TW200406213A - Aerosol formulation for inhalation comprising an anticholinergic - Google Patents

Description

200406213 玖、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係有關一種式1抗膽鹼激性劑之不含推進劑之水性 噴霧調配物

Me 'Me -

N

1 其中X-表TF陰離子。 【先前技術】 式i化合物由WO 02/32899為已知。式^化合物具有有價值 之某理f生貝，可&供療效作為高度有效之抗膽驗激性劑， 用於治療呼吸道病症，特別用於治療呼吸道發炎及/或阻塞 疾病，特別用於治療氣喘或c〇PD(慢性阻塞性肺疾）。 【發明内容】 本發明係有關可藉吸入投藥之此等化合物之液態活性与 質調配物；根據本發明之液態調配物可符合高品質標準t 根據本發明之調配物可經口或經鼻途徑吸入。為了達成$ 性物質於肺臟之最佳分佈，可合理地使用適當吸入器投3 不含推進劑之液體調配物。此種調配物可經口途徑或經· 途徑吸入。以可在數和夕 <内l口療目的所需劑量之液體# 配物小量霧化成為適合佯、、A恭 、口仏/口療性吸入之氣霧劑之該等吸Λ 86027 200406213 器特別適合。於本發明之範圍，較佳霧化器為低於ι〇〇微升， 較佳低於50微升，最佳低於2〇微升活性物質溶液，較佳可 於一嘴或二噴被霧化而形成具有平均粒徑小於20微米且較 佳小於10微米之氣霧劑，因此氣霧劑之可吸入部分已經相 當於治療有效量。 以不含推進劑方式投予定量吸入用液體醫藥組合物用之 裝置細節，例如述於國際專利申請案WO 91/14468「霧化裝 置及方法」；也述於w〇 97/12678，參考第以及讣圖以及隨 附之說明。此種霧化器中，醫藥溶液利用高達5〇〇巴之高壓 而轉成氣霧劑被噴霧，目的地到達肺臟。於本說明書之範 圍’特別參考前述參考文獻之全部内容。 此種吸入器中，溶液調配物儲存於貯器。使用之活性物 貝凋配物於儲存時須足夠穩定，且同時根據醫療目的可直 接投藥’若屬可能無需任何進一步處理，此點相當重要。 此外不可含有任何可能與吸入器交互作用因而損壞吸入 器、或有害溶液之醫藥品質、或有害產生之氣霧劑之成分。 【實施方式】 為了霧化溶液，使用例如WO 94/07607或WO 99/1 65 30所 述之特殊噴嘴。此二公開文獻以引用方式併入此處。 本喪明之目的係提供一種式1化合物水性調配物，其可滿 足使用前述吸入器最佳化霧化溶液要求的高標準。根據本 發明之活性物質調配物必須具有夠高醫藥品質，換言之須 具有醫藥安定性長達數年，較佳至少一年更佳兩年的儲存 時間。此等不含推進劑之溶液調配物必須可利用吸入器加 86027 200406213 壓務化’同時產生〈氣霧劑中輸送之組合物係於規定範圍。 万、本發明之la ®内’較佳使用其中陰離子X係選自氯陰 離子&陰離子、；^陰離子、硫酸根、_酸根、甲燒績酸 根、硝酸根、順丁晞二酸根、乙酸根、棒樣酸根、反丁缔 一 根、酒石酸根、草酸根、了二酸根、苯甲酸根、及對 甲苯磺酸根之該等式i化合物。 較佳使用其中X-表示選自氯陰離子、溴陰離子、心甲苯 磺酸根及甲烷磺酸根之式上鹽。 特佳於本發明之範圍調配物為含有其中χ-表示溴陰離子 之式i化合物。 於本發明範圍内述及式上化合物經常涵蓋該化合物之全部 可能非晶形及結晶形改性化合物。述及式i化合物也涵蓋全 邵可由該化合物形成之可能之溶劑合物及水合物。 於本發明範圍内，任何述及化合物匕須視為參照鹽1所含 之下式藥理活性陽離子 Ν’

根據本發明之調配物中，化合物i係溶解於水。若有所需 也可使用助溶劑。較佳根據本發明未使用其它溶劑。 根據本發明，調配物較佳之含有單一式1鹽。但調配物也 86027 200406213 了 §有不同式L鹽之混合物。含有式1以外之活性物質之調 配物非屬於本發明之目的。 以藥理活性陽離子11於根據本發明之醫藥製劑之比例為 基準’式1化合物濃度為約每1〇〇毫升4至2000毫克且較佳約 每100毫升8至1600毫克。特佳100毫升根據本發明之調配物 含有約80至約136〇毫克2。 右使用之式i化合物為特佳化合物其中X-表示溴陰離子， 則根據本發明之式上比例為每1〇〇毫升醫藥製劑約5至乃⑻毫 克且較佳約每100毫升1〇至2000毫克。最佳1〇〇毫升根據本 發明周配物含有約1〇〇至17〇〇毫克式丄化合物。 根據本發明之調配物tpH較佳為2·5至6·5，更佳為3 〇至 5·〇 ’又更佳為約3.5至4.5。

