TW200406195A - Compositions containing oxy group-bearing aromatic aldehydes and their use in treatments - Google Patents

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Description

200406195 ⑴ -··.·-*·· * vs.. ·····...、.·.·....··' ： « ·；.ΑΛ . Λ . ·'.，，、 . .*：· -·.·' ' A . 玫、發明說明 … (發明說明應敘明：發明所屬之技術領域、先前技術、内容、實施方式及圖式簡單說明） 發明背景 發明領域 本發明係關於一種帶有氧基之芳族醛及其在保養及醫 藥中作為活性成分之用途。尤其，本發明係關於該醛及其 在保養且作為局部、經皮或系統性醫藥之用途。 技藝狀況 本發明包含芳族醛之用途。許多芳族醛為常見用作化 學中間物之已知材料。同樣的部分芳族醛為天然產物之成 分。 至於本文中定義之π帶有氧基之芳族醛”為其芳族環上 帶有至少一R3-〇-R2氧基取代基之芳族醛，其中之R2為碳-氧單鍵或直鏈或支鏈伸烷基，且R3為氫、直鏈或支鏈烷基 、環烷基、烷基環烷基、烯基或芳基或芳烷基。 本發明使用此等醛類作為醫藥及保養品中之活性成分 。雖然本發明寄望此等醛類材料在經皮輸送或口服或注射 時，可用作抗發炎症狀之系統藥劑，此時期較佳之用途為 用作治療皮膚炎及紫外線產生.之發炎至牛皮癬及粉刺之 廣泛皮膚症狀之局部保養及醫藥組合物之成份。 過去處理如濕疹及牛皮癬症狀中所用之療法包含使用 簡易之軟化劑。範圍由溫和藥劑（如氫羥腎上腺皮質素 (1%))至更強烈之材料（如丙酸氣氟美松（〇·〇5%))之局部用 類固醇對於一般發炎皮膚病為必要。另外，曾使用皮質甾 類及免疫抑制劑治療皮膚症狀。曾使用維他命D及其衍生 200406195 ⑺ 物如calcipotria丨及tacolcitol及維他命A及其他維他命A治 療皮膚之問題。維他命D物質係用於一治療粉刺。 除此等直接療法外，已知許多材料均可在置於皮膚上 時經過皮膚且進入系統循環中。藥物之π局部”及所謂 '經 皮”投藥二者相當模糊，且迄今為止之許多療法均具有局 部及經皮之目的。 此等療法並未受限。軟化劑及短暫且必須重複更新。 所用之局部類固醇會伴隨使皮膚變薄、挫傷、及長疹子， 以及嚴重之系統副作用，如發展出Cushing、併發症。 維他命D物質通常經皮通過，且對於使用者之系統鈣新 陳代謝具有出乎意料之外之作用。曾提出若在懷孕過程中 經皮吸收維他命A，則在部分情況中會造成粉刺，且產生 畸形作用。 明顯的需要額外之可有效治療皮膚症狀之局部組合物 。且相當需要亦可視情況經皮或另外可系統性治療發炎症 狀，且避免因目前所用療法產生之問題之組合物。 發明概要 目前已經發現帶有氧基之芳族醛之群組為抗發炎相關 之皮膚症狀有效之局部藥劑。此等醛類亦可經皮傳送至可 測量之量，且因此可能達到身體中之系統及/或區域性抗 發炎作用。依此等發現之觀點，其尚顯現出此等醛類在以 其他系統路徑投藥時，可有效的對抗其他發炎症狀。 依本發明組合物之一目的，係針對含有醫藥可接受局 部載劑及一種或多種芳族醛化合物之局部醫藥及保養組 200406195 (3) 合物。此等芳族醛包含式I之物質，以及經保護之變體， 亦即如式II之縮醒·，及如式III之半縮搭。
R1為碳-碳單鍵或直鏈或支.鏈伸烷基； R2為碳-氧單鍵或直鏈或支鏈伸烷基； R3為氫、直鏈或支鏈烷基、環烷基、烷環烷基、烯基 、芳基或芳烧基；且 各R4係獨立選自包含氫、烷基、經取代之烷基、烷環 烷基、環烷基、烷氧基、烷環烷氧基、環烷氧基、醯基醯 氧基及齒素；且 各R5係獨立為烷基，或若為式II之縮醛，則二R5與其所 附接之原子形成雜環烷基； 其條件為式I之化合物不為 2,4 -二乙氧基苯曱醛，或 200406195 (4) 2,4,5-三乙氧基苯曱醛。 依其組合物之一，帶有氧基之醛為羥基或羥基烷基醛 ，其中之R3為氫，且醛係以下列之式ΙΑ、IIA及IIIA表示：
R1-C(〇)H
H-〇 一 R2
IA ΠΑ OR5
R1-CH 'OR5
rHO-R2 'OR5 其中R1、R2、R4及R5係如前述。 本發明組合物之另一目的係針對含有醫藥接受性載劑 及一種或多種式I、II或III之芳族醛化合物之局部、經皮 或其他系統投藥之醫藥組合物，但不包含系統投藥用之式 I化合物為4 -甲氧基苯甲醛之調配物。 一本發明方法之一目的係針對治療具有皮膚病病患之 方法，該方法包括對該病患局部投以包括醫藥接受性局部 載劑及有效之皮膚病治療量之上式I、Π或111化合物之醫 藥組合物。 依本發明方法之另一目的係針對治療皮膚症狀之方法 200406195 (5) 及 病 受 之 白 醛 發 十 狀 物 表 物 之 ，該方法包括對人類局部施用包括醫藥接受性局部載劑 有效量之上式I、II或III化合物之保養用組合物。 依本發明方法之有量依目的，係恩對治療具有皮膚 病患之方法。該方法包括對該病患系統投藥包括醫藥接 性載劑及有效量之發炎治療量之上式I、II或III化合物 醫藥組合物，但不包含化合物4 -甲氧基苯曱醛。 發明詳細敘述 附圖簡要叙述 圖1說明皮膚發炎程序之簡圖，且顯示發炎及各種蛋 質釋出之關係。 圖2重複圖1，說明使用本發明有效治療之發炎程序 圖3A及3B與圖4A、4B及4C顯示本發明組合物中所用 類對真皮纖維組織母細胞中表現之介白素1 ’’ 1 L- 1”誘 之前列腺素E2 ”ΡΟΕ21Φ用之條狀圖。 圖5顯示本發明組合物中所用醛類對角質中表現之 四烧酿基phorbol乙酸自旨ΠΤΡΑΠ-誘發之PGE2作用之條 圖。 圖6顯示本發明組合物中所用醛類及其他相關化合 對對抗IL-1或UV光之纖維組織母細胞中各種蛋白質之 現量作用之表。 圖7顯示本發明組合物中所用醛類及其他相關化合 對對抗TP A或UV光之角質素中各種蛋白質表現量作用 表。 圖 8A、8B、9A、9B、10A、10B、11A 及 11B 圖 6 中表列 200406195 ⑹ 數據之條狀圖 圖12A、12B、13A、13B、14A及14B圖7中表列數據之 條狀圖。 圖1 5 A及1 5 B實例8之乳液調配物之活體試驗中獲得之 數據之條狀圖。 定義 當敘述本發明之保養及醫藥組合物及方法中所用之帶 有芳族氧基之醛化合物以及其組合物與方法時，下列名詞 之意如下： π芳族醛π係指含有芳基環及醛基或經保護之醛基如縮 醛或環之半縮醛側基之化合物。 π醯基π係指-C(〇）R基，其中R為氫、烷基或芳基。當R 為氫時，其為π曱醯基π，當R為CH3時，其為π乙醯基π。 "醯氧基”係指-〇-醯基。 "烷基”係指較好為1至約2 0個碳原子，更好為1至1 2個碳 原子，最好為1至8個碳原子之單價飽和脂族烴基。列舉之 烷基為如曱基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基 、第三丁基、正己基、正辛基、第三辛基等。”低級烷基π 係指具有1至6個碳原子，且最好為1至4個碳原子之烷基。 "經取代之烷基π係指具有1至5個，且較好1至3個選自包 含烷氧基、環烷基、環烷氧基、醯基、胺基醯基、胺基、 胺基羰基、氰基、i素、羥基、羧基、酮基、硫代酮基、 烷氧基羰基、硫醇、硫代烷氧基、芳基、芳氧基、硝基、 -〇S〇3H及其醫藥接受性鹽、-SO-烷基、-SO-取代之烷基 200406195 ⑺ 、-SO-芳基、-SO 2 -烷基、-SO 2 -取代之烷基、-SO 2 -芳基、 及單-與雙-烷基胺基、單-與雙-芳基—胺基、及具有不同之，; 選自烷基、經取代烷基及芳基之不對稱二取代胺之取代基 一 之1至2 0個碳原子烷基。 · π烯基π係指具有1至2 0個碳原子，且較好具有1至6個碳 原子及1至2個，尤其是1個烯烴不飽和脂單價不飽和脂族 烴基。 π伸烷基〃係指較好具有1至20個碳原子且更好具有1至6 ^ 個碳原子，且可為直鏈或支鏈之二價飽和脂族烴基。列舉 之基為如伸曱基（-CH2-)、伸乙基（-CH2CH2-)、伸丙基異 構物（例如-CH2CH2CH2-及-CH(CH3)CH2-)，等。 "烷環烷基π係指較好伸烷基基團中具有1至2 0個碳原子 ，且在環烷基基團中具有3至8個碳原子之-伸烷基-環烷基 。列舉之該烷基環烷基為-CH2·環丙基、-CH2-環戊基、 -CH2CH2-環己基、等。 π烷環烷氧基"係指較好伸烷基基團中具有1至2 0個碳原 g 子，且環烷基基團中具有3至8個碳原子之-〇-伸烷基-環烷 基。列舉之該烷環烷氧基為-〇CH2-環丙基 ' -〇CH2-環戊 基、-〇CH2CH2-環己基、等。 π烷氧基"係指π烷基-〇-"。較佳之烷氧基包含（列舉）甲氧 . 基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、第三丁氧 / 基、第二丁氧基、正戊氧基、正己氧基、1，2 -二曱基丁氧 ~ ν 基、等。 '•烷氧基羰基π係指-C(〇）〇R基，其中R為烷基。 -12- 200406195 ⑻ 〃胺基羰基”係指-C(〇）NRR，其中各R獨立為氫或烷基。 ”胺基醯基”係指-NRC(〇）R基，其中各R獨立為氫或烷 基。 π芳基π係指具有單環（例如苯基）或多重縮合環（例如僚 基或恩基）之具有6至1 4個碳原子之不飽和芳族碳環基。較 佳之芳基包含苯基、僚基等。除非另以單獨之取代基定義 限制，否則該芳基可視情況以1至3個選自包含烷基、烷氧 基、烧芳氧基、稀基、块基、胺基、胺基酿基、胺基幾基 、烷氧基羰基、芳基、羧基、環烷氧基、氰基、鹵基、羥 基、硝基、三鹵曱基、硫代烷氧基、等取代基取代。 π芳烷基π係指”伸烷基-芳基"且最通常為芊基。 π芳氧基’’係指-〇-芳基，其中之π芳基"定義如上。 ”羧基”係指-C(0)0H基。 π氰基π係指-CN基。 π環烷基"係指具有單環烷或多重縮合環，且包含稠合或 橋接環系統之3至2 0個碳原子之環狀烷基，其可視情況以1 至3個烷基取代。該環烷基列舉者包含單環結構，如環丙 基、環丁基、環戊基、環辛基、1 -曱基環丙基、2 -曱基環 丙基、2 -甲基環辛基、等，或多重環狀結構如金鋼烷基 等。 "環烷氧基π係指-〇-環烷基。該環烷氧基列舉者包含環 戊氧基、環己氧基、等。 ”雜環烷基π係指具有2至1 0個碳原子及卜2或3個選自例 如氮、硫或磷，尤其是氧之雜原子之環狀基。該環可視情 200406195
