ； MS ( ESI+ ) 458.28 ( M + + H)。實施例

(±) — N— (3 —胺基丙基）一4 —甲基一 N— 〔1 — (4 一合氧基一 3，4 —二氫吡咯並〔2，1—f〕〔1，2，4 〕三哄一 2—基）一丙基〕一苯醯胺，三氟乙酸鹽 A ) (土）一（3— {(4 —甲基苄醯基）一〔1— (4 — (42) 200407143 口氧基—J’4〜二氫吡咯並〔2，1— f〕〔1，2，4〕三啡一 2 一基）—丙基〕一胺基}丙基）一胺基甲酸第三丁酯〇一〔〔1〜（3—苄基—4—合氧基一3，4—二氫吡咯並〔2，1— f〕〔丨’2,4〕三啡—2 —基）—丙基〕— (4 一甲基爷醯基）一胺基〕丙基} 一胺基甲酸第三丁酯（

1 1 5毫克’ 0 · 2 1毫莫耳，使用與實施例1 2 A — F所述相同之合成序列製備，不同處係F中之對-甲苯醯氯以4-氯爷醒氯取代）及Pd ( 〇H ) 2 (於碳上20重量％Pd，66

毫克）於乙醇（6毫升）中之混合物於5(rc下於6〇 psi氫下攪拌22小時。濾出觸媒，殘留物以製備hplC純化（ YMC S10 ODS，30X5 0 0 毫米，62— 90% 之含有〇·1 % TFA 的甲醇水溶液3 0分鐘梯度.）。結合適當之提份，以飽和碳酸氫鈉水溶液中和，之後於真空中濃縮，以移除甲醇。混合物以乙酸乙酯（3 X 1 0毫升）萃取。結合之有機層再各以水及鹽水洗滌一次，以無水硫酸鎂乾燥，於真空中濃縮產生標的化合物（63mg，65% ):】HNMR ( CDC]3 ) δ 10.52 (s，lH) ，7·37— 7.35 (m，3H) ，7.27-7.23 (m ，2 H ) ，7.0 7 ( ni，1 H ) ，6.5 4 ( m，1 H ) ，4.6 0 ( m， 1 H ) ，4.2 1 ( m，1 H ) ，3 · 4 0 ( m，2 H ) ，2 · 8 9 ( nr，2 H )，2.40(s，3H) ，2.29( m，2H) ，1.64(;m，2H)， 1.37 (s，9H ) ，1.08 (t，3H，J 二 7.15Hz) ； MS ( ESI + )468.2 1 ( M + + H )。 B) ( ±) — N— (3 —胺基丙基）一4 —甲基一N—〔 -46- (43) 200407143 1 — ( 4 一合氧基—3，4 —二氫吡咯並〔2，1 — f〕〔 1，2 ，4〕三卩井一 2-基）一丙基〕一苯醯胺，三氟乙酸鹽 (±) — (3— {(4 —甲基苄醯基）一〔1一（4 —合氧基—3，4 —二氫吡咯並〔2，1 一 f〕〔 1，2，4〕三畊一 2 -基）—丙基〕—胺基}丙基）一胺基甲酸第三丁酯（1 4

毫克，〇.〇3毫莫耳）於二氯甲烷（2毫升）中之溶液中添加TF A ( 0.5毫升）。混合物於環境溫度下攪拌1小時，之後於真空中濃縮。形成之殘留物溶解於水中，之後冷凍乾燥產生標的化合物（16.3mg，100% ) ： ]HNMR ( DMSO —d6，100oC) δ 7.53 (s，1 H ) ，7.34—7.19 (m，4H ) ，6.88 ( m，1H) ，6.5 5 ( ni，1 H ) ，4.7 6 ( 311，1 H )， 3.4 ( .m，3 H ) ，2 · 7 5 ( m，2 H ) ，2 · 4 9 ( s，3 H ) ，2.3 5

(s，3H) ，2.18—1.85 (m，4H) ，0.99-0.81 (m，3H )；HR MS ( ESI+) 368.2087 ( M + + H)計算値，368.2087 (M + + H )實驗値。

實施例4

ch3 (±) — N— (3 -胺基丙基）一 N-{1- 〔3— (4 — 氟；基）一 4一合氧基一 3，4一一氫吼略並〔2，1— f〕〔 1，2，4〕二哄一 2—基〕一丙基}一 4一甲基苯醯胺，二氟乙酸鹽 -47 - (44) 200407143 A) (土）一 {3 — 〔{1— 〔3— （4一氟节基）一 4一合氧基一3，4_二氫吡咯並〔2，1一 f〕〔1，2，4〕三畊一 2 一基〕一丙基}— (4 一甲基—苄醯基）胺基〕丙基} 一胺基甲酸第三丁酯 (±) — (3 — {(4 —甲基爷釀基）一〔1— (4 一口氧基—3，4 —二氫吡咯並〔2，1 — f〕〔 1，2，4〕三畊一

2 一基）一丙基〕一胺基}丙基）一胺基甲酸第三丁酯（實施例3 A，3 8毫克，0 · 0 8毫莫耳）及碳酸鉋（4 0毫克， 0.12毫莫耳）於二曙烷（1毫升）中之混合物於40°C下於 A r下攪拌4 5分鐘。於混合物中添加4 -氟爷基溴（2 2毫克，0.12毫莫耳），反應混合物於40 °C下攪拌24小時，之後以，乙酸乙酯稀釋。乙酸乙酯層以水洗滌兩次且以鹽水洗滌一次，之後使用無水硫酸鎂乾燥，且於真空中濃縮。粗產物以製備HPLC純化（YMC S 1 0 ODS，3 0X5 00毫米，74 — 90% 之含有 0.1%TFA的甲醇水溶液30分鐘梯度 )。結合適當之提份，以飽和碳酸氫鈉水溶液中和，之後於真空中濃縮，以移除甲醇。混合物以乙酸乙酯（3 X 1 0 毫升）萃取。結合之有機層再各以水及鹽水洗滌一次，以無水硫酸鎂乾燥，於真空中濃縮產生標的化合物（7m g， 15%) ： 1 HNMR ( CDC13 ) δ 7.44-6.99 (m^ 1 OH ) ，6.61 (m，1 Η ) ，5.9 1 ( m，1 Η ) ，5 · 8 8 ( m，1 Η ) ，4 · 8 3 ( m ，1 H ) ，3 · 8 6 ( m，1 H ) ，3 · 3 3 ( m，2 H ) ，2 · 7 1 ( m， 2H) ，2.39(s，3H) ，2.05(m，lH) ，1.85(m，lH)

，1 · 6 2 ( m，2 H) ，：l . 3 9 ( s，9 H) ，0 · 7 1 ( m，3 H) ； MS -48- (45) (45)200407143 (ESI+) ，576.17 ( Μ+ + H)。 Β) ( ± ) - Ν - (3 —胺基丙基）一Ν-{1— 〔3-( 4 —氣卡基）一 4 一合氧基一 3’ 4 — 一比咯並〔2’ 1 一 f 〕〔1，2，4〕三畊—2-基〕一丙基}一 4 —甲基苯醯胺，三氟乙酸鹽 (±) — {3— 〔{1— 〔3 — （4 —氟苄基）—4 —合氧基一 3，4一二氫吡咯並〔2，Ι—f〕〔1，2，4〕三畊—2 一基〕一丙基}一（4 一甲基一苄醯基）胺基〕丙基} 一胺基甲酸第三丁酯（7毫克，0.01毫莫耳）於二氯甲烷（1 毫升）中之溶液中添加TF A ( 0.2 5毫升）。混合物於環境溫度下攪拌1小時，之後於真空中濃縮。形成之殘留物溶解於水中，之後冷凍乾燥產生標的化合物（8 m g，1 0 0 % ) :】HNMR ( DMSO — D6， 100°C ) δ 7.57 ( m， 1H ) ， 7.4 1 (in，2 H ) ，7 · 2 0 — 7 . 1 8 ( m，5 H ) ，7.0 6 — 6.9 6 ( m，5 H )，6.61 ( m，1H) ，5.57 ( m，1H) ，3.32 ( m，3H)， 2 · 3 3 ( s，3 H ) ，2.10 ( m，1H ) ，：l ·8 3 ( m，1H ) ^ 1.62 (m，1 H ) ，：L· 4 8 ( m，1 H ) ，：1 · 2 2 ( s，3 H ) ，0.6 8 ( t， 3H，J = 7.15Hz) ; HRMS ( ESI+) 476.2462 ( M + + H)計算値，4 7 6 · 2 4 5 8 ( M + + H )實驗値。 (46) 200407143 實施例5

ch3 (±) 一 n— (3 —胺基丙基）—N— {1— [ 3 — (3 — 氟苄基）—4 —合氧基—3，4 —二氫吡咯並〔2，1 一 f〕〔

1，2，4〕三哄一 2 —基〕—丙基}— 4 一甲基苯醯胺，三氟乙酸鹽 A ) (±) — {3— 〔{1— 〔3— (3 —氟苄基）一4 —合氧基一3，4 —二氫吡咯並〔2，1— f〕〔1，2，4〕三畊— 2 —基〕一丙基} — ( 4 一甲基一苄醯基）胺基〕丙基} 一胺基甲酸第三丁酯 (±) — (3— {(4 —甲基苄醯基）一〔1 一（4 —合氧基一 3，4 —二氫吡咯並〔2，] 一 f〕〔 1，2，4〕三哄—

2 -基）一丙基〕一胺基}丙基）一胺基甲酸第三丁酯（實施例3 A，42毫克，0.09毫莫耳）依製備（± ) — {3 —〔 {1 一〔3 — （4 —氟苄基）—4一合氧基—3，4 —二氫吡咯並〔2，1— f〕〔1，2，4〕三畊一2—基〕—丙基}—(4 -甲基一苄醯基）胺基〕丙基} -胺基甲酸第三丁酯之方式轉化成標的化合物（7毫克，1 3 % )，不同處係使用3 一氟苄基溴（2 2毫克，0.1 2毫莫耳）取代4 一氟苄基溴： iNMRCCDCh) δ 7.45— 6.96(m，10Η) ，6.62( m，

1 H ) ，5.9 5 ( m，1 H ) ，5 . 8 6 ( m，1 H ) ，4.9 0 ( m，1 H -50- (47) (47)200407143 )，3 · 8 6 ( m，1 Η ) ，3 . 3 3 ( m，2 Η ) ，2 · 7 1 ( m，2 Η )， 2.39(s，3H) ，2.05(m，lH) ，1.85(m，lH) ^ 1.60 (m，1 H ) ，1 .4 0 ( s，9 H ) ，1 · 0 5 ( m，1 H ) ，0 · 7 2 ( m ，3 H ) 〇 B ) ( ±) — N— (3 —胺基丙基）一N—{1— 〔3 — (3 —氟苄基）一 4 —合氧基一 3，4一二氫吡咯並〔2，1 一 f ] 〔1，2，4〕三哄一 2 —基〕一丙基}一 4 —甲基苯醯胺，三氟乙酸鹽 (土）一 {3— 〔{1— 〔3— (3 — 氟苄基）一4一合氧基一3，4 —二氫吼咯並〔2，1一 f〕〔1，2，4〕三哄一2 一基〕一丙基} 一（ 4 一甲基一苄醯基）胺基〕丙基} 一胺基甲酸第三丁酯（7毫克，0 · 0 1毫莫耳）依製備（± ) — N— (3 —胺基丙基）—N - {1— 〔3— (4 —氟苄基）—4

—合氧基—3，4 —二氫吡咯並〔2，Ι—f〕〔1，2，4〕三畊一 2 -基〕一丙基}一 4一甲基苯醯胺，三氟乙酸鹽之方式轉化成標的化合物（6毫克，83% ) ： ]HNMR ( DMSO —D6，100。。）δ 7.5 4 ( m V 1 Η ) ，7.4 0 ( in，2H ) ，7.25 (m，1 Η ) ，7. 1 8 — 7」3 ( m，4 Η ) ，6.9 9 ( m，1 Η )， 6.9 3 ( ηι，1 Η ) ，6.7 6 ( m，1 Η ) ，6.5 8 ( m，1 Η ) ，5 · 5 4 (ηι，1 Η ) ，3 · 4 6 ( b ι· m，5 Η ) ，2.2 8 ( s，3 Η ) ，2 · 0 9 ( m，] Η ) ，：l · 8 0 ( m，1 Η ) ，1 · 5 9 ( m，1 Η ) ，:1 · 4 5 ( m， 1 Η ) ，1.18 (m，3H ) ，0.65 (t，3H，J 二 7.15Hz)； HRMS ( ESI+ ) 476.2462 ( M + + H)計算値，476.2472 ( -51 - (48) 200407143 M + H )實驗値。實施例6

ch3 (±) — N— (3—胺基丙基）一N— {1— 〔3 —環丙基甲基—4 —合氧基一3，4 —二氫吡咯並〔2，1 一 f〕〔1 ，2，4〕三畊—2—基〕一丙基}— 4 一甲基苯醯胺，三氟乙酸鹽 A ) . ( ± ) — {3 — 〔 {1 — 〔 3 —環丙基甲基一4 一合氧基一3，4一二氫吡咯並〔2，1— f〕〔1，2，4〕三畊—2 一基〕一丙基}一（4 一甲基一苄醯基）胺基〕丙基} 一胺基甲酸第三丁酯 (±) — (3 — {(4 —甲基苄醯基）一〔1— (4 —合氧基一3，4 —二氫吡咯並〔2，〗—f〕〔 1，2，4〕三哄一 2 —基）一丙基〕一胺基）丙基）一胺基甲酸第三丁酯（實施例3A，42毫克，0.09毫莫耳）依製備（±) — {3—〔 {1 一〔3 - （4 —氯；基）—4一合氧基—3，4一 —·氨吼略並〔2，1— f〕〔1，2，4〕三哄—2—基〕—丙基}—(4 一甲基-苄醯基）胺基〕丙基} -胺基甲酸第三丁酯之方式轉化成標的化合物（8毫克，1 7% )，不同處係使用溴一甲基環丙烷（15毫克，0.11毫莫耳）取代4一氟苄基溴 -52- (49) 200407143 :iNMRCCDC】3) δ 7.40-7.22( m，5H) ，7 1 Η ) ，6.57( m，lH) ，6.00(m，]H) ^ 4.41 )，3 · 8 1 ( m，1 H ) ，3 · 6 5 ( m，1 H ) ，3 · 4 0 — 3 3H ) ，2.69(m，2H) ，2.38(s，3H) ，2.27( ，：l · 9 7 ( m，1 H ) ，1 · 6 1 ( m，2 H ) ，1 . 3 9 ( s 1.27 (m，2H) ，0.80— 1.10(io，3H) ，0.59( B ) (±) - N- (3 —胺基丙基）一N— { 環丙基甲基一 4 一合氧基一 3，4 —二氫吡咯並〔2 〔1，2，4〕三哄—2 —基〕一丙基}一4一甲基苯氟乙酸- (±) —{3— 〔{1— 〔3 —環丙基甲基一 4 — 3，4 —二氫 D比咯並〔2，1 — f〕〔 1，2，4〕三印〕一丙基}一（4 一甲基—苄醯基）胺基〕丙基} 酸第三丁酯（8毫克，0 · 0 1毫莫耳）依製備（d (3 —胺基丙基）一 N - {1—〔3 -（4 —氟苄基）氧基一 3，4 —二氫吡咯並〔2，Ι—f〕〔1，2，4 2 —基〕一丙基}— 4 一甲基苯醯胺，三氟乙酸鹽化成標的化合物（6.6毫克，1 0 0 % ) : 1 HN M R ( D 6，1 0 0 °C ) δ 7 · 4 8 - 7 . 1 0 ( m，8 Η ) ，6.8 5 ( m 6·53 (m，1H) ，3.46— 2.67 (m，3H) ，2.28 ( ，：l · 9 3 ( ni，1 H ) ，1 · 5 9 ( m，1 H ) ，1 . 4 5 ( m 1 · 1 8 ( m，4 H ) ，0.9 8 — 0 · 9 0 ( m，4 H ) ，0.6 2 ( • 0 4 ( m， (m，1 H • 0 5 ( m， m，] H ) ，9H )， m，2 H ) 1 — [ 3 — :，1 - f〕醯胺，三合氧基-卜2—基一胺基甲 :)一 N -—4 —合〕三畊一之方式轉 DMSO — ，：1 Η )， m，4 Η ) ，1 Η )， m，] Η ) -53 - (50) (50)200407143 ，0·34 ( m，2H ) ，0·Ι9 ( m，1Η) ; HRMS ( ESI+) 422.2556 ( M + + H)計算値，422.2564 ( M + + H)實驗値。實施例7

(±) — ( (2—{1— 〔（3 —胺基丙基）一（4 —甲基苄醯基）一胺基〕一丙基} — 4 一合氧基—4H -吡咯並〔2，1 一 f〕〔 1，2，4〕三哄一3 —基〕乙酸甲酯，三氟乙酸鹽 A ) (土）一（（2— {1— 〔（3 —第三丁氧羰基胺基丙基）一（4 —甲基苄醯基）一胺基〕一丙基）一 4 一合氧基一4 Η —吼咯並〔2，1 — f〕〔 1，2，4〕三畊一 3 —基〕乙酸甲酯 (±) — （3— {(4 —甲基；醯基）一〔1— (4 —合氧基—3，4 —二氫吡略並〔2，] 一 f〕〔 1，2，4〕三哄一 2 —基）一丙基〕-胺基）丙基）—胺基甲酸第三丁酯（實施例3 A，1 0 0毫克，0 · 2 1毫莫耳）依製備（± ) — {3 — 〔 {1 一〔3 — （4 —氟苄基）—4一合氧基一 3，4一二氫吡咯並〔2，1— f〕〔1，2，4〕二啡—2 —基〕—丙基}— (4 一甲基-苄醯基）胺基〕丙基} -胺基甲酸第三丁酯之方式轉化成標的化合物（3 5毫克，3 1 % )，不同處係使用溴 -54- (51) (51)200407143

乙酸甲酯（4 2毫克，0.2 7毫莫耳）取代4 一氟苄基溴： ]HNMR ( CDC13) δ 7·43 (m，1 Η ) ，7.26-7.21 (m^ 4H )，7 · 0 7 ( m， 1 Η ) ， 6 · 5 8 ( m， 1 Η ) ， 5 . 8 4 ( m， 1 Η )， 5 . 1 0 ( m，1 Η ) ，4.7 8 ( m，1 Η ) ，3 · 9 1 ( m，] Η ) ，3 · 7 8 (m，3 Η ) ，3 · 7 1 ( m，1 Η ) ，3 · 3 1 ( m，2 Η ) ，2.7 4 ( m

，2H) ，2.40(s，3H) ，2.21(m，lH) ，2.05(m，lH )，：1·52(ηι，1Η) ，：1.39(s，9H) ，1.04(t，3H，J = 7.15Hz) ； MS ( ESI+ ) +5 40.2 1 ( M + + H)。 B ) ( ± ) — ( ( 2 - { 1 - 〔（3 —胺基丙基）一(4 —甲基苄醯基）一胺基〕—丙基}— 4 —合氧基一4H—D比咯並〔2，1 — f〕〔 1，2，4〕三畊—3 —基〕乙酸甲酯，三氟乙酸鹽 (±) — （（2 — {1 一〔（3 —第三丁氧羰基胺基丙基 )一（4 一甲基苄醯基）一胺基〕一丙基}_4 一合氧基一 4H —吡咯並〔2，1— f〕〔1，2，4〕三卩井—3 —基〕乙酸甲酯（11毫克，〇·〇2毫莫耳）依製備（±) — N— (3 — 胺基丙基）—N — {1 - 〔 3 — ( 4 —氟苄基）一 4 —合氧基 —3，4 —二氫吼咯並〔2，1 — f〕〔 1，2，4〕三畊一2 — 基〕一丙基} - 4 -甲基苯醯胺，三氟乙酸鹽之方式轉化成標的化合物（9 · 2 毫克，8 2 % ) : 1 HN M R ( D M S Ο — D 6， 100 Τ：)δ7.60(ηι，1Η) ，7·52— 7.14( m，7H) ，6.97 (ni，1 H ) ，6 · 6 4 ( ni，] H ) ，4 · 9 2 ( m，1 H ) ，4.5 5 ( m ，：1H) ，3.68(s，3H) ，3.40-3.25 (m，3H) ，2.45( -55- (52) 200407143 ηι，2 Η ) ，2 · 3 6 ( s，3 Η ) ，2.2 6 ( m，1 Η ) ，2.0 0 ( m， 1 Η ) ，：1 . 6 8 ( m，1 Η ) ，1 · 5 3 ( m，1 Η ) ，0.9 6 ( t，3 Η， J - 7.15Hz) ； HRMS ( ESI+) 4 4 0 · 2 2 9 8 ( M + + H )計算値， 4 4 0.2 2 9 5 ( Μ + + Η )實驗値。實施例8

(土）— N — (3 — 胺基丙基）一 4 —甲基一N — {1 — 〔3 — (3 —甲基一〔1，2，4〕D署—·口坐一5 一基甲基）一4 —合氧基—3，4一二氫一吡咯並〔2，Ι—f〕〔1，2，4〕三畊一 2 —基〕丙基} -苯醯胺，三氟乙酸鹽 A ) (±) — 〔3 — （（4 一甲基苄醯基）.一{1- 〔3

一（3 —甲基一〔1，2，4〕噚二唑一5 —基甲基）—4 —合氧基一 3，4 —二氫—吡咯並〔2，Ι—f〕〔1，2，4〕三啡一 2—基〕丙基）一胺基）一丙基〕一胺基甲酸第三丁酯 (±) — （2 — {1 一〔（3 —第三丁氧羰基胺基丙基）一（4 一甲基；醯基）胺基〕丙基}一 4 一合氧基一 4H—D比略並〔2，1 — f〕〔 1，2，4〕三哄一 3 —基）乙酸甲酯（實施例 7 A，2 6毫克，0.0 5毫莫耳）及N -羥基乙脒（ Tyger Scientific， 6 毫克，0.08 毫莫耳）於 DMF ( 1 毫升）中之混合物於Ar下使用氫化鈉（6.5毫克，於礦油中 -56- (53) 200407143 之6 0 %分散液，0.15毫莫耳）處理，於環境溫度下攪拌隔夜，之後以乙酸乙酯稀釋。有機層以水洗滌兩次且以鹽水洗滌一次，使用無水硫酸鎂乾燥，於真空中濃縮。粗產物以製備 HPLC 純化（YMC S5 ODS，2 0X2 5 0 毫米，66 — 9 0% 之含有〇. 1 %TFA的甲醇水溶液30分鐘梯度）。結合適當之提份，使用飽和碳酸氫鈉水溶液中和，之後於真空中濃縮，移除甲醇。混合物使用乙酸乙酯（3 X 1 0毫升 )萃取。結合之有機層各以水及鹽水洗滌一次，以無水硫酸鎂乾燥，於真空中濃縮產生標的化合物（5毫克，1 8 % ):]HNMR ( CDCls ) δ 7.45 (m，1Η) » 7.21-7.08 (m ，4 H ) ，7 · 0 7 ( m，1 H ) ，6 · 5 9 ( m , 1 H ) ，5 · 9 7 ( m，

1 H ) ，5.8 3 (m，lH) ，5.47(m，lH) ，3.92(m，lH )，3.36( m，2H) ，2.74(m，2H) ，2.38(s，3H)， 2.34(s，3H) ，2.30— 1.98( m，2H) ^ 1 . 7 4 - 0.8 0 ( ni ，1 4H ) ； MS ( ESI+ ) 564.20 ( M + + H)。

B ) ( ±) — N— （3 —胺基丙基）一 4一甲基一 N〜 {1 一〔3— （3 —甲基一〔1，2，4〕鳄二唑一 5 —基甲基） —4 —合氧基一3，4一二氫一吡咯並〔2，Ι—f〕〔1，2, 4〕三卩井一 2—基〕丙基}一苯醯胺，三氟乙酸鹽 (±) — 〔3— ( (4 —甲基苄醯基）一{1— 〔3— (3 一甲基一〔1，2，4〕哼二唑—5 —基甲基）一4 —合氧基 —3，4 —二氫一吡咯並〔2，Ι—f〕〔1，2，4〕三畊—2 —基〕丙基} 一胺基）一丙基〕一胺基甲酸第三丁酯依製 -57- (54) (54)200407143 備（±) — N— （3 —胺基丙基）一N— {1— 〔3-- (4— 氟苄基）—4 一合氧基—3，4 一二氫吡咯並〔2，1 — f〕〔1 ，2，4〕三哄—2 -基〕—丙基}— 4 一甲基苯醯胺，三氟乙酸鹽之方式轉化成標的化合物（6毫克，1 0 0 % ): 】HNMR ( CD3OD ) δ 7.43 ( m，1 Η ) ，7.2 4 - 7.0 4 ( m，4 Η )，6 · 9 6 ( m，1 Η ) ，6.6 0 ( m，1 Η ) ，5 · 4 0 ( m，2 Η )， 3 . 5 6 — 3 . 3 3 ( m，2 Η ) ; 3.2 1 ( m，6 Η ) ，2.4 1 — 2 · 0 6 ( m ，6H ) ，1.28- 0.71 (m，7H ) ； H RMS (ESI) 4 64.24 1 0 (M + + H)計算値，464.2425 (M + + H)實驗値。

(±) — N— (3 —胺基丙基）一N— 〔1— (3 —苄基一 5 —氯一4 —合氧基一3，4 — 一氯吼略並〔2，1— f〕〔 1 ，2，4〕三明：一 2—基）一丙基〕一 4 —甲基苯醯胺，三氟乙酸鹽 A ) 1 一胺基—3 —氯一 1 Η - D比略一 2 -殘酸甲醋，鹽酸鹽氫化鈉（60%，0.8克，20毫莫耳）及3 -氯—1Η — 口比咯一2 —竣酸甲醋（T e t r a h e d r ο η， 1 9 99， 55， 4133 一 4 1 5 2 ; 2.5克，]5 . 7毫莫耳）於D M F ( 1 0毫升）中之混 -58- (55) 200407143 合物於〇 t下攪拌2 5分鐘，之後添加2，4 一二硝基酚胺 (Tetrahedron Lett.， 1 9 6 8， 16， 1 9 09 — 1 9 1 0 及 J.

