TW200406203A - N3 alkylated banzimidazole derivatives as MEK inhibitors - Google Patents

N3 alkylated banzimidazole derivatives as MEK inhibitors Download PDF

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TW200406203A
TW200406203A TW092105719A TW92105719A TW200406203A TW 200406203 A TW200406203 A TW 200406203A TW 092105719 A TW092105719 A TW 092105719A TW 92105719 A TW92105719 A TW 92105719A TW 200406203 A TW200406203 A TW 200406203A
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Eli M Wallace
Joseph P Lyssikatos
Allison L Marlow
T Brian Hurley
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Array Biopharma Inc
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Description

200406203 玖、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明有關於一系列之烷化（1H-苯并咪唾_5-基）_(4_蛾· 苯基胺衍生物’纟可用於治療哺乳類過度增生性疾病/如 癌症及發炎。本發明亦有關於使用此化合物治療哺乳類尤 其人類過度增生疾病之方法及含此化合物之醫藥組合物。 【先前技術】 細胞經由生長因子受體及蛋白質激酶發訊為細胞生長 、增生及分化之重要調節劑。正常細胞生長中，生長因子 經由受體活化作用（亦即PDGF或EGF等）而使MAp激酶路 瓜活化。涉及正常及未控制細胞生長之最重要及最充分了 解之MAP激酶路徑之一為Ras/Raf激酶路徑。活化GTp_結 合之Ras導致Raf激酶活化及間接鱗醯化作用。接著Raf在兩 個絲胺酸殘基（對MEK1為S218及S222及對MEK2為S222及 S226)上使MEK1及2礙St化（Ahn等人，酵素學方法2001， 3 32，417-43 1)。活化之MEK接著僅使其唯一之已知受質、 MAP激酶及ERK1及2碌醯化。ERK藉MEK鱗醯化對ERK1 而言係發生在Y204及T202及對ERK2而言係Y185及T183 (Ahn等人，酵素學方法2001，332，417-43 1)。磷醯化之ERK 二聚化，接著移位至核中，在該處累積（Khokhlatchev等人 ，細胞1998，93，605-61 5)。該核中，ERK與數種重要細 胞功能有關，包含（但不限於）核傳遞、訊號傳導、DNA修 復、核小體裝配及移位、及mRNA加工及轉移（Ahn等人， 分子細胞2 0 0 0，6，1 3 4 3 -1 3 5 4)。總體而言，細胞以生長因 84334 -6 - 200406203 子處理引起ERK1及2活化，其導致增生及有些例中導致分 化（Lewis等人，Adv. Cancer Res. 1998 ^ 74，49]39) 〇 增生疾病中，與ERK激酶路徑有關之生長因子受體、下 游發訊蛋白質或蛋白質激酶之基因突變及/或過度表現引 起未控制之細胞增生及最終形成腫瘤。例如，有些癌症含 有突變作用，導致此路徑因連續產生生長因子而連續活化 。其他突變可引起活化之GTP-結合Ras複合物之去活化缺陷 ’再度導致MAP激酶路徑之活化。Ras之突變致癌基因態在 5 0 %之純種系及> 9 0 %胰癌以及許多其他類癌症中發現 (Kohl等人，科學 1993，260，1834-183 7)。近來，已於60% 以上之惡性黑素瘤中鑑定出bRaf突變作用（Davies，η等人 ，Nature 2002，417，949_954)。bRaf中之該等突變導致構 成性之活化MAP激酶級聯。靈長類腫瘤樣品及細胞株研究 亦顯示與胰、結腸、肺、卵巢及腎臟有關之MAp激酶路徑 之構成或過度活化作用（Hoshino，R等人，致癌基因1999， 18，813-822)。因此，癌症與源自基因突變之過度活化MAp 激酶路徑間有強烈關聯。 由於MAP激酶級聯之構成或過度活化在細胞增生及分化 中/貝重要角色’因此抑制此路徑相信對過度增生疾病具 有效贫。MEK在此路徑中為主要角色，因其為Ras及Raf之 下游。此外，由於MEK磷醯化之唯一已知受質為MAp激酶 ERK1及2 ’因此為吸引人之治療劑。mek之抑制作用在 數種研究中已顯示具有潛在之治療效益。例如，小分子Mgκ 抑制劑於熙毛小鼠異體移植中已顯示可抑制人類腫瘤生長 84334 200406203 (Sebolt-Leopold等人，自然-醫藥 1999，5 (?)，81〇-816 ; Trachet等人，AACR，2〇〇2年4 月卜1〇 日，p〇ster #5426; Tecle， Η· IBC第2屆蛋白質激酶國際研討會，2〇〇2年9月9-1〇日）， 於動物中阻斷靜止異痛症（W〇01/05390，2001年1月25日公* 告）及抑制急性髓狀白血癌細胞之生長（MiieUa等人，j CUn ^
Invest 2001 ， 108 (6) ， 851-859)。 亦揭不MEK之小分子抑制劑。最後數年内出現至少丨3個 專利申5月案· US5,525,625 (1995年1月24曰申請）；W0 98/43960 (1998年 10月 8 日公告）；WO 99/01421 (1999年 1月 14 日公告）；w〇 99/01426 (1999 年 1 月 14 日公告）；WO 00/41505 (2000年 7 月 20 日公告）；W0 00/42002 (2000年 7 月 20 日公告）；w〇 00/42003 (2000 年 7 月 20 日公告）；WO 00/41994 (2000年 7 月 20 日公告）；WO 00/42022 (2000年 7 月 20 日公告）；w〇 00/42029 (2000 年 7 月 20 日公告）；WO 00/68201 (2000 年 11 月 16 日公告）；w〇 01/68619 (2001 年 9 月20日公告），及w〇 02/06213 (2002年1月24日公告）。 【發明内容】 本發明提供一種式I之烷化（1H-苯并咪唑_5-基）_(4_碘-苯 基）-胺化合物及其醫藥可接受性鹽及前藥，其可用於治療 過度增生疾病。尤其，本發明提供一種作為MEK^V制劑之 式I化合物。亦提供治療癌症之方法。亦提供一種含式工化 合物之調配物及使用此化合物治療需要之病患之方法。此 外，描述一種製備式I之抑制化合物之方法。 據此，本發明提供式I之化合物： 84334 200406203
R7——N
及其醫藥可接受性鹽、前藥及溶劑化物，其中 R1、R2、R9及R1G獨立選自氫、鹵素、氰基、硝基、三氟甲 基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、疊氮基、-OR3、-C(0)R3 、-C(0)0R3、_NR4C(0)0R6、_0C(0)r3、_NR4S02r6、 -so2nr3r4、-nr4c(o)r3、-c(o)nr3r4、-nr5c(o)nr3r4 、-nr5c(ncn)nr3r4、-nr3r4及
Ci_CiG 烧基、C2_CiQ細基、C2-C1Q快基、C3-C1G環院基、 C3-C1()環烷基烷基、-SCOMCi-Cs烷基）、-S(0)j(CR4R5)m-芳基、芳基、芳基烧基、雜芳基、雜芳基烧基、雜環 基、雜環基烷基、-〇(CR4R5)m-芳基、-NR4(CR4R5)m-芳基、-0(CR4R5)m-雜芳基、-NR4(CR4R5)m1* 芳基、 -0(CR4R5)m-雜環基及環基，其中各 烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、雜芳基及雜環基 部分視情況經一至五個獨立選自氧代基、鹵素、氰基 、硝基、三氟曱基、二氟曱氧基、三氟甲氧基、疊氮 基、-NR4S02R6、-S02NR3R4、-C(0)R3、-C(0)0R3、 -oc(o)r3、-nr4c(o)or6、-nr4c(o)r3、-c(o)nr3r4 、-nr3r4、-nr5c(o)nr3r4、-nr5c(ncn)nr3r4、-OR3 84334 200406203 、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環基及 雜環基烷基之基取代； R3係選自氰、三氟甲基及
Ci-Cio烧基、C2-C1Q稀基、C2-C1Q快基、C3-C10 環院基、 C3-C1Q環：)：完基烧基、芳基、芳基：)：完基、雜芳基、雜芳 基烷基、雜環基及雜環基烷基，其中各烷基、烯基、 炔基、環烷基、芳基、雜芳基及雜環基部分視情況經 一至五個獨立選自氧代基、鹵素、氰基、硝基、三氟 甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、疊氮基、-NRfS02R"” 、-S02NRfR”、-C(0)R，、-CCCOOR-、-0C(0)R，、-NR，C(0)0R，"， 、-NRfC(0)R”、-C(0)NR丨R，，、-SR，…、_S(0)Rnn、-S02R， 、-NR丨R，1、-NRfC(0)NR’’R，f,、-NR丨C(NCN)NRnRtM、-OR， 、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環基及 雜環基烷基之基取代； R’、R”及R’"獨立選自氫、低碳烷基、低碳烯基、芳基及芳 基烧基；
Rnn係選自低碳烷基、低碳烯基、芳基及芳基烷基；或 任兩個R’、R”、R"’或R”"可與其所鍵結之原子一起形成4至 1 〇員碳環、雜芳基或雜環，其各視情況經一至三個獨立 選自鹵素、氰基、硝基、三氟曱基、二氟甲氧基、三氟 甲氧基、疊氮基、芳基、雜芳基、芳基烧基、雜芳基烧 基、雜環基及雜環基烷基之基取代；或 R3及R4可與其所鍵結之原子一起形成4至10員碳環、雜芳基 或雜環，其各視情況經一至三個獨立選自iS素、氰基、 -10- 84334 200406203 硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、疊氮基、 -NR丨S02Rn ”、-S02NR丨Rn、-C(0)Rf、-C(0)0R，、-0C(0)R， > -NRfC(0)0R,,f, > -NRfC(0)Rf, > -C(0)NRfRff > -S02RfM, 、-NR，Rn、-NRrC(0)NR’，Rfn、-NR’C(NCN)NRf丨R，n、-OR， 、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環基及雜 環基烷基之基取代； R4及R5獨立代表氫或Ci-Cs烷基；或 R4及R5可與其所鍵結之原子一起形成4至10員碳環、雜芳基 或雜環，其各視情況經一至三個獨立選自鹵素、氰基、 硝基、三氟甲基、二氟曱氧基、三氟甲氧基、疊氮基、 -NR，S02R，，n、-S02NRfRn、-C(0)Rm’、-C(0)0R，、-0C(0)R， 、-NR，C(0)0Rn、-NR’C(0)Rn、-C(0)NR，R，，、-S02R"，，、 -NR，R，，、-NRfC(0)NR丨，R，”、-NR丨C(NCN)NR丨丨R，1，、-OR丨 、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環基及雜 環基烷基之基取代； R6係選自三氟甲基及
Ci-Cw烷基、C3-C1G環烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、 雜芳基烷基、雜環基、雜環基烷基，其中各烷基、環 烷基、芳基、雜芳基及雜環基部分視情況經一至五個 獨立選自氧代基、鹵詹、氰基、硝基、三氟甲基、二 氟甲氧基、三氟甲氧基、疊氮基、-NR’S02R””、 -S02NR’R’’、-C(0)R’、-C(0)0R’、-0C(0)R’、-NR’C(0)0R"” 、-NR，C(0)Rn、-C(0)NR，R”、-S02R’"，、-NR?R丨、-NR’C(0)NR丨,RM， 、-NR’C(NCN)NRnRm、-OR’、芳基、雜芳基、芳基烷 84334 -11 - 200406203 基、雜芳基烷基、雜環基及雜環基烷基之基取代； R7係選自氫，·及
