TW200400960A - Novel pyrazoles and their use as P38 kinase inhibitors - Google Patents

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alkoxy
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Alan G Benson
Thomas P Fraher
Michael E Hepperle
Kevin D Jerome
Lan Wen
R Selness Shaun
K Walker John
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Pharmacia Corp
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Description

玖、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 發1係針對吡唑化合物（包括此等化合物之互變異構物 及此等化合物與互變異構物之鹽）’其特別是-般性地傾 向^抑制p38激酶（特別是ρ38α激酶）、(特別是·)及 /或％氧化酶（特別是環氧化酶_2或”c〇x_2")活性。本發明亦 針對此種吡唑《组合物(特別是醫藥組合物），用於合成此 吞匕坐之中間物，製造此種吡唑之方法，及治療（包括預防） 與Ρ38激m _活性及/或環氧化酶_2活性有關聯之症 狀（典型上為病理學症狀）之方法。 【先前技術】 I有絲分裂原活化之蛋白質激酶（MAP)係為脯胺酸導引之 :胺酸/蘇胺酸激酶之族群，其係藉由雙鱗醯化作用使其受 質活化。此等激酶係藉由多種訊息活化，包括營養與渗透 應力、⑽光、生長因子 '内毒素及炎性·細胞活素。P38 MAP 激酶群係為各種異構重組物之MAp族群，包括ρ38α、p3W 及p38 7·。此等.激酶係負責使轉錄因子（例如atf2、CH〇p及 MEF2C)以及其他激酶（例如MApKAp_2與ΜΑρκΑρ_3)磷醯基化 與活化。p38異構重组物係藉由細菌脂多糖、物理與化學應 力及預發炎細胞活素活化，包括腫瘤壞死因子（IITNF”）與間白 血球活素_1 ("IL-1")。p38磷醯化作用之產物會媒介炎性細胞 活素之生產，包括TNF、IL-1及環氧化酶_2。 咸認ρ38α激酶可造成或助長一些作用，例如一般性之發炎 :關節炎；神經發炎；疼痛；發熱；肺病；心與血管疾病 85793 200400960 ;心肌病；中風；絕血；再灌注損傷；腎再灌注損傷；腦 水腫；神經外傷與腦部創傷；神經變性病症；中樞神經： 統病症；肝病與腎炎；胃腸症狀；潰療疾病；眼部疾 眼科學症狀；|光眼；對眼睛組織之急性傷害與眼睛創傷 ;糖尿病；糖尿病患者之腎病；纟膚相關症狀，·病毒與： 菌感染；由於感染所致之肌痛；流行性感冒；内毒素休克 ，母性休克徵候簇；自身免疫性疾病；骨質耗損疾病；多 發丨生硬化’女性生殖系統病症；病理學(但非惡性)症狀， 譬如血管瘤、鼻咽之血管纖維瘤及骨頭之無血管壞死，·良 性與惡性腫瘤/細胞增生，包括癌症；白血病；淋巴瘤；系 統性狼瘡紅斑（SLE);血管生成，包括細胞增生；及轉:。^、 為主要藉由經活化單細胞與巨噬細胞所產生之細胞活 素。過量或未經調節之TNF產生（特別是WF_a)係與媒介多 種疾病有關聯。例如，咸認彻可造成或助長—些作用，發 炎（例如風濕性關節炎與炎性腸疾病）、氣喘、自身免疫,1 疾病、移植物排斥、多發性硬化、纖維變性疾病、癌症、 二'病牛皮癖.、〜與血管疾病（例如絕血後再灌注損傷與鬱 血性心衰竭）' 肺病（例如氧過多肺胞傷害）、出血、凝血、 輻射傷害’及急性期回應’例如，關於感染與敗血病及在 休克期間所見及者（例如敗血性休克與血液流動性休克）。 活性TNF之悛性釋出可造成惡病質與食慾缺乏。且蕭是可 致死的。 亦與傳染性疾病有關聯。其包括例如癔疾、分枝桿菌 感木^膜人。其亦包括病毒感染，譬如服、流行性感冒 85793 200400960 病母’與疮療病毒，並中膝 I 口β ^ /、Τ符別疋包括早純疱殄病毒類型-1 (HSV-1)、單純疱疹病毒類型_2 (HSV_2)、巨細胞病毒（cmv)、 水痘-帶狀病毒(vzv)、愛氏噸_巴爾（Epstein_Barr)病毒、人類疱 疹病毒-6(HHV-6)、人類疱疹病毒_7(HHV7)、人類疱疹病毒_8 (HHV-8)、假性狂犬病及鼻氣管炎。 IL-8為另一種預發炎細胞活素，其係藉由單核細胞、纖維 母細胞、内皮細胞及角質細胞產生。此細胞活素係與包括 發炎之症狀有關聯。 IL-1係藉由經活化之單細胞與巨嗟細胞產生，且涉及炎性 回應。IL-1在許多病理生理學回應上，係扮演一項角色，包 括風濕性關節炎、熱病及減少骨質耗損。 TNF、IL-1及IL-8會影嚮極多種細胞與組織，且為極多種症 狀之重要炎性介體。藉由抑制P38激酶以抑制此等細胞活素 ’有利於控制、降低及減輕許多此等疾病狀態。 各種吡唑已在先前被描述過： 在美國專利4,000,281中’ Beiler與Binon報告4,5-芳基/雜芳基 取代之吡唑，具有抵抗RNA與DNA兩種病毒之抗病毒活性， 如黏液病毒、腺病毒、鼻病毒，及疮療組群之各種病毒。 WIP◦國際公報WO 92/19615 (1992年11月12日公告）描述作為 新穎殺真菌劑之ϋ比峻。 在美國專利3,984,431中，Cueremy與Renault報告吡唑-5-醋酸 之衍生物’具有消炎活性，其中係特別描述[1_異丁基_3,4_二 苯基-1H-吡唑-5-基]醋酸。 在美國專利3,245,093中，Hinsgen等人報告製備吡唑之方法。 85793 -10- 200400960 WIPO國際公報WO 83/00330 (1983年2月3日公告）描述製備二 苯基-3,4-甲基-5-p比。圭衍生物之方法。 WIPO國際公報WO 95/06036 (1995年3月2日公告）報告製備吨 吐衍生物之方法。 在美國專利5,589,439中，T. Goto等人報告四唑衍生物及其作 為除草劑之用途。 EP 515,041報告作為新穎農業殺真菌劑之嘧啶基取代之吨唆 衍生物。 日本專利4,145,081報告作為除草劑之吡唑羧酸衍生物。 曰本專利5,345,772報告作為抑制乙醯膽鹼酯酶之新穎吨吐 衍生物。 吡唑已被報告為可用於治療發炎。 日本專利5,〇17,470報告峨嗤衍生物之合成，其係作為消炎 、抗風濕、抗細菌及抗病毒藥物。 EP 115640 (1983年12月30日公告）報告4-咪峻基-p比也衍生物 作為前列凝素合成之抑制劑’其中係特別描述3_(4_異丙基 甲基環己基）-4:(咪唑-1-基）-1Η-吡唑。 WIPO國際公報W0 97/01551 (1997年1月16日公告）報告吨唆 化合物作為腺甞拮抗劑’其中係特別描述4-(3-酮基-2,3-二氣 哈p井-6-基）-3-笨基p比唆。 在頒予Matsuo等人之美國專利5，134,142中，報告丨,5_二芳基 峨吨為具有消炎活性。 在美國專利5,559,137中，Adams等人報告吡唑（1，3,4_取代）作 為細胞活素之抑制劑，用於治療細胞活素疾病，其中係特 85793 -11 - 200400960 別描述3_(4_氟苯基 >丨-(4-甲基亞磺醯基苯基）-4-(4-吡啶基）-5H-吡 口〇 WIPO國際公報W0 %/〇3385 (1996年2月8日公告）報告3,4_取代 之吡唑為具有消炎活性，其中係特別描述3-甲磺醯基苯基-4-^'基-吨峻與3-胺基績醯基苯基_4_芳基比峻。
Laszlo ψ ,Bioorg. Med. Chem, Letters, 8 (1998) 2689-2694 » ^ 某些咬喃、峨咯及吡唑哜，特別是3_吡啶基_2,5_二芳基比咯 ’作為p38激酶之抑制劑。 WIPO國際·公報W0 98/5294〇 (PCT專利申請案US98/1㈣6,於 1998年11月26日公告）報告吡唑，含有此等吡唑之組合物， 及使用此等吡唑治療p38所媒介病症之方法。 WIPO國際公報WO00/31063 (PCT專利申請案職9/26007,於 2000年6月2日公告）亦報告吡唑’含有此等吡唑之組合物， 及使用此等吡唑治療p38所媒介病症之方法。 鑒於吡唑在治療數種病理學症狀（特別是與p3 8激酶活性、 TOF活性及/或環氧化酶_2活性有關聯者）上之重要性，故 仍需要顯π經改良安全作用形態、溶解度及/或藥效之吡唑 化合物。下述揭示内容係描述傾向於顯示一或多種此等所 要品質之吡唑化合物。 【發明内容】 本發明係針對傾向於抑制p38激酶活性、活性及/或環 氧化酶-2活性之，比嗅化合物。本發明亦料例如抑制网激 酶、TNF及/或環氧化酶_2活性之方法，且特別是治療藉由p38 激酶活性、TNF活性及/或環氧化酶_2活性所媒介症狀（典 85793 -12- 200400960 型上為病理學症狀）之方法。此種古 X万法此種万法典型上適用於哺乳動 物’譬如人類、其他靈長類動物（例如猴子、黑獲獲等）、 伴侣動物（例如狗1、馬等）、農場動物（例如山羊、綿羊 、豬、牛等）、實驗室動物（例如老藏、大白鼠等）及野生與 動物園動物（例如狼、熊、鹿等）。 因此，簡言之，本發明-部份係針對結構上大致相應於式 I之化合物（與此等化合物之互變異構物，及此等化合物與 互變異構物之鹽）：
(I). 於此式中： L1為一個鍵結、_〇_、_s_、_s(〇)_、_s(〇)2_、_N(Ra)_、 、-C(0)-N(Ra)-、_N(Ra)_C(0)-、-C(〇)_〇_ ' _〇_c(〇)_、_〇_c(〇>〇_、 -C(H)=C(H)- ' -C = C- ' -N=N- ' -N(Ra)-N(Rb)- ' -N(Ra )-C(0)-N(Rb )- 、-C(S)-N(Ra)-、-N(Ra)-C(S)-、-CH2-、-〇-CH2-、-CH2-0-、-S-CH2-或-CH2-S-。
Ra為氫或烷基。
Rb為鼠或燒基。 X1為氮或結合至氫之碳，惟若任何χ2、χ3、χ5或χ6為_NH-或-0-，則X1為結合至氫之碳。 X2為-CH2-、-NH-或-0-，惟若 χ3為-〇_ 或-NH-，則 X2為-CH2-。 X3 為-CH2-、-NH-或-0- ’ 惟若 χ2 為 _〇_ 或-NH-，則 χ3 為 _CH2-。 -13- 85793 200400960 X4為氮或結合至氫之碳。 X5為-CH2-或-NH-，惟若χ3為_〇_或又6為_丽_，則Χ5為_ch2_。 X6 為-(¾ -或-NH-，惟若 X2 為 或 X5 為 _NH_，則 π 為 _CH2 _。 R1為氫、羥烷基、羧基烷基、胺基烷基、胺基羰基烷基或 胺基羰基胺基烷基。胺基烷基、胺基羰基烷基或胺基羰基 胺基坑基之胺基氮，係視情沉被至高兩個獨立經選擇之烷 基取代。 R3 A為函素、羥基、氰基、胺基、烷基、胺基烷基、單烷 胺基、二燒胺基、環烷胺基、烷氧基或烷氧烷基。烷基、 胺基烷基、單烷胺基、二烷胺基、環烷胺基、烷氧基或烷 氧燒基之任何碳，係視情況被一或多個獨立選自包括鹵素 、輕基及氰基之取代基取代。 R3B為氫、_素、羥基、氰基、胺基、烷基、胺基烷基、 單烷胺基、二烷胺基、環烷胺基、烷氧基或烷氧烷基。烷 基、胺基烷基、單烷胺基、二烷胺基 '環烷胺基' 烷氧基 或氧燒基之任何碳，係視情況被一或多個獨立選自包括 鹵素、羥基及氰基之取代基取代。 r3C為氫、鹵素、羥基、氰基、胺基、烷基、胺基烷基、 單烷胺基、二烷胺基、烷氧基或烷氧烷基。烷基、胺基烷 基、單烷胺基、二烷胺基、烷氧基或烷氧烷基之任何碳， 係視情況被一或多個獨立選自包括_素、羥基及氰基之取 代基取代。 R4為吡哫基、嘧啶基、順丁烯二醯亞胺基、吡啶酮基、嗒 畊基、吡畊基、三畊基、四畊基、苯并畊基、苯并二畊基 85793 -14 - 200400960 、嗓淀基、p比淀并p比淀基、峨琳基、ρ塞峻基、異3塞峻基、 嘧唑基烷基、異嘍唑基烷基、嘍唑基胺基、異嘧唑基胺基 、硫代嗎福琳基、硫代嗎福淋基之亞颯或硫代嗎福琳基之 颯。此種组群之任何成員係視情況被一或多個取代基取代 ，取代基獨立選自包括鹵素、氰基、羥基、硫醇、羧基、 硝基、基、叛基fe基、燒硫基、燒基亞磺醯基、燒基續 醯基、烷羰基、碳環基、碳環基烷基、碳環基烯基、碳環 基氧基、碳環基烷氧基、碳環基氧基烷基、碳環基硫基、 碳環基亞磺醯基、碳環基磺醯基、雜環基硫基、雜環基亞 續S藍基、雜環基續酿基、碳環基fe氧基、碳_環基雜環基、 雜琢基坑基、雜每基氧基、雜緣基fe氧基、胺基、胺基燒 基、烷胺基、烯基胺基、块基胺基、碳環基胺基、雜環基 胺基、胺基羰基、烷氧基、烷氧烷基、烯氧基烷基、烷氧 烷基胺基、烷胺基烷氧基、烷氧羰基、碳環基氧基羰基、 雜環基氧基羰基、烷氧羰基胺基、烷氧基碳環基胺基、烷 氧基碳·琢基乾胺基、胺基亞續驢基、胺基續酿基、健基績 醯基胺基、烷氧基烷氧基、胺基烷氧基、胺基烷胺基、烷 胺基胺基、碳壤基奴胺基、fe胺基胺基燒胺基、基 雜環基胺基、雜環基烷胺基、烷基雜環基烷胺基、碳環基 烷基雜環基胺基、雜環基雜環基烷胺基、烷氧羰基雜環基 胺基、坑胺基援基、規援基胺基、耕基、奴基耕基及5炭緣 基肼基。此種組群之任何成員係依次視情況被一或多個取 代基取代，取代基獨立選自包括燒基、缔基、經基、鹵素 、鹵fe基、健氧基、鹵fe氧基、酬基、胺基、硝基、氣基 85793 -15- 200400960 、垸基磺醯基、烷基亞磺醯基、烷硫基、烷氧烷基、碳環 基氧基、雜環基及雜環基烷氧基。 L2為一個鍵結、-〇-、-s_、_s(〇)-、_s(0)2-、-N(Rc)-、-C(0)-、-C(0)-N(Rc)-、-N(Rc)-C(0)-、-C(0)-0-、-O-C(O)-、-0-C(0)-0-、 -C(H)=C(H)- ' -C = C- ' -N=N- ' -N(Rc)-N(Rd)- ' -N(Rc)-C(0)-N(Rd)-、-C(S)-N(RC)-、-N(Rc)-C(S)-、-CH2-、-0-CH2-、-CH2-0-、-S-CH2- 或-CH2-S-。
Re為氫或燒基。
Rd為氫或燒基。 R5為氫、羥基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷氧烷基、 烷氧基烷氧烷基、烷羰基氧基烷基、烷羰基烷基、烷氧羰 基烷基、碳環基、碳環基烷基、雜環基或雜環基烷基。此 且群之任何成員係依次視情況被一或多個取代基取代，取 代基獨互選自包括_素、羥基、烷基、鹵烷基、羥烷基、 垸氧基及ii烷氧基。 本發明一邵份亦針對一種在哺乳動物中治療藉由病理學 P38激酶活性（特別是垆8^活性）所媒介症狀之方法，該哺乳 動物係具有此症狀或傾向於具有此症狀。此方法包括以治 療上有效治療該症狀之量，對該哺乳動物投予上述化合物 該化合物之互變異構物，或該化合物或互變異構物之藥 學上可接受之鹽。 本發明-部份亦針對一種在哺乳動物中治療藉由病理學 TNF活性（特別是活性）所媒介症狀之方法，該哺乳動 物係具有此症狀或傾向於具有此症狀。此方法包括以治療 85793 -16- 200400960 —上有效治療該症狀之量，對該哺乳動物投予上述化合物， β化口物 < 互變異構物’或該化合物或互變異構物之藥學 上可接受之鹽。 故本务月'^亦針對-種在哺乳動物中治療藉由病理學環 氧化_·2活性所媒介症狀之方法，該哺乳動 或㈣於具有此症狀。此方法包括以治療上有效治療該症 狀疋里，對孩哺乳動物投予上述化合物，該化合物之互變 異構物’或該化合物或互變異構物之藥學上可接受之鹽。 本發明-部份亦針對醫藥组合物，其包含治療上有：量之 上述化-合物’該化合物之互變異構物，或該化合物或互變 異構物之藥學上可接受之鹽。 本發明-部份亦針對一種上述化合物、該化合物之互變異 構物或該化合物或互變異構物之藥學上可接受之鹽製備藥 劑以治療藉由ρ3 8激酶活性所媒介症狀之用途。 本發明—部份亦針對一種上述化合物、該化合物之互變星 構物或m化合物或互變異構物之藥學上可接受之鹽製備藥 劑以治療藉由_活性所媒介症狀之用途。 :發明-部份亦針對一種上述化合物、該化合物之互變異 構物或孩化合物或互變異構物之藥學上可接受之鹽 劑以治療藉由環氧化酶_2活性所媒介症狀之用途。 :請人之發明之其他利益，對熟諳此藝者而言，將由間讀 本專利說明書而顯見。 ’ 較佳具體實施例之詳述 此較佳具體實施例之詳細說明，僅意欲使其他熟諳此藝者 諳此藝二：：！、其原理及其實際應用，以致使其他熟 好地適合特定用二形式修改及應用本發明，按其可最良 ，雖然表3^求《万式。此詳細說明及其特殊實例 的而;、 發明之較佳具體實施例，但僅欲提供說明目 的而已。因此，士 本發明並不限於本專利說明書中所述之較 施例’且可？方面地修正。 A·本發明化合物 根據本發明，p & 已發現某些吡唑化合物傾向於有效抑制p38 激酶、TNF 万 / 4·、》# /或裱軋化酶-2之活性（特別是病理學活性）。 此種化.合物傾向於顯示所要之安全作用形態、溶解度及/或 藥效。 如上文所扣出者，本發明化合物一般性地具有相應於式I 之結構：
其中 L1，L2，X1，X2，x3，X4，x5，x6，r1,r3A，r3b，r3c，r4&rh 義如下： 較佳V取代基之一般說明 L1為一個鍵結、_〇_、各、_s(〇)_、_s(〇)2_、_N迟a)_、_c(〇)_ 、_c(〇)-N(Ra)-、-N(Ra)-C(0)-、-C(0)-0_、-O-C(O)-、-0-C(0)-0_、 -C(H)=C(H)- ' -C=C- ' -N=N- ' -N(Ra)-N(Rb)- ' -N(Ra )-C(0)-N(Rb )-、-C(S)-N(Ra)-、·Ν(ϊ^)_〇^)_、_Ch2_、_〇_ch2-、-CH2-0-、-S-CH2- 85793 -18- 200400960 或-CH2_S_。…與妒係獨立選自包括氫與烷基，且經常較佳係 各為氣。 在一些較佳具體實施例中，Li為一個鍵結。 車父佳X1、X2、史、χ4、χ5及$取代基之一般說明 Χ為氮或結合至氫之碳’惟若任何χ2、X3、X5或X6為_ΝΗ_ 或’則X1為結合至氫之碳。Χ2為_Ch2-、_ΝΗ_或_α，惟若 χ3 為·α 或-顺-’則 X2 為-CH2 -。X3 為-CH2 -、-ΝΗ-或-ο-，惟 若X2為或_NH_ ’則X3為_CH2-。X4為氮或結合至氫之碳。籲 χ5 為-Cii2-或-NH- ’ 惟若 X3 為-〇-或 X6 為-NH-，則 X5 為-CH2-。 及X6為—-CH2 -或-應…惟若X2為_〇或χ5為_丽_，則χ6為_CH2 -。 在—些較佳具體實施例中，X2、X3、X5及X6各為_CH2_。 在—些較佳具體實施例中，X1與X4各為結合至氫之碳。 在—些較佳具體實施例中，藉由X1、X2、X3、X4、X5及X6 ^成之環為環己基。在此種具體實施例中，X2 ' X3、X5及X6 、、、％，及X與X4各為結合至氫之竣。換言之，化合物 在結構上係相應於下列通式： 籲
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在典型上更佳具體實施例中， 反式組態：
(I-B). 化合物具有相對於環己基 之
在一些較佳具體實施例中，藉由χ1、Χ2、Χ3、χ4、$及# 形成之環為六氫錢基。在—些此種具體實施例中，特佳 為π、、χ5及χ6各為_CH2 _; χί為氮；及χ4為結合至氣之 碳。換言之，化合物在結構上係相應於下列通式：
在其他具體實施例中’其中藉由X1、X2、X3、X4、X5及χδ 形成之環為六氮吡呢基，特佳為X2、X3、X5及X6各為_CH2_ ;X1為結合至氮之碳·’及χ4為氤。換言之，化合物在結構 上係相應於下列通式·· -20- 200400960
在一些較佳具體實施例中，藉由X1、X2、X3、X4、X5及X6 形成之環為六氫P比畊基。在一些此種具體實施例中，特佳 為X2、X3、X5及X6各為-CH2-;及X1與X4各為氮。換言之， 化合物在結構上係相應於下列通式：
R1為氫、羥烷基、羧基烷基、胺基烷基、胺基羰基烷基或 胺基談基胺基基。胺基基、胺基叛基燒基或胺基談基 胺基烷基之胺.基氮，係視情況被至高兩個獨立經選擇之烷 基取代。 在一些較佳具體實施例中，R1為氫。 在一些較佳具體實施例中，R1為非氫取代基，相對於若R1 為氫之化合物之溶解度，其會增強化合物之溶解度。增強 溶解度之一種特佳R1取代基係為羥烷基。 較佳R3A與妒8取代基之一般說明 R3 a為鹵素、羥基、氰基、胺基、烷基、胺基烷基、單烷 85793 -21 - 200400960 k·基、二燒胺基、環烷胺基、烷氧基或烷氧烷基。烷基、 胺基烷基、單烷胺基、二烷胺基、環烷胺基、烷氧基或烷 氧燒基之任何碳，係視情況被一或多個獨立選自包括鹵素 、#主基及氰基之取代基取代。 在些較佳具體實施例中’ R3 A為卣素、羥基、氰基、胺 基 '烷基、胺基烷基、單烷胺基、二烷胺基、烷氧基或烷 氧Ά基 k基、胺基燒基、單坑胺基、二燒胺基、燒氧基 或垸氧烷基之任何碳，係視情況被一或多個獨立選自包括籲 齒素、幾基及氰基之取代基取代。 在些較佳具體實施例中，R3 A係在式〗中3_位置苯環之鄰 位，意即化合物在結構上係相應於下式：
、在一些較佳具體實施例中，R3A係在式If3_位置苯環之間 位，意即化合物在結構上係相應於下式：
在一些較佳具體實施例中 (I-H). R3 A係在式I中3-位置苯環之對
85793 -22- 200400960 位，意即化合物在結構上係相應於下式.
在一些較佳具體實施例中，為羥基、氰基、胺基、單 曱胺基、單乙胺基、二甲胺基、二乙胺基、N_甲基_N-乙基_ 胺基、甲基、乙基、由基乙基、丙基、卣基丙基、胺基甲 基、胺基乙基、羥甲基、羥乙基、甲氧基、自甲氧基、乙 氧基、鹵乙氧基、甲氧基甲基或_甲氧基甲基。 在一些較佳具體實施例中，R3A為羥基、氰基、胺基、單 甲胺基、單乙胺基、二甲胺基、二乙胺基、N_甲基_N_乙基_ 胺基、甲基、乙基、函基乙基'丙基、鹵基丙基、胺基甲 基、胺基乙基、羥甲基、羥乙基、甲氧基、乙氧基、鹵乙 氧基、甲氧基甲基或卣甲氧基甲基。 在一些較佳具體實施例中，r3A為鹵素、甲基、甲氧基、 鹵基甲基或_曱氧基。 在一些較佳具體實施例中，R3A為氯基、氯基甲基或氯基 曱氧基。 在一些較佳具體實施例中，R3 A為氟基、氟基甲基或氟基 甲氧基。 R3 B為氫、鹵素、經基、氰基、胺基、燒基、胺基燒基、 單烷胺基、二烷胺基、環烷胺基、烷氧基或烷氧烷基。烷 85793 •23- 200400960 基、胺基烷基、單烷胺基、二烷胺基、環烷胺基、烷氧基 或健氧坑基之任何碳，係視情況被一或多個獨立選自包括 鹵素、羥基及氰基之取代基取代。 在一些較佳具體實施例中，r3B為氫、鹵素、羥基、氰基 、胺基、烷基、胺基烷基、單烷胺基、二烷胺基、燒氧基 或烷氧烷基。烷基、胺基烷基、單烷胺基、二烷胺基、燒 氧基或燒氧燒基之任何碳’係視情況被一或多個獨立選自 包括iS素、經基及氰基之取代基取代。 在一些較佳具體實施例中，R3B為鹵素 '羥基、氰基、胺 基、丨元_基、胺基燒基、早燒胺基、二燒胺基、燒氧基或产 氧烷基。烷基、胺基烷基、單烷胺基、二烷胺基、燒氧基 或烷氧烷基之任何碳’係視情況被一或多個獨立選自包括 鹵素、羥基及氰基之取代基取代。 在一些較佳具體實施例中，R3 A與R3B係獨立選自包括氟夹 、氯基、甲基、三氟甲基、乙基、羥基、甲氧基、三氟甲 氧基、胺基、單甲胺基及二甲胺基。 在一些較佳具體實施例中，rsa與係獨立選自包括南素 、甲基、曱氧基、函基甲基及卣甲氧基。 在一些較佳具體實施例中，R3A與R3B係獨立選自 依氣暴 、氟基、甲基、曱氧基、氯基甲基、氟基曱基、 基及氟基甲氧基。 • 氧 在一些較佳具體實施例中，圮^與R3B係獨立選自包括氯美 、甲基、甲氧基、氯基甲基及氯基甲氧基。 乳基 在一些較佳具體實施例中，R3A與r3B係獨立選自包捂氟某 85793 -24- 200400960 、甲基、甲氧基、氟基甲基及氟基甲氧基。 在一些較佳具體實施例中，113人與R3B係獨立選自包括氯基 、氯基甲基及氯基甲氧基。 在一些較佳具體實施例中’ R3 A與RSB係獨立選自包括氟基 、氟基甲基及氟基甲氧基。 在一些具體實施例中，R3 A為鹵素或鹵烷基；且r3b為氳、 鹵素或齒燒基。
較佳R3C取代基之一般說明 R為氯、齒素、幾基、氰基、胺基、烷基、胺基燒基、 單燒胺基、二境胺基、燒氧基或垸氧燒基。燒基、胺基燒 基、單燒胺基 係視情況被一 代基取代。 、一燒胺基、烷氧基或烷氧烷基之任何碳， 或夕個獨i選自包括鹵素、幾基及氰基之取 換言之，化合物在 在一些較佳具體實施例中，R3C為氫 結構上係相應於下式.