Heterocyclic Chem. 1 967， 413， 3 · 8 0 克，]9 · 1 毫莫耳 )，反應混合物於〇至5 °C下攪拌2.5小時。混合物以 10% Li C1水溶液稀釋，產物以EtO Ac ( 3x100毫升）萃取。E t 0 A c溶液以1 0 % L i C 1溶液（2 X 8 0毫升）、鹽水（8 0 毫升）洗滌，以MgS04乾燥且於真空中濃縮，產生粗產物之棕色油。該粗產物Et20 ( 60毫升）中以於二鳄烷中之4N HC1 ( 2毫升）處理。收集沉澱之固體，以Et20洗滌，於真空中乾燥，得到標的化合物（3.30g，99% )： 1 HNMR ( DMSO - d6 ) δ 7.17(d，1Η，J=2.2Hz) ，6.68 (d，1H，J - 2.2Hz ) ，3.74 ( s，3H )。 B ) ( ±) 1— {〔N—苄基一2 — FMOC —胺基丁醯亞胺基〕胺基} — 3 —氯一 1 Η —吡咯並—2 —羧酸甲酯 (± ) — Ν，一苄基一 Ν — FM0C — 2 —胺基丁醯基硫醯胺（實施例1C，4.0克，9.3毫莫耳）、EDC1(5.60克， 29.2毫莫耳）及1 一胺基一3 —氯一 1H —吡咯—2 —羧酸甲酯鹽酸鹽（3 .3克，1 5 · 6毫莫耳）於二氯甲烷（1 〇〇毫升 )中之混合物於60 °C下攪拌隔夜。反應混合物以二氯甲烷稀釋至2 5 0毫升，以H20 ( 3x 1 00毫升）及鹽水（8〇毫升）洗滌。分離有機溶液’以MgS04乾燥並濃縮。殘留物藉快速管柱層析純化（s i 0 2， E10 A c /己烷1 : 9至2 : 3 ) 產生標的化合物（〇 · 3 1克，6.4 % )及回收之起始硫醯胺 -59- (56) (56)200407143

(0.4 1 g ) ： 1 Η N M R ( C D C 13 ) δ 7 · 8 2 ( m，4 Η ) ，7.59 ( m ，1 H ) ，7.30 ( m，8H) ，6.78(d，]H，J=2.75Hz)， 6 · 1 1 ( d，1 H，J =2.75Hz ) ，4.3 5 ( n]，2 H ) ，4.2 0 ( m， 3 H ) ，3 . 9 9 ( m ，]H ) ，3.4 7 ( s，3 H ) ，1 · 5 0 ( m，2 H ) ，0.60 ( t，3H， J=7.3Hz) ； MS ( ESI+) 5 7 1.3 8 ( M + + H c ) ( ± ) 一 2—（1 一胺基丙基）一 3-苄基一 5-氯 —3— H — D比咯並〔2，1— f〕〔1，2，4〕三畊一4—酮 (± ) — 1 — {〔 N —苄基一 2 — FMOC —胺基丁醯亞胺基〕胺基}— 3 —氯一1H —吼咯並—2 —羧酸甲酯（1 .0克 )於13(TC於N2下加熱10小時，產物藉製備HPLC ( C】8 YMC — Pack ODS ， 1 0 0X2 0 毫米，使用 0.1% TFA/

MeOH/H2〇 )得到標的化合物（98mg，44% ) : ’HNMR ( C D C13 ) δ 7·25 (m，4Η) ，7.13 (d，2H，J二 7.15Hz)， 7 · 0 3 ( d，1 Η，J = 2.74Ηζ) ，6.30(d，1Η，J 二 2.74Hz) ，5.29 ( d，1 Η ，J=16.5Hz) ，4.96 ( d ^ 1H，J = 1 6.5Hz )，4.2 4 ( t， 1 H，J = 5.7 4 H z ) ，1 · 5 5 ( m，2H ) ，0.63 (t，3H，J - ^ 7.15Hz) ； iJCNMR ( CDC13 ) δ 153.4， 146.4 ， 135.2 ， 129.3，128.5，126.8，120.2，114.9， 113.4 ， 112.1 ， 5 1 .3，46.7，26·6，8·5 ; MS ( ESI+ ) 3 ] 7· 1 0 ( M + + H ) o D ) ( ± ) —N— (3— N - BOC-胺基丙基）—N — -60- (57) 200407143 〔]一（3 —苄基—5 —氯—4 一合氧基—3，4 —二氫吡咯並〔2，1— f〕〔1，2，4〕三畊—2-基）丙基胺 (±) — 2— (1—胺基丙基）一 3 —苄基一5 —氯一 3 -Η —吼咯並〔2，1 — f〕〔 1，2，4〕三畊一4 —酮（0.0 9 克，0.21 毫莫耳）、N— BOC —胺基丙醛（J· Med. Chem. ， 1 985， 28， 317 - 323， 0.16 克，0.92 毫莫耳）及

HOAc ( 0.05毫升）於THF ( 3.0毫升）中之混合物於rt 下攪拌10分鐘，之後添加NaBH ( OAc) 3 ( 0.16克， 0.72毫莫耳），於rt下攪拌隔夜。反應混合物以EtOAc 稀釋至60毫升，以飽和NaHC03溶液（20毫升）洗滌，以MgS04乾燥，濃縮成油。殘留物藉快速管柱層析純化 (Si02，EtOAc/己烷 1 :3 )產生標的化合物之蒼色油（ 0.04 3 g ^ 4 3%) ： MS ( EST+) 474.3 ( M + + H)。 E ) (±) — N— (3 —胺基丙基）一N- 〔1 一（3 —

苄基一5 —氯一 4 —合氧基—3，4 —二氫吡咯並〔2，1 — f 〕〔1，2，4〕三哄一 2 -基）丙基〕—4 一甲基苯醯胺，三氟乙酸鹽 (土）一 N— (3— N-Boc -胺基丙基）一N— 〔1 — (3 —苄基一 5 -氯一 4 —合氧基—3，4一二氫吡略並〔2， 1 - f ] 〔1，2，4〕三畊一 2- 基）丙基胺（0.04 克，0.08 毫莫耳）及Et3N (0.019毫升，0·14毫莫耳）於CH2C12 (4毫升）中之溶液於rt於N2下添加對一甲苯醯氯（ 0.0 1 3 4毫升，0. ] 0毫莫耳），於rt下攪拌隔夜。反應混 -61 - (58) (58)200407143 合物以EtOAc稀釋至60毫升，以1〇%檸檬酸溶液（20毫升）、N a H C Ο 3水溶液（2 0毫升）洗滞，以M g S 0 4乾燥 ’濃縮成油。該油溶解於C Η2 C 12 ( 0.5笔升）中’於r t下以TF A ( 〇 · 5毫升）處理3 0分鐘。混合物濃縮之後，殘留物以製備 HPLC 純化（C18 YMC— Pack 0DS，1 00X20 毫米’使用 0.1% TFA/Me0H/H20 )得到標的化合物（〇.〇26g，51%) ： 13C NMR ( CDC13 ) δ 153.6，146.8， 141·8 ， 135.5 ， 131.8 ， 129.9 ， 128.6 ， 127.8 ， 127.0 ， 125.8， 120.4， 113.4， 112.6， 60.0， 43.0， 38.8， 37.6, 27.6，26.2，21.4，10.0 ； MS ( ESI+) 492.2 ( M + + H)。 ./ 實施例1 〇 N〜（3 —胺基丙基）_N—〔1— (3 —爷基—5 —氯一 4〜合氧基—3，4 —二氫吡咯並〔2，1 一 f〕〔1，2，4 )三D井一 2 一基）丙基〕一 4 一甲基苯醯胺，鹽酸鹽（鏡像異構物A ) 實施例1】 N〜（3 —胺基丙基）—N—〔1— (3—;基—5 —氯 4 合氧基—3，4 —二氨D比略並〔2，1 一 f〕〔1，2，4 J Ξ啡一 2 一基）丙基〕一 4 一甲基苯醯胺，鹽酸鹽（鏡像異構物B ) (土）一 N— (3 —胺基丙基）一N— 〔1— (3 —苄基一 5〜氯—4—合氧基一 3，4 —二氫吡略並〔2，Ι—f〕〔1 -62- (59) 200407143 ，2，4〕三畊一2 —基）丙基〕一 4 —甲基苯醯胺（實施例 9，〇 . 〇 8克，0 · 1 5毫莫耳）藉對掌性製備 Η P L C ( Chiralpak AD， 50x500毫米’ 20//管柱’流速每分鐘50 毫升，使用含有〇 . 2 %二乙胺之6 0 : 4 0庚烷/異丙醇，λ =2 7 8奈米）分離成鏡像異構物Α及鏡像異構物Β。

鏡像異構物Α對掌性分析HPLC滯留時間=7.49分鐘 (Chiralpak AD， 4.6x250毫米，l〇#管柱，流速每分鐘 1毫升，使用含有〇 · 2 °/❶二乙胺之6 0 : 4 0庚烷/異丙醇，λ = 2 7 8奈米，對掌性HPLC ee = 98.2°/〇 )。鏡像異構物A使用IN HC1水溶液（0.2毫升）處理，之後冷凍乾燥產生鏡像異構物A之HC1鹽（28.7毫克）。

鏡像異構物B對掌性分析HP LC滯留時間1 1 . 1 6分鐘 (Chiralpak AD， 4.6x250毫米，10/i管柱，流速每分鐘 1毫升，使用含有0.2%二乙胺之60:40庚烷/異丙醇，λ = 2 7 8奈米，對掌性HPLC ee = 96.8%)。鏡像異構物Β使用 IN HC1水溶液（0.2毫升）處理，之後冷凍乾燥產生鏡像異構物B之HC1鹽（28.1毫克）。兩鏡像異構物之總回收量爲5 6.8毫克（7 ] % )。實施例1 2

-63- (60) 200407143 (±) — （3 —胺基丙基）—N— 〔1— (3 — 卡基一4 —合氧基—3，4一二氫吡咯並〔2，〗一 f〕〔1，2，4〕三畊一 2-基）丙基〕一 4 一氯苯醯胺，鹽酸鹽 A ) 1 —胺基一1 Η —吡咯—2 —羧酸乙酯

氫化鈉（6 0 %，4.3 1克，1 0 8毫莫耳）於D M F ( 1 5 0 毫升）中之混合物於〇 °C下使用3 0分鐘分批添加吡咯-1H— 2 —羧酸乙酯（Lancaster，10克，71.9毫莫耳）。於〇 °C下攪拌1小時之後，於該淡棕色混合物以3 0分鐘藉添液漏斗置入 2，4 —二硝基胺（T e t r a h e d r ο η L e 11.， 1 9 6 8， 16， 1909 — 1910 及 J. Heterocyclic C h e m. 1967 ，4 13， 1 7 · 2克，8 6 · 2毫莫耳）於D M F ( 5 0毫升）中

之溶液。反應於〇 °C下攪拌2.5小時，之後藉緩緩添加飽和Na2S203水溶液（1〇〇毫升）而驟冷。該反應混合物以 EtO Ac ( 7x100毫升）萃取，所收集之有機萃取液以1 0% LiCl溶液（3 00毫升）洗滌，以無水Na2S04乾燥，於真空中濃縮，產生粗產物之棕色油。該油藉快速管柱層析純化（Si02，EtOAc/己烷〗：9至1 :4 )產生標的化合物之黃色油（lO.Og，9 0%):】HNMR(CDC13) δ 7.03(t，1H， J=2: 3 6 Η z ) ，6.91 (dd，1H，J=4.16，2Hz) ，6.08(

d，1H，J= 2.6Hz) ’ 5.61 ( brs，2H ) ，4.36 ( q，2H，J =7.12Hz) ’ 1 .43 ( t，3H，J = 7· 1 2Hz ) ； '3CNMR ( CDC13 ) S162.2，128.8，]20·8，115.8，105.9，60.4， 14·8 ; MS (ESI+) 155.05 (M + + H) 〇 -64- (61) 200407143 B ) 1 一丁醯亞胺基胺基一 1 Η —吡咯一 2 —羧酸乙酿

1 —胺基一 1 Η —吡咯一 2 —羧酸乙酯（1 〇 . 8克，70 · 1 毫莫耳）於密封試管中於2 5 0毫升二哼烷中在室溫下添加丁腈（61毫升，7〇〇毫莫耳），之後添加4NHC1二鸣燒溶液（70毫升，280毫莫耳）。該試管以Ar沖洗，密封且於7 5 °C加熱1 4小時。冷卻至室溫之後’反應混合物於真空中濃縮’之後以240毫升二Df烷稀釋。添加三乙胺（ 78毫升，5 60毫莫耳），反應於751下加熱6小時。冷卻至室溫之後’反應於真空中濃縮，產生粗產物。粗產物藉快速管柱層析純化（Si02，EtOAc/己烷1 : 1 )產生標的化合物之淡棕色固體（]1 .6g，74% ) : ]ΗΝΜΙΙ ( CDC13 ) δ 6.80 (q，1H，J =1.9 6 Hz) ，6.59 ( t ^ 1H，J = 2. 1 6Hz )，6.03 (q，lH，J=2.6Hz) ，4.54 (brs，2H) ，4.11 (q，2H，J=7.12Hz) ，2.27(t，2H，J=7.96Hz)，

1..66( hex，2H，J 二 7.72Hz) ，1.19 (t，3H，J 二 7.12Hz )，0.95 ( t，3H，J = 7·32Ηζ )；】3 C N M R ( C D C13 ) δ 166.7，160.2，124.8，119.8，116.0，107.2，60.0，3 5·6 ，2 0.6，14·9，14.1; MS (ESI+) 224·10(Μ + + Η)。 C ) 3 —苄基一 2 —丙基一3H —吡略並〔2，l—f〕〔 1，2，4〕三畊—4—酮 1 一丁醯亞胺基胺基一 1 Η —吡咯一 2 -羧酸乙酯（7.6 克，34毫莫耳）於二噚烷（7 0毫升）中之溶液，於室溫 -65- (62) (62)200407143 下添加碳酸鉋（2 1 · 7克，6 6.7毫莫耳）。混合物於8 5 °C 下加熱4 5分鐘’之後添加苄基溴（4 · 2毫升，3 5毫莫耳 )。反應於8 5 °C下攪拌1小時。冷卻至室溫之後，反應經砂膠柱塞過濾，於真空中濃縮。粗產物藉快速管柱層析純化（Si〇2，EtOAc/己烷1 :4 )產生標的化合物之白色固體（8.9g，9 9%) : ]HNMR ( CDCls) S7.22 ( m ^ 6H )， 6·96 ( ηι，1H) ，6.43 ( m，iH) ，5·17 ( s，2H) ，2.4 7 (q , 2H，J = 7.44Hz ) ，1.63 (m，2H ) ，0.88 (t，3H， j 二 7.4Hz);】3CNMR ( CDC13 ) δ 1 55.7， 1 49.7， 1 36·9， 129·3，128.0，126.8，121.0，118.4，110.9，108.8， 45·2，34.6，20.5，14.1 ; MS ( ESI+) 2 6 8 · 1 2 ( Μ + + Η )。

D ) (土）— 3 一苄基一2 — （1 一羥基一丙基）一3H 一吡咯並〔2，1 — f〕〔 1，2，4〕三畊一4 一酮 3—苄基一 2一丙基—3H—吡咯並〔2，1一 f〕〔1，2 ，4〕三畊一 4一酮（2·0克，7.48毫莫耳）於THF(45毫升）中之溶液’於—7 8 °C下逐滴添加Κ Η M D S (於甲苯中 0.5 Μ 5 17·2笔升’ 8.6毫莫耳）。於—78。(3下擾样1〇分鐘之後，橙色溶液中置入消旋2 -苯磺醯基- 3 -苯基氧雜氮。元（2·〗5克’ 8·23毫莫耳）於THF(5毫升）中之溶液。該蒼黃色溶液於〜7 8 °C下攪拌2 5分鐘，使用5 0毫升飽和NaHC〇3溶液驟冷。混合物使用EtOAc ( 3x50毫升 )萃取，所收集之有機萃取液以無水MgS04乾燥，且於真空中濃縮。粗產物藉快速管柱層析純化（Si 02，EtOAc/ -66 - (63) 200407143 己烷1 : 4 )產生標的化合物之無色黏稠油，其於放置時固化（1.40g，6 6%) ： 1 HNMR ( CDC13 ) δ 7.25 ( m，5H ) ，7.12(t，1H，J=1.4Hz) ，7.01 (m，1 H ) ，6.49( m ，1H) ，5.34(d，lH，J=16.1Hz) ，5.]8(d，lH，J = 16.2Hz) ，4.45(m，lH) ，2.55(brs，lH) ，1.78(m ，1H) ，：1.63(m，lH) ，0.88(t，3H，J=7.36Hz)；

13CNMR ( CDC13 ) δ 1 5 5 ·4，1 50.7，1 3 6 · 7，1 29.4，1 28 ·2 ，126.7，121.4，118.5，111.5，109.6，71.0，44·8， 29.8，10.3; MS ( ESI+ ) 2 84.1 7 ( Μ + + Η )。 Ε) ( ί ) 一 { 3 — 〔1 一 ( 3 —卞基一4 —合氧基一3， 4 —二氫吡咯並〔2，1 — f〕〔 1，2，4〕三哄—2 —基）— 丙胺基〕-丙基} -胺基甲酸第三丁酯 (±) — 3 —苄基一2— (1 —羥基一丙基）一3H —吡咯並〔2，1一 f〕〔1，2，4〕三畊—4 —酮（0.70 克， 2.4 7毫莫耳）於二氯甲烷（2 0毫升）中之溶液於0 °C下添加三乙胺（5 1 7微升，3 . 7 1毫莫耳），之後添加甲磺醯氯 (2 9 0微升，3 . 7 1毫莫耳）。反應於室溫下攪拌4 5分鐘，以二氯甲烷（1 0毫升）及水（1 0毫升）稀釋。分層，水層以二氯甲烷（1 0毫升）萃取。結合之有機萃取液以鹽水（10毫升）洗滌，以無水Mg S04乾燥，於真空中濃縮。粗甲磺酸鹽於75t：下以N — BOC - 1，3 —二胺基丙烷 (Fluka， 1.29克，7.4〗毫莫耳）及NMR (20毫升）處理14小時。冷卻至室溫之後，反應以飽和NaHC03溶液 -67- (64) 200407143 (30毫升）及EtOAc ( 30毫升）稀釋。分層，水層以 EtOAc ( 2x30毫升）萃取。結合之有機萃取液以10% LiCl溶液（30毫升）洗滌，以無水MgS04乾燥，於真空中濃縮。粗產物以快速管柱層析純化（Si 02，EtOAc/己烷 1 :])產生標的化合物之無色黏稠油（6 1 Omg，6 1 % ): ]HNMR ( CDC13 ) δ 7.25 (m，6Η) ，7.01 (m，1H)， 6.47( m，1 H ) ，5.66 ( d ^ 1H，J - 1 6.2Hz ) ，5.04 ( brs

，1H) ，4.85(d，lH，J=16.1Hz) ，3.48(m，lH)， 2.91 (m，2H) ，2.42( m，lH) ，1.96(m，lH) ，1.64 (m，2H) ，：l.34(s，9H) ，1.28(m，2H) ，0.86(t， 3H，J=7.28Hz)；】3C NMR ( CDC13 ) δ 156.3，155.7， 15 1.6，137.1 ，129.4，128.1，126.8，121.3，118.4， 1】1·2，109·2，79.3，59.9，45.8，44.5，3 9.7，29.8， 28·8，28.6 ^ 11.2 ； MS ( ESI+) 440.29 ( Μ + + Η)。 F) (±) — {3— 〔1 一（3 —爷基一 4 —合氧基一3， 4 一二氫吡咯並〔2，1— f〕〔1，2，4〕三畊—2—基）一丙基〕一（4 一氯一苄醯基）一胺基}丙基} 一胺基甲酸第三丁酯 (±) — {3— 〔1— (3 —苄基一4 一合氧基一3，4 — 一氯吼略並〔2，1 一 f〕〔〗，2，4〕二D井—2 -基）—丙胺基〕—丙基} 一胺基甲酸第三丁酯（6 1 0毫克，1 .3 9毫莫耳）於二氯甲烷（1 0毫升）中之溶液於01下添加三乙胺（2 9 0微升，2.0 8毫莫耳），之後爲4 一氯苄醯基氯（ -68- (65) 200407143 2 6 5微升，2.0 8毫莫耳）。於0 °C下攪拌1 . 5小時之後，反應使用10毫升飽和NaHC03溶液驟冷，以EtOAc ( 3x2 0毫升）萃取。所收集之有機萃取液以無水MgS04乾燥，於真空中濃縮。粗產物以快速管柱層析純化（S:i02， EtOAc/己烷4:1)產生標的化合物之白色發泡物（ 7 5 5 mg ，9 4%) ： 1 Η N M R ( C D C 13 ) δ 7 · 2 2 ( m，1 1 Η ) ，6 · 5 2 ( m ，1Η) ，5.83(m，2H) ，4.82(d，lH，J=16.0Hz)，

4.00 (m，lH) ，3.21(m，2H) ，2.65(m，2H) ^ 1.97 (ni，lH) ，：l.75(m，lH) ^ 1.32 (s^ 11H) ，0.62(t ，3H，J - 6.84Hz ) ； 13C NMR ( CDC13 ) 171.8，156.1， 155.6，146.9，137.0，136.1，135.0，129.3，129.2， 128.0，127.2，121.5，118.4，111.8，109.7，79.7，54.9 ，44.6， 42.5， 38.0， 31.9， 38.7， 24.7， 10.8 ; MS(ESI + )5 7 8.3 1 ( M + + H )。 G) ( ±) — (3 —胺基丙基）一N— 〔1 一（3 —千基一4 —合氧基—3，4 —二氫吡咯並〔2，1 — f〕〔 1，2， 4〕三畊一 2—基）丙基〕一 4 一氯苯醯胺，鹽酸鹽 (±) — {3— 〔1— (3 —苄基一4 —合氧基一3，4 — 二氫吡咯並〔2，1 一 f〕〔1，2，4〕三啡—2 —基）一丙基〕一（4 一氯一苄醯基）一胺基}丙基}一胺基甲酸第三丁酯（1 .09克，1 .89毫莫耳）於4N H C1/二鸣烷（10毫升 )中之溶液於室溫下攪拌2小時。反應於真空中濃縮產生白色發泡物。該粗產物使用乙腈/水冷凍乾燥產生標的化 -69- (66) 200407143 合物之白色粉末（9 7 0 m g，9 9 % ) : M S ( E S Γ ) 4 7 8 · 2 4 ( Μ + + Η )。實施例1 3 0 Ph

(土）一 N — ( 3 —月女基丙基）一 N — 〔1 一（3 —卡基

—7—氯—4 一合氧基—3，4 —二氫吡咯並〔2，l—f〕〔1 ，2，4〕三卩井一 2 —基）丙基〕一4 —甲基苯醯胺，鹽酸鹽 A) 1一胺基一 5 —氯—1H —吡咯—2 —羧酸甲酯，鹽酸鹽氫化鈉（6 0 %，1 . 〇 1克，2 5毫莫耳）及5 -氯一 1 Η — 吡咯—2 —羧酸甲酯（J. Chem· Soc. 1 96 5，45 9 — 4 7 0，2.96 克，19.6毫莫耳）於DMF ( 40毫升）中之混合物於〇°C 下攪拌 20分鐘，之後添加 2，4 一二硝基酚胺（ Tetrahedron Lett·， 1968， 16， 1 909 — 1 9 1 0 及 J.