況以1至3個烷基取代。該雜環烷基列舉者包含單環結構如 四氫呋喃、1，4二氧雜環戊烷基、二1号烷、吡咯啶、四氫 口塞吩、等。 π離子化輻射”係指可使物質之原子或分子離子化之任 一種輻射。其可包含粒子（如電子），或其可為電磁（紫外 線輻射；X-射線；r輻射）。離子化輻射可自然發生，例 如陽光之成份，且係以輻射活化物質發射。其亦可以X -射線器、粒子加速器、核子反應器等人工產生。 ••單離”在用於定義本發明實務中所用之芳族醛化合物 之純度狀態時，意指芳族醛已經實質不含（亦即至少約 9 0 %，尤其至少約9 5 %不含）或與相關原料、共產物或若為 自然產生之混合物時與自然呈現醛之相關物質分離。 ”醫藥可接受局部載劑”及對等名詞係指可懸浮或溶於 芳族醛中，且塗佈於皮膚上時無毒且不可燃之不活性液體 或乳液載劑。該名詞尤其包含可用於局部保養品用之公認 載劑物質。代表性載劑包含水、油（植物油及無機油）、乳 霜基質、乳液基質、軟膏基質等。此等基質包含懸浮劑、 增稠劑、滲透提昇劑等。其調配物為熟習保養品及局部用 醫藥之技藝者所習知。與在劑有關之額外資料見於賓州 Easton 之 Mack 出 版 公 司 出 版之 Remington’s Pharmaceutical Sciences，第 17 版，1985，第 8部中，其於 此提出供參考。 π治療有效劑量π意指本發明組合物之劑量，當其局部施 用於罹患皮膚或其他保養或醫學症狀之病患皮膚時，或以 -14- 200406195 00) I . ' 其他路徑投藥時，可使病患症狀獲得明顯改善。 ， ”局部"當用於定義投藥模式時，意-指物質係施用於皮膚 投藥。 二 ”局部有效π意指當物質施用於皮膚時，可在施用處區域 ，’ 性，或在物質中之活性成份經皮通過系統性產生所需醫藥 - 結果。 . 帶有氧基之芳族搭 帶有氧基之芳族醛包含式I及ΙΑ之化合物，以及其式II φ 、IIA、III及ΙΙΙΑ中所視之縮醛及半縮醛對等物。 當R3為氫時，醛之結構如式ΙΑ、IIA及IIIA所示。此時 ，較佳者為式I及IA之基質醛。 較好，上式I之芳族醛化合物中，R1係選自包含碳-碳單 鍵、伸甲基及伸乙基。更好，R1為碳-碳單鍵。 較好，R2係選自包含碳-氧單鍵、伸甲基及伸乙基。更 好，R2為碳-氧單鍵。 較好，R3為氫或烷基。更好，R3為氫、曱基、乙基或 φ 丙基。 當R3不為氫時，四個R4最通常為氫、烷基或烷氧基。 此時，通常至少約二個R4為氫。當R3為氫時，則四個R4 最通常為氫、羥基、烷基及烷氧基，且大部分情況中至少 ~ 2個R4為氫。 ， 較好，各R5獨立為烷基，或若為式II之縮醛時，二R5 ’ v 與其所附接之原子一起形成雜環烷基。更好，各R5與其所 附接之原子一起形成1，4 -二氧雜環戊烷基或經取代之1，4- -15- 200406195 (11) 二氧雜環戊烷基。 ， 式1(其中R3不為氫）化合物之最佳基為其中R1為碳·碳 單鍵者；R2為在芳族環中相對於醛官能基為4位置之碳-:二 氧單鍵，R3為甲基或乙基，且至少二R4各為氫。當R3為氫 ， 時，式IA化合物最佳之基為其中R1為碳-碳單鍵者。R2為 碳-氧單鍵，至少R4為氫且至少一 R4為烷基、氫或烷氧基。 . 依本發明另一目的之組合物，係針對包括適用之載劑 ，且含有一種或多種下列帶有氧基之芳族醒1化合物之保養 | 用或醫藥組合物，其中R3不為氫： 2-曱氧基笨曱醛， 2-乙氧基苯曱醛， 2-丙氧基苯甲醛， 2- 異丙氧基笨曱醛， 3- 甲氧基苯甲醛， 3-乙氧基笨甲醛， 3-丙氧基苯曱醛， | 3- 異丙氧基苯曱醛， 4- (2-丙烯基氧基）苯曱醛， 4-乙氧基苯甲醛， 4-丙氧基苯曱醛， * 4-異丙氧基苯曱醛， ， 2 -甲氧基-3-曱基苯曱醛， ~ 2-乙氧基-3-甲基笨曱醛， 2-丙氧基-3-甲基笨曱醛， -16- (12) . (12) .200406195 2- 異丙氧基-3-甲基苯甲醛， 3 -曱氧基-4-曱基笨甲醛， 3- 乙氧基-4-曱基苯甲醛， 3-丙氧基-4-曱基苯曱醛， 3- 異丙氧基-4-甲基苯曱醛， 2- 丁氧基苯甲醛， 4- 丁氧基苯曱醛， 4 -戊氧基苯曱醛，. 4 -己氧基苯曱醛， 心庚氧基苯曱醛， 3- 乙氧基-4-曱氧基苯曱醛， 4- 乙氧基-3-曱氧基苯曱醛， 3,4-二乙氧基苯曱醛， 3- 乙氧基-4-己氧基苯甲醛， 2-氟-4-甲氧基苯甲醛， 2-氟-4-乙氧基苯甲醛， 2-氟-4-庚氧基苯甲醛， 2- 氟-4-辛氧基苯曱醛， 4- (曱氧基曱基）-苯曱醛， 4-(乙氧基曱基）-苯曱醛， 3- (十二烷氧基）-苯曱醛， 3, 5-二曱氧基-4-乙醯氧基苯曱醛， 3- 芊基氧基-4,5二甲氧基苯甲醛， 4- 芊基氧基苯曱醛， 200406195
(13) 4 -烯丙基氧基笨曱醛， 3,4 -二曱氧基笨甲醛， — 2- 羧基-3-4-曱氧基笨甲醛， 3，4-二乙氧基苯甲醛， 2.4.5- 三曱氧基苯甲醛， 3- 氯-4-曱氧基苯甲醛， 3- 丁氧基-4-曱氧基苯曱醛， 3.5- 二甲氧基-4-苯氧基苯甲醛， 2-乙醯氧基-3-苯氧基苯曱醛， 3.5- 二氣-4-甲氧基苯甲醛， 2-曱基-3,5-二甲氧基苯曱醛， 2.3.4.5- 四甲氧基苯曱醛， 2 -曱醯基-3,6-二曱氧基-4,5-二曱基苯曱醛， 2 -乙醯氧基-3 -甲氧基-6 -溴苯甲醛， 2 -曱氧基- 6- (8 -十五烯基）笨甲醛， 2-甲氧基-5-乙醯基苯甲醛， 2,3-二曱氧基苯曱醛， 2.5- 二甲氧基-4-甲醯基苯甲醛， 4- 辛氧基苯曱醛， 2-丙氧基-5-羧基苯曱醛， 2 -丁乳基-5-竣基笨甲搭’ 2 -戊氧基-5-羧基苯甲醛， 2- ¾基-5-叛基本曱备’ 3- (4-曱氧基苯氧基）苯曱醛， 200406195 (14) 1 ^ 3-(4 -第三丁基笨氧基）苯甲醛，及 ， 作為活性成份。 一 該群組中較佳之醛包含：2 -乙氧基苯甲醛、2 -乙醯氧基 ? \ - -3 -甲氧基苯曱醛、4 -烯丙氧基苯曱醛、4 -乙氧基苯曱醛 / 、4 -丙氧基苯甲醛、4-丁氧基苯曱醛、4-戊氧基苯甲醛及 -4-己氧基苯甲醛。 _ 本發明組合物之另一目的係針對包括適用載劑且含有 一種或多種下列帶有氧基之芳族盤化合物之保養用及醫 0 藥組合物，其中之R3氫： 2 -羥基苯甲醛， 3-甲基-2-羥基苯曱醛， 3 -乙基-2-羥基笨曱醛， 3 -正丙基-2-羥基苯甲醛， 3-異丙基-2-羥基苯甲醛， 3 -正丁基-2-羥基苯曱醛， 3 -第二丁基-2-羥基笨曱醛， φ 3 -第三丁基-2-羥基苯曱醛， 3- 戊基-2-羥基苯甲醛， 4 -曱基-2-羥基苯甲醛， 4 -乙基-2-羥基苯曱醛， - 4 -正丙基-2 -羥基苯甲醛， / 4- 異丙基-2-經基苯曱經， 4 -正丁基-2-羥基苯甲醛， 4-第二丁基-2-羥基苯曱醛，
-19- 200406195
4 -第三丁基-2-羥基苯甲醛， 4 -戊基-2-羥基苯曱醛， 5-甲基-2-羥基苯曱醛， 5 -乙基-2 -羥基苯甲醛， 5 -正丙基-2-羥基苯甲醛， 5-異丙基-2-羥基苯甲醛， 5 -正丁基-2-羥基苯甲醛， 5- 第二丁基-2-羥基苯曱醛， 5 -第三丁基-2-羥基苯曱醛， 5 -戊基-2-羥基苯甲醛， 6- 甲基-2-羥基苯曱醛， 6 -乙基-2-羥基苯甲醛， 6 -正丙基-2-羥基苯甲醛， 6 -異丙基-2-羥基苯曱醛， 6 -正丁基-2-羥基苯曱醛， 6 -苐二丁基-2-羥基苯曱醛， 6 -第三丁基-2-羥基苯曱醛， 6-戊基-2-羥基苯曱醛， 3.5- 二硝基-2-羥基苯甲醛， 3.5- 二氟-2-羥基苯曱醛， 3.4- 二異丁基-2-羥基笨曱醛， 3.4- 二第三丁基-2-羥基笨甲醛， 3,6 -二第三丁基-2-羥基苯甲醛， 3 -羥基苯曱醛， 200406195 (16) 2 -甲基-3 -羥基苯甲醛， 2 -乙基-3 -故基本甲， 2 -正丙基-3-羥基苯甲醛， 2 -異丙基-3-羥基苯甲醛， 2 -正丁基-3-羥基苯曱醛， 2 -第二丁基-3 -羥基苯曱醛， 2 -第三丁基-3-羥基苯曱醛， 2-戊基-3-羥基苯曱酸， 4 -甲基-3 -羥基苯曱醛， 4 -乙基- 3-¾基本曱終’ 4- 正丙基-3-羥基苯甲醛， 4 -異丙基-3-羥基苯曱醛， 4 -正丁基-3-羥基苯曱醛， 4 -第二丁基-3-羥基苯甲醛， 4 -第三丁基-3 -羥基苯曱醛， 4 -戊基-3-羥基苯曱醛， 5 -曱基-3 -羥基苯曱醛， 5 -乙基-3-羥基苯曱醛， 5- 正丙基-3-羥基苯曱醛， 5 -異丙基-3 -羥基苯曱醛， 5 -正丁基-3-羥基苯曱醛， 5 -第二丁基-3-羥基苯曱醛， 5 -第三丁基-3-羥基苯曱醛， 5 -戊基-3-羥基苯曱醛， 200406195 (17) 6 -曱基-3 -羥基苯曱醛， 6 -乙基-3-經基苯曱駿， 6-正丙基-3-經基苯甲盤， 6 -異丙基-3-羥基苯甲醛， 6 -正丁基-3-羥基苯甲醛， 6 -第二丁基-3-羥基苯曱醛， 6 -第三丁基-3-羥基笨曱醛， 6 -戍基- 3- ¾基苯曱备* 2.4- 二氟-3-羥基苯曱醛， 2.4- 二氰基-3-羥基苯曱醛， 2.4- 二第三丁基-3-羥基苯甲醛， 2.4 -二異丙基-3-羥基笨曱醛， 2.5 -二第三丁基-3-羥基苯甲醛， 4 -羥基苯甲醛， 2-曱基-4-羥基苯曱醛， 2 -乙基-4-羥基苯曱醛， 2 -正丙基-4-羥基苯甲醛， 2-異丙基-4-羥基苯甲醛， 2 -正丁基-4-羥基苯甲醛， 2 -第二丁基-4-羥基苯曱醛， 2 -第三丁基-4-羥基苯甲醛， 2 -戊基-4-羥基笨曱醛， 3 -曱基-4-羥基苯曱醛， 3 -乙基-4-羥基苯甲醛，
•22 - 200406195 (18) 3 -正丙基-4 -羥基苯甲醛， 3 -異丙基-4 -經基本甲私’ 3 -正丁基-4-羥基苯曱醛， 3 -第二丁基-4-羥基苯甲醛， 3- 第三丁基-4-羥基苯曱醛， 3 -戊基-4-經基苯甲酿* 3,5二異丙基-4-羥基苯甲醛， 2.6 -二氟-4-羥基苯甲醛， 3,5-二氟-4-羥基苯曱醛， 3, 5 -二第三丁基-4-羥基苯曱醛， 3 -乙氧基-4-羥基苯曱醛， 4- 羥基-3,5-二甲氧基苯甲醛， 3，5 -二羥基苯甲醛， 2 -羥基-3，5 -二氣苯甲醛， 2.6 -二羥基苯曱醛， 2.4- 二羥基-6-曱基苯甲醛， 2，4,6 -三羥基苯甲醛， 5- 氣-2-羥基苯甲醛， 2 -羥基-5 -溴苯甲醛， 3 -氣-4-羥基苯曱醛， 2 -羥基-3,5 -二碘苯甲醛， 3 ->臭-4-¾基-5-曱氧基苯甲酸 7 2.4- 二羥基-3-曱基苯曱醛， 2-¾基-3-甲氧基-6->臭本甲ife* »
-23 - 200406195 (19) 2，4 -二羥基-5 -己基笨甲醛， 2,4 -二羥基ο -己基苯曱醛， - 3 -羥基-4-羧基笨曱醛， 2 -甲醯基-3,6-二羥基-4,5 -二甲基苯甲醛， 氯-4-羥基-3-曱氧基苯曱醛， 2,3,6 -三羥基苯甲醛， 2.4- 二羥基-5-乙醯基苯甲醛， 2-甲醯基-3,6-二羥基-4,5-二丙基苯甲醛， 2-甲醯基-3-甲氧基- 4,5-二曱基-6-羥基苯甲醛， 2，3, 5 -三羥基苯甲醛， 2- 羥基-6-(氧基-4-曱基戊酸）苯曱醛， 3 -曱醯基-4,5-二羥基苯曱醛， 2 -乙基-6-羥基苯曱醛， 3- 氯- 5-(3，7-二曱基-2,6-辛二烯基）-4,6-二羥基-2-甲基 苯曱醛， 2 -羥基- 6- (8 -十五烯基）苯甲醛， 2.4- 二羥基-3-乙基- 6- (卜甲基戊基）笨曱醛， 3-氯- 5-(3，7-二曱基-5-氧代-2,6-辛二烯基）-4,6-二羥基 -2 -曱基苯曱醛， 2-戊酸-3-甲醯基-4,5-二羥基苯曱醛， 2 -丙酸-3-曱醯基-4,5 -二羥基苯甲醛， 2.3.4- 三羥基-5-曱基-6-羥基甲基苯曱醛， 2-羥基-4-甲氧基苯甲醛， 2 -經基-5-繞基本曱备’