例如
化合物在結構上係相應 在一些此種具體實施例中， 於下式： 85793 25- 200400960
在其他此種具體實施例中 於下式： (I-K). 古’化合物在結構上係相應
(I-L). 在其他此種具體實施例中， 於下式： 如’化合物在結構上係相應
R5
(I-M). 在其他此種具體實施例中， 於下式： 如’化合物在結構上係相應 85793
-26 - 在其他此種具體實施例中 於下式： 例如，化合物在結構上係相應
在其他此種具體實施例中 於下式： (1-0). 例如，化合物在結構上係相應
較佳R4取代基之一般說明 W為基K基、順丁缔二縫亞胺基 '峨咬酬基' 塔 _ 呼基”比併基、三呼基、四p井基、苯并喷基、苯并二呼基 \嗉啶基、吡啶并吡啶基、吡啉基、嘍唑基、異喳唑基、 噻坐基煶Jl I噻σ圭基烷基、噻唑基胺基、異嘧唑基胺基 、硫代嗎福琳基、碳代嗎福琳基之亞颯或疏代嗎福琳基之 鐵此種且群之任何成員係視情況被一或多個取代基取代 ’取代基獨3L選自包括自素、氰基、羥基、硫醇、羧基、 硝基、垸基、叛基燒基、垸硫基、垸基亞續酿基、燒基磺 驗基^叛基、碳環基、礙環m、礙環基晞基、竣環 85793 -27- 200400960 基氧基、破環基：fe氧基、碳環基氧基fe基、竣環基硫基、 碳環基亞磺醯基、碳環基磺醯基、雜環基硫基、雜環基亞 磺醯基、雜環基磺醯基、碳環基烷氧基、碳環基雜環基、 雜ί哀基燒基、雜緣基氧基、雜環基燒氧基、胺基、胺基板 基、fe胺基、婦基胺基、块基胺基、碳環基胺基、雜環基 胺基、胺基羰基、烷氧基、烷氧烷基、烯氧基烷基、烷氧 烷基胺基、烷胺基烷氧基、烷氧羰基、碳環基氧基羰基、 雜年基氧基援基、燒氧幾_基胺基、纟克氧基碳環基胺基、；fe 氧基竣環基坑胺基、胺基亞績酿基、胺基續酸基、燒基續 醯基胺基、烷氧基烷氧基、胺基烷氧基、胺基烷胺基、烷 胺基規胺基、碳稼基燒胺基、fe胺基fe胺基:fe胺基、基 雜年基胺基、雜緣基fe胺基、板基雜環基fe胺基、竣環基 烷基雜環基胺基、雜環基雜環基烷胺基、烷氧羰基雜環基 胺基、烷胺基羰基、烷羰基胺基、肼基、烷基肼基及碳環 基肼基。此種組群之任何成員係依次視情況被一或多個取 代基取代，取代基獨立選自包括烷基、烯基、羥基、鹵素 、鹵燒基、燒.氧基、鹵燒氧基、酮基、胺基、硝基、氰基 、燒基磺酿基、燒基亞績酿基、規硫基、燒氧炫基、碳環 基氧基、雜環基及雜環基烷氧基。 在一些此種較佳具體實施例中，R4為嘧啶基、順丁晞二醯 亞胺基、p比淀酮基、塔p井基、p比呼基、三喷基、四喷基、 苯并p井基、苯并二11井基、峰淀基、峨淀并p比淀基、p比琳基 、P塞峻基、異遠峡基、P塞嗅基燒基、異'4 σ坐基燒基、P塞魂 基胺基、異p塞嗤基胺基、硫代嗎福11林基、硫代嗎福p林基之 85793 -28- 200400960 亞威或硫代嗎福4基之颯。此種組群之任何成員係視，产、、尸 如上文所討論經取代。 在一些此種較佳具體實施例中，R4為嗒畊基、峨p井基、二 畊基、四畊基、苯并畊基、苯并二畊基、喑啶基、峨咬并 毗啶基、吡琳基、tr塞唑基、異嘧唑基、噻唑基烷基 '異噻 峻基燒基、嘧吐基胺基、異噻唆基胺基、硫代嗎福啉基、 硫代嗎福啉基之亞颯或硫代嗎福啉基之砜。此種組群之任 何成員係視情況如上文所討論經取代。 籲 在一些此種較佳具體實施例中，R4為嗒畊基、吡呼基、喊 咬基 '二11井基、四11井基、苯并P井基、苯并二0井基、3奈淀基 、被唆并峨唉基、吡啉基、順丁烯二醯亞胺基、吡啶酮基 、嘧唑基、異嘍唑基、嘧唑基烷基 '異嘍唑基烷基、嘍唑 基妝基、異嘧唑基胺基、硫代嗎福啉基、硫代嗎福啉基之 亞戚或硫代嗎福琳基之颯。此種組群之任何成員係視情況 如上文所討論經取代。 在些此種較佳具體實施例中，R4為嘧啶基、嗒畊基、吡 _ 畊基、二畊基.、四畊基、苯并啡基、苯并二啡基、喑啶基 、吡哫并吡啶基、吡啉基、嘍唑基、異嘍唑基、，塞唑基烷 基、兴嘍唑基烷基、嘧唑基胺基、異嘍唑基胺基、硫代嗎 柄啉基、硫代嗎福啉基之亞颯或硫代嗎福啉基之颯。此種 组群之任何成員係視情況如上文所討論經取代。 主在一些此種較佳具體實施例中，R4為6-員含氮環，其係視 情況如上文所討論經取代。 在一些此種較佳具體實施例中，R4為嘧啶基或吡啶基。此 85793 -29· 200400960 嘧啶基或吡啶基係視情況如上文所討論經取代。 在一些此種杈佳具體實施例中’ R4為峨啶基，視情況如上 文所討論經取代。 在一些此種杈佳具體實施例中’ R4為喃淀基，視情況如上 文所討論經取代。 在一些此種較佳具體實施例中，R4為吡啶基、嘧啶基、順 丁晞二醯亞胺基、吡啶酮基、嗒畊基、吡畊基、三ρ井基、 四Ρ井基、苯并Ρ井基、私并二Ρ井基、峰淀基、Ρ比淀并Ρ比咬基 、吡啉基、嘍唑基、異嘧唑基、Ρ塞唑基烷基、異嘍唑基烷 基、嘧唑基胺基、異噻唑基胺基、硫代嗎福啉基、硫代嗎 福啉基之亞砜或硫代嗎福啉基之砜。此種組群之任何成員 係視情況被烷硫基、單·烷胺基、二-烷胺基、烷氧基或卣 烷氧基取代。 在一些此種較佳具體實施例中，R4為未經取代之取代基， 選自包括吡啶基、嘧啶基、順丁缔二醯亞胺基、吡啶酮基 、塔11井基、吨P井基、三喷基、四P井基、苯并P井基、苯并二 畊基、喑啶基、吡啶并吡啶基、吡啉基、噻唑基、異嘍唆 基、噻唑基烷基、異噻唑基烷基、嘍唑基胺基、異嘍唑基 胺基 '硫代嗎福啉基、硫代嗎福啉基之亞颯及硫代嗎福啉 基之職。 在一些較佳具體實施例中，R4為嘧啶基。此嘧啶基係視情 況被_素、氰基、羥基、硫醇、羧基、硝基 '烷基、羧基 元基 '燒硫基、紀基亞績醯基、燒基瑣酿基、炫^羰_基、碳 環基、碳環基烷基、碳環基烯基、碳環基氧基、碳環基烷 85793 •30- 200400960 氧基、料基氧找基、碳環基Μ、料基亞相基、 碳環基㈣基、料基硫基、雜環基亞#基、雜環基績 驢基、碳環錢氧基、碳環基雜環基、雜環基燒基、雜環 基氧基、雜環基烷氧基、胺基、胺基烷基、烷胺基、烯基 胺基、炔基胺基、碳環基胺基、雜環基胺基、胺基羰基、 烷氧基、烷氧烷基、烯氧基烷基、烷氧烷基胺基、烷胺基 烷氧基、烷氧羰基、碳環基氧基羰基、雜環基氧基羰基、 烷氧羰基胺基、烷氧基碳環基胺基 '烷氧基碳環基烷胺基 、胺基亞磺醯基、胺基磺醯基、烷基磺醯基胺基、烷氧基 k氧基.、胺基燒氧基、胺基燒胺基、燒胺基燒胺基、竣環 基坑胺基、燒胺基烷胺基烷胺基、烷基雜環基胺基、雜環 基fe胺基、燒基雜環基垸胺基、碳環基燒基雜環基胺基、 雜環基雜環基燒胺基、氧羰基雜環基胺基、燒胺基談基 、垸羰基胺基、肼基、烷基肼基或碳環基肼基取代。此種 組群之任何成員係依次視情況被一或多個取代基取代，取 代基獨立選自包括烷基、缔基、羥基、卣素、_烷基、烷 氧基、鹵烷氧.基、酮基、胺基、硝基、氰基、烷基磺醯基 、烷基亞磺醯基、烷硫基、烷氧烷基、碳環基氧基、雜環 基及雜環基烷氧基。 在一些較佳具體實施例中，R4為吡啶基、嘧啶基、順丁埽 —驢亞胺基、叶!：淀酮基、W荅11井基、P比!1并基、三P井基、四P井 基、冬并11井基、苯并二啡基、嗜淀基、P比淀并JJ比咬基、P比 啉基、噻唑基、異嘧唑基、噻唑基烷基、異嘍唑基烷基、 嘍唑基胺基、異嘧唑基胺基、硫代嗎福啉基、硫代嗎福啉 85793 -31 - 200400960 基之亞颯或硫代嗎福啉基之颯。任何此種環結構係： 被一或多個取代基取代，取代基獨立選自包括雜環基 氧基、雜環基烷氧基、環烷胺基、氰基芳氧基、烷胺基 烷胺基及碳環基烷基雜環基胺基， 其中： 任何此種取代基係依次視情況被一或多個取代基取 代，取代基獨立選自包括烷基、晞基、羥基、商素、 鹵烷基、烷氧基、i烷氧基、酮基、胺基、硝基、氰 基、烷基磺醯基、烷基亞磺醯基、烷硫基、烷氧烷基 、竣壤基氧基、雜緣基及雜環基fe氧基；且 視情況被一或多個取代基取代，取代基獨立選自包括 鹵素、氰基、羥基、硫醇、羧基、硝基、烷基、羧基烷 基、烷硫基、烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、烷羰基、碳 環基、碳環基烷基、碳環基晞基、碳環基氧基、碳環基 坑氧基、碳年基氧基坑基、碳環基硫基、碳_環基亞績驢 基、碳環基磺醯基、雜環基硫基、雜環基亞磺醯基、雜 環基磺醯基、碳環基烷氧基、碳環基雜環基、雜環基烷 基、胺基、胺基健基、权胺基、稀基胺基、炔:基胺基、 碳環基胺基、胺基羰基、烷氧基、烷氧烷基、婦氧基烷 基、氧fe基胺基、fe胺基fe氧基、纟克氧談基、破壤基 氧基幾_基、雜環基氧基談基、碳餐基健胺基、fe氧談基 胺基、院氧基碳稼基胺基、fe氧基碳·年基纟见胺基、胺基 亞續醯基、胺基續醯基、燒基績醯基胺基、燒氧基燒氧 基、胺基烷氧基、胺基烷胺基、烷胺基烷胺基烷胺基、 85793 -32- 200400960 境基雜環基胺基、雜環基烷胺基、烷基雜環基烷胺基、 雜環基胺基、雜環基雜環基烷胺基、烷氧羰基雜環基胺 基、燒胺基羰基、烷羰基胺基、肼基、烷基肼基及碳環 基肼基，其中： 任何此種選用取代基係依次視情況被一或多個取代 基取代，取代基獨立選自包括烷基、稀基、羥基、鹵 素、卣燒基、垸氧基、_烷氧基、酮基、胺基、硝基 、氰基、燒基磺醯基、烷基亞磺醯基、烷硫基、烷氧 烷基、碳環基氧基、雜環基及雜環基烷氧基。 在一些較佳具體實施例中，R4為嘧啶基、順丁締二醯亞胺 基、峨咬酮基、哈畊基、p比畊基、三畊基、四畊基、苯并 畊基、苯并二畊基、喑啶基、吡啶并吡啶基、吡啉基、嘍 唑基、異嘍唑基、嘍唑基烷基、異嘧唑基烷基、嘍唑基胺 基、異嘍唑基胺基、硫代嗎福啉基、硫代嗎福啉基之亞颯 或硫代嗎福琳基之職。在此等具體實施例中： 此種組群之任何成員係被一或多個取代基取代，取代 基獨互選自包括雜環基氧基、雜環基烷氧基、環烷胺基 、氰基芳基氧基、烷胺基烷胺基及碳環基烷基雜環基胺 基，其中： 此種組群之任何成員係視情沉被一或多個取代基取 代，取代基獨立選自包括烷基、缔基、羥基、_素、 鹵烷基、烷氧基、_烷氧基、酮基、胺基、硝基、氰 基、烷基磺醯基、烷基亞磺醯基、烷硫基、烷氧烷基 、竣每基氧基、雜環基及雜環基烷氧基；且 85793 ,λ 200400960 此種組群之任何成員係視情況被一或多個取代基取代 ，取代基獨立選自包括鹵素、氰基、羥基、硫醇、羧基 、硝基、烷基、羧基烷基、烷硫基、烷基亞磺醯基、烷 基磺醯基、烷羰基、碳環基、碳環基烷基、碳環基烯基 、碳環基氧基、碳環基烷氧基、碳環基氧基烷基、碳環 基硫基、礙環基亞績醯基、碳環基績龜基、雜環基硫基 、雜環基亞磺醯基、雜環基磺醯基、碳環基烷氧基、碳 環基雜環基、雜環基烷基、胺基、胺基烷基、烷胺基、 烯基胺基、炔基胺基、碳環基胺基、胺基羰基、烷氧基 、烷氧燒基、晞氧基烷基、烷氧烷基胺基、烷胺基烷氧 基、烷氧羰基、碳環基氧基羰基、雜環基氧基羰基、碳 環基烷胺基、烷氧羰基胺基、烷氧基碳環基胺基、烷氧 基碳_琢基;fe胺基、胺基亞橫臨基、胺基續酿基、：fe基續 酉藍基胺基、fe氧基挺氧基、胺基氧基、胺基奴胺基、 fe胺基燒胺基fe胺基、纪基雜每基胺基、雜環基坑胺基 、烷基雜環基烷胺基、雜環基胺基、雜環基雜環基烷，胺 基、烷氧羰基雜環基胺基、烷胺基羰基、烷羰基胺基、 肼基、垸基胼基及碳環基肼基，其中： 此種組群之任何成員係視情況被一或多個取代基取 代，取代基獨立選自包括烷基、烯基、羥基、鹵素、 鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、酮基、胺基、硝基、氰 基、燒基績酿基、燒基亞橫酸基、燒繞基、燒氧燒基 、碳環基氧基、雜環基及雜環基烷氧基。 在一些較佳具體實施例中，R4為嘧啶基。在此等具體實施 85793 -34- 200400960 例中： 嘧啶基係被一或多個取代基取代，取代基獨立選自包 括雜環基氧基、雜環基烷氧基、環燒胺基、氰基芳基氧 基、烷胺基烷胺基及碳環基烷基雜環基胺基，其中： 此種組群之任何成員係視情況被一或多個取代基取 代，取代基獨立選自包括烷基、晞基、羥基、鹵素、 鹵烷基、烷氧基、i烷氧基、酮基、胺基、硝基、氰 基、烷基磺醯基、烷基亞磺醯基、烷硫基、烷氧烷基 、碳環基氧基、雜環基及雜環基烷氧基；且 此嘧啶基係視情況被一或多個取代基取代，取代基獨 立選自包括鹵素、氰基、經基、硫醇、叛基、硝基、烷 基、叛基娱基、燒硫基、燒基亞磺酿基、燒基磺醯基、 烷羰基、碳環基、碳環基烷基、碳環基晞基、碳環基氧 基、碳環基烷氧基、碳環基氧基烷基、碳環基硫基、碳 環基亞磺醯基、碳環基磺醯基、雜環基硫基、雜環基亞 瑣s藍基、雜壤基續酿基、碳壤基fe氧基、碳壤基雜?幕基 、雜壤基基、胺基、胺基坑基、胺基、稀基胺基、 炔基胺基、碳環基胺基、胺基羰基、烷氧基、烷氧烷基 、烯氧基烷基、烷氧烷基胺基、烷胺基烷氧基、烷氧羰 基、碳環基氧基羰基、雜環基氧基羰基、碳環基燒胺基 、烷氧羰基胺基、烷氧基碳環基胺基、烷氧基碳環基烷 胺基、胺基亞磺si基、胺基續酿基、燒基磺if基胺基、 氧基fe氧基、胺基fe氧基、胺基fe胺基、奴胺基奴胺 基坑胺基、基雜緣基胺基、雜餐基燒胺基、規基雜年 85793 -35- 200400960 基烷胺基、雜環基胺基、雜環基雜環基烷胺基、烷氧羰 基雜環基胺基、烷胺基羰基、烷羰基胺基、肼基、烷基 肼基及碳環基肼基，其中： 此種組群之任何成員係視情況被一或多個取代基取 代，取代基獨立選自包括烷基、晞基、羥基、鹵素、 鹵烷基、烷氧基、自烷氧基、酮基、胺基、硝基、氰 基、烷基磺醯基、烷基亞磺醯基、烷硫基、烷氧烷基 、碳環基氧基、雜環基及雜環基烷氧基。 在一些較佳具體實施例中，R4為嘧啶基，被雜環基氧基、 雜環基烷氧基、環烷胺基、氰基芳基氧基、烷胺基烷胺基 或故環基板基雜環基胺基取代。任何此種取代基係視情況 被一或多個取代基取代，取代基獨立選自包括烷基 '烯基 、起基、i素、鹵燒基、燒氧基、鹵燒氧基、酮基、胺基 、硝基 '氰基、烷基磺醯基、烷基亞磺醯基、烷硫基、烷 氧烷基、碳環基氧基、雜環基及雜環基烷氧基。 在一些較佳具體實施例中，R4為嘧淀基，被取代基取代， 取代基獨立選·自包括雜環基氧基、雜環基烷氧基、環烷胺 基、氰基芳基氧基、二烷胺基烷胺基及碳環基烷基雜環基 胺基。 在一些較佳具體實施例中’ R4為吡啶基、嘧啶基、順丁烯 二醯亞胺基、I»比淀酮基、塔p井基、5?比P井基、三P井基、四啡 基、苯并畊基、苯并二畊基、4啶基、吡啶并吡啶基、吡 4基、雇唆基、異隹咬基、P塞嗅基燒基 '異p塞tr圭基燒基、 嘧唑基胺基、異嘍唑基胺基、硫代嗎福啉基、硫代嗎福啉 85793 -36- 200400960 基之亞颯或硫代嗎福啉基之颯。任何此種取代基係被烷基 、胺基烷基、烷氧羰基、碳環基氧基羰基、雜環基氧基羰 基或胺基效基取代。任何此種取代基係依次視情況被一 或多個取代基取代，取代基獨立選自包括烷基、缔基、羥 基、卣素、i烷基、烷氧基、卣烷氧基、酮基、胺基、硝 基、氰基、烷基磺醯基、烷基亞磺醯基、烷硫基、烷氧烷 基、碳環基氧基、雜環基及雜環基烷氧基。 在一些較佳具體實施例中，R4為吡啶基，被烷基、胺基烷 基、烷氧羰基、碳環基氧基羰基、雜環基氧基羰基或烷胺 基羰基取代。任何此種取代基係依次視情況被一或多個取 代基取代，取代基獨選自包括燒基、晞基、幾基、鹵素 、由烷基、烷氧基、卣烷氧基、酮基、胺基、硝基、氰基 、烷基磺醯基、烷基亞磺醯基、烷硫基、烷氧烷基、碳環 基氧基、雜環基及雜環基燒氧基。 在-些較佳具體實施例中，以續咬基，被燒基' 胺基燒 基、燒氧羰基、❾f基氧基羰基、雜環基氧基羰基或規胺 基羰基取代。.任何此種取代基係依次視情況被—或多個取 代基取代，取代基獨立選自包括烷基、烯基、錢、函素 、由烷基、烷氧基、i烷氧基、酮基、胺基、硝，基、氰基 、燒基績醯基、燒基亞—基、垸硫基、境氧燒基、竣i 基氧基、雜環基及雜環基烷氧基。 在一些車父佳具體貫施例中 R4在結構上係相應於下式： 85793 -37· 200400960
4s (i-Q)· 在一些較佳具體實施例中，R4在結構上係相應於下式
N
、N'4S 在一些較佳具體實施例中，R4在結構上係相應於下式
'N 4s N (I-S). 在一些較佳具體實施例中，R4在結構上係相應於下式
在一些較佳具體實施例中，R4在結構上係相應於下式 γ1^\γ4
85793 -38- 200400960 此處，Y1、Y2、Y3及Y4之兩個係各為氮，Y1、Y2、Y3及Y4 之一為結合至R4s之碳，且Y1、Y2、Y3及Y4之一為結合至氫 之碳。 在一些較佳具體實施例中，R4在結構上係相應於下式：
(1- R4s為氫、鹵素、氰基、羥基、硫醇、羧基、硝基、烷基 、叛基j克基、fe硫基、燒基亞續酿基、基續驢基、燒幾· 基、竣緣基、竣緣基fe基、碳·緣基細'基、碳稼基氧基、竣 ?幕基挺氧基、竣稼基氧基燒基、碳稼基硫基、碳_稼基亞續 酿基、碳環基磺酿基、雜環基硫基、雜環基亞磺醯基、雜 環基磺醯基、碳環基烷氧基、碳環基雜環基、雜環基垸基 、雜環基氧基、雜環基烷氧基、胺基、胺基烷基、烷胺基 、晞基胺基、決基胺基、碳壤基胺基、雜壤基胺基、胺基 羰基、烷氧基.、烷氧烷基、晞氧基烷基、烷氧烷基胺基' fe胺基規氧基、坑氧叛基、碳環基氧基叛基、雜環基氧基 叛基、坑氧幾基胺基、氧基碳每基胺基、fe氧基竣緣基 健胺基、胺基亞瑣S盈基、胺基績酸基、坑基績酿基胺基、 氧基坑氧基、胺基氧基、胺基胺基、fe胺基妓•胺基 、碳環基烷胺基、烷胺基烷胺基烷胺基、烷基雜環基胺基 、雜環基烷胺基、烷基雜環基烷胺基、碳環基烷基雜環基 胺基、雜環基雜環基烷胺基、烷氧羰基雜環基胺基、烷胺 85793 -39- 200400960 基致基、燒羰基胺基、肼基、烷基肼基或碳環基肼基。此 種組群之任何成員係視情況被—或多個取代基取代，取代 基獨j!選自包括燒基、晞基、幾基、_素、鹵燒基、垸氧 基、自燒氧基、酮基、胺基、硝基、氰基、烷基磺醯基、 燒基亞續醯基、烷硫基、烷氧烷基、碳環基氧基、雜環基 及雜環基燒氧基。 在一些較佳具體實施例中，R4s為氫、烷基、胺基烷基、 燒氧垸基、環烷基烷基、雜環烷基烷基、雜芳烷基、胺基 、纪胺基、胺基烷胺基、烷氧烷基胺基、環烷胺基、雜環 燒基胺基、雜芳基胺基、羥基、烷氧基、胺基烷氧基、烷 氧基燒氧基、環烷基氧基、雜環燒基氧基或雜芳基氧基。 此種組群之任何成員係視情況被一或多個獨立選自包括幾 基與燒基之取代基取代。 在較佳具體實施例中，R4s為氫、Cl-c4-烷基、胺基丙基、 單曱胺基丙基、二甲胺基丙基、羥丙基、甲氧基丙基、環 戊基甲基、四氫吡咯基甲基、四氫呋喃基甲基、六氫吡啶 基甲基、四氫旅喃基甲基、吡啶基甲基、q-c3-烷胺基、胺 基乙胺基、單甲胺基乙胺基、二甲胺基乙胺基、羥乙基胺 基、曱氧基乙胺基、環戊基胺基、四氫吡咯基胺基、四氫 呋喃基胺基、六氮吡啶基胺基、四氫哌喃基胺基、吡啶基 胺基、C! -(¾ -fe氧基、胺基乙氧基、單甲胺基乙氧基、二曱 胺基乙氧基、羥乙氧基、甲氧基乙氧基、環戊氧基、四氫 p比洛基氧基、四氫p失喃基氧基、六氫p比淀基氧基、四氫p底 喃基氧基或吡啶基氧基。任何四氫吡咯基氮或六氫吡啶基 85793 -40- 200400960 氮係視情況被甲基取代。 在較佳具體實施例中，圮3為-烷基、胺基丙基、單甲 胺基丙基、二甲胺基丙基、羥丙基、甲氧基丙基、環戊基 甲基、四氫p比p各基甲基、四氫吱喃基甲基、六氫比淀基甲 基、四氫哌喃基甲基、吡啶基甲基、q -c3 -烷胺基、胺基乙 胺基、單甲胺基乙胺基、二甲胺基乙胺基、羥乙基胺基、 曱氧基乙胺基、環戊基胺基、四氫吡咯基胺基、四氫呋喃 基胺基、六氫p比淀基胺基、四氫p底喃基胺基、TT比違基胺基 、Q -C3-烷氧基、胺基乙氧基、單甲胺基乙氧基、二甲胺基 乙氧基、羥乙氧基、甲氧基乙氧基、環戊氧基、四氫吡咯 基氧基、四氫咬喃基氧基、六氫P比咬基氧基、四氫U底喃基 氧基或吡啶基氧基。任何四氫吡咯基氮或六氫吡啶基氮係 視情況被甲基取代。 