Ci-Cw烧基、C2-C1G烯基、c2_Ci()炔基、C3-CiG環烷基、 C3-C1G環烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳 基烷基、雜環基及雜環基烷基，其中各烷基、烯基、 炔基、環烷基、芳基、雜芳基及雜環基部分視情況經 一至五個獨立選自氧代基、_素、氰基、硝基、三氟 甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、疊氮基、_NR4s〇2R6 、-S02NR3R4、_C(〇)R3、-C(〇)〇r3、-〇c(〇)r3、 -NR4C(0)0R6、-NR4C(0)R3、_c(0)NR3R4、-so2r6、 _nr3r4、-nr5c(o)nr3r4、-NR5C(NCN)NR3R4 …〇r3 芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環基及 雜環基烷基之基取代； W係選自雜芳基、雜環基、_C(〇)〇R3、_c(〇)nr3r4、 _c(〇)nr4〇r3、-C(0)r4〇r3、-c(〇)(C3_c。環烷基）、c(〇) (Ci-C10烷基）、-C(0)(芳基）、_c(〇)(雜芳基）及<⑴κ雜環 基），其各視情況經1 - 5個獨立選自下列之基取代： -NR3R4、_〇r3、R2，及
Ci-C1G烷基、烯基及^彳⑺炔基，其各視情況經夏 或2個獨立選自_NR3R4及-OR3之基取代； 取為0、1、2、3、4或5 ;及 j為1或2。 【實施方式】 本發明所包括之新穎化合物為前述通式丨所述者，及其醫 84334 -12- 200406203 藥可接受性鹽及其前藥。 本發明又提供式I化合物，其中117為CVCw烷基、c3-c7 環烧基或C 3 - C 7環烧基：!：完基，各可視情況經1 - 3個獨立選自 氧代基、iS素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟曱氧基、三 氟甲氧基、疊氮基、-NR4S02R6、-so2nr3r4、-C(0)R3、 _C(0)〇R3、-〇c(〇)R3、-S〇2R3、_nr4c(〇)or6、-nr4c(o)r3 、-c(o)nr3r4、-NR3R4、-nr5c(o)nr3r4、-nr5c(ncn)nr3r4 、-OR3、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環基 及雜環基烷基之基取代。 本發明又提供式I化合物’其中R9為氫或鹵素，及R10為 氫。 本發明又提供式I化合物，其中W為-C(〇)〇R3或 -c(o)nr4or3。 本發明又提供式π之化合物： W R1
其中W、R1、R7、R9&R10如前述式Γ之定義 烧基、 經1-3個獨立選自 一就甲氧基、三 本發明又提供式II化合物，其中汉7為c 環烷基或CrC7環烷基烷基，各可視情況 氧代基、鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、 84334 -13 - 200406203 氟曱氧基、疊氮基、-NR4S02R6、-S02NR3R4、-C(0)R3、 -C(0)0R3、-〇C(〇)R3、-S02R3、-nr4c(o)or6、-nr4c(o)r3 、-c(o)nr3r4、-NR3R4、-nr5c(o)nr3r4、-nr5c(ncn)nr3r4 、-OR3、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環基 及雜環基烷基之基取代。 本發明又提供式II化合物，其中R9為氫或鹵素，及R10為 氫。 本發明又提供式II化合物，其中W為-C(0)0R3或 _C(0)NR40R3。 本發明又提供式III之化合物：
其中R1、R2、R7及R9如前述式I之定義，及A為_OR3或 _NR4C(0)R3，其中R3及R4如前述式I之定義。 本發明又提供式111化合物，其中117為<：1-€1〇烷基、0：3-(：7 環烷基或C3-C7環烷基烷基，各可視情況經1-3個獨立選自 氧代基、鹵素、氰基、石肖基、三氟甲基、二氟甲氧基、三 氟甲氧基、疊氮基、-nr4so2r6、-S02NR3R4、-C(0)R3、 _C(0)0R3、_0C(0)R3、-S〇2R3、-NR4C(0)0R6、-NR4C(0)R3 、-c(o)nr3r4、-nr3r4、-nr5c(o)nr3r4、-nr5c(ncn)nr3r4 84334 -14- 200406203 、-OR、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環基 及雜環基烷基之基取代。 本發明又提供式III化合物，其中R9為氫或鹵素。 本發明又提供式III化合物，其中當A為冶以時化3為氫或 低碳烷基；及當A為-NR4C(0)R3時，R4為氫。 本發明又提供式Ilia之化合物：
其中R1、R2、R7及R9如前述式I之定義，及A為-〇R3或 •NR4C(0)R3，其中R3及R4如前述式；[之定義。 本發明又提供式Ilia化合物，其中R7為Cl_C1()烷基、c3_c7 環烧基或CyC：7環烷基烷基，各可視情況經1-3個獨立選自 氧代基、函素、氰基、硝基、三氟曱基、二氟曱氧基、三 氟甲氧基、疊氮基、-NR4S02R6、-S02NR3R4、-C(0)R3、 -C(0)〇R3、-〇c(〇)R3、-S02R3、-NR4C(0)〇R6、-NR4C(0)R3 、麵c(o)nr3r4、-NR3R4、-nr5c(o)nr3r4、-NR5C(NCN)NR3R4 、-OR3、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環基 及雜環基烷基之基取代。 本發明又提供式Ilia化合物，其中R9為氫或鹵素。 本發明又提供式Ilia化合物，其中當A為-OR3時R3為氫或 -15- 84334 200406203 低碳烷基；及當A為_NR4C(〇)R3時，r4為氫。 除非有其他表示之定義，否則整個說明書中利用下列之 名詞定義。 呑兄明書中f’Ci-C10烧基"、”烧基”及”低碳烷基”意指含卜10 個碳原子之直鏈或分支烷基，如甲基、乙基、丙基、異丙 基、正丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、2_戊基、異戊 基、新戊基、己基、2-己基、3-己基、3-甲基戊基、庚基、 辛基等。較佳烷基為Cl_6烷基。更佳烷基為cN3烷基。 說明書中”C2_C1()烯基，’、，’低碳烯基”及’，烯基，，意指含2至 1 〇個碳原子及至少一個雙鍵之直鏈及分支烴基，且包含乙 烯基、丙烯基、1-丁-3-烯基、1-戊烯基、卜己_5_烯基等 。更好為含3-5個碳原子之低碳烯基。 說明書中"C2-C1()炔基”、”低碳炔基”及”炔基”意指含2至 1〇個碳原子及至少一個參鍵之直鏈及分支烴基，且包含乙 炔基、丙炔基、丁快基、戊_ 2 -快基等。更好為含$巧個碳原 子之炔基。 本發明中”鹵素’，意指氟、溴、氣及碘。 ”芳基’·意指具有單環（如苯基）、多環（如聯苯基）或其中至 少一個為芳族之多縮合環（如1，2,3,4 -四氫茶基、萘基）之芳 為故環’其視情況經例如鹵素、低碳烧基、低碳烧氧基、 三說甲基、芳基、雜芳基及羥基單-、二_或三取代。 π雜芳基”意指5-、6-或7_員環之一或多芳族環系統，其包 含含有至少一個且高達4個選自氮、氧或硫之雜原子之5_ι〇 原子之稠合環系統（其至少一個為芳族）。雜芳基實例為吡 84334 -16- 200406203 咬基、咪唾基、，密σ定基、咐σ坐基、三哇基、Μ基κ 基、呋喃基、·噻吩基、異哼唑基、噻唑基、噚唑基、異嘧 唑基、吡咯基、喳啉基、異喹啉基、吲哚基、苯并咪唑基 、苯并呋喃基、唓啉基、吲唑基"㈣畊基、酞畊基、嗒 畊基、三畊基、異啕哚基、喋啶基、嘌呤基、哼二唑基、 二坐基U坐基、峡咕基、苯并吱咕基、苯并口塞吩基、 本开4唑基、苯并吟唑基”奎唑啉基、喹呤啉基、萘啶基 及失南并吡σ疋基。螺環部分亦包含在此定義範圍内。雜芳 :視It况、、、:例如鹵f、低碳烷基、低碳烷氧基、鹵烷基、 芳基、雜芳基及羥基單…二-或三取代。 本文所用之”碳環，，、”碳環基”或” C3_C10環燒基”代表含有 =個碳原子之飽和碳環基。環烧基可為單環或多環稠合 糸、.充且可稠5至芳族環。此基實例包含環丙 丁芙、 環戊基及環己基。本文 ' 土 基為未㉟取代或如所述在-或夕個可取代位置經各種基取代。例 況經例如一、一基、_素、二：， 硝基、胺基、單（Ci-C6m胺基、二（Ci \土乳基、 烯基、C2_c6炔基、Cl_c6自某 6几胺基、C2_C6 6团烷基鹵烷氧基、 烷基、單（CVC6)烷胺基（Ci-C6)烷基或二 土 1 (CVC6)烷基之基取代。 1-C6)烧胺基 雜環π或’’雜環基"意指5_、6_或乙 統，其包含含有至少—個且高達4個選碳環系 子之4-10原子之稠合環系統，但條件為乳“之雜原 個相鄰0或8原子。稠合系統可為：：之環不含有兩 方知基之雜環。較 84334 -17- 200406203 佳之雜環白人 长包含（但不限於）吡咯 喃基、四气 疋基、四鼠呋喃基、二氫呋 w虱嚯吩基、四氫吡咗i 基、哌啶臭、痕从讨 土、二氫吡喃基、四氫嘍喃 土 馬琳基、硫雜環 氣雜環丁基、氧雜環丁基、硫雜；；高㈣基、 環庚基、硫雜環庚基、氧氣雜=基、：喊°定基、氧雜 氣雜環《 11雜環庚基、硫 基、+朵啦其、’ ’ ’四11吨D疋基、2·11比0各淋基、3_p比0各琳 〃 ▲ 2Η·Ρ线基、4H_p比喃基、二氧雜環己基、 其--氧雜環戊基、帽木基、二硫雜環己基、二硫雜環戊 基、—μ喃基、二氫4吩基、二氫吱喃基”比唾咬基味 坐林基11米唾。定基、3_氮雜雙環[3丄〇]己烧基、3-氮雜雙環 [4.i.〇m基、氮雜雙環[2 2 2]己基、阳“㈣基及如林呼基 累衣口[5刀亦包含在此定義範圍内。前述基（衍生自上述基） 若可此可為C-鍵結或N-鍵結。例如，衍生自吡咯之基可為 吡咯-1-基（N-鍵結）或吡咯_3_基（c_鍵結）。再者，衍生自咪 唑之基可為咪唑_丨_基鍵結）或咪唑_3_基（c_鍵結”其中2 個壞原子經氧代基（=〇)基取代之雜環基實例為丨，丨_二氧代 硫嗎琳基。本文之雜環基為未取代或如所述在一或多個可 取代位置經各種基取代。例如，此雜環基可視情況經例如 Ci-C6烷基、CVC6烷氧基、鹵素、羥基、氰基、硝基、胺 基、單（cvc6)烷胺基、二（CrC6)烷胺基、C2-C6烯基、c2-c6 炔基、Ci-C^烷基、Ci-C6鹵烷氧基、胺基（Ci-CJ烷基、 單（CVC6)烷胺基（CVC6)烷基或二（CVC6)烷胺基（CVCd烷 基之基取代。 芳基烷基”意指經一或多個芳基（亦如前述定義）取代之 -18- 84334 200406203 烷基（如刖述）。更佳之芳基烷基為芳基_c「c3烷基。實例包 含+基、本乙基等。 ’’雜芳基烷基ff實例意指經雜芳基（亦如前述定義）取代之 烷基（如前述）。更佳之雜芳基烷基為5_或6_員雜芳基-Ci-C3 烷基。實例包含噚唑基甲基、吡啶基乙基等。 ”雜環基烷基”意指經雜環基（亦如前述定義）取代之烷基 (如前述）。更佳之雜環基烷基為5-或6-員雜環基{1-(:3烷基 。實例包含四氫P比喃基甲基。 ff壞烧基烧基”意指經環烷基（亦如前述定義）取代之烷基 (如前述）°更佳之環烷基烷基為5_或6_員環烷基-Ci-C3烷基 。實例包含環丙基曱基。 nMen—詞意指曱基，”ΕΓ意指乙基，”Buff意指丁基及，，Ac，， 意指乙醯基。 本文所用之π醫藥可接受性鹽”除非另有說明，否則包含 可存在於本發明化合物之酸性及驗性基。性質為驗性之本 發明化合物可與各種無機及有機酸形成各種鹽。可用以製 備本發明之此鹼性化合物之醫藥可接受性酸加成鹽之酸為 形成非毒性之酸加成鹽者，亦即含有醫藥可接受性陰離子 之鹽’如乙酸鹽、笨磺酸鹽、苯甲酸鹽、碳酸氫鹽、硫酸 氫鹽、酒石酸氫鹽、硼酸鹽、溴化物、鈣鹽、樟腦磺酸鹽 、石反酸鹽、氯化物、棒酸鹽（clavulanate)、檸檬酸鹽、二 氫氣酸鹽、乙二磺酸鹽（edislyate)、依托酸鹽（estolate)、 乙基丁二酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡庚酸鹽、葡糖酸鹽、榖 胺酸鹽、乙醇醯基對胺苯砷酸鹽（glyC〇llylarsanilate)、己 84334 -19 - 200406203 基間笨二盼酸鹽（hexylresorcinate)、醇胺、氫漠酸鹽、氫 氯酸鹽、碘化物、羥基乙磺酸鹽、乳酸鹽、乳糖醛酸鹽、 月桂酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、扁桃酸鹽、甲烷續 酸鹽、甲基硫酸鹽、黏酸鹽、萘磺酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽 、草酸鹽（雙羥萘酸鹽）、棕櫚酸鹽、泛酸鹽、磷酸鹽/二磷 酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、鹼式乙酸鹽、丁二酸鹽、單 寧酸鹽、酒石酸鹽、teoclate、甲苯磺酸鹽、triethi〇d〇de及 戊酸鹽。