Fax -g 酸 ^ y^ 木王」鞍受之為 =機酸皆可料達成此項目的。較佳無機酸例如係 自氫氯I、氫溪酸、硝酸、硫酸及磷酸組成的組群。 有機I例如係選自由抗壞血酸、檸檬酸、蘋 順丁烯二酸、丁- _ ^ 丁 κ Α 鸣石 …， …、乙酸、甲酸及丙酸 成的，-且群。較佳無機酸為氫氯酸及硫酸，其 以氫氯酸為特佳。有機酸中以抗壞血酸本發 檬酸為佳。若有所需，也可使用前述酸之混人：二：及 除了酸化性質外具有其它性質之情況，例如二作特別 劑或抗氧化劑，例如檸檬酸或抗壞血酸之例。 為矯1 右有所而’樂理可接受之鹼可用於精確滴 例如包括驗金屬氫氧化物及驗金屬 ：。通❼ &佳鹼金Μ達 86027 200406213 子為鈉。若使用此種鹼，則須小心確保結果所得之鹽含於 醫樂碉配物成品時可與前述酸於藥理上相容。 根據本發明之調配物含有錯合劑作為其它成分。錯合劑 一周於本發明範圍表示可進入錯合物鍵結之分子。較佳該 等化合物具有錯合陽離子且最佳為金屬陽離子之效果。根 據本發明之調配物較佳含有伊迪堤克酸（edhic acid^EDTA) 或其任一種已知鹽類例如EDTa鈉或EDTA二鈉二水合物 (sodium edetate)作為錯合劑。較佳使用EDTA二鈉二水合 物，選擇性地呈水合物形式，更佳呈二水合物形式。若錯 合劑用於本發明之調配物，則其含量較佳為每100毫升根據 本發明之調配物5至20毫克之範圍，更佳每1〇〇毫升7至15毫 克之範圍。較佳根據本發明之調配物含有錯合劑之含量相 對於每1 00耄升根據本發明之調配物為約9至丨2毫克，更佳 每100毫升約10毫克。 有關EDTA二鈉二水合物之註解也可同等施用於其它可媲 美EDTA或其鹽之添加物，其具有錯合性質，其可用於替代 EDTA二鈉二水合物，例如腈基三乙酸及其鹽。 其它藥理上可接受之賦形劑也可添加至根據本發明之調 配物。辅劑及添加劑等詞於本内文係表示任一種藥理上可 接文且治療上有用之物質，其本身非為活性物質，但可連 同活性物質調配於藥理適當溶劑，俾改善活性物質調配物 之口-貝。較佳此等物質不含藥理效果或於預定治療不具有 可任何可查覺或至少不含任何非期望之藥理作用。輔劑及 添加劑例如包括可延長醫藥調配物成品之儲存壽命之安定 86027 -10- 200406213 劑、抗氧化劑及/或保藏劑，以及業界已知之矯味劑、維生 素及/或其它添加劑。添加劑例如也包括藥理可接受之活性 鹽如氯化鋼。 較佳賦形劑包括抗氧化劑如抗壞血酸（舉例），但未曾用於 凋整pH、維生素a、維生素E、生育酚類等人體維生素或維 生素flij驅物。 可添加保藏劑來保護調配物不受病原菌污染。適當保藏 劑為先前技藝已知，特別為氯化苄烷鏘或苯甲酸或苯甲酸 鹽例如苯甲酸鈉，其使用濃度為先前技術已知。較佳添加 氯化苄烷鏘至本發明調配物。氯化苄烷鑌相對於每1〇〇毫升 本發明調配物之用量為【毫克至5〇毫克，較佳每1〇〇毫升約7 至15毫克及更佳美1〇〇毫升約9至12毫克。 較佳調配物除了溶劑水及式1化合物外，只含有氣化爷燒 鑌、EDTA二鋼二水合物及調整pH所需之酸，較佳為鹽酸。 根據本發明’含有式1化合物之醫藥調配物較佳係用於前 文說明之該種吸入器，俾製造根據本發明之不含推進劑之 氣務劑。此處再度明白表示前述參考文獻以引用方式併入 此處。 如開始處所述，較佳吸入器進一步發展之具體實施例揭 示於WO 97/12678(特別參考第6a及6b圖及其相關說明）。此 種霧化器（拉斯琵梅（Respimat))可優異地用來產生根據本於 明’含有堤歐徹平（tiotropium®)鹽作為活性物質之可吸入氣 霧劑。由於此種吸入器之圓柱體形狀以及輕巧，長小於9至 15厘米，寬2至4厘米，故該吸入器裝置可由病人隨身攜帶。 86027 -11 - 200406213 霧化器以高壓經小喷嘴噴射固定容積之醫藥調配物，因而 產生可吸入之氣霧劑。 