-24- 200406195 (20) 3 -羧基-4-羥基苯曱醛， 2,3-二羥基-4-甲氧基苯甲醛， 2 -羥基-6-曱氧基苯甲醛， 2，5 -二羥基苯曱醛， 2，3,4 -三羥基-6 -羥基曱基苯曱醛， 3，5-二曱基-4-羥基苯曱醛， 3，4,5 -三羥基笨曱醛， 2，3 -二羥基苯甲醛， 2 -羥基-5 -乙醯基苯甲醛， 2 -羥基-5-羧基乙基苯甲醛， 2 -羥基-5-羧基丙基苯甲醛， 2 -羥基-5 -羧基丁基苯甲醛， 3 -羧基-4 -羥基苯曱醛， 2 -羧基曱基-3-羥基苯曱醛， 2 -羧基乙基-3-羥基苯甲醛， 2 -沒基-3 -破-5-竣基曱基苯曱駿’ 2 -曱醯基- 3,4,5 -三羥基苯甲醛， 苯曱醛二曱基乙酸醛， 苯曱醛甘油基乙縮醛， 苯曱醛丙二醇乙縮醛， 等。 較佳之醛包含：3,5-二羥基苯甲醛、3,5·二丁基-4-羥基 苯甲醛、3 -乙氧基-4-羥基苯甲醛及4-羥基-3, 5-二曱氧基 苯甲醛。
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(21) 芳族醛一般係以與適用之載劑混合之單離化合物使用。， 苯曱醛二甲基乙縮醛、苯甲醛甘7由基乙縮醛、苯甲醛 / 丙二醇乙縮醛及對異丙基笨甲醛為食品藥物管理局（FDA) t 公認用於人類食品之合成香料物質。其應用細節於2 1 C.F.R. § 172. 515 (2000)中討論。 一般合成程序 本發明組合物及方法中所用之芳族醛為已知之化合物 ，且為可由輕易購得之起始材料，使用下列一般方法及程 序製備。需了解其中提供一般或較佳之製程條件（亦即， 反應溫度、時間、反應物之莫耳比、溶劑、壓力等），若 非另有說明則亦可使用其他製程條件。最佳之反應條件可 隨著所用之特殊反應物或溶劑而變，但該條件可由熟習本 技藝者以慣用之最佳化程序決定。 例如，該化合物可輕易的以適當之醯基產，在 F r i e d e 1 - C r a f t s酿化反應條件下使相對應芳基化合物臨化 製備。另外，曱醯基化合物（亦即其中R4為氫之化合物） 可使用例如二取代之曱醯胺如N-曱基-N-苯基甲醯胺，及 氧基氣化磷（VilsmeieレHaack反應），或使用Zn(CN)2，接 著以水（G a 11 e r m a η反應）調配相對應之芳基化合物製備。 技藝中已知許多製備該芳基羰基化合物之其他方法。該方 法敘述於例如I. T. Harrison及S. Harrison，有機合成方法 概要，Wiiey，New York, 197 1，且參考其内容。 某些式I及I A之芳族醛化合物亦可藉由使相對應之芳基 羥基化合物（例如4-羥基苯甲醛等）烷化製備。該反應一般 -26- 200406195
(22) 係藉由使芳基羥基化合物與適當之鹼（如鹼或鹼土金屬氫τ 氧化物、II化物或碳酸鹽，在惰性溶劑如乙醇、DMF等之 中接觸，使羥基去質子化進行。該反應一般係在〇 °C至約 5 0 °C下進行約〇 . 2 5至2小時。所得中間物接著就地與約1 . 0 / 至約2.0當量之烷基ii化物，較好為烷基溴化物或碘化物 ‘ ，在約2 5 °C至約1 〇 〇 °C之溫度下反應約0.2 5至約3天。 . 另外，式I及IA之各種芳族醛均可藉由使相對應之芳基 腈還原製備。該反應一般係藉由使芳基腈與約1 . 〇至1 . 5當 φ 量之氫化物還原劑如LiAlH(〇Et)3，在惰性溶劑如乙醚中 ，溫度約-7 8 °C至約2 5 °C下接觸約1至約6小時進行。標準 終止反應條件使用酸水溶液，以獲得相對應之芳族醛。 組合物及方法中所用之式II及III及IIA及III A之芳族醛 為已知之化合物或可以以一般程序自已知化合物製備之 化合物。半縮醛可以藉由使相對應之醛與醇經酸或鹼性催 化反應形成。若將單一當量之醇加於羰基中，則會形成半 縮醛。添加2當量之醇於羰基中則會產生縮醛。縮醛之形 φ 成為酸催化，且一般係藉由添加1莫耳之醛及0.1莫耳之 CaCl2K 1.9莫耳乙醇中進行。反應混合物在室溫下維持1 至2天。標準終止反應條件可獲得縮醛保護之芳族醛。 醫藥及保養用組合物及其用途 _ 帶有氧基之芳族醛係以醫藥或保養用組合物之形式投 / 藥。該組合物可以醫藥及保養技藝中習知之方式製備，且 ~ 包括至少一種活性化合物。 通常，本發明之組合物係以保養量或醫藥有效之劑量 -27- 200406195 (23) * 投藥。化合物再治療過程中之實際投藥量一般 量相關之狀況決定，包含欲治療之症狀、選擇 、投藥之實際化合物、年齡、體重、及個別病 病患併發症之嚴重性、等。對於保養之設定， 經選擇，以達到所需之保養作用。 本發明保養組合物係經局部投藥。本發明 物係局部、經皮或系統性如口服或注射投藥。 該組合物中，芳族醛化合物通常為較少之 至約2 0 w t %或較好約0 · 0 1至約1 0 wt %)，其餘 或載體及協助形成所需劑量形式之加工助劑。 局部保養之形式及局部醫藥劑量形式可包 髮精、肥皂、凝膠、乳霜、軟膏及糊料。乳液 及醇基底。凝膠為半固體乳液或懸浮液。乳霜 質中含明顯量之水，且軟膏及乳霜一般較油。 液態形式（如適用於局部投藥或適用於保養 可包含具有缓衝液、懸浮及分散劑、增稠劑、 昇劑等之適用水溶液或非水溶液載劑。固體形 糊料等可包含例如任一種下列成份，水、油、 為介面活性劑之基質、聚合物如聚乙二醇、增 等。液態或固態調配物可包含增強之輸送技術 手術、微粒體、微胞等。 上述液體、半固體及固體局部用組合物之 述用。其他物質以及加工技術等均列於賓州 Remington's Pharmaceutical Sciences，第 1 7 版， 係由醫師衡 之投藥途徑 患之反應、 施用之量係 之醫藥組合 量（約0 · 0 0 1 為各種載劑 含乳液、洗 通常使用水 通常在其基 應用之乳液） 滲透劑、提 式如乳霜或 醇或油脂作 稠劑、固體 如脂肪吸收 成份僅為敘 、Easton 之 1 9 8 5, Mack
-28- 200406195 (24) 丨^^^: '
PubiishingCompany之8部中，在此提出供參考。 ， 當醫藥組合物欲經皮投藥時，其一般以液態溶液或凝； 膠使用。此等情況下，活性醛之濃度為組合物之約〇 · 1 % 至約2 0 %，且較好約0 . 1 %至約5 %，其餘為水性混合或非 ’ 水性載劑，如醇等，懸浮劑、膠凝劑、介面活性劑等。適 · 用之該材料實例敘述於下。 _ 本發明之含醛組合物亦可以持續釋出之經皮形式或由 經皮持續釋出之藥物液體輸送系統投藥。代表性持續釋出 φ 物質之敘述見於Remington、醫藥科學中所提出之物質。 系統投藥之組合物包含口服投藥組合物，其為液態及 固態，及注射用組合物。 口服投藥用組合物可為大量液態形式或懸浮液或大量 粉末。然而更通常該組合物係以單位劑量形式存在，以協 助精確之服藥。’’單位劑量形式π係指適用於人類及其他動 物單次服用之物理性不連續單元，各單元含經計算以產生 所需療效之預定量活性物質，以及適用之醫藥充填劑。一 0 般之單位劑量形式包含液態組合物之預測量安瓶或注射 ，或固態組合物時之藥片、錠劑 '膠囊等。該組合物中， 芳族組合物通常為較少量（約0.01至約20 wt%，較好約0.1 至約1 5 wt%)，其餘為各種載劑或載體及協助形成所需劑 ^ 量形式之加工助劑。 ..- 適用於口服投藥之液體形式可包含含緩衝液、懸浮或 ~ 分散劑、著色劑、香料等之水性或非水性載劑。固體形式 可包含例如任一種下列成份或類似性質之化合物：結合劑 -29- 200406195 (25) 如微結晶纖維素、特拉康斯膠、或明膠；充填劑如電份或 、 乳糖；崩解劑如藻抚膠、P r i m 〇 g e 1或一玉米殿粉；潤滑劑如 y、 硬脂酸鎂；滑動劑如膠體二氧化矽；增填劑如蔗糖或糖精 :或加味劑如薄荷、水楊酸甲酯或橘子香料。 、 可注射組合物一般係以可注射之無菌時鹽水或其他技 “ 藝中已知之可注射載劑為主β如之前般約0.0 0 5至5 w t % ，其餘為可注射載劑等。 上述口服投藥或可注射組合物之成份僅為代表。其他 φ 物質以及加工技術等列於上述Remington’s醫藥科學之部 份中。 下列調配例說明本發明之代表性保養及醫藥組合物。 然而，本發明並不限於下列醫藥組合物。 調配物1 -液體 摻合式I、II、III、ΙΑ、IIA或IIIA之化合物（125毫克） 及倉耳膠（4毫克），使其通過No. 10網目U.S.過篩，接著與 預先製備之含微結晶纖維素及羧基曱基纖維素鈉（1 1 : 8 9 φ ，5 0毫克）之水/異丙醇（7 5 : 2 5 )混合物之溶液混合。接著 添加足量之水/異丙醇，使總體積為5毫升。 調配物2 -乳霜 取得市售礦物油-水冷霜基質。配合連續混合且攪拌將 _ 0.75克式1，11，111，1八，11八或111八化合物之細微粉末或 / 液體添加於1 0 0克之該基質中，使粉末懸浮於基質中，獲 ’ 得保養或醫藥組合物。 該組合物包含如下：去離子水（57.6 wt%);菸醯胺（2.0%) -30- 200406195
(26) :甘油（4 · 0 %);非法尼（p h e η ο n i p ) ( 1 . 0 %);丙二醇（5 〇 〇/ ·) ;天卡醇（t r a n s c u t ο 1) ( 3 · 2 %);荷荷巴油（3 . 5 % );異辛基醇 (2.0%);硬脂酸異辛酯（3,5%);礦物油（3.0%) ; 4、乙氧烏 苯甲醛（1·0°/〇);棕櫚酸異硬脂基酯（3.0%) ; PEG-7可可酸 甘油酯（2.0%) ; Glycereth-7 (2.0%) ; POLYS〇RBATE-20tm (0·2%);蓖麻酸酯（1.0%);硬脂酸甘油酯/PEG-100硬脂酸 酯（4.0%);及 SEPIGELTM (2.0%)。