由於本發明之單一化合物可包含一個以上之酸性 或鹼性基，本發明化合物可於單一化合物中包含單、二或 —〇C>fe 二-鹽0 本發明化合物中之酸性基之例中，可藉鹼性化合物尤其 是無機鹼處理本發明化合物而形成鹽。較佳之無機鹽為與 鹼及鹼土金屬如鋰、鈉、鉀、鋇或鈣形成之鹽。較佳之有 機驗包S例如！安、二爷基銨、爷基鞍、經基乙基錄、雙 (2 I基乙基）叙、苯基乙基苄基胺、二苄基-伸乙二胺等鹽 、，-文ϋ基之其他鹽可包含例如與普卡因”奎寧及N_甲基葡 糖月女形成之鹽’加上與鹼性胺基酸如甘胺酸、鳥胺酸、組 胺酸、苯基甘胺酸、施^ 離fe酸及精胺酸形成之鹽。特佳之_ 為本發明化合物之鈉或鉀鹽。 1 有關驗性基，係# 精k性化合物尤其是無機酸處理本带 化合物而形成赜 士来 x ^ ^ b #之較佳無機鹽可包含例如氫氣驗 氫溴酸、氫蛾酸、访缺 、- ;1L咬、兔酸或其他鹽。此類之較佳有 鹽可包含例如與曱酿、 ^ " 乙駄、丁二酸、檸檬酸、乳酸、 丁細二酸、反丁徐一 碲一I、棕櫊酸、膽酸、雙羥萘酸、觀 84334 -20 - 200406203 早腦酸、戊二酸、羥基乙酸、酞酸、酒石酸、乳酸、 硬脂酸、水楊酸、甲丈完石黃酸、苯石黃酸、對甲笨石黃酸、抗壞 血酸、石榴油酸、苯甲酸、桂皮酸及其他有機酸形成之鹽 。此類較佳鹽為本發明化合物之氫氯酸鹽或硫酸鹽。 本$發明化合物中，當使用例如⑴^^或（CR4R5)t時，R4 及R5可隨m或t大於i之各整數變化。例如，當瓜心為2，該 名詞（CR4R5)m或（CR4R5)t可等於CH2-CH"戈韻仰3)c 或任何數量之類似基均落於&4及 定義之範圍内。 本發=某些化合物可具有不對稱中心且因此出現不同對 應異構態。本發明化合物之所有光學異構物及立體異構物 及其混合物視為在本發明範圍内。有關本發明化合物，本 發明包含使用該消旋物、—或多種對映異構態、—或多種 :對映異構態、或其混合物。本發明化合物亦可存在為互 變體°本發明有關使用所有該互變體及其混合物。 本發明又包含同位素標記之化合物，其與本發明中所述 者相同，但事實上一或多個原子係藉具有原子量或原子序 不冋於自然界中一般所見之原子量或原子序之原子置換。 可併入本發明化合物之同位素實例包含氫、碳、氮、氧、 磷、硫、氟及氯之同位素，分別如士、3h、丨Y、"C、i5n S、 “Ο。含有前述同位素及 、180、170、31p、3 2 3 5 物二:原.子之同位素之本發明化合物、其前藥、及該化合 物或相樂之醫藥可接受性鹽在本發明範圍内。本發明某 些同位素標記之化合物例如其中併入放射活性同位辛如:Η 84334 -21 - 200406203 及=之化口物可用於樂物及/或受質組織分布分析中。氣化 亦即Η及碳_14亦即％同位素對易製備性及㈣測性而言 特佳。再者，經較重同位音^ ^ J 1言如汛亦即Η之取代可提供源自 較大代謝安定性之某此么、寐彳尾 、 ’、一 σ療後點，例如增加體内半生期或 減少所需劑量，且因此，在竿 一 肛示二％ ί兄下較佳。本發明同位 払σ己之化合物及其所藥一般藉由進行下列反應圖及/或實 例及製備例中所揭示之程序，莽 ^ 稭匕獲付之同位素標記試劑 替代非同位素標記之試劑而製備。 本發明亦包含含式I_IIIb化合物之t藥組合物及治療過 度增生障礙或細胞異常生長之方法，係投予本發明化合物 。具有游離胺基、醯胺基、經基或缓基之本發明化合物可 轉化成其前藥。前藥包含其中胺基酸殘基、或兩個或多個 (如二、三或四個）胺基酸殘基之多肽鏈經由醯胺或醋鍵共 價鍵結至本發明化合物之游離胺基、羥基或羧基之化合物 。該胺基酸殘基包含（但不限於）20個天然發生之胺基酸（一 般由3個字母符號表示）且亦包含4_羥基脯胺酸、羥基離胺 酸、鎖鏈素、異鎖鏈素、3_甲基組胺酸、正纈胺酸、沒-丙 胺酸、r _胺基丁酸、cinulline、高半胱胺酸、高絲胺酸、 鳥胺酸及氮胺酸颯。亦包含其他類型之前藥。例如，游離 羧基可衍生為醯胺或烷基酯。游離羥基可使用包含（但不限 於）下列而衍生：半丁二酸酯、磷酸酯、二甲胺基乙酸賴及 碟si氧基曱基氧基羰基，如概述於高等藥物遞送回顧1 ，1 9，11 5者。亦包含羥基及胺基之胺基甲酸酯前藥，如声 基之碳酸酯前藥、績酸酯及硫酸酯。經基衍生化成（酸氧夷） 84334 -22- 200406203 甲基及(醯氧基)乙基醚其中醯基可為視情況經包含(但不限 於）醚、胺及叛酸官能基取代之烧基醋，或醒基為前述之胺 基酸酯，亦包含在内。此類前藥述於醫藥化學期刊，1996, 39, iO。，游離胺基亦可衍生成醯胺、磺醯胺或磷醯胺。所有 該等前藥基團可併人包含（但不限於）酯、胺職酸官能基 之基中。 需了解例如當依序使用兩或多個基界定鍵結至結構之取 代基時，先被稱呼之基被視為在終端且最後稱呼之基被視 為鍵結至相關結構。因此，例如芳基烷基係經烷基鍵結至 相關結構。 本發明亦有關一種治療哺乳類過度增生障礙之醫藥組合 物其包括/σ療有效1之本發明化合物、或其醫藥可接受 性鹽、前藥或水合物，以及醫藥可接受性載劑。一具體例 中Μ商某、、且口物係用於治療癌症如腦、肺、鱗狀細胞、 膀胱、胃、胰、乳房、頭、頸、腎、腎臟、卵巢、前列腺 、結直腸、食道、睪丸、婦科或甲狀腺癌。另一具體例中 A w藥、、且口物係用於治療非癌症過度增生障礙如皮膚(如 牛皮’鮮）再狹乍或如列腺（如良性前列腺肥大（ΒρΗ))之良 性增殖。 本I月又有關一種醫藥組合物，係用以治療胰炎或腎疾 病^包含增生性絲球體腎炎及糖尿病誘發之腎疾病）或治療 f礼頮疼痛’其包括治療有效量之本發明化合物、或其醫 藥可接又性鹽、丽藥或水合物，以及醫藥可接受性載劑。 本t月又有關一種醫藥組合物，係用於預防哺乳類之胚 84334 •23- 200406203 囊細胞植入，包括 可接受性鹽、-前藥 本發明又有關_ 管形成或血管形成 明化合物、或其醫 藥可接受性載劑。 選自下列之疾病： 關節炎、動脈硬化 excema及硬皮病、 膜病、年齡相關之 卡波氏肉瘤及卵巢 囊腫癌症。 冶療有效量之本發明化合物、或其醫藥 或水合物，以及醫藥可接受性載劑。 種面樂組合物，係用以治療哺乳類與脈 有關之疾病’其包括治療有效量之本發 市了接雙性鹽、前藥或水合物，以及醫 具體例中，該醫藥組合物係用以治療 腫瘤血管形成、慢性發炎疾病如風濕性 毛k性％'疾病、皮膚疾病如牛皮癬、 糖尿病、糖尿病視網膜病、早熟性視網 斑退化、血管瘤、神經膠瘤、黑色瘤、 、乳房、肺、胰、前列腺、結腸及表皮 本發明又有關-種治療哺乳類過度增生障礙之方法，包 括對該哺乳類投予治療有效量之本發明化合物、或其醫藥 可接又性鹽、岫樂或水合物。一具體例中，該方法有關治 療癌症如腦、肺、鱗狀細胞、膀胱、胃、胰、乳房、頭、 頸、腎、腎臟、卵巢、前列腺、結直腸、食道、睪丸、婦 科或甲狀腺癌。另一具體例中，該方法係用於治療非癌症 過度增生障礙如皮膚（如牛皮癬）、再狹窄或前列腺（如良性 前列腺肥大（BPH))之良性增殖。 本發明又有關治療哺乳類之過度增生障礙之方法，包括 對3亥哺乳類投予治療有效I之本發明化合物、或其醫藥可 接受性鹽、前藥或水合物，組合有選自有絲分裂抑制劑、 烷化劑、抗代謝劑、居間抗生素、生長因子抑制劑、細胞 84334 -24- 200406203 循衣抑制d 素抑制劑、拓樸異構酶抑制劑、生物反應 改質劑、抗激素劑、血管形成抑制劑及抗雄性激素所成組 群之抗腫瘤劑。 本發明又有Μ -種治療哺乳類之胰炎或腎疾病之方法， :括對4 _乳頒投予治療有效量之本發明化合物、或其醫 藥可接受性鹽、前藥或水合物。 本發明又有關—種預防哺乳類之胚囊細胞植入之方法， ι括對.亥-乳犬員投予治療有效量之本發明化合物、或其醫 藥可接受性鹽、前藥或水合物。 本發明又有關一種治療哺乳類與脈管形成或血管形成有 疾病之方法’其包括對該哺乳類投予治療有效量之本 發明化合物、或其醫藥可接受性鹽、t藥或水合物。一具 體ϋ中A方法係用以治療選自下列之疾病：腫瘤血管形 成、fe性發炎疾病如風濕性關節&、動脈硬化、發炎性腸 疾病皮膚疾病如牛皮癖、excema及硬皮病、糖尿病、糖 f病視網膜病、早熟性視網膜病、年齡相關之斑退化、血 s瘤 '神經膠瘤、黑色瘤、卡波氏肉瘤及印巢、乳房、肺 胰别列腺、結腸及表皮囊腫癌症。 可依據本叙明方法以本發明化合物或該化合物之醫藥可 接又|±鹽如樂及水合物治療之病患包含，例如經診斷患 有下列之病患··牛皮癖、再阻塞、動脈硬化、BpH、肺癌 月癌CMML、騰癌、皮膚癌、頭頸癌、皮膚或眼内黑 色瘤、子宮癌、卵巢癌、直腸癌、肛門區域之癌、胃癌、 結腸癌 '乳癌、睪丸、婦科腫瘤（如子宮肉瘤、輸卵管之癌 84334 -25- 200406203 j i子宮内膜癌瘤、子宮頸癌瘤、陰道癌瘤或女陰癌瘤）、 隹奇金（Hodgkin)疾病、食道癌、小腸癌、内分泌系統癌 (如甲狀腺癌、副甲狀腺癌或腎上腺癌）、軟組織之肉瘤: 尿道癌、陰莖癌、前列腺癌、慢性或急性白血癌、兒童之 貫心腫瘤、淋巴細胞淋巴癌、膀胱癌、腎或泌尿癌（如腎細
胞癌瘤、腎盂癌瘤）、或中樞神經系統贅瘤（如主要之eNS 淋巴瘤、脊軸腫瘤、腦幹神經膠瘤或腦垂體腺瘤）。 本發明又有關一種抑制哺乳類之異常細胞生長之醫藥組 σ物，其包括某量之本發明化合物或其醫藥可接受性鹽或 溶劑化物或前藥，組合某量之化學治療劑，其中化合物、 其鹽、溶劑化物或前藥以及化學治療劑之量一起可有效抑 制異常細胞生長。許多化學治療劑為本技藝目前已知者。 /、體例中，化學冶療劑係選自有絲分裂抑制劑、烧化劑 抗代背彳、居間抗生素、生長因子抑制劑、細胞循環抑 制Μ、酵素、拓樸異構酶抑制劑、生物反應改質劑、抗激 素劑、血管形成抑制劑及抗雄性激素所成組群。 本發明又有關一種抑制哺乳類之異常細胞生長或治療過 =增生之方法，該方法包括對哺乳類投予某量之本發明化 合物或其醫藥可接受性鹽或溶劑化物或前藥，組合放射療 去，其中化合物、其鹽、溶劑化物或前藥組合放射療法可 有效抑制哺乳類異常細胞生長或治療過度增生障礙。給予 2射療法之技術為本技蟄已知且該等技術可用於本文之組 口療法。此組合療法中之本發明化合物投藥可如本文所述 般投藥。 84334 -26 - 200406203 相k本發明化合物可賦予異常細胞對殺死及/或抑制該 細胞生長之目的所做之放射治療更敏感。據此，本發明又 有關一種使哺乳類異常細胞對放射治療敏化之方法，其包 括對該哺乳類投予某量之本發明化合物或其醫藥可接受性 鹽或溶劑化物或前藥，其量為有效使異常細胞對放射治療 敏化之置。此方法中化合物、鹽或溶劑化物之量可依據本 文板究此化合物有效量之方式測定。 本發明又有關一種抑制哺乳類異常細胞生長之方法及醫 藥組合物，其包括某量之本發明化合物、或其醫藥可接受 性鹽或溶劑化物、其前藥或其同位素標記之衍生物，及某 置之一或多種選自抗血管形成劑、訊號傳導抑制劑及抗增 生劑之物質。 抗血管形成劑如MMP-2(基質·金屬蛋白酶2)抑制劑、 MMP-9(基質-金屬蛋白酶9)抑制劑、及c〇X-n(環氧酶⑴抑 制劑可與本發明化合物及本文所述之醫藥組合物聯合使用 。可用之COX-II抑制劑實例包含celebrextm(艾可希伯 (alecoxib))、瓦代可希伯（valde coxib)及羅費可希伯 (rofecoxib)。可用之基質金屬蛋白酶抑制劑實例述於w〇 96/3 3 172 (1996年 1〇月 24 日公告）、WO 96/27583 (1996年 3 月7曰公告）、歐洲專利申請號973〇4971 1 (1997年7月8曰公 告）、歐洲專利申請號99308617.2 (1999年10月29日公告）、 WO 98/07697 (1998年 2 月 26 日公告）、WO 98/03516 (1998 年1月29日公告）、w〇98/34918 (1998年8月13日公告）、WO 98/3 4915 (1998年 8 月 13 日公告）、WO 98/33768 (1998年 8 月 84334 -27- 200406203 6曰公告）、WO 98/3 05 66 (1998年7月16日公告）、歐洲專利 公告號606,046 (1994年7月13日公告）、歐洲專利公告號 93 1，788 (1999年 7 月 28 日公告）、WO 90/05719 (1990年 5 月 31 曰公告）、WO 99/52910 (1999 年 10 月 21 日公告）、WO 99/ 52889 (1999 年 10 月 21 日公告）、WO 99/29667 (1999年 6 月 17 曰公告）、PCT國際申請號PCT/IB98/01113 (1998年7月21日） 、歐洲專利申請號99302232.1 (1999年3月25日公告）、英國 專利公告號9912961.1 (1999年6月3曰申請）、美國臨時專利 申凊號60/148,464 (1999年8月12曰申請）、美國專利 5,863,949 (1999年 1 月 26 日發證）、美國專利 5 861 5 1〇(1999 年1月19日發證）、及歐洲專利公告號78〇,386 (1997年6月25 曰公告），其均併於本文供參考。較佳之MMp_2及MMp_9 抑制劑為對抑制MMP-丨具低活性或無活性者。更好，為相 對於其他基質金屬蛋白質（亦即““^丨、MMp_3、MMp_4 、MMP小 MMP_6、MMP_7、MMP_8、MMP_1G、MMP-11 MMP-12及MMP-13)可選擇性抑制MMp_2及/或MMp_9 者〇 可用於本發明之有些ΜΜΡ抑制劑特定實例為 RO 32-3555 及 RS 1 3-0830 ”異常細胞生長”及”過度增生障礙”在本說明書中交替相 用。 本文所用之”異常細胞生長”除非另有說明，否則代表岁 正常調節機制無關之細胞生長(如喪失接觸抑制作用）。:丨 。3例如下列之異系生長.⑴藉表現突變酪胺酸激酶或袭 84334 -28- 200406203