幫浦殼體、一喷嘴、 〜儲存容器。霧化器 較佳霧化器主要包含一上殼體部、 一鎖定夾、一彈簧殼體、一彈簧以及 特徵為 且於一端載有一喷嘴本 -一幫浦殼體固定於上殼體部： 體，該噴嘴本體有噴嘴或噴嘴配置 -一帶閥本體之中空活塞， -一動力輸出凸緣 上殼體部， 中空本體固定於該 凸緣，且係位於 -一鎖定夾緊機構位於上殼體部， -一彈簧殼體其中帶有彈簧，係利^ 7 r〜用旋轉軸承而旋轉式 安裝於上殼體部， _ 一下殼體邵其係於軸向方向嵌合於彈箬殼體上。 具有閥本體《中空活塞係對應於w〇 97/12687揭示之裝 置。中空活塞部分凸入f浦殼體之圓柱體内，設置成於圓 柱體内部可軸向移動。參照前述國際專利申請案之第^4 圖，特別第3圖及其相關說明。於彈簧被釋放的瞬間，帶有 閥本體之中空活塞於高壓端，產生5至6〇 Mpa(約5〇至6〇〇 巴），較佳10至60 Mpa(約1〇〇至600巴）壓力加壓於流體，亦 即疋量活性物質溶液。以1〇至5〇微升容積為佳，1〇至Μ微 升容積為更佳，每次致動1〇至丨5微升容積為特佳。 閥本體較佳係安裝於中空活塞面對噴嘴本體之末端。 噴嘴本體之噴嘴較佳經微結構化，換言之係藉由微工程 86027 -12- 200406213 製造。微結構化之噴嘴本體例如係揭示於w〇 99/i653〇;該 說明書内容以引用方式併入此處，特別^圖及其相關說 明。 喷嘴本體係由兩片玻璃片及/或石夕片牢靠固定在一起所组 成，至少-片有-或多個微結構化通道，通道連結嗜嘴入 口端至喷嘴出口端。於噴嘴出口端，至少有一個深…。微 米’寬5至15微米之圓或非圓開口 ’深度較佳為45至6.5微 米，以及長度為7至9微米。 若有複數個噴嘴開口，較佳為兩個開口，則噴嘴本體之 喷霧方向必須可為彼此平行，或可於喷嘴開口方向彼此相 對傾斜。以出口端至少有兩個噴嘴開口之喷嘴本體為例， 噴霧方向相對於彼此傾斜20度至160度，較佳6〇至15〇度及 最佳80至100度。 喷嘴開口較佳係排列成間隔10至微米，更佳1〇至1〇〇 微米又更佳30至70微米。以5〇微米間隔為最佳。 因此噴霧方向係會合於噴嘴開口區。 如則又已述’液體醫藥製劑以高達刪巴且較佳2⑻至则 巴之進入壓力碰撞噴嘴本體，且透過喷嘴開口而被霧化成 為可吸入之噴霧劑。較佳氣霧劑之粒子大小至多為輝米 且較佳為3至1〇微米。 炫疋夾緊機構含有一彈菁，較佳為圓柱體螺旋形屢縮彈 作為機械能<儲存位置。彈菁作用於彈菁元件之動力輸 出凸緣，動力輸出凸緣之移動係由鎖定元件之位置決定。 動力輸出凸緣之行進精準地受到上止塊及下止塊所限。彈 86027 200406213 簧較佳係透過一步進齒輪例如螺旋滑動齒輪藉外部扭矩拉 張，外部扭矩係當上殼體部相對於下殼體部之彈簧殼體轉 動時產生。此種情況下，上殼體部及動力輸出凸緣含有單 速或多速花鍵齒輪。 具有接合鎖定面之鎖定元件係設置成環形組態環繞動力 輸出凸緣。鎖定元件例如係由塑膠或金屬環組成，該環之 特性可於徑向方向彈性變形。環係設置於垂直霧化器軸方 向之平面。於彈簧鎖定後，鎖定元件之鎖定面滑入動力輸 出凸緣路徑，防止彈簧的彈出。鎖定元件係藉按鈕致動。 致動扭係聯結或耦聯至鎖定元件。為了致動鎖定夾緊機構， 致動鈕係平行於環形平面移動，較佳係移動入霧化器，因 此可變形環於環平面變形。有關鎖定夾緊機構之細節述於 WO 97/20590。 下殼體部沿軸向方向於彈簧殼體上方推動，覆蓋軸承、 心軸驅動器以及流體儲存容器。 當霧化器操作時，殼體上部相對於下部旋轉，下部係連 帶彈簧殼體一起旋轉。彈簧同時係利用螺旋滑動齒輪壓縮 之偏轉，夾緊機構可自動結合。旋轉角較佳為3 6 0度之整數 分量，例如為1 80度。當彈簧被張緊之同時，上殼體部之動 力輸出元件移動指定量，中空活塞於幫浦殼體之圓柱體内 部拉回，結果儲存容器之部分流體被抽吸入噴嘴前方之高 壓室。 