Heterocyclic Chem. 1 9 67，413, 3.90 克，19.6 毫莫耳），反應混合物於 0 °C攪拌至rt隔夜。反應混合物以飽和 NaHC03溶液稀釋，產物以 EtOAc ( 3x100毫升）萃取。該EtOAc溶液以飽和NaHC03溶液（4x60毫升）、10% LiCl溶液（80毫升）、鹽水（80毫升）洗滌，以MgS04 乾燥，於真空中濃縮，產生粗產物之棕色油。該粗產物於 Et20中以4N HC1二哼烷溶液處理。收集沉澱固體，以 Et20洗滌，於真空中乾燥，得到標的化合物（1 .91 g， -70- (67) 200407143 5 0%) : jNMR ( DMSO — d6 ) δ 6.76 ( d，1H，J 二 4.4Hz )，6.11 ( d，1H，J= 4.4Hz) ，4.23 ( q，2H，J =

6.02Hz ) ，] .28 ( t，3H，J = 6.02Hz )；】3CNMR ( DMSO —d6) δ 159.9， 122.9， 120.3， 114.0， 104.6， 59.8， 14.3 B ) ( ±) 1— {〔N—苄基一2— FMOC—胺基丁醯亞

胺基〕胺基} 一 3 —氯一 1 H —吡咯並一 2 -羧酸甲酯 (±) — Ν，一苄基一 N—FM0C — 2 —胺基丁醯基硫醯

胺（實施例1 C，3.06克，7· 1毫莫耳）、EDCI ( 2.80克，14.6毫莫耳）及1—胺基一 5_氯一 1Η-吡咯一 2-羧酸乙酯（1 .6克，7.1毫莫耳）於CH2C12 ( 30毫升）中之混合物於rt下攪拌隔夜。反應混合物以二氯甲烷稀釋至1 20 毫升，以NaHC03水溶液及鹽水洗滌，以MgS04乾燥並濃縮。油狀殘留物溶解於CH2CI2 ( 30毫升）中，添加於 EDCI ( 4.0克，20.9毫莫耳）。混合物於rt下攪拌兩曰，以二氯甲烷稀釋至160毫升，以NaHC03水溶液（60毫升）、鹽水（8 0毫升）洗滌，以M g S 0 4乾燥。粗產物濃縮且藉快速管柱層析純化（Si02， EtOAc/己烷 8:92至 1 :4 )產生標的化合物（1 .27g，30% ) ： ^NMR ( CDC13 ) δ7·76(ηι，2Η) ，7.59( m，lH) ，7.40(m，2H)， 7 · 2 6 ( m，8 H ) ，6 · 9 2 ( m，1 H ) ，6 . 1 1 ( n]，1 H ) ，4 · 3 5 (m，3 H ) ，4.2 3 ( m，3 H ) ，1 · 2 8 ( ni，3 H ) ，1 · 0 5 ( m ，2H ) ； MS ( ESI+ ) 585.27 ( M + + H)。 -71 - (68) 200407143 C) ( ±) — 〔1 一（3 —苄基一7 —氯一4 —合氧基一 3，4 —二氫一吼咯並〔2，1— f〕〔1，2，4〕三畊一2 — 基）丙基〕一胺基甲酸9H —莽一 9 一基甲酯 (±) 1 — {〔N —苄基一 2 — FMOC —胺基丁醯亞胺基

〕胺基} 一 3 —氯—1 Η —吡咯並—2 —羧酸甲酯（1 2 6克）於1 4 9 °C於Ν2下在二甲苯（5 0毫升）中加熱1星期，濃縮乾燥。產物藉快速管柱層析純化（Si02， EtOAc/己烷 8 : 9 2至1 : 4 )產生標的化合物之淡棕色發泡物（0 · 8 1 g， 6 8%) ： ]HNMR ( CDC13 ) δ 7.74(m，2Η) ，7.58(d， 2H，J=7.7Hz) ，7.30 (m，1 OH ) ，7.10(d，1H，J = 4.4Hz ) ，6.52 (d，1H，J=4.4Hz) ，5.82 (d，1H，J =

15.7Hz) ，5_22(d，lH，J=9.9Hz) ，5.00(d，lH，J =1 5 · 7 H z ) ，4.8 3 ( m，1 H ) ，4 · 4 8 ( m，2 H ) ，4.2 1 ( m ，1H) ，1.61(m，2H) ，0.64(t，3H，J=7.4Hz)；

MS ( ESI+ ) 539.29，540.26，541.28 (M + + H)。 D ) ( ±) — 2— (1—胺基丙基）一 3 —苄基一7 — 氯一3 — Η —吡咯並〔2，1 — f〕〔 1，2，4〕三哄一4 —酮 (±) — 〔] — (3 —爷基一7 —氯一4 —合氧基一3’4 —二氫一D比咯並〔2，1— f〕〔 1，2，4〕二哄—2— 基）丙基〕一胺基甲酸9H—蕗一 9 一基甲酯（0.92克，1.7毫莫耳）及哌啶（0.5毫升）於DMF ( 10毫升）中之溶液於 rt下放置30分鐘。反應混合物以EtO Ac稀釋至100毫升 -72- (69) 200407143 ，以1 0% LiCl溶液（2x50毫升）洗滌且以MgS04乾燥。粗產物濃縮且藉快速管柱層析純化（Si02， EtOAc/己烷 1:1 )產生標的化合物之無色油（〇.462g，85.5% ) : 4 N M R ( C D C 13 ) δ 7.2 6 ( m，2 Η ) ，7 · 2 0 ( m，1 Η ) ，7 . 1 0 (d，2H，J=7.15Hz) ，7.00(d，lH，J=4.4Hz)， 6.42(d，1H，J=4.4Hz) ，5.43 ( d ^ 1H，J=16.5Hz) ，5.23 ( d ^ 1H，J = 16.5Hz) ，3.67 (t，1H，J = 6.62Hz

)，：1.83(m，lH) ，：1.57( m，1H) ，0.83(t，3H，J = 7.15Hz) ； 13C NMR(CDCI3) δ 154.6，136.3，129.0， 127.8，126.3，117.7，117.2，1]0.0，108.4，53.6，44.4 ，29.7，10.5 ； MS ( ESI+ ) ，316.99，3 19.31( M + + H )。 E ) ( ±) — N — {3— 〔〔1 一（3 —苄基一7 —氯一4 一合氧基—3，4 —二氫吡咯並〔2，1 — f〕〔 1，2，4〕三哄一 2—基）丙基一胺基〕一丙基} 一胺基甲酸第三丁酯

(土）一 2 — （1 一胺基丙基）—3 —爷基一7 —氯一3 —H—吼咯並〔2，1— f〕〔 ]，2，4〕三哄一4 —酮（0.45 克，1.42 毫莫耳）、N— B0C-胺基丙醛（J. Med. Chem. ， 1985， 28， 317—323， 2.36 克，13·6 毫莫耳）及 HOAc ( 0.2毫升）於 MeOH ( 12毫升）中之混合物以 NaBH ( OAc ) 3 ( 1 .5克，6 · 7毫莫耳），於rt下攪拌隔夜。反應混合物以飽和NaHC03溶液驟冷，以EtOAc ( 3x80毫升）萃取。EtOAc溶液以MgS04乾燥，且濃縮成油。粗產物藉快速管柱層析純化（Si02， EtOAc/己烷 -73- (70) (70)200407143 3 . 5 : 6.5至3 : 2 )產生標的化合物之蒼色油（〇 · 5 2 g，7 7 · 6 % ):MS ( ESI+) 474.24，474.26 ( M + + H )。 F) (±) — N — {3— 〔〔1— (3 —节基一7— 氯一4 —合氧基—3，4一二氫吡咯並〔2，〗—f〕〔1，2，4〕三哄一2—基）丙基〕一（4 一甲基—苄醯基）一胺基〕一丙基} 一胺基甲酸第三丁酯 (±) — N— {3— 〔〔1— (3 —苄基—7 —氯—4 —合氧基—3，4一二氫吡略並〔2，1—〇〔1，2，4〕三哄一 2—基）丙基—胺基〕一丙基} 一胺基甲酸第三丁酯（〇51 克’ 1.08毫莫耳）及Et3N (0.25毫升，ι·79毫莫耳）於 CHAh ( 10毫升）中之溶液於rt於n2下添加對—甲苯醯氯（0 · 2 1毫升，1 · 5 8毫莫耳），於r t下攪拌3小時。反應混合物以C Η 2 C】2稀釋至1 〇〇毫升，以飽和N a H c 〇 3溶液（3 G毫升）洗滌，以M g s 〇 4乾燥。粗產物濃縮且藉快速官柱層析純化（S i Ο 2， E t Ο A c /己院1 . 5 : 8 . 5至1 : 3 )產生標的化合物之蒼色油（0.43 g，67% ):NMR ( CDC13 )δ 7 · 3 0 ( m，2 Η ) ，7.2 4 ( m，1 Η ) ，7 . l 5 ( m，2 Η )， 7.10(d，1H，J = 4.4 H z ) ，6.53(d，1H，J二 4.4Hz)， 5.91 (m，1H) ，4.95( m, 1H)，3.35(m，2H) » 2.70 (m，1 H )，2 · 3 6 ( s，3 H )，2.0 5 ( m，i H )，1 · 9 5 ( m ，1H)，1.43 (m, 3H)，1.35(s，9H)，0.67( ηι，3H );MS(ESI+) 592·15(Μ + + Η)。 -74- (71) 200407143 G) (土）_N— (3 —胺基丙基）一N— 〔1— (3 — 苄基一 7 —氯一 4 —合氧基—3，4 —二氫吡咯並〔2，1— f 〕〔1，2，4〕三畊一 2—基）丙基〕一 4 一甲基苯醯胺，鹽酸鹽 (±) — N— {3— 〔〔1— (3 —苄基一7 — 氯一4 —合

氧基一 3，4 —二氫吡咯並〔2，Ι—f〕〔1，2，4〕三哄一 2 —基）丙基〕一（4 一甲基一苄醯基）一胺基〕—丙基} 一胺基甲酸第三丁酯（0.42克，0.71毫莫耳）及4N HC1 二鸣烷溶液（4.5毫升，1 8毫莫耳）於二鳄烷（5毫升）中之混合物於rt下攪拌6.5小時。濃縮之後，混合物以水稀釋，以Et2 Ο ( 5 0毫升）洗滌，冷凍乾燥得到標的化合物（ 0.342g， 91%) ： 13C NMR ( DMSO - d6 ) δ 153.0， 128.6 ， 128.3 ， 126.9 ，】25.8 ， 125.5 ， 117.6 ， 115.3 ， 110.0，108.3，53.8，44.2，41.2，36.2，28.3，23.4， 20.6 ^ 10.1 ； MS (ESI+) 492.16，493.22 (M + + H)。

實施例1 4 O Ph

(±) — N— 〔1— (3 —苄基一7 —氯一4 —合氧基一3 ，4 —二氫一口比咯並〔2，1— f〕〔1，2，4〕三畊一2—基 )一丙基〕一 N— (3 —狐基—丙基）一 4一甲基一苯醯胺，三氟乙酸鹽 -75- (72) 200407143 實施例13 ( 38毫克）、雙一 Boc-硫脲（48毫克， 0.088毫莫耳）及氯化汞（65毫克）於DMF(1.2毫升）中之混合物於rt下放置30分鐘。添加EtOAc ( 40毫升）及水（1 0毫升）於混合物中，濾出固體，自濾液分離有機層，以Mg S04乾燥，濃縮得到粗產物之黏稠物質。此物質直接使用於後續步驟。此物質與CH2C12 ( 4.5毫升）及TFA ( 1.5毫升）混合，於rt放置I·5小時。反應混合物於真空中濃縮，殘留物藉製備HP LC純化，產生標的化合物（19毫克，〇.〇3 m Μ，34 %產率）之灰褐色固體· MS (ESI+ ) 5 3 4,5 3 6 ( M + + H )。實施例1 5 π Ph

(±) —N— (3 —胺基丙基）一 N— 〔1 一（3 — 节基 —7—氯一4 一合氧基一 3，4一二氫吡略並〔2，1—f〕 ( 1 ，2’ 4〕三哄一 2一基）丙基〕一 4 一氯苯醯胺，三氟乙酸鹽 (±) — N— {3— 〔〔1 一（3—;基一7 —氯一4 —合氧基—3，4一二氫D比略並〔2，1— f〕〔 1，2，4〕三哄一 2 —基）丙基一胺基〕一丙基）一胺基甲酸第三丁酯（實施例]3 E，〇 · 3克，粗製混合物）及E13 N ( 0 · 3毫升）於 C Η 2 C12 ( 6毫升）中之溶液，於r t下於N 2下添加4 一氯 -76- (73) 200407143 苄醯氯（〇. 2毫升），於rt攪拌隔夜。反應混合物以 EtOAc稀釋至60毫升，以NaHC03水溶液及鹽水洗滌，以 MgS04乾燥且濃縮產生油狀殘留物。殘留物溶解於 CH2C12 ( 2毫升）中，以TFA ( 1 .5毫升）處理1小時。粗產物濃縮且以製備HPLC純化（C18 YMC — Pack ODS， 1 0 0X2 0毫米，使用0· 1 % TFA/Me0H/H20 )得到標的化合物之淡黃色發泡物（8.1mg) : 13CNMR(CDC13) δ 153.6

，146·8，141.8，135.5，131.8，129.9，128.6，127·8， 127。0 ， 125.8 ， 120.4 ， 113.4 ， 112.6 ， 60·0 ， 43.0 ， 38.8 ，37.6，27.6，26.2，21.4，10.0; MS (ESI+) 512.18， 5 1 4.1 7 ( M + + H )。實施例1 6

(±) — N— （3 —胺基丙基）一N— 〔1- (3 —苄基一 5，7 —二氯—4 一合氧基—3，4 —二氫吡咯並〔2，1— f 〕〔1，2，4〕三畊一 2—基）丙基〕—4 —甲基苯醯胺，三氟乙酸鹽 A )]—胺基—3’ 5 — 一氯—1H — D比咯—2 —殘酸乙酯，鹽酸鹽氫化鈉（60%，0.89克，22.3毫莫耳）及3，5 —二氯一1 H.—吼咯一2 -羧酸乙酯（J. Chem. Soc· 1 9 6 5， 459 -77- (74) 200407143 一 470， 2.9克，13.9毫莫耳）於DMF(40毫升）中之混合物於0 °C下攪拌2 0分鐘，之後添加2，4 一二硝基酚胺（Tetrahedron Lett.， 1 968， 16， 1 909 - 1 9 1 0 及 J·

Heterocyclic C hem. 1967， 413， 3.58 克，18¾ 莫耳）

，反應混合物於〇 °C攪拌至rt隔夜。反應混合物以飽和 NaHC03溶液稀釋，產物以EtO Ac ( 3x100毫升）萃取。該 EtOAc溶液以飽和 NaHC03溶液及鹽水洗滌，以 MgS04乾燥。粗產物經濃縮且以快速管柱層析純化(Si02 ，EtOAc/己烷，5 :95至1 :9 )，產生標的化合物（1 . 8 9克，6 1%) ： MS (ESI+) 222.07 ( M + + H )。 B ) ( ± ) 1 — {〔 N —苄基—2 — FM0C —胺基丁醯亞胺基〕胺基} — 3，5 —二氯一 1 Η -吡略並一 2 —羧酸甲酯 (±) — Ν’一苄基一N— FM0C — 2—胺基丁醯基硫醯

胺（實施例：1C，3.06克，7.1毫莫耳）、EDCI ( 3.3克， 7.66毫莫耳）及 1—胺基—3，5 -二氯一 1Η-吡咯—2 — 羧酸乙酯（1.71克，7.67毫莫耳）於CH2C12 ( 30毫升）中之混合物於rt下攪拌1 0日。於反應混合物中添加其他 EDCI，直至反應完全。反應混合物以EtO Ac稀釋至300 毫升，以水及鹽水洗滌，以Mg S04乾燥。粗產物濃縮且藉快速管柱層析純化（Si02， EtO Ac/己烷1 :9至1.5:8.5 )產生標的化合物（〇.12g，2.5% ) : 1HNMR ( CDC13 ) S 7 · 7 3 ( m，2 Η ) ，7 · 5 9 ( m，1Η ) ，7 · 2 8 ( m，8 Η )， 6.25 (m，]H) ，4.62( m，1H) ，4.50( m，1H) » 4.36 -78- (75) (75)200407143 (m，2 Η ) ，4 · 2 3 ( m，3 Η ) ，2.0 0 ( m，1 Η ) ，：1 · 8 6 ( m ，1 Η ) ，1 · 3 4 ( m，2 Η ) ，1 · 2 6 ( η]，2 Η ) ，1 .0 4 ( m， 3Η ) ; MS (ESI+) 619.16，621.14 (Μ + + Η)。 C ) ( ±) — 2— (1—胺基丙基）一 3 —苄基一5，7 —二氯—3 — Η —吼咯並〔2，1 — f〕〔 1，2，4〕三畊—4 -酮 (± ) 1 — {〔 N —苄基-2 — FMOC —胺基丁醯亞胺基〕胺基} — 3，5 —二氯一 1 Η —吡咯並一 2 —羧酸甲酯（0 · 1 克）於145°C — 150°C於Ν2下在二甲苯（10毫升）中加熱 ]5小時，濃縮乾燥。粗產物藉快速管柱層析純化（S i 02 ， EtOAc /己烷 / MeOH l:9:0.005 至 1:4:0.005)產生標的化合物之淡棕色發泡物（4 0 m g，6 0 % ) : 1 HN M R ( C D C 13 )δ 7.24 (m^ 3H) ，7.13(ηι，2Η) ，6.38(m，lH)， 5.43 (d，1H，J = 1 6.5 H z ) ，4.90 (d，lH，J=16.5Hz) ，4 · 3 4 ( m，1 H ) ，1 · 5 9 ( ni，2 H ) ，0 · 6 3 ( m，3 H )； MS ( ESI+ ) 351.10，353.08 (M + + H)。 D ) ( ±) — N— (3— N— BOC —胺基丙基）—N- 〔1— (3 — 干基一 5，7 — 一氯—4 —合氧基—3，4 — _.氯 —吡咯並〔2，1 — f〕〔 1，2，4〕三哄一 2 —基）丙胺 (土）一 2 — （1—胺基丙基）一3 —苄基一5，7 —二氯一3— H —吡咯並〔2，1 一 f〕〔1，2，4〕三畊一 4 —酮 (40毫克，0.11毫莫耳）、N— B0C —胺基丙醛（hMed· -79- (76) (76)200407143

Chem.， 1985， 28， 317 - 323， 76 毫克，0.44 毫莫耳）及HOAc ( 0.1毫升）於MeOH ( 3.5毫升）中之混合物以NaBH(OAc)3 (52毫克，0.23毫莫耳）處理，於 rt下攪拌2.5小時。反應混合物以飽和NaHC03溶液驟冷，且濃縮。殘留物藉製備HPLC純化（C]8 YMC — Pack ODS，1 00X20 毫米，使用 0. 1 % TF A/MeOH/H20 )產生標的化合物之蒼色油（4 6 m g，8 0 % ) : 1 Η N M R ( C D C 13 ) δ 7.28 (m，3H) ，7·22(ηι，1Η) ，7.12(d，2H，J = 7.15Hz) ，6.4 5 ( s，1 H ) ，5 · 4 3 ( m，1 H ) ，4.9 0 ( m， 1 H ) ，2 · 9 3 ( m，1 H ) ，2 · 4 2 ( m，2 H ) ，2 · 1 2 ( m，1 H )，：1.70 ( m，1H) ，：1.59 ( m，2H) ，：1.40 ( m，2H)， 1.37 (m，1H ) ，1.33 (s，9H) ，0.84(t，3H，J = 7.15Hz) ; MS (ESI+) 351.10，3 53.08 (M + + H)。 E ) ( ±) — N— (3 —胺基丙基）一N— 〔1- (3 — 苯基一5，7 — 一^氯—4 —合氧基—3，4 — —•氨吼咯並〔2， 1 - f ] 〔1，2，4〕三哄一 2 —基）丙基〕一 4 一甲基苯醯胺，三氟乙酸鹽 (土）一 N — (3 — N — B0C — 胺基丙基）一N — [ 1 — (3—卡基一 5，7 —二氯—4 —合氧基一 3，4 — 一氫—吼咯並〔2，1— f〕〔1，2，4〕三哄一 2 —基）丙胺（40毫克，0.079毫莫耳）及Et3N (0.028毫升，0.20毫莫耳）於 CH2C12 ( 10毫升）中之溶液於rt於N2下添加對一甲苯醯氯（0.0 1 7毫升，0 . 1 3毫莫耳），於rt下攪拌隔夜。反應 >80- (77) (77)200407143 混合物以CH2C12稀釋至20毫升，以NaHC03水溶液（20 毫升）洗滌，以 MgS04乾燥，濃縮。該固體溶解於 CH2C12 ( 0.5毫升）中，與TFA ( 0.5毫升）結合，於rt 下攪拌30分鐘。粗產物濃縮且以製備HP LC純化（C]8 YMC — Pack ODS ， 1 00X2 0 毫米，使用 Ο」％ TFA/MeOH/H20 )得到標的化合物 (1 0 m g，2 0% ) ： 1 Η N M R ( D 2 Ο ) δ 7.4 4 ( m，2Η )， 7.37 (m，2H) ，7.28(m，3H) ，7·21(ιιι，1Η) ，6.87 (d，1Η，J= 7.15Hz) ，6.81 ( d，1H，J= 8·8Ηζ)， 6.61(d，lH，J=7.15Hz) ，5.87(m，lH) ，5.54(m，

1 H ) ，5.36(m，lH) ，5.22(ni，lH) ，4.81(m，lH )，4 · 1 6 ( m，1 H ) ，3 · 7 9 ( m，1 H ) ，3 · 3 7 ( m，2 H )， 3.05 ( m ^ 1 H ) ，2.55 (m，1 H ) ，2.44&2.38 (2s，3H ) ，2 · 3 0 ( m，1 H ) ，2.0 5 ( m，2 H ) ，：l . 8 0 ( ni，1 H )，

1.50(m，lH) ，0.92&0.67(2t，3H，J=7.15Hz) ； MS (ESI+) 5 2 6.1 1，528.12 (M + + H)。實施例1 7

(±) — N— (3 —胺基丙基）一N— 〔1 一（3—;基一 7 —氯—4 —合氧基—3，4 —二氫吡咯並〔2，1 一 f〕〔1 ，2，4〕三畊一 2-基）環丙基—甲基〕一 4 一甲基苯醯胺 -81 - (78) (78)200407143 ，鹽酸鹽 A) 7 —氯—2 —甲基一 3H —吡咯並〔2,1— f〕〔1 ，2，4〕三哄—4 一酮

1 —胺基一 5 —氯一 1 Η -吡咯一 2 —羧酸甲酯，鹽酸鹽 (實施例13 A，2.2克，9.8毫莫耳）及4 N HC1二鳄烷溶液（6.0毫升，24毫莫耳）於乙腈（90毫升）中之混合物置入密封試管中，於8 2 °C下加熱隔夜。濃縮反應混合物，以新鮮乙腈（1 〇〇毫升）及三乙胺（5毫升）稀釋。反應混合物於8 5 °C下加熱隔夜，濃縮乾燥，以Et 0 A c稀釋至1 50毫升。該EtO Ac溶液以IN HC1洗滌，之後以飽和 NaHC03溶液及鹽水洗滌。溶液以MgS04乾燥，濃縮成固體。該固體以Et20/己烷濕磨，產生標的化合物之棕色固體（1.15g，64%) : ]HNMR ( CDC13 ) ο 6.99 ( d，1H，J -4.38Hz ) 6.42 (d，1H，J=4.38Hz) ，2.40(s，3H ) ；MS ( ESI+) 1 8 3.9 8，1 8 5.97 ( M + + H)。 B ) 3 —卞基一Ί —氯一2 —甲基一3 Η —吼略並〔2 ’ 1 —f〕〔 1，2，4〕三 D井—4 —酮 7 —氯一2 —甲基—3H —吡咯並〔2，1— f〕〔1，2，4 〕三畊一4 —酮（1.1〇克，5.99 毫莫耳）及 CsC03(2.25 克，6.9毫莫耳）於二鸣烷（2 0毫升）中之攪動混合物中添加苄基溴（0.76毫升，6.16毫莫耳），於95 °C於氮下加熱3小時。反應混合物冷卻至rt，以水稀釋且攪拌1小時。收集沉澱之固體，以水洗滌，於3 5 °C於真空中使用 -82- (79) 200407143 P2〇5乾燥，產生標的化合物（1 .41g，87% ):】H NMR ( CDC13 ) ο 7.2 6 ( m，2 Η ) ，7.2 0 ( m，1 Η ) ^ 7.13 ( m ，2H) ，6.98(d，lH，J=4.4Hz) ，6.40(d，lH，J二 4.4 H z ) ，5.19(s，2H) ，2.35(s，3H) ； 1 3 C N M R ( CDC13 ) S154.0，148.0，135.8，129.0，127.8，126.5， 117.7，116.5，109.7，108.2，45.7，20.1 ; MS ( ESI+) 2 74.04，2 7 6.0 6 ( M + + H )。 C) 3—卡基一 7 —氯一2— (2 — 一甲基胺基一乙燃基）一3 Η —吡咯並〔2，1 — f〕〔 1，2，4〕三哄—4 —酮 3 —苄基一7 —氯一2 —甲基一3H —吼咯並〔2，1— f〕〔1，2，4〕三畊一4 —酮（1 .60 克，5.85 毫莫耳）、N，

N —二甲基甲醯胺二甲醇縮醛（5.6毫升，3 9.6毫莫耳）及MgSO4(5.0克，41.5毫莫耳）於DMF(20毫升）中之混合物於氮下密封，於1 4 5 t下加熱隔夜。反應混合物冷卻至〇 °C，倒入冰水中，且攪拌1小時。收集固體，以水洗滌，於真空下以P2O5乾燥產生標的化合物（1 .84g， 9 6%) :】ΗΝΜΙΙ(€Ο(：Ι3)ο7.50((]，1Η，1=：12·56Ηζ) ，7.30(m，2H) ，7.24( ni，4H) ，6.96(d，lH，J = 4.48Hz ) ，6.38 (d，1H，J - 4.68Hz ) ，5.27 (s，2H ) ，2.83 ( s，3H )。 D) 3 —卡基—7 —氯—4 一合氧基—3，4 — 一·氣—吼咯並〔2，1— f〕〔1，2，4〕三畊—2—甲醛 -83- (80) (80)200407143 3 —苄基一7 —氯一2 — （2 —二甲基胺基一乙烯基）_ 3 Η — 吡咯並〔2，1 — f〕〔 1，2，4〕三畊一 4 —酮（1 .8 4 克，5.59毫莫耳）及過碘酸鈉（6.0克，28毫莫耳）於 T H F ( 7 0毫升）及p Η 7緩衝劑中之混合物於r t下於氮下攪拌4 5分鐘。反應混合物經c e 1 i t e ®過濾，濾液以E t 0 A c (2x80毫升）萃取。該EtOAc溶液以MgS04乾燥。粗產物濃縮且藉快速管柱層析純化（Si02， EtOAc/己烷 1.5:8.5至4:1)產生標的化合物之白色固體（i.36g，84% )· 1 H NMR ( CDC13 ) (59.48(s，lH) ，7.20(m，5H) ’ 7·10 ( d，1H，J = 4.4Hz ) ，6.60 ( d，1H，J = 4.4Hz)， 5.68 ( s，2H ) ； MS ( ESI+) 2 8 8 · 0 8 ( M + + H )。 E) ( ±) — 3—来基一 7—氯一 2—(環丙基一趙基一甲基）一 3H —吡咯並〔2，1— f〕〔1，2，4〕三卩井一 4 —酮 3 — T基一 7 —氯一 4 —合氧基—3，4 —二氫—D比略並〔2，1— f〕〔1，2，4〕三畊一2 —甲醛（1.50 克，5.21 毫莫耳）於無水CH2C12 ( 20毫升）中之溶液於—76t：下於氮下使用1 5分鐘逐滴添加在THF中之溴化環丙基鎂（ Boulder Scientific， 0.76 Μ ^ 20 毫升，15.2 毫莫耳）。反應混合物於—7 0 - 5 0 °C下攪拌]小時，以N Η 4 C 1水溶液及 IN HC1驟冷，使用 EtOAc ( 3x70毫升）萃取。 EtOAc層進行乾燥及濃縮。粗產物以快速管柱層析純化( Si02， EtOAc /己烷1.5:8.5至4:1)產生標的化合物之蒼 -84- (81) (81)200407143 色油（1 . 2 g，7 0 % ) : 1 Η N M R ( C D C 13 ) δ 7 · 2 4 ( m，2 Η )