在一些較佳具體實施例中’ R4s為氫、烷基、胺基烷基、 火元乳纟元基、ί衣fe基坑基、芳燒基、雜環燒基燒基、雜芳坑 基、胺基、烷胺基、胺基烷胺基、烷氧烷基胺基、環烷胺 基、芳胺基'雜環烷基胺基、雜芳基胺基、羥基、烷氧基 、胺基烷氧基、烷氧基烷氧基 '環烷基氧基、芳氧基、雜 環烷基氧基、雜芳基氧基、硫醇、烷硫基、環烷基硫基、 芳基硫基、雜環烷基硫基、雜芳基硫基、胺基磺醯基、烷 基磺醯基、環烷基磺醯基、芳基磺醯基、雜環烷基磺醯基 或雜芳基磺醯基。此種组群之任何成員係視情況被一或多 個獨立選自包括羥基、氰基及烷基之取代基取代。 在一些較佳具體實施例中，R4S為氫、Ci_C6_烷基、胺基烷 85793 -41- 200400960 基、烷氧烷基、環烷基烷基、雜環烷基烷基、雜芳烷基、 胺基:胺基、健氧fe基胺基、環貌胺基、雜環坑基胺基、 雜芳基胺基、羥基、c2-c6-烷氧基、胺基烷氧基、烷氧基烷 氧基、環烷基氧基、雜環烷基氧基、雜芳基氧基、硫醇、c2-c6-烷硫基、環烷基硫基、雜環烷基硫基、雜芳基硫基、胺基 續酿基、C2 -C6 -規基續酿基、環fe基績酿基、雜環基續酿 基或雜芳基磺醯基。此種組群之任何成員係視情況被一或 多個獨立選自包括羥基、氰基及烷基之取代基取代。 在一些較佳具體實施例中，R4s為Ci-c6-烷基、胺基烷基、 烷氧烷基、環烷基烷基、雜環烷基烷基、雜芳烷基、胺基 烷胺基、烷氧烷基胺基、環烷胺基、雜環烷基胺基、雜芳 基胺基、羥基、c2-c6-烷氧基、胺基烷氧基、烷氧基烷氧基 、環烷基氧基、雜環烷基氧基、雜芳基氧基、硫醇、c2-c6-烷硫基、環烷基硫基、雜環烷基硫基、雜芳基硫基、胺基 考 磺醯基、c2-c6-烷基磺醯基、環烷基磺醯基、雜環烷基磺醯 基或雜芳基續_驢基。此種組群之任何成員係視情況被一或 多個獨立選自包括羥基、氰基及烷基之取代基取代。 在一些較佳具體實施例中，R4s為烷基、胺基烷基、烷氧 羰基、碳環基氧基羰基、雜環基氧基羰基或烷胺基羰基。 任何此種取代基，係視情況被一或多個取代基取代，取代 基獨立選自包括燒基、烯基、輕基、鹵素、鹵燒基、燒氧 基、_ fe氧基、嗣基、胺基、硝基、氣基、fe基續酿基、 坑基亞瑣臨基、fe硫基、乾氧坑基、竣壤基氧基、雜稼基 及雜環基烷氧基。 85793 -42 - 200400960 在一些較佳具體實施例中，R4s為烷氧羰基、碳環基氧基 羰基或雜環基氧基羰基。任何此種取代基係視情況被一或 多個取代基取代，取代基獨立選自包括烷基、晞基、羥基 、鹵素、鹵燒基、燒氧基、鹵燒氧基、酮基、胺基、硝基 、氰基、烷基磺醯基、烷基亞磺醯基、烷硫基、烷氧烷基 、碳環基氧基、雜環基及雜環基烷氧基。 在一些較佳具體實施例中，R4s為烷胺基羰基，視情況被 一或多個取代基取代，取代基獨立選自包括烷基、烯基、 羥基、鹵素、鹵烷基、烷氧基、画烷氧基、酮基、胺基、 硝基、氰基、烷基磺醯基、烷基亞磺醯基、烷硫基、烷氧 烷基、碳環基氧基、雜環基及雜環基燒氧基。 在一些較佳具體實施例中，尺“為-CH2OH、-C(CH3)(H)-OH或 -C(CH3)2-OH。 在一些較佳具體實施例中，R4s為胺基甲基。在此等具體 實施例中，胺基氮係視情況被至高兩個取代基取代，取代 基獨立選自包括烷基、烯基、羥基、鹵烷基、烷基磺醯基 、烷氧烷基及雜環基。 在一些較佳具體實施例中，r4s為氫、烷硫基、單-烷胺基 、二-fe胺基、fe氧基或鹵坑氧基。 在一些較佳具體實施例中，R4S為烷硫基、單-烷胺基、二 -烷胺基、烷氧基或鹵烷氧基。 在一些較佳具體實施例中，r4s為雜環基氧基、雜環基烷 氧基、環燒胺基、氰基芳基氧基、二纟克胺基丨克胺基或竣環 基基雜環基胺基。 85793 -43 - 200400960 在一些較佳具體實施例中，R4s為四氫呋喃基氧基、氰基 笨基氧基、嗎福啉基乙氧基、環戊基胺基、二甲胺基乙胺 基或苯基甲基六氫u比淀基胺基。 在一些較佳具體實施例中，R4s為烷胺基烷氧基。 在一些較佳具體實施例中，R4s為二烷胺基烷氧基。 在一些較佳具體實施例中，R4s為二甲胺基乙氧基。 在一些較佳具體實施例中，R4 s為氫。 較佳L2與R5取代基之一般說明 φ L2為一個鍵結、-〇-、各、-8(0)-、名(0)2-、-：^(11(：)-、-(：(0)-、-C(0)-N(Rc)-、-N(Rc)-C(0)-、-C(0)-0-、-0-C(0)-、-0-C(0)-0-、 -C(H)=C(H)-、-C 三 C-、-N=N-、-N(Rc)-N(Rd)-、-N(Rc)-C(0)-N(Rd)-、-C(S)-N(RC)-、-N(RC)-C(S)-、-CH2-、-0-CH2-、-CH2-0-、-S-CH2-或-ch2-s-。
Re與Rd係獨立選自包括氫與烷基。 在一些較佳具體實施例中，Rc為氫。 在其他較佳具體實施例中，Re為烷基。 鲁 在一些較佳具體實施例中，L2S-0-、-S-、-S(0)-、-S(0)2-、-N(RC)-、-C(O)-、_C(0)-N(Rc)-、-N(Rc)-C(0)-、-C(0)-0-、-O-C(O)-、-0-C(0)-0-、-C(H)=C(H)-、-CEC-、-N=N-、-N(Rc)-N(Rd)-、-N(Rc)-C(0)-N(Rd)-、-C(S)-N(RC)-、-N(RC)-C(S)-、-CH2-、-0-CH2-、-CH〗·0、-S-CH〗-或-CH〗-S·。 在一些較佳具體實施例中，L2為一個键結、_〇_、_S_、_S(〇)-、-N(RC)-、-N(Rc)-C(0)-、-0-C(0>、-0-C(0)-0-、-C(H)=C(H)- ' --N=N- > -N(Rc>N(Rd)~ ^ -N(RC )-C(0)-N(Rd)- > -C(S)-N(RC)- 85793 -44 - 200400960 、-N(RC )-C(S)-、-CH2 _、-O-CH^ _、-0¾ ' -S-CH2 _ 或-CH2 -S-。 在一些較佳具體實施例中，-L2為-C(O)-。 在一些較佳具體實施例中，-L2為-0-。 在一些較佳具體實施例中，L2為-N(RC)-。 R5為氫、羥基、烷基、烯基、块基 '烷氧基、烷氧烷基、 烷氧基烷氧烷基、烷羰基烷基、烷羰基氧基烷基、烷氧羰 基烷基、碳環基、碳環基烷基、雜環基或雜環基烷基。此 組群之任何成員係依次視情況被一或多個取代基取代，取 代基獨立選自包括鹵素、羥基、烷基、鹵烷基、羥烷基、 fe氧基及1¾規氧基。 在一些較佳具體實施例中，R5為氫、羥基、烷基、晞基、 块基、烷氧基、烷氧烷基、烷氧基烷氧烷基、烷羰基烷基 、烷氧羰基烷基、碳環基、碳環基烷基、雜環基或雜環基 燒基。此組群之任何成員係依次視情況被一或多個取代基 取代，取代基獨立選自包括自素、羥基、烷基、鹵烷基、 輕^完基、烷氧基及鹵烷氧基。 在一些較佳具體實施例中，R5為氫、烷基、烯基、決基、 燒氧烷基、烷氧基燒氧烷基、烷羰基燒基、烷氧羰基烷基 、碳環基、碳環基燒基、雜環基或雜環基燒基。此種組群 之任何成員係視情況被一或多個取代基取代，取代基獨立 選自包括鹵素、羥基、烷基、鹵烷基、羥烷基、烷氧基及 鹵烷氧基。 在一些較佳具體實施例中，R5為烷基、烯基、炔基、烷氧 烷基、烷氧基烷氧烷基、烷羰基烷基、烷氧羰基烷基、碳 85793 -45- 200400960 環基、碳環基燒基、雜環基或雜環基燒基。此種組群之任 何成員係視情況被一或多個取代基取代，取代基獨立選自 包括齒素、羥基、烷基、_烷基、羥烷基、烷氧基及鹵烷 氧基。 在一些較佳具體實施例中，r5為氫、燒基、烯基、块基、 烷氧烷基、烷氧基烷氧烷基、烷羰基烷基、烷氧羰基烷基 、碳環基、碳環基烷基、雜環基或雜環基烷基。 在一些較佳具體實施例中，R5為氫、烯基或烷羰基烷基。 _ 此種組群之任何成員係視情況被一或多個取代基取代，取 代基獨立選自包括_素、羥基、烷氧基及卣烷氧基。 在些較佳具體實施例中，R5為燒基、垸氧垸基、燒氧基 燒氧燒基、烷羰基氧基烷基或四氳呋喃基烷基。此種組群 之任何成員係視情況被一或多個獨立選自包括羥基與鹵素 之取代基取代。 在些較佳具體實施例中，R5為燒基、垸氧燒基、燒氧基 燒氧燒基或四氫呋喃基烷基。此種組群之任何成員係視情 _ 況被一或多個獨立選自包括羥基與_素之取代基取代。 在一些較佳具體實施例中，R5為_烷基、羥烷基、晞基' 块基、燒氧燒基、烷氧基烷氧烷基、烷羰基烷基、烷氧羰 基fe基、碳環基、碳環基烷基、雜環基或雜環基烷基。此 種组群之任何成員係視情況被一或多個取代基取代，取代 基獨1選自包括鹵素、羥基、烷基、鹵烷基、經烷基、烷 氧基及齒貌氧基。 在一些較佳具體實施例中，r5為膦酸基氧基烷基、單烷基 85793 -46- 200400960 膦酸基氧基烷基、二烷基膦酸基氧基烷基、胺基烷羰基氧 基境基、單烷胺基烷羰基氧基烷基、二烷胺基烷羰基氧基 燒基、苯基烷基，被烷羰基氧基或四氫呋喃基取代。 在一些較佳具體實施例中，R5為氫、烯基或烷羰基烷基。 在一些較佳具體實施例中，R5為羥烷基，意即被一或多個 羥基（經常只有一個羥基）取代之烷基。 在一些較佳具體實施例中’ R5為Ci_C6_羥烷基。
在—些較佳具體實施例中，R5為幾甲基。 在一些較佳具體實施例中，R5為烷羰基氧基烷基。 在些較佳具體實施例中，R5為甲基羰基氧基甲基。 在一些較佳具體實施例中，R5為氫。 在—些較佳具體實施例中，RS為雜環基，視情況被一或多 個取代基取代，取代基獨立選自包括鹵素、羥基、烷基、 卣烷基、羥烷基、烷氧基及函烷氧基。 環基或雜環基烷基。此種組 多個取代基取代，取代基獨 、_境*基、幾烷基、烷氧基
R5為唉環基、碳環基烷基、雜 群之任何成員係視情況被一或 互選自包括自素、羥基、燒基 及鹵烷氧基。 在—些較佳具體實施例中 被以下基團取代： R5為經取代之甲基。此甲基係 、烷氧基、羥甲 呋喃其取i ^ 丞乙基、四氫呋喃基及 夭南基甲基，其中此種組群之任 多個取讲it « , 了成貝係視情況被 夕個取代基取代，取代基獨立
k自包括鹵素、羥基 85793 -47- 200400960 基、鹵烷基、羥烷基、烷氧基及自烷氧基；或 一個取代基，選自包括烷氧基乙氧基、羥乙氧基、烷 氧基丙氧基及經基丙氧基，其中此種組群之任何成員係 視情況被一或多個取代基取代，取代基獨立選自包括鹵 素、羥基、烷基、||烷基、羥烷基、烷氧基及鹵烷氧基 ，及 該甲基係視情況進一步被羥基、烷基、缔基、炔基、烷氧 基、烷氧烷基、烷氧基烷氧烷基、烷羰基烷基、烷氧羰基 _ 燒基、碳環基、瑗環基燒基、雜環基及雜環基垸基取代。 此種、”且群（任何成員係视情況被一或多個取代基取代，取 代基獨互選自包括鹵素 '羥基、烷基、鹵烷基、羥烷基、 烷氧基及_烷氧基。 在—些較佳具體實施例中，R5為在結構上相應於 下列化學式之基團：
(I-V/-3)，及 在—些較佳具體實施例中 個下列化學式之基團： 、ch3 (I-W-2), h3c^^〇h (I-W-4). •L -R為在結構上相應於其中
85793 -48- 200400960
OH Ο (I-X-l)，
(I-X-2)，
o O 〆〇、
O
(I-X-8), (I-X-9)，及在一些較佳具體實施例中，-L2-R5為在結構上相應於其中 個下列化學式之基團
(I-Y-1)， CF,
(I-Y-3)，
OH
(I-Y-7). 0 (Ι-Υ-5)， X)、 ,ΟΗ
、OH 85793 -49· 200400960 在一些較佳具體實施例中’ L2為一個鍵結；且R5為雜環基 ，視情況被一或多個取代基取代，取代基獨立選自包括鹵 素、羥基、烷基、鹵烷基、羥烷基、烷氧基及自烷氧基。 在一些較佳具體實施例中，化合物在結構上係相應於下式： R1 /
此處，環結構A為雜環基環。此雜環基環含有結合至環己 基之氮。此雜環基環亦視情沉被一或多個取代基取代，取 代基獨立選自包括齒素、經基、燒基、_燒基、經垸基、 烷氧基及_烷氧基。 在一些較佳具體實施例中，L2為-N(RC)-;且R5為烷基、碳 環基或碳環基烷基。烷基、碳環基或碳環基烷基，係視情 況被一或多個取代基取代，取代基獨立選自包括鹵素、羧 基、烷基、鹵烷基、羥烷基、烷氧基及鹵烷氧基。 籲 在一些較佳具體實施例中，-L2-R5為羥烷基羰基，意即被 一或多個羥基（經常只有一個羥基）取代之烷羰基。 在一些較佳具體實施例中，-L2-R5為烷羰基氧基烷羰基。 在一些較佳具體實施例中，-L2-R5為甲基羰基氧基甲基羰 基。 在一些較佳具體實施例中，-L2-R5為羥基。 在一些較佳具體實施例中，_l2-r5為氫、甲基或丁氧羰基。 在一些較佳具體實施例中，_l2-r5為氫或烷基。 85793 -50 200400960 數種較佳具體實施例之詳細說明 上文討論係以一般術語說明本發明化合物。下文討論係依 次詳細地說明數種較佳具體實施例。 較佳具體實施例編號i 在一些較佳具體實施例中： 、-N(Re)-C(0)-、-C(0)_〇-、_〇_c(〇)_、_〇_c(〇) 〇、_c降C(H)_、 -C 一 C-、-N-N-、-N(Rc)-N(Rd)-、_N(Rc)-C(0)-N(Rd)-、-C(S)-N(RC)- 、華)-c(s)-、偶…〇-Ch2·、_CH2_a、各CH2 或媽各。 R3A與r3B係獨立選自包括鹵素、羥基、氰基、胺基、烷基 、胺基燒基、單燒胺基、二燒胺基'燒氧基及燒氧燒基。 fe基、胺基燒基、單燒胺基、二燒胺基、燒氧基或燒氧燒 基之任何碳，係視情況被一或多個獨立選自包括_素、羥 基及氰基之取代基取代。 具體實施例編號1之特佳化合物 在一些特佳具體實施例中 在一些特佳具體實施例中 在一些特佳具體實施例中 在一些特佳具體實施例中 在一些特佳具體實施例中 在一些特佳具體實施例中 氯基、曱基、三氟甲基· R1為輕烷基。 R1為氫。 L1為一個鍵結。 R3C為氫。 X2、X3、X5 及 X6 各為 _CH2 -。 R3 A與R3 B係獨立選自包括氟基 — 乙基、羥基、曱氧基、三氟甲 氧基、胺基、單甲胺基及二甲胺基。 在一些特佳具體貫施例中，妒八與R3B係獨立選自包括鹵素 85793 -51* 200400960 、甲基、甲氧基、齒基甲基及鹵甲氧基。 在一些特佳具體實施例中，R3 A與r3b係獨立選自包括氯我 、氟基、f基、甲氧基、氯基甲基、氟基甲基、氯基甲：
基及氟基甲氧基。 A 在一些特佳具體實施例中，R3 A與rSB係獨立選自包括氯爲 、甲基、甲氧基、氯基曱基及氯基甲氧基。 、 在一些特佳具體實施例中，R3A與R3B係獨立選自包括氟基 、甲基、甲氧基、氟基甲基及氟基甲氧基。 在一些特佳具體實施例中，R3 A與rSB係獨立選自包括氣基 、氯基甲基及氣基甲氧基。 在一些特佳具體實施例中，R3 A與R3 B係獨立選自包括氟基 、氟基甲基及氟基甲氧基。 在一些特佳具體實施例中，化合物在結構上係相應於下式：
在一些特佳具體實施例中，化合物在結構上係相應於下式：
(23-1). 85793 ，52- 200400960 在一些特佳具體實施例中，化合物在結構上係相應於下式 R1
在一些特佳具體實施例中，化合物在結構上係相應於下式
(27-1). 在一些特佳具體實施例中，化合物在結構上係相應於下式
-53- (28-1). 85793 200400960 在一些特佳具體實施例中 中，χ1與X4各為結合至气、 在一些特佳具體實施例中 氧又碳。 ，化合物在結構上係相應於下式：
勺 κ (30-1). 匕括結構上相應於下式者：
在一些具體實施例中，鲈杜辦 此種化合物之實例 权佳幾何異構物具有相對於 之反式組態。因此，例如 ^ 丁、衣己基 ’式（31-1)與（Μ-2)化合物之較佳幾 何異構物係個別為下列：
Ν-ΝΗ
在一些特佳具體實施例中，-L2為-C(O)-。 在一些特佳具體實施例中，R4為嘧啶基。此嘧啶基係視情 況被自素、氰基、羥基、硫醇、羧基、硝基、烷基、羧基 烷基、烷硫基、烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、烷羰基、碳 環基、碳環基烷基、碳環基烯基、碳環基氧基、碳環基烷 85793 -54- 200400960 氧基、碳環基氧基烷基、碳環基硫基、碳環基亞磺醯基、 碳環基磺醯基、雜環基硫基、雜環基亞磺醯基、雜環基磺 醯基、碳環基烷氧基、碳環基雜環基、雜環基烷基、雜環 基氧基、雜〗哀基氧基、胺基、胺基挺基、fe胺基、婦基 胺基、炔基胺基、碳環基胺基、雜環基胺基、胺基羰基、 氧基、说氧貌基、稀氣基fe基、fe氧：fe基胺基、坑胺基 烷氧基、烷氧羰基、碳環基氧基羰基、雜環基氧基羰基、 fe氧藏基胺基、fe氧基碳環基胺基、奴氧基碳環基坑胺基 、胺基亞確縫基、胺基績酿基、坑基績酸基胺基、炫*氧基 烷氧基、胺基烷氧基、胺基烷胺基、烷胺基烷胺基、碳環 基烷胺基、烷胺基烷胺基烷胺基、烷基雜環基胺基、雜環 基烷胺基、烷基雜環基烷胺基、碳環基烷基雜環基胺基、 雜環基雜環基烷胺基、烷氧羰基雜環基胺基、烷胺基羰基 、烷羰基胺基、肼基、烷基肼基或碳環基肼基取代。此種 組群之任何成員係視情況被一或多個取代基取代，取代基 獨立選自包括烷基、烯基、羥基、鹵素、鹵烷基、烷氧基 、鹵烷氧基、酮基、胺基、硝基、氰基、烷基續醯基、烷 基亞續醯基、燒硫基、燒氧燒基、碳環基氧基、雜環基及 雜環基燒氧基。 在一些特佳具體實施例中，化合物在結構上係相應於下式：
85793 -55 - 200400960 R1
在一些此種具體實施例中，R4s為氫、烷基、胺基烷基、 燒氧燒基、環烷基烷基、雜環烷基烷基、雜芳烷基、胺基 、燒胺基、胺基烷胺基、烷氧烷基胺基、環烷胺基、雜環 燒基胺基、雜芳基胺基、羥基、烷氧基、胺基烷氧基、埝 氧基燒氧基 '環烷基氧基、雜環烷基氧基或雜芳基氧基。 此種组群之任何成員係視情況被一或多個獨立選自包括羥 基與烷基之取代基取代。 在其他此種具體實施例中，R4s為氫、Cl -C4-燒基、胺基丙 基、單甲胺基丙基、二甲胺基丙基、羥丙基、甲氧基丙基 、環戊基曱基、四氫吡咯基甲基、四氫呋喃基甲基、六氫 吡啶基甲基、四氫哌喃基甲基、吡啶基甲基、q-Cr烷胺基 、胺基乙胺基、單甲胺基乙胺基、二甲胺基乙胺基、羥乙 基胺基、甲氧基乙胺基、環戊基胺基、四氫吡咯基胺基、 四氫咬喃基胺基、六氫P比咬基胺基、四氫P底喃基胺基、P比 啶基胺基、Q-C3-烷氧基 '胺基乙氧基、單曱胺基乙氧基、 二甲胺基乙氧基、羥乙氧基、甲氧基乙氧基、環戊氧基、 四氫吡咯基氧基、四氫呋喃基氧基、六氫吡啶基氧基、四 氫喊喃基氧基或'淀基氧基。任何四氫p比格基氮或六氫11比 85793 -56- 200400960 啶基氮係視情況被甲基取代。 在一些特佳具體實施例中’ R4為p比矣基' p密淀基、順丁 '歸 二酸亞胺基、P比症酮基、塔P井基、ρ比p井基、三P井基、四_ 基、苯并》井基、苯并二啡基、P奈淀基、峨淀并峨咬基、峨 ρ林基、遠η坐基、異碟哇基、U塞也基垸基、異P塞唾基燒基、 嘧嗅基胺基、異嘧唑基胺基、硫代嗎福啉基、硫代嗎福啉 基之亞賊或硫代嗎福琳基之戚。任何此種取代基係被燒基 、胺基烷基、烷氧羰基、碳環基氧基羰基、雜環基氧基羰 基或烷胺基羰基取代。任何此種取代基係依次視情況被一 或多個取代基取代，取代基獨立選自包括烷基、烯基、羥 基、_素'函烷基、烷氧基、卣烷氧基、酮基、胺基、硝 基、氰基、烷基磺醯基、烷基亞磺醯基、烷硫基、烷氧烷 基、碳環基氧基、雜環基及雜環基烷氧基。 在一些特佳具體實施例中’ R4為Ρ比咬基，被燒基、胺基燒 基、燒氧羰基、碳環基氧基羧基、雜環基氧基談基或燒胺 基羰基取代。任何此種取代基係依次視情況被一或多個取 代基取代，取代基獨立選自包括烷基、埽基、羥基、鹵素 、鹵烷基、烷氧基、_烷氧基、酮基、胺基、硝基、氰基 、燒基績酿基、燒基亞磺醯基、烷硫基、烷氧烷基、碳環 基氧基、雜環基及雜環基烷氧基。 在一些特佳具體實施例中，R4為嘧啶基，被烷基、胺基烷 基 '燒氧羰基、碳環基氧基羰基、雜環基氧基羰基或烷胺 基談基取代。任何此種取代基係依次視情況被一或多個取 代基取代’取代基獨立選自包括燒基、烯基、輕基、鹵素 85793 -57- 200400960 鹵;k基、烷氧基、商烷氧基、酮基、胺基、硝基、& 、烷基％醯基、烷基亞磺醯基、烷硫基、烷氧烷爲—土 基氧基'雜環基及雜環基燒氧&。 …民環 在一些特佳具體實施财，化合物在結才聋上係相應於下式.