若有所需，複數個含有欲霧化流體之可更換儲存容器可 逐一插入霧化器内然後使用。儲存容器含有本發明之水性 86027 -14- 200406213 氣霧劑製劑。 霧化過程最初係藉溫和加壓致動鈕而引動。然後夾緊機 構開啟動力輸出元件的路徑。接受偏壓之彈簧將活塞推入 幫浦殼體之圓柱體内。流體以噴霧形式而由霧化劑噴嘴送 出。 進一步細節構造揭示於PCT申請案WO 97/12683及WO 97/20590，以引用方式併入此處。 霧化器組成元件係由適合其功能之材料製成。霧化器殼 體（亦即若功能允許）其它元件較佳由塑膠製成，例如藉射出 成型製成。供醫療用，使用生理可接受性材料。 WO 97/12687之第6a/b圖顯示瑞斯琵美霧化器，利用瑞斯 琵美霧化器可有利地吸入本發明之水性氣霧劑製劑。 第6a圖顯示霧化器之縱剖面圖，彈簧處於張緊之下，第6b 圖顯示霧化器之縱剖面圖，彈簧被鬆開。 上殼體部（51)含有幫浦殼體（52)，殼體末端架設於霧化器 噴嘴之夾持器（53)。夾持器内部有噴嘴本體（54)及過濾器 (55) 。中空活塞（57)固定於鎖定夾緊機構之動力輸出凸緣 (56) ，中空活塞（57)部分突進幫浦殼體之圓柱體内。於其末 端，中空活塞載有閥本體（58)。中空活塞係藉氣密墊（59)密 封。上殼體内部有個止塊（60)，彈簧被鬆開時，動力輸出凸 緣係停靠於止塊（60)。於動力輸出凸緣上有個止塊（61)，當 彈簧被張緊時，動力輸出凸緣係停靠於止塊（61)。於彈簧張 緊後，鎖定元件（62)介於止塊（61)與上殼體部之支撐體（63) 間滑動。致動鈕（64)聯結至鎖定件。上殼體部止於口件（65)， 86027 -15- 200406213 口件係藉活動保護蓋（66)封閉。 具有壓縮彈簧（68)之彈簧殼體（67)係利用扣合凸耳（69)及 旋轉軸承而旋轉式安裝於上殼體部。下殼體部（70)被推送至 彈簧殼體上。於彈簧殼體内侧，有個可更換之欲霧化流體（72) 之儲存容器（71)。儲存容器可藉塞（73)封閉，中空活塞通過 塞突入儲存容器内部，且末端浸泡入流體（活性物質溶液供 應源）内。 機械計數器之心軸（74)係安裝於彈簧殼體外側。驅動小齒 輪（75)係位於心軸面對上殼體部末端。於心軸上方有個滑件 (76) 〇 前述霧化器適合用於霧化根據本發明之氣霧製劑，形成 適合供吸入用之氣霧劑。 若本發明之調配物係使用前述方法（瑞斯琵美）霧化，則吸 入器作動時（每次噴出）排出之重量須相當於界定數量之至少 97%且較佳98%，公差範圍不超過25%，且較佳占此量之 20%。較佳每次噴霧輸送之特定重量為5至30毫克及更佳5至 20毫克調配物。 但根據本發明之調配物也可使用前述以外之其它吸入 器，例如喷射流吸入器霧化。 本發明亦係關於吸入套件組，係由前述根據本發明之醫 藥製劑之一與一種適合用於該醫藥製劑之吸入器組成。本 發明較佳係關於一種由前述根據本發明之醫藥製劑之一與 前述瑞斯琵美吸入器組成之吸入套件組。 【實施方式】 86027 -16- 200406213 下式調配物範例僅供舉例說明之用而絕非將本發明之主 旨囿限於所示組合物。 I、調配物實施例 100毫升醫藥製劑於純水或注射用水（密度1.00克/立方厘 米，溫度15°C至31°c )含有： 實施例 溴化物） 氯化苄烷鑕(毫 EDTA二鈉二水 擰檬酸 (毫克） 克） 合物(毫克） (毫克） 1 2000 10 10 3 2 1000 9 9 3 3 1500 12 12 5 4 500 10 12 2 5 150 7 12 3 6 250 15 7 2 7 750 12 15 4 8 150 麵 12 3 9 250 麵 7 4 10 750 15 3 11 100 5 10 3 86027 17-