，7. 1 9 ( m，1H ) ，7 · 0 9 ( m，2 H ) ，7 · 0 0 ( d，1 H，J = 4.4Hz) ，6.44 (d，1H，J=4.4Hz) ，5.33 ( q ^ 2H，AB )，4.10 (t，1H，J = 7.15Hz) ，2.62 (d，1H，J=7.7Hz )，：1 . 4 0 ( m，1 H ) ，0 · 5 1 ( m，2 H ) ，0 · 3 2 ( m，1 H )， 0·]4 ( m，1 H );】3C NMR ( CDC13 ) δ 154.3，150.5， 136.1，129.0，127.8，126.2，117.8，117.3，110.2， 108.6，72·76，44.6，15.5，3.0 ; MS ( ESI+) 3 3 0.1 0 ( M + + H) ，3 5 2.1 3，3 5 4.1 3 ( M + + Na)。 F ) (±) — 3 —苄基一7—氯一 2—(氯一環丙基 —甲基）一3 Η — 口比略並〔2，1 一 f〕〔 1，2，4〕二哄一4 -酮 (土）一 3 —亨基一7—氯一 2— （環丙基一經基一甲基）一3H —吼咯並〔2，1— f〕〔1，2，4〕三畊一4 —酮 (]·40克，4.24毫莫耳）及吡啶（1.5毫升，18.5毫莫耳 )於CH2C12 ( 20毫升）中之攪動溶液於0°C下於氮下添加亞硫醯氯（2M，4.5毫升，9.0毫莫耳）且攪拌20分鐘。反應混合物於rt下攪拌隔夜，倒入冰水中，以CH2C12 (3x40毫升）萃取。有機層以鹽水洗滌，且以MgS04乾燥。粗產物濃縮且以快速管柱層析純化（Si02， EtOAc/ 己烷1 :9 )產生標的化合物之白色固體（0.96g，65% )： 1 Η N M R ( C D C 13 ) δ 7.2 2 ( m，3 Η ) ，7.0 4 ( m，3 Η )， 6.48(d， 1Η，J 二 4.4Hz) ，6.05 ( d ^ 1H，J =16.5 Hz) -85 - (82) (82)200407143 ，4.68(d，lH，J=16.5Hz) ，3.81(d，lH，J = 1 0.45Hz ) ，1 . 9 6 ( m，1 H ) ，：l · 1 9 ( ni，1 H ) ，0.7 2 ( m ，：l H ) ，0 · 5 7 ( m，1 H ) ，0 · 2 2 ( m，1 H ) ，- 0 · 3 5 ( m， 1H) ; 13C NMR(CDC13) 5 154.2，148.2，136.4，129.2 ，128.0，125.8，118.0，117.6，110.6，109.0，62.5， 44.1，15.3，7.22，6.19； MS ( ESI+ ) 3 4 8.02 ( M + + H)， 3 7 0.0 1 ( M + + Na )。 G ) (±) — (3— {〔（3 —苄基一7 —氯一4 -合氧基一3，4 —二氫一吡咯並〔2，1 一 f〕〔1，2，4〕三口并一 2-基）一環丙基一甲基〕—胺基} 一丙基）一胺基甲酸第三丁酯 (±)— 3 —苄基一7 —氯一 2—(氯一環丙基一甲基 )—3H —吼咯並〔2，1— f〕〔1，2，4〕三畊一4一酮（ 0·32克，0.92毫莫耳）及N— BOC— 1，3 —二胺基丙院（ Fluka，1.0克，5.7毫莫耳）於二甲苯（12毫升）中之溶液於1 1 0 °C於氮下加熱4日。於減壓下移除溶劑。殘留物藉快速管柱層析純化（Si02， EtOAc/己烷1 :3至3:2 )產生標的化合物之淡黃色油（〇.31g，62% ) ： NMR ( CDC13 ) 07.25 (m，3H) ，7.20(m，lH) ，7.07(d， 2H，J 二 7.15Hz) ，7.00 (d，]H，J=4.95Hz) ，6.44 ( d ，lH，J=4.95Hz) ，5.41(m，；IH) ，4.82(m，lH)， 3 . 3 3 ( m，1 H ) ，3.0 3 ( m，2 H ) ，2 · 4 0 ( m，2 H ) ，1 · 5 2 (m，2 H ) ，：1 . 3 5 ( s，9 H ) ，1 · 3 0 ( m，2 H ) ，：1 . 1 9 ( m -86- (83) 200407143 ，2 Η ) ，0 · 5 2 ( m，1 Η ) ，0 · 3 5 ( m，1 Η ) ，0 · 1 3 ( m， 1 Η ) ; MS (ES1+) 486.17，488.17 (Μ + +Η)。 Η) (土）一 {3— 〔〔（3—;基一7 —氯一4 一合氧基一 3，4 —二氫吡咯並〔2，Ι—f〕〔1，2，4〕三畊一 2 一基）環丙基—甲基〕一（4 一甲基苄醯基）一胺基〕一丙基} 一胺基甲酸第三丁酯

(±) — (3— {〔（3 —苄基一7—氯一4 —合氧基一

3，4 — 一氯一D比略並〔2，1— f〕〔 1，2，4〕二啡—2 — 基）一環丙基一甲基〕一胺基} 一丙基）一胺基甲酸第三丁酯（〇·30 克，0.62 毫莫耳）及 Et3N ,(0.13 毫升，0.93 毫莫耳）於CH2C12 ( 10毫升）中之溶液於rt於N2下添加對—甲苯醯氯（0.10毫升，0.76毫莫耳），於rt下攪拌50分鐘。反應混合物以EtOAc稀釋，以飽和NaHC03 溶液洗滌，且以 MgS04乾燥。粗產物濃縮且以快速管柱層析純化（Si02， EtOAc/己烷1 :4 )產生標的化合物之油（〇.244g，6 6%) ： ^NMRCCDCls) δ 7.22 (m^ 2H) ，7.13 (m，3H) ，7.04(d，lH，J=4.4Hz) ^ 6.48 ( d ，1H，J - 4.4 H z ) ，5.90 (d，1H，J 二 15.95Hz) ，5.12 (d，1H，J=9.9Hz) ，4.83 (d，1H，J = 1 5.95Hz )， 4 · 0 3 ( m，1 H ) ，3 . 5 4 ( m，] H ) ，3 · 4 5 ( m，1 H ) ^ 2.74 (m，2 H ) ，2.3 ] ( s，3 H ) ，：l · 6 6 ( m，2 H ) ，1 · 2 9 ( s ，9 H ) ，1 . 1 9 ( m，3 H ) ，0 · 8 0 ( m，1 H ) ，0 · 4 2 ( m， 1 H ) ，0.32 (m，2H) ； 13C NMR(CDC]3) δ 172.9， -87- (84) (84)200407143 155.7， 154.6，148·8，139.8，136.8，133.2，129.2， ]28·8，127·7，126.8，126.3，117.7，117.2，110.3， 108.5，57.9，44.4，42.7，37.9，30.9，28.2，21.4，13·4 ，5.24，3.80 ; MS ( ESI+ ) 6 2 6.1 6，6 2 8 . 1 4 ( Μ ++ Ν a )。 I) ( ± ) — N— (3 —胺基丙基）一N— 〔1 一（3 — 苄基—7 —氯—4 一合氧基—3，4一二氫吡咯並〔2，1— f 〕〔1，2，4〕三畊一 2-基）環丙基—甲基〕—4 一甲基苯醯胺，鹽酸鹽 (土）一 {3 — 〔〔（3 — 爷基一 7— 氯一 4 —合氧基一3 ，4 — _氨吼略並〔2，1— f〕〔 1，2，4〕二哄—2 —基）環丙基一甲基〕一（4 —甲基苄醯基）一胺基〕一丙基}一胺基甲酸第三丁醋（0.24克，0.39毫莫耳）及4 N HC1二哼烷溶液（1 〇毫升，1 6毫莫耳）於Et2 Ο ( 1 0毫升）中之混合物於rt下攪拌兩日。濃縮之後，殘留物以水稀釋，以 Et20洗滌兩次，冷凍乾燥得到標的化合物（0.14g， 66%) ： 1 3C N M R ( D 2 〇 ) δ 174.1，155.5，148.4，14 1.0 ，136.3，132.1，129.7，129.5，128.9，127.7，126.1， 117.7， 117·2， 111.0， 108.8， 71.7， 70。9， 60.4， 43.4， 42.4，36.9，28.]，20.7，13.3 ； MS ( ESI+) 5 0 4.1 7， 506.25 ( Μ+ + Η)。 88- (85) 200407143 實施例1 8 O Ph

(±) — N— (3 —胺基一3 —甲基丁基）一 N— 〔（3 一卡基一 7 —氯—4 —合氧基—3，4 — 一氯D比略並〔2，1 — f ] 〔1，2，4〕三畊—2-基）環丙基—甲基〕一 4 —氯苯

醯胺，三氟乙酸鹽 (土）一（3— {〔（3—;基一7— 氯一4 —合氧基一

3，4 — _•氯—吼略並〔2，1— f〕〔 1，2，4〕二啡—2 — 基）一環丙基一甲基〕一胺基} -丙基）一胺基甲酸第三丁酯（實施例17G，20毫克，0.04毫莫耳）及Et3N ( 0.011毫升，0.08毫莫耳）於CH2CI2(1毫升）中之溶液於rt於N2下添加對一甲苯醯氯（0.0 06毫升，0.04 7毫莫耳），形成之混合物於rt下攪拌3 0分鐘。反應混合物以飽和NaHC03溶液稀釋，以 CH2C12 ( 20毫升）萃取。有機溶液以Mg S 04乾燥，濃縮產生淡黃色殘留物。殘留物溶解於CH2C12 ( 0.5毫升）中，以TFA ( 0.3毫升）處理 30分鐘。反應混合物以製備HPLC純化（CI8 YMC — Pack ODS，1 00X20 毫米，使用 0· 1 % TFA/Me0H/H20 )得到標的化合物（6.5 m g，2 5 % ) : 1 Η N M R ( D 2 Ο ) δ 7.4 6 ( ni， 4Η ) ，7.20(d，lH，J=4.4Hz) ，7.16(m，2H) ^ 6.90

(ni，2H) ，6.80(d，lH，J=4.4Hz) ，5.52(d，lH，J =1 7.6 H z ) ，5.2 1 ( m，2 H ) ，3 . 5 2 ( m，2 H ) ^ 2.66 ( m -89- (86)200407143 ，2H ) 2H )， 5 24.1 9 ，2.0 3 ( m，2 Η ) ，ι · 6 6 ( m，2 Η ) ’ 0 · 7 1 ( m， 0.5 0 ( m，1 Η ) ，0.3 2 ( m，1 Η ) ； MS ( ESI+ ) ，5 2 6.1 8 ( M + + H ) 〇實施例1 9 O Ph

( 〜苄基 η〔 1 苯醯胺 A 基一 7 一〜酮 3 〜吼咯 1 7 G，〔毫莫耳捽隔夜水冼滌 THF (( 月粦（〇加熱5 ±) — N— (3 —胺基一3 —甲基丁基）一N— 〔（3 —7—氯一4 一合氧基一3，4一二氫吡咯並〔2，1 — ，2，4〕三畊一 2 —基）環丙基一甲基〕一 4 一甲基，三氟乙酸 . ) (±) — 2— （胺基一環丙基—甲基）一3 —苄 -氯一 3H —吡咯並〔2，1— f〕〔1，2，4〕三畊—4 -苄基一 7-氯—2- （環丙基—羥基一甲基）一 3H 並〔2，1 一 f〕〔 1，2，4〕三畊—4 一酮（實施例 •10克，0.29毫莫耳）及疊氮化鈉（30毫升，0.46 )於DMF ( 2毫升）中之混合物於rt下於氮下攪。反應混合物以EtO Ac稀釋至40毫升，以水及鹽 ’以Mg S〇4乾燥，濃縮成蒼色油。該油溶解於 1毫升）及水（〇·2毫升）中，以氮沖洗，使用三苯 5克，0 · 5 8毫莫耳）處理。反應混合物於6 6它下小時。於減壓下移除溶劑。殘留物藉快速管柱層析 -90 - (87) (87)200407143 純化（Si02， EtOAc/己烷 /MeOH/NH4〇H 5 0 0:5 0 0:50:5 ) 產生標的化合物的無色油（69mg，73% ):】H NMR ( CDC13 ) δ 7.35(m，4H ) ，7.22(d，1H，J - 7.7 H z )， 7 . 1 1 ( m，1 H ) ，6.5 4 ( m，1 H ) ，5.6 5 ( m，1 H ) ，5 · 3 7 (m，1 H ) ，3 . 7 3 ( m，1 H ) ，2.0 0 ( m，1 H ) ，：l . 6 0 ( m

，1 H ) ，1 · 3 3 ( m，1 H ) ，0.5 8 ( m，1H ) ，0 · 2 9 ( m，2 H );MS(ESI+) 329.09，331.07 (M + + H)。 B ) (±) — N— (3 —胺基一 3 —甲基丁基）一N — 〔（3—;基一 7 —氯一4 —合氧基一 3，4 —二氫D比略並〔2 ，：l—f〕〔1，2，4〕三卩井—2 —基）環丙基-甲基〕—4 一甲基苯醯胺，三氟乙酸 (±) — 2 — （胺基一環丙基一甲基）一3 —苄基—7 —氯—3H —吡略並〔2，1一〇〔1，2，4〕三畊—4一酮 (69毫克，0.21毫莫耳）及（1，1 一二甲基一 3 -合氧基一丙基）一胺基甲酸第三丁酯（實施例 50D，90毫克， 0.45毫莫耳）於MeOH ( 3毫升）中之溶液於rt下於氮下攪拌1 5分鐘，使用1滴HOAc處理，之後以NaBH ( OAc )3 ( 0 · 1 3克，0 · 5 8毫莫耳）處理。反應混合物於rt下攪拌隔夜，以N a H C 0 3水溶液驟冷，以E t 0 A c萃取，使用 MgS04乾燥且濃縮成油。該油與Et3N ( 0.25毫升，1 .79 毫莫耳）於CH2C12 ( 5毫升）中之溶液於rt於氮下添加對一甲苯醯氯（0.16毫升，1.2毫莫耳），於rt攪拌30 分鐘。反應混合物以NaHC03水溶液驟冷，以CH2C12 ( 20 -91 - (88) (88)200407143 毫升）萃取。有機相以MgS04乾燥，濃縮成淡黃色殘留物。該殘留物溶解於CH2C12 ( 1毫升）中，以TFA ( 0.5 毫升）處理，於rt下攪拌3 0分鐘。該混合物濃縮至乾，藉製備 Η P L C 純化（C 】8 Y M C — P a c k 0 D S，1 0 0 X 2 0 毫米，使用 0· 1 % TFA/Me0H/H20 )得到標的化合物（1 Omg， 6 6%) ： 1H NMR ( CDC13 ) δ 7.3 5 ( m，1 Η ) ，7.2 5 ( m， 2 Η ) ，7 · 1 5 ( m，1 Η ) ，7 · 1 Ο ( m，1 Η ) ，7 · Ο 1 ( d，1 Η，

J=4.4Hz) ，6.47(d，lH，J=4.4Hz) ，5.91(d，lH，J

=15.95Hz) ，5.10(d，lH，J=9.35Hz) ，4.73(d，lH ，J=15.95Hz) ，3.70(m，lH) ，3.36(m，lH) ^ 2.35 (m，1 H ) ，2 · 2 7 ( s，3 H ) ，：l · 9 7 ( m，1 H ) ^ 1.61 ( m ，1 H ) ，1 . 3 9 ( ni，1 H ) ，0 · 9 8 ( s，3 H ) ，0.6 9 ( s，3 H )，0 · 4 1 ( m，1 H ) ，0.2 8 ( m，2 H ) ； MS ( ESI+ ) 6 3 2.1 8 ( M + + H) ，6 5 4.2 4，6 5 7 · 3 5 ( M + + N a )。實施例2 0

(— 2 — {1 一〔（3 —月安基丙基）—(4 —甲基一苄醯基）一胺基〕—丙基}一 3 -苄基一 4 —合氧基—3，4 一二氫吡咯並〔2，1 一 f〕〔 1，2，4〕三畊一5 —羧酸甲酯，鹽酸鹽 A ) 1 一胺基—1 Η —吡咯—2，3 —二羧酸二乙酯，鹽 -92- (89) 200407143 酸鹽 1H — D比咯一 2，3 — 二羧酸二乙酯（Liebigs Ann. Chem. 1987， 1117- 1119 ^ 1·23 克，5.8 毫莫耳）添加於 NaH ( 6 0%， 0.35 克，8.8 毫莫耳）於 D M F ( 2 0 毫升）中之〇 °C混合物中。形成之反應混合物於0 °C下歷經 2 0分鐘，逐批添力□ 2，4 —二硝基酚胺（T e t r a h e d r ο n L e 11. ， 1968， 16， 1909 — 1910 及 J. Heterocyclic Chem.

1967， 413， 1.39克，7.0毫莫耳）。反應混合物於0 °C攪拌1小時，以H20 ( 2 00毫升）驟冷，以EtOAc ( 3 X 7 5毫升）萃取。結合之有機萃取液以L i C 1 ( 1 0 %，4 X 7 〇毫升）洗滌，將有機層乾燥（Na2S04 )，過濾，且於真空中濃縮。殘留物以4N HC1二Df烷溶液（2.0毫升）處理且於真空中濃縮，產生標的化合物之白色固體（0.55 g， 5 9%):】Η N M R ( D M F — d 7 ) δ 7 · 1 4 - 7 · 1 5 ( m，1 Η )， 6.54-6.58 (m，3H) ，4.37— 4.53 (m，4H) ，1.39 —

1.5 1 ( m， 6H) ； MS ( ESI+) 22 7 ( M + + H)。 B) 2 —甲基—4 一合氧基一 3，4 —二氫—吡咯並〔2 ，】一f〕〔 1，2，4〕三畊一 5 -羧酸乙酯三氟乙酸（0.45毫升，5.85毫莫耳）添加於1 一胺基 —1 Η —吡咯一2，3 -二羧酸二乙酯，鹽酸鹽於C H 3 C N ( 2 0毫升）中之溶液中，加熱至8 5 °C歷經I 2小時。反應混合物於真空中濃縮，以 CH3CN ( 20毫升）稀釋，以三乙胺（1 · 3 6毫升，1 1 .9毫莫耳）處理，加熱至8 51歷經6 -93- (90) 200407143 小時。該反應混合物於真空中濃縮，溶解於Et 0 Ac中，有機層以 1NHC1(1x50毫升）、飽和NaHC03 ( 3x50 毫升）洗滌，乾燥（Na2S04 )，過濾且於真空中濃縮，產生標的化合物之固體（〇 · 2 0 g，5 4 % ) ： 1 Η N M R ( C D C ] 3 ) δ 7.27— 7.32 (m，1 Η ) ，7.01— 7.02( m，1 Η ) ，4·32 — 4·38 ( m，2Η) ，2·41 ( s，3Η) ，：1 · 9 0 ( b r m，1 Η )， 1.35 — 1.40 ( m，3H) ;MS(ESI+) 222 (M + + H)。

C) 3—;基—2 —甲基—4 —合氧基—3，4 — 一氨― 吡咯並〔2，1 _ f〕〔 1，2，4〕三哄—5 -羧酸乙酯苄基溴（0.1 12毫升，0.94 5毫莫耳）添加於2 —甲基一 4 —合氧基—3，4 —二氫—吡咯並〔2，1 一 f〕〔 1，2，

4〕三啡—5 —羧酸乙酯（0.19克，0.86毫莫耳）及CsC03 (0.3 4克，1 . 0 6毫莫耳）於二Df烷（5毫升）中之溶液中，反應混合物加熱至9 5 t歷經 3小時。反應混合物以飽和N a C1 ( 1 0 0毫升）驟冷，以C H C 13 ( 3x50毫升）萃取，結合之有機萃取液經乾燥（Na2S04 )、過濾且於真空中濃縮。殘留物於矽膠上管柱層析，以1/1己烷/EtO Ac 溶離，產生標的化合物之固體（〇.19g，70% ):】H NMR (CD Cl 3) δ 7·22— 7.35 (ιη，6Η ) ，7.00-7.01 (m，1Η )，5.28(s，2H) ，4.38(q，2H，J=7.19Hz) ，2.38( s，3H ) ，1.38 (t，3H，J = 7.09Hz ) ； MS ( E SI+ ) 3 12( M + + H )。 -94- (91) 200407143 D ) 3 —苄基一 2 - （2 —二甲胺基—乙烯基）一 4 一合氧基—3，4一二氫—吡咯並〔2，1 一 f〕〔1，2，4〕三畊一 5 —羧酸甲酯二甲基甲醯胺二甲醇縮乙醛（0.62 5毫升，4.75毫莫耳）添加於3 —苄基一 2_甲基一 4_合氧基—3，4一二氫 —吡咯並〔2，1 — f〕〔 1，2，4〕三畊一 5 —羧酸乙酯（

0·18克，0.58毫莫耳）於DMF(1.0毫升）中之溶液（含有4A分子篩），反應混合物於密封試管中加熱至140°C 歷經16小時。反應混合物於真空中濃縮，以EtO Ac ( 50 毫升）稀釋，有機層以Li Cl ( 10%，3x50毫升）洗滌、乾燥（Na2S04 )、過濾且於真空中濃縮，產生標的化合物 ((K18g，8 5%) ： 1 H NMR(CDC13) δ 7.46(d，1Η，J二 12.441-Iz ) ，7 · 2 5 — 7.3 3 ( m，5 H ) ，7 · 1 9 ( m，1 H )， 6.99 ( m，1 H ) ，5 .3 0 ( s，2 H ) ，4.5 8 ( d，1 H，J 二 12.49Hz ) ，3.90(s，3H) ，2.85(s，6H) ； MS ( E SI +