r3B
在此等具體實施例中，R4S為烷胺基烷基、烷氧羰基、碳 環基氧基羰基、雜環基氧基羰基或烷胺基羰基。任何此種 取代基係視情況被一或多個取代基取代，取代基獨立選自 包括:ka基、烯基、赛基、卣素、鹵烷基、燒氧基、卣燒氧 基、酮基、胺基、硝基、氰基、烷基磺醯基、烷基亞磺醯 基、烷硫基、烷氧燒基、碳環基氧基、雜環基及雜環基烷 氧基。 在一些此種具體實施例中，為烷氧羰基、碳環基氧基 羧基或雜環基氧基羰基。任何此種取代基係視情況被一或 多個取代基取代，取代基獨立選自包括烷基、締基、羥基 、鹵素、_烷基、烷氧基、鹵烷氧基、酮基、胺基、硝基 '氰基、烷基磺醯基、烷基亞磺醯基、烷硫基、烷氧烷基 、碳環基氧基、雜環基及雜環基烷氧基。 在一些其他此種具體實施例中，R4s為烷胺基羰基，視情 85793 -58- 200400960 況被一或多個取代基取代，取代基獨立選自包括烷基、烯 基、羥基、鹵素、i烷基、烷氧基、函烷氧基、酮基、胺 基、硝基、氣基、fe基確驢基、纟克基亞續酿基、fe硫基、 烷氧烷基、碳環基氧基、雜環基及雜環基烷氧基。 在一些其他此種具體實施例中，圮3為_Ch2〇h、-C(CH3)(H)-OH 或-C(CH3)2-OH。 在一些其他此種具體實施例中，r4s為胺基甲基。在此等 具體實施例中，胺基氮係視情況被至高兩個取代基取代， 取代基獨立選自包括烷基、晞基、羥基、i烷基、烷基磺 醯基、fe氧fe基及雜雄基。 在一些特佳具體實施例中，R5為烷基、烷氧烷基、烷氧基 烷氧烷基、烷羰基氧基烷基或四氫p夫喃基燒基。此種組群 之任何成員係視情況被一或多個獨立選自包括羥基與鹵素 之取代基取代。 在一些特佳具體實施例中，-L2-R5為在結構上相應於其中 一個下列化學式之基團
OH (38-1)，
(38-5)，
〇〆 ,〇、 (38-6), 85793 -59-
ο
(38-10). 在一些特佳具體實施例中，-l2-r5為羥甲基羰基。 在一些特佳具體實施例中，化合物在結構上係相應於下式
(40-1). 此種化合物之實例，包括結構上相應於下式者：
85793 -60- ^^>0400960
Η 在結構上係相應於下式： 較佳光學異構物
，在在二=式式(一物之較佳_構物
在一些特佳具體實施例中，化合物在 (41-6Α). °構上係相應於下式
(42-1). 種此類化合物，例如在結構上係相應於下式. 85793 -61， 200400960
在一些特佳具體實施例中，化合物在結構上係相應於下式：
此種化合物之實例，包括結構上相應於下式者：
(45-3)，
85793 -62 200400960
在一些特佳具體實施例中，化合物在結構上係相應於下式 -63 - 85793 200400960
此種化合物之實例，包括結構上相應於下式者：
r r 此種化合物之其他實例，包括結構上相應於下式者：
F
Ύ -64 - 85793 200400960
F
物：
此種化合物之另一個實例，包括結構上相應於下式之化合 物：
此種化合物之另一個實例，包括結構上相應於下式之化合 物：
85793 -65 200400960 在一些具體實施例中，此種化合物在結構上係相應於下列 光學異構物：
在一些具體實施例中，此種化合物在結構上係相應於下列 光學異構物：
在一些特佳具體實施例中，化合物在結構上係相應於下式： Ό1
,N、 Jd
(52-1). 此種化合物之實例，包括在結構上相應於下式者 F F
Η
Η 85793 -66 - 200400960
f3c r N
Sr (53-3). 此種化合物之實例，包括結構上相應於下式者：
F
在結構上係相應於下式： F F；
Η 光學異構物
F
::具體實施例中，式㈣化合物之較佳 在結構上係相應於下式 光學異構物
F
85793 -67- 200400960
(55-3)，及
(55-2)，
此種化合物之其他實例，包括結構上相應於下式者：
在一些具體實施例中，式（55-5)化合物之較佳光學異構物 ，在結構上係相應於下式： 85793 -68- 200400960
/°H (55-5A). 在些具體實施例中’式（55_5)化合物之較佳光學異構物 ，在結構上係相應於下式：
在一些具體實施例中’式（55_6)化合物之較佳異構物在結 構上係相應於下式：
較隹具體實施例編號2 在一些較佳具體實施例中： 1^3八與R3B係獨立選自包括卣素、羥基、氰基、胺基、烷基 、胺基院基、單烷胺基、二烷胺基、環烷胺基、烷氧基及 垸氧烷基。烷基、胺基烷基、單烷胺基、二烷胺基、環烷 胺基、烷氧基或烷氧烷基之任何碳，係視情況被一或多個 獨立選自包括自素、羥基及氰基之取代基取代。 R4為嘧啶基、順丁烯二醯亞胺基、吡咬綱基、塔畊基、吡 85793 -69 - 200400960 畊基、三畊基、四畊基、苯并畊基、苯并二畊基、喑啶基 、峨淀并p比淀基、峨琳基、η塞峻基、異遠嗤基、p塞峻基燒 基、異嘧唑基烷基、嘧唑基胺基、異嘧唑基胺基、硫代嗎 福啉基、硫代嗎福啉基之亞颯或硫代嗎福啉基之颯。此種 組群之任何成員係視情況被一或多個取代基取代，取代基 獨立選自包括函素、氰基、藉基、硫醇、幾基、硝基、燒 基、援基燒基、燒硫基、燒基亞續酿基、燒基續驢基、燒 羰基、碳環基、碳環基烷基、碳環基烯基、碳環基氧基、 碳環基烷氧基、碳環基氧基烷基、碳環基硫基、碳環基亞 磺醯基、碳環基磺醯基、雜環基硫基、雜環基亞磺醯基、 雜環基磺醯基、碳環基烷氧基、碳環基雜環基、雜環基烷 基、雜環基氧基、雜環基烷氧基、胺基、胺基烷基、烷胺 基、缔基胺基、炔:基胺基、碳壤基胺基、雜環基胺基、胺 基羰基、烷氧基、烷氧烷基、烯氧基烷基、烷氧烷基胺基 、烷胺基烷氧基、烷氧羰基、碳環基氧基羰基、雜環基氧 基羰基、烷氧談基胺基、烷氧基碳環基胺基、烷氧基碳環 基胺基、胺基亞續酿基、胺基續醒基、fe基續酿基胺基 、規氧基氧基、胺基fe氧基、胺基fe胺基、規胺基胺 基、碳_琢基fe胺基、fe胺基fe胺基fe胺基、坑基雜稼基胺 基、雜環基烷胺基、烷基雜環基烷胺基、碳環基烷基雜環 基胺基、雜環基雜環基烷胺基、烷氧羰基雜環基胺基、烷 胺基羰基、烷羰基胺基、肼基、烷基肼基及碳環基肼基。 此種組群之任何成員係依次視情況被一或多個取代基取代 ，取代基獨立選自包括烷基、烯基、羥基、鹵素、卣烷基 -70- 85793 200400960 1烷氧基、_烷氧基、酮基、胺基、硝基、氰基、烷基磺 醯基、烷基亞磺醯基、烷硫基、烷氧烷基、碳環基氧基、 雜環基及雜環基烷氧基。 具體實施例編號2之特佳化合物 在一些特佳具體實施例中，R1為氫。 在一些特佳具體實施例中，Li為一個鍵結。 在一些特佳具體實施例中，R3c為氫。 在一些特佳具體實施例中，X2、X3、X5及π各為_cH2_。 在一些特佳具體實施例中，R3A與R3B係獨立選自包括_素 、羥基、氰基、胺基、烷基、胺基烷基、單烷胺基、二烷 胺基虼氧基及烷氧烷基。烷基、胺基燒基、單烷胺基、 k胺基、燒氧基或燒氧坑基之任何碳，係視情況被一或 多個獨JL選自包括_素、羥基及氰基之取代基取代。 在一些特佳具體實施例中，R3A與R3B係獨立選自包括_素 、曱基、〒氧基、卣基甲基及_甲氧基。 在一些特佳具體實施例中，R3A與R3B係獨立選自包括氯基 、氟基、甲基、甲氧基、氯基甲基、氟基甲基、氯基甲氧 基及氟基甲氧基。 在一些特佳具體實施例中，R3A與R3B係獨立選自包括氯基 、甲基、甲氧基、氯基甲基及氯基甲氧基。 在一些特佳具體實施例中，R3 A與R3B係獨立選自包括氟基 、曱基、甲氧基、氟基甲基及氟基甲氧基。 在一些特佳具體實施例中，R3 A與r3B係獨立選自包括氯基 、氯基甲基及氯基甲氧基。 85793 -71- 200400960 在一些特佳具體實施例中 R3A與R3B係獨立選自包括氟基 、氟基甲基及氟基甲氧基。 在一些特佳具體實施例中，R4為嘧啶基，被烷基、胺基烷 基、烷氧羰基、碳環基氧基羰基、雜環基氧基羰基或烷胺 基羰基取代。任何此種取代基係依次視情況被—或多個取 代基取代’取代基獨立選自包括烷基、烯基、幾基、自素 、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、酮基、胺基、硝基、氨基 、烷基磺醯基、烷基亞磺醯基、烷硫基、烷氧烷基、碳環 基氧基、雜壤基及雜環基院氧基。 在一些特佳具體實施例中，化合物在結構上係相應於下式：
在此等具體貫施例中，R4 s為纪基、胺基燒基、虎氧羰基 、奴環基氧基談基、雜環基氧基叛基或虎胺基談基。任何 此種取代基係視情況被一或多個取代基取代，取代基獨立 選自包括燒基、缔基、輕基、卣素、_燒基、燒氧基、齒 燒氧基、酮基、胺基、确基、氰基、燒基磺酿基、燒基亞 磺醯基、燒硫基、燒氧燒基、竣環基氧基、雜環基及雜環 基烷氧基。 在一些此種具體實施例中，R4s為烷氧羰基 '碳環基氧基 85793 -72- 200400960 羰基或雜環基氧基羧基。任何此種取代基係視情況被—或 多個取代基取代，取代基獨立選自包括烷基、烯基、羥基 、鹵素 '南烷基、烷氧基、齒烷氧基、酮基、胺基、硝基 、氣基、燒基續酸基、炫;基亞續驢基、垸硫基、燒氧燒基 、碳環基氧基、雜環基及雜環基烷氧基。 在些其他此種具體實施例中，R4 s為燒胺基羰基，視情 況被一或多個取代基取代，取代基獨立選自包括烷基、晞 基、羥基、鹵素、4烷基、烷氧基、由烷氧基、酮基、胺 基、硝基、氰基、烷基磺醯基、烷基亞磺醯基、烷硫基、 烷氧烷基、碳環基氧基、雜環基及雜環基烷氧基。 在一些其他此種具體實施例中，R4S為_CH2〇H、_c(cH3)(h)_ OH 或-C(CH3)2-〇H 〇 在一些其他此種具體實施例中，R4S為胺基甲基。在此等 具L實施例中，I基氮係視情況被至高兩個取代基取代， 取代基獨立選自包括燒基、晞基、經基、由燒基、綱 醯基、烷氧烷基及雜環基。 在一些特佳具體實施例 Ύ 化&物在結構上係相應於下式：
85793 -73- 200400960 R1
(74-1). 在一些特佳具體實施例中，化合物在結構上係相應於下式 R1
此種化合物之實例，包括例如結構上相應於下式者：
85793 -74- 200400960
在一些特佳具體實施例中，化合物在結構上係相應於下式：
此種化合物之實例，包括例如結構上相應於下式者：
85793 -75- 200400960 ΤΓ
另一種此類化合物，例如在結構上係相應於下式：
在一些特佳具體實施例中，化合物在結構上係相應於下式 在
在一些特佳具體實施例中，-L2-R5為氫、甲基或丁氧羰基 -76- 85793 200400960 在一些特佳具體實施例中，-L2-R5為氫或烷基。 較佳具體實施例編號3 在一些較佳具體實施例中，化合物在結構上係相應於下式.
此處，113人與113^係獨立選自包括鹵素、羥基、氰基、胺基 、規基、胺基燒基、單燒胺基 '二燒胺基、燒氧基及垸氧 燒基。紀基、胺基燒基、單燒胺基、二燒胺基、垸氧基戈 烷氧烷基之任何碳，係視情況被一或多個獨立選自包括南 素、羥基及氰基之取代基取代。 具體實施例編號3之特佳化合物 在一些特佳具體實施例中，Ri為羥烷基。 在一'些特佳具體貫施例中，R1為氫。 在一些特佳具體實施例中，L1為一個鍵結。 在一些特佳具體實施例中，R3C為氫。 在一些特佳具體實施例中，r3A為_素、甲基、曱氧基、 鹵基甲基或_甲氧基。 在一些特佳具體實施例中，rSA為氯基、氣基甲基或氯基 甲氧基。 在一些特佳具體實施例中，R3A為氟基、氟基甲基或氟基 甲氧基。 在一些特佳具體實施例中，R3A與rSB係獨立選自包括鹵素 85793 200400960 、甲基、甲氧基、1¾基甲基及卣甲氧基。 在-些特佳具體實施例中，r3a與r3b係獨立選自包括氯基 、氟基、f基、甲氧基、氯基甲基、氟基甲基、氯基曱氧 基及氟基甲氧基。 在一些特佳具體實施例中，R3A與r3B係獨立選自包括氯基 、甲基 '甲氧基、氯基甲基及氯基甲氧基。 在一些特佳具體實施例中，R3A與r3B係獨立選自包括氟基 、甲基、甲氧基、氟基甲基及氟基甲氧基。 在一些特佳具體實施例中，R3 A與R3B係獨立選自包括氯基 、氯基甲基及氯基甲氧基。 &
在一些特佳具體實施例中，R3A與R3B係獨立選自包括氟爲 、氟基甲基及氟基甲氧基。 I 在一些特佳具體實施例中，X2、X3、X5及X6各為七叫_。 在一些特佳具體實施例中，化合物在結構上係相應於下式.
於下式： 在一些特佳具體實施例中，化合物在結構上係相應 85793 ul
(93-1)， -78- 200400960 在-些特佳具體實施例中，化合物在結構上係相應於下式
在一些特佳具體實施例中，-L2_R5為氫 '甲基或丁氧羰基。 較佳具體實施例編號4 在一些較佳具體實施例中： R3A為鹵素、羥基、氰基、胺基、烷基、胺基烷基、單烷 胺基、二烷胺基、烷氧基或烷氧烷基。烷基、胺基烷基、 單烷胺基、二烷胺基、烷氧基或烷氧烷基之任何碳，係視 情況被一或多個獨立選自包括卣素、羥基及氰基之取代基 取代。 R為氫、鹵素、輕基、氰基、胺基、燒基、胺基燒基、 單烷胺基、二烷胺基、烷氧基或烷氧烷基。烷基、胺基烷 基、單烷胺基、二烷胺基、烷氧基或烷氧烷基任何碳，係 視情況被-或多個獨立選自包括自素、羥基及氰基之取代 85793 -79· 200400960 基取代。 R4為嗒畊基、吡畊基、三畊基、四畊基、苯并畊基、苯并 二呼基、峰淀基、u比淀并P比淀基、P比P林基、P塞咬基、異！T塞 唑基、嘧唑基烷基、異嘍唑基烷基、喧唑基胺基、異嘧唑 基胺基、硫代嗎福琳基、硫代嗎福淋基之亞颯或硫代嗎福 11林基之諷。此種組群之任何成貝係視情況被·或多個取代 基取代，取代基獨立選自包括鹵素、氰基、羥基、硫醇、 羧基、硝基、烷基、羧基烷基、烷硫基、烷基亞磺醯基、 烷基磺醯基、烷羰基、碳環基、碳環基烷基、碳環基烯基 、碳環基氧基、碳環基烷氧基、碳環基氧基烷基、碳環基 硫基、複環基亞續醯基、碳_環基績酿基、雜環基硫基、雜 稼基亞續睡基、雜壤基瑣酿基、碳琢基fe氧基、竣壤基雜 環基、雜環基烷基、雜環基氧基、雜環基烷氧基、胺基、 胺基坑基、丨克胺基、缔基胺基、決基胺基、碳環基胺基、 雜環基胺基、胺基羰基、烷氧基、烷氧烷基、晞氧基烷基 、烷氧烷基胺基、烷胺基烷氧基、烷氧羰基、碳環基氧基 羰基、雜環基氧基羰基、烷氧羰基胺基、烷氧基碳環基胺 基、fe氧基碳環基燒胺基、胺基亞確疏基、胺基續酿基、 燒基續酿基胺基、fe氧基fe氧基、胺基fe氧基、胺基燒胺 基、坑胺基:胺基、碳稼基炫•胺基、乾胺基fe胺基fe胺基 、烷基雜環基胺基、雜環基烷胺基、烷基雜環基烷胺基、 碳環基燒基雜環基胺基、雜環基雜環基烷胺基、烷氧羰基 雜環基胺基、烷胺基羰基、烷羰基胺基、肼基、烷基肼基 及竣環基肼基。此種組群之任何成員係依次視情況被一或 85793 -80- 200400960 多個取代基取代，取代基獨立選自包括烷基、烯基、獲基 、鹵素、_燒基、燒氧基、i燒氧基、酮基、胺基 '確基 、氰基、垸基續驢基、規基亞績st基、燒*硫基、烷(氧垸基 、碳環基氧基、雜環基及雜環基烷氧基。 具體實施例編號4之特佳化合物 在一些特佳具體實施例中 在一些特佳具體實施例中 在一些特佳具體實施例中 在一些特佳具體實施例中 在一些特佳具體實施例中 在一些特佳具體實施例中 在一些特佳具體實施例中 在一些特佳具體實施例中 R1為羥烷基。 R1為氲。 L1為一個鍵結。 R3C為氫。 X2、X3、X5及X6各為 _CH2·。 -L】為-C(〇)- 〇 -L2 為-〇- 〇 R5為烷基、烷氧烷基、烷氧基 烷氧烷基或四氫呋喃基烷基。此種組群之任何成員係視情 況被一或多個獨立選自包括羥基與_素之取代基取代。 在一些特佳具體實施例中，r5為氣、婦基或燒歲基燒基。
(103-1),
0 (103-4)， 在-些特佳具體實施例中，_L2_R5在結構上係相應於下列 化學式之一： ch3
(103-5)，
(103-3)，
(103-6),及 85793 -81 - 200400960 H3C\
、OH
O (103-7). 在-些特佳具體實施例中，_l2_r5為被一或多個幾基取代 之燒藏基。 在一 4匕 特佳具體實施例中，化合物在結構上係相 應於下式 R1
在 些特佳具體實施例中 (105-1).化合物在結構上係相應於下式 R1
(107-1). 特佳具體實施例中，化合物在結構上係相 應 於下式
在一4匕 特佳具體實施例中，化合物在結構上係相應 85793 -82- 200400960
些特佳具體實施例中 (109-1). 化合物在結構上係相應
於下式··
(110-1). 些特佳具體實施例中，化合物在結構上係相應 於下式： R1
在—些特佳具體實施例中，L2為一個键結；且R5為雜環基 ’視情況被一或多個取代基取代，取代基獨立選自包括南 素、羥基、烷基、鹵烷基、羥烷基、烷氧基及鹵烷氧基。 在一些特佳具體實施例中，化合物在結構上係相應於下式：
85793 -83- 200400960 此處，％結構A為雜環基環。此雜環基環含有結合至環己 基之氮。此雜環基環亦視情況被一或多個取代基取代，取 代基獨1選自包括自素、#i基、燒基、_健基、#燒基、 燒氧基及鹵垸氧基。 在一些特佳具體實施例中，L2為_N(RC)_ ;且R5為烷基、碳 裱基或碳裱基烷基。燒基、碳環基或碳環基烷基，係視情 況被一或多個取代基取代，取代基獨立選自包括_素、幾 基' 坑基、_烷基、羥烷基、烷氧基及卣烷氧基。 在一些特佳具體實施例中，化合物在結構上係相應於下式： R1
在一些此種特佳具體實施例中，R4s為氫、烷硫基、„„ 早"·： 胺基、二-烷胺基、烷氧基或鹵烷氧基。 在一些特佳具體實施例中，化合物在結構上係相應於下<
N—NH
85793 -84· 200400960 在一些特佳具體實施例中，化合物在結構上係相應於下式：
N—*NH
(119-1). 種此類化合物’例如在結構上係相應於下式：
N—NH
在—些特佳具體實施例中，化合物在結構上係相應於下式 R1
此處，γΐ、γ2、Y3及γ4之兩個各為氮，γ1、Y2、Y3及π之 為結合至R4s 之碳，且 γΐ、Υ2、Υ3；5 , ^ Α β、 ϊ γ及γ(一為結合至氫之 構上係相應於 在些此種特佳具體實施例中，化合物在結 下列化學式之一： 85793 -85- 200400960 Ν-^ίΗ
(122-1),
Ν-^Η
(122-4). 在一些此種特佳具體實施例中，化合物在結構上係相應於 下列化學式之一：
N-^H
(124-2), Ν-^ίΗ
在一些特佳具體實施例中，化合物在結構上係相應於下式： R1
_Ν (125-1)， 85793 -86 - 200400960 在一些特佳具體實施例中，化合物在結構上係相應於下式.