;(2)其 中發生異常酪胺酸激酶活化作用之其他增生之良性及惡性 細胞；（3)藉受體酪胺酸激酶增生之任何腫瘤；（4)因異^絲 胺酸/蘇胺酸激酶活化作用而增生之任何腫瘤，·及（5)其中發 生異常絲胺酸/蘇胺酸激酶活化作用之其他增生疾病之^ 性及惡性細胞。 本文所用之”治療”除非另有說明，否則意指逆轉、舒緩 、抑制、預防該名詞所應用之障礙或病況或此障礙或病況 之一或多個病徵之發展。本文所用之”治療”除非另有說明 ，否則代表上述剛定義之”治療"之作用。 本發明所包含之本發明代表性化合物包含（但不限於）實 例之化β物及其醫樂可接受性酸或驗加成鹽或其前藥。 下列實例欲說明本發明特定具體例且不用以限制說明書 或申請專利範圍之範圍。 本發明化合物製備之說明示於反應圖1 -3。 反應圖1-Ν烷基碘基
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反應圖2-N烷基碘基
84334 -30- 200406203 反應圖3-雜環·噚二唑實例
土： 本發明有些化合物之-般合成方法提供於PCT公 ^安清號勒⑽⑽叫雇年⑴㈣公告卜前述專利 〒明案併於本文供參考。 、下列實例欲說明本發明特定具體例且不用以限制說明書 或申請專利範圍之範圍。 本發明化合物製備之說明示於反應圖i _3。 反應圖1說明本發明化合物之合成。步驟1中，使用標準 條件較好以發煙硝酸於H2S〇4中使酸硝化。步驟2中，笨胺 藉由在室溫於水中以NH4〇H置換氟接著小心以濃無機酸酸 化至pH幾近0而製備。步驟3中，藉標準方法包含（但不限於） 84334 200406203
Fisher醋化反應（MeOH、Ηβ〇4)及在適當有機溶劑如phMe/ MeOH或THF/MeOH中與TMSCHN2反應而製備酯。步驟4中 ’使該酯與過量之適當苯胺在無溶劑或在有機溶劑如二甲 苯中加熱（60至200t )而製備二苯胺基衍生物。例如，當 R -Me及R2 = H時，較佳之方法為使該|旨與1 〇當量苯胺在二 甲苯中回流攪拌直至完全反應。步驟5中，硝基芳烯藉標準 還原條件，包含（但不限於）Η:及Pd/C或Pd(〇H)2/C或阮尼錄 於有機溶劑如EtOH或THF中、Fe於AcOH中、Zn於AcOH中 或Zn、NH4Cl(aq)在MeOH中使二胺還原而製備。步驟6中， 一胺藉與甲酸在無溶劑或甲脒乙酸酯存在下在適當溶劑如 EtOH中加熱環化。或者，當R1或R2不等於鹵基時，該確基 芳烯可於步驟7中藉於甲酸中以Pd(OH)2/C或其他鈀源如 Pd/C加熱而直接轉化成苯并咪σ坐。步驟8中，鹵化物可藉標 準方法包含（但不限於）NIS及pTsOH在有機輔溶劑如THF及 MeOH或芊基三甲基銨二氯碘酸酯及ZnCh於AcOH中而併 入。步驟9中，苯并咪唑烷化獲得N1及N3產物之幾乎等量 混合物，其藉標準技術包含（但不限於）層析及分散而分離 。烧化係使用烧化劑如烧基鹵及驗如NaH或K2C〇3在適宜有 機溶劑如DMF或THF中在0至80°C之溫度範圍完成。R7可藉 本技藝已知各種合成方法（如後述）進一步改質。步驟1 〇中 ，酯藉標準皂化方法水解。酸接著於步驟11中藉標準偶合 程序（包含但不限於EDCI、HOBt或PyBOP)及適當羥基胺於 適當有機溶劑如DMF、THF或二氣甲烷中而轉化成所需羥 月亏酸。 -32- 84334 200406203 反應圖2中，說明N3烧基胺基苯并味唾衍生物之製備。步 驟1中，N3烷化之苯并咪唑羥基肟酸酯之末端烯係使用適當 氧化劑如0s04於適當溶劑如ΚΜη04或I2、AgOAc、AcOH、 水中二羥基化。二醇接著於步驟2中藉NaI〇4或Pb(0Ac)4於 適當雙相混合物中進一步氧化獲得酸。或者（步驟3 )，烯可 藉標準方法包含（但不限於）臭氧/Me2S、NaI04/0s04或 KMn〇4直接轉化成醛。步驟4中，使用標準方法如Na(CN)BH3 、Na(OAc)3BH、NMe4BH(OAc)3含或不含 AcOH於適當溶劑 如一氣甲炫、乙赌或THF中還原性胺化而製備胺。較佳之 還原性胺化條件為以胺、Me4NBH(OAc)3及乙酸於MeCN中 在室溫處理該醛。 反應圖3說明製備其中W為雜環之本發明化合物。步驟1 中，曱基酯藉於適當溶劑如EtOH中在50至l〇〇°C之溫度與 聯胺攪拌而轉化成醯肼。接著藉適當試劑環化製備所需雜 環衍生物。就噚二唑1 8而言，以原甲酸酯如原甲酸三乙酯 及酸觸媒如pTsOH在適當有機溶劑如EtOH中在升溫（50-1 0 0 °C )下處理該醯肼。就經基巧二ϋ坐1 9而言，以碳酿氣或 碳酿氯均等物如三碳醯氣或羰基二咪唑於適當有機溶劑如 甲本中’在5 0至12 0 °C之溫度範圍使該驢肼環化。該氫硫基 口号一 11坐20可藉與二硫化碳及驗如KOH於適當有機溶劑如 EtOH中在升溫（5〇-l〇〇°C)下反應而製備。該胺基喝二唑21 可藉與BrCN及鹼如NaHC〇3在適當雙相溶劑系統如二噚烷 及水在室溫反應而製備。最後，經取代之胺基η号二唾2 2之 製備可藉由先使該醯肼與適當異硫代氰酸酯在適當有機溶 84334 -33- 200406203 反應。該中間物
化（如水解）成非對映異構物混合物 劑如DMF或THF中在25至lOOt之溫度範圍万 可單離出或以EDCI或其他碳二醯亞胺於適 THF或DMF中在室溫至8(TC之温度範圍處理 对咣呉構物混合物轉 使非對映異構物分離 並使個別非對映異構物轉化成對應之純對映異構物。所有 此異構物（包含非對映異構混合物及純對映異構物）視為本 發明之一部分。 本發明化合物之活性可藉下列程序測定。N_終端之6 ms_ 封端之構成活性MEK 1(2-393)於大腸桿菌中表現及蛋白質 藉習知方法（Ahn等人，科學199心265, 96卜97〇)純化。舰以 活性藉測量r 磷酸鹽自r ·33ρ_ατρ併入N_終端之His封
端之ERK2(於大腸桿菌中表現）而評估，及藉習知方法在 MEK1存在下純化。該分析係在96_洞聚丙烯盤中進行。培 育混合物（100微升）包括 25 Hepes，pH 7.4、10 mM MgCl2 、5 mM /5 ·甘油基磷酸酯、1〇〇 μΜ Na·原釩酸鹽、5 mM DTT 、5 nM MEK1及1 μΜ ERK2。抑制劑懸浮於DMSO中，及所 有反應（包含對照組）係在終濃度1% DMSO中進行。反應藉 添加10 μΜ ATP(含〇·5 μ(：ί r J3p-ATp/洞）而起始並在周圍 溫度培育45分鐘。添加等體積之25% tcA以終止反應並使 蛋白質沉澱。沉澱之蛋白質收集於玻璃纖維B過濾板上，並 84334 -34- 200406203 使用Tomtec MACH III收取機洗除過量之標記Ατρ。使盤空 氣乾燥後添加3-0被升/洞之Packard Microseint 20，且般使 用Packard TopCount計數。此分析中，本發明化合物展現之 IC5〇小於50微莫耳當量。 下列化合物例舉此活性之化合物。 化合物# 11a ------ lib lie lid lie Ilf ίΐΖΖ llh Hi 入本發明化合物(後文稱”活性化合物，，)之投藥可藉可使 &物遞送至作用位置之任何方法進行。該等方法包含口 路徑、經十二指腸路徑、非經腸道注射(包含靜脈内、皮 、肌肉内、脈管内或灌注)、局部及直腸投藥。 :I·生化σ物投樂量將隨欲治療之個體、障礙或病況之 :投藥，徑、化合物配置及處方醫師之判斷而異。‘ ’有效劑量在約0·001至約⑽毫克/公斤體重/天n 84334 -35- 200406203 1至約35毫克/公斤/天，以單一或分次劑量。對7〇公斤人類 而言，該量约0.05至7克/天，較好約〇〇5至約25克/天。有 些例中，低於前述下限之劑量可能更適宜，而其他例中， 亦可使用較大劑量而不引起任何有害副作用，<旦此較大劑 量先分成數個小劑量供整天投藥。 該活性化合物可以單獨治療施用或可包含一或多種抗腫 瘤物質’例如選自下列之物f，如有絲分裂抑制劑如文伯 斯汀（vinblastine);烷化劑例如順氯氨鉑（cis_platin)、碳氣 氨鉑（carboplatin)及環磷醯胺；抗代謝劑例如％氟尿嘧啶、 胞嘧啶、阿糖胞贰及羥基脲，或例如揭示於歐洲專利申請 唬239362之較佳抗代謝劑如^(5_[]^_(3,4_二氫_2_甲基_4· 氧代喳哼啉冬基甲基）_N-甲基胺基]-2-邊吩曱醯基）-L·榖 胺酸；生長因子抑制劑；細胞循環抑制劑；居間抗生素如 阿黴素（adriamycin)及博來黴素（ble〇mycin);酵素例如干擾 素，及抗激素例如抗雌性素如諾瓦代（N〇lvadexTM)(泰莫辛 (tamoxifen))或例如抗雄性素如卡索代（Cas〇dexTM)(4，_氰基 -3-(4-氣苯基確酸基）_2_經基_2_甲基-3,_(三說甲基）丙酿替 苯胺）。此組合治療可藉@ B夺、依序或分別投予治療之個別 成分而達成。 該醫樂組合物可為例如適於口服投藥之劑型如錠劑、膠 囊、丸劑、粉劑、持續釋出調配物、溶液、懸浮液，供非 經腸運注射如殺菌溶液、懸浮液或乳液，供局部投藥如軟 膏或乳霜，或供直腸投藥如栓劑。該醫藥組合物可呈適於 以精確劑量單次投藥之單位劑型。該醫藥組合物將包含習 84334 -36 - 200406203 知醫藥載劑或_劑及作為活性成分之本發明化合物。此 外，其可包含其他醫藥或醫藥劑、載劑、佐劑等。 j车之非、、1腸道投藥形式包含活性化合物於殺菌水溶液 中之溶液或懸浮液，例如含水丙二醇或右旋糖溶液。此劑 型若需要可適當地經緩衝。 適宜醫藥載體包含惰性稀釋劑或填充劑、水及各種有機 溶劑。該醫藥組合物若需要可含有其他成分如矯味劑、黏 合劑：賦型劑等。目此，對口服投藥而言，含各種賦型劑 如知板&之㈣可與各種崩解劑如殿粉、褐藻酸及某種錯 合石夕酸鹽及與黏合劑如蔗糖、明膠及阿拉伯膠—起使用。 此外’潤滑劑如硬脂酸鎂、月桂基硫酸納及滑石經常可用 &製錠目m㈣型之固體組合物亦可利用於軟及硬填 充：::膠膠囊。因Λ ’較佳物質包含乳糖或牛奶糖及高分 子量聚乙二醇。當口服投藥需要水性懸浮液或甘草劑時， 其内之活性化合物可與各種甜味劑或矯味劑、t色劑或染 料組合，若需要，使用乳化劑或懸浮劑與稀釋劑如水、乙 醇、丙二醇、甘油或其組合。 製備含特定量活性化合物之各種醫藥組合物之方法為已 知或為熟知本技藝熟知者。例如參見重^氏醫藥科聲， Mack出版公司，Ester，Pa，第 15版（1975)。 下列實例及製備例進-步說明本發明並舉例本發明化合 物及製備此化合物之方法。f 了解本發明範圍不以任何方 式限制在下列實例及製備例之範圍内。下列實例中，具單 -對掌性中心之分子展現對映異構物，除非另有說明。具 84334 -37- 200406203 ==個對掌性中心之該等分子展 物可藉本技藝==。。單一對映異構物/非對映異構 於所有文件及參考文獻之揭示(包含專利)均併 其不用以限制本文所述 本發明藉下列實例進一步說明 之特定程序之範圍或精神。 起始物及各種中間物可自商業來源獲得 有機化合物製備、或使用悉知合成方法製備。“于之 製備本發明中間物之方法代表實例如下： 實例_ 實例1