調配物3 -錠劑 使式1，11，111，1八，11八或111八之化合物一〇.1··1:1 重量比與無水明膠結合劑及澱粉稀釋劑混合《添加潤滑量 之硬脂酸鎂，且使混合物打錠成2 1 0毫克含1 〇毫克活性芳 族醛之錠劑。 調配物4 -注射液 將式I，II，III，ΙΑ，IIA或IIIA之化合物以1毫克/毫升 之濃度溶於可注射鹽水介質中。 用途及劑量 · 本發明之組合物及方法可局部使用，以治療皮膚症狀 光化之角質化， 粉刺， 過敏性接觸皮膚炎， 過敏性溼疹， 接觸性皮膚炎， 溼疹， -31 - 200406195 (27) 1^^^ ‘ 红斑， 手部溼疹， … 發癢， 刺激性接觸皮膚炎， 牛皮癬， 皮脂性皮膚炎， 酒糟鼻， 禿頭症， 輻射受損，包含UV輻射、IR輻射及任一種其他離子化 輻射， 等。 該組合物（保養用及醫藥用）亦可用於治療及預防曬傷 ，及治療及預防其他形式之UV引發之發炎及受傷，及因 其他形式之離子化輻射之受傷。 此等應用中，保養及醫藥用組合物係局部投藥以達到 所需之保養作用或局部治療作用‘。 此等應用中，劑量及塗佈量可以送達皮膚之活性芳族 搭之量表示。例如，可使用每曰1至約5劑量或塗佈，各含 有約0 · 0 0 1克至約1克之活性芳族醛。 另外，劑量可以投藥之調配組合物之體積表示。例如 ，每曰1至約5劑量或塗佈，各含有約f至約3 0克之含約 0.0 1%至約10〜〖％，尤其0.0 2(}/()至約8冒1%活性醛之組合物。 當用作防曬產品如防曬乳液時，醛之濃度可如上述， 且產物可以曝曬太陽之強度及時間為準依需求塗佈。 -32- 200406195 (28) 另外，因為芳族醛已經被發現可有效抑制細胞素之釋 出，如IL -1 α，該化合物係用於治療特徵為細胞素之過度 產生或結律產生之疾病，尤其是IL-la。增加IL-1及其他 細胞素之量會產生各種發炎症狀，包含風濕性關節炎、敗 金症休克、紅般狼瘡、敗血病、成人呼吸性不良併發症 (ARDS)、腸炎疾病（IBD)、葡萄膜炎、離子化輻射產生之 損害等。 此等細胞素及相關物質及發炎程序間之關係於"生物學 劑試驗π中更詳細的敘述。 當經皮投藥以治療該發炎性症狀時，可對投藥者之皮 膚表面投藥一定量之組合物，使系統血流之活性链之濃度 約0.5至約1 0 0 0微莫耳，尤其是約1至約5 0 0微莫耳。 治療發炎症狀之注射劑量約〇 · 〇 1毫克/公斤/小時至至 少1毫克/公斤/小時，所有均約1至約1 20小時，尤其是24 至9 6小時。預加入之藥丸約0.0 1毫克/公斤至約1毫克/公斤 ，或者亦可投藥以達到適當之穩定量。 對於口服投藥，代表性服用量為每日一至五，尤其是 二至四，且以般為三次口服劑量。使用此等劑量形式，各 劑量可提供約〇 . 〇 1至約1 〇毫克/公斤之芳族醛，較佳之劑 量為各提供約0.0 1至約5毫克/公斤。 芳族醛可以主要活化劑投藥，或可以與其他劑量結合 投藥。 生物試驗 該實例包含許多活體外研究，以研究此等醛對於阻斷 200406195
皮膚中各種發炎程序之能力。針對此等研究，主要係使用 人類角質素及真皮纖維組之母細胞株以及THP-1單合白 血球及J u r k a t T -細胞衍生之細胞株。用於分析經之抗發炎 活性之活體外實驗係以一般與皮膚發炎程序相關之知識 為準選擇。圖1敘述皮膚發炎之狀況。 皮膚發炎之特徵為癢、痛、紅、腫、且經常使皮膚變 粗及結層。此等症狀係由於血液流入發炎部位改變、增加 血管滲透性，細胞由循環流入組織中，及釋出包含細胞素 、前列腺素與化學增活之可溶中介物造成。皮膚發炎可以 因下列引起：1)因細菌、寄生植物、或病毒造成之傳染， 2)因物理性外傷包含燒傷、UV及離子化輻射造成之傷害 ，3)接觸化學腐蝕劑，及4)暴露異物如引發免疫反應之過 發炎之特徵為急性或慢性。急性皮膚炎因曝曬UV輻射 (UVR)、離子化輻射或與化學刺激物或過敏原接觸引起。 相反的，慢性發炎係由持續免疫細胞調節之發炎反應造成 。急性發炎反應一般係在1或2週内使組織稍微破壞解決。 然而，慢性發炎反應會因為引起皮膚反應抗原而長期持續 。此導致免疫細胞持續補充於組織中，尤其是T淋巴細胞 ，其接著產生且隱藏高量之許多發炎中介物。慢性發炎造 成明顯且嚴重之組織破壞。 不管引起急性或慢性皮膚發炎反應之刺激，起初之狀 況類似，且列於圖1及2中。引發之刺激如UV輻射，皮膚 中引發之角質素以產生包含主要發炎細胞素、 -34- 200406195 (30)
Interleukin-1 (IL-1)之各種細胞素。此等細胞易產生 Tumor Necrosis Factor (TNF-α)及前列腺素 E2 (PGE-2)。 PGE-2造成接近傷害位置之血管之血管舒張，且亦使感應 器官之敏感性增加而無法終止，造成發疼及疼痛感。T N F -α之主要作用係增加血管内内皮細胞表面上黏著分子之 製造。此等黏著分子投錨在血管中，使免疫細胞移經屬於 内皮之循環，該狀況可造成此等細胞由循環流出，且進入 組織中。由角質素產生之IL -1結合於真皮中之纖維組織母 細胞上之特定之受體，如COX-2，IL-8及IL-6。IL-1亦與 主要細胞上之特殊受體結合，導致組織胺（其亦增加神經 末梢之敏感性），細胞素及其他發炎中介物之產生及分泌 。除反應角質素衍生之I.L-1纖維組織母細胞亦可以引發刺 激物（例如UVR)直接活化，且此尚刺激前發炎基因之表現 ，導致PGE-2，化學增活IL-8以及膠原酶-1 (ΜΜΡ-1)之產 生。IL- 8刺激内皮細胞之嗜中性單核白血球及最終之淋巴 球滲出（化學趨活、移動），此等已經以TNF - α引發黏著分 子增加之結果附加。一旦組織中，嗜中性及單核白血球產 生額外之細胞素（IL - 1，IL -1 2 )及包含單核白血球之細胞趨 活蛋白質（MCP-1)之細胞增活，則或加速單核白血球移入 組織中且協助使其轉移入巨噬細胞中。成熟之巨噬細胞接 著產生各種基質金屬蛋白臃（MMPs)，降低細胞外之基質 蛋白，且因此降低皮膚之強度、彈性及厚度。 若發炎反應因皮膚中持讀存在抗原而維持（如慢性及破 壞性皮膚病之情況，如牛皮癬及遺傳性皮膚炎），則抗原
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(31) 之持久性會造成τ -淋巴球進入組織部位中，且變成活化。 該活化導致造成細胞質分裂，如TNF - α 、單核白血球化 學趨活蛋白質-1 (MCP-1)、IL-8、IL-12及干擾素-7 (INF-了）。釋出之IL-12造成Τ-淋巴球快速增生，起造成廣泛之 細胞分裂、成長因素及其他發炎中介物。此等釋出之產物 進一步使巨嗟細胞活化，補充單核白血球、增加組織破壞 且造成皮膚細胞由其視角質素加速及無法控制之成長。該 結果為發紅、疼痛、發癢、及角質素快速移到表面且”形 成薄片"之皮膚魚鱗化。而且，角質素在表面快速流出危 及組織角質層之保護功能，造成水分流失及皮膚乾燥。 發炎之一般研究結果為皮膚中之細胞會反應因細胞内 二示訊路徑之一（或部分情況為二路徑）活化刺激之發炎 。此等路徑一般係指 Stress Activated Kinase (SAK)路徑 及NF-kB路徑。SAK路徑造成AP-1轉換因子之活化，接著 與許多發炎基因結合且活化，包含COX-2，IL-6及MCP-1 。NF-kB路徑之活化造成NF-kB蛋白質轉移到核中，且使 NF-kB驅動發炎基因如IL-8，MMP-1，TNF-α及黏著分子 VCAM-1。有趣的是，包含IL-1之許多發炎基因具有促進 劑元素，其與AP-1及NF-kB轉移因子結合，接著以示訊路 徑作部分調節。Cutanix隔離分析係經設計以決定何路徑 在研究下由化合物阻斷，或若二路徑均有效得抑制。具有 因各此等路徑調節之發炎基因轉移阻斷能力之化合物再 局部塗佈時同樣的可提供抗發炎作用。針對考量下之各指 定抗發炎化合物，係介紹下列標地部位之起始分離濃度： -36- 200406195
(32) 1 . 抑制UVR或十四烷醯佛波醇（Phorbol)乙酸鹽治療之 角質素中之IL- 1及PGE-2。 2.抑制UVR治療之皮膚纖維組織母細胞中PGE-2之產 生。 3.抑制IL-1治療之纖維組織母細胞中PGE-2之產生。
因為皮膚發炎最常用之活化劑之一為陽光，尤其是UVB 輻射，決定化合物對角質素及纖維組織母細胞中UVR阻斷 前發炎PGE-2引發之能力係以隔離製程中邏輯性第一步 驟表示。另外，因為皮膚發炎通常係因為與化學刺激物或 過敏原接觸所引發，因此使用丁PA(其已知可使皮膚引發 發炎反應）可提供試驗化合物之抗發炎活性分析之額外模 式。最後，因為IL-1為最重要之中介物及發炎成長，且係 因發炎刺激（如UVR)而快速引發之一，因此決定潛在之抗 發炎化合物以阻斷IL- 1之作用之能力為最重要之起初研 究。如圖1及2所示，藉由阻斷角質素之IL-1產生，不僅可 阻絕纖維組織母體細胞抑制之活化，而且可阻絕主要細胞 之活化，因此可避免組織胺及其他中介物之釋出。另外， 抑制皮膚中IL-1之製造可避免主要因IL-1刺激之大量發 炎基因活化。此等包含COX-2、MMP-1及各種細胞素及化 學增活基因。 針對本文中所數之起始分離研究，係將培養之細胞暴 露於適量之促效劑中（亦即UVR，TPA或IL-1)，接著在含 有或未含研究之化合物下，於介質中熟成24或48小時。在 2 4及4 8小時之時點，移除來自細胞之介質且以E L S IA分析 •37- 200406195 (33) 許多發炎中介物。 僅使用主要之角質素及纖維組織母細胞株，而非不變 之細胞株進行分離研究。使用皮膚之一般細胞會增加局部 塗佈時既定化合物之預定作用之活體外研究結杲之可能 性。 接著使在100微莫耳或更低濃度下可發現完全（100%) 壓抑PGE-2引發之醛進行包含下列實驗順序之更嚴苛之
劑量反應研究： 1. 以化合物阻斷角質素及包含IL-6，TNF-cc，IL-8& MMP - 1之纖維組織母細胞中各種UVR，TPA或IL - 1引發之 發炎中介物能力之E LI S A進行分析。 2. 以化合物阻絕由脂多糖（L P S )刺激之單核白血球 (THP-1單核細胞素），及以使細胞活化之抗體配位子刺激 之T淋巴球（J u r k a t細胞）之發炎中介物之產生及分泌。
3 . 使用RPA(帶狀核酸酶（ribonuclease保護分析））測定 化合物是否在基因水準下作用，抑制因細胞暴露於包含 UVR，IL-1，TPA或LPS (月旨多糖）之各種促效劑下刺激特定 發炎基因活化。皮膚已經發展出針對角質素、纖維組織母 細胞、T-細胞及單核白血球之客製化π混合療法π，以在研 究之化合物存在或不存在下同時測量UVR，IL-1，ΤΡΑ或 LPS刺激之細胞中細胞類特定發炎基因之表現。 4.使用為陣列基因分析，同時檢視任一種化合物對皮 膚中存在之細胞之超過5,500基因表現之作用。所用之基 因陣列係購自Research Genetics，且讀取已知皮膚中表現 -38- 200406195 (34) 之基因。 醛可抑制許多後發炎中介物，且圖2確認同樣在活體内 由醛抑制之部分狀況（以加圓圈之X顯示）。 實例 提供下列實例亦進一步敘述本發明，但並非用於限制 附屬申請專利範圍中定義之本發明範圍。 實例1
進行最初之活體外實驗，以證明芳族醛、4 -乙氧基苯曱 醛（Π4-ΕΒ")作為局部投藥醫藥之活性。