)3 5 3 ( MT + H )。 E ) 3—苄基一 2 —甲醯基—4 —合氧基一 3，4 —二氫 —吡咯並〔2，1 一 f〕〔 1，2，4〕三哄一 5 -羧酸甲酯過碘酸鈉（〇 . 5 2克，2.4毫莫耳）於室溫下添加於3 一苄基一 2— (2 —二甲胺基—乙烯基）一 4 —合氧基一 3, 4 —二氫一吡咯並〔2，1 — f〕〔 1，2，4〕三哄—5 —羧酸甲酯（〇·17克，0·48毫莫耳）於THF(3.0毫升）中之 PH7緩衝劑溶液（2.5毫升）中。反應混合物於室溫下攪 -95- (92) (92)200407143 拌]小時。反應混合物經Celite®過濾，固體以EtOAc ( 3〇毫升）洗滌。濾液以飽和NaCl ( 2x30毫升）洗滌’ 乾燥（Na2S04 )，過濾且於真空中濃縮，產生標的化合物之固體（〇.15g，100%) : NMR(CDC13) δ 9·41 (s， 1 Η ) ，7·16 - 7·40(ηι，7Η) ，5.68(s，2H) ，3.88(s ，3Η ) ; MS ( ESI+ ) 3 1 2 ( Μ + + Η )。 F ) ( ±) — 3— 苄基一2— (1—羥基一丙基）一 4_ 合氧基—3，4 —二氫一 D比咯並〔2，1— f〕〔1，2，4〕三畊一 5 —羧酸甲酯溴化乙基鎂（1M，0.77毫升，0.77毫莫耳）使用45 分鐘逐滴添加於3 —苄基—2_甲醯基—4一合氧基一 3，4 —二氫一吡咯並〔2，1 — f〕〔 1，2，4〕三畊—5 —羧酸甲酯（0.12克，0.39毫莫耳）於CH2C12(6.0毫升）中之 —78°C溶液中。該反應混合物於—78它下攪拌30分鐘，以飽和N Η 4 C1 ( 1 0毫升）驟冷，且溫至室溫。反應混合物以 CHC13 ( 3x25毫升）萃取，乾燥（Na2S04 )，過濾且於真空中濃縮。殘留物藉於矽膠上快速管柱層析純化，以1/1己烷/EtO Ac溶離，產生標的化合物（0.070克， 5 0%)之固體：MS (EST+) 3 42 (M + + H)。 G ) ( ±) —3 —苄基一2— (1 —甲磺醯氧基一丙基 )一 4一合氧基一 3，4一二氫—吼略並〔2，l—f〕〔1，2 ，4〕三卩井一 5 —羧酸甲酯 -96- (93) (93)200407143 甲磺醯氯（0.024毫升，0.3〗毫莫耳）添加於3 —苄基—2 一（1—羥基一丙基）一 4 —合氧基—3，4一二氫一口比略並〔2，1 一 f〕〔 1，2，4〕三哄一 5 -羧酸甲酯（ 0·007克，0.21毫莫耳）及三乙胺（0.052毫升，0.37毫莫耳）於CH2C12 ( 1.0毫升）中之（TC溶液中，混合物於 0 C下攪泮3 0分鐘。反應混合物隨之以飽和N a H C 0 3 ( 3.0毫升）驟冷，以Et O Ac ( 3x30毫升）萃取。結合之有機層經乾燥（Na2S04 )、過濾且於真空中濃縮，產生標的化合物（0.04 3克，50% )，其於不加以純化下使用： MS ( EST+ ) 420 ( M + + H )。 H ) ( ± ) — 3 —苄基一 2 — 〔 1 一（ 3 —第三丁氧羰胺基一丙胺基）—丙基〕一 4 一合氧基一 3，4一二氫一吡咯並〔2，1 一 f〕〔 1，2，4〕三畊一 5 —羧酸甲酯 (3 —胺基一丙基）一胺基甲酸第三丁酯（Fiuka， 0.0 5 4毫升，〇·31毫莫耳）添加於3 —苄基—2— (1—甲磺醯氧基一丙基）一 4一合氧基—3，4一二氫—吡咯並〔2 ，1— f〕〔1，2，4〕三畊一 5 —羧酸甲酯（0.086 克， 0.21毫莫耳）及三乙胺（〇·〇86毫升，0.616毫莫耳）於 D M F ( 1 . 0毫升）中之溶液中，反應混合物加熱至7 5 °C歷經4小時。反應混合物以飽和NaHC03 ( 2毫升）驟冷，以EtOAc ( 3x1 0毫升）萃取。結合之有機萃取液以1 〇% L i C 1 ( 4 X 1 0晕:升）洗滌，乾燥（N a 2 S 0 4 )，過濾並於真空中濃縮。殘留物於矽膠上快速管柱層析，以8 /1至]/1 -97- (94) 200407143 己烷/EtOAc溶離，產生標的化合物（0.013克，ι4%)之固體：】H NMR(CDC13) δ 6.98— 7.26( m’ 8H ) ,5.75 (m，1 Η ) ，4 · 9 5 ( m，2 Η ) ，3 · 8 6 ( s，3 Η ) ，3 · 6 5 ( m ，：1 H ) ，3 · 0 0 ( ni，2 H ) ，2 · 4 5 ( m，1 H ) ，2 · 〇〇 ( m， 1 H ) ，1.50 — 1.75 ( m j 4H) 1.36 (s，9H) ，〇·88(ηι， 3H ) ，MS(ESr) 498 (M + + H) ;HRMS(ESI+)計算値 :4 9 8.2 7 1 6 ( M + + H )，實驗値：4 9 8.2 7 2 0 ( M + + H )。 I) ( ±) — 3 —苄基一 2— {1— 〔（3 —第 H 丁氧羯胺基一丙基）一（4 一甲基一；醯基）一胺基〕一两基}一 4 一合氧基一 3’ 4一二氫—D比略並〔2，f〕〔 1，2，4 〕三畊一 5—羧酸甲酯三乙胺（〇 · 〇 1 1毫升，0.0 7 9毫莫耳）於0 °C下添加於 3 一苄基一 2— 〔1 一（3 —第三丁氧羰胺基一丙胺基）一丙基〕一 4 一合氧基一 3，4 —二氨—Π比略並〔2，1— f〕〔1 ，2,4〕三畊一5 —羧酸甲酯（0.013克，0.026毫莫耳） · 及 4 一甲基一苄醯氯（0.01毫升，0.079毫莫耳）於 C Η 2 C 1 2 ( 〇 . 5 0毫升）中之溶液中。反應混合物於〇 °C下攪泮4小時，以飽和NaHC03 ( 3毫升）驟冷，以EtOAc ( 3χ】0毫升）萃取。結合之有機萃取液經乾燥（Na2S04 ) ，過濾且於真空中濃縮。殘留物於矽膠上快速管柱層析純化，以8/1至1/〗己烷/EtOAc溶離，產生標的化合物（ 0.015 克，94%)之固體：]H NMR(CDC13) δ 7.02— 7.32 (m，11Η) ，5.95 ( m，3H) ，4.8 5 ( ni，1H ) ，3.86 ( s -98- (95) 200407143 ，3 Η ) ，3 · 2 5 ( in，2 Η ) ，2 · 6 5 ( m，2 Η ) ，2 · 3 2 ( s，3 Η )，2.0 0 ( m，1 Η ) ，1 . 8 0 ( m，1 Η ) ，1 . 6 0 ( m，1 Η )， 1 . 3 2 ( s，9 Η ) ，0 · 8 5 ( in，1 Η ) ，0 · 6 5 ( m，3 Η ) ； MS ( ESI+) 616 ( Μ + + Η) ； HRMS ( ESI+ )計算値：6 1 6.3 1 3 5 ( M + + H)，實驗値：616.3110 (M + + H)。 J) (±) — 2— {1 — 〔（3 —胺基丙基）一（4 —甲

基一苄醯基）一胺基〕—丙基}— 3 —苄基一 4 —合氧基一 3 ，4 一二氫吡咯並〔2，1 — f〕〔 1，2，4〕三畊一 5 —羧酸甲酯，鹽酸鹽無水HC1二鸣烷溶液（4M， 0.20毫升，0.80毫莫 .耳）添加於（± ) — 3 —〒基—2 — { 1 — [· ( 3 —第二丁氧

羰胺基—丙基）一（4 —甲基-苄醯基）-胺基〕-丙基} —4 —合氧基—3，4 — 一氨—吼略並〔2，1— f〕〔1，2， 4〕三哄一5 —羧酸甲酯（0.003克，0.004毫莫耳）中，反應混合物於〇 °C下攪拌4小時。反應混合物於真空中濃縮，溶解於 CH3CN水溶液中，冷凍乾燥產生標的化合物 (0.0021 克，72%)之白色固體：MS(ESI+) 516(M + + H );HRMS ( ESI + )計算値：516.261 1 ( M + + H )，實驗値 :5 1 6.2 5 9 1 ( M + + H )。 -99- 200407143

CHg (±) — 2— {1— 〔（3 —胺基丙基）—(4 —甲基一 ;釀基）—胺基〕—丙基}一3—卡基—4 一合氧基—3，4 一二氫吡咯並〔2，1 一 f〕〔 1，2，4〕三哄一 5 —羧酸二甲醯胺5鹽酸鹽 A ) ( 土）一 3 —苄基一 2— {1— 〔（3 —第三丁氧羰胺基—丙基）一（4一甲基一苄醯基）一胺基〕一丙基}— 4 —合氧基 1— 3’ 4 一 __•氨—吼略並〔2’ 1— f〕〔 1 ’ 2’ 4 〕三畊一 5 —羧酸氫氧化鋰（2N， 0·122毫升，0.24毫莫耳）及 3 — 苄基—2 — （3 —第三丁氧羰胺基—丙基）—（4 — 甲基一苄醯基）—胺基〕—丙基）一 4 —合氧基—3，4 一二氫一毗咯並〔2，1 一 f〕〔 1，2，4〕三哄—5 -羧酸甲酯

(實施例 20 I，0.003 克，0.0049 毫莫耳）於 MeOH/THF (1 : 1，0.2 0毫升）中之混合物於01：下攪拌4小時。反應混合物以IN HC1 ( 5毫升）驟冷，以EtOAc ( 3x10 毫升）萃取，結合之有機反應經乾燥（Na2S04)、過濾且於真空中濃縮，產生粗產物之固體。此粗產物（0.0029克，6 0% )不加純化直接使用：MS ( ESI + ) 602 ( M + + H 、° -100- (97) (97)200407143 B ) (±) — {3— 〔〔1 一（3 —苄基一5 — 二甲基胺基甲醯基_4 一合氧基一 3，4 —二氫—吡略並〔2，1 一 f〕〔1，2，4〕三畊一 2 —基）丙基〕一（4 一甲基一苄醯基 )一胺基〕一丙基} 一胺基甲酸第三丁酯 3 -苄基-2 - {1 一〔（3 -第三丁氧羰胺基一丙基）一（4 —甲基一苄醯基）—胺基〕一丙基}一 4一合氧基一 3 ，4 —二氫一吡咯並〔2，1 — f〕〔 I，2，4〕三畊—5 -羧酸（0.0029 克，0.0048 毫莫耳）、HOBt (0.0013 克， 0.0097 毫莫耳）、EDCI (0.002 克，0.0097 毫莫耳）、二甲胺（於 THF中 2M，0.024毫升，0.048毫莫耳）及 DIPEA ( 0.003 毫升，0.0 19 毫莫耳）於 DMF (0.5 毫升 )中之混合物於室溫下攪拌1 6小時。反應混合物於真空下濃縮，溶解於EtOAc ( 3毫升）中。有機溶液以10% LiCl ( 3x2毫升）洗滌，乾燥（Na2S04 )、過濾並於真空中濃縮。殘留物於矽膠上快速層析純化，使用3 /1己烷 /EtO Ac溶離，產生標的化合物之固體（0.001克，33% ) ：MS (ES1+) 62 9 (M + + H)。 C) (±) — 2{1— 〔（3 —胺基丙基）一（4 一甲基 —;薩基）—胺基〕一丙基}— 3-爷基一 4 一合氧基—3， 4 一二氫吡咯並〔2，1 — f〕〔 1，2，4〕三畊一 5 —羧酸二甲醯胺，鹽酸鹽無水4N H C1二哼烷溶液（0.04毫升，0.159毫升） -101 - (98) (98)200407143 添加於 3 — 〔〔 ] 一（3—苄基一5—二甲基胺基甲醯基一4 一合氧基—3，4一二氫—吡咯並〔2，1— f〕〔1，2，4〕三畊一 2—基）丙基〕一（4 -甲基一苄醯基）一胺基〕一丙基}—胺基甲酸第三丁酯（0.001克，0.0 0 1 5 9毫莫耳）中，形成之反應混合物於〇 °C下攪拌3小時，之後於真空中濃縮。殘留物溶解於乙腈水溶液中，冷凍乾燥產生標的化合物（0.001克，100%)之白色固體：MS (ESI+) 529 (M + + H) 。HRMS ( ESI+)計算値：529.2927 (M + + H)，實驗値：529.2926 (M + + H)。實施例22

(±) — N— (3 —胺基一丙基）一N— 〔（3 —苄基一 5-氯—4 —合氧基—3，4 — 一氫D比咯並〔2，1 一 f〕〔 1 ，2，4〕三啡一 2—基）環丙基一甲基〕一 4一甲基苯醯胺，鹽酸鹽 A ) 1—胺基一 3 —氯一 1H—D比略一 2—殘酸甲醋’鹽酸鹽 1 一胺基一 3 —氯一 1 Η —吡咯一 2 —羧酸甲酯，鹽酸鹽係使用實施例20Α所述之胺化方法自3 —氯一 1Η —吡略一 2—羧酸甲酯（Tetrahedron， 1 999， 4 1 3 3 - 4 1 5 2 )製備〇 -102- (99) 200407143 B ) 5 —氯一2 — 甲基—3H-口比略並〔2，1— f〕〔1 ，2，4〕三哄一4 一酮

1 一胺基一 3 —氯—1 Η -吡咯—2 -羧酸甲酯，鹽酸鹽 (1 1 . 0克，5 2 · 1毫莫耳）及三氟乙酸（6.0毫升，7 7 · 9毫莫耳）於乙腈（2 3 0毫升）中之混合物於8 5 °C下加熱隔夜。反應混合物經濃縮，以新鮮乙腈（2 00毫升）及三乙胺 (22.0毫升，157.8毫莫耳）處理。反應混合物於85°C下加熱隔夜，濃縮至小體積，以水（1 〇〇毫升）稀釋。混合物於rt下攪拌2 0分鐘。收集沉澱物，以水洗滌，乾燥產生標的化合物之棕色固體（7 · 6 7 g，8 0 % ):】Η N M R ( CD3〇D) : (5 7.2 8 ( s ， 1 Η ) ， 6·42 ( s ， 1 Η ) ， 2.20 ( s ，3 Η ) ； MS ( ESr'h ) 1 8 4.02，18 6.10 ( Μ + + Η)。 C ) 3 —苄基—5 —氯—2 —甲基一 3H-吡咯並〔2，1 —f〕〔 1，2，4〕三畊一 4 —酮苄基溴（9 · 9 7毫升，8 3 . 9毫莫耳）添加於5 —氯一 2 —甲基一3 Η —吼咯並〔2，1 — f ] 〔 1，2，4〕二 D井一4 — 酮（14 克，76.3毫莫耳）及〇52(：03 (29.7 克，91.5 毫莫耳）於二哼烷（3 00毫升）中之溶液中。反應混合物於 95°C攪拌3小時，冷卻至室溫，經Celite®過濾，濾液於真空中濃縮。殘留物溶解於CHC13 ( 100毫升）中，以飽和NaCl溶液（2 0 0毫升）處理，以CHC13 ( 3x] 00毫升）萃取。結合之有機萃取液經乾燥（Na2S04 )、過濾且 -103- (100) 200407143 於真空中濃縮。殘留物以Et20濕磨，濾出固體，以石油醚洗滌，於真空中乾燥，產生標的化合物（1 9.5克，94% )之白色固體：4 NMR(DMF— d7) δ 7.57(m，1H)， 7.3 2 — 7.4 1 ( m，5 Η ) ，6 · 6 5 ( m，1 H ) ，5 · 3 1 ( s，2 H ) ，2.38 ( s，3H ) ； MS ( ESI+) 274 ( M + + H) ，HRMS ( ESI+):計算値：274.0747 (M + + H)，實驗値：274.0 7 57 (M + + H )。

D) 3 —卡基—5 —氯一 2— (2 — 一·甲胺基一乙燃基 )—3H — 口比咯並〔2，1 一 f〕〔1，2，4〕三畊一4—酮

二甲基甲醯胺二甲醇縮乙醛（2 0毫升，1 5 2毫莫耳）添加於 3 —苄基—5 -氯一 2 —甲基一 3 Η —吡咯並〔2，1 一 f〕〔1，2，4〕三哄—4 —酮（9.0克，33毫莫耳）於 DMF ( 100毫升）中含有MgS04 ( 5克）之溶液中，反應混合物於密封試管中加熱至140°C歷經1 6小時。反應混合物於真空中濃縮，殘留物溶解於 EtOAc ( 50毫升）中，固體藉添加石油醚（3 0 0毫升）而沉澱。濾出固體，以石油醚洗滌，於真空中乾燥，產生標的化合物（5.4克， 50%)之固體：]H NMR(CDC13) δ 7.22 (d，1H，J = 12.43Hz) ，7.08— 7.19 (m，5H) ，6.97(m，lH)， 6.2 3 ( m ^ 1 H ) ，5.08(s，2H) ，4,40(d，1H，J = 12.49Hz ) ，2.67 ( s，6H ) ； MS ( E S Γ ) 3 2 9 ( M + + H)。 E) 3 —卡基一 5 —氯—4 —合氧基—3，4 —二氫一口比 -104- (101) (101)200407143 咯並〔2，1 — f〕〔 1，2，4〕三畊一 2 —甲醛過碘酸鈉（1 7 ·3克’ 8 0.7毫莫耳）於室溫下添加於3 —;基一 5 —氯一 2— (2 —二甲胺基一乙烯基）〜3H —吡咯並〔2，1一 f〕〔1，2，4〕三畊一4 —酮（5.3 克，16」毫莫耳）於THF ( 150毫升）中之pH 7.0緩衝溶液（75 毫升）中。反應混合物於室溫下攪拌1 .5小時。反應混合物經Celite®過濾，固體以CHC13 ( 100毫升）洗滌。濾液以飽和N a C 1 ( 2 X 5 0毫升）洗滌、乾燥（N a 2 S Ο 4 )、過濾且於真空中濃縮。固體與甲苯（2x50毫升）共沸產生標的化合物之固體（4.6g，1 00% ) : TLC，Rf = 0·5 ( 2/1 己烷 /EtOAc，UV);】H NMR(CDCh) δ 9.3 4(s， ]H ) ， 7·33 ( m， 1H ) , 7 · 1 6 — 7 · 2 7 ( m，5 H ) ，6.6 0 ( m ，1H ) ，5.62 ( s，2H )。 F) (i) — 3 —平基一5 —氯一 2— (i哀丙基一經基 —甲基）一3 Η —吡咯並〔2，1 — f〕〔 1，2，4〕三哄〜4 一酮溴化環丙基鎂（Boulder Scientific， 0.78 Μ， 8.92 毫升’ 6·96毫莫耳）以45分鐘逐滴添加於3 -苄基一 5 -氯一 4 —合氧基一 3，4 —二氫—D比咯並〔2，Ι—f〕〔1，2 ’ 4〕三啡一 2 —甲醛（]·〇克，3.48毫莫耳）於CH2C12( 2〇毫升）中之—78t溶液中。反應混合物於—78r下攪拌30分鐘，溫至室溫，以飽和ΝΗπΐ ( 1 00毫升）驟冷。反應混合物以 C H C13 ( 3 X7 5毫升）萃取、乾燥（ > 105- (102) (102)200407143

Na2S04 )、過濾且於真空中濃縮。殘留物藉逆相 C — 1 8 層析純化，使用4 5 - 9 0 %含有0.1% TFA之甲醇水溶液的 3 〇分鐘梯度溶離，產生標的化合物（〇 . 5 4克，4 8 % )之固體：NMR(DMF— ch) δ 7.68 (m，1Η) ^ 7.26-7.38 (m，5H) ，6.71(m，lH) ，6.28(d，lH，J=6.41Hz )，5 . 7 1 ( m，1 H ) ，5 · 2 8 ( m，1 H ) ，3 · 8 6 ( m，1 H )， 1.46 (m，1 H ) ，0.57— 0.59 ( m，1H) ，0.38-0.46 (m ，2H) ，0.13(m，lH) ； MS ( ESI+ ) 3 3 0 ( M + + H )； HRMS ( ESI+ )計算値：3 3 0· 1 009 ( M + + H )，實驗値： 330.1000 (M + + H)。 G ) ( ± ) — 3 —苄基一 5 —氯一2 —(氯一環丙基一甲基）一3 Η — 口比咯並〔2’ 1 — ί〕〔1’2’ 4〕二哄一4 — 酮亞硫醯氯（於CH2C12中2Μ，1.52毫升，3.04毫莫耳 )於〇 °C下添加於3 -苄基一 5 -氯一 2 -（環丙基—羥基 —甲基）一3H — 口比略並〔2，1— f〕〔1，2，4〕三畊一4 —酮（〇 · 5克，1 · 5 2毫莫耳）及吡啶（0 · 4 9毫升，6 · 0 8毫莫耳）於CH2C12 ( 10毫升）中之溶液中。反應於Ot下攪拌4 5分鐘，之後藉著倒於冰上而驟冷。該溶液以1 N HC1 ( 100毫升）處理，以 CHC13 ( 3x100毫升）萃取。結合之有機萃取液以飽和NaHC03 (] 〇〇毫升）洗滌，乾燥（Na2S04 )，過濾且於真空中濃縮。殘留物於矽膠上快速管柱層析純化，以4/1己烷/EtOAc溶離，產生標的 -106- (103) (103)200407143 化合物（0.3 6 8 克，70% )之固體：]Η NMR ( DMF — d7 ) δ 7.9 6 ( m，1 Η ) ，7.4 7 — 7 · 6 0 ( m，5 Η ) ，6.9 7 ( m，1 Η ) ，5 · 9 4 ( m，1 Η ) ，5 · 2 2 ( m，1 Η ) ，4 · 6 3 ( d，1 Η，J = 9.99Hz) ，2.09— 2.12( m，1 H ) ，0.98— 1.05 ( m，1 H ) ，0.86-0.97 (m，1 H ) ，0.68— 0·71 (m，1H) ，0.23 — 0.27 (m，lH) ;MS(ESI+) 348 (M + + H) ，HRMS( ESI+)計算値：348.0670 (M + + H)，實驗値：348.0686 ( M + + H )。 Η) ( ±) — (3— {〔（3 —爷基一5 — 氯一4 —合氧基一3，4 —二氫一吼咯並〔2，1— f〕〔1，2，4〕三畊一 2-基）—環丙基-甲基〕-胺基}-丙基）—胺基甲酸第三丁酯 (3 —胺基一丙基）—胺基甲酸第三丁酯（Fluka， 0.527毫升，3.02毫莫耳）於室溫下添加於3 —苄基—5 — 氯一 2 —(氯一環丙基—甲基）—3：«—吡咯並〔2，1一〇〔1，2，4〕三哄一 4 —酮（0.35克，1.01毫莫耳）於 NMP ( 3.3毫升）中之溶液中。反應混合物以N2脫氣，之後於1 00 °C下攪拌1 2小時。反應混合物冷卻至室溫，粗產物藉著直接置於逆相Cl 8 HPLC上而純化，使用45 — 90%含有0.1% TFA之甲醇水溶液的30分鐘梯度，產生標的化合物（〇_397克，81%)之固體：NMR(DMF— d7 )7.74 (m，1 Η ) ，7.3 5 - 7.4 9 ( m ^ 5H ) ，6.85 (]η，2H )，5 . 8 5 ( m，1 H ) ，5.4 5 ( m，1 H ) ，3 . 1 5 - 3.2 5 ( m， -107- (104) 200407143 3H ) ，2.70— 2.85 ( m，2H) ，2.55(bi_m，lH) ^ 1.55- 1.65 (m，2H) ，1.47(s，9H) ，1.40( b rm，1 H )， 0.65— 0.75 (m，1H) ，0.41-0.46( m，2H ) ，0.15( brm，1 H ) ； MS ( ESI+ ) 4 8 6 ( M+ + H ) ； HRMS ( ESI+ )

計算値：4 8 6.22 72 ( M + + H )，實驗値：4 8 6.22 5 6 ( M + + H

I) ( ±) — {3— 〔〔（3—;基一5 —氯一4 —合氧基一3，4 —二氫一吼咯並〔2，1— f〕〔1，2，4〕三畊一 2-基）一環丙基一甲基〕一（4 —甲基一苄醯基）一胺基〕一丙基} 一胺基甲酸第三丁酯

三乙胺（0 · 42 5毫升，3 .0 5毫莫耳）添加於（3 — {〔 (3 -苄基一 5 —氯一 4一合氧基—3，4一二氫一吡咯並〔2 ，：1— f〕〔1，2，4〕三哄一2—基）—環丙基—甲基〕— 胺基）一丙基）一胺基甲酸第三丁酯（〇 · 74克，1 · 5 2毫莫耳）及4 —甲基一苄醯氯（0.403毫升，3.05毫莫耳）於 CH2C】2 ( ] 0毫升）中之（TC溶液中，於〇 °攪拌1 .5小時。反應混合物以]N HC1 ( 30毫升）驟冷，以CHCI3 ( 3x50毫升）萃取。結合之有機萃取液以飽和NaHC03 ( 1x100毫升）洗滌，乾燥（Na2S04)，過濾且於真空中濃縮。殘留物於矽膠上快速管柱層析純化，以 3 /1己烷 /EtOAc溶離，產生標的化合物（0.90克，98%')之固體： MS ( ESI+ ) 6 04 ( M + + H ) ； HRMS ( EST )計算値： 6 0 4.2 69 1 (M + + H)，實驗値：604.2702 (M + + H)。 -108- (105) 200407143 J) ( ±) — N — （3 —胺基一丙基）一 N— 〔 ( 3 — 苄基一5 —氯—4 一合氧基—3，4一二氫吡咯並〔2，1— f 〕〔1，2，4〕三D井一 2-基）環丙基一甲基〕一 4 一甲基苯醯胺，鹽酸鹽

無水HC1二鸣烷溶液（4M，10毫升，40毫升）添加於 3—〔〔（3—;基一5-氯—4一合氧基—3，4—一氫 —吡咯並〔2，1 — f〕〔 1，2，4〕三畊一 2 —基）—環丙基一甲基〕一（4 一甲基一苄醯基）一胺基〕一丙基} 一胺基甲酸第三丁酯（0 · 8 9 5克，1 . 4 8毫莫耳）中，反應混合物於〇 °C下攪拌1小時。反應混合物溫至室溫，攪拌2，於真空中濃縮，溶解於CH3CN水溶液（25毫升）中，冷凍乾燥產生標的化合物（〇 . 7 5 6克，9 5 % )之白色固體： ]H NMR ( DMF — d7) δ 0.12 (brm 5 1 H ) ，0·70 — 0.85 ( m ，2H) ，0.95(bi· m，1 H ) ，2.1 5 (bi.m，2H ) ，2.55 ( b r m ，1 H ) 5 2.61 ( s，3H ) ，2.90 -3.01 ( 2H ) ’ 3.85 — 4.0 0 (m， 2 H ) ，5 • 15 ( brm ，1 H ) ，5.45 ( brm ? 1 H )， 5.95 (b r m ，1 H )， 7.00 ( m ，1 H ) ，7.51 — 7.66 (m，9 H )， 8.05 ( m 3 1 H ) ，8.80 ( brm， 2H ) ； MS ( ESI+ ) 504 (M + + H ) ；HRMS (ESI+)計算値 :504.2166 ( M + + H )，

實驗値：5 0 4 · 2 1 5 6 ( M + + Η )。分析 C28H30N5O2Cl° 0.94H2O° 1.0HC1。0.12C4H8O2 計算値：C，60.43; Η6·03; N，12.37; Cl，12.53。 -109- (106) (106)200407143 實驗値：C60.43; Η，5.92; N，11.82; Cl，12.97。實施例2 3