N—NH
N (126-1). 在一些特佳具體實施例中，化合物在結構上係相應於下式：
N—NH
較隹具體實施例編號5 在一些較佳具體實施例中，化合物在結構上係相應於下式：
此處· R3A為羥基 '氰基 '胺基、單甲胺基、單乙胺基、二f胺 基、二乙胺基、N-甲基-N-乙基-胺基、甲基、乙基、鹵基6 基、丙基、鹵基丙基、胺基甲基、胺基乙基'羥甲基、羥 85793 -87- 200400960 乙基、甲氧基、乙氧基、函乙氧基、甲氧基甲基或鹵甲氧 基曱基。 R3B為氫、卣素、羥基、氰基、胺基、烷基、胺基烷基、 單燒胺基、二燒胺基、烷氧基或烷氧烷基。烷基、胺基烷 基、早燒胺基、二燒胺基、燒氧基或燒氧燒基之任何礙， 係视情況被一或多個獨立選自包括卣素、羥基及氰基之取 代基取代。 R5為輕乾基。 具體實施例編號5之特隹化合物 在一些特佳具體實施例中，R1為羥烷基。 在一些特佳具體實施例中，R1為氫。 在一些特佳具體實施例中，R3 C為氮 ' 一 :6·經烷基。 例中，R5為經甲基。 包括例如結構上相應於下式者 在一些特佳具體實施例中，為氫 在一些特佳具體會旒如山
此種化合物之實例，
(134-1)， (134-2),及
(134-3). 85793 200400960 較佳具體實施例編號6 在一些較佳具體實施例中，化合物在結構上係相應於下式：
此處： R3 A為#里基、氰基、胺基、單甲胺基、單乙胺基、二甲胺 基、二乙胺基、N-甲基-N-乙基-胺基、甲基、乙基、鹵基乙 基、丙基、鹵基丙基、胺基甲基、胺基乙基、羥甲基、羥 乙基、甲氧基、由甲氧基、乙氧基、_乙氧基、甲氧基甲 基或鹵甲氧基甲基。 R3 B為氫、鹵素、羥基、氰基、胺基、烷基、胺基烷基、 單烷胺基、二烷胺基、烷氧基或烷氧烷基。烷基、胺基烷 基、單烷胺基、二挽胺基、烷氧基或燒氧烷基之任何碳， 係視情況被一或多個獨立選自包括鹵素、羥基及氰基之取 代基取代。 R5為羥烷基。 具體實施例編號6之特佳化合物 在一些特佳具體實施例中，Ri為羥烷基。 在一些特佳具體實施例中，R1為氫。 在一些特佳具體實施例中，R3C為氫。 85793 -89- 200400960 在一些特佳具體實施例中，R4S為氫。 在一些特佳具體實施例中，R5為Ci _c6_羥烷基。 在些特佳具體實施例中，R5為經甲基。 特佳化合物之實例，包括結構上相應於下式者：
較佳具體實施例編號7 在一些較佳具體實施例中，化合物在結構上係相應於下式
此處· R3A為鹵素、羥基、氰基、胺基 胺基、二燒胺甚、检备忐、治菡 烷基、胺基烷基、單烷 文土 一 '力元胺基、燒氧基或燒氧坑基。燒基、胺基燒基、 單燒胺基、二烷胺基' 烷氧基或烷氧烷基之任何碳，係視 it況被一或多個獨立選自包括鹵素、幾基及氰基之取代基 取代。 R3B為氫、鹵素、羥基、氰基、胺基、烷基、胺基烷基、 單燒胺基、二烷胺基、烷氧基或烷氧烷基。烷基、胺基烷 85793 •90- 200400960 基、單烷胺基、二烷胺基、烷氧基或烷氧烷基之任何碳， 係視情況被一或多個獨立選自包括鹵素、輕基及氰基之取 代基取代。 R5為膦酸基氧基烷基、單烷基膦酸基氧基烷基、二烷基膦 酸基氧基烷基、胺基烷羧基氧基烷基、單烷胺基烷羰基氧 基烷基、二烷胺基烷羰基氧基烷基、苯基烷基，被烷羰基 氧基或四氫呋喃基取代。 丹隨W施例編號7之特佳化合物 ’ Rl為經烷基。 些特佳具體實施例中，Rl為氫。 R3C為氫。 R4s為氫。 包括結構上相應於下式
在一些特佳具體實施例中 在一 在一些特佳具體實施例中 在一些特佳具體實施例中 特佳化合物之實例 NHNH
(144-4)， N-^H
(144-6). 85793 -91- 200400960 式（144-6)化合物之較佳光學異構物 在—些具體實施例中 在結構上係相應於下式
(144-6A). 較佳具體實施例編號8 在-些較佳具體實施例中，化合物在結構上係相應於下式
(145-1). 此處： R3A為鹵素、羥基、氰基、胺基、烷基、胺基烷基、單烷 胺基、二烷胺基、烷氧基或烷氧烷基。烷基、胺基烷基、 單烷胺基、二烷胺基、烷氧基或烷氧烷基之任何碳，係視 情況被一或多個獨選自包括_素、經基及氰基之取代基 取代。 R3B為氳、卣素、羥基、氰基、胺基、烷基、胺基烷基、 單烷胺基、二烷胺基、烷氧基或烷氧烷基。烷基、胺基烷 85793 200400960 基、單烷胺基、二烷胺基、烷氧基或烷氧烷基之任何碳， 係視情況被一或多個獨立選自包括鹵素、羥基及氰基之取 代基取代。 R4s為氫、烷基、胺基烷基、烷氧烷基、環烷基烷基、芳 烷基、雜環烷基烷基、雜芳烷基、胺基、烷胺基、胺基烷 胺基、烷氧烷基胺基、環烷胺基、芳胺基、雜環烷基胺基 、雜芳基胺基、羥基、烷氧基、胺基烷氧基、烷氧基烷氧 基、環烷基氧基、芳氧基、雜環規基氧基、雜芳基氧基、 硫醇、烷硫基、環烷基硫基、芳基硫基、雜環烷基硫基、 雜芳基硫基、胺基磺醯基、烷基磺醯基、環烷基磺醯基、 芳基續SS基、雜環垸基績驢基或雜芳基績酿基。此種组群 之任何成員係視情況被一或多個獨立選自包括羥基、氰基 及烷基之取代基取代。 R5為烷羰基氧基烷基。 具體實施例編號8之特佳化合物 在一些特佳具體實施例中，R1為羥烷基。 在一些特佳具體實施例中，Rl為氫。 在一些特佳具體實施例中，R3C為氫。 在一些特佳具體實施例中，R4s為氫。 在一些特佳具體實施例中，X1為結合至氫之碳。 在一些特佳具體實施例中，L1為一個鍵結。 在一些特佳具體實施例中，R5為甲基羰基氧基甲基。 此種化合物之實例，包括結構上相應於下式者： 85793 -93- 200400960
N-^H
與
N-NH
(150-2). 較佳具體實施例編號9 在一些較佳具體實施例中，化合物在結構上係相應於下式
(151-1). 此處： 、R為_素、教基、氰基、胺基、燒基、胺基燒基、單燒 :基、二烷胺基、烷氧基或烷氧烷基。烷基、胺基烷基、 早烷胺基、二烷胺基、烷氧基或烷氧烷基之任何碳，係視 情況被-或多個獨立選自包括函素、羥基及氰基之取代基 取代。 R為氫、鹵素、羥基、氰基、胺基、烷基、胺基烷基、 早燒胺基、二燒胺基、燒氧基或燒氧燒基。燒基、胺基燒 基、單烷胺基、二烷胺基、烷氧基或烷氧烷基之任何碳， 係視軸況被一或多個獨立選自包括鹵素、羥基及氰基之取 85793 -94- 200400960 代基取代。 R4s為氫、Q -c6-烷基、胺基烷基、烷氧烷基、環烷基烷基 、雜環烷基烷基、雜芳烷基、胺基烷胺基、烷氧烷基胺基 、環烷胺基、雜環烷基胺基、雜芳基胺基、羥基、c2-c6-^ 氧基、胺基烷氧基、烷氧基烷氧基、環烷基氧基、雜環烷 基氧基、雜芳基氧基、硫醇、c2-c6-烷硫基、環烷基硫基、 雜環燒基硫基、雜芳基硫基、胺基磺醯基、C2 -C6 -燒基確醯 基、餐fe基續臨基、雜環坑基續酿基或雜芳基續SM基。此 種組群之任何成員係視情況被一或多個獨立選自包括羥基 、氰基及烷基之取代基取代。 R5為羥烷基。 具體實施例編號9之特佳化合物 在一些特佳具體實施例中，Ri為羥烷基。 在一些特佳具體實施例中，R1為氫。 在一些特佳具體實施例中，R3C為氫。 在一些特佳具體實施例中，R4 s為氫。 在一些特佳具體實施例中，X1為結合至氫之碳。 在一些特佳具體實施例中，L1為一個鍵結。 在一些特佳具體實施例中，R5為羥甲基。 此種化合物之實例，包括結構上相應於下式者： 85793 -95- 200400960
NHVH
Ν-ί^Η
Ν-^ίΗ
N-NU
N-NR
(156-5)，
(156-8)，及 85793 -96- 200400960
N-^H
在一些具體實施例中，式（156-9)化合物之較佳光學異構物 ’在結構上係相應於下式：
在一些具體實施例中，式（156-9)化合物之較佳光學異構物 ，在結構上係相應於下式·
較佳具體實施例編號10 在一些較佳具體實施例中，化合物在結構上係相應於下式： 85793 -97- 200400960
R3A為画素、羥基、氰基 '胺基、烷基、胺基烷基、單烷 胺基、二烷胺基、烷氧基或烷氧烷基。烷基、胺基烷基、 單烷胺基、二烷胺基、烷氧基或烷氧烷基之任何碳，係視 情況被一或多個獨立選自包括_素、羥基及氰基之取代基 取代。 R3B為氫、齒素、羥基、氰基、胺基、烷基、胺基烷基、 單烷胺基、二烷胺基、烷氧基或烷氧烷基。烷基、胺基烷 基、單烷胺基、二烷胺基、烷氧基或烷氧烷基之任何碳， 係視情況被一或多個獨立選自包括_素、羥基及氰基之取 代基取代。 R為哈p井基、峨畊基、η密淀基、三喷基、四畊基、苯并畊 基麥并一 _ .基、峰咬基、ρ比淀并Ρ比淀基、ρ比琳基、順丁 烯二醯亞胺基、吡啶酮基、噻唑基、異噻唑基、違唑基燒 基、異嗓嗤基烷基、嘧唑基胺基、異噻唑基胺基、硫代嗎 福啉基、硫代嗎福啉基之亞砜或硫代嗎福啉基之颯。此種 組群之任何成員係視情況被一或多個取代基取代，取代基 獨立選自包括鹵素、氰基、羥基、硫醇、羧基、硝基、烷 基、羧基烷基、烷硫基、烷基亞磺醯基、烷基磺醢基、烷 致基、故環基、碳環基燒•基、碳環基晞基、後環基氧基、 85793 -98- 200400960 碳環基烷氧基、碳環基氧基烷基、碳環基硫基、碳環基亞 確醯基、凝環基續Si基、雜環基硫基、雜環基亞績gs基、 雜環基磺醯基、碳環基烷氧基、碳環基雜環基、雜環基烷 基、雜環基氧基、雜環基烷氧基、胺基、胺基挽基、烷胺 基、缔基胺基、块基胺基、"5炭緣基胺基、雜環基胺基、胺 基羰基、烷氧基、烷氧烷基、烯氧基烷基、烷氧烷基胺基 、烷胺基烷氧基、烷氧羰基、碳環基氧基羰基、雜環基氧 基羰基、烷氧羰基胺基、烷氧基碳環基胺基、烷氧基碳環 基胺基、胺基亞續基、胺基續酿基、fe基績酿基胺基 、烷氧基烷氧基、胺基烷氧基、胺基烷胺基、烷胺基烷胺 基、碳環基烷胺基、烷胺基烷胺基烷胺基、烷基雜環基胺 基、雜環基烷胺基、烷基雜環基烷胺基、碳環基烷基雜環 基胺基、雜银基雜年基fe胺基、坑氧幾_基雜環基胺基、fe 胺基羰基、烷羰基胺基、肼基、烷基肼基及碳環基肼基。 此種组群之任何成員係依次視情況被一或多個取代基取代 ，取代基獨立選自包括烷基、烯基、羥基、卣素、鹵烷基 、燒氧基、鹵就氧基、81¾基、胺基、硝基、氰基、燒基續 酸基、坑基亞績酿基、燒硫基、板氧燒基、$炭環基氧基、 雜環基及雜環基烷氧基。 R5為氫、烷基、烯基、炔基、烷氧烷基、烷氧基烷氧規基 、烷羧基烷基、烷氧羰基烷基、碳環基、碳環基烷基、雜 環基或雜環基燒基。此種組群之任何成員係視情況被一或 多個取代基取代，取代基獨立選自包括i素、羥基、烷基 、鹵烷基、#呈烷基、烷氧基及鹵烷氧基。 85793 -99- 200400960
具體實施例編號IQ之特佳化合物 在一些特佳具體實施例中 在一些特佳具體實施例中 在一些特佳具體實施例中 在一些特佳具體實施例中 在一些特佳具體實施例中 在一些特佳具體實施例中 R1為羥烷基。 R1為氫。 R3C為氫。 X1為結合至氫之碳。 L1為一個鍵結。 化合物在結構上係相應於下式 在一些特佳具體實施例中， (159-1). 化合物在結構上係相應
於下式 在—些特佳具體實施例中 化合物在結構上係相應
於下式 在一些特佳具體實施例中， (162-1) 化合物在結構上係相應 85793 於下式 '100· 200400960 /
R1 N—N
烷氧燒基、烷氧基燒氧燒基、燒叛基燒基、燒氧羰基烷基 、碳環基、碳環基烷基、雜環基或雜環基烷基。 在一些特佳具體實施例中，R5為氫、晞基或烷羰基烷基。 此種組群之任何成員係視情況被一或多個取代基取代，取 代基獨立選自包括鹵素、輕基、烷氧基及鹵燒氧基。 在一些特佳具體實施例中，化合物在結構上係相應於下列 化學式之一： R1
R1
N—N
200400960 在一些具體實施例中，式（166-1)化合物之較佳異構物在結 構上係相應於下式：
N-NH
在一些具體實施例中，式（166-2)化合物之較佳異構物在結 構上係相應於下式：
NHVH
在一些具體實施例中，式（166-3)化合物之較佳異構物在結 構上係相應於下式：
較隹具體實施例編號U 在一些較佳具體實施例中，化合物在結構上係相應於下式：
85793 -102- 200400960 此處： R3 A為鹵素、羥基、氰基、胺基、烷基、胺基烷基、單烷 胺基、二烷胺基、烷氧基或烷氧烷基。烷基、胺基烷基、 單坑胺基、二fe胺基、乾氧基或：fe氧fe基之任何礙，係視 情況被一或多個獨立選自包括商素、#基及氰基之取代基 取代。 R3B為氫、卣素、羥基、氰基、胺基、烷基、胺基烷基、 單烷胺基、二烷胺基、烷氧基或烷氧烷基。烷基、胺基烷 基、單烷胺基、二烷胺基、烷氧基或烷氧烷基之任何碳， 係視情況被一或多個獨立選自包括鹵素、羥基及氰基之取 代基取代。 R4為吡啶基，視情況被一或多個取代基取代，取代基獨立 選自包括卣素、氰基、羥基、硫醇、羧基、硝基、烷基、 叛基坑基、燒硫基、坑基亞續酿基、貌基續酿基、板談基 、碳環基、碳環基烷基、碳環基烯基、碳環基氧基、碳環 基烷氧基、碳環基氧基烷基、碳環基硫基、碳環基亞磺醯 基、碳環基磺醯基、雜環基硫基、雜環基亞磺醯基、雜環 基磺醯基、碳環基烷氧基、碳環基雜環基、雜環基烷基、 雜環基氧基、雜環基烷氧基、胺基、胺基烷基、烷胺基、 晞基胺基、块基胺基、竣環基胺基、雜稼基胺基、胺基y援 基、烷氧基、燒氧烷基、烯氧基烷基、烷氧烷基胺基、烷 胺基烷氧基、烷氧羰基、碳環基氧基羰基、雜環基氧基羰 基、烷氧羰基胺基、烷氧基碳環基胺基、烷氧基碳環基烷 胺基、胺基亞續S&基、胺基續趨基、坑基績s盘基胺基、fe 85793 -103 - 200400960 氧基烷氧基、胺基烷氧基、胺基烷胺基、烷胺基烷胺基、 碳環基烷胺基、烷胺基烷胺基烷胺基、烷基雜環基胺基、 雜環基烷胺基、烷基雜環基烷胺基、碳環基烷基雜環基胺 基、雜環基雜環基烷胺基、烷氧羰基雜環基胺基、烷胺基 羰基、烷羰基胺基、肼基、烷基肼基及碳環基肼基。此種 組群之任何成員係視情況被一或多個取代基取代，取代基 獨立選自包括烷基、烯基、羥基、鹵素、鹵烷基、烷氧基 、鹵烷氧基、酮基、胺基、硝基、氰基、烷基磺醯基、烷 基亞磺醯基、烷硫基、烷氧烷基、碳環基氧基、雜環基及 雜環基烷氧基。 R5為烷基、烯基、炔基、烷氧烷基、烷氧基烷氧烷基、烷 羰基烷基、烷氧羰基烷基、碳環基、碳環基烷基、雜環基 或雜環基烷基。此種組群之任何成員係視情況被一或多個 取代基取代，取代基獨立選自包括鹵素、羥基、烷基、鹵 烷基、羥烷基、烷氧基及ii烷氧基。 具體實施例編號11之特佳化合物 在一些特佳具體實施例中，R1為羥烷基。 在一些特佳具體實施例中，R1為氫。 在一些特佳具體實施例中，R3C為氫。 在一些特佳具體實施例中，χΐ為結合至氫之碳。 在一些特佳具體實施例中，L1為一個鍵結。 在一些特佳具體實施例中，化合物在結構上係相應於下式：
85793 -104- 200400960
在一些特佳具體實施例中，化合物在結構上係相應於下式：
較佳具體實施例編號12 在一些較佳具體實施例中，化合物在結構上係相應於下式：
X〆丫 OH 又X〆 (172-1). 此處· R3 A為鹵素、幾基、氰基、胺基、燒基、胺基燒基、單燒 胺基、二烷胺基、烷氧基或烷氧烷基。烷基、胺基烷基、 單烷胺基、二烷胺基、烷氧基或烷氧烷基之任何碳，係視 85793 200400960 情況被一或多個獨立選自包括鹵素、羥基及氰基之取代基 取代。 r3B為氫、i素、輕基、氰基、胺基、烷基、胺基烷基、 早$克胺基、二規胺基、fe氧基或fe氧健基。坑基、胺基fe 基、單燒胺基、二燒胺基、烷氧基或燒氧燒基之任何碳， 係視情況被一或多個獨立選自包括鹵素、羥基及氰基之取 代基取代。 R4為吡啶基，視情況被一或多個取代基取代，取代基獨立 選自包括鹵素、氰基、羥基、硫醇、叛基、硝基、烷基、 幾_基娱基、娱•硫基、燒基亞續酿基、燒基續醯基、燒羰基 、碳環基、碳環基烷基、碳環基締基、碳環基氧基、碳環 基烷氧基、碳環基氧基烷基、碳環基硫基、碳環基亞磺醯 基、碳環基磺醯基、雜環基硫基、雜環基亞磺醯基、雜環 基磺醯基、碳環基烷氧基、碳環基雜環基、雜環基烷基、 雜環基氧基、雜環基烷氧基、胺基、胺基烷基、烷胺基、 烯基胺基、決基胺基、竣環基胺基、雜環基胺基、胺基後 基、烷氧基 '烷氧烷基、烯氧基烷基、烷氧烷基胺基、烷 胺基烷氧基、烷氧羰基、碳環基氧基羰基、雜環基氧基羰 基、坑氧後基胺基、坑氧基竣環基胺基、氧基碳〗哀基坑 胺基、胺基亞續酿基、胺基續8薇基、奴基績酿基胺基、乾 氧基坑氧基、胺基fe氧基、胺基fe胺基、纪胺基纪胺基、 碳環基烷胺基、烷胺基烷胺基烷胺基、烷基雜環基胺基、 雜環基烷胺基、烷基雜環基烷胺基、碳環基烷基雜環基胺 基、雜環基雜環基烷胺基、烷氧羰基雜環基胺基、烷胺基 85793 -106- 200400960 羰基、烷羰基胺基、肼基、烷基胼基及碳環基肼基。此種 組群之任何成員係視情況被一或多個取代基取代，取代基 選自包括燒基、烯基、喪基、_素、鹵燒基、燒氧基 、鹵烷氧基、酮基、胺基、硝基、氰基、烷基磺醯基、烷 基亞磺醯基、烷硫基、烷氧烷基、碳環基氧基、雜環基及 雜環基垸氧基。 具體實施例編號12之特隹化合物 在些特佳具體實施例中，Rl為經燒基。 在—些特佳具體實施例中，R1為氫。 在—些特佳具體實施例中，R3c為氫。 在—些特佳具體實施例中，Li為一個鍵結。 在二特佳具體實施例中，化合物在結構上係相應於下式： 85793
R1
(176-1). -107- 200400960 較佳具體實施例編號13 在一些較佳具體實施例中，化合物在結構上係相應於下式：
(177-1). 此處. l2 s-o-、-s-、-s(o)-、-s(o)2-、-n(rc)-、-c(o)-、-c(o)-n(rc)- 、-N(Rc)-C(0)-、-C(0)-0-、-O-C(O)-、-0-C(0)-0-、-C(H)=C(H)-、 -CEC-、-N=N-、-N(Rc)-N(Rd)-、-N(Rc)-C(0)-N(Rd)-、-C(S)-N(Rc)_ ' -N(RC)-C(S)-、-CH2-、-0-CH2-、-CH2-0-、-S-CH2-或-CH2-S-。 R3A& i素、羥基、氰基、胺基、烷基、胺基烷基、單烷 胺基、二烷胺基、烷氧基或烷氧烷基。烷基、胺基烷基、 單烷胺基、二燒胺基、娱氧基或燒氧燒基之任何碳·，係視 情況被一或多個獨立選自包括鹵素、羥基及氰基之取代基 取代。 R3B為氫、4素、輕基、氰基、胺基、燒基、胺基燒基、 單烷胺基、二烷胺基、烷氧基或烷氧烷基。烷基、胺基烷 基、單烷胺基、二烷胺基、烷氧基或烷氧烷基之任何碳， 係視情況被一或多個獨立選自包括鹵素、羥基及氰基之取 代基取代。 R4為嘧啶基，視情況被一或多個取代基取代，取代基獨立 選自包括鹵素、氰基、秦基、疏醇、叛基、硝基、坑基、 85793 -108- 200400960 羧基烷基、烷硫基、烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、烷羰基 、碳緣基、碳_ ί幕基:基、礙每基缔基、ί炭環基氧基、碳環 基烷氧基、碳環基氧基烷基、碳環基硫基、碳環基亞磺醯 基、碳環基磺醯基、雜環基硫基、雜環基亞磺醯基、雜環 基磺醯基、碳環基烷氧基、碳環基雜環基、雜環基烷基、 雜環基氧基、雜壤基坑氧基、胺基、胺基;fe基、fe胺基、 烯基胺基、炔基胺基、碳環基胺基、雜環基胺基、胺基羰 基、烷氧基、烷氧烷基、晞氧基烷基、烷氧烷基胺基、烷 胺基烷氧基、烷氧羰基、碳環基氧基羰基、雜環基氧基羰 基、烷氧羰基胺基、烷氧基碳環基胺基、烷氧基碳環基烷 胺基、胺基亞續龜基、胺基績酿基、燒基續酿基胺基、fe 氧基烷氧基、胺基烷氧基、胺基烷胺基、烷胺基烷胺基、 碳環基烷胺基、烷胺基烷胺基烷胺基、烷基雜環基胺基、 雜環基烷胺基、烷基雜環基烷胺基、碳環基烷基雜環基胺 基、雜環基雜環基烷胺基、烷氧羰基雜環基胺基、烷胺基 羰基、烷羰基胺基、肼基、烷基肼基及碳環基肼基。此種 組群之任何成員係視情況被一或多個取代基取代，取代基 獨立選自包括烷基、烯基、羥基、鹵素、鹵烷基、烷氧基 、鹵燒氧基、酮基、胺基、硝基 '氰基、娱•基續S&基、燒 基亞磺醯基、烷硫基、烷氧烷基、碳環基氧基、雜環基及 雜環基烷氧基。 R5為鹵烷基、羥烷基、烯基、炔基、烷氧烷基、烷氧基烷 氧烷基、烷羰基烷基、烷氧羰基烷基、碳環基、碳環基烷 基、雜環基或雜環基烷基。此種組群之任何成員係視情況 85793 -109- 200400960 被一或多個取代基取代，取代基獨立選自包括鹵素、羥基 、烷基、鹵烷基、羥烷基、烷氧基及鹵烷氧基。 具體實施例編號B之特佳化合物 在一些特佳具體實施例中，R1為羥烷基。 在一些特佳具體實施例中，R1為氫。 在一些特佳具體實施例中，r3G為氫。 在一些特佳具體實施例中，L1為一個键結。 在一些特佳具體實施例中，化合物在結構上係相應於下式：
在一些特佳具體實施例中，化合物在結構上係相應於下式：
在一些特佳具體實施例中，化合物在結構上係相應於下式： 85793 -110· 200400960
在一些此種特佳具體實施例中，Re為烷基。化合物可例如 在結構上相應於下式· Ν-ΐ^Η
(183-1). 在一些具體實施例中，式（183-1)化合物之較佳異構物在結 構上係相應於下式： ΝΗ^Η
在其他此種特佳具體實施例中，Re為氫。化合物可例如在 結構上相應於下列化學式之一··
N—NH
Ή-ΝΉ.