針對該實驗，係將人類皮膚纖維組織母細胞加於1 2洞 培養盤中，組織培養介質中之密度為80,000細胞/洞，且 靜置隔夜使加於盤上。次日，移除介質，且以含1 %乙醇 之新鮮介質取代作為稀釋對照用，IL-1之濃度為5 0 0微微 克/毫升，或IL-1加上4-ΕΒ為2 5 0 μΜ或5 00 μΜ。細胞再培 養24小時，此時，移除介質且以ELISΑ分析培養介質中存 在之PGE-2。結果顯示IL-1使PGE-2增加17.8倍（對照例 = 7 2 7 pg/ΙΟ6 細胞；IL- 1 = 1 2,976 pg/106 細胞）然而，以 4-EB 之濃度處理之細胞顯示可完全抑制IL - 2引發之P G E · 2。 實例2 進行活體外實驗，以證明3，5 -二苐三丁基，4 -羥基苯曱 醛（”DTHBn)作為局部投藥醫藥之活性。 針對該實驗，係將人類皮膚纖維組織母細胞加於1 2洞 培養盤中，組織培養介質中之密度為80,000細胞/洞，且 靜置隔夜使加於盤上。次日，移除介質，且以含1 %乙醇 -39· 200406195
(35) 之新鮮介質取代作為稀釋對照用’ j L _丨之濃度為5 〇 〇微微 克/毫升，或IL-1加上研究之化合物之一，濃度為1、1〇、 5 0或1 〇 〇 μΜ。細胞再培養2 4小時，此時，移除介質且以 ELISA分析培養介質中存在之PGE-2。結果顯示IL-1使 PGE-2增加4至22倍。 比較DTHB至4-乙氧基苯曱醛（，，4-EB")活性之研究詳細 結果示於圖3B中，其中之百分比抑制如下：4-EB，100% ，6% 及 10% (50 μΜ)，10 μΜ 及 1 μΜ ; DTHB 100%，44.4% 及 3.3% (50 μΜ，10 μΜ 及 1 Mm)。 實例3 進行後續研究，以測定人類皮膚纖維組織細胞對4-EB 之劑量反應。4-EB在100 μΜ下完全阻絕IL-1引發之PGE-2 ，在50μΜ下阻斷82%之PGE-2，且在低至1〇μΜ之濃度下 阻斷3 5 %。研究結果圖示的提供於圖3 Α中。 實例4 使用人類皮膚角質素如實例2中所述般進行類似之活 體外研究。實驗之設定如實例2中所述般’但以濃度為3 2 nM之十四醯基佛波醇乙酸酯（TPA)取代1L_ 1作為促效劑 。試驗濃度為10、50或1〇〇 μΜ之3,5-二第三丁基’ 4-經基 苯曱醛（DTBH)之樣品。結果顯示ΤΡΑ使PGE-2增加3 .5倍。 然而，以D Τ Η Β治療至少阻絕5 0 %之P G Ε - 2產生。比較D Τ Η Β 與4-ΕΒ研究之詳細結果列於圖4C中。百分比抑制如下： DTHB，在 10 μΜ下為 87.9% ; 4-EB 在 100 μΜ及 5 0 μΜ下為 9 4 · 9 % 及 7 9 · 9 0/〇。 -40· 200406195
(36) 實例5 進行後續活體外實驗，以證明相較於4 -乙氧基苯曱醛 (’’4-EB")，其他芳族苯曱醛作為局部投藥醫藥之活性。試 驗之化合物為2 -乙氧基苯甲醛（2-EB)、3 -乙氧基苯曱醛 (3-EB)，及4-甲氧基苯甲醛（4-MB)。 針對該實驗，係將人類皮膚纖維組織母細胞加於1 2洞 培養盤中，組織培養介質中之密度為8 0，0 0 0細胞/洞，且 靜置隔夜使加於盤上。次日，移除介質，且以含1 %乙醇 之新鮮介質取代作為稀釋對照用，IL-1之濃度為5 0 0微微 克/毫升，或IL-1加上研究之化合物之一，濃度為1、10、 5 0或1 0 0 μΜ。細胞再培養2 4小時，此時，移除介質且以 ELISA分析培養介質中存在之PGE-2。結果顯示IL-1使 PGE-2增力口 4至22倍。 如圖4 A)詳細結果中所示之百分比抑制如下：2 - E B， 8 2.9。/。及5 8.9°/。（在100#1^及50#1^下）；3-£3，41.2%及 4 2.6%(在10〇41^及50趴1^下）；4-£8，81.5%(在10〇41^下）。 濃度1 0或5 0 μΜ 4 MB並未顯示抑制纖維組織母細胞中 IL-1引發之PGE-2產生。圖4B)之詳細結果中所示之百分比 抑制如下：4-MB，1 3.6%及 1 6.2°/。（在 50 μΜ及 1 0 μΜ下）。 實例6 進行活體外實驗證明芳族醛DTHB作為局部投藥醫藥 之活性。 針對該實驗，係將人類皮膚纖維組織母細胞加於1 2洞 培養盤中，組織培養介質中之密度為8 0，0 0 0細胞/洞，且 200406195
(37) 靜置隔夜使加於盤上。次日，移除介質，且以含1 %乙醇 之新鮮介質取代作為稀釋對照用，言L - 1之濃度為5 0 0微微 7 克/毫升，或IL - 1加上DTHB，濃度為2 5 0 μΜ或500 μΜ。細 胞再培養24小時，接著移除介質且以ELIS Α分析培養介質 . 中存在之PGE-2。 實例7 使用人類皮膚角質素如實例5中所述般進行類似之活 體外研究。實驗之設定如實例5中所述般，但以濃度為3 2 nM之十四醯基佛波醇乙酸酯（TPA)取代IL-1作為促效劑 。試驗之化合物為濃度為10、50或100 μΜ之2 -乙氧基苯甲 醛（2-ΕΒ)、及3 -乙氧基苯曱醛（3-ΕΒ)及4 -乙氧基苯曱醛 (443)。結果顯示丁？八使？0£-2增加3.5倍。然而，以此等 化合物之任一種治療至少阻絕50%之PGE-2產生。 圖5中詳述之百分比抑制如下：2-ΕΒ，83%，76.6%，及 55.2%(在 100 μΜ，50 μΜ，及 10 μΜ下抑制）；3-ΕΒ，76.7% 及57.7%(在100μM及50μM下）；4-EB，94·9%及79·9%(100 μΜ及 50 μΜ下）。 實例8 位測定人類皮膚纖維組織母細胞對DTHB之劑量反應 ，因此進行上述詳細實驗。在IL -1劑量之後加於細胞中之 DTHB量應自 2 5 0 μΜ 至 1 μΜ。 實例9 進行活體外實驗，以證明一系列芳族醛作為局部投藥 醫藥之活性。試驗之化合物及測量結果表列於圖6中，且
-42-
200406195 (38) 圖示於圖8 -含其他相關 針對該實 培養盤中， 靜置隔夜使 光或IL-1 。 適當化合物 胞2 4小時。 在之PGE-2 中之蛋白質 錄。 IL-1之對抗 第二天， 為稀釋對照 上研究之化 UV-光對抗 第二天， 以5 0毫升之 FS-20太陽充 射獲得。照 代，或以濃 釋對照用。 行ELISA分： 11中。此等數據包含式I之醛之結果，且亦包 化合物之結果。 一 驗，係將人類皮膚纖維組織母細胞加於1 2洞 組織培養介質中之密度為8 0，0 0 0細胞/洞，且 加於盤上。接著以PBS取代介質，以對抗UV-照射或導入IL-1後，移除PBS，接著添加含有 (或對照用之DMSO)之培養介質，且再培養細 此時，移除介質且以ELISA分析培養介質中存 、IL-1、IL-6、IL-8或MMP - 1。測量調節介質 量，且以相對於稀釋對照例之百分比抑制紀 移除介質，且以含1 %乙醇之新鮮介質取代作 用，IL-1之濃度為5 00微微克/毫升，或IL-1加 合物之一，濃度為100、10、或1 μΜ。 移除介質，且以輻射用之新鮮PB S取代。接著 UVB照射纖維組織母細胞。UVB照射係藉由以 €，經過多孔板蓋子照射樣品，以濾掉UVC輻 射後，移除P B S溶液，且以含1 %乙醇之溶液取 度為1 0 0、1 0或1 μΜ之醛化合物取代，作為稀 接著使細胞再培養24小時，接著移除介質，進 析且計算細胞數。 -43 - 200406195
(39) 實例1 0 使用人類皮膚角質素如實例9中所述般進行類似之活 體外研究。實驗之設定如實例9中所述。產物以ELISA分 ' 析培養介質中 PGE-2，IL-1，IL-6，IL-8，MMP-1 或 TNF-， α之存在。
針對生化促效對抗之細胞，係以濃度為3 2 η Μ之十四醯 基佛波醇乙酸酯（ΤΡΑ)取代IL-1。當使用UV-光照射細胞時 ，其係暴露於75 mj之UVB中（以FS-20太陽燈，經過多孔 板蓋子照射樣品，以濾掉UVC輻射獲得）。 試驗之化合物濃度為100、10或ΙμΜ，且蛋白質表現量 係以相對於對照處理細胞之百分比抑制紀錄。測量之百分 比亦至表列於圖7中，且圖示於圖12-14中。 實例1 1 由於用於人類纖維組織母細胞培養模式時發現明顯抗 發炎作用，因此進行活體研究以測定局部塗佈4·ΕΒ是否 可阻斷人類之發炎反應。雖然本發明係針對特定化合物詳 細提供，但亦可對本發明之其他芳族醛進行相同試驗。 針對4-ΕΒ已經發展出局部用乳液，該乳液包含下列成 份 • 水 相 去 離 子 水 57.6% (wt) 菸 si 胺 2.0 % 甘 油 4.0 % 非 尼 (Phenonip) 1 . 0 % -44- 200406195 (40) 油相 丙二醇 5.0% 天卡醇（Transcutol) 3.2% 荷荷巴油 3.5% 異十四烷基醇 2.0% 硬脂酸異十四烧醋 3.5% 礦物油 3.0% 4-乙氧基苯曱醛 1.0% 棕禍酸異硬脂酯 3.0% P E G - 7可可酸酐油黯 2.0% Glycereth-7 2.0% POLYSORB ATE-20™ 0.2% Cetyl Ricinoleate 1.0% 硬脂酸酐油酯/ PEG-100石更月旨S交§旨 4.0% 增稠劑 SEPIGEL™ 2.0% 使 配 防 射 之 液 接著以Franz貫通吸收分析試驗該乳液，以決定如何 更多的4-EB在24小時内滲入人類皮膚。上述之乳液調 物可使4-EB經過人類皮膚之流速微3 0- 5 0微克/小時。 接著試驗該乳液以決定是否在塗佈於人類皮膚時可 止發炎反應。針對該研究，實驗自願者在其内前臂上照 60-80 mJ之UVB光（太陽光）。該劑量足以造成高度可見 一红斑反應。緊接在照射雙臂之後，一臂以上述4-EB乳 -45 - 200406195 (41) 處理，另一臂則以相同但不含4-EB之調配物處理。 後2 - 6小時内，載體處理之臂在照射部位顯現出明顯 斑反應，但經4-EB乳液處理之點則未顯現。甚至次 射14小時後）後，經4-EB處理之點並未顯現出紅色。 究證明局部塗佈之4-EB具有明顯之抗發炎活性。 除抗發炎活性外，本發明之化合物（單獨或與其他 物如乙基相草醛併用）可具有抗老化性質。皮膚老化 之症狀之一微微增加真皮纖維組織母細胞之膠原酶 ，其會使膠原受損，因此使皮膚下垂且產生皺紋。 研究發現之可能用途涉及之結果 抗老化 本發明之芳族醛經可抑制培養皮膚細胞中發炎基 活性，且在局部塗佈時可阻斷活體中發炎反應之發現 建議將此等化合物廣泛的用於保養、皮膚醫學及口服 之市場上。對於保養之市場，此等化合物在局部使用 時期望可降低慢性陽光引發之發炎，其會造成皮膚細 基因之活化，而破壞皮膚之基質。藉由抑制陽光引發 因如MMP-1(膠原酶）、動物膠酶及細胞素IL-1、IL-2 2-EB、3-EB及4-EB將可避免皮膚進一步衰老，且因 線條及皺纹之產生、皮膚下垂及皮膚變薄變少，同樣 等芳族醛會刺激支撐皮膚基質如膠原之基因（持續的 。因此，該產品可用作陽光受損皮膚之π皮膚復原”產 其用途為藉由避免角執行成及實際的降低現有角質 小及數量而治療光化之角質。 照射 之紅 日（照 該研 化合 既有 活性 因之 因而 藥物 調配 胞中 之基 等， 此使 的众匕 研究） 品。 