(±) — N — (3 —胺基一丙基）一N— 〔（3 —卡基 —5 —氯—4 一合氧基—3，4 —二氫吡咯並〔2，1 一 f〕〔1 ，2，4〕三畊一 2—基）環丙基一甲基〕一 4 一氯一苯醯胺，鹽酸鹽 A ) ( ± ) — {3 — 〔〔（ 3 —苄基一5 —氯一 4 —合氧基一3，4 —二氫一吼咯並〔2，1— f〕〔1，2，4〕三哄一 2-基）一環丙基—甲基〕—（4 —氯—苄醯基）-胺基〕 -丙基} 一胺基甲酸第三丁酯 (±) — (3—{〔（3 —〒基一5 —氯一4 一合氧基一3 ，4-二氫一11比咯並〔2，1-£〕〔1，2，4〕三畊—2—基 )一環丙基一甲基〕一胺基} 一丙基）一胺基甲酸第三丁酯（實施例22 Η，] 6毫克，0.03 3毫莫耳）於二氯甲烷（ 1 .5毫升）中於0°C下使用三乙胺（5微升，0.03 6毫莫耳 )及對一氯苄醯氯（6毫克，0.03 4毫莫耳）處理，形成之混合物於室溫下攪拌1小時。混合物以二氯甲烷（5毫升）稀釋，以飽和碳酸氫鈉洗滌，乾燥（MgS04 )且濃縮。殘留物於矽膠上藉快速管柱層析純化，以乙酸乙酯/己 -110- (107) 200407143 烷溶離，產生標的化合物（8毫克）之澄淸油：M S ( ESI+ ) 604.2 ( M + + H )。 B ) (土）一 N 一（3 — 胺基一丙基)一 N — 〔（3 — 苄基一 5 —氯—4 一合氧基一 3，4 —二氫吡咯並〔2，]_f 〕〔1，2，4〕三畊—2—基）環丙基一甲基〕一4 一氯一苯醯胺，鹽酸鹽

(±) — {3— 〔〔（3—;基一5 —氯一 4 —合氧基一3 ，4 —二氫一吼咯並〔2，1— f〕〔1，2，4〕三畊一2 —基 )一環丙基一甲基〕一（4一氯一苄醯基）—胺基〕一丙基} 一胺基甲酸第三丁酯（8毫克）以4N HC1/二Df烷（1 毫升）處理，形成之混合物於室溫下攪拌 U小時。混合物於高度真空下濃縮，產生標的化合物（6毫克）之白色固體：】HNMR(DMSO— ό6)δ — 0.35(m，lH) ，0.40

(m，1 Η ) ，0 · 5 0 ( m，1 Η ) ，0 · 5 7 ( m，1 Η ) ，1 · 5 3 ( m ，1 Η ) ，：1 · 8 0 ( ηι，1 Η ) ，：l · 8 9 ( m，1 Η ) ，2 · 5 6 ( m， 2 Η ) ，3 . 5 6 ( m，2 Η ) ，4.8 5 ( m，1 Η ) ，5 . 1 6 ( m，1 Η )，5 · 8 0 ( m，1 Η ) ，6 · 6 6 ( in，1 Η ) ，7.2 3 ( b s，3 Η ) ，7.25(m，2H) ，7.30— 7.40 ( m，4H) ，7.46-7.49( m，3 H ) ，7 · 5 6 ( m，1H ) ，7.9 9 ( m，1H ) ； HRMS ( ESI+) 524.1629 (M + H) +分析 C27H28N502C12。 -111 - (108)200407143 實施例24

ch3 (±) — N— (3 —胺基一丙基）一N— 〔1 — 基一 5 —氯一 4 —合氧基一 3，4 一一氨D比略並〔2, 〔1，2，4〕三哄—2-基）烯丙基〕一 4 —甲基一，三氟乙酸鹽 A ) ( ±) — 3—苄基一5 —氯一2— (1 —羥丙基）一 3 Η —吡咯並〔2，1 一 f〕〔 1，2，4〕三[ 酮 3 —苄基—5 —氯一 4 —合氧基一 3，4 —二氫— 〔2，1 — f〕〔 1，2，4〕三哄一2 —甲醛（實施例 287毫克，1毫莫耳）於THF(4毫升）中之溶液 °C於A!•下添加溴化乙烯基鎂溶液（1 . 5毫升1 Μ溶混合物攪拌2小時，使用2小時緩緩溫至rt，於 30分鐘。反應混合物藉添加0.2毫升HO Ac及後續 15毫升）及 EtOAc ( 40毫升）而驟冷。有

MgS04乾燥，於真空中濃縮，得到粗製標的化合物固體（3 1 5毫克，1 00% )，其不進行任何純化而使續步驟：1 Η N M R ( C D C 13 ) δ 7 · 1 0 — 7.5 0 ( m， 6.47(s，]H) ，6.01(m，lH) ，5.05-5.25 (m ，5.05 (s，1 H )；】3C NMR ( CDC13 ) : o 153.9 -112 - (3 -苄 1 — f〕苯醯胺基一燃丨井—4 - 吡咯並 22 E， :於—5 0 :液）。 rt攪拌 ;之水（機層以 '之棕色用於後 6H )，，4H ) ，149.8 (109) (109)200407143 1j5.9 5 1j5.4 5 128 8 ? 127 7 5 126.3 5 119.8 5 118.5 113.6 ， 111.6 ， 70.4 ， 44 i 。 B) ( 土）〜{3 一〔i — (3一爷基一5 —氯一4 —合氧基一 3，4 —二氫〜吡咯並〔2，】一 f〕〔 1，2，4〕三畊— 2 —基）—烯丙胺基〕一丙基）一胺基甲酸第三丁酯 (±) — 3—爷基一 5_氯一 2— （1—淫基一嫌丙基） —3H — Π比略並〔2，f〕〔 1，2，4〕三畊—4— _ (315 笔克’ 1笔;吴耳）於THF(4毫升）及卩比卩定（〇·5毫升）中之溶液於冰浴温度下添加甲確醯氯（8 5微升），混合物於5 °C下放置8小時，之後於r t下8小時。於反應混合物中添加Et 0 A c ( 4 〇毫升）及1 N H C1水溶液（1 〇毫升），分離有機層，以水及N a H C Ο 3稀水溶液（1 0 *升）洗滌，以M g S 0 4乾燥，且濃縮得到粗製甲磺酸酯化合物（2 5 0 毫克，6 3 % )之棕色固體，其直接使用於後續步驟：

1 Η N M R ( C D C 13 ) δ 7·20— 7_37(ηι，5Η) ，6.52(s，lH )，6.30( m，lH) ，6.00(d，lH，J=7Hz) ，4·87 — 5·2 5 ( m，4H ) ，3.70 ( s，3Η )。前述甲磺酸酯中間體（250毫克）、N— Boc —丙基二胺（Fluka，300毫克）於EtOH(3.5毫升）中之混合物於6 5 °C下加熱8小時。該混合物於真空中濃縮之後，添加EtO Ac ( 40毫升）及水（1 〇毫升）於該殘留物中，分離有機層，以M g S 04乾燥，濃縮得到粗製標的化合物（ -113- (110) (110)200407143 2 8 0毫克，5 9 %總產率）之黏稠標色固體。此物質直接使用於後續步驟中。 ]H NMR(CDC13) δ 7.15— 7.35(m，5H) ^ 6.46 ( s ，1 H ) ，5 . 8 9 ( m，1 H ) ，5.2 2 ( d，1 H，J 二 7 H z )， 4.87— 5.25 (m，4H ) ，2.75— 3.31 (m，4H) ，1.66 (m ，2H ) ，：l .40 ( s，9H )。 C ) ( ±) — N— (3 —胺基一丙基）一N— 〔1— (3 一苄基一 5 -氯一 4 —合氧基—3，4 —二氫吡咯並〔2，ΙΟ 〔1，2，4〕三哄一 2 —基）烯丙基〕一4 一甲基一苯醯胺，三氟乙酸鹽 (± ) — { 3 -- 〔 1 — ( 3 —节基—5 —氯—4 —合氧基— 3，4 —二氫一口比咯並〔2，1 — f〕〔 1，2，4〕三畊一2 — 基）—烯丙胺基〕一丙基} 一胺基甲酸第三丁酯（2 8 0毫克，0.59毫莫耳）及Et3N於CH2C12 ( 5毫升）中之混合物於rt下添加對一甲苯醯氯（1 8 0微升）。反應混合物於rt下放置5小時。添加NaHC03水溶液（]5毫升）及 CH2CI2 ( 30毫升），分離有機層，以MgS04乾燥，濃縮得到粗產物之黏稠棕色物質。此物質與CH2C12 ( 8毫升 )及TFA ( 1毫升）混合，於η下放置1小時。反應混合物於真空中濃縮，殘留物藉製備HPLC純化，產生標的化合物（45毫克，15% )之灰褐色固體：MS ( ESI + ) 490 ，492 ( M + + H )。 -114- (111) 200407143 實施例25 Ο

(±) — 2— (1—甲基‘一丙基）一3Η—吡略並〔2— 1 一 f〕〔1，2，4〕三啡一 4一酮，鹽酸鹽 A) (±) 一1— 〔〔2 — B0C —胺基丁醯基〕胺基〕吡咯一 1 一羧醯胺

PyBOP於室溫下添加於d，1— N - B0C— α -胺基丁酸（J· Org. Che m. 1990， 55， 3186—3194， 8.10 克，40·0毫莫耳）、二異丙基乙胺（774毫克，60.0毫莫耳 )及DMF ( 100毫升）之溶液中。反應混合物攪拌1〇分鐘。添力□ 1 一胺基一吼略_ 2 —殘醒胺（J · H e t e r 〇 c y c 1 i c

Chem. 1 99 4， 3 1， 7 8 1 — 7 8 6 )於形成之混合物中，於室溫下攪拌1 8小時。混合物於減壓下濃縮，殘留物分配於乙酸乙酯與飽和碳酸氫鈉水溶液之間。有機相以水、鹽水洗滌，乾燥（MgS04 )且於真空中濃縮成膠。粗產物藉矽膠快速管柱層析純化，以乙酸乙酯/己烷溶離，產生標的化合物（9.5克，77% )之白色固體：NMR ( DMS0 一 d6 ) δ 0.98 ( t ， 3H ， J = 7·15Ηζ ) ， 1·49 ( s ， 9Η )， 1·65(γπ，1Η) ，：1.96(m，]Η) ，3.27( m，1Η) ，3.43 (m，1Η) ，4.08( m，1H) ，6.15(s，1H) ，6.91 (s ，1H) ，7.05 ( s，1H) ，7.51 ( bs，1H)。 B ) ( ± ) — 〔 1 一（ 4 -合氧基一 3，4 —二氫一吡咯 -115- (112) (112)200407143 並〔2，1 — f〕〔 1，2，4〕三畊··- 2 —基）一丙基〕胺基甲酸第三丁酯 1— 〔〔2 — BOC —胺基丁醯基〕胺基〕吡咯一 1 一羧醯胺（1〇.〇克，32.2毫莫耳）、1M KOH ( 150毫升）及乙醇（1 5 0毫升）之混合物於回流下攪拌1 8小時，隨之冷卻至室溫，使用2M KHS04酸化至pH4。過濾收集沉澱物，於漏斗上乾燥，懸浮於甲苯（3 X 1 5 0毫升）中，濃縮乾燥產生標的化合物（7.4克，78% )之白色固體： 1 H NMR ( DMSO - d6 ) δ 0.88 ( t ^ 3H，J 二 7.15Hz) ，1.36(s，9H) ，：1.69.(m，lH) ，：1.76(m，lH)， 4.22(s，lH) ，6.51(s，lH) ，6.86(s，lH) ，7.09( s，1 H ) ，7 · 5 5 ( b r s，1 H )。 C ) ( ± ) — 2 — ( 1 —甲基一丙基）一3 H —吼咯並 [2 - 1 - f ] 〔1，2，4〕三畊—4 —酮，鹽酸鹽〔1 — ( 4 一合氧基—3，4 —二氫—吡咯並〔2，1 — f 〕〔1，2，4〕三哄一 2-基）一丙基〕胺基甲酸第三丁酯 (10毫克，0.〇34毫莫耳）於無水甲醇（0·5毫升）中之溶液以2N HC1/二乙醚（2毫升）處理，混合物於室溫下攪拌隔夜。形成之白色懸浮液於真空下濃縮，固體殘留物以二乙醚濕磨，於真空下乾燥產生標的化合物（6克， 7 7 % )之白色粉末： NMR ( DMSO - d6 ) δ 1.08(t，3H，J二 7.15Hz) ，2.02(m，lH) ，2.]l(m，lH) ，4.20(s，]H)， -116- (113) 200407143 6.60(s，1H) ，7.03(s，1H) ，7.54(s，1H) 實施例26 〇 Ph

(±) — 2— (1—胺基—丙基）一 3 —苄基一3H—吡咯並〔2— l—f〕〔1，2,4〕三哄—4 一酮，鹽酸鹽 A) ( ±) — 〔1 一（3 —苄基一 4 一合氧基一 3，4一一氫—D 比 D各並〔2，1— f〕〔 1，2，4〕二哄一 2-基）— 丙基〕胺基甲酸第三丁酯 (4 —合氧基—3，4一二氫一吡咯並〔2，f〕〔1，2，4〕三哄一 2 —基）一丙基〕胺基甲酸第三丁酯（實施例2 5 B，2.9 0克，1 〇. 〇毫莫耳）及1，4 一二噚院之混合物使用碳酸鉋（6.5 0克，2 0.0毫莫耳）處理，於室溫下攪拌4 0分鐘。添加苄基溴（1 . 8 8克’ 1 1 · 〇毫莫耳）於該混合物中，隨之於氮下回流3 . 5小時。於真空下移除 1，4 —二鳄烷，殘留物以水（1 7 5毫升）稀釋，以二乙醚 (2 X 1 2 5毫升）萃取。收集萃取液，乾燥（M g S 04 )且濃縮，產生〇 —經苄基化及N -經苄基化之產物。該混合物於矽膠上快速管柱層析純化，使用1 : 1 9乙酸乙酯/己烷溶離〇 -經苄基化之產物，之後以1 :4乙酸乙酯/己烷溶離N -經苄基化之產物。將含有N -經苄基化之產物的提份濃縮，產生1— (3 —苄基一 4一合氧基—3，4一二氫—吡咯並〔2，1— f〕〔〗，2，4〕三畊—2-基）一丙基—胺基 -117- (114) (114)200407143 甲酸第三丁酯（3.0克，79% )之白色固體： 1 H NMR ( DM SO - d6) δ 0.53 ( t ^ 3H，J = 7.15Hz) ，：1.20(s，9H) ，1.52(q，2H，J=7.15Hz) ，4.38( m ，1 H ) ，4.8 3 ( m，1 H ) ，5 · 5 5 ( m，1 H ) ，6.4 7 ( m， 1 H ) ，6.80( m，；lH) ，7.06 〜7.20( m，5H) ，7.33(s， 1 H ) ，7.48 ( s，1H )。

B ) ( ±) — 2— (1—胺基一丙基）一3 —苄基一3H —吡咯並〔2 -- 1 — f〕〔 1，2，4〕三哄一 4 一酮，鹽酸鹽 1 一（3 —卡基—4 —合氧基—3，4一一氯—D比略並〔2 ，l—f〕〔1，2，4〕三哄一 2 —基）一丙基一胺基甲酸第三丁酯（2.90克，7.59毫莫耳）及4 N HC1/1，4 —二口署烷（1 5 0毫升）之混合物於室溫下攪拌9 0.分鐘。混合物隨之於真空下濃縮，產生標的化合物（2.40克，100% ) 之蒼白色固體： 1 H NMR(DMS0— d6) δ 0·5] (t，3Η，J - 7.15Hz) ，：1 . 5 7 ( m，2 Η ) ，4 · 1 5 ( m，1 Η ) ，5 · 0 2 ( m，1 Η )， 5.]8(m，1H) ，6.46(s，1H) ，7.04— 7.18( m，5H) 6.82 (s，lH) ，7.42(s，lH) ，8.53(bs，3H)。 -118- (115)200407143 實施例2 7

ch3 (土）一 N — 〔1 — (3 —卞基一4 一合氧基一3 ’ 4 — _.

氫一吡略並〔2，1 一 f〕〔1，2，4〕三哄—2 —基）一丙基〕—4 一甲基一苯醯胺

三乙胺（15微升，0.11毫莫耳）及對一甲苯醯氯（ 15毫克，0.098毫莫耳）添加於2— (1—胺基—丙基）— 3 —苄基一3H — 口比咯並〔2— 1— f〕〔1，2，4〕三哄一4 — 酮（實施例26，25毫克、，0.089毫莫耳）於二氯甲烷（1 毫升）中之溶液中，混合物於室溫下攪拌45分鐘。混合物以二氯甲烷（5毫升）稀釋，以飽和NaHC03洗滌，乾燥（Mg S04 )且濃縮，產生黃色油。粗產物於矽膠上快速管柱層析純化，以乙酸乙酯/己烷溶離，產生標的化合物 (30mg，8 6%) ： ]HNMR ( DMSO- d6 ) δ 0·71 (t，3Η，J =7.15Hz) ，1.81(m，2H) ，2.34，（s，3H) ，5.01( m，lH) ，5.03(m，lH) ，5.55(ni，lH) ，6.62(s， 1 H ) ，6.97(s，lH) ，7.22—7.24 (m，5H) ，7.30 — 7.33 (m，2H) ，7.64(bs，lH) ，7.73(s，2H) ^ 8.86 (s，] H )。 -119- (116)200407143 實施例2 8 O Ph

(±) — 3—节基一2— (1 —環己胺基一丙基）一 3H —吼咯並〔2，1一 f〕〔1，2，4〕三畊一4—酮乙酸（65微升，0.95毫莫耳）及三乙醯氧基硼氫化鈉（200毫克，0.95毫莫耳）添加於2— (1 -胺基一丙基 )一 3 —苄基一3H —吼咯並〔2— 1— f〕〔1，2，4〕三畊 —4 —酮（實施例26，180毫克，0.64毫莫耳）及環己酮 (62毫克，0.64毫莫耳）於1，2 —二氯甲烷（5毫升）中之溶液中。混合物於室溫下攪拌4小時，於減壓下濃縮，殘留物分配於乙酸乙酯與飽和碳酸氫鈉之間。分離有機相，乾燥（MgS04 )且濃縮產生標的化合物（21 1毫克， 9 1 % )之白色固體： ]H NMR(DMS0-d6) δ 0.69-1.19 (m^ 10H)， 1 · 3 8 - 1 · 8 9 ( m，6 H ) ，1 . 9 9 ( m，1 H ) ，3 · 6 3 ( m，] H ) ，4.82(m，]H) ，5.80(m，lH) ，6.55(s，lH)， 7.06 ( s ^ 1 H ) ，7.15(m，2H) ，7.22〜7.35(m，4H)。實施例29 O Ph

-120· (117) 200407143 (±) — 2— {1— 〔（3 —胺基一丙基）一環己基一胺基〕—丙基} - 3 —苄基—3 Η —吡咯並〔2，1 — f〕〔 1，2 ，4〕三畊一 4一酮，雙（三氟乙酸）鹽 A ) ( ± ) — ( 3 — {〔 1 — ( 3 —苄基一4 —合氧基一 3，4 —二氫一吼咯並〔2，1一 f〕〔1，2，4〕三啡一2 — 基）一丙基〕一環己基一胺基} 一丙基）一胺基甲酸9H -莽一 9 一基甲酯

3 -苄基—2— （1 一環己胺基一丙基）一 3H —吡咯並〔2，1 — f〕〔 1，2，4〕三畊—4 -酮（竇施例 2 8，1 5 0 毫克，0.41毫莫耳）、（3 —合氧基一丙基）一胺基甲酸 9H —莽—9 —基甲酯（Org. Lett. 2002， 4， 3001—3003

，184毫克，0·62毫莫耳）、乙酸（1·5當量）、4人分子篩（1 〇〇毫克）、及1，2 —二氯乙烷（1 0毫升）之混合物於室溫下攪拌3 0分鐘，之後以三乙醯氧基硼氫化鈉 (1 30毫克，0.62毫莫耳）處理。3小時之後，過濾混合物，濾液以飽和碳酸氫鈉及水洗滌，乾燥（MgS04 )，且濃縮。殘留物於矽膠上藉快速管柱層析純化，以乙酸乙酯 /己烷溶離，產生標的化合物之白色固體（1 15mg，44% ) ·· MS (ESI+) 644.44 (M + + H)。 B) ( ±) — 2— {1 一〔（3 —胺基一丙基）一環己基 —胺基〕一丙基} 一 3 —苄基一 3 Η —吡咯並〔2，1 — f〕〔 1 ，2，4〕三畊一 4 一酮，雙（三氟乙酸）鹽 (3—{〔]—(3—卡基一4一合氧基—3，4一一氫一 -121 - (118) (118)200407143 吡咯並〔2，1 — f〕〔 1，2，4〕三啡一 2 -基）—丙基〕一環己基一胺基}—丙基）一胺基甲酸9H-蕗—9 一基甲酯（〗1 〇毫克，0 · 1 7毫莫耳）、TH F ( 2毫升）及哌啶（

1毫升）於室溫下攪拌1 8小時，之後於真空下濃縮。殘留物於Shimadzu S5 VP-ODS 20 X 100毫米管柱上藉製備HPLC純化，使用含有0.1 %三氟乙酸之甲醇：水作爲溶離劑。結合含有產物之提份，於真空下濃縮產生膠。該膠再溶解於無水甲醇中，乾燥（Na2S04 )且濃縮，產生標的化合物之蒼'黃色固體：（55mg，50% ) : 4 NMR ( DMSO -d6 ) (50.55 (t，3H，J 二 7.15Hz) ，0.86( m，lH)， 1.02(m，3H) ，：1.30— 1.54 (m，8H) > 2.32-2.45 (m ，3 H ) ，2.46 — 2.62 ( m，2H ) ，2.75 ( m，1 H ) ，3.48 (m，1 H ) ，5.2 0 ( n]，1 H ) ，5.4 9 ( m，1 H ) ，6 · 5 5 ( s ，：1H) ，6.88(s，]H) ，7.02，（m，2H) ，7.18(m，

1 H ) ，7.26(m，2H) ，7.49(bs，3H) ，7.58(s，lH );MS (ESI+) 422.1 (M + + H)。實施例3 0

(土）一 N— 〔1 一（3 -苄基一4 —合氧基一 3，4一二氫一吡咯並〔2，1— f〕〔1，2，4〕三畊—2 —基）—丙基〕—N —環己基一苯醯胺 -122- (119) (119)200407143 3 —苄基—2 — ( 1 —環己胺基一丙基）一 3 Η —吡咯並〔2，1— f〕〔 1，2，4〕二哄—4 —嗣（貫施例 28，26.3 毫克，0.072毫莫耳）於CHC13 ( 1 .5毫升）於25°C下以苄醯氯（34.9毫克，0.24 8毫莫耳）及三乙胺（16.8毫克，〇 . 1 6 6毫莫耳）處理。形成之混合物於2 5 °C下攪拌1 8 小時，之後於真空下濃縮，使用YMC S 10 ODS 2 0x 1 00毫米管柱藉製備HP LC純化，產生所需化合物（8.0毫克， 23 .7% )之無色薄膜：LC/MS 94%，4.42 分鐘（ ESI+) 469 ( M + + H )。實施例3 1

(土）— N — 〔1 — (3 - 卡基一 4 —合氧基—3，4 — 一氣一吼略並〔2，1— f〕〔1，2，4〕二啡—2 —基）一丙基〕 —N —環己基一4 —甲基一苯醯胺 3 —爷基一 2— (1 -環己胺基一丙基）—3H — P比略並〔2，1 — f〕〔 1，2，4〕三畊一4 —酮（實施例 2 8，2 6.3 毫克，0.072毫莫耳）於CHC13 ( 1 .5毫升）於25°C下以對一甲苯醯氯（38.3毫克，0.24 8毫莫耳）及三乙胺（

1 6.8毫克，0 . 1 6 6毫莫耳）處理。形成之混合物於2 5 t下攪拌18小時，之後於真空下濃縮，使用 YMC S10 ODS -123- (120) (120)200407143 2 0x 1 00毫米管柱藉製備HPLC純化，產生所需化合物（ 5.5毫克，1 5.8% )之無色薄膜：LC/MS 89%，4.48分鐘 (ESI+ ) 4 8 3 ( M + + H )。實施例3 2

(士）一 N — 〔1 — (3 —卞基一4 —合氧基一3，4 ——. 氫—吡咯並〔2，1— f〕〔1，2，4〕三哄—2—基）—丙基〕一 4 一氯—N -環己基一苯醯胺 3—苄基—2— ( 1 —環己胺基—丙基）—3H—吼咯並〔2，1 — f〕〔 1，2，4〕三哄—4 —酮（實施例 2 8，2 6 · 3 毫克，0.072毫莫耳）於CHC13 ( 1 .5毫升）於25°C下以4 —氯苄醯氯（43.4毫克，0.24 8毫莫耳）及三乙胺（16.8 毫克，0 . 1 6 6毫莫耳）處理。形成之混合物於2 5 °C下攪拌 18小時，之後於真空下濃縮，使用YMC S10 ODS 20x100 毫米管柱藉製備HPLC純化，產生所需化合物（4.5毫克，：[2.4% )之無色薄膜：LC/MS 80%，4.47 分鐘（ESI + ) 5 0 3 ( M + + H )。 -124- (121) (121)200407143 實施例3 3 O Ph

HN^^/CH3

(±) — 3 —苄基—2— (1— 丁基胺基一丙基）一 3H —吡咯並〔2，1 一 f〕〔1，2，4〕三哄—4 一酮，三氟乙酸鹽 2 — （1—胺基一丙基）一3 —苄基一 3H —吼咯並〔2 一 1 — f〕〔 1，2，4〕三畊一 4 一酮（實施例 2 6，1 5毫克，0.04 7毫莫耳）及丁醛（4.0毫克，0.0565毫莫耳）溶解於CH30H ( 2.5毫升）中，於25°C下攪拌1小時。混合物以 NaBH(OAc) 3(11.97毫克，0.0565毫莫耳）處理，且攪拌1 8小時。反應混合物於真空下濃縮，使用YMC S10 0DS 3 0X 1 0 0毫米管柱藉製備HPLC純化，產生所需物質（9.0毫克，57% )之無色薄膜：NMR ( CD30D， 400 MHz) δ 7.58 ( m ^ 1 Η ) ，7.38 (m，2Η) ，7.32( m， 2Η ) ，7.13( in，1Η) ，6.75(m，]H) ，5.73(d，lH，