(185-2)，及 85793 111 200400960
構上係相應於下式：
在一些具體實施例中，式（185-1)化合物之較佳異構物在結 構上係相應於下式：
在一些具體實施例中，式（185-2)化合物之較佳異構物在結 構上係相應於下式：
N-^H
構上係相應於下式： 85793 -112- 200400960 N-fffl
：^〇 (185-2B). 在一些具體實施例中 構上係相應於下式： 式（185-2)化合物之較佳異構物在結
在一些具體實施例中，式（185-2)化合物之較佳異構物在結 構上係相應於下式：
在一些具體實施例中，式（185-3)化合物之較佳異構物在結 構上係相應於下式：
在一些具體實施例中，式（185-3)化合物之較佳異構物在結 構上係相應於下式： 85793 -113- 200400960
(185-3B). 在一些具體實施例中，式（185-3)化合物之較佳異構物在結 構上係相應於下式：
(185-3C). 在一些具體實施例中，式（185-3)化合物之較佳異構物在結 構上係相應於下式：
(185-3D). 較佳具體實施例編號14 在一些較佳具體實施例中，化合物在結構上係相應於下式：
此處： R3 A為鹵素、羥基、氰基、胺基、烷基、胺基烷基、單烷 胺基、二烷胺基、烷氧基或烷氧烷基。烷基、胺基烷基、 85793 -114- 200400960 單烷胺基、二烷胺基、烷氧基或烷氧烷基之任何碳，係視 情況被一或多個獨立選自包括鹵素、羥基及氰基之取代基 取代。 R3B為氫、鹵素、羥基、氰基、胺基、烷基、胺基烷基、 單烷胺基、二烷胺基、烷氧基或烷氧烷基。烷基、胺基烷 基、單烷胺基、二烷胺基、挽氧基或燒氧烷基之任何竣， 係視情況被一或多個獨立選自包括卣素、羥基及氰基之取 代基取代。 R4為p密淀基或p比淀基。此p密淀基或11比淀基係視情況被一或 多個取代基取代，取代基獨立選自包括鹵素、氰基、羥基 、硫醇、叛基、硝基、燒基、叛基烷基、燒硫基、烷基亞 續酿基、燒基橫醯基、燒羰基、礙環基、碳環基燒基、碳 環基烯基、碳環基氧基、碳環基烷氧基、碳環基氧基烷基 、碳環基硫基、碳環基亞磺醯基、碳環基磺醯基、雜環基 硫基、雜環基亞磺醯基、雜環基磺醯基、碳環基烷氧基、 碳環基雜環基、雜環基烷基、雜環基氧基、雜環基烷氧基 、胺基、胺基乾基、規胺基、缔基胺基、块基胺基、碳壤 基胺基、雜環基胺基、胺基羰基、烷氧基、烷氧烷基、烯 氧基烷基、烷氧烷基胺基、烷胺基烷氧基、烷氧羰基、碳 環基氧基羰基、雜環基氧基羰基、烷氧羰基胺基、烷氧基 碳環基胺基、烷氧基碳環基烷胺基、胺基亞磺醯基、胺基 磺醯基、烷基磺醯基胺基、烷氧基烷氧基、胺基烷氧基、 胺基烷胺基、烷胺基烷胺基、碳環基烷胺基、烷胺基烷胺 基烷胺基、烷基雜環基胺基、雜環基烷胺基、烷基雜環基 85793 -115 - 200400960 烷胺基、碳環基烷基雜環基胺基、雜環基雜環基烷胺基、 燒氧羰基雜環基胺基、纟完胺基羰基、燒羰基胺基、肼基、 烷基肼基或碳環基肼基。此稜组群之任何成員係視情況被 一或多個取代基取代，取代基獨立選自包括烷基、晞基、. 羥基、鹵素、iS烷基、烷氧基、鹵烷氧基、酮基、胺基、 硝基、氰基、燒基確醯基、燒基亞績酸基、燒硫基、燒^氧 燒基、碳環基氧基、雜環基及雜環基烷氧基。
具體實施例編號14之特佳化合物 在一些特佳具體實施例中，R1為羥烷基。 在一些特佳具體實施例中，Rl為氫。 在一些特佳具體實施例中，RSA為鹵素或_烷基；且反3^為 氫、鹵素或_烷基。 在一些特佳具體實施例中，R3C為氫。 在一些特佳具體實施例中，L1為一個鍵結。 在一些特佳具體實施例中，R5為羥烷基。
在一些特佳具體實施例中，化合物在結構上係相應於下弋
此種化合物包括例如在結構上相應於下式者： 85793 .116- 200400960
NHVH
(190-1). 在一些具體實施例中，式（190-1)化合物之較佳異構物在結 構上係相應於下式：
在一些特佳具體實施例中，R5為雜環基，视情況被一或多 個取代基取代’取代基獨立選自包括鹵素、羥基、烷基、 ί燒基、羥烷基、烷氧基及鹵烷氧基。 在一些特佳具體實施例中，化合物在結構上係相應於下式：
此處，環結構Α為雜環基環，含有結合至環己基之氮，其 視情況被一或多個取代基取代，取代基獨立選自包括鹵素 、！基、烷基、鹵烷基、羥烷基、烷氧基及鹵烷氧基。犯 s物可例如在結構上相應於下式： 85793 -117- 200400960
N-^H
广N .CH, N ^ (193-1). 在一些具體實施例中，式（193-1)化合物之較佳異構物在結 構上係相應於下式：
N-OT
(193-1A). 在一些特佳具體實施例中，化合物在結構上係相應於下式：
N—NH
此處，R5 s為ii素、幾基、燒基、鹵燒基、經娱•基、燒氧 基或鹵燒氧基。化合物可例如在結構上相應於下式：
在一些具體實施例中，式（196-1)化合物之較佳異構物在結 構上係相應於下式： 85793 -118- 200400960
在一些特佳具體實施例中，化合物在結構上係相應於下式：
(Ϊ97-1). 此處，R5 s為画素、輕基、燒基、鹵燒基、輕挽基、燒氧 基或卣炫*氧基。化合物可例如在結構上相應於下式：
N~^H
(198-1). 在一些具體實施例中，式（198-1)化合物之較佳異構物在結 構上係相應於下式：
N-^H
(198-1A). 較隹具體實施例編號15 在一些較佳具體實施例中： 85793 -119- 200400960 L2 為一個鍵結、-〇-、-8-、-8(0)-、-风尺<::)-、-]^(1^)-(：(0)-、-0-(^(0)- ' -0-C(0)-〇- ，-C(H)=C(H)- ' -C^C- ' -N=N- > -N(RC )-N(Rd)- ' - N(Rc)-C(0)-N(Rd)-、-C(S)-N(Rc)-、-N(Rc)-C(S)-、-CH2-、-0-CH2- 、-CH2-0-、-S-CH2-或-CH2-S-。 R3 A為1¾素、輕基、氰基、胺基、燒基、胺基燒基、單燒 胺基、二烷胺基、烷氧基或烷氧烷基。烷基、胺基烷基、 單燒胺基、二燒胺基、燒氧基或燒氧垸基之任何碳，係視 情況被一或多個獨立選自包括_素、羥基及氰基之取代基 取代。 R3B為氫、鹵素、羥基、氰基、胺基、烷基、胺基烷基、 單烷胺基、二烷胺基、烷氧基或烷氧烷基。烷胺基烷基、 單垸胺基、二烷胺基、烷氧基或烷氧烷基之任何碳，係視 情況被一或多個獨立選自包括鹵素、羥基及氰基之取代基 取代。 R4為嘧啶基、嗒啡基、吡畊基、三畊基、四畊基、苯并畊 基、禾并一· P井基、17奈淀基、P比淀并ϋ比咬基、p比u林基、u塞峻 基、異嘍唑基、嘧唑基烷基、異嘧唑基烷基、嘧唑基胺基 、異噻唑基胺基、硫代嗎福啉基、硫代嗎福啉基之亞颯或 硫代嗎福啉基之砜。此種組群之任何成員係視情況被一或 多個取代基取代，取代基獨立選自包括卣素、氰基、羥基 、硫醇、叛基、硝基、烷基、羧基烷基、烷硫基、烷基亞 磺醯基、烷基磺醯基、烷羰基、碳環基、碳環基烷基、碳 環基晞基、竣環基氧基、碳環基烷氧基、碳環基氧基烷基 、礙環基硫基、碳環基亞磺醯基、碳環基磺醯基、雜環基 85793 -120- 200400960 硫基、雜環基亞磺醯基、雜環基磺醯基、碳環基烷氧基、 碳環基雜環基、雜環基烷基、雜環基氧基、雜環基烷氧基 、胺基、胺基fe基、：fe胺基、婦基胺基、块基胺基、竣橡 基胺基、雜環基胺基、胺基羰基、烷氧基、烷氧烷基、烯 氧基烷基、烷氧烷基胺基、烷胺基烷氧基、烷氧羰基、碳 環基氧基羰基、雜環基氧基羰基、烷氧羰基胺基、烷氧基 碳環基胺基、烷氧基碳環基烷胺基、胺基亞磺醯基、胺基 磺醯基、烷基磺醯基胺基、烷氧基烷氧基、胺基烷氧基、 胺基烷胺基、烷胺基烷胺基、碳環基烷胺基、烷胺基烷胺 基烷胺基、烷基雜環基胺基、雜環基烷胺基、烷基雜環基 烷胺基、碳環基烷基雜環基胺基、雜環基雜環基烷胺基、 烷氧羰基雜環基胺基、烷胺基羰基、烷羰基胺基、肼基、 烷基肼基及碳環基肼基。此種組群之任何成員係視情況被 一或多個取代基取代，取代基獨立選自包括烷基、烯基、 羥基、自素、鹵烷基、烷氧基、i烷氧基、酮基、胺基、 硝基、氰基、燒基績縫基、燒基亞橫醯基、燒硫基、娱•氧 烷基、碳環基氧基、雜環基及雜環基烷氧基。 R5為碳環基、碳環基烷基、雜環基或雜環基烷基。此種組 群之任何成員係視情況被一或多個取代基取代，取代基獨 立選自包括鹵素、羥基、烷基、_烷基、羥烷基、烷氧基 及鹵烷氧基。 具體實施例編號15之特佳化合物 在一些特佳具體實施例中，R1為羥烷基。 在一些特佳具體實施例中，R1為氫。 85793 -121 - 在—些特佳具體實施例中 在—些特佳具體實施例中 在—些特佳具體實施例中 ，R3C為氫。 ，L1為一個鍵結。 化合物在結構上係相應於下气. R1
'NV R5 在-些特佳㈣實施財，化合物在結構上係相應 (201-1). 於下式
R1
X1 L2 在-些特佳县體實施例中，化合物在 (202-1).
会士 構上係相應於下式
在一些特佳具體實施例中，化合物在結 構上係相應於下式： 85793 -122-
200400960 在一些特佳具體實施例中，化合物在結構上係相應於下式
N—NH
在一些特佳具體實施例中，化合物在結構上係相應於下式
在一些特佳具體實施例中，化合物在結構上係相應於下式 85793 -123-
較佳具體實施例編號16 在—些較佳具體實施例中：
、為_素、羥基、氰基、胺基、烷基、胺基烷基、單烷 π〇 — '兒胺基、燒氧基或烷氧烷基。烷基、胺基烷基、 單虼胺基、二烷胺基、烷氧基或烷氧烷基之任何碳，係視 h况被一或多個獨立選自包括鹵素、羥基及氰基之取代基 取代。 R3B為氫、鹵素、羥基、氰基、胺基、烷基、胺基烷基、 單垸胺基、二烷胺基、烷氧基或烷氧烷基。烷基、胺基烷 基、單烷胺基、二烷胺基、烷氧基或烷氧烷基之任何碳， 係視情況被一或多個獨立選自包括卣素、羥基及氰基之取 85793 -124- 200400960 代基取代。 R5為經取代之甲基。此甲基係被以下基團取代： 兩個取代基，獨立選自包括羥基、烷氧基、幾甲基、 起乙基、’^元氧基甲基、k氧基乙基、四氫咬喃基及四氫 呋喃基甲基，其中此種組群之任何成員係視情況被一或 多個取代基取代’取代基獨立選自包括齒素、羥基、垸 基、函烷基、羥烷基、烷氧基及_烷氧基；或
一個取代基，選自包括烷氧基乙氧基、羥乙氧基、烷 氧基丙氧基及羥基丙氧基，其中此種組群之任何成員係 視托況被一或多個取代基取代，取代基獨立選自包括鹵 素 '羥基、烷基、齒烷基、羥烷基、烷氧基及卣烷氧基。 咸甲基係視情況進一步被幾基、烷基、歸基、決基、烷氧 土心氧^0基、纟元氧基健氧:fe基、燒羰基燒基、垸氧羰基 虼基、碳裱基、碳環基烷基、雜環基及雜環基烷基取代。 匕種，、’且群之任何成員係視情況被一或多個取代基取代，取
代基獨互選自包括_素、羥基、烷基、函烷基、羥烷基、 乾氧基及自烷氧基。 具體實施例編號之特隹化合物 在上特佳具體實施例中，Ri為羥烷基。 在二特佳具體實族例中，Ri為氫。 在—些特佳具體實施例中，pc為氫。 在二特佳具體實施例中，l1為一個键結。 在些特佳具體實施例中，化合物在結構上係相應於下式： 85793 -125- 200400960
在一些特佳具體實施例中，化合物在結構上係相應於下式：
在一些特佳具體實施例中，R5為在結構上相應於其中一個 下列化學式之基團
/OH
(214-2)，
Η3€^^〇Η 014-3)，及 V^OH (214-4). 此種化合物之實例，包括結構上相應於下式者： 85793 -126- 3 200400960 N-mi
ΝΗΝΗ
(215-1) Ν-ΝΗ
(215-3)，及
在一些具體實施例中，式（215-3)化合物之較佳異構物在結 構上係相應於下式：
在一些具體實施例中，式（215-Β)化合物之較佳異構物在結 構上係相應於下式：
(215-3Β). 在一些具體實施例中，式（215-4)化合物之較佳異構物在結 構上係相應於下式：
Ν (215-4Α). 85793 -127- 200400960 在一些具體實施例中，式（215-4)化合物之較佳異構物在結 構上係相應於下式：
較佳具體實施例編號17 在一些較佳具體實施例中： R3 a為鹵素、羥基、氰基、胺基、烷基、胺基烷基、單烷 胺基、二燒胺基、烷氧基或烷氧烷基。烷基、胺基烷基、 單烷胺基、二燒胺基、烷氧基或烷氧烷基之任何碳，係視 情況被一或多個獨立選自包括卣素、羥基及氰基之取代基 取代。 R3B為氫、鹵素、每基、氰基、胺基、燒基、胺基燒基、 單燒胺基、二燒胺基、烷氧基或烷氧烷基。烷基、胺基烷 基、單:胺基、一燒胺基、垸氧基或燒氧燒基之任何碳， 係視情況被一或多個獨立選自包括鹵素、羥基及氰基之取 代基取代。 R4為吡啶基、嘧啶基、順丁晞二醯亞胺基、吡啶酮基、嗒 啩基、吡畊基、三畊基、四啡基、苯并畊基、苯并二啡基 嗜咬基、峨淀并峨淀基、峨琳基、喧也基、異碟唆基、 p塞峻基虼基、異ρ塞唑基烷基、p塞唑基胺基、異喧吐基胺基 、硫代嗎福啉基、硫代嗎福啉基之亞颯或硫代嗎福啉基之 職。此等環結構係： 85793 200400960 被一或多個取代基取代，取代基獨立選自包括雜環基 氧基、雜辕基坑氧基、每乾胺基、氣基芳氧基、規胺基 烷胺基及碳環基烷基雜環基胺基，其中： 任何此種取代基係依次視情況被一或多個取代基取 代，取代基獨立選自包括烷基、烯基、羥基、鹵素、 鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、酮基、胺基、硝基、氰 基、燒基績si基、燒基亞續酿基、燒硫基、燒氧燒基 、碳環基氧基、雜環基及雜環基烷氧基；且 視情況被一或多個取代基取代，取代基獨立選自包括 鹵素、氰基、羥基、硫醇、羧基、硝基、烷基、羧基烷 基、娱< 硫基、燒•基亞續酿基、燒基磺酿基、燒羰基、竣 環基、碳環基烷基、碳環基烯基、碳環基氧基、碳環基 fe氧基、碟壤基氧基乾基、碳緣基硫基、碳環基亞績酿 基、碳環基磺醯基、雜環基硫基、雜環基亞磺醯基、雜 環基磺醯基、碳環基烷氧基、碳環基雜環基、雜環基烷 基、胺基、胺基烷基、烷胺基、晞基胺基、炔基胺基、 碳環基胺基.、胺基羰基、烷氧基、烷氧烷基、晞氧基烷 基、烷氧烷基胺基、烷胺基烷氧基、烷氧羰基、碳環基 氧基羰基、雜環基氧基羰基、碳環基烷胺基、烷氧羰基 胺基 '烷氧基碳環基胺基、烷氧基碳環基烷胺基、胺基 亞磺酿基、胺基績si基、燒基績酿基胺基、娱•氧基燒氧 基、胺基坑氧基、胺基fe胺基、fe胺基fe胺基燒胺基、 烷基雜環基胺基、雜環基烷胺基、烷基雜環基烷胺基、 雜環基胺基、雜環基雜環基烷胺基、烷氧羰基雜環基胺 85793 -129- 200400960 基、烷胺基羰基、烷羰基胺基、肼基、烷基肼基及碳環 基肼基，其中： 任何此種選用之取代基，係依次视情況被一或多個 取代基取代，取代基獨立選自包括垸基、婦基、幾基 、鹵素、鹵燒基、紀氧基、iS垸氧基、嗣基、胺基、 硝基、氰基、炫< 基績酿基、娱•基亞續酿基、燒硫基、 烷氧烷基、碳環基氧基、雜環基及雜環基烷氧基。 具體實施例編號17之特佳化合物 在一些特佳具體實施例中，R1為羥烷基。 在一些特佳具體實施例中，R1為氫。 在一些特佳具體實施例中，R3 A為鹵素。 在一些特佳具體實施例中，R3 A為氯基。 在一些特佳具體實施例中，R3B為氫。 在一些特佳具體實施例中，R3 C為氫。 在一些特佳具體實施例中，L1為一個鍵結。 在一些特佳具體實施例中，R4為喊唉基、順丁晞二驢亞胺 基、P比呢酮基.、嗒畊基、吡畊基、三畊基、四畊基、苯并 畊基、苯并二嗜基、嗉啶基、吡啶并吡啶基、吡啉基、嘧 唑基、異噻唑基、嘍唑基烷基、異噻唑基烷基、嘍唑基胺 基、丹噻唑基胺基、硫代嗎福啉基、硫代嗎福啉基之亞砜 或硫代嗎福啉基之砜。在此等具體實施例中： 此種組群之任何成員係被一或多個取代基取代，取代 基獨立選自包括雜環基氧基、雜環基烷氧基、環烷胺基 、氰基方氧基、烷胺基烷胺基及碳環基烷基雜環基胺基 85793 -130- 200400960 ，其中： 此種組群之任何成員係視情況被一或多個取代基取 代，取代基獨立選自包括烷基、烯基、羥基、鹵素、 鹵fe基、抗氧基、鹵奴氧基、酉同基、胺基、確基、氣 基、烷基磺醯基、烷基亞磺醯基、烷硫基、烷氧烷基 、碳環基氧基、雜環基及雜環基烷氧基；且 此種組群之任何成員係視情況被一或多個取代基取代 ，取代基獨立選自包括鹵素、氰基、羥基、硫醇、羧基 、硝基、燒基、幾基烷基、燒硫基、燒基亞績醯基、烷 基磺醯基、烷羰基、碳環基、碳環基烷基、碳環基烯基 、碳環基氧基、碳環基烷氧基、碳環基氧基烷基、碳環 基硫基、碳環基亞磺醯基、碳環基磺醯基、雜環基硫基 、雜環基亞磺醯基、雜環基磺醯基、碳環基烷氧基、碳 環基雜環基、雜環基烷基、胺基、胺基烷基、烷胺基、 缔基胺基、块基胺基、碳環基胺基、胺基幾基、坑氧基 、烷氧燒基、烯氧基烷基、烷氧燒基胺基、燒胺基烷氧 基、烷氧羰基、碳環基氧基羰基、雜環基氧基羰基、碳 環基烷胺基、烷氧羰基胺基、烷氧基碳環基胺基、烷氧 基碳環基烷胺基、胺基亞磺醯基、胺基磺醯基、烷基磺 酿基胺基、坑氧基燒氧基、胺基板氧基' 胺基健胺基、 烷胺基烷胺基烷胺基、烷基雜環基胺基、雜環基烷胺基 、烷基雜環基烷胺基、雜環基胺基、雜環基雜環基燒胺 基、烷氧羰基雜環基胺基、烷胺基羰基、烷羰基胺基、 肼基、燒基肼基及礙環基肼基，其中： 85793 -131 - 200400960 此種組群之任何成員係視情況被一或多個取代基取 代，取代基獨立選自包括烷基、晞基、羥基、鹵素、 鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、酮基、胺基、硝基、氰 基、烷基磺醯基、烷基亞磺醯基、烷硫基、烷氧烷基 、碳環基氧基、雜環基及雜環基烷氧基。 在一些特佳具體實施例中，R4為嘧啶基。在此等具體實施 例中： 此嘧啶基係被一或多個取代基取代，取代基獨立選自 包括雜環基氧基、雜環基烷氧基、環烷胺基、氰基芳氧 基、烷胺基烷胺基及碳環基烷基雜環基胺基，其中： 此種組群之任何成員係視情況被一或多個取代基取 代，取代基獨立選自包括烷基、晞基、羥基、卣素、 鹵貌基、氧基、幽奴氧基、嗣基、胺基、硝基、氯 基、烷基磺醯基、烷基亞磺醯基、烷硫基、烷氧烷基 、碳環基氧基、雜環基及雜環基烷氧基；且 此嘧啶基係視情況被一或多個取代基取代，取代基獨 立選自包括卣素、氰基、羥基、硫醇、羧基、硝基、烷 基、叛基燒基、燒硫基、燒基亞磺酿基、炫基續酿基、 烷羰基、碳環基、碳環基烷基、碳環基烯基、碳環基氧 基、碳環基燒氧基、碳^續基氧基健基、碳環基硫基、礙 環基亞磺醯基、碳環基磺醯基、雜環基硫基、雜環基亞 續酿基、雜年基確睡基、碳基纪氧基、礙每基雜稼基 、雜壞基基、胺基、胺基規基、燒胺基、細基胺基、 块基胺基、碳環基胺基、胺基凝基、fe氧基、健氧fe基 85793 -132- 200400960 、烯氧基烷基、烷氧烷基胺基、烷胺基烷氧基、烷氧羰 基、碳環基氧基羰基、雜環基氧基羰基、碳環基烷胺基 、烷氧羰基胺基、烷氧基碳環基胺基、烷氧基碳環基烷 胺基、胺基亞磺醯基、胺基磺醯基、烷基磺醯基胺基、 烷氧基烷氧基、胺基烷氧基、胺基烷胺基、烷胺基烷胺 基烷胺基、烷基雜環基胺基、雜環基烷胺基、烷基雜環 基燒胺基、雜環基胺基、雜環基雜環基烷胺基、烷氧羰 基雜環基胺基、燒胺基羰基、燒窥基胺基、肼基、烷基 肼基及碳環基肼基，其中： 此種組群之任何成員係視情況被一或多個取代基取 代’取代基獨立選自包括烷基、晞基、羥基、鹵素、 鹵烷基、烷氧基、卣烷氧基、酮基、胺基、硝基、氰 基、燒基磺醯基、烷基亞磺醯基、烷硫基、烷氧烷基 、碳環基氧基、雜環基及雜環基烷氧基。 在一些特佳具體貫施例中’ R4為π密淀基’被雜環基氧基、 雜環基丨元氧基、ί衣坑胺基、氰基芳氧基、垸胺基垸胺基或 石反環基:基雜環基胺基取代。任何此種取代基係視情況被 一或多個取代基取代’取代基獨立選自包括燒基、烯基、 羥基、鹵素、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、酮基、胺基、 硝基、亂基、纟元基％醒基、燒基亞續酿基、燒疏基、燒氧 烷基、碳環基氧基、雜環基及雜環基烷氧基。 在一些特佳具體實施例中，R4為嘧啶基，被取代基取代， 取代基獨立選自包括雜環基氧基、雜環基烷氧基、環燒胺 基、氰基芳氧基、二烷胺基烷胺基及碳環基烷基雜環基胺 85793 -133· 200400960 基。 在一些特佳具體實施例中，化合物在結構上係相應於下式：
(221-1). 在一些此種具體實施例中，例如化合物在結構上係相應於 下式：
(222-1). 在此等具體實施例中，R4s為雜環基氧基、雜環基烷氧基 、環烷胺基、氰基芳氧基、二烷胺基烷胺基或碳環基烷基 雜環基胺基。在一些此種具體實施例中，例如，r4s為四氫 p矢喃基氧基、氰基苯基氧基、嗎福p林基乙氧基、環戊基胺 基、二甲胺基乙胺基或苯基曱基六氫峨淀基胺基。 在一些特佳具體實施例中，-l2-r5為氫、曱基或丁氧羰基。 在一些特佳具體實施例中，-l2-r5為羥甲基羰基。 特佳化合物之實例，包括結構上相應於下式者： 85793 -134- 200400960
N-NH
N-NH
85793 -135- 200400960
N-NR
(229-6)，
(229-7),
(229-8),
85793 -136- 200400960
N-NH
NH H3C CH3
N NH (229-11),
N-NH
N NH
Gh
(229-12)， N-^iH
N NH
(229-14)，及
(229-13), N-NH
N NH
(229-15). 在一些具體實施例中，式（229-1)化合物之較佳光學異構物 在結構上係相應於下式： 85793 -137- 200400960
在一些具體實施例中，式（2294)化合物之較佳光 在結構上係相應於下式： 學異構物
N-NH
(229-1B).