之大 -46- 200406195 (42) 防曬產品 局部塗佈4-EB或本發明任一種其-他化合物可完全避免 因UVB曝曬而開始之陽光灼傷之發現因而建議在包含曬 太陽前、曬太陽時及曬太陽後之防曬產品中使用芳族醛。 但並未提出酚子具有防曬性質（其可能僅部分程度），但其 可實際的阻止皮膚已經曝曬於陽光UV射線後曬傷之惡化 。雖然層顯示在UVB曝曬後立即塗佈局部產品可避免曬傷 ，但在曬傷之後塗佈產品可呈現出：1)避免曬傷持續惡化 ，及2)改變已經存在之變紅。 實例1 2 酒糟鼻臨床研究 以含有1 % 4-EB (20個標的物）之乳液或以移除活性物 質之對照用乳液處理3 0個溫和至中度酒糟鼻之標的物。該 研究係無規且交叉比對。第一次觀察過程中，係使用疾病 之4種測量評估病患：1)红斑、2)脫皮（撕裂）、3)皮膚色調 不均勻、及4)皮膚炎。臨床試驗者亦提供範圍由1至6之 π整體嚴重性’’評等，6為整體疾病之最嚴重水準。對病患 照相以紀錄疾病之嚴重性。評估後，將病患送回家且叮嚀 早晚塗佈試驗用乳液及對照用乳液二週。接著回到臨床試 驗進行二週評估，此時帶回更多產品在進行2週。四週時 ，針對臨床者及標的物進行疾病嚴重性評估。亦取得治療 區域之數位相片。 對於研究開始之3 0個酒糟鼻病患，2 8個在四週中康復 。沒有任一標的物（包含中間離開者）對產品有任何過敏或 • 47 - 200406195 (43) 副作用之經驗。圖1 5 A之條狀圖總結四週後試驗乳液對經 處理之群組之’’總體嚴重性’’之百分比改善。可看出酒糟鼻 之嚴重性在13/18 (7 2%)中下降。此等反應中之平均改善 為6 8 % (所有病患之4 9 %)。此為統計之明顯結果。 圖1 5 B之條狀圖總結對照乳液處理群組在4週時之”總 體嚴重性n之百分比改善。可看出酒糟鼻之嚴重性在6/1 0 標的物（60%)中下降，但在3/1 0 (30%)中增加。平均總體 改善為1 5 %，其非為明顯之明顯結果。 使用Variance統計之Wilcoxon及Analysis，顯示試驗乳 液對於酒糟鼻之研究亦達到另一重要之統計門檻。試驗乳 液處理之族群中之改善程度明顯的優於對照處理組群之 改善程度（p = 〇.〇5)。此等結果對於符合藥物效力之管理標 準已足夠，且明顯的確立4 -乙氧基苯曱醛在壓抑人類皮膚 發炎上之能力。 酒糟鼻為治療不易之疾病，因為其嚴重的皮膚發炎及 血管舒張。考量該臨床研究中，4-EB之2 %調配物已經顯 示在阻斷UV引發之紅斑上比1 %調配物更有效，因此在更 有效治療酒糟鼻上可提供更高強度版之試驗乳液。 •48 -

Claims (1)

  1. 200406195 拾、申請專利範圍 1. 一種組合物，其包括醫藥接受性局部載劑及式I、π或 III之化合物：
    (R4)4-T Ο I OR5 L〇R2 、〇R5
    / OH R1-CH \〇R5 其中 R1為碳-碳單鍵或直鏈或支鏈伸烷基； R2為碳-氧單鍵或直鏈或支鏈伸烷基； R3為氫、直鏈或支鏈烷基、環烷基、烷環烷基、烯 基、芳基或芳烷基；且 各R4係獨立選自包含氫、烷基、經取代之烷基、烷 環烧基、環烧基、烧氧基、烧環烧氧基、環烧氧基、 醯基醯氧基及i素；且 各R5係獨立為烷基，或若為式II之縮醛，則二R5與 其所附接之原子形成雜環烷基； 其條件為式I之化合物不為
    200406195 2,4-二乙氧基苯曱醛，或 2,4,5-三乙氧基苯甲醛。 ~ 2. 如申請專利範圍第1項之組合物，其中之R3不為氫。 3. 如申請專利範圍第1項之組合物，其中之R1為碳-碳單 鍵。 4. 如申請專利範圍第1項之組合物，其中之R3為Η且R 1為 碳-碳早鍵。 5. 如申請專利範圍第1項之組合物，其中之R1為直鏈伸烷 基。 6. 如申請專利範圍第1項之組合物，其中之R3為Η且R 1為 直鏈伸烧基。 7. 如申請專利範圍第1項之組合物，其中之R2為碳-氧單 鍵。 8. 如申請專利範圍第1項之組合物，其中之R2為直鏈伸烷 基。 9. 如申請專利範圍第1項之組合物，其中之R3為Η且R2為 碳-氧單鍵。 10. 如申請專利範圍第1項之組合物，其中之R3為Η且R2為 直鏈伸烧基。 11. 如申請專利範圍第3項之組合物，其中之R2為碳-氧單 鍵。 12. 如申請專利範圍第3項之組合物，其中之R2為直鏈伸烷 基。 13. 如申請專利範圍第4項之組合物，其中之R2為碳-氧單 200406195
    鍵。 14. 如申請專利範圍第4項之組合物，其中之R2為直鏈伸烷 基。 15. 如申請專利範圍第1項之組合物，其中之R3為直鏈烷 基。 16. 如申請專利範圍第1 1項之組合物，其中之R3為直鏈烷 基。 17. 如申請專利範圍第12項之組合物，其中之R3為直鏈烷 基。 18. —種醫藥組合物，其包括醫藥接受性載劑及選自包含 下列之化合物： 2-曱氧基苯甲醛， 2-丙氧基苯曱醛， 2- 異丙氧基笨曱醛， 3- 曱氧基苯曱醛， 3-乙氧基苯甲醛， 3-丙氧基苯曱醛， 3- 異丙氧基苯甲醛， 4- (2 -丙烯基氧基）苯曱醛， 4-異丙氧基苯曱醛， 2-曱氧基-3-曱基苯曱醛， 2-乙氧基-3-甲基苯曱醛， 2-丙氧基-3-曱基笨曱醛， 2-異丙氧基_3-曱基苯曱醛， 200406195
    3-曱氧基-4-曱基笨曱醛， 3-乙氧基-4-曱基苯曱醛， 3-丙氧基-4-曱基苯甲醛， 3- 異丙氧基_4·甲基苯曱醛， 2- 丁氧基苯曱醛， 4- 庚氧基苯曱醛， 3- 乙氧基-4-曱氧基苯曱醛， 4- 乙氧基-3-曱氧基苯曱醛， 3〆-二乙氧基苯曱醛， 3- 乙氧基-4·己氧基苯曱醛， 2-氟-4-曱氧基苯甲醛， 2-氟-4-乙氧基苯曱醛， 2-氟-4-庚氧基苯曱醛， 2- 氟-4-辛氧基苯曱醛， 4- (甲氧基曱基）-苯甲醛， 4-(乙氧基曱基）-苯曱醛， 3- (十二烷氧基）-苯甲醛， 4- 芊基氧基苯曱醛， 4 -乙酸氧基-3,5 -二曱氧基苯曱链， 3.4- 二甲氧基苯曱醛， 2- 羧基-3,4-甲氧基笨曱醛， 3.4- 二乙氧基苯曱醛， 2,4,5-三曱氧基笨曱醛， 3- 氣-4-曱氧基苯曱醛， 200406195
    3- 丁氧基-4-曱氧基苯曱醛， 3.5- 二曱氧基-4-笨氧基苯曱醛， 3.5- 二氯-4-曱氧基苯曱醛， 2-曱基-3,5-二曱氧基苯曱醛， 2.3.4.5- 四曱氧基苯曱醛， 2 -甲醯基-3,6-二曱氧基-4,5-二曱基苯曱醛， 2 -乙醯氧基-3-曱氧基-6-溴苯曱醛， 2 -甲氧基- 6-(8-十五烯基）苯曱醛， 2 -曱氧基-5-乙醯基苯甲醛， 2,3 -二甲氧基苯甲醛， 2.5- 二曱氧基-4-曱醯基苯甲醛， 4- 辛氧基苯曱醛， 2_丙氧基-5-羧基苯甲醛， 2-丁氧基-5-羧基苯曱醛， 2-戊氧基-5-羧基苯曱醛， 2- 己氧基-5-羧基苯曱醛， 2 -羥基苯曱醛， 3 -曱基-2-羥基苯曱醛， 3- 乙基-2-羥基笨曱醛， 3 -正丙基-2-羥基苯甲醛， 3-異丙基-2-羥基苯曱醛， 3 -正丁基-2-羥基苯曱醛， 3-第二丁基-2-羥基苯曱醛， 3 -第三丁基-2-羥基笨甲醛， 200406195
    3- 戊基-2·羥基苯曱醛， 4 -甲基-2-羥基苯曱醛， 4 -乙基-2 -經基本曱終’ 4 -正丙基-2-羥基笨曱醛， 4 -異丙基-2·羥基苯曱醛， 4 -正丁基-2-羥基苯曱醛， 4- 第二丁基-2-羥基苯曱醛， 4-第三丁基-2-羥基苯曱醛， 4- 戊基-2-羥基苯曱醛， 5- 甲基-2-羥基苯曱醛， 5 -乙基-2-羥基苯曱醛， 5 -正丙基-2-羥基苯曱醛， 5 -異丙基-2 -經基本曱終， 5 -正丁基-2-羥基苯甲醛， 5 -第二丁基-2-羥基苯曱醛， 5 -第三丁基-2-羥基苯曱醛， 5 -戊基-2-羥基苯曱醛， 6·曱基-2-羥基苯曱醛， 6 -乙基-2-羥基苯曱醛， 6 -正丙基-2-羥基苯甲醛， 6 -異丙基-2 - 基本曱私’ 6 -正丁基-2-羥基苯曱醛， 6- 第二丁基-2-羥基苯曱醛， 6 -第三丁基-2-羥基笨曱醛， 200406195
    6 -戍基- 2-¾基笨曱备’ 3,5二硝基-2-羥基苯甲醛， 3,5二氟-2-羥基苯曱醛， 3,4二異丁基-2-羥基笨甲醛， 3，4二第三丁基-2-羥基笨曱醛， 3，6二第三丁基-2-羥基笨曱醛， 3 -羥基苯曱醛， 2 -曱基-3-羥基苯曱醛， 2 -乙基-3-羥基苯曱醛， 2 -正丙基-3-羥基苯曱醛， 2 -異丙基_3_羥基苯甲醛， 2 -正丁基-3-羥基苯曱醛， 2 -第二丁基-3-羥基苯曱醛， 2 -第三丁基·3 -羥基笨曱醛， 2 -戊基-3-羥基苯曱醛， 4-曱基-3-羥基苯曱醛， 4 -乙基-3-羥基苯曱醛， 4 -正丙基·3 -羥基苯曱醛， 4-異丙基-3·羥基苯曱醛， 4 -正丁基-3-羥基苯曱醛， 4 -第二丁基-3-羥基笨曱醛， 4 -苐三丁基-3-羥基苯曱醛， 4 -戍基-3 - 基本曱終， 5 -曱基-3-羥基苯曱醛， 200406195
    5 -乙基-3-羥基苯曱醛， 5 -正丙基-3 -羥基苯曱醛， 5 -異丙基-3-羥基苯曱醛， 5 -正丁基-3-羥基苯曱醛， 5 -第二丁基-3-羥基苯曱醛， 5- 第三丁基-3-羥基苯曱醛， 5 -戊基-3-羥基苯曱醛， 6 -曱基-3-羥基苯曱醛， 6 -乙基-3-羥基苯曱醛， 6 -正丙基-3-羥基苯曱醛， 6 -異丙基-3-羥基苯曱醛， 6 -正丁基·3·羥基苯曱醛， 6- 第二丁基-3-羥基笨曱醛， 6 -第三丁基-3-經基苯曱駿， 6 -戊基-3-羥基笨曱醛， 2,4二氟-3-羥基苯甲醛， 2,4二氰基-3-羥基苯曱醛， 2，4二第三丁基-3-羥基苯曱醛， 2,4二異丙基-3-羥基苯曱醛， 2,5二第三丁基-3-羥基苯曱醛， 4 -經基笨曱路， 2 -曱基-4-羥基苯甲醛， 2 -乙基-4-羥基苯甲醛， 2 -正丙基-4-羥基笨曱醛， 200406195