J 二 16.5Hz) ，5.03 ( d，1H，J= 16.5Hz) ，4.45 ( t，1 H ，J=5.5Hz) ，2.75( m，lH) ，2.51(m，lH) ，2.00( m，2 H ) ，1 . 3 5 ( m，2 H ) ，1 . 1 6 ( m，2 H ) ，0 · 9 4 ( t， 3H，J= 7.7Hz) ，0.85 ( t，3H，J= 7.7Hz) ； LC/MS ( ESI+) 339(M + + H)。 -125- (122) 200407143 實施例3 4

ch3 H3C^v^Nv^^CH3 (±) — 3 —苄基一 2- (1 —二丁基胺基一丙基）一 3 Η --吼咯並〔2，1 — f〕〔 1，2，4〕三畊一4 —酮，三氟乙酸鹽 2— (1 —胺基—丙基）一 3 —苄基—3H —吡咯並〔2 一 1 — f〕〔 1，2，4〕三畊一 4 —酮（實施例 2 6，1 5毫克，0.047毫莫耳）及丁醛（4.0毫克，0.0565毫莫耳）溶解於CH3OH ( 2.5毫升）中，於25°C下攪拌1小時。混合物以 NaBH(OAc) 3(49.8毫克，0.235毫莫耳）處理，且攪拌1 8小時。反應混合物於真空下濃縮，使用 YMC S10 0DS 3 0X 1 0 0毫米管柱藉製備HPLC純化，產生所需物質（1 8.0毫克，97% )之無色薄膜：4 NMR ( CD30D ，400 MHz， 1 3 0 °C ) δ 7.59(s， 1 Η ) ，7.32 ( m ^ 5Η ) ，7.】9(m，lH) ，6.72(m，lH) ，5.82(d，lH，J 二 16·5Ηζ) ，5.00 ( d ^ 1H，J - 1 6.5 H z ) ，4.5 (ni，1H) ， 2 · 5 ( n]，3 H ) ，2 · 1 9 ( m，1 H ) ，2.1 2 ( m，1 H ) ，1 · 0 5 —1.60(bm，8H) ，0·75— 1.03 (bm，10H) ； LC/MS ( ESI+ ) 3 9 5 ( M + + H )。 126- (123) (123)200407143 實施例

(±) — 2 —胺基一N— 〔1- (3 —苄基一4 一合氧基 —3，4 — _氯—D比略並〔2，1— f〕〔 1，2，4〕二啡—2 —基）—丙基〕一 N — 丁基一乙醯胺，三氟乙酸鹽 3 —苄基—2— (1— 丁基胺基一丙基）—3H —吡咯並〔2，1— f〕〔1，2，4〕三哄—4 —酮（實施例 33，28.0 毫克，0.0828毫莫耳）於CH2C12(5毫升）中以N— BOC 一甘胺酸（21.7毫克，0.124毫莫耳）及二異丙基碳化二醯亞胺（15.6毫克，0.124毫莫耳）處理，且於25 °C下攪拌 4小時。混合物於真空下濃縮，使用 YMC S10 ODS 30X]00毫米管柱藉製備 HPLC純化。該產物溶解於 CH2C12 ( 5毫升）中，以TFA ( 1毫升）處理。形成之混合物於2 5 °C下攪拌〇. 5小時，之後於真空下濃縮，使用 YMC S10 ODS 20X 1 00毫米管柱藉製備HPLC純化，產生所需化合物（19毫克，45% )之無色薄膜：LC/MS 95%， 3.04 分鐘（ESI+) 3 9 6 ( M + + H )。實施例3 6

-127- (124) (124)200407143 (土）— N — 〔1 — ( 3 ™k S — 4 —合氧基—3，4 — 一氫一吡咯並〔2，1— f〕〔1，2，4〕三畊—2 —基）一丙基〕一 N— 丁基一苯醯胺，三氟乙酸鹽 3 —苄基一 2 — ( 1 -丁基胺基一丙基）一 3 Η —吡咯並〔2，1— f〕〔 1，2，4〕三畊一 4一酮（實施例 33，28.0 毫克，0.0828毫莫耳）於CH2C12(5毫升）中以苄醯氯（ 28.8微升，0.248毫莫耳）及£131^(23.0微升，0.166毫莫耳）處理，之後於2 51下攪拌1 8小時。混合物於真空下濃縮，使用 YMC S10 ODS 20X 1 00毫米管柱藉製備 HPLC純化，產生所需化合物（21.6毫克，68% )之無色薄膜：LC/MS98%，3.84 分鐘（ESI+) 443 (M + + H)。實施例3 7

(±) — N— 〔1— (3 —苄基一4 —合氧基一3，4一二氯一吼咯並〔2，l—f〕〔1，2，4〕二哄一 2 —基）—丙基〕一 N— 丁基一4 一甲基一苯醯胺，三氟乙酸鹽 3 —苄基一 2— (1— 丁基胺基—丙基）一 3H —吡咯並〔2，] — f〕〔 1，2，4〕三哄-4—酮（實施例 33，28.0 毫克，0.0828毫莫耳）於CH2C12(5毫升）中以對—甲苯醯氯（32.9微升，0.248毫莫耳）及Et3N (23.0微升， 0.] 6 6毫莫耳）處理，之後於2 5 °C下攪拌1 8小時。混合 (125) 200407143

物於真空下濃縮，使用YMC SI 0 ODS 2 0X 1 0 0毫米管柱藉製備HP LC純化，產生所需化合物（24.2毫克，64% )之無色薄膜：LC/MS 93%，3.96 分鐘 ^ ESI+) 4 5 7 (M + + H 實施例3 8 0 Ph

(±) — N— 〔1— (3 —苄基一4 —合氧基一3，4一二氫一吡咯並〔2，1 一 f〕〔 1，2，4〕三畊一 2 —基）一丙基〕一 N— 丁基—4 —氯一苯醯胺，三氟乙酸鹽 3 —苄基一 2- (1— 丁基胺基—丙基）—3H -吡略並〔2，1— f〕〔 1，2，4〕三畊—4 —酮（實施例 33，28.0 毫克，0.0828毫莫耳）於CH2C:12(5毫升）中以4 —氯苄醯氯（31.5微升，0.248毫莫耳）及 Et3N (23.0微升，

0.] 6 6毫莫耳）處理，之後於2 5 °C下攪拌1 8小時。混合物於真空下濃縮，使用YMC S 10 0DS 20X 1 00毫米管柱藉製備HPLC純化，產生所需化合物（24.2毫克，45% )之無色薄膜：乙(3/^4892%，4.02分鐘（£81+) 477 (M + + H )° -129- (126) 200407143 實施例3 9 O Ph

Cl (±) — N— 〔1- (3 —苄基一 4 —合氧基一3，4 —二氯一 D比略並〔2，1— f〕〔1，2，4〕二哄 _2 —基）—丙基〕—N — 丁基—4 —氯一苯擴醯胺 3 -苄基—2- （1 一丁基胺基一丙基）—3H —吡咯並〔2，1 一 f〕〔 1，2，4〕三 D井—4 —酮（實施例 33，28.0 毫克，0.0828毫莫耳）於CH2C12(5毫升）中以4 —氯― 苯磺醯氯（52.3毫克，0.24 8毫莫耳）及Et3N ( 23.0微升，0. 1 6 6毫莫耳）處理，之後於2 5 °C下攪拌1 8小時。混合物於真空下濃縮，使用YMC S10 0DS 2 0X 1 00毫米管柱藉製備HPLC純化，產生所需化合物（3.0毫克，7.0% ) 之無色薄膜：LC/MS 88%，4. 1 3 分鐘（ESI + ) 513 ( M + + Η )。實施例4 0 0 Ph

(±) — 3 —苄基—2— (1—環戊胺基一丙基）一3H —口比咯並〔2，1— f〕〔1，2，4〕三畊一4 —酮 2 - （1 一胺基一丙基）—3 -干基一 3H—D比咯並〔2 -130- (127) 200407143 一 1 — f〕〔 1，2，4〕三畊一 4 一酮（實施例 2 6，5 0毫克，0.16毫莫耳）、環戊酮（13毫克，0.16毫莫耳）、無水乙酸鈉（2 6毫克，0 · 3 2毫莫耳）、4 A分子篩（5 0毫克 )及1，4 一二噚烷（1 0毫升）之混合物於室溫下攪拌40 分鐘。混合物一次以三乙醯氧基硼氫化鈉（5 1毫克，0.2 4 毫莫耳）處理，於室溫下攪拌4 0小時。添加其他環戊酮 (0.16毫莫耳）及三乙醯氧基硼氫化鈉（0.16毫莫耳）於該混合物，再攪拌3 .5小時，之後過濾。濾液分佈於乙酸乙酯與飽和碳酸氫鈉之間，乙酸乙酯相以鹽水洗滌，乾燥（Mg S04 )且濃縮。殘留物於矽膠上快速管柱層析純化，產生標的化合物（4 0 m g，7 1 % ) : 1 Η N M R ( D M S Ο — d 6 )δ 0.88 (t，3H，J=7.15Hz) ，0.95 ( m ^ ]H) ，1.05 (m，1 H ) ，：1 · 2 0 ( m，1 H ) ，：l . 3 1 ( m，1 H ) ，：1 · 3 3 ( m ，：1H) ，：K50— 1.72(m，6H) ，2.72(m，lH) ，3.53 (m，1 H ) ，4.9 5 ( m，1 H ) ，5 . 5 8 ( m，1 H ) ，6.5 4 ( s ，1H) ，7.08 (s，IH) 7.16 (s，2H) ，7·24— 7.35 ( m ，3 H ) ，7 · 3 5 ( s，1 H )。實施例4

Ο Ph

V (±) — 2 — 〔1一（3 —胺基一丙基胺基）一丙基〕 —3 — 苄基一3H — 口比咯並〔2，1— f〕〔1，2，4〕三畊一4 一酮，雙（三氟乙酸）鹽 -131 - (128) (128)200407143 A) ( ±) —{3 — 〔1— (3 —苄基一4 一合氧基一3 ，4一二氫—吡咯並〔2，1一〇〔1，2，4〕三哄—2-基 )一丙胺基〕一丙基} 一胺基甲酸9H —莽一 9 一基甲酯 2 — ( 1 -胺基—丙基）—3 -苄基—3 Η -吡咯並〔2 —1— f〕〔1，2，4〕三畊—4—酮（180毫克，0.64毫莫耳）、乙酸（實施例2 6，6 5微升，0.9 5毫莫耳）、3 —合氧基—丙基—胺基甲酸 9 一苐一 9 —基甲酯（Org. Lett. 2002， 4， 3001—3003) 、1，4 —二 nf 烷（5 毫升）及 4 A分子篩之混合物於室溫下攪拌1 5分鐘，之後三乙醯氧基硼氫化鈉（1 1 2毫克，0.5 3毫莫耳）處理。4 5分鐘之後，該反應以二氯甲烷（2 5毫升）稀釋，過濾，以飽和碳酸氫鈉洗滌，乾燥（Mg S04 )且濃縮。殘留物於矽膠上快速管柱層析純化，使用乙酸乙酯/己烷溶離，產生所需化合物（170 毫克，32%) ： MS (ESI+) 562.2 (M + + H 、° B) (±) — 2— 〔1 一（3 —胺基一丙基胺基）一丙基〕一3 —苄基一3H — 口比略並〔2，1— f〕〔 ]，2，4〕三畊一 4 一酮，雙（三氟乙酸）鹽 (3— {〔1— (3 —千基—4 —合氧基一 3，4 —二氫— 吡咯並〔2，1— f〕〔1，2，4〕三哄一 2 —基）—丙基〕一環己基—胺基}—丙基）—胺基甲酸9H—荛一 9 一基甲酯（56毫克，0.10毫莫耳）於THF ( 4毫升）中之溶液使用哌啶（〇. 5毫升）處理，於室溫下攪拌3 .5小時。混合 -132- (129) (129)200407143 物經濃縮，殘留物於矽膠上快速管柱層析純化，以 CH2Cl2/MeOH/NH4〇H ( 9:1:0.01， v/Wv )溶離。結合含有產物之提份，濃縮產生標的化合物（〗〇毫克，1 8 % ) ，其藉TFA/甲醇處理轉化成雙-三氟乙酸鹽，之後於真空下蒸發：NMR(DMSO— d6) δ 1.85(t，3H，J = 7.15Hz) ，1.39(m，2H) ，1.61(m，lH) ，：1.75 (m，

1 H ) ，2.32(m，lH) ，2.55( m，lH) ，3.40( m，2H )，3.48(m，lH) ，5.44(m，2H) ，6.66(s，lH)， 7.02 ( s ^ 1H ) ，7.24( m，2H) ，7.30— 7.36( m，1H) ，7.39— 7.42 (m，3H) ，7.68 (s，1H) ; MS (ESI+) 3 4 0.0 ( M + + H )。實施例42及實施例43

(±) — 3— 1^基一2— (1 —爷基月安基一丙基）一 3H —吡咯並〔2，1— f〕〔1，2，4〕三哄—4 一酮，三氟乙酸鹽（實施例42 )及（± ) — 3 —苄基一2 — （ 1 —二苄基胺基一丙基）—3 Η —吡咯並〔2，1 — f〕〔 1，2，4〕三哄一 4 一酮，三氟乙酸鹽（實施例43 ) 2— (1—胺基一丙基）—3 -苄基—3H —吡咯並〔2 —1 — f〕〔 1，2，4〕三畊—4 —酮（實施例2 6，3 0 0毫克，0.94毫莫耳）及苯醛（249毫克，2.34毫莫耳）溶解於 -133- (130) 200407143

CH3〇H ( 25毫升）中，於25 °C下攪拌1小時。混合物以 NaBH(OAc) 3(600毫克，2.82毫莫耳）處理，且攪拌 18小時。反應混合物於真空下濃縮，使用YMC S10 ODS 3 0X 1 0 0毫米管柱藉製備HPLC純化，產生實施例42 ( 2 5 0 毫克，71%)之無色薄膜：NMR(CD3OD，400MHz) δ 7.59(m，1Η) ，7·20— 7.40( m，10H) ，7.15(d，2H ，J = 8 H z ) ，7 · 1 2 ( m，1 H ) ，6 · 6 7 ( m，1 H ) ，5 .3 ( d

，lH，J=17Hz) ，5.14(d，lH，J=17Hz) ，4.5(t，

lH，J=6Hz) ，4.13(d，lH，J=13Hz) ，4.03(d，lH

，J=13Hz) ，1.95 (q，2H，J = 7Hz ) ，0.75 ( t ^ 3H，J -7 H z ) ; MS (ESI+) 373 (M + + H)及實施例 43 ( 10.0 毫克，2.0%)之白色固體：NMR(CD3 O D，4 0 0 Μ Η z ) δ 7.4 5 ( m，1 Η ) ，7.2 4 ( m，8 Η ) ，7.2 0 ( m，2 Η ) ，7 · 1 1 (m，3 Η ) ，6.5 2 ( m，3 Η ) ，5 · 5 8 ( d，1 Η，J = 1 6.5 Η ζ )，4.68(d，lH，J=16.5Hz) ，4.00(m，2H) ，3·73

(m，3 Η ) ，2 · 2 6 ( m，1 Η ) ，2 · 0 2 ( m，1 Η ) ，0.6 0 ( t ，3 Η，J = 7 · 0 Η ζ ) ; Μ S ( Ε S I+ ) 4 6 3 ( Μ + + Η )。實施例44 Ο Ph

(±) — Ν —苄基一 Ν— 〔1— (3 —苄基一4 一合氧基 —3，4 — _氣一吼略並〔2’ 1 一 f ] 〔1’ 2’ 4〕二 D井—2 -134- (131) (131)200407143 一基）一丙基〕一 4 -氯一苯醯胺，三氟乙酸鹽 3 -苄基一 2— （1—苄基胺基一丙基）一 3H-吡咯並〔2，1 — f〕〔 1，2，4〕三哄-4 —酮（實施例 4 2，2 3 . 1 毫克，0.0 6 2毫莫耳）於C H C 13 ( 5毫升）中以4 一氯苄醯氯（43.4毫克，0.248毫莫耳）及 Et3N(23.0微升， 0. 1 6 6毫莫耳）處理，之後於2 5 °C下攪拌1 8小時。混合物於真空下濃縮，使用YMC S10 ODS 20 xlOO毫米管柱藉製備HPLC純化，產生所需化合物（20.5毫克，65% ) 之無色薄膜：LC/MS 88%，3 .89 分鐘（ESI+ ) 511 ( M + + H)。實施例4 5

(±) — N —苄基一N— 〔1 一（3 —苄基一4 一合氧基 3，4 —二氫一口比咯並〔2，1 — f〕〔 1，2，4〕三哄一2 一基）—丙基〕—4 —甲基—苯醯胺 3 —苄基一 2— 一苄基胺基一丙基）—3H —吡咯並〔2，1 — f〕〔 1，2，4〕三哄—4 —酮（實施例 4 2，2 3 · 1 毫克，0.062毫莫耳）於 CHC13(5毫升）中以對—甲苯醯氯（38.2毫克，0.248毫莫耳）及Et3N(23.0微升， 0. 1 6 6毫莫耳）處理，之後於2 5 °C下攪拌1 8小時。混合物於真空下濃縮，使用YMC S10 0DS 20 xlOO毫米管柱 -135- (132) (132)200407143 藉製備HP LC純化，產生所需化合物（21.2毫克，70%) 之無色薄膜：LC/MS 87%，3.87 分鐘（ESI + ) 491 ( M + + H) 〇實施例4 6

(±) — N —苄基一N— 〔1— (3 —苄基一4 —合氧基 -3，4 —二氫一哦咯並〔2，1 一 f〕〔1，2’4〕三畊一2 一基）一丙基〕一苯醯胺 3 —爷基—2— (1—爷’基胺基—丙基）—3H — Dj：t.略並〔2，1 — f〕〔 1，2，4〕三哄一4 —酮（實施例 4 2，2 3 . 1 毫克，0.062毫莫耳）於 CHCh ( 5毫升）中以苄醯氯（ 28.8微升，0.248毫莫耳）及Et3N ( 23.0微升，0.166毫莫耳）處理，之後於2 51下攪拌1 8小時。混合物於真空下濃縮，使用 YMC S10 ODS 20 xlOO毫米管柱藉製備 HPLC純化，產生所需化合物（22毫克，83% )之無色薄膜：乙(：/1^3 8 7%，3.72分鐘（£81+) 477 (M + + H)。實施例4 7

-136- (133) (133)200407143 (±) -- {3— 〔1— (3 —千基一4 —合氧基一3，4一二氫一吡咯並〔2，1 — f〕〔 1，2，4〕三畊—2 -基）— 丙基胺基〕丙基}胺基甲酸第三丁酯 2 — （1 一胺基一丙基）一 3—;基一 3H -吼略並〔2 —1— f〕〔1，2，4〕三哄一4 —酮（實施例26，300毫克，0.94毫莫耳）及（3 -合氧基一丙基）一胺基甲酸第三丁酯（J.MecLChem. 1985， 28， 317—323， 982 毫克，5.64毫莫耳）溶解於CH3OH(20毫升）中，於25°C下攪拌1小時。混合物以NaBH ( Ο Ac) 3 ( 1.19克，5.64毫莫耳）處理，且攪拌1 8小時。反應混合物於真空下濃縮，使用YMC S10 ODS 20X100毫米管柱藉製備HPLC純化，產生所需化合物（3 00毫克，73% ):之無色薄膜： 1 3C N M R(CD3OD，100 Μ Hz) δ 160.8，160.49，154.8 9， 144.86， 136.06， 1 2 9.09 ， 128.04， 1 26.5 2， 121.79， 117.72，115.16，111.60，1 0 9.5 3，79.20，5 7.97，44.32 ，2 7.3 8 ^ 2 6.5 5，25.5，7.58 ； L C / Μ S ( Ε S I + ) 4 4 0 ( Μ + + Η 實施例4 8

(±) — Ν— (3 —胺基一丙基）一Ν— 〔1— (3 — 苄基一4 —合氧基—3，4 —二氫—吡咯並〔2，1 一 f〕〔1，2 -137- (134) (134)200407143 ，4〕三畊一 2-基）一丙基〕·-苯醯胺 A ) (±) — （2 — {卡醯基一〔1— (3—节基一4 — 合氧基—3，4 —二氫—吡咯並〔2，Ι—f〕〔1，2，4〕三畊一 2 —基）一丙基〕一胺基} — 1，1 —二甲基一乙基} 一胺基甲酸第三丁酯 {3— 〔1— (3—卡基一4 —合氧基一3，4 — 一氨一口比咯並〔2，1— f〕〔1，2，4〕三畊一 2 —基）一丙基胺基〕丙基}胺基甲酸第三丁酯（實施例47，25毫克，0.0 5 69 毫莫耳）於CHC13(10毫升）中於25 °C下，使用苄醯氯 (28.8微升，0.248毫莫耳）及三乙胺（23.0微升，0.166 毫莫耳）處理。形成之混合物於2 5 °C下攪拌1 8小時，之後於真空下濃縮，使用YMC S 10 ODS 20X 1 00毫米管柱藉製備HP LC純化，產生所需化合物（13.7毫克，44.3% ) 之無色薄膜：LC/MS (ESI+) 5 5 8 (M + + H)。 B) (±) — N— (3 —胺基一丙基）一N— 〔1— (3 —苄基—4 —合氧基—3，4 —二氫—吡咯並〔2，Ι—f〕〔 1，2，4〕三啡一 2 —基）一丙基〕一苯醯胺前述化合物A溶解於CH2C12 ( 5毫升）中，以TFA (1 . 〇毫升）處理。於2 5 °C下攪拌〇 · 5小時之後，混合物於真空下濃縮，使用YMC S10 ODS 20X 1 00毫米管柱藉製備HP LC純化，產生所需化合物（5.6毫克，21.3% )之無色薄膜：LC/MS ( E S Γ ) 4 5 8 ( M + + H )。 -138 - (135) 200407143 實施例49 O Ph

(土）一 N— (3 —胺基—丙基）—N —〔1— (3—卡基—4 —合氧基—3，4一一氯—吼略並〔2，1— f〕〔 1，2 ，4〕三畊一2 —基）一丙基〕—4 一氯—苯醯胺，三氟乙酸鹽 A ) ( ±) — {3— 〔〔1— (3 — 苄基一 4 一合氧基一 3，4 —二氫一口比咯並〔2，1— f〕〔1，2，4〕三啡一2 — 基）—丙基〕一（4 —氯—玉醯基）—胺基〕丙基}—胺基甲酸第三丁酯 {3— 〔1 一（3 -苄基一 4 —合氧基—3，4 —二氫一毗咯並〔2，1 一 f〕〔1，2，4〕三哄—2-基）—丙基胺基〕丙基）胺基甲酸第三丁酯（實施例4 7，2 5毫克，0.0 5 6 9 毫莫耳）於CHC13 ( 10毫升）中於25°C下，使用4一氯— 苄醯氯（3 1 .5微升，0.24 8毫莫耳）及三乙胺（23.0微升，〇 . 1 6 6毫莫耳）處理。形成之混合物於2 5 °C下攪拌1 8 小時，之後於真空下濃縮，使用YMC S10 0DS 2 0X 1 00毫米管柱藉製備HPLC純化，產生所需化合物（]7.2毫克， 52.3% )之無色薄膜：LC/MS 86% 3.74 分鐘（ESI+ ) 5 7 8 ( M + + H )。 B ) (±) — N— (3 —胺基一丙基）一N— 〔1— (3 -139- (136) 200407143 —苄基-4—合氧基—3，4一二氫—吡咯並〔2，1 一 f〕〔 1，2，4〕三畊_2 —基）一丙基〕—4 —氯一苯醯胺，三氟乙酸鹽 {3— 〔〔1— (3 —苄基—4 —合氧基—3，4一二氫― 吡咯並〔2，1 一 f〕〔 1，2，4〕三畊—2 -基）一丙基〕一（4 一氯一苄醯基）-胺基〕西基} 一胺基甲酸第三丁酯 (14.8毫克，0.026毫莫耳）於CH2C12(5.0毫升）中，以TFA ( 1.0毫升）處理，於25 °C下攪拌0.5小時。混合物於真空下濃縮，使用YMC S10 ODS 20X100毫米管柱藉製備HPLC純化，產生所需化合物（6.5毫克，52% )之無色薄膜：LC/MS82%2.98 分鐘（ESI+) 4 7 8 (M + + H ^ 〇實施例5 0 0 Ph

(±) —N — （3 —月安基一3— 甲基一丁基）一N— 〔1 —(3—;基一 4 —合氧基一3，4一二氫一 D比略並〔2，1 — f〕〔1，2，4〕三畊一 2 —基）—丙基〕—4 一氯一苯醯胺，三氟乙酸鹽 A ) 2，4，4 —三甲基一5，6 —二氫一4H— 〔1，3〕 -口咢D井乙腈（22·6克，0.25莫耳）於Ot下滴入濃H2S04 ( -140- (137) (137)200407143