較佳具體實施例編號1H 在一些較佳具體實施例中，化合物在結構上係相應於下式：
(230-1). 此處· 為自素、羥基、氰基、胺基、烷基、胺基烷基、單烷 胺基、二烷胺基、烷氧基或烷氧烷基。烷基、胺基烷基、 單烷胺基、二烷胺基、境^ 情況被一或多個獨立選自 氧基或烷氧烷基之任何碳，係視 包括®素、羥基及氰基之取代基 85793 -138- 200400960 取代。 R3B為氫、鹵素、羥基、氰基、胺基、烷基、胺基烷基、 單烷胺基、二烷胺基、烷氧基或烷氧烷基。烷基、胺基烷 基、單烷胺基、二烷胺基、烷氧基或烷氧烷基之任何碳， 係視情況被一或多個獨立選自包括鹵素、羥基及氰基之取 代基取代。 R4為说啶基、嘧啶基、順丁烯二醯亞胺基、吡啶酮基、嗒 畊基、吡畊基、三畊基、四畊基、苯并畊基、苯并二畊基 、喑啶基、吡啶并吡啶基、吡啉基、噻唑基、異噻唑基、 嘍吐基烷基、異嘍唑基烷基、嘧唑基胺基、異嘧唑基胺基 、硫代嗎福琳基、硫代嗎福淋基之亞颯或硫代嗎福琳基之 颯。此等環結構係： 被一或多個獨立經選擇之烷胺基燒ι氧基取代，其係視 情況被一或多個取代基取代，取代基獨立選自包括烷基 、晞基、羥基、鹵素、_烷基、烷氧基、鹵烷氧基、酮 基、胺基、硝基、氰基、烷基績醯基、垸基亞確醯基、 硫基、燒氧燒基、碳環基氧基、雜環基及雜環基燒氧 基；且 視情況被一或多個取代基取代，取代基獨立選自包括 鹵素、氰基、輕基、硫醇、叛基、稍基、垸基、叛基燒 基、燒> 硫基、紀基亞續醯基、燒基績醯基、燒羰基、碳 環基、破環基fe基、碳環基締基、碳環基氧基、礙環基 烷氧基、碳環基氧基烷基、碳環基硫基、碳環基亞績醯 基、碳環基績醯基、雜環基硫基、雜環基亞橫酸基、雜 85793 -139- 200400960 環基磺醯基、碳環基烷氧基、碳環基雜環基、雜環基烷 基、雜環基氧基、雜環基烷氧基、胺基、胺基烷基、烷 胺基、知基胺基、块基胺基、竣琢基胺基、雜環基胺基 、胺基羰基、烷氧基、烷氧烷基、烯氧基烷基、烷氧烷 基胺基、烷氧羰基、碳環基氧基羰基、雜環基氧基羰基 、挺乳談基胺基、fe氧基礙每基胺基、規氧基破環基健 胺基、胺基亞續酿基、胺基續醯基、規基確酿基胺基、 坑氧基纟克氧基、胺基燒氧基、胺基胺基、fe胺基健胺 基、碳稼基燒胺基、燒胺基fe胺基燒胺基、丨克基雜環基 胺基、雜壤基纟克胺基、基雜每基烧胺基、礙緣基燒基 雜環基胺基、雜環基雜環基烷胺基、烷氧羰基雜環基胺 基、烷胺基羰基、烷羰基胺基、肼基、烷基肼基及碳環 基肼基，其中： 任何此種選用之取代基，係依次視情況被一或多個 取代基取代，取代基獨立選自包括烷基、烯基、羥基 、鹵素、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、酮基、胺基、 硝基、氰基、燒•基確s蠢基、燒基亞磺酸基、燒硫基、 烷氧烷基、碳環基氧基、雜環基及雜環基烷氧基。 具體實施例編號18之特佳化合物 在一些特佳具體實施例中，R1為羥烷基。 在一些特佳具體實施例中，R1為氫。 在一些特佳具體實旄例中，R3 a為鹵素。 在一些特佳具體實施例中，R3 a為氯基。 在一些特佳具體實施例中，R3B為氫。 85793 -140- 200400960 在一些特佳具體實施例中，R3C為氫。 在一些特佳具體實施例中，Ll為一個鍵結。 在一些特佳具體實施例中，化合物在結構上係相應m
在一些特佳具體實施财，.L2_R54iL、甲基或丁氧幾基。 在一些特佳具體實施例中，_L2 _R5為經甲基羰基。 特佳化合物之實例，包括結構上相應於下式者：
B·本發明化合物之互變異構形式 本發明係包括式（1-1), (56-1), (81-1)，（96-1)，（129-1)，（135-1)，（141-1), (145-1)，（151-1)，（157-1)，（167-1)，（172-1)，（177-1), (186-1)，（199-1)及（210-1) 化合物之互變異構形式。如下文所示，由於氫之質子移變 互變異構性質，故式I與Γ吡唑在磁性上及結構上係為相當： 85793 -141 - 400960
Rc
Rc C·具有一或多個不對稱碳之本發明化合物 本發明亦包括具有一或多個不對稱碳之式（M)，(56_D，（8m)， (96-1), (129-1), (135-1), (141-1), (145-1), (151-1), (l57-l), (167-1), (172-1), (m-i)，（186_υ，（丨妙丨）及（21(M)化合物。熟諳此藝者明瞭此等具 有不對稱碳原子之本發明吡唑，可以非對映異構、外消旋 或光學活性形式存在。所有此等形式係意欲涵蓋在本發明 之範圍内。更明確言之，本發明係包括其對掌異構物、非 對映異構物、外消旋混合物及其他混合物。 D.本發明化合物之鹽 本發明化合物可以衍生自無機或有機酸類之鹽形式使用。 依特疋化合物而定，化合物之鹽可為有利的，此係由於鹽 之一或多種物理性質所致，譬如在不同溫度與濕度中之提 南醫藥安定性’或在水或油中之所要溶解度。於一些情況 中，化合物之鹽亦可用於幫助化合物之單離、純化及/或分 解。 在思欲對病患投予鹽之情況下（與例如被使用於活體外環 境中不同），此鹽較佳為藥學上可接受的。藥學上可接受之 鹽，包括常用以形成鹼金屬鹽及形成自由態酸或自由態鹼 加成鹽之鹽類。—般而言’此等鹽典型上可藉習用方式， 使用本發明化合物’經由使例如適當酸或鹼與化合物反應 85793 -142- 200400960 60 F、 NHVH N 399.1507 400.1 (M+H) 0.753 61 N，H 〜H3 Si」 455.1724 456,1 (M+H) 0.764 62 N 41L1462 412.1 (M+H) 2.68 63 N-NH f 1 ^T°H N 427.1411 428.1 (M+H) 0.416 64 N-^iH 441.1568 442.1 (M+H) 0,596 65 N-^H -O^ox 、N 427,1411 428.1 (M+H) 0.256 66 C1V^N N，H 473.1021 474.1 (M+H) 0.216 85793 221 - 200400960 67 399.1507 400.1 (M+H) 0.248 68 N 411.1462 412.1 (M+H) 0.155 69 Cl、 N-^iH c，^S°T-« N 431.0916 432.0 (M+H) 0.133 70 CK N-NH _ 415.1211 416.1 (M+H) 0.147 71 CL N-NH 411,1462 412.1 (M+H) 0.444 Ί2 PH3 0、 N-NH N 427.1411 428.1 (M+H) 4.60 73 Clv^ N-^H 427.1411 428.1 (M+H) 1.20 85793 222 - 200400960 74 、Ν 388.1648 389.1 (M+H) 7.06 75 CK Ν-^Η 431.0916 432.0 (M+H) 3.39 76 F、 Ν-^Η Ν 399.1507 400.1 (M+H) 6.20 77 Η5謂 Si」 469.1517 470.1 (M+H) 22.8 78 Ν 465.1179 466.1 (M+H) 3.16 79 ，謂 、Ν 427.1411 428.1 (M+H) 19.3 80 F、f Ν-ΝΗ 广jf、 399.1507 400.1 (M+H) 2.45 85793 -223· 200400960 81 f N-iVH •I- 399.1507 400.1 (M+H) 4.82 82 N，H 391.2008 392.2 (M+H) 5.85 83 N，H 、N 447.1518 448.1 (M+H) 25.7 84 N-NH 393.1801 394.1 (M+H) 1.50 85 N 393.180! 394.1 (M+H) 2.10 86 ch3 N，H 423.1907 424.1 (M+H) >100 87 f N-NH N 399.1507 400.1 (M+H) 1.75
85793 224 - 200400960 88 f Η CL J 3 NHNH N 411.1462 412.1 (M+H) 0.974 89 F、 N-NH α^5°Γ°Η 415.1211 416.1 (M+H) 0.455 90 6 483.1673 484,1 (M+H) 0.340 91 N—NH 〇-ΟΥχ)Ν Λ ^v^〇H Vn 〇 397.1306 398.1 (M+H) 4.32 92 0 483.1673 484.1 (M+H) 0.140 93 N，H Si人S Ϊη3 485.1288 486.1 (M+H) 0.297 85793 225 200400960 94 N，H ό ΓΝ 514.152 515.2 (Μ+Η) 0.108 95 Ν-ΝΗ ίΐΪ3 517.1187 518.1 (Μ+Η) 3.31 96 NHVH 514.152 515.1 (Μ+Η) 0.0697 97 Ν-ΝΗ h3c ^ch3 484.199 485.2 (Μ+Η) 0.377 98 ?Η ΝΗΝΗ 413.1255 414.1 (Μ+Η) 1.31 85793 226- 200400960
99 Ν-ίίΗ 广Ν、Υ'ΌΗ 、人ΝΗ ό 480.2041 484.1 (Μ+Η) 0.010 100 Ν-ΝΗ ci^^S?^°h H3C" χ：η3 483 484.2 (Μ+Η) 0.859 101 F、 Ν-ΝΗ 449.1475 450.1 (Μ+Η) 2.71 102 F Ν-ί^Η Ν 449.1475 450.1 (Μ+Η) 0.454 103 F3C J Ν-ΝΗ Ν 449.1475 450.1 (Μ+Η) 5.46 104 F、 N-fiH 415.1211 416.1 (Μ+Η) 1.10 85793 227 - 200400960 105 F N-^H N 415.1211 416.1 (M+H) 0.247 106 CL J N，H N 415.1211 416.1 (M+H) 0.297 107 f N-^iH 429.1368 430.1 (M+H) 0.0777 108 F、 N-^iH 429.1368 430.1 (M+H) 1.62 109 CL j N-NH 429.1368 430.1 (M+H) 0.379 110 f N^VH N 429.1368 430.1 (M+H) 0.255 111 f N-NH N 463.1631 464.1 (M+H) 0,438 85793 228 - 200400960 112 F3C /F n，h r^N "]0°H 463.1631 464.1 (M+H) 5.18 113 J N-NH N 429.1368 430.1 (M+H) 0.207 114 CK f N-^H N 429.1368 430.1 (M+H) 0.411 115 F N-NH 、N 463.1631 464.1 (M+H) 8.48 116 CL N，H H3C"NsX：H3 484.199 485.1 (M+H) 0.727 117 civ N-^H 、N八丽 H3C "CH3 483.2149 482.4 (M+H) 0.699 85793 229- 200400960 118 f3cv n-nh N NH h3c x：h3 535.2319 536.2 (M+H) 0.814 119 N，H V YH3 515.1724 516.1 (M+H) 0.572 120 Ay N-^H V ch3 VS〇 457.2033 457.21 0.112 121 uy N-NH V ch3 H u 457.2033 457.208 0.00856 122 N-^iH f^N M 9H3 H U 457.2033 457.211 0.0449 123 讀2Ha o-O^Yy) y h^〇 458 458 0.0427
85793 230- 200400960 而製成。 本發明化合物之藥學上可接受之酸加成鹽，可製自無機或 有機酸。適當無機酸之實例，包括鹽酸、氫溴酸、氫離子 性酸、硝酸、碳酸、硫酸及磷酸。適當有機酸通常包括例 如有機酸類之脂族、環脂族、芳族、芳脂族、雜環基、羧 酸及磺酸種類。適當有機酸之特殊實例，包括醋酸鹽、三 氟醋酸鹽、甲酸鹽、丙酸鹽、琥珀酸鹽、乙醇酸鹽、葡萄 糖酸鹽、二葡萄糖酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、酒石酸鹽、 檸檬酸鹽、抗壞血酸鹽、葡萄糖醛酸鹽、順丁烯二酸鹽、 反丁烯二酸鹽、丙酮酸鹽、天冬胺酸鹽、麩胺酸鹽、苯甲 酸鹽、鄰胺基苯甲酸鹽、甲烷磺酸鹽、硬脂酸鹽、柳酸鹽 、對-羥基苯甲酸鹽、苯基醋酸鹽、苯乙醇酸鹽、雙羥莕酸 鹽、甲燒續酸鹽、乙燒續酸鹽、苯磺酸鹽、泛酸鹽、甲苯 磺酸鹽、2-羥基乙烷磺酸鹽、磺胺酸鹽、環己胺基磺酸鹽、 海藻酸鹽、b-羥丁酸鹽、半乳糖二酸鹽、半乳糖醛酸鹽、己 二酸鹽、海藻酸鹽、酸性硫酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟 腦磺酸鹽、環戊烷丙酸鹽、十二基硫酸鹽、糖庚酸鹽、甘 油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、菸鹼酸鹽、2-茶磺 酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、果膠酯酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基 丙酸鹽、苦味酸鹽、三甲基醋酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸 鹽及Η—燒酸鹽。 本發明化合物之藥學上可接受之驗加成鹽，包括例如金屬 鹽與有機鹽。較佳金屬鹽包括驗金屬（第la族）鹽、驗土金屬 (第Ila族）鹽，及其他生理學上可接受之金屬鹽。此種鹽可 85793 -143 - 200400960 製自鋁、鈣、鋰、鎂、鉀 '鈉及鋅。較佳有機鹽可製自三 級胺與四級胺鹽，譬如丁三醇胺、二乙胺、n，n，-二节基乙 二胺、氯普魯卡因、膽鹼、二乙醇胺、乙二胺、曱基葡胺讲_ 甲基葡萄糖胺）及普魯卡因。鹼性含氮基團可以作用劑四級 化，譬如低碳烷基（Ci -C6)鹵化物（例如甲基、乙基、丙基及 丁基氯化物、溴化物及碘化物）、二烷基硫酸鹽（例如二甲 基、一乙基、一 丁基及二戊基硫酸鹽）、長鍵_化物（例如 癸基、月桂基、肉豆蔻基及硬脂基氯化物、溴化物及破化 物）、芳烷基南化物（例如苄基與苯乙基溴化物）及其他。 本發明化合物之特佳鹽，包括鹽酸（Ηα)鹽、三氟醋酸 (CF3 COOH或” TFA")鹽、甲烷磺酸鹽及甲苯磺酸鹽。 Ε.使用本發明化合物以治療症狀 本發明一部份係針對一種在具有或傾向於具有症狀之哺乳 動物（例如人類、伴侣動物、農場動物、實驗室動物、動物 園動物或野生動物）中治療該症狀（典型上為病理學症狀）之 方法。 在本專利說明書中，”治療症狀”之措辭係意謂改善、抑制 、根治、減少症狀之嚴重性，降低其發生頻率，預防、減 少其風險，或延遲其展開。 本發月之一些具體貫施例係针對一種治療ρ38所媒介症狀 之方法。於本文中使用之”ρ38所媒介症狀” 一詞，係指任何 症狀（特別是病理學症狀，意即疾病與病症），其中ρ38激酶（ 特別是_激酶）係扮演一項角&，無論是藉由_激酶本 身之控制’或藉由ρ38激酶造成另一種因子被釋出，例如 85793 200400960 1、IL-6或IL-8。其中例如π〗 儿·1為王要成份，且其生產或作用 係回應p38而被加重或分泌夕/、 刀Μ <疾雨狀態，因此係被認為是藉 由Ρ38所媒介之病症。 本發明化合物大致上係傾向於可用以治療病理學症狀，其 包括但不限於： ⑻發炎； (b) 關節炎，譬如風濕性關節炎、脊椎關節病、痛風性關 即炎、骨關即炎、全身性紅斑狼瘡關節炎、幼年關節炎、 骨關節炎及痛風性關節炎； (c) 神經發炎； ⑼疼痛（意即化合物作為止痛劑之用途），譬如神經病原性 疼痛； (e) 熱病（意即化合物作為退熱藥之用途）； (f) 肺病或肺發炎’譬如成人呼吸困難徵候簇、肺肉瘤病、 氣喘、矽土沉著病及慢性肺炎疾病； (g) 心與血管疾病’譬如動脈粥瘤硬化、心肌梗塞（譬如心 肌梗塞後適應徵）、血栓形成、鬱血性心衰竭、心臟再灌注 損傷，及與高血壓及/或心臟衰竭有關聯之併發症，譬如血 管器官傷害； ⑻心肌病； (i) 中風，譬如絕血性與出血性中風； (j) 絕血，譬如腦部絕血及由於心臟/冠狀分流所造成之絕 血； (k)再灌注損傷； 85793 • 145· 200400960 (l) 腎再灌注損傷； (m) 腦水腫； ⑻神經外傷與腦部創傷，譬如密閉頭部傷害 ⑻神經變性病症； ’ ⑻中框神經系統病症(其包括例如具有炎性 份之病症）’譬如阿耳滋海默氏疾病、巴金生氏病、^成 氏疾病、肌萎縮性侧索硬化、脊髓損傷及末梢神^ 了丁镇 ⑹肝病與腎炎； 1 ’
/)胃腸症狀，譬如炎性腸疾病、克隆氏病、胃炎、刺 腸徵候簇及潰瘍性結腸炎； ⑻溃瘍疾病，譬如胃潰瘍； ⑴眼部疾病，譬 ，π π、言如糖乐病肩 《視網膜病）、葡萄膜炎、眼晴畏光、非青光眼视神經裏 ，及與老化有關聯之斑點變性(細D)(譬如ARMD萎縮形4 ⑻眼科學症&，譬如角膜移植排斥、眼晴新血管生成
視網膜新血管生成作用(譬如在傷害或感染後之新血管生; 及後晶狀體纖維組織形成； (v)青光眼’譬如原發性廣角性青光眼(p〇AG)、幼年開始型 原發性廣角性青光眼 '角閉合青光眼、假脫落青光眼 '前 絕^性視覺神經病（AI〇N)、眼睛高血壓、Reiger氏徵候簇、 正吊張力青光眼、新血管青光眼 '眼睛發炎及皮質類固醇 引致之青光眼； (w)對眼晴组織之急性傷害與眼晴外傷，譬如外傷後青光 眼外傷性視覺神經病及中樞視網膜動脈閉塞（crag); 85793 -146- 200400960 (χ)糖尿病； (y) 糖尿病患者之腎病； (z) 皮膚相關症狀’譬如牛皮癬、濕疹、灼傷、皮炎、瘢瘤 形成、瘢痕組織形成及血管原病症； (aa)病毒與細菌感染，譬如敗血病、敗血性休克、革蘭陰 性敗血病、瘧疾、腦膜炎、機會性感染、感染或惡性病症 之續發性惡病質、後天免疫不全徵候誤（AIDS)之續發性惡病 質、AIDS、ARC (AIDS相關複徵）、肺炎及癌療病毒； (bb)由於感染所致之肌痛； (cc)流行性感冒； (dd)内毒素休克； (ee)毒性休克徵候無； (ff)自身免疫性疾病，譬如移植對宿主反應與同種移植排 斥； (gg)骨負耗抽疾病’譬如骨質疏鬆_症； (hh)多發性硬化； ⑻女性生殖系統病症，譬如子宮内膜組織異位形成； (jj)病理學但非惡性之症狀，譬如血管瘤（譬如幼兒血管瘤） 、鼻咽之血管纖維瘤及骨頭之無血管壞死； ⑽）良性與惡性腫瘤/細胞增生，包括癌#，譬如結腸直 腸癌、腦癌、骨癌，上皮細胞衍生之細胞增生（上皮癌）， 譬如基底細胞癌、腺癌，胃腸癌，譬如唇癌'口癌、食管 癌、小腸癌與胃癌、結腸癌，肝癌、膀胱癌、胰臟癌、卵 巢癌、子宮頸癌、肺癌、乳癌，皮膚癌，譬如鱗狀細胞鱼 85793 •147- 200400960 基底細胞癌’制腺癌、腎細胞癌，及影嚮全身上皮細胞 之其他已知癌症； (11)白血病； (mm)淋巴瘤’譬如B細胞淋巴瘤； (ηη)系統性狼瘡紅斑; (〇〇)血管生成，包括細胞增生；及 (PP)轉移。 本發明之一些具體實施例係替代地（或另外地）針對治療 TNF所媒介症狀 < 方法。於本文中使用之"所媒介症狀” :詞’係指任何症狀(特別是任何病理學症狀，意即疾病或 病症），其中TNF係扮演一項角&，無論是藉由蕭本身之卢 制或藉由TNF造成另一種單細胞活素被釋出’例如Μ、似 及/或江-8。其中例如以為主要成份，且其生產或作用係
回應舊而被加重或分泌之疾病狀態，因此被認為是藉由 TNF所媒介之病症。 W 挪所媒介症狀之實例，包括發炎（例如風濕性關節炎）、 自身免疫性疾病、移植物排斥、多發性硬化、纖維變性疾 病、瘤症、傳染病(例如癔疾、分枝捍菌感染、腦膜炎等） :熱病、牛皮癖、心與血管疾病（例如絕血後再灌注損傷與 較血性心衰竭）、肺病、φ 心，）_丨血、滅血、氧過多肺胞傷害、輕 射^，急性期回應，例如，關於感染與敗血病及在休克 期間所見及者（例如敗血性休克、 ϋ凡血/夜 >瓦動性休克等），亞 ^丙質及食慾缺乏。此種症狀亦包括傳染性疾病。此種㈣ 性疾病包括例如癔疾、分枝桿菌咸 卞因心衣腦膜炎。此種傳染 85793 -148- 200400960 性疾病亦包括病毒感染’譬如其中尤其是HIV、流行性感冒 病毒及疱疹病毒，包括單純疱疹病毒類型、單純疱 疹病毒類型-2 (HSV-2)、巨細胞病毒（CMV)、水痘·帶狀病毒(vzv) '愛氏噸-巴爾（Epstein-Barr)病毒、人類疱療病毒_6 (jjhvw)、 人類疱疹病毒-7 (HHV-7)、人類疱疹病毒_8 (HHV-8) '假性狂 犬病及鼻氣管炎。
由於TNF-沒具有與胃…（亦稱為惡病質毒素）之密切結構 同質性，且因為各引致類似生物回應，及結合至相同細胞 文體，故TNF-α;與TNFj兩者之合成傾向於被本發明化合物 所抑制’因此於本文中係被總稱為”胃，，，除非另有明確地 i己述。
本發明之一些具體實施例係替代地（或另外地）針對一種丨 療環氧化酶-2所媒介症狀之方法。於本文中使用之"環氧十 酶-2所媒介症狀”一詞，係指任何症狀（特別是病理學症狀 7即疾病與病症），其中環氧化酶_2係扮演—項角色，無袁 是藉由環氧化酶-2本身之控制或藉由環氧化酶_2造成另一章 因子被釋出。許多環氧化酶_2所媒介之症狀係為此，技藝^ 已知’且包括例如發炎’及由c_等人在美國專利伽: 中所列示之其他環氧化酶所媒介之病症。 、在特別令人感興趣之—些具體實施例中，藉由本發明方^ 治療之症狀，包括發炎。 “ 藉由本發明方法 藉由本發明方法 在特別令人感興趣之一些具體實施例中 治療之症狀，包括關節炎。 在特別令人感興趣之一些具體實施例中
85793 -149- 2〇〇4〇〇96〇 /Q療之症狀’包括風濕性關節炎。 '在特別令人感興趣之-些具體實施财，藉^發明方法 治療之症狀，包括氣喘。 、在特別令人感興趣之一些具體實施例中，藉由本發明方法 療之症狀，包括冠狀症狀。 、在特別令人感興趣之一些具體實施例中，藉由本發明方法 治療之症狀’包括骨質耗損。 、在特別令人感興趣之一些具體實施例中，藉由本發明方法 治療之症狀，包括Β細胞淋巴瘤。 極多種方法可單獨或合併使用，以投予上述吡唑化合物。 例如，化合物可以口服方式、血管内方式(IV)、腹膜腔内方 式、皮下方式 '肌内方式（ΙΜ)、藉由吸入噴霧、直腸方式或 局部方式投藥。 典型上，在本專利說明書中所述之化合物，係以有效抑制 ρ38激酶（特別是Ρ38α激酶）、TNF(特別是TNFa)及/或環氧 化酶（特別是環氧化酶_2)之量投藥。吡唑化合物之較佳總日 服劑量（以單一或分離劑量投予），典型上為約〇 〇1至約 毫克/公斤，更佳為約〇1至約5〇毫克/公斤，且又更佳為 約0.5至約3〇毫克/公斤（意即每公斤體重之吡唑化合物毫克 數）剑量單位組合物可含有此種量或其約數，以構成日服 劑量。於許多情況中，化合物之投藥係在一天中重複多次（ 典型上不大於4次）。若需要，典型上可使用每天多劑量， 以增加總日服劑量。 影嚮較佳劑量服用法之因素，包括病患之類型、年齡、體 85793 -150- 200400960