7-氟冬（4冬2-甲基.苯胺基）_3.甲基-3Η_苯并口米$丄㈣ 環丙基甲氧基醯胺（11a) 步驟A: 2,3,4_三氟-5_硝基-苯甲酸 3升三頸圓底瓶中饋入125毫升HjO4。加入發煙硝酸 毫升，199毫莫耳）及混合物溫和攪拌。以9〇分鐘以每5克部 分添加2,3,4-三氟苯曱酸（25克，142毫莫耳）。暗棕黃色溶 液攪拌60分鐘，該時反應完全。反應混合物倒入丨升冰水 混合物中及以乙醚（3 X 600毫升）萃取。合併之有機萃取液 乾燥（MgS〇4)及減壓濃縮獲得黃色固體。該固體懸浮於己烧 84334 -38- 200406203 中及攪拌30分鐘後，過濾獲得29克（92%)灰黃色固體之乾淨 所需產物。 - 步驟B : 4-胺基-2,3-二氟-5-硝基-苯甲酸 氫氧化銨溶液（約30%於水中）（35毫升，271毫莫耳）在〇。〇 攪拌下添加至2,3,4-三氟-5-硝基-笨甲酸（15克，67·8毫莫耳） 之3 0宅升水溶液中。氫氧化銨添加完全後，反應混合物攪 拌下溫至室溫。2 · 5小時後，反應混合物冷卻至〇 t及小心 添加濃HC1直至反應混合物PH幾近〇。反應混合物以水（3〇 毫升）稀釋及以乙醚（3 X 50毫升）萃取。合併之有機萃取液 乾燥（MgSCU)及減壓濃縮獲得1 4克（95%)純所需產物。 步驟C · 4 -胺基-2,3 -二氣-5-石肖基-笨甲酸甲|旨 TMS疊氮甲烷於己烷之2 Μ溶液（6· 88毫升，13.75毫莫耳） 在氮氣及0°C下，添加至4 -胺基-2,3 -二歎-5 -確基-苯曱酸 (2.00克，9.17毫莫耳）之25毫升4:1 THF:MeOH懸浮液中。 添加完成後’反應混合物溫至室溫。0 · 5小時後，藉小心添 加乙酸破壞過量之TMS疊氮甲烷。反應接著減壓濃縮及真 空乾燥獲得1·95克（92%)純所需產物。 步驟D : 4-胺基-3-氟-5-硝基-2_鄰-甲苯胺基-苯曱酸甲酯 4-胺基-2,3-二氟-5-硝基-苯甲酸甲酯（12.0克，5 1.7毫莫耳） 懸浮於二甲苯（60毫升）及添加鄰-甲苯胺（55.2毫升，517毫 莫耳）。反應混合物於氮氣中加熱回流攪拌。36小時後，反 應混合物冷卻至室溫，以乙醚稀釋及以1 〇% HC1水溶液洗滌 。水性洗液以乙醚萃取。合併之有機萃取物減壓濃縮。殘 留物溶於二氣甲烷及經矽膠於瓷漏斗上過濾，以二氯甲烷 -39- 84334 200406203 洗滌。回收三次區份。第一區份（2升）幾近乾淨。第二（1升） 及第三（1升）(ί份僅部分純。該第一區份減壓濃縮及以乙醚 分散獲得11 · 2克（6 8 %)淡黃色固體之乾淨所需產物。 步驟Ε : 7-氟-6-鄰-甲苯胺基-1Η-苯并咪唑-5_叛酸甲s旨 · 4-胺基-3-氟-5-硝基-2-鄰-甲苯胺基-苯甲酸甲酯（丨.57克. ，4.92宅莫耳）、甲酸（2 5毫升，26.5毫莫耳）及2〇%?〇1(011)2/〔 (1.57克’ 2.95毫莫耳）之25毫升EtOH攪拌加熱至95°C。16 小時後’反應混合物冷卻至室温及添加〇.5克2〇% pd(〇H)2/ φ c及ίο毫升甲酸。反應混合物攪拌下加熱至95〇c。16小時後 ，反應混合物冷卻至室溫及經矽藻土過濾及以Et〇H清洗。 濾液減壓濃縮直至所需產物沉澱。過濾收集所需產物。滤 液再度濃縮直至更多所需產物沉澱。過濾收集產物。重複 EtOH濃縮，過濾產物數次。回收1〇9克（74%)純所需產物。 步驟F : 7-氟-6-(4-碘-2-曱基·苯胺基）_1H-笨并咪唑_5_羧酸 甲醋
7-氟-6-鄰-甲笨胺基苯并咪唑-5-羧酸甲酯（147克， 春 4·92毫莫耳）懸浮於1:1 THF:MeOH混合物（44毫升）中及在 氣氣中冷部至-78C。添加NIS(1.66克，7.39毫莫耳）之THF (2毫升）溶液接著添加Ts〇h · ho (187克，9·84毫莫耳）之 MeOH (2¾升）溶液。3〇分鐘後，反應混合物溫至〇。〇接著添 加1毫升二氣曱烷。反應混合物緩慢溫至室溫攪拌1 6小時。 反應混合物藉添加10% 溶液終止反應。反應混合物 以水及乙酸乙酯稀釋及分離層。水層以乙酸乙酯萃取。合 併之有機萃取液乾燥（Na2S〇4)及減壓濃縮。回收之固體以 84334 -40· 200406203
MeOH分散獲得1.45克（69%)純所需產物。 步驟G : 7-氟(4-碘-2 -甲基-苯胺基）-3 -甲基3Η-苯并咪唑 -5-羧酸甲酯 7 -氣- 6- (4 -峨-2_曱基-本胺基）-1Η -苯并口米σ坐-5-魏酸甲醋 (100毫克，0.235毫莫耳）懸浮於DMF (2.5毫升）及在氮氣中 冷卻至0°C。添加NaH(95%)(6毫克，0.238毫莫耳）。10分鐘 後，添加Mel (15微升，0.238毫莫耳）。45分鐘後，反應混 合物溫至室溫。1 · 5小時後，反應混合物以水終止反應及以 乙酸乙酯及食鹽水稀釋。分離層及水層以乙酸乙酯萃取。 合併之有機萃取液乾燥（Na2S04)及減壓濃縮。粗產物混合 物藉FCC純化（1〇:1二氯甲烷：乙酸乙酯）獲得36毫克（36%) 所需甲基N3產物及43毫克（43%)甲基N1產物。 步驟Η : 7-氟-6-(4-碘-2_甲基-苯胺基）-3 -甲基-3H-苯并咪唑 -5-羧酸 7-氟-6-(4-碘-2-甲基_苯胺基）_3_甲基-3^苯并咪唑_5_羧 酸甲酯（34毫克，〇·077毫莫耳）懸浮於1:1 THF:Me〇H(2毫升） 及添加20% NaOH (500微升）。16小時後，反應混合物冷卻 至0 C及滴加1 M HC1溶液直至pH為1至2。反應混合物以乙 酸乙酯及水稀釋並分離層。有機層以食鹽水洗滌，乾燥 (MgSCU)及減壓濃縮獲得33毫克（1〇〇%)白色固體所需產物。 步驟I : 7-氟-6-(4_碘甲基·苯胺基>3_曱基_3比苯并咪唑 -5-羧酸環丙基曱氧基-醯胺 7-氟-6-(4-碘-2-甲基-笨胺基）-3_甲基-3H-苯并咪唑_5_羧 酸（30毫克，0.071毫莫耳）懸浮於DMF(1毫升）中及添加 84334 -41 - 200406203 (11毫克，0.085毫莫耳）接著添加三乙胺（22微升，0.162毫莫 耳）。添加環丙-基甲基羥基胺氫氯酸鹽（10毫克，0.085毫莫 耳）（WO 0042022)接著添加EDCI (18毫克，0.092毫莫耳）。 1 6小時後，反應混合物以乙酸乙酯及水稀釋及分離層。有 · 機層以飽和NH4C1、食鹽水、飽和NaHC03、水及食鹽水洗 · 滌。有機層乾燥（MgS04)及減壓濃縮。粗反應混合物藉FCC 純化以20:1二氣曱烷：MeOH溶離，獲得21毫克（61%)灰褐色 固體之純所需產物（1 la) ··偵測到MS APCI ( + ) m/z 495 (M+l)( ;偵測到 MS APCI (-) m/z 493 (M-l) ; 4 NMR (400 MHz， DMSO-d6) δ 11.62 (s，1H)，8.38 (s，1H)，7.69 (s，1H)，7·57 (s， 1H)，7·43 (d，1H)，7.25 (dd，1H)，6.12 (dd，1H)，3.89 (s，3H)， 3.58 (d，2H)，2.23 (s，3H)，1.01 (m，1H)，0.47 (m，2H)，0·19 (m，2H) ; 19F NMR (376 MHz，DMSO-d6) δ -133.71 (s)。 實例2
6-(2 -氯-4-蛾-苯胺基）-7 -氟-3-甲基_3H-苯并。米吐-5-魏酸環 丙基甲氧基-醯胺（lib) 步驟A : 4-胺基-3-氟-5-硝基-2-苯胺基-苯甲酸甲酯 4-胺基-2,3-二氟-5-頌基-苯曱酸曱酯（23.48克，1〇1·1毫莫 耳）懸浮於二甲苯（125毫升）中及添加苯胺（92毫升，1〇11毫 莫耳）。反應混合物在A中於i25°C攪拌16小時。反應混合 84334 -42- 200406203 物冷部至室溫及溶液沉澱出固體。過濾收集固體及以二甲 苯洗滌接著以乙醚洗滌。回收22·22克（72.78%)黃色固體， 為純所需產物。濾液減壓濃縮，再溶於二氯甲烷及經矽膠 柱過濾、以二氣甲烷溶離。所需溶離份減壓濃縮，獲得棕色、 固體’其以乙醚分散獲得5·47克（17.91毫莫耳）黃色固體， 為純所需產物。合併之產物產量為27.69克（9〇%):偵測到 MS APCI ㈠ m/z 304 (M-1)。 步驟B: 7 -氟-6-苯胺基-3H-苯并咪唑-5-叛酸甲酯 4-胺基-3-氟-5-硝基-2-苯胺基-苯甲酸甲酯（16.70克， 54.71毫莫耳）、甲酸（250毫升，6·63毫莫耳）及20% Pd(〇H)2/C (9.00克’16.91毫莫耳）於乙醇（25〇毫升）中在40。(：及]^2中授 拌2小時接著在95°C攪拌16小時。反應混合物冷卻至室溫及 經矽藻土過濾以乙酸乙酯清洗。濾液減壓濃縮獲得黃色固 體。固體以乙醚分散獲得13.47克（86%)褐色固體之所需產 物：偵測到 MS APCI ( + ) m/z 286 (M+1);偵測到 MS APCI (-) m/z 284 (Μ-1)。 步驟C : 7 -氟- 6-(4-鐵-苯胺基）-3Η-苯并咪唑-5-魏酸曱酯 7 -氟-6-苯胺基-3Η-苯并咪唑-5-羧酸曱酯（1 _47克，4.91毫 莫耳）懸浮於1:1 THF:MeOH (40毫升）中並冷卻至_78°C。添 加固體pTsOH單水合物（1.5克，7·4毫莫耳）接著5分鐘後，添 加ΝΙS (1 · 2克，5 · 2毫莫耳）。1 5分鐘後，反應混合物溫至〇 °C接著緩慢溫至室溫歷時1 6小時。反應混合物藉添加1 〇〇/〇 NaHS〇3終止反應。30分鐘後，反應混合物倒入分離漏斗中 及分離層。水層以乙酸乙酯萃取。合併之有機萃取液以水 84334 -43 - 200406203 及食鹽水洗滌，乾燥（NhSO4)及減壓濃縮。殘留物以二氣 甲烷分散獲得1-·47克（69%)紅色固體之純所需產物：偵測到 LC/MS ESI ( + ) m/z 412 (M+1)。 步驟D : 6-(2-氣-4-碘-苯胺基）-7-氟-3H-苯并咪唑-5-羧酸甲 酯 7_氟- 6-(4-峨-苯胺基）-3H-苯并咪嗤-5-魏酸甲酯（ι·4克， 3.5¾莫耳）溶於DMF (60毫升）及添加NCS (470毫克，3.51 耄莫耳）。反應混合物在室溫授拌144小時接著加熱至60°C 。在60 °C歷時40小時後，反應混合物冷卻至室溫及以丨〇〇/〇 NaHS〇3終止反應，並以乙醚稀釋。分離層及有機層以水洗 滌，乾燥（Na2S〇4)及減壓濃縮獲得1.24克（80%)棕色固體之 所需產物：4 NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 8.50 (s，1H)， 7·97 (s，1Η)，7.78 (d，1Η)，7·42 (dd，1Η)，6.1 (bs，1Η)，3·82 (s，3H) 〇 步驟E ·· 6-(2-氯-4-碘-苯胺基）-7-氟-3 -甲基-3H-苯并咪唑-5- 羧酸甲酯 6-(2-氣-4-碘-苯胺基）-7 -氟_3H-苯并咪唑-5 -羧酸甲酯 (205毫克，0.46毫莫耳）溶於DMF (3毫升）及添加K2C03 (76 毫克，0.55毫莫耳）接著添加Mel (36微升，0.58毫莫耳）。2 小時後，反應混合物減壓濃縮至幾近乾。殘留物溶於乙酸 乙酯及以飽和NaHC03及食鹽水洗滌，乾燥（Na2S04)及減壓 濃縮。藉FCC純化以9:1二氯甲烷：MeCN溶離，獲得35毫克 (17%)所需產物：4 NMR (400 MHz，MeOH-d4) δ 8.38 (s， 1Η)，8·17 (s，1Η)，7.67 (d，1Η)，7.39 (dd，1Η)，6.40 (dd，1Η)， 84334 -44- 200406203 3.98 (s，3H) ; 19F NMR (376 MHz，MeOH-d4) δ -133.8 (s)。 步驟F : 6-(2•氯-4-碘-苯胺基）-7-氟-3-甲基-3H-苯并咪唑 羧酸環丙基曱氧基-醯胺 6-(2 -氯-4 -石典-苯胺基）-7 -氟-3-甲基- -苯并味σ坐-5-敌酸 甲酯如實例1所述般進行，獲得6-(2-氣-4-碘-苯胺基）-7-氣 -3 -甲基-3H-苯并咪唑-5-羧酸環丙基甲氧基_醯胺（lib) : 4 NMR (400 MHz，丙酮-d6) δ 8.24 (s，1H)，7.79 (s，1H)，7.68 (d，1H)，7.45 (dd，1H)，6·41 (dd，1H)，4·01 (s，3H)，3.75 (m， 2H)，1·09 (m，1H)，0·51 (m，2H)，0.23 (m，2H)。 實例3