    2 -異丙基-4-羥基苯曱醛， 2- 正丁基-4-羥基苯曱醛， 2 -第二丁基-4-羥基苯曱醛， 2 -第三丁基-4-羥基苯曱醛， 2 -戊基-4-羥基苯曱醛， 3- 曱基-4-羥基苯曱醛， 3 -乙基-4-羥基苯曱醛， 3 -正丙基-4-羥基苯甲醛， 3 -異丙基-4-羥基苯曱醛， 3 -正丁基-4-羥基苯曱醛， 3-第二丁基-4-羥基笨曱醛， 3 -第三丁基-4-羥基苯曱醛， 3 -戊基-4-說基本曱备j 3,5二異丙基-4-羥基苯曱醛， 2,6-二氟-4-羥基苯曱醛， 3,5-二氟-4·羥基苯曱醛， 2 -羥基-3，5 -二氯苯甲醛， 2，6 -二羥基苯曱醛， 2,4-二羥基-6-曱基苯曱醛， 2,4,6 -三經基笨曱酸， 5-氯-2-羥基笨曱醛， 2 -羥基-5 -溴苯曱醛， 3-氯-4-羥基苯曱醛， 2·羥基- 3,5 -二碘笨曱醛， 200406195 醛 曱 苯 基 氧 曱 I 5 * 基 /--«(工 I 4 ― 溴 醛 曱 苯 基 甲 I 3 I 基 羥 醛 曱 苯 溴 賴 6 - 基 氧 曱 I 3 I 基 經 %3y I 2 醛醛 曱 甲 笨笨 基基 己 己 - I 5 5 細 I 基基 %3y- »3/ Μ琴射麵:績頁， 3 -羥基-4-羧基苯曱醛， 2 -曱醯基-3,6-二羥基-4,5-二曱基苯曱醛， 氯-4-羥基-3-曱氧基苯曱醛， 2，3,6 -三羥基苯曱醛， 2.4- 二羥基-5-乙醯基苯曱醛， 2-曱醯基-3，6-二羥基-4,5-二丙基苯曱醛， 2 -甲醯基-3-曱氧基-4,5-二甲基-6-羥基苯甲醛， 2，3, 5 -三羥基苯曱醛， 2- 羥基-6-(氧基-4-曱基戊酸）·苯甲醛， 3 -曱醯基- 4,5-二羥基苯曱醛， 2 -乙基-6 -羥基苯曱醛， 3- 氯- 5-(3，7-二曱基-2,6-辛二烯基）-4,6-二羥基-2-曱基 苯曱醛， 2 -羥基- 6- (8 -十五烯基）苯曱醛， 2.4- 二羥基-3-乙基- 6- (1-曱基戊基）-苯曱醛， 3-氣〇-(3,7-二甲基-5-氧代-2,6-辛二烯基）-4,6-二羥基 -2-甲基笨曱醛， 2-戊酸-3-甲醯基-4,5-二羥基苯曱醛， 2 -丙酸-3-曱醯基-4,5 -二羥基笨曱醛， 200406195
    2，3,4-三羥基-5-曱基-6-羥基曱基苯甲醛， 2- 羥基-4-曱氧基苯曱醛， ~ 2 -羥基-5-羧基苯曱醛， 3- 羧基-4-羥基苯曱醛， 2,3-二羥基-4-曱氧基苯曱醛， 2 -羥基-6-曱氧基苯曱醛， 2，5 -二羥基苯甲醛， 2，3,4-三羥基-6-羥基曱基苯甲醛， 3,5-二甲基-4-羥基苯曱醛， 3,4,5 -三羥基苯甲醛， 2，3 -二羥基苯曱醛， 2 -羥基-5-乙醯基苯曱醛， 2-羥基-5-羧基乙基笨曱醛， 2 -羥基-5-羧基丙基苯甲醛， 2- #里基-5-叛基丁基本曱备’ 3- 羧基-4-羥基苯.甲醛， 2-羧基曱基-3 -羥基苯曱醛， 2 -叛基乙基- 3-¾基本曱酸r ’ 2 -羥基-3-碘-5-羧基曱基苯甲醛， 2-曱醯基-3，4,5-三羥基苯曱醛， 苯甲醛二甲基乙酸醛， 苯曱醛甘油基乙縮醛，及 苯曱醛丙二醇乙縮醛。 19.如申請專利範圍第1項之組合物，其中式I之化合物係 200406195
    選自包含2 -乙氧基苯曱醛、2 -乙醯氧基-3-曱氧基苯曱 醛、4-烯丙基氧基笨曱醛、4 -乙氧基苯曱醛、4 -丙氧基 苯曱醛、4-丁氧基苯曱醛、4-戊氧基苯甲醛及4 -己氧基 苯甲醛。 20. 如申請專利範圍第1項之組合物，其中式I之化合物為 2-乙氧基苯曱醛。 21. 如申請專利範圍第1項之組合物，其中式I之化合物為 2-乙醯氧基-3-曱氧基苯曱醛。 22. 如申請專利範圍第1項之組合物，其中式I之化合物為 4-烯丙基氧基苯曱醛。 23. 如申請專利範圍第1項之組合物，其中式I之化合物為 4-乙氧基笨曱醛。 24. 如申請專利範圍第1項之組合物，其中式I之化合物為 4-丙氧基苯曱醛。 25. 如申請專利範圍第1項之組合物，其中式I之化合物為 4-丁氧基苯曱醛。 26. 如申請專利範圍第1項之組合物，其中式I之化合物為 4-戊氧基笨曱醛。 27. 如申請專利範圍第1項之組合物，其中式I之化合物為 4 -己氧基苯曱醛。 28. 如申請專利範圍第1項之組合物，其中式I之化合物係 選自包含3,5-二羥基苯曱醛、3,5-二第三丁基-4-羥基苯 曱醛、3 -乙氧基-4-羥基苯曱醛及4-羥基- 3,5-二f氧基 苯曱醛。 -12- 200406195
    29. 如申請專利範圍第1項之組合物，其中式IA之化合物為 3, 5 -二羥基苯曱醛。 30. 如申請專利範圍第1項之組合物，其中式I A之化合物為 3, 5-二第三丁基-4-羥基苯甲醛。 31. 如申請專利範圍第1項之組合物，其中式IA之化合物為 3- 乙氧基-4-羥基苯曱醛。 32. 如申請專利範圍第1項之組合物，其中式I A之化合物為
    4- 羥基-3,5-二曱氧基苯曱醛。 33. 如申請專利範圍第1項之組合物，其中之組合物為保養 用組合物。 34. 如申請專利範圍第2項之組合物，其中之組合物為保養 用組合物。 35. 如申請專利範圍第3 3或3 4項之組合物，其中之載劑為 液態載劑。 36. 如申請專利範圍第3 3或3 4項之組合物，其中之載劑為 乳霜載劑。 37. 如申請專利範圍第1項之組合物，其中之組合物為醫藥 組合物，且化合物之含量為醫藥有效之量。 38. 如申請專利範圍第3 7項之組合物，其中之載劑為液態 或乳霜載劑。 39. 如申請專利範圍第1項之組合物，其中之組合物為經皮 醫藥組合物，且化合物之含量為經皮有效之量。 40. 如申請專利範圍第2項之組合物，其中之組合物為經皮 醫藥組合物，且化合物之含量為經皮有效之量。 -13 - 200406195
    41. 如申請專利範圍第3 9或4 0項之經皮組合物，其中之載 劑為液態載劑。 + 42. 如申請專利範圍第3 9或4 0項之經皮組合物，其中之載 劑為乳霜載劑。 43. 如申請專利範圍第3 9或4 0項之經皮組合物，其為持續 釋出之劑量形式。
    44. 一種系統醫藥組合物，其包括系統適用之載劑及醫藥 有效量之式I、Π或ΠΙ之化合物：
    Π
    OR5 R1~CH \〇R5
    R-O-R2 OH · R1_CH 、〇R5 m
    其中 R1為碳-碳單鍵或直鏈或支鏈伸烷基； R2為碳-氧單鍵或直鏈或支鍵伸烧基； R3為氫、直鏈或支鏈烷基、環烷基、烷環烷基、烯 基、芳基或芳烷基；且 各R4係獨立選自包含氫、烷基、經取代之烷基、烷 -14- 200406195
    環烷基、環烷基、烷氧基、烷環烷氧基、環烷氧基、 醯基醯氧基及i素；且 ~ 各R5係獨立為烷基，或若為式II之縮醛，則二R5與 其所附接之原子形成雜環烷基； 其條件為式I之化合物不為 2,4-二乙氧基苯甲醛，
    2,4,5-三乙氧基苯曱醛，或 4-曱氧基苯曱醛。 45.如申請專利範圍第44項之組合物，其中之R3不為氫。 46. 如申請專利範圍第44項之組合物，其中之載劑為可注 射載劑。 47. 如申請專利範圍第44項之組合物，其中之載劑為口服 載劑。 48. 如申請專利範圍第44項之組合物，其中之載劑為口服 固態載劑。 49. 如申請專利範圍第4 8項之組合物，其為單位劑量形式。 50. 如申請專利範圍第4 9項之組合物，其中之單位劑量形 式為膠囊。 51. 如申請專利範圍第49項之組合物，其中之單位劑量形 式為藥片。 52. —種用於治療皮膚症狀之醫藥組合物，其包括有效量 之如申請專利範圍第3 3或3 4項之保養用組合物。 53. 如申請專利範圍第5 2項之醫藥組合物，其中之疾病為 發炎疾病。 -15 -
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Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8246969B2 (en) 2001-11-16 2012-08-21 Skinmedica, Inc. Compositions containing aromatic aldehydes and their use in treatments
WO2004103233A1 (en) * 2003-05-15 2004-12-02 Cutanix Corporation Compositions containing a combination of a pharmaceutical agent or a cosmetic agent and an oxy group-bearing aromatic aldehyde
US8785403B2 (en) 2003-08-01 2014-07-22 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Glucopyranoside compound
TW200526678A (en) 2003-08-01 2005-08-16 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted indole-O-glucosides
ME00411B (me) 2003-08-01 2011-10-10 Tanabe Seiyaku Co Nova jedinjenja koja imaju inhibitorno dejstvo na transporter glukoze zavistan od natrijuma
WO2007002447A2 (en) * 2005-06-23 2007-01-04 Bioform Medical, Inc. Compositions for treating rosacea
GB0526283D0 (en) * 2005-12-23 2006-02-01 Givaudan Sa Compositions
UY30730A1 (es) 2006-12-04 2008-07-03 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Forma cristalina del hemihidrato de 1-(b (beta)-d-glucopiranosil) -4-metil-3-[5-(4-fluorofenil) -2-tienilmetil]benceno
RS56990B1 (sr) 2007-09-10 2018-05-31 Janssen Pharmaceutica Nv Postupak za dobijanje jedinjenja koja su korisna kao inhibitori sglt
US9616006B2 (en) 2007-10-10 2017-04-11 DermaMedics, LLC Methods and compositions for treating dermatological diseases and conditions
WO2009049172A1 (en) * 2007-10-10 2009-04-16 Therametics, Llc Methods and compositions for treating dermatological diseases and conditions
CL2008003653A1 (es) 2008-01-17 2010-03-05 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Uso de un inhibidor de sglt derivado de glucopiranosilo y un inhibidor de dppiv seleccionado para tratar la diabetes; y composicion farmaceutica.