150毫升）中。完成添加乙腈時，使用0.5小時添加3 -甲基一丁院一1，3 —二醇（Fluka，22.6 克，〇·55 莫耳），使反應溫度保持等於或低於5 °C。形成之混合物於5 °C 下攪拌1 .5小時，之後倒於碎冰上。當冰熔化時，水相以乙醚（2x2 5 0毫升）萃取。丟棄有機相，水相以 4 0%NaOH處理至PH 12。鹼性水相以乙醚萃取。有機相以鹽水洗滌且乾燥（M g S 0 4 )。於2 5 °C於真空下移除乙醚，產生所需產物之無色油（25.4g，50%) : 4 NMR(DMSO -d6) δ 4.04 (t，2H，J = 6Hz ) ，1.72 (s，3H) ，1.6 1 (t，2H，J = 6Hz ) ，1.07(s，6H) 〇 B ) 3 —胺基一 3 —甲基一丁 —〗—醇' 2，4，4一三甲基—5，6-二氫一4H— 〔1，3〕一口琴畊（25.2克，0·20莫耳），溶解於6N NaOH ( 65毫升， 0.4 0莫耳）中，於8 0 °C下攪拌1 8小時。形成之混合物冷卻至2 5 °C ’以C Η 2 C 1 2 ( 3 X 1 〇〇毫升）萃取。有機相經乾燥（MgS〇4 )，濃縮產生所需物質之無色油（5.1g，20% )：】H NMR ( DMSO - d6) δ 3.55(t，2Η，J二 7ΗΖ)， ].47(t，2H，J=7Hz) ，1.03(s，6H)。 C ) (3 —羥基一 1，1一二甲基—丙基）一胺基甲酸第三丁酯 3 —胺基一 3 —甲基—丁一 1 一醇（5.0克，〇·〇4莫耳 )溶解於1 5 0毫升C Η2 C12中，以重碳酸二第三丁酯（ -141 - (138) (138)200407143 1 1 . 1 2克，0.0 5莫耳）處理。形成之混合物於2 5 °c下攪拌 1 8小時。混合物濃縮成所需物質之琥珀色油（9.8 g， 10 0%) ： 1 H NMR ( DMSO - d6 ) S3.55 ( s ^ 1Η ) ，4.43 ( t，lH，J=5Hz) ，3.46(m，2H) ，1.71(t，2H，J = 7Hz ) ，1 .3 7 ( s，9H ) ，1 . 1 2 ( s，6H )。 D ) (1，〗一二甲基一 3 —合氧基一丙基）—胺基甲酸第三丁酯 (3 —羥基一 1，1—二甲基—丙基）—胺基甲酸第三丁酯（9.8克，0.048莫耳）溶解於DMSO(160毫升）中。該溶液以Et3N ( 20.2毫升，0.145莫耳）及後續之吡啶三氧化硫複合物（23·2克，0.145莫耳）於DMSO ( 160 毫升）中之溶液進行處理。完成添加之後，該溶液於2 5 °C攪拌]小時。該混合物以鹽水稀釋，以Et20 ( 3 x 1 2 5毫升）萃取。有機相以 1 0%檸檬酸（水溶液）、飽和 NaHC03及鹽水洗滌。該有機相經乾燥（MgS04 )且濃縮成所需物質之黃色油（8 · 3 g，5 6 % ) : ] Η N M R ( D M S Ο — d6 ) o 9.67(t，lH，J=3Hz) ，2.66(s，2H) ，：1.37 (s，9H ) ，1 .28 ( s，6H )。 E ) ( ±) — {3— 〔1— (3 —苄基一4 —合氧基一3, 4 一二氫—吡咯並〔2，1 一 f〕〔1，2，4〕三哄—2—基）一丙胺基〕一 1，1 一二甲基—丙基}一胺基甲酸第三丁酯 (1，1 一二甲基一 3 —合氧基一丙基）一胺基甲酸第 -142- (139) (139)200407143 三丁酯（H9毫克，0.5 64毫莫耳）及2— ( 1 —胺基—丙基）一3 — 苄基一 3H —吡咯並〔2- 1— f〕〔1，2，4〕三畊—4 —酮（實施例26，120毫克，0.376毫莫耳）於 CHsOH ( 1 0毫升）中於25 °C下攪拌1小時。混合物以 NaBH (OAc) 3 ( 119毫克，0.564毫莫耳）處理，且於25 °C攪拌1 2小時。反應混合物於真空下濃縮，使用Ymc S10 ODS 3 0X 1 00毫米管柱藉製備HPLC純化，產生所需物質（1 0 0毫克，5 7 % )之無色油： ,3C NMR ( CDC13 1 00MHz ) δ 1 6 1 . 5 4，1 5 4 · 9 3，1 5 4.4 2， 1 44.72， 1 3 5.84， 1 29.5 3， 1 2 8.5 8， 127.2 7， 121.99， 117.28 ， 114.95 ， 111.94 ， 110·48 ， 79·81 ， 58.05 , 51.12 ，44.61，43.07，35.91，28.17，27.07，2 6.5 3，8·55 ; LC/MS (ES1+) 4 6 8 ( Μ+ + Η )。 F ) ( ±) — Ν— （3 — 胺基一 3 — 甲基一丁基）一Ν —〔1— (3 —苄基一 4 —合氧基一 3，4一二氫一吡咯並〔2 ，：1— f〕〔]，2，4〕三畊一2—基）—丙基〕一4—氯— 苯醯胺，三氟乙酸鹽前述產物E(80毫克，0·17】毫莫耳）溶解於CHC13 (30毫升）中，以4 —氯一苄醯氯（89.9毫克，0·514毫莫耳）及三乙胺（34.7毫克，0·34毫莫耳）處理。形成之混合物於2 5。(：下攪拌1 8小時。混合物於真空下濃縮’ 使用YMC S10 ODS 30X100毫米管柱藉製備化’ 產生無色薄膜。殘留物溶解於CH2Cl2 ( 10·0毫升）中且 -143- (140) (140)200407143 以TFA ( 1.5毫升）處理。該混合物於25 °C下攪拌1小時，於真空中濃縮產生所需物質之白色固體（40mg，46% ) :】HNMR(DMSO— d6，400MHz ) δ 7.57 ( m ^ 3Η )， 7 · 3 9 ( m，2 Η ) ，7 · 2 5 ( m，2 Η ) ，7 . 1 3 ( m，3 Η ) ，6 · 9 5 (m，1 Η ) ，6.5 9 ( s，1 Η ) ，5 · 6 5 ( m，2 Η ) ，5 · 5 5 ( d ，1Η，J=17Hz) ，4.78 (d，1H，J = 1 7Hz ) ，3.15 ( m ，2 H ) ，：l · 9 9 ( m，1 H ) ，1 · 7 7 ( m，1 H ) ，1 .4 5 ( m， 1 H ) ，1.14( m，2H) ，0.68(s，6H) ，0.65(s，3H) ;LC/MS ( ESI+) 5 0 6 ( M + + H)。實施例

(±) — N— (2 —胺基一2— 甲基一丙基）一N— 〔1 —(3 —节基一 4 —合氧基一 3，4 —二氯—D比略並〔2，1 — f ] 〔 1，2，4〕三哄—2 —基）—丙基〕—4 一氯—苯醯胺，三氟乙酸鹽 A ) (2—經基一1，1— 一·甲基一乙基）一胺基甲酸第三丁酯 2 —胺基一 2 —甲基—丙—1—醇（53克，0.59莫耳）及重碳酸二第三丁酯（65.0克，0.2 9 7莫耳）結合於H20 -144- (141) (141)200407143 (5 00毫升）中且於25 °C下攪拌1小時。反應混合物以 CHC 1 3 ( 2 x 2 5 0毫升）萃取。有機相經乾燥，且濃縮成白色非晶性固體，其自熱己烷再結晶，產生所需物質（3 0 克，5 3 % )之白色固體：1 3 C N M R ( C D 3 Ο D，1 0 0 Μ Η ζ ) δ 157.76，80.135，70.095，54.992，29.247，24.695° Β) (1，1 一一甲基一 2 —合氧基一乙基）一胺基甲酸第三丁酯 (2 —羥基一 1，1 一二甲基一乙基）一胺基甲酸第三丁酯（1 1.3克，0.06莫耳）及三乙胺（18·2克，0.18莫耳）於D M S Ο ( 1 8 0毫升）中於2 5 t：下以吡啶-三氧化硫複合物（28.6克，0.18莫耳）於DMSO(150毫升）中之溶液進行處理。形成之混合物攪拌0.5小時，倒入H20 ( 1〇〇毫升）中且以乙醚（3X100毫升）萃取。有機柑以 1 0 °/〇檸檬酸（水溶液）（2 5 0毫升）、飽和 N a H C Ο 3 ( 2 5 0 毫升）及鹽水（2X25 0毫升）洗滌。該有機相經乾燥且濃縮成蒼白色固體，其自己烷再結晶產生所需物質（8.0克，71%)之白色針狀物：]3C NMR(DMSO— d6，100MHz )δ202·07， 155.58， 78.95， 58.64， 28.42， 21.58° C) ( ±) — {2— 〔1— (3 —苄基一 4 —合氧基一3, 4 一二氫一吡咯並〔2，1— f〕〔1，2，4〕三畊—2—基）一丙胺基〕一 1，] 一二甲基一乙基} 一胺基甲酸第三丁酯 (1，1—二甲基一2 —合氧基一乙基）一胺基甲酸第 -145- (142) (142)200407143 三丁酯（88.0毫克，0.047毫莫耳）及2— (1 -胺基一丙基）—3 — 苄基一 3H —吡咯並〔2 - 1— f〕〔1，2，4〕三哄一 4 —酮（實施例 2 6，1 0 0毫克，0 · 3 1 4毫莫耳）於 CH3〇H ( 20毫升）中於251：下攪拌1小時，之後以NaB Η (O Ac ) 3 ( 29 · 5毫克，0.47毫莫耳）處理。混合物攪拌 0.5小時，此時形成白色沉澱物。收集沉澱物，以冷 CH3〇H洗滌且風乾產生所需物質（55毫克，39% )之白色結晶固體：4 NMR(DMSO— d6，400MHz) S7.36(s， 1 Η ) ，7.10(m，5H) ，6.82(s，lH) ，6.46(s，lH) ，5.47(s，lH) ，5.20(m，2H) ，3.55(s，lH)， 2.45(s，lH) ，2.22(s，lH) ，：l.84(s，lH) ^ 1.64( m，1 H ) ，1 . 5 3 ( m，1 H ) ，：l · 2 6 ( s，9 H ) ，:l . 0 1 ( s， 6 H ) ，0.7 2 ( m，3 H )。 D ) (土）一{2 — 〔〔1- (3 —苄基一4 -合氧基— 3，4 —二氫一口比咯並〔2，1— f〕〔1，2，4〕三畊一2 — 基）一丙基〕—（4 —氯—爷醯基）—胺基〕一 1，1 一一甲基一乙基} 一胺基甲酸第三丁酯 {2— 〔1— (3 -苄基一 4一合氧基一 3，4 —二氫一吡咯並〔2，1 — f〕〔 1，2，4〕三哄一 2 —基）—丙胺基〕一 1，1 一二甲基一乙基} 一胺基甲酸第三丁酯（70毫克， 0.15毫莫耳）及4 —氯苄醯氯（81.0毫克，0.463毫莫耳 )於CHC13 ( 20毫升）中以Et3N ( 20.8毫克，0.3 8 5毫莫耳）處理。反應混合物於2 5 °C下攪拌1 8小時，之後於真 -146- (143) (143)200407143 空下濃縮。殘留物使用YMC S10 ODS 30 xlOO毫米管柱藉製備HPLC純化，產生所需物質（52.2毫克，57% )之白色粉末：NMR(CD3OD，400MHz) δ 7.55(s，1H) ，7.4 5 ( m，5 Η ) ，7.0 8 ( m，] Η ) ，6.6 7 ( m，1 Η )， 5.87(m，lH) ，3.93(m，lH) ，3.72( m，lH) ，3.48 (m，1 H ) ，3 . 3 0 ( s，1 H ) ，1 . 8 1 ( m，1 H ) ，：1 · 3 8 ( s ，9H) ，1.17( m，3H) ，0.90( m，3H) ，0.54(m， 3H ) ； LC/MS ( ESI+) 5 92 ( M + + H)。

E ) ( ±) — N— (2 —胺基一2 —甲基一丙基）一N —〔1— (3—卡基一 4一合氧基—3，4 — 一氯—吼略並〔2 ，1 — f〕〔，1，2，4〕三哄—2 —基）—丙基〕—4 -氯― 苯醯胺，三氟乙酸鹽 {2— 〔〔1— (3 —苄基—4 —合氧基—3，4 —二氫— 吡咯並〔2，1 一 f〕〔1，2，4〕三畊—2 —基）一丙基〕 —(4 —氯一子酿基）一胺基〕一 1’ 1— 一甲基一乙基}一胺基甲酸第三丁酯（5 0毫克，0.0 8 5毫莫耳）溶解於 CH2C12 ( 5.0毫升）中，以 TFA ( 1 ·0毫升）處理。混合物於25 °C下攪拌1小時，於真空中濃縮產生所需物質之白色固體（20.5m g，50%) : 13C NMR(CD30D，100MHz )δ 175.4 1，156.41，1 4 6.2 5，1 3 8.6 3，1 3 6.3 3，1 3 4.5 5， 130.91 ，1 3 0.2 2，1 3 0.02，1 2 9.0 3，1 2 6.5 6，1 2 3.3 7， 118.9 ， 113.54 ， 111.07 ， 62.08 ， 55.77 ， 52.13 ， 44·77 ，

2 7.42，2 6.3 5，2 2.9 5，10.54 ； LC/MS ( ESI+) 492 ( M + + H -147- (144) 200407143 實施例5 2

(±) — N— (3 —胺基一丙基）一N— (3 — 苄基一 5 —氯—4 —合氧基—3，4 — 一氨—D比略並〔2，1— f〕〔1 ’ 25 4〕二啡一 2 —基甲基）一 4 一氣一苯釀胺’鹽酸鹽 A ) ( ±) — {3— 〔（3 —苄基一5 —氯一 4一合氧基 —3，4 —二氫一吼略並〔2，1 — f〕〔 1，2，4〕三畊一2 一基一甲基）一胺基〕丙基} 一胺基甲酸第三丁酯 3 —干基一 5 -氯—4 —合氧基一3，4 — 一氫—D[：t略並〔2，1 一 f〕〔 1，2，4〕三哄—2 —甲醛（實施例 2 2 E，

50毫克，0.17毫莫耳）於EtOH ( 1毫升）中之溶液於Ar 下添加4A分子篩（50毫克）、（3 —胺基—丙基）—胺基甲酸第三丁酯（Fluka，33毫克，0.19毫莫耳）及 NaBH ( OAc ) 3 ( 5 5毫克，0 · 2 6毫莫耳）。反應混合物於rt下攪拌2小時，過濾且濾液於真空中濃縮。殘留物藉快速管柱層析純化（Si02， 1 — 2% MeOH/CHCl3 )，產生所需化合物之無色油（1 2毫克，1 6 % ) : M S ( E S 1 + ) 446 ( Μ+ + Η ) 〇 >148- (145) (145)200407143 B ) (±) — N— (3 —胺基一丙基）一N— (3 —苄基一5 -氯一 4 —合氧基—3，4 — 一氣—D比略並〔2，1 一 f 〕〔1，2，4〕三畊一 2 —基甲基）—4 一氯一苯醯胺，鹽酸鹽 (土）一 {3— 〔（3 —苄基一5 —氯一4 一合氧基一3， 4 一二氫一吡咯並〔2，1 一 f〕〔1，2，4〕三哄—2- 基— 甲基）一胺基〕丙基} 一胺基甲酸第三丁酯（12毫克， 0 · 〇 2 7毫莫耳）於二氯甲烷（5 · 0毫升）中於0 °C下添加 Et3N(ll微升，0.081毫莫耳）及後續之4 —氯苄醯氯（ 1 0微升，0.0 8 1毫莫耳）。於（TC下攪拌1 . 5小時之後，反應以10毫升飽和NaHC03溶液驟冷，以EtOAc ( 3x20 毫升）萃取。收集之有機萃取液以無水Mg SO4乾燥，於真空中濃縮。殘留物藉快速管柱層析純化（Si02， 2%

MeOH/CHCl3 )，產生殘留物，其立即使用4 N H C1二哼烷溶液（1毫升）處理。粗產物以乙腈/水冷凍乾燥，產生白色粉狀之標的化合物（7.2毫克，5 1 % ) ： MS ( E S 1+ ) 484 ( M++H)。 -149-

Claims

200407143 (υ 拾申睛專利範圍 ]、〜種具有通式I之化合物

Μ -、鉍像異構物、非鏡像異構物、前驅藥物沛w A 取溶合物，其中 γ 、 1、γ2及Y3個別係爲H、鹵素代之k基、環烷基、經取代之環烷基基炔基、經取代之炔基、芳基、經、經取代之雜芳基、一〇r6、一 NR7Rs c ( - Ο ) 〇Rl。、一 c ( =0) NR】】！^ …0C 卜〇) NRllR】2、— NR】3c 卜 -NRnC ( =〇) NRiir12 . - s〇2R9 .. -NRi3S02NRnR12 ； z係爲0或s ; R〗係爲H、烷基、經取代之烷基运焼基、烯基、經取代之烯基、炔基基、經取代之炔基、雜芳基、經取代經取代之芳烷基、雜芳基烷基、或經 R2及R3個別係爲Η、鹵素、院環烷基、經取代之環烷基 '烯基、經經取代之炔基、芳基、經取代之芳基雑芳基、或一起形成具有3至8個原 /R4 舊藥上可接受之鹽、、〜c N、烷基、經取、烯基、經取代之烯取代之芳基、雜芳基 ;、一 C ( =〇 ) r9、 2、- oc ( =〇) 0Ric 0 ) 〇R10、〜S〇2NRhR】2、、環院基、經取代之 '經取代之炔基、芳之雜芳基、芳烷基、取代之雜芳基烷基；基、經取代之烷基、取代之薦基、炔基、、雜芳基、經取代之子之碳環或雜環； -150- (2)200407143 至 4 ； A係爲Ο、S或N，苴先決修处包、a λ ^ ^ 。吐〃尤伏1丨木件爲當Α係爲〇或S時 ’尺5不存在； R4及R 5個別係爲Η、惊其、师ττπ /上丄 h基、經取代之烷基、環烷基、經取代之環烷基、烯基、經取仵々π甘 ^取代之細基、炔基、經取代之炔基、芳基、經取代之芳基、雜万巷雑方基、經取代之雜芳基、芳烷基、C ( =0 ) r9、c ( =〇 ) 〇R ' C ( =〇 ) NRi !Ri2 R4及R5個別係爲Η、烷甚颂π ^ 诜基、經取代之烷基、環烷基、經取代之環烷基、烯基、經取代 τ似代之妯基、炔基、經取代之炔基、芳基、經取代之芳基、雜雑方基、經取代之雜芳基、方烷基、C ( =0) r9、c ( =〇) 〇R"、、S〇2R9、S〇2NRi】R】2，或若A係爲 3至8個原子之碳環或雜環； R6、R7及R8個別係爲Η、院基、經取代之環院基、稀基、經取代之稀基：炔… 取代之炔基、芳基、經取代之芳 "^ 芳基、-。(…、-…”完基=取:之雜之院基、-C(=〇)嫌基、-C(，經取代燦基、I取代 C卜〇)炔基、-C卜〇)經取代之炔基、芳基、-c(=〇)經取代之芳基、〜c(=0)雜芳其、'〇) 〜C卜〇 )經取代之雜芳基，或I及w可土 3至8個原子之碳環或雜環； R9、R 】〇、R11 c ^ =0 ) NRnR]2 N ’則〜起形成具有烷基、經取代之烷基、環起形成具有 R】2、R 個別係爲Η、烷基、經取代 -151 · (3) (3)200407143 之烷基、環烷基、經取代之環烷基、烯基、經取代之烯基、炔基、經取代之炔基、芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基，或R!;及R ^ 2 —起形成具有3至8個原子之碳環或雜環。 2、如申請專利範圍第1項之化合物，其中η係爲1 〇 3、如申請專利範圍第1項之化合物，其中&係爲經取代之烷基。 4、如申請專利範圍第3項之化合物，其中該烷基係經芳基所取代。 5、如申請專利範圍第1項之化合物，其中R i係爲苄基,.。 6、如申請專利範圍第1項之化合物，其中Y1、Y2及 Υ3個別係爲氫或鹵素。 7、如申請專利範圍第1項之化合物，其中R2係爲Η 〇 8、如申請專利範圍第1項之化合物，其中R3係爲烷基。 9、如申請專利範圍第8項之化合物，其中R3係爲乙基或環丙基。 1 0、如申請專利範圍第〗項之化合物，其中R4係爲 —C ( Ο ) 一 R9。 1 1、如申請專利範圍第1 0項之化合物，其中R9係爲芳基或經取代之芳基。 -152- (4) 200407143 1 2、如申請專利範圍第1項之化合物，其中R5係爲經取代之烷基。 1 3、如申請專利範圍第1 2項之化合物，其中R5係爲胺基丙基。 1 4、如申請專利範圍第1項之化合物，其中該鹽係爲三氟乙酸鹽。

1 5、如申請專利範圍第1項之化合物，其係選自下列化合物 (±) — N— (3 —胺基丙基）一 N— 〔1— (3 —苄基 —4—合氧基一3，4 —二氫吡咯並〔2，Ι—f〕〔1，2，4 〕三畊一 2—基）丙基〕—4一甲基苯醯胺，三氟乙酸鹽； (±) — N— (3 —胺基丙基）一N— 〔1— (3 —卡：基 —5 —氯一 4 一合氧基一 3，4一二氫吡咯並〔2，Ι—f〕〔1 ，2，4〕三畊一 2 —基）丙基〕—4 —甲基苯醯胺，三氟乙酸鹽；

N - （3 -胺基丙基）—N—〔1— (3 —苄基—5 —氯 —4 —合氧基一 3，4 一二氫吡咯並〔2，1 一 f〕〔1，2，4 〕三_ 一 2 -基）丙基〕一 4 一甲基苯醯胺，鹽酸鹽（鏡像異構物B ); (±) — (3 —胺基丙基）—N — 〔1— (3 —苄基一 4 —合氧基—3，4 — _氯吼咯並〔2’ 1 — f〕〔1’ 2’ 4〕二哄一 2—基）丙基〕一 4 一氯一苯醯胺，鹽酸鹽； (土）一 N— (3 —胺基丙基）一N— 〔1— (3 —玉基 —7 —氯一 4 一合氧基—3，4 —二氫吡咯並〔2，Ι—f〕〔1 -153- (5) (5)200407143 ，2，4〕三哄一 2-基）丙基〕一 4 一甲基苯醯胺，鹽酸鹽 (±) — N — （3 —胺基丙基）一N— 〔1— (3 —苄基 —7 —氯—4 —合氧基—3，4 —二氫吡咯並〔2，]— f〕〔1 ，2，4〕三哄一 2 —基）丙基〕一 4 —氯苯醯胺，三氟乙酸鹽； (±) — N— (3 —胺基丙基）一N— 〔（3 — 苄基一7 —氯—4 —合氧基—3，4 —二氫吡咯並〔2，1— f〕〔 1，2 ，4〕三哄一 2 —基）環丙基一甲基〕一 4 一甲基苯醯胺，鹽酸鹽； (±) — N— (3 —胺基一3 — 甲基一丁基）一 N—〔 (3 —苄基一 7 —氯—4 —合氧基—3，4 —二氫吡咯並〔2, 1— f〕〔1，2，4〕三畊—2 —基）環丙基一甲基〕一 4 — 氯苯醯胺，三氟乙酸鹽； (±) — N — （3 —胺基一 3 —甲基一丁基）一N—〔 (3 基—7 —氯一 4 一合氧基_3，4 — 一氯吼略並〔2， 1 一 f〕〔1，2，4〕三哄—2—基）環丙基一甲基〕—4 — 甲基苯醯胺，三氟乙酸鹽； (±) — N — （3 —胺基一丙基）一N — 〔（3 —苄基 —5 —氯--4 —合氧基—3，4 —二氫吡咯並〔2，1 一 f〕〔1 ，2，4〕三畊一2—基）環丙基一甲基〕一 4 一甲基苯醯胺，鹽酸鹽； (±) — N — （3 —胺基一丙基）一N — 〔（3 —苄基一 5 —氯—4 一合氧基—3，4 —二氫吡咯並〔2，1 一 f〕〔1 -154- (6) (6)200407143 ，2，4〕三畊一 2-基）環丙基—甲基〕一 4 —氯苯醯胺，鹽酸鹽； (±) — N— (3—胺基一丙基）一N— 〔1— (3 —苄基一 4 一合氧基一3，4 一二氫吡咯並〔2，1 — f〕〔 1，2， 4〕三畊—2-基）丙基〕一苯醯胺；及 (±) — N— (3 —胺基一丙基）一N— 〔1— (3—; 基—4 一合氧基一 3，4一二氫D比略並〔2，1 一 f〕〔 1，2, 4〕三畊一 2—基）丙基〕一 4 一氯苯醯胺，三氟乙酸鹽。 1 6、提供一種用以於哺乳類體內治療增殖性疾病之藥學組成物，其包含有效量之如申請專利範圍第1項之化合物及醫藥上可接受之載體。 1 7、提供一種用以於哺乳類體內調節Eg5之藥學組成物，其包含有效量之如申請專利範圍第1項之化合物及醫藥上可接受之載體。 1 8、提供一種用以於哺乳類體內誘發胞毒性之藥學組成物，其包含有效量之如申請專利範圍第1項之化合物及醫藥上可接受之載體。 1 9、提供一種用以於哺乳類體內誘發細胞凋亡作用之藥學組成物，其包含有效量之如申請專利範圍第1項之化合物及醫藥上可接受之載體。 2 0、提供一種用以於哺乳類體內治療癌症之藥學組成物，其包含有效量之如申請專利範圍第1項之化合物及醫藥上可接受之載體。 2 1、如申請專利範圍第〗9項之藥學組成物，其尙包 -155- (7) 200407143 含至少一種其他抗癌劑。 22、一種藥學產物，其包含： (a ) —容器； (b ) —裝於該容器中之藥學組成物，其中該組成物係包含如申請專利範圍第1項之化合物；及 (c ) 一包裝嵌入物，其指示該組合物組成物可用於治療癌症。 -156- 200407143 柒、指定代表圖： (一）本案指定代表圖為：第圖 (二）本代表圖之元件代表符號簡單說明：無

捌、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：式I

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