6-(2 -氯_4_峨-苯胺基）-7 -氟-3-(2 -甲氧基-乙基）-3H -苯并咪 唑-5-羧酸環丙基甲氧基-醯胺（11c) 如前述自6-(2 -氯-4-蛾-苯胺基）-7 -氟-3 Η-苯并味嗤-5-緩 酸甲酯及1-溴-2-甲氧基-乙烷製備6-(2-氯-4-碘-苯胺基）-7-氟-3-(2-甲氧基-乙基）-3H-苯并咪唑-5-羧酸環丙基甲氧基_ 醯胺（11c) : 4 NMR (400 MHz，MeOH-d4) δ 8.32 (s，1H)， 7.72 (s，1Η)，7.63 (m, 1Η)，7.33 (dd，1Η)，6.27 (m，1Η)，4.50 (t，2H)，3·77 (t，2H)，3·61 (dd，2H)，3.37 (s，3H)，1.06 (m， 1H)，〇·51 (m，2H)，0.22 (m，2H) ; 19F NMR (376 MHz， MeOH-d4) δ -134.91 (s)。 84334 -45- 200406203 實例4
3-(4-氯-丁基）-6-(2•氯-4-碘-苯胺基）-7-氟-3H-笨并咪唑-5- 羧酸環丙基曱氧基-醯胺（1 1 d) 如前述自6-(2-氯-4-碘-苯胺基）-7-氟-3H-苯并咪唑·5-羧 酸甲酯及1-溴-4-氯·丁烷製備3_(4_氯_丁基）_6 —(2_氯_4_碘_ 笨胺基）-7 -氟_3Η-笨并咪吐_5_魏酸環丙基甲氧基-醯胺（丨ld) :偵測到MS APCI ㈠ m/z 589, 591，593 (Μ-，Cl圖形）。 實例5
6-(2-氣_4-蛾-本胺基氣_3_(4_嗎4-4-基-丁基）_3H-苯并 味σ坐羧酸環丙基甲氧基-醯胺（lie) 3-(4-氯-丁基）-6-(2-氯-4-碘_苯胺基）-7-氟-3H-苯并咪唑 -5-羧酸環丙基甲氧基_醯胺（ud)(45毫克，〇〇76毫莫耳）於 反力¥反應恭中溶於DMF (0·5毫升）及添加Nal (19毫克， 0.12¾莫耳）接著添加嗎啉（22微升，〇·25毫莫耳）。反應混 合物以氮氣沖洗，密封並加熱至65 t攪拌16小時。反應混 合物減壓濃縮及殘留物以乙酸乙酯稀釋。有機物以水及食 84334 -46- 200406203 鹽水洗滌’乾燥（NajO4)及減壓濃縮。藉FCC純化以95·5 CH3CN:MeOH溶離，獲得36毫克（66%)固體之所需產物（Ue)
:债測到 MS APCI ㈠ m/z 640, 642 (Μ-，Cl圖形）：iH NMR (400 MHz, Me〇H.d4) δ 8.37 (s? 1H)? 7.71 (s? 1H)? 7.63 (m, 1H)，7.33 (dd，1H)，6.27 (m，1H)，4·38 (t，2H)，3 65 (m，6h)， 2.41 (m，6H)，1.96 (m，2H)，1·56 (m，2H)，1·〇5 (m，1H)，〇 5〇 (m，2H)，0.22 (m，2H)。 實例6
6_(2·氣-4-埃-苯胺其彳_7 * 土） _氟-3-[4_(3_羥基_氮雜環丁 _卜基v 丁基]-3H-苯并咪唑·5 土） 、， ％竣酸環丙基甲氧基·醯胺（Ilf) 如前述使用氮雜擇 ’ 、醇及碳酸釺製備6-(2 -氣-4-碟 胺基）-7-氟-3_[4-(3__其〆 U匕基-氮雜環丁-1-基）_ 丁基]·3Η_苯并咪 唾-5 -叛酸環丙基甲氧其 τ乳暴、酸胺（llf):偵測到MS APCI (-) m/z 626, 628 (Μ· ’ Cl 圖形）· 1 门外 HNMR(400 MHz，MeOH-d4)3 8.34 (s9 1H)? 7.72 (s? m\ Ί J，/.63 (m，ih)，7·34 (dd，1H)，6.27 (m lH)，4.34(m，3H)，3.61r ， ' ? (切，3H)，3_38 (m，2H)，2·86 (m，2H) 2.54 (m，2H)，1·95 ( ’， 、m，2H)，1.41 (m，1H)，1·06 (m，1H)，〇·51 (m，2H)，0.22 (m 2h、· 19” ，，19F NMR (376 MHz，MeOH_d4) δ -1 33.38 (s) 〇 84334 47- 200406203 實例7
200406203 厂OH 0—/ I
6-(2-氯破-苯胺基）-7 -氟- 3- (4 -嗎琳-4-基-丁基）-3H_苯并 米吐-5_魏酸（2-經基-乙氧基）-酿胺（llg) 步驟A : 3-(4-氯-丁基）-6-(2-氯-4-碘-苯胺基）-7-氟-3H-苯并 咪唑-5-羧酸（2-乙烯氧基-乙氧基）-醯胺 3-(4-氣-丁基）-6-(2-氯-4-碘-苯胺基）-7-氟-3H-苯并咪唑 -5-羧酸（7〇毫克，〇·1 34毫莫耳）在氮氣中懸浮於DMF (1毫升） 及添加三乙胺（44微升，〇·32毫莫耳）接著添加HOBT (25毫 克，0·16毫莫耳）。5分鐘後，添加〇-(2-乙烯氧基-乙基）-羥 基胺（WO 0206213)(1)毫克，0.16毫莫耳）接著添加EDCI (31 毫克’ 〇·16毫莫耳）。16小時後，反應混合物以ι:1乙酸乙酯 :THF稀釋。有機物以飽和NaHC〇3、飽和nh4C1及食鹽水洗 條’及乾燥（NazSO4)並減壓濃縮。藉二氯甲烷分散純化， 獲得80毫克（98%)所需產物··偵測到ms APCI (-) m/z 605, 607，609 (M-，Cl 圖形）。 步驟B : 6-(2-氯-4-碘-苯胺基）-7-氟-3-(4-嗎啉-4-基-丁基） -3H-苯并咪唑-5_羧酸（2_乙烯氧基-乙氧基醯胺 自3-(4-氯-丁基）_6_(2-氯_4_碘-苯胺基）-7_氟_3H_笨并咪 坐5-竣酸（2 -乙烯氧基-乙氧基）_醯胺如前述製備6_(2_氯_4_ 碘-笨胺基）-7-氟嗎啉-心基-丁基）_3H•苯并咪唑_5_羧 84334 -48- 200406203 酸（2-乙烯氧基-乙氧基）-醯胺：偵測到MS APCI 〇) m/z 656, 658 (Μ-，Cl 圖-形）。 步驟C : 6-(2-氯-4-蛾-苯胺基）-7-氟-3-(4-嗎4木-4-基-丁基） -3H -本弁味σ坐-5-叛酸（2 -經基-乙氧基酸胺 6-(2-氯-4-碘-苯胺基）-7-氟-3-(4-嗎啉-4-基-丁基）-3Η_苯 并。米唾~5•魏酸（2 -乙烯氧基-乙氧基）-醯胺（24毫克，0.036毫 莫耳）懸浮於THF (1毫升）中及添加1.0 N HC1溶液（0.1 8毫升 ，0 · 1 8 2毫莫耳）。1 6小時後，反應混合物以乙酸乙酯稀釋及 以飽和NaHC03溶液中和。有機層以食鹽水洗滌，以MgS04 乾燥及減壓濃縮。粗反應混合物藉FCC純化以10% MeOH: DCM溶離，獲得12毫克（52%)白色固體之純所需產物：偵測 到 MS APCI (-) m/z 630, 632 (M-，C1圖形）；NMR (400 MHz，MeOH-d4) δ 8.39 (s，1H)，7.74 (s，1H)，7·63 (m，1H)， 7·33 (dd，1H)，6.26 (m，1H)，4.38 (t，2H)，3.92 (t，2H)，3.66 (m，6H)，2.41 (m，6H)，1.97 (m，2H)，1.56 (m，2H) ; i9F NMR (376 MHz，MeOH-d4) δ -135.94 (s)。 實例8
6-(2-氯-4-峨-笨胺基）-7-氟- 3- (2 -曱烧績S蓋基-乙基）-3H-苯 并咪唑-5-羧酸環丙基曱氧基-醯胺（llh) 步驟A : 6-(2-氣-4-碘-苯胺基）-7-氟-3-(2-甲烷磺醯基-乙基） 84334 -49- 200406203 -3H-苯并咪唑_5_羧酸甲酯 6-(2-氯-4-蛾--苯胺基氟_3H-苯并咪唑_5_羧酸甲酯 (220¾克，〇·494毫莫耳）在氮氣下溶於1:1 THF:DMF (2毫升） 中，及添加ICO3 (69毫克，〇·499毫莫耳）接著添加甲基乙 烯基颯（51微升，〇.592毫莫耳）。16小時後，反應混合物減 壓》辰縮及殘留物溶於乙酸乙酯。有機物以飽和NaHC〇3及食 鹽水洗條及乾燥（Na2S〇4)及減壓濃縮。藉FCC純化以1:1二 氯甲烷：MeCN溶離，獲得122毫克（45%)灰白色固體之所需 產物。 步驟B : 6-(2-氯-4-碘_笨胺基）-7_氟_3-(2-甲烷磺醯基_乙基） -3H-苯并咪唑羧酸環丙基甲氧基-醯胺 如前述水解及偶合獲得所需產物（1 lh”偵測到MS APCI (-)m/z 60 5, 607 (Μ-，Cl圖形）；4 NMR (400 MHz，丙酮-d6) δ 10.95 (bs，1H)，8.37 (s，1H)，8·21 (bs，1H)，7.92 (s，1H)， 7.70 (d，1H)，7·46 (dd，1H), 6.44 (m，1H)，4.93 (t，2H)，3.85 (t，2H)，3.75 (dd，2H)，2.98 (s，3H)，1.09 (m，1H)，0.44 (m， 2H)，0.24 (m，2H) ; 19f NMR (376 MHz，丙酮-d6) δ -132.31 實例9 使用適當Michael接受體及羥基胺類似地製備下列化合 物0
84334 -50- 200406203
6-(2-氣-4-碘-苯胺基）-7•氟-3-(2-甲烷磺醯基-乙基）-3H_ 苯并咪峻-5-%酸（2_羥基-乙氧基）_醯胺（11 i):偵測到MS APCI ㈠ m/z 595，597 (Μ-，Cl圖形）；4 NMR (400 MHz， MeOH-d4) δ 8.39 (s，1H)，7·78 (s，1H)，7·64 (d，1H)，7·34 (dd， 1H)，6.28 (m，1H)，4.87 (t，2H)，3.93 (m，2H)，3.79 (t，2H)， 3.67 (m，2H)，2.98 (s，3H) ; 19F NMR (376 MHz，MeOH_d4) δ -134.00 (s) 〇
6-(2-氯-4-碘-苯胺基）-7_氟_3_(2_吡啶-2-基-乙基）_31^_苯 并味唾-5_羧酸環丙基甲氧基_驢胺⑴】）：偵測到ms APCI (+) m/z 606, 608 (M+，Cl圖形）；！H NMR (400 MHz，MeOH-d4) δ 8.47 (d，1H)，8.13 (s，1H)，7.65 (dt，1H)，7.62 (m，2H)，7·35 (dd，1H)，7·26 (dd，2H)，7·20 (d，1H)，6.25 (dd，1H)，4.75 (t， 2H)，3.62 (d，2H)，3.39 (t，2H)，1.09 (m，1H)，ow (m，2H)， 〇·25 (m，2H) ; 19F NMR (376 MHz, MeOH-d4) δ -134.62 (s)。 本發明及製造及使用其之方式及方法已藉完全、清楚、 精確及確實之方式加以描述，而使熟知本技藝者可據以製 造及使用。需了解前述描述本發明較佳具體例且在不違離 本發明中睛專利範圍所述之精神或^圍内可做修飾。為了 特別指出及明確主張本發明有關之標的，以下列申請專利 範圍歸納本說明書。 84334 -51 -

Claims (1)

  1. 200406203 拾、申請專利範圍： 1. 一種式I化合物，
    及其醫藥可接受性鹽、前藥及溶劑化物，其中 Ri、R2、R9及R1G獨立選自氫、鹵素、氰基、硝基、三 氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、疊氮基、-OR3 、-C(0)R3、-C(0)0R3、_NR4C(0)0R6、_0C(0)R3、 -nr4so2r6、-so2nr3r4、-nr4c(o)r3、-c(o)nr3r4 、-nr5c(o)nr3r4、-nr5c(ncn)nr3r4、-nr3r4及 Cl_ClQ院基、C2-C1Q稀基、C2-C10快基、C3-C1G環烧基 、C3-C1G環烷基烷基、-8(0)」（κ6烷基）、-S(0)j (CR4R5)m-芳基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜 芳基烷基、雜環基、雜環基烷基、-0(CR4R5)m-芳基、-NR4(CR4R5)m-芳基、-0(CR4R5)m-雜芳基、 -NR4(CR4R5)m-雜芳基、-0(CR4R5)m-雜環基及 -NR4(CR4R5)m-雜環基，其中各烷基、烯基、炔基 、環烷基、芳基、雜芳基及雜環基部分視情況經 一至五個獨立選自氧代基、鹵素、氰基、硝基、 三氟曱基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、疊氮基、 -NR4S02R6、-S〇2NR3R4、-C(0)R3、-C(0)0R3、 84334 200406203 ，0C(0)R3、-nr4c(o)or6、-nr4c(o)r3、-c(o)nr3r4 、-Nr3r4、-nr5c(o)nr3r4、-nr5c(ncn)nr3r4 、-OR3、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基 、雜環基及雜環基烷基之基取代； · R3係選自氰、三氟甲基及 ★ CVCw烷基、C2-C1G烯基、C2-C1G炔基、C3-C1G環烷基 、c3-c1G環烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、 