Claims (1)

1. 200406213 拾、申請專利範園·· L 一種供吸入用之水性醫藥製劑，其含有式i化合物作為唯 一活性物質 Me + Me n" X

   其中 X-為選自由氯陰離子、溴陰離子、碘陰離子、硫酸根、 磷酸根、甲烷磺酸根、硝酸根、順丁烯二酸根、乙酸根、 檸檬酸根、反丁缔二酸根、酒石酸根、草酸根、丁二酸根、 苯甲酸根、及對甲苯磺酸根組成的組群之陰離子。 至少一種藥理上可接受之_，以及視需要之其它藥理 上可接受之賦形劑及/或錯合劑。 2·如申請專利範圍第丨項之水性醫藥製劑，其含有至少一種 化合物，其中X·係選自由氯陰離子、溴、4_甲 苯磺酸根及甲烷磺酸根組成的組群。 3·如申請專利範圍第1或2項之水性醫藥製劑，其中該藥理可 接雙之酸係選自無機酸如氫氯酸、氫漠酸、硝酸、硫酸及 磷酸；或選自有機酸如抗壞血酸、檸护 ^ ^ 、 ^ h彳豕鉍、蘋果酸、酒石 酸、順丁烯二酸、丁二酸、反丁餘一 人』埽一鉍、乙酸、甲酸及丙 酸0 86027 200406213 4·如申请專利範園第1 、 為2 5至6 5。 f〈水性醫藥製劑，其特徵為ρΡί 5·如申睛專利範圍第1咬 、 有氣化細作為二:?水性醫藥製劑’其特徵為其含 利範圍第^之水性醫藥製劑，其特徵為氯化宇 元“里為1至50毫克/100毫升溶液。 =申請專利範圍第1或2項之水性醫藥製劑，其特徵為I：含 里為約4至2000毫克/100毫升溶液。 — 8.t申請專利範圍第1或2項之水性醫藥製劑，其特徵為其含 有錯合劑作為額外成分。 9·如申請專利範圍第⑷項之水性醫藥製劑，其特徵為該錯 合劑含量為5至20毫克/100毫升溶液。 H). -種如申請專利範圍第工或2项之水性醫藥製劑之用途，其 係用於製備治療呼吸病症之用藥。 η·-種經口或鼻途徑吸入如申請專利範圍第_項之水性醫 藥製劑之施用方法。 12.-種吸人套件組’其係由如中請專利範圍第_項之水性 醫藥製劑以及適合用於霧化此種醫藥製劑之吸入器所組 成。 •如申請專利範圍第12項之吸人套件組，其中該吸入器為瑞 斯瑟美（Respimat⑧）。 86027 ^ 2 · 200406213 柒、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：第（ ）圖。 (二) 本代表圖之元件代表符號簡單說明： 捌、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式： Me、+/Me χ ·

   86027 璧1明專利說明書

   2的前6 2士妥

   ※中請案號：尸私>巧 ※申請曰期：〒2

   分類·· Mi仁ψηχ 壹、 發明名稱··（中文/英文） 包含抗膽驗功能藥物之吸入式喷霧調配物 AEROSOL FORMULATION FOR INHALATION COMPRISING AN ANTICHOLINERGIC 貳、 申請人：（共1人） 姓名或名稱：（中文/英文） 德商百靈佳殷格翰製藥公司 BOEHRINGERINGELHEIM PHARMA GMBH & CO. KG 代表人：（中文/英文） 1·漢茲哈蒙 DR. HEINZ HAMMANN 2·狄特勞汀 DR. DIETER LAUDIEN 住居所或營業所地址：（中文/英文） 德國殷格翰市D-55216賓格街173號 BINGER STRASSE 173 55216 INGELHEIM AM RHEIN GERMANY 國籍：（中文/英文） 德國 GERMANY 86027