US9056850B2 (en) 2008-10-17 2015-06-16 Janssen Pharmaceutica N.V. Process for the preparation of compounds useful as inhibitors of SGLT
US20110009347A1 (en) 2009-07-08 2011-01-13 Yin Liang Combination therapy for the treatment of diabetes
WO2011047113A1 (en) 2009-10-14 2011-04-21 Janssen Pharmaceutica Nv Process for the preparation of compounds useful as inhibitors of sglt2
BR112012028857B1 (pt) 2010-05-11 2021-02-09 Janssen Pharmaceutica Nv Composições farmacêuticas administráveis por via oral que compreendem derivados de 1- (beta-d glucopiranosil)-2-tienil-metilbenzeno como inibidores de sglt
SG191879A1 (en) * 2011-01-07 2013-08-30 Allergan Inc Melanin modification compositions and methods of use
CN103596944B (zh) 2011-04-13 2017-02-22 詹森药业有限公司 可用作sglt2的抑制剂的化合物的制备方法
TWI542596B (zh) 2011-05-09 2016-07-21 健生藥品公司 （２ｓ,３ｒ,４ｒ,５ｓ,６ｒ）－２－（３－（（５－（４－氟苯基）噻吩－２－基）甲基）－４－甲基苯基）－６－（羥甲基）四氫－２ｈ－哌喃－３,４,５－三醇之ｌ－脯胺酸及檸檬酸共晶體
JP6061373B2 (ja) * 2012-07-24 2017-01-18 国立研究開発法人産業技術総合研究所 ２−ヒドロキシベンズアルデヒド化合物、これを含有するコラーゲン細胞外分泌阻害剤及び医薬品組成物
CN104473912A (zh) * 2014-11-26 2015-04-01 云南中医学院 对羟基苯甲醛在制备抗炎药物中的用途
US20170071970A1 (en) 2015-09-15 2017-03-16 Janssen Pharmaceutica Nv Co-therapy comprising canagliflozin and phentermine for the treatment of obesity and obesity related disorders
JP2019116426A (ja) * 2017-12-26 2019-07-18 小林製薬株式会社 歯肉組織の破壊抑制剤
FR3081710A1 (fr) * 2018-05-31 2019-12-06 Bionuclei Molecule enzymatique mimant une activite antioxydante
GB201817785D0 (en) * 2018-10-31 2018-12-19 Givaudan Sa Organic compounds
WO2022128051A1 (en) * 2020-12-14 2022-06-23 Symrise Ag Medicament for fighting inflammatory conditions of human skin (ii)
WO2022128054A1 (en) * 2020-12-14 2022-06-23 Symrise Ag Medicament for fighting inflammatory conditions of human skin (iv)

Family Cites Families (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US414770A (en) * 1889-11-12 Swaging-bench for iron fences
JPS5244375B2 (zh) * 1974-04-19 1977-11-08
DE2519161A1 (de) * 1975-04-30 1976-11-18 Henkel & Cie Gmbh Entzuendungshemmer fuer kosmetische praeparationen
JPS604801B2 (ja) * 1977-11-21 1985-02-06 呉羽化学工業株式会社 抗皮膚真菌剤
JPS5545656A (en) * 1978-09-28 1980-03-31 Rikagaku Kenkyusho Carcinostatic agent
JPS5545659A (en) * 1978-09-28 1980-03-31 Rikagaku Kenkyusho Carcinostatic agent
JPS5612310A (en) * 1979-07-10 1981-02-06 Rikagaku Kenkyusho Carcinostatic agent
GB8501646D0 (en) * 1985-01-23 1985-02-27 Nipa Lab Ltd Control of micro-organisms
US4714609A (en) * 1986-07-21 1987-12-22 Laverne Stanley Skin tanning composition
JPH085780B2 (ja) * 1989-04-28 1996-01-24 呉羽化学工業株式会社 変形性関節症治療剤
CA2017923A1 (en) * 1989-06-06 1990-12-06 Gordon Francis Brunner Heated oral antitussive compositions
GB9026080D0 (en) * 1990-11-30 1991-01-16 Norsk Hydro As Pharmaceutical compositions
JP3057207B2 (ja) * 1991-09-03 2000-06-26 株式会社資生堂 皮膚外用剤
US5378468A (en) * 1992-09-22 1995-01-03 The Mennen Company Composition containing body activated fragrance for contacting the skin and method of use
JPH072640A (ja) * 1992-10-29 1995-01-06 Marino Forum 21 紫外線障害防御外用剤
JPH06329516A (ja) * 1993-05-21 1994-11-29 Mikimoto Pharmaceut Co Ltd 化粧料
GB9314929D0 (en) * 1993-07-19 1993-09-01 Charwell Consumer Prod Louse repellent compositions
JPH07242558A (ja) * 1994-03-05 1995-09-19 Tomoji Tanaka 床ズレ防止剤添加体
JP3665360B2 (ja) * 1994-05-02 2005-06-29 ポーラ化成工業株式会社 活性酸素消去剤及びこれを含む組成物
US5614179A (en) * 1995-09-27 1997-03-25 Church & Dwight Co., Inc. Cosmetic deodorant products containing a polymer/fragrance-encapsulated bicarbonate ingredient
US5733535A (en) * 1995-10-25 1998-03-31 The Procter & Gamble Co. Topical compositions containing N-acetylcysteine and odor masking materials
US6086903A (en) * 1996-02-26 2000-07-11 The Proctor & Gamble Company Personal treatment compositions and/or cosmetic compositions containing enduring perfume
US5766575A (en) * 1996-06-14 1998-06-16 Chesebrough-Pond's Usa Co., Division Of Conopco, Inc. Method and composition for skin lightening
US5668182A (en) * 1996-08-19 1997-09-16 Virginia Commonwealth University Method of calming or sedating an animal with a hydroxy benzaldehyde compound
US6126930A (en) * 1997-02-13 2000-10-03 The Procter & Gamble Company Spray compositions
US6204229B1 (en) * 1997-03-18 2001-03-20 Kao Corporation Composition to be applied to hair or skin
US6214879B1 (en) * 1998-03-24 2001-04-10 Virginia Commonwealth University Allosteric inhibitors of pyruvate kinase
DE19841796A1 (de) * 1998-09-12 2000-03-16 Beiersdorf Ag Kombinationen von Antiadhäsiva (Kohlenhydrate) und Mikrobiziden
JP2001106639A (ja) * 1999-10-04 2001-04-17 Taisho Pharmaceut Co Ltd 経口用組成物

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