雜芳基烷基、雜環基及雜環基烷基，其中各烷基 Φ 、烯基、炔基、環烷基、芳基、雜芳基及雜環基 部分視情況經一至五個獨立選自氧代基、鹵素、 氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧 基、疊氮基、-NRfS02RfMf、-S02NRfRn、-C(0)R’ 、-C(0)0R’、-0C(0)R’、-NR’C(0)0R丨’”、-NR，C(0)R，’ 、-C(0)NR丨R丨丨、-SR，fn、-S(0)Rnn、-S02R’、-NR，R，， 、-NR，C(0)NR，，R’，，、-NR，C(NCN)NRnR，’，、-OR，、 芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環基 φ 及雜環基烷基之基取代； R’、R”及R"’獨立選自氫、低碳烷基、低碳烯基、芳基 及芳基烷基； Rn π係選自低碳烷基、低碳烯基、芳基及芳基烷基；或 任兩個R|、R”、R"’或R””可與其所鍵結之原子一起形成 4至1 0員碳環、雜芳基或雜環，其各視情況經一至三 個獨立選自鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧 基、三氟甲氧基、疊氮基、芳基、雜芳基、芳基烷基 84334 200406203 、雜芳基烷基、雜環基及雜環基烷基之基取代；或 R3及R4可與-其所鍵結之原子一起形成4至10員碳環、雜 芳基或雜環，其各視情況經一至三個獨立選自鹵素、 氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、 疊氮基、-NR’S02Rffn、-S02NR’Rn、-C(0)Rf、-C(0)0R， 、-OC(0)R，、-NRfC(0)0R，"，、-NR，C(0)R，’、-C(0)NR，Rn 、-S02Rnn、-NR丨R，，、-NR丨C(0)NRnR"丨、-NRfC(NCN)NR’’RM， 、-ORf、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜 環基及雜環基烷基之基取代； R4及R5獨立代表氫或CrG烷基；或 R4及R5可與其所鍵結之原子一起形成4至10員碳環、雜 芳基或雜環，其各視情況經一至三個獨立選自i素、 氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、 疊氮基、-NRfS02R’M’、-S02NR’Rn、-C(0)Rn”、-C(0)0R’ 、-OC(0)R?、-NR，C(0)0R，丨、-NRfC(0)R’，、-C(0)NRfRn 、-S02Rff f，、-NRfR”' -NR’C(0)NR丨’Rf，，、-NR’C(NCN)NRnR"’ 、-OR1、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜 環基及雜環基烷基之基取代； R6係選自三氟甲基及 CrCw烷基、C3-C1G環烷基、芳基、芳基烷基、雜芳 基、雜芳基烷基、雜環基、雜環基烷基，其中各 烷基、環烷基、芳基、雜芳基及雜環基部分視情 況經一至五個獨立選自氧代基、A素、氰基、硝 基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、疊氮 84334 200406203 基、-NR’S02Rnn、-S02NR丨Rn、-C(0)R丨、-C(0)0R， 、-0C(0)Rf、-NR，C(〇)OR丨,丨丨、-NR’C(〇)R，’、-C(0)NRfR" 、-S02Rnn、-NR，Rf、-NR，C(0)NR丨丨R’n、-NR丨C(NCN) NRnRM’、-OR’、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳 基烷基、雜環基及雜環基烷基之基取代； R7係選自氫，及 Ci_Ci〇烧基、C2-C1Q炸基、C2-C1G快基、C3-Ci〇i^ 烧基 、c3-c1G環烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、 雜芳基烷基、雜環基及雜環基烷基，其中各烷基 、稀基、快基、環烧基、芳基、雜芳基及雜環基 部分視情況經一至五個獨立選自氧代基、鹵素、 氰基、硝基、三氟曱基、二氟甲氧基、三氟甲氧 基、疊氮基、-nr4so2r6、-S02NR3R4、-C(0)R3 、-C(0)0R3、-0C(0)R3、-NR4C(0)0R6、_NR4C(0)R3 、-c(o)nr3r4、-so2r6、-nr3r4、-nr5c(o)nr3r4 、-nr5c(ncn)nr3r4、-OR3、芳基、雜芳基、芳 基烷基、雜芳基烷基、雜環基及雜環基烷基之基 取代； W係選自雜芳基、雜環基、-C(〇)〇R3、-C(0)NR3R4、 -C(0)NR40R3、-C(0)R40R3、-C(0)(C3-C1{)環烷基）、 -ccoKCi-Cio：)：完基）、_c(o)(芳基）、_c(o)(雜芳基）及 -C(0)(雜環基），其各視情況經1-5個獨立選自下列之 基取代： •NR3r4、_〇R3、_R2，及 84334 -4 - Ci-Cio烧基、C2-C1G稀基及C2-C1G快基，其各視情況 經1或2個獨立選自-NR3R4及-OR3之基取代； m為 0、1、2、3、4或 5 ;及 j為1或2。 2. —種下式之化合物，
    200406203 R1、R9及R1G獨立選自氫、鹵素、氰基、硝基、三氟甲 基、《—氣甲氧基、二氣甲氧基、®鼠基、-OR3、-C(0)R3 、-C(0)0R3、_NR4C(0)0R6、-〇C(0)R3、-NR4S02R6 、-so2nr3r4、-nr4c(o)r3、-c(o)nr3r4、-nr5c(o)nr3r4 、-nr5c(ncn)nr3r4、-nr3r4及 Ci-C1G烷基、C2-C1()烯基、C2-C1Q炔基、C3-C1G環烷基 、C3-C1G 環烷基烷基、-SCOKCVCs 烷基）、_S(0)j (CR4R5)m-芳基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜 芳基烷基、雜環基、雜環基烷基、-〇(CR4R5)m-芳基、-nr^crVv芳基、_0(CR4R5^雜芳基、 -NR4(CR4R5)m-雜芳基、_0(CR4R5)m-雜環基及 -NR4(CR4R5)m-雜環基，其中各烷基、烯基、炔基 、壞烧基、芳基、雜芳基及雜環基部分視情況經 84334 200406203 一至五個獨立選自氧代基、ii素、氰基、碗基、 三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、疊氮基、 -NR4S02R6、-S02NR3R4、-C(0)R3、-C(0)0R3、 -0C(0)R3、-nr4c(o)or6、-nr4c(o)r3、-c(o)nr3r4 、-nr3r4、-nr5c(o)nr3r4、-nr5c(ncn)nr3r4 、-OR3、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基 、雜環基及雜環基烷基之基取代； R3係選自氰、三氟甲基及 Ci_Ci〇烧基、C2-C1Q卸基、C2-C1G快基、C3-C1G環炫基 、c3-c1G環烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、 雜芳基烷基、雜環基及雜環基烷基，其中各烷基 、稀基、炔基、環烷基、芳基、雜芳基及雜環基 部分視情況經一至五個獨立選自氧代基、鹵素、 氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧 基、疊氮基、-NRfS02RfM’、-S02NRfRn、-C(0)R’ > -C(0)0Rf—0C(0)R!> -NRfC(0)0Rf,ff> -NR?C(0)Rn 、-C(0)NRfRf’、-SRf"’、-S(0)Rnn、-S02R，、-NR，Rn 、-NRfC(0)NRnRMf、-NRfC(NCN)NR丨，Rfn、-OR1、 芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環基 及雜環基烷基之基取代； R’、R’’及R"f獨立選自氫、低碳烷基、低碳烯基、芳基 及芳基烷基； R’"’係選自低碳烷基、低碳烯基、芳基及芳基烷基；或 任兩個R’、R”、R"’或R”’’可與其所鍵結之原子一起形成 84334 200406203 4至1 0員碳環、雜芳基或雜環，其各視情況經一至三 個獨立選自鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧 基、三氟甲氧基、疊氮基、芳基、雜芳基、芳基烷基 、雜芳基烷基、雜環基及雜環基烷基之基取代；或 ： R3及R4可與其所鍵結之原子一起形成4至10員碳環、雜 -芳基或雜環，其各視情況經一至三個獨立選自鹵素、 氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、 疊氮基、-NR’S〇2R’’’’、-S〇2NRfRn、-C(0)R’、-C(0)0R， φ 、-0C(0)R，、-NR丨C(0)0Rn，’、-NR丨C(0)R”、-C(0)NR，R，f 、-S02Rn，丨、-NR丨R，，、-NR’C(0)NRf，R"，、-NR，C(NCN) NR”Rf”、-OR，、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷 基、雜環基及雜環基烷基之基取代； R4及R5獨立代表氫或Ci-G烷基；或 R4及R5可與其所鍵結之原子一起形成4至10員碳環、雜 芳基或雜環，其各視情況經一至三個獨立選自i素、 氰基、硝基、三氟曱基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、 鲁 疊氮基、-NR’S02Rn”、-S02NR'R”、-C(0)Rf、-C(0)0R’ 、-0C(0)R’、-NR’C(0)0Rn’’、-NRfC(0)Rf’、-C(0)NR’R” 、-S02Rnn、-NRfR”、-NR，C(0)NR，，RM，、-NRMNCN) NR”R’”、-OR’、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷 基、雜環基及雜環基烷基之基取代； R6係選自三氟曱基及 Cl-ClQ烧基、C3-C1Q環烧基、芳基、芳基院基、雜芳 基、雜芳基烷基、雜環基、雜環基烷基，其中各 84334 200406203 烷基、環烷基、芳基、雜芳基及雜環基部分視情 況經一至五個獨立選自氧代基、_素、氰基、硝 基、三氟曱基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、疊氮 基、-NR丨S02R”丨丨、-S02NRfR，’、-C(0)Rf、-C(0)0Rf ， 、-0C(0)R，、-NR，C(0)0R""、-NRfC(0)Rn、-C(0)-NR，R，，、-S02R，"’、-NR’R’、-NR，C(0)NR，fR，n、 -NRfC(NCN)NR’’R’n、-ORf、芳基、雜芳基、芳基 烷基、雜芳基烷基、雜環基及雜環基烷基之基取 φ 代； R7係選自氫，及 CVC1()烷基、C2-C1G烯基、C2-C1G炔基、C3-C1G環烷基 、C3-C1Q環烧基烧基、芳基、芳基：!:完基、雜芳基、 雜芳基烷基、雜環基及雜環基烷基，其中各烷基 、稀基、快基、環烧基、芳基、雜芳基及雜環基 部分視情況經一至五個獨立選自氧代基、i素、 氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧 鲁 基、疊氮基、-nr4so2r6、-S02NR3R4、-C(0)R3 、-C(0)0R3、-OC(〇)R3、-NR4C(0)0R6、-NR4C(0)R3 、-c(o)nr3r4、-so2r6、-nr3r4、-nr5c(o)nr3r4 、-nr5c(ncn)nr3r4、-OR3、芳基、雜芳基、芳 基烷基、雜芳基烷基、雜環基及雜環基烷基之基 取代； W係選自雜芳基、雜環基、-C(0)0R3、-C(0)NR3R4、 - C(0)NR40R3、-C(〇）R4OR3、-c(o)(c3-c1()環烷基）、 84334 200406203 -(3(0)((^-(^0烷基）、_c(o)(芳基）、_c(0)(雜芳基）及 -C(0)(雜-環基），其各視情況經i-5個獨立選自下列之 基取代： -NR3R4、-OR3、-R2，及 Ci-C1G烷基、C2-ClG烯基及^/⑼炔基，其各視情況 經1或2個獨立選自-NR3R4及_〇R3之基取代； m為0、1、2、3、4或5;及 j為1或2。 3 · —種下式之化合物，
    及其醫樂可接受性鹽、前藥及溶劑化物，其中 R1、R2及R9獨立選自氫、鹵素、氰基、硝基、三氟甲基 、二氟甲氧基、三氟甲氧基、疊氮基、_〇R3、-C(〇)R3 、-c(o)or3、_NR4C(0)0R6、_〇c(〇)r3、_NR4S02R6 、-S02NR3R4、_NR4C(0)R3、_c(〇)NR3R4、-NR5c(〇) NR3R4、_NR5C(NCN)NR3R4、-NR3R1 CVCw烧基、C2-C1Q稀基、C2-c1q炔基、c3-c1G環烷基 、C3-C1G環烷基烷基、烷基）、_S(0)j (CR4R5)m-芳基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜 芳基烷基、雜環基、雜環基烷基、_〇(CR4R5)m- 84334 200406203 芳基、-NR4(CR4R5)m-芳基…0(CR4R5)m-雜芳基、 NR4(eR4R5)m-雜芳基、-0(CR4R5)m-雜環基及 -NR4(CR4R5)m-雜環基，其中各烷基、烯基、炔基 、環烷基、芳基、雜芳基及雜環基部分視情況經 一至五個獨立選自氧代基、鹵素、氰基、硝基、 三氟甲基、二氟曱氧基、三氟甲氧基、疊氮基、 -NR4S02R6、-S〇2NR3R4、-C(0)R3、-C(0)0R3、 -oc(o)r3、-nr4c(o)or6、-nr4c(o)r3、-c(o)nr3r4 、-nr3r4、-nr5c(o)nr3r4、-nr5c(ncn)nr3r4 、-OR3、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基 、雜環基及雜環基烷基之基取代； R3係選自氰、三氟甲基及 Cl-ClQ烧基、C2-C1Q稀基、C2-C1Q快基、C3-C1G環烧基 、c3-c1G環烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、 雜芳基烷基、雜環基及雜環基烷基，其中各烷基 、烯基、炔基、環烷基、芳基、雜芳基及雜環基 部分視情況經一至五個獨立選自氧代基、ii素、 氰基、硝基、三氟曱基、二氟甲氧基、三氟甲氧 基、疊氮基、-NR’S02Rnn、-S02NR’R”、-C(0)R， 、-C(0)0R丨、-0C(0)R，、-NR，C(0)0R，f，’、-NR，C(0)R” 、-C(0)NR’R，f、-SR’、-S(〇)R，，丨，、-S02R，，丨，、-NR，R，’ 、-NR，C(〇)NRnR，n、-NRfC(NCN)NR，，Rf’，、-OR，、 芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環基 及雜環基烷基之基取代； 84334 -10- 200406203 R’、R”及R’”獨立選自氫、低碳烷基、低碳烯基、芳基 及芳基烷基； Rnn係選自低碳烷基、低碳烯基、芳基及芳基烷基；或 任兩個Rf、R”、R’”或Rf’”可與其所鍵結之原子一起形成 4至1 0員碳環、雜芳基或雜環，其各視情況經一至三 個獨立選自鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧 基、三氟曱氧基、疊氮基、芳基、雜芳基、芳基烷基 、雜芳基烷基、雜環基及雜環基烷基之基取代；或 R3及R4可與其所鍵結之原子一起形成4至10員碳環、雜 芳基或雜環，其各視情況經一至三個獨立選自鹵素、 氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、 疊氮基、-NR’S02R’M’、-S02NRfR”、-C(0)Rf、-C(0)0R’ 、-0C(0)R▼、-NR，C(0)0R，"，、-NR，C(0)R，，、-C(0)NR，R，， 、-S02R”n、-NR丨R，f、-NR’C(0)NR丨’Rf’，、-NR，C(NCN)NR丨，R"1 、-OR’、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜 環基及雜環基烷基之基取代； R4及R5獨立代表氫或Ci-Q烷基；或 R4及R5可與其所鍵結之原子一起形成4至10員碳環、雜 芳基或雜環，其各視情況經一至三個獨立選自鹵素、 氰基、硝基、三氟曱基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、 疊氮基、-NRfS02Rnn、-S02NR’Rn、-C(0)R’、-C(0)0R’ 、-0C(0)R，、-NR丨C(0)0Rnn、-NR，C(0)R’，、-C(0)NR，Rn 、-S02Rnn、-NRfRn、-NR，C(0)NR’，Rfn、-NR’C(NCN) NR’’R’’’、-〇Rf、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷 84334 -11 - 200406203 基、雜環基及雜環基烷基之基取代； R6係選自三氟甲基及 Ci-Ci〇烧基、C3-C10環烧基、芳基、芳基烧基、雜芳 基、雜芳基烷基、雜環基、雜環基烷基，其中各 ： r 烷基、環烷基、芳基、雜芳基及雜環基部分視情 * 況經一至五個獨立選自氧代基、函素、氰基、硝 基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、疊氮 基、-NR’S02Rf"’、-S02NR’Rn、-C(0)Rf、-C(0)0Rf _ 、-0C(0)R，、-NR，C(0)0Rn，，、-NR丨C(0)Rn、-C(O) NRfRf, > -S02Rff,f ^ -NRfRf > -NRfC(0)NRffRMf > -NRfC (NCN)NRnR，’，、-ORf、芳基、雜芳基、芳基烷基、 雜芳基烷基、雜環基及雜環基烷基之基取代； R7係選自氫，及 Ci_Ci〇烧基、C2-C10細基、C2-CiQ快基、C3-C1G環烧基 、c3-c1()環烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、 雜芳基烷基、雜環基及雜環基烷基，其中各烷基 _ 、烯基、炔基、環烷基、芳基、雜芳基及雜環基 部分視情況經一至五個獨立選自氧代基、鹵素、 氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟曱氧 基、疊氮基、-nr4so2r6、-S02NR3R4、-C(0)R3 、-C(0)0R3、-0C(0)R3、-NR4C(0)〇R6、-NR4C(0)R3 、-c(o)nr3r4、-s〇2r6、-nr3r4、-nr5c(o)nr3r4 、-nr5c(ncn)nr3r4、-OR3、芳基、雜芳基、芳 基烷基、雜芳基烷基、雜環基及雜環基烷基之基 84334 -12- 4 取代； 或-c(o)nr4or3 ; 、4或5 ;及 A係選自-〇(0)〇R: m為 Ο、1、2、 j為1或2。 如申請專利範圍第3項之化合物，具有下式 A、 /〇 Η
    如申請專利範圍第4項之化合物，其中 R為Cl_Cl0烧基、〇3<7環烷基、c3_c7環烷基烷基、c3_c7 雜環烧基或C3_C?雜環烷基烷基，各可視情況經1_3個 獨立選自氧代基、！I素、氰基、硝基、三氟甲基、二 氟甲氧基、三氟甲氧基、疊氮基、_NR4S〇2R6、 -S02NR3R4、-C(〇)R3、-C(0)〇R3、-OC(〇)r3、_s〇汛3 > -NR4C(0)〇R6 . -NR4C(0)R3 > -C(0)NR3r4 > -NR3R4 、-NR5C(0)NR3R4、-NR5C(NCN)NR3R4、-0R3、m 方基 、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環基及雜學武 烷基之基取代； R9為氫或鹵素；及 R1為低碳烷基或鹵素。 6. 如申請專利範圍第5項之化合物，其中R9為氣。 7. 如申請專利範圍第6項之化合物，其中R1為甲基氯 84334 -13· 200406203 8.如申請專利範圍第5項之化合物，其中A為-C(0)NR40R3。 9·如申請專衬範圍第1項之化合物，其中 R7為Ci-Cw烷基、CrC7環烷基、C3-C7環烷基烷基、c3-C7 雜環烧基或CyC：7雜環烧基烷基，各可視情況經1_3個 獨立選自氧代基、鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、二 氟甲氧基、三氟曱氧基、疊氮基、_Nr4s〇2R6、 -S02NR3R4、-C(0)R3、-C(0)0R3、-〇c(〇)R3、-S02R3 、_nr4c(o)or6、-nr4c(o)r3、-c(0)nr3r4、-nr3r4 、垂NR5C(〇)NR3R4、-NR5C(NCN)NR3R4、-or3、芳基 、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環基及雜環基 烷基之基取代； R為氫或齒素； R G為氫；及 W為 _C(0)0R3或-C(0)NR40R3。 〇·如申請專利範圍第9項之化合物，其中Wa_c(〇)NR4〇R3。 11 ·如申請專利範圍第2項之化合物，其中 …為^-心。烷基、CVC7環烷基、c3-c7環烷基烷基、c3_C7 雜％烷基或CfC：7雜環烷基烷基，各可視情況經丨_3個 獨立選自氧代基、_素、氰基、硝基、三氟甲基、二 氣甲氧基、二氟曱氧基、疊氮基、_nr4so2r6、 、S〇2NR3R4、-C(0)r3 一c(0)0r3、_0c(0)r3、_s〇2r6 、nr4c(o)or6、_NR4C(0)R3、_c(〇)nr3r4、取3r4 、-NR5C(0)NR3R4、_NR5C(NCN)NR3R4、〇r3、芳美 、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環基及雜環基 84334 14 200406203 燒基之基取代； R9為氫或鹵-素； 為氫；及 W為-C(0)0R3 或-C(0)NR40R3。 12. 13. 如申請專利範圍第11項之化合物，其中W為 -C(0)NR40R3 〇 如申請專利範圍第1項之化合物，其係選自 7-氟-6-(4-碘-2-甲基-苯胺基）-3 -甲基-3H_苯并咪唑-5- 羧酸環丙基甲氧基-醯胺； 6-(2-氯-4·碘-苯胺基）-7 -氟-3 -甲基_3H-苯并咪唑-5-竣 酸環丙基甲氧基-醯胺； 6-(2-氣-4-蛾-苯胺基）-7 -氟-3-(2 -甲氧基-乙基）_3H-苯并 咪唑-5-羧酸環丙基甲氧基-醯胺； 3-(4-氯-丁基）-6-(2-氯-4-碘-苯胺基氟-3H•苯并咪唑 -5 -叛酸環丙基甲氧基-驢胺； 6-(2•氯-4-峨-苯胺基）-7 -氟-3-(4-嗎琳-4-基-丁基）-3H_ 苯并咪唑-5-羧酸環丙基甲氧基-醯胺； 6-(2-氯_4_峨-苯胺基）-7 -氟[4-(3 -羥基_氮雜環丁 _ι_ 基）-丁基]-3H-苯并咪哇-5-羧酸環丙基甲氧基-醯胺； 6-(2 -氣-4-蛾-苯胺基）-7 -氟- 3- (4 -嗎p林-4-基-丁基）_3H_ 苯并味嗤-5 -叛酸（2-經基-乙氧基）_酸胺； 6-(2·氯-4·碳-苯胺基）-7-氟-3-(2_甲烷磺醯基-乙基）_3H-苯并咪唾-5 -叛酸環丙基甲氧基-醯胺； 6-(2-氯-4-碘-苯胺基）-7-氟_3-(2-甲烷磺醯基_乙基）-311- 84334 -15 - 200406203 苯并咪唑-5-羧酸（2-羥基-乙氧基）_醯胺；及 (氣4·峨-笨胺基）-7_氟-3-(2〇比u定_2-基-乙基）-3H_ 苯并味唾-5-羧酸環丙基甲氧基-醯胺。 14. 15. 16. 17. -種包括如申請專利範圍第i項之化合物及醫藥可接受 性載劑之組合物。 -種包括如申請專利範圍第13項之化合物及醫藥可接 受性載劑之組合物。 一種於哺乳類中抑制MEK活性> +、 <方法，包括對該哺乳類 投與有效量之如申請專利範圍笛】 ^ 昂1項之化合物。 一種於哺乳類中治療癌症之方、去勺 有效量之如中請專利範圍第括對該哺乳類投與 員之化合物。 16- 84334 200406203 柒、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：第（ ）圖。 (二) 本代表圖之元件代表符號簡單說明： 捌、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式
    R2 Wl r9
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