實 提 、性別、飲食及症狀；病理學症狀之嚴重性；投藥途徑 藥理學考量，譬如所採用特定吡唑化合物之活性、功效 藥物動力學及毒物學作用形態；是否使用藥物傳輸系統 及吡唑化合物是否作為藥物组合之一部份投予。因此， 際上採用之劑量服法可廣泛地改變，且因此可偏離上文 出之較佳劑量服法。 本發明化合物可使用於共治療劑中，部份或完全替代其他 習用消炎劑’譬如伴隨著類固醇、環氧化酶_2抑制劑、非類 固醇消炎藥物（"NSAID”）、？文變疾病抗風濕藥物（"dmard”）、 免疫抑制劑、5-脂肪氧化酶抑制劑、白三烯素B4 拮 抗？η1】及白二細'素A4 ( LTA4")水解酶抑制劑。 F.含有本發明化合物之醫藥組合物 本發明亦針對醫藥組合物（或"藥劑”）’其包含上述吡唑化 &物（包括化合物之互變異構物，及化合物與互變異構物之 藥學上可接受之鹽），及製造醫藥组合物之方法，該组合物 包含此等化合物，且併用一或多種習用無毒性、藥學上可 接受之載劑、稀釋劑、潤濕或懸浮劑、媒劑及/或佐劑（載 劑、稀釋劑、潤濕或懸浮劑、媒劑及佐劑，在本專利說明 書中有時總稱為"載劑物質"）；及/或其他活性成份。較佳 組合物係依投藥方法而定。藥物之配方係一般性地討論於 例如Hoover，John «代醫桌祥學（Mack出版公司 (Easton，PA) : 1975)(併於本專利說明書供參考）中。亦參閱 Liberman，H.A.，Lachman，L.編著，醫臬詉量麥式（Marcel 以咖^， New York, N.Y·，1980)(併於本專利說明書供參考p在許多較佳 85793 -151 - 200400960 具體例中’醫藥組合物係被製成含有特定量活性成<八 之劑量單位形式。典型上，醫藥 刀 贯头，且口物含有約〇丨 克（且更典型上為7.0至350毫克）之❹化合物。 供：服投藥之固體劑量形式，包括例如硬或軟膠囊、片劑 丸劑、粉末及顆粒。在此種固體劑量形式中，吡唑化合 物一般係與一或多種佐t丨人 ° 此 禋佐K开。右經口投藥，則吡唑化合 物可與乳糖、蔗糖、殿粉粉末 水坟K纖維素酯、纖維素
’元基醋、滑石、硬脂酸、硬脂酸鎂、氧化錢、磷酸與硫酸 《鋼料鹽、明膠、阿拉伯膠、《酸納、聚乙晞基四氣 吡咯酮及/或聚乙埽醇混合，然後壓片或包膠，以便於投藥 。當可以本發明化合物在獲丙甲基纖維素中之分散體提供 時，此種膠囊或片劑可含有受控釋出配方。在膠囊、片劑 及丸劑之情況中，劑量形式亦可包含緩衝劑，譬如择檬酸 制’或鎂或_之唉酸鹽或重碳酸鹽。此外，片劑與丸劑可 以腸溶性塗層製備。
供口服投藥之液體劑量形式，包括例如藥學上可接受之乳 '夜‘液、.懸浮液、糖漿及触劑，含有此項技藝中常用 义h性稀釋劑（例如水）。此種組合物亦可包含佐劑，譬如 /門濕、礼化、懸浮、矯味（例如增甜）及/或芳香劑。 隹、’'二％投藥，包括皮下注射、靜脈内注射、肌内注射、 月匈 |3ζ|、'士 ^ /射’及灌注。可注射製劑（例如無菌可注射水性或 f 4浮液）可根據已知技藝，使用適當分散、潤濕劑及/ 或懸浮劑調配。可接受之載劑物質，包括例如水、1,3- 丁二 ，林彳°氏各液 '等滲氯化鈉溶液、緩和不揮發油（例如合 85793 -152- 200400960 成甘油單酯或二酯）、右旋糖、甘露醇、脂肪酸（例如油酸） 、二甲基乙醯胺、界面活性劑（例如離子性與非離子性清潔 劑）及/或聚乙二醇（例如PEG 400)。 供非經腸投藥之配方，可例如製自無菌粉末或顆粒，具有 —或多種供使用於口服投藥配方所提及之載劑物質。此等 吡唑化合物可溶於水、聚乙二醇、丙二醇、乙醇、玉米油
、棉籽油、花生油、芝麻油、苄醇、氯化鈉及/或各種緩衝 劑中。若必要可以適當酸、鹼或緩衝劑調整pH值。 本發明化合物較佳係構成用於局部或直腸投藥之醫藥組合 物之約0.075至約30% (w/w)(更佳為〇.2至2〇% (w/w)，且又更佳 為 0.4 至 15% (w/w))。
供直腸投藥之栓劑可經由例如將本發明化合物與適當無刺 激性賦形劑混合而製成，該賦形劑在一般溫度下為固體， 仁在直腸溫度下為液體，因此將在直腸中熔解，以釋出藥 物。通當賦形劑，包括例如可可豆脂；合成甘油單_、二_ 或二醋；脂肪酸類；及/或聚乙二醇。 局》卩投藥包括經皮投藥，譬如經由經皮貼藥或離子電滲 装置。供局部投藥之組合物，亦包括例如局部凝膠、噴霧 刺、軟膏及乳膏。 筠經調配成軟膏 ，W 口仰qn 费疋石
欠可/谷混軟膏基料一起採用。當經調配成乳膏時，活 知可以例如油在水中型乳膏基料調配。若需要，乳膏 2水相可包括例如至少約30%(w/w)多義醇，譬如丙二醇 二醇、甘露醇、花楸醇、甘油、聚乙二醇及其混合 85793 -153- 200400960 局部配方可包括會加強活性成份經過皮膚或其他受感染區 域之吸收或穿透之化合物。此種皮膚穿透加強劑之實例， 包括—甲亞石風與相關類似物。 當本發明化合物藉由經皮裝置投藥時，投藥係使用無論是 儲器與多孔性薄膜類型或固體基質種類之貼藥達成。在任 —情況中，活性劑係連續自儲器或微膠囊傳輸，經過薄膜 至活性劑可透過之黏著劑中，其係與接受者之皮膚或黏膜 接觸。若活性劑係經過皮膚被吸收，則對接受者投予活性 劑之經控制及預定流量。在微膠囊之情況中，包膠劑亦可 充作薄膜。經皮貼藥可包括適當溶劑系統與黏著劑系統中 <化合物，譬如丙缔酸乳化液與聚酯貼藥。本發明乳化液 之油相可以已知方式，自已知成份構成。雖然此相可僅包 含乳化劑’但其可包含例如至少一種乳化劑與脂肪或油， 或與脂肪及油兩者之混合物。較佳係加入親水性乳化劑， 伴隨著充作安定劑之親脂性乳化劑。亦較佳係加入油與脂 肪兩者。具有或未具有安定劑之乳化劑，係—起構成所謂 乳化用蠟’而此蠟和油與脂肪係一起構成所謂乳化軟膏基 料其係形成乳骨配方之油性分散相。適用於本發明配方
河頸T疋溶解度係為極低。因 非污染性及可洗滌之產物，具 此，乳膏較佳應為不油腻、 85793 200400960
有適當稠度，以避免自管件或其他容器滲漏。例如，可使 用直鏈或分枝鏈、單-或二鹽基性烷基酯類，譬如二-異己 二酸酯、硬脂酸異鯨蠟酯、椰子脂肪酸類之丙二醇二酿、 肉且惹酸異丙酯、油酸癸醋、综櫚酸異丙g旨、硬脂酸丁酉旨 、標櫚酸2-乙基己酿，或分枝鏈酯類之摻合物。其可單獨或 合併使用，依所需要之性質而定。或者，可使用高熔點脂 質’譬如白色軟性石蠟及/或液態石蠟或其他礦油。適合對 眼晴局部投藥之配方，亦包括眼藥水，其中本發明化合物 係溶解或懸浮於適當載劑中，典型上包含水性溶劑。本發 明化合物較佳係以濃度約0.5至約20% (w/w)(更佳為〇.5至1〇% (W/W)，且經常又更佳為约15% (w/w))，存在於此種配方中。 亦可使用醫藥技藝上已知之其他載劑物質與投藥模式。 烷基"一詞（單獨或併用另外之術語）係意謂直鏈或分枝鏈 飽和烴基取代基（意即僅含有碳與氫之取代基），典型上含
有1至約20個碳原子，更典型上為1至約12個碳原子，又更 典型上為1至約8個碳原子，而又再更典型上為〖至約6個碳 原子。此種取代基之實例，包括甲基、乙基、正.丙基、異 丙基、正-丁 *、異丁基、第二_ 丁基、第三_ 丁基、戊基、 異戊基、己基及辛基。 埽基H(早獨或併用另外之術語）係意謂直鍵或分枝 烴基取代基，含有一或多個雙鍵，且典型上為2至約20個 原子，更典型上為2至约12個碳原子，又更典型上為2至、备 疋原子而又再更典型上為2至約“固碳原子。此種取 85793 -155- 200400960 基之實例，包括乙埽基；2-丙烯基；3·丙烯基；戊二埽 基；1，4-丁二烯基·’ 1_ 丁晞基；2-丁埽基；3_ 丁歸基；及癸 烯基。 、 ”炔基"一詞（單獨或併用另外之術語）係意謂直鏈或分枝鏈 烴基取代基，含有一或多個參鍵，且典型上為2至約2〇個碳 原子，更典型上為2至約12個碳原子，又更典型上為2至約8 個碳原子，而又再更典型上為2至約6個碳原子。此種取代 基之貫例，包括乙炔基、1_丙炔基、2_丙块基、癸炔基、1_ 丁块基、2-丁炔基、3-丁炔基及ι_戊块基。 ’’碳環基"一詞（單獨或併用另外之術語）係意謂飽和環狀（ 意即”％烷基"）、部份飽和環狀（意即”環埽基，）或完全不飽 和（意即"芳基，，）烴基取代基，含有3至14個碳環原子（”環原 子”係為結合在一起以形成環狀取代基之環或多個環之原子） 。碳％基可為單環，其典型上含有3至6個環原子。此種單 環碳環基之實例，包括環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯 基、環戊二烯基、環已基、環己缔基、環己二婦基及苯基 鲁 。或者，碳環棊可為2或3個環稠合在一起，譬如莕基、四 氳萘基、印基、異茚基、氫茚基、雙環癸基、蒽基、菲基 、苯并環烷基（亦稱為"葩基"）、苐基、十氫萘基及正苹基。 每燒基一同（單獨或併用另外之術語）係意謂飽和碳環基 ^代基’含有3至約14個碳環原子，更典型上為3至約12個 叙％原予，且又更典型上為3至約8個碳環原予。環烷基可 為單碳％,其典型上含有3至6個碳環原子。單環環烷基之 ”芦，包括環丙基（或”環丙烷基”）、環丁基（或，，環丁烷基”） 85793 -156- 200400960 環己埝基”）。或者， ’例如十氫萘基或正 、環戊基（或”環戊烷基”）及環己基（或” 環炫·基可為2或3個稠合在一起之碳環 苹基。 )係意謂被環烷 丙基甲基、環 "環規基燒基"一詞（單獨或併用另外之術言五 基取代之烷基。此種取代基之實例，包括環 丁基甲基、環戊基甲基及環己基甲基。 ”環烯基”一詞（單獨或併用另外之術語） 口 Μ •于、.¾渭邵份不飽和
碳環基取代基。此種取代基之實例，包括環丁烯基、環戊 烯基及環己烯基。 ”芳基”一詞（單獨或併用另外之術語）係意謂芳族竣環基， 含有6至14個碳環原子。芳基之實例，包括苯基、莕基及茚 基。 在一些情況中，於烴基取代基（例如烷基、晞基、炔基、 環垸基、環晞基、芳基等)中之竣原子數，係藉由Ύ字 首表示，其中X為取代基中之最小’而丫為最高之碳原子數 因此，例如，Cl七6 -烷基"係指含有1至6個碳原子之烷基籲 取代基。進一步說明，&七6_環烷基係意謂飽和碳環基，含 有3至6個碳環原子。 方燒基"一詞（單獨或併用另外之術語）係意謂被芳基取代 之烷基。 ”苄基"一詞（單獨或併用另外之術語）係意謂被苯基取代之 甲基’意即下列結構： 85793 -157. 200400960 苯”一詞係意謂下列結構： r^i
"氫”一詞（單獨或併用另外之術語）係意謂氫基，且可被描 繪為-H。 ”羥”或”羥基”術語（單獨或併用另外之術語）係意謂-OH。 ”羥烷基” 一詞（單獨或併用另外之術語）係意謂被再一個羥 基取代之烷基。 ”硝基π —詞（單獨或併用另外之術語）係意謂-N02。
”氰基”一詞（單獨或併用另外之術語）係意謂-CN，其亦可 被描繪為：
. N
II
C ΟπΑα/ ”酮基（keto)” 一詞（單獨或併用另外之術語）係意謂酮基（0X0) ，且可被描繪為=0。 ”羧”或”羧基"術語（單獨或併用另外之術語）係意謂-C(0)-〇H，其亦可被描繪為： 85793 -158- 200400960 ο
胺基一词（單獨或併用另外之術語）係意謂-νη2。，，單取 代胺基"—詞（單獨或併用另外之術語）係意謂胺基取代基， 其中氣基團之—係被非氫取代基置換。"二取代胺基"-詞（ 單獨或併用另外之術語）係、意謂胺基取代基，其中兩個氯原 子係被可為相同或不同之非氫取代基置換。 鹵素一同（單獨或併用另外之術語）係意謂氟基團（其可 被描緣為-F)、氣基團（其可被描績為·C1)、溴基團（其可被描 緣為-Br)或琪基團（其可被描输為々。典型上，氟基團或氯 基團係為較佳，其中氟基團經常為特佳。 ”鹵基"字首係表示該字首所連接之取代基係被一或多個經 獨1選擇之_素基團取代。例如，函烷基係意謂烷基取代 基其中至少一個氫基係被_素基團置換。在有超過一個 氫被鹵素置換之情況下，鹵素可為相同或不同。鹵烷基之 實例，包括氯甲基、二氯甲基、二氟氯基甲基、二氯氟基 甲基、三氯甲基、1-溴基乙基、氟基甲基、二氟甲基、三氟 甲基、1，1，1-二氟乙基、一氟乙基、五氟乙基、二氟丙基、 —鼠丙基及七氟丙基。進一步說明，”鹵燒氧基"係意謂燒 氧‘基取代基，其中至少一個氫基係被鹵素基團置換。_烷 氧基取代基之實例，包括氯基甲氧基、丨-溴基乙氧基、氟基 甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基（亦稱為”全氟甲氧基”）及 IU，-三氟乙氧基。應明瞭的是，若取代基被超過一個鹵素 85793 -159- 200400960 基團取代，則此等_素基團可為相同或不同（除非另有述及）。 王鹵夺首係表示在該字首所連接之取代基上之各氳基， 係被獨立經選擇之函素基團置換。若全部_素基團均為相 同，則字首可視為同一鹵素基團。因此，例如"全氟”一詞 ，係意謂在字首所連接之取代基上之每個氫基係被氟基團 取代。為了說明，”全氟烷基"一詞係意謂烷基取代基，其 中氟基團係置換各氫基。全氟烷基取代基之實例，包括三 氟甲基（-CF3)、全氟丁基、全氟異丙基、全氟十二基及全氟 癸基。為進一步說明，”全氟烷氧基” 一詞係意謂烷氧基取 代基，其中各氫基係被氟基置換。全氟烷氧基取代基之實 例，包括三氟甲氧基（_〇_CF3)、全氟丁氧基、全氟異丙氧基 、全氟十二氧基及全氟癸氧基。 ”羰基"一詞（單獨或併用另外之術語）係意謂_c(〇)_，其亦 可被描搶為：
此術語亦意欲涵蓋水合羰基取代基，意即_c(〇H)2_。 "胺基羰基”一詞（單獨或併用另外之術語）係意謂-c(0)-nh2 ’其亦可被描纟會為：
85793 200400960 丁氧基、異丁氧基 其观基” 一詞(單獨或併用另外之術語)係意謂燒綱代 基，终㈣b此種取代基之實例，包括甲氧基 、乙氧基、正-丙氧基、異丙氧基、正 、第二-丁氧基及第三-丁氧基。 ”燒硫基，，-詞（單獨或併用另外之術語）係意謂各燒基。例 如，甲碌基”為-S-CH3。燒硫基取代基之其他實例，包括乙 硫基、丙硫基、丁硫基及己硫基。 ”烷羰基，，或，，烷醯基，，術語（單獨或併用另外之術語）係意謂 -c(o)-烷基。例如，”乙基羰基”可被描繪為： 0 其他經$較佳燒羰基取代基之實例，包括甲基羰基、丙基 羰基、丁基羰基、戊基羰基及己基羰基。 ”胺基燒羰基"一詞（單獨或併用另外之術語）係意謂_c(0)_ 烷基-NH2。例如，"胺基曱基羰基’，可被描繪為： 0 ”烷氧羰基”一詞（單獨或併用另外之術語）係意謂-C(0)-0-烷 基。例如，”乙氧羰基"可被描繪為： 0 85793 - 161 - 200400960 其他經常較佳烷氧羰基取代基之實例，包括甲氧凝基、乙 氧羰基、丙氧羰基、丁氧羰基、戊氧羰基及己氧裝基。 ”碳環基羰基”一詞（單獨或併用另外之術語）係意謂_c(〇> 碳_環基。例如，”苯基羰基”可被描緣為： 〇
同樣地，”雜環基羰基 謂-c(o)-雜環基。 眉（單獨或併用另外之術語）係意 ”碳環基烷羰基”一詞（單獨或併用另 c(o)-烷基-碳環基。例如，"苯基乙基羰基 外之術語）係意謂-可被描纟會為： 0 同樣地，"雜.環基烷羰基”一詞（單獨或併用另 意謂-c(o)-烷基-雜環基。 外之術語）係
"竣環基氧基羰基" 0(0)-0-碳_環基。例如 m早獨或併用另外之術語⑷ 苯基氧基羰基，，可被插繪為：
85793 -162- 200400960 ”碳環基烷氧羰基”一詞（單獨或併用另外之術語）係意謂_ c(o)-o-烷基-碳環基。例如，"苯基乙氧羰基"可被描繪為： 硫基或&術％ (單獨或併用另外之術語）係意謂硫醚取 代基’思##醚取代基’其中二價硫原子係置換醚氧原 子之。此種取代基可被描綠為_s…例如”燒基-硫基_燒基，，係 意謂娱•基-S-燒基。 5吾）係意謂氯硫基取代基 '硫醇"一詞（單獨或併用另外之術 且可被描繪為-SH。 其 "績酿基”一詞（單獨或併用 亦可被描纟會為： 另外之術語）係意謂-S(0)2_
’係意謂烷基-s(o)2 -烷基。 實例，包括甲基磺醯基、 因此’例如”纪基-確酿基_燒基，, 典型上較佳烷基磺醯基取代基之 乙基磺醯基及丙基磺醯基。 外之術語）係意謂_S(0)2 - ”胺基磺醯基”一詞（單獨或併用另 NH2 ’其亦可被描繪為：
nh2 85793 -163- 200400960 "亞續酿基”或”亞石風基》—詞（單想亦從 ^ Π (早獨或併用另外之術語）係竟 謂-S(O)-，其亦可被描繪為： 心 0
基。 因此，例如，，烷基亞磺醯基烷基"或"烷基亞颯基燒美，，， 係意1垸基-S(〇>燒基。典型上較佳燒基亞續醯基，包括甲 基亞續醒基、乙基亞續醢基、丁基亞績醯基及己基亞橫酿 .雜環基” 一詞（單獨或併用另外之術語）係意謂飽和（意即” 雜裱烷基”）、部份飽和（意即，，雜環缔基”）或完全不飽和（意 即雜芳基”）環結構，含有總共3至14個環原子。環原子之 至少—個係為雜原子（意即氧、氮或硫），其中其餘環原子 係獨立選自包括碳、氧、氮及硫。
冰％基可為單環，其典型上含有3至7個環原子，更典型 上為3至6個環原子，而又更典型上為5至6個環原子。單環 雜％基之實例包括呋喃基、二氫呋喃基、四氫呋喃基、 硫苯基（亦稱為"硫代呋喃基"）、二氫硫苯基、四氫硫苯基、 吡咯基、異吡咯基、二氫吡咯基、四氫吡咯基、咪唑基、 異米唑基、一氫咪咬基、四氫咪唑基、吡唑基、二氫峨吐 基、四氫吡唑基、三唑基' 四唑基、二硫伍圜基、氧硫伍 圜基、噚唑基、異哼唑基、嘍唑基、異，塞唑基、噻唑啉基 、異遠嗅琳基、嘍唑啶基、異嘧唑啶基、硫二唑基、嘮隹 坐基、°号一峻基（包括1,2,3- »号二唑基、ι,2,4- 4二σ圭基（亦稱 85793 -164、 200400960 為偶氮Μ基）、1，2,5-11亏二峻基（亦稱為"吱咕基"）或ι，3,4_号 二吨基）、号三也基（包括1，2,3,4-噚三唑基或丨又以噚三唑基） 、二崎唑基（包括1,2,3-二呤唑基、1,2,4-二哼唑基、1，3,2_二噚 唑基或1，3,4-二嘮唑基）、崎嘧唑基、氧硫伍圜基、氧硫伍圜 基、喊喃基（包括1，2-哌喃基或ι，4-哌味基）、二氫哌喃基、峨 呢基（亦稱為”嗜基"）、六氫吡啶基二啡基（包括嗒畊基（亦稱 為”1,2-二畊基”）、嘧啶基（亦稱為”丨，3_二畊基"或，，嘧啶基”）或 吡畊基（亦稱為"1,4-二畊基")）、六氫吡哨:基 '三畊基（包括對 稱-三畔基（亦稱為"U，5_三畊基"）、不對稱_三畊基（亦稱為 1，2,4-三畊基）及毗-三畊基（亦稱為”i，2,3_三畊基”)）、呤畔基（ 包括1，2,3-噚畊基、-噚畊基、丨二心噚啡基（亦稱為"戊噚 唑基”）、1，2,6-吟畊基或丨斗呤畊基）、異嘮畊基（包括鄰-異嘮 畊基或對-異噚畊基）、四氫哼唑基、異四氫噚唑基、噚噻 11井基（包括1，2,5-呤嘧畊基或丨又心噚噻畊基）、呤二畊基（包括 1，4,2-噚二畊基或u，5,2_ 号二畊基）、嗎福啉基、一氮七圜缔 基、氧七圜烯基、硫七圜烯基及二氮七圜婦基。 或者’庫％_基可為2或3個稠合在一起之環，其中此類環 之至少一個係含有雜原子作為環原子（意即氮、氧或硫）。 此種取代基包括例如啕啡基、吡啉啶基 '哌喃并吡咯基、 喳畊基、嘌呤基、喑啶基、吡啶并吡啶基（包括吡啶幷[3,4七]_ **比唉基、u比淀并[3,2-b]-p比淀基或p比淀并[4,3-b]-p比咬基）及柴咬 基。稠合環雜環基之其他實例，包括苯并稠合雜環基，譬 如吲哚基、異峋哚基（亦稱為”異苯并唑基”或”假異吲哚基，，） 、吲哚烯畊基（亦稱為"假吲哚基"）、異啕唑基（亦稱為”苯并 85793 -165- 200400960 吡唑基"）、苯并畊基（包括喹啉基（亦稱為”丨_苯并p井基或異 喹啉基（亦稱為"2-苯并畊基”)）、呔畊基、喹喏啉基、峻唾淋 基、冬并一 井基（包括唓琳基（亦稱為"ι，2-苯并二p井基”）或4 峻琳基（亦稱為” 1，3-苯并二啡基")）、苯并喊喃基（包括"p克基" 或”異咣基"）、苯并硫代哌喃基（亦稱為”硫咣基"）、苯并崎 嗤基、吨嗓噚畊基（亦稱為"苯并異呤唑基”）、苯〒醯亞胺、 苯并二氧伍圜烯基、苯并二氧陸圜基、苯并嘮二唑、苯并 呋喃基（亦稱為”香豆酮基，，）、異苯并呋喃基、苯并噻吩基（ 亦稱為苯并硫苯基"、”硫環烷基”或”苯并硫代呋喃基"）、 異本并_p塞吩基（亦稱為”異苯并苯疏基”、”異硫蒸基，，或，，異 笨并硫代呋喃基”）、苯并嘍唑基、苯并嘧二唑基、苯并咪唑 基、苯并三唑基、苯并噚畊基（包括U2_苯并噚畊基、M,2_ 苯并％畊基、2,3，1-苯并噚畊基或苯并哼畊基）、苯并異 % 11井基（包括1，2-苯并異啐畊基或1;4_苯并異哼畊基）、四氫異 喳啉基、咔唑基、咄基及吖啶基。 ”2-稠合環”雜環基一詞（單獨或併用另外之術語），係意謂 飽和、部份飽.和或芳基雜環基，含有2個稠合環。2_稠合環 冰％基之貫例，包括吲畊基、吡啉啶基、哌喃并吡咯基、4h_ 啥呼基"票呤基、嗜淀基”比咬并峨淀基、噪症基、十朵 基、異，㈣基、啊料基、異㉞基H井基、吹喷 基、喹嗔啉基、喹唑啉基、苯并二呼基、笨并哌喃基、苯 并硫代哌喃基、苯并嘮唑、啕哚呤畊基、苯甲醯亞胺、苯 并二氧伍園婦基、苯并二氧陸園基'苯并噚二唑、苯并呋 喃基、異苯并吱喃基、苯㈣吩基、異苯并遽吩基、苯并 85793 -166- 200400960 嘆吐基、L塞二吐基、苯并㈣基、苯并三峻基、笨并 嘮畊基、笨并異噚畊基及四氫異喳啉基。 ’’雜芳基”-詞（單獨或併用另外之術語）係意謂芳族雜環基 ’含有5至丨4個環原子。雜芳基可為單環或2或3個稠合環。 雜万基取代基《貫例，包括6_負環取代基，譬如峨違基、吨 呼基”密«及㈣基；5_員環取代基，譬如砂、u，4_ 或1，2,3-三呼基，咪吐基、吱喃基、硫苯基、❹基、^ 基異？唆基、嘍唑基，m、丨从、i，2,5_或1，3,4_噚二唆 基’及異€絲；6/5•員調合環取代基，譬如苯并硫代咳喃 基、異_苯并硫代呋喃基、苯并異哼唑基、苯并噚唑基、嘌 呤基及苯甲醯亞胺；及6/6_員稠合環’譬如u_、i，冬、2,3_1 2，1_苯并吡喃酮基，喹啉基、異喹啉基、唓啉基、喹唑啉基 及1，4-苯并p号呼基。 ”雜環基烷基”―詞(單獨或併用另外之術語)係冑謂被雜環 基取代之烷基。 ”雜環燒基”一詞（單獨或併用另外之術語）係意謂完全飽和 之雜環基。. 在一些較佳具體實施例中，碳環基或雜環基係視情況被一 或多個取代基取代’取代基獨立選自包括卣素、羥基(_〇h) 、氰基(-CN)、硝基(_N〇2)、硫醇(_SH)、羧基(_c(〇)_〇Ii)、胺基 (-NH2)、酮基（=〇)、胺基羰基、烷基、胺基烷基、羧基烷基 、烷胺基、烷胺基烷基、胺基烷胺基、烷胺基羰基、胺基 羰基烷基、烷氧羰基烷基、烯基、炔基、烷基硫基烷基、 坭基亞㈣醞基、烷基亞磺醯基烷基、烷基磺醯基、烷基磺 85793 -167- 200400960 醯基烷基、烷硫基、羧基烷硫基、烷羰基（亦稱為”烷醯基π) 、烷羰基氧基、烷氧基、烷氧烷基、烷氧羰基、烷氧羰基 烷氧基、烷氧烷基硫基、烷氧羰基烷硫基、羧基烷氧基、 氧談基fe氧基、礙壤基、碳壤基胺基援基、礙年基胺基 fe基、碳〗哀基fe氧基、竣環基氧基fe基、竣環基fe氧燒基 、碳環基硫基烷基、碳環基亞磺醯基烷基、碳環基磺醯基 烷基、碳環基烷基、碳環基氧基、碳環基硫基、碳環基烷 硫基、竣環基胺基、碳餐基烧> 胺基、竣每基談基胺基、破 環基羰基、碳環基烷基、碳環基羰基氧基、碳環基氧基羰 基、碳環基烷氧羰基、碳環基氧基烷氧基碳環基、碳環基 硫基烷基硫基碳環基、碳環基硫代烷氧基碳環基、碳環基 氧基烷基硫基碳環基、雜環基、雜環基胺基羰基、雜環基 胺基烷基、雜環基烷氧基、雜環基氧基烷基、雜環基烷氧 烷基、雜環基硫基烷基、雜環基亞磺醯基烷基、雜環基磺 醯基烷基、雜環基烷基、雜環基氧基、雜環基硫基、雜環 基烷硫基、雜環基胺基、雜環基烷胺基、雜環基羰基胺基 、雜環基羰基、雜環基烷羰基、雜環基氧基羰基、雜環基 羰基氧基、雜環基烷氧羰基、雜環基氧基烷氧基雜環基、 雜環基硫基烷基硫基雜環基、雜環基硫代烷氧基雜環基及 雜環基氧基烷基硫基雜環基。 在一些較佳具體實施例中，碳環基或雜環基係視情況被一 或多個取代基取代，取代基獨立選自包括鹵素、羥基、氰 基、硝基、疏醇、叛基、胺基、胺基凝基、Ci -Cg -fe基 '胺 基-Ci -Cg -丨完暴、嗣基、叛基-C6 克基、Ci -Cg -fe胺基、Ci -Cg - -168- 200400960 烷胺基-cvcv燒基、胺基_Ci_C6_燒胺基、Ci_C6•垸胺基羰基、 胺基羰基-Ci-Q-燒基、Cl_C6·燒氧幾基-Ci_Q_垸基、c2_c6_缔 基、c2-c6-块基、Cl_c6_燒破基_Ci_c6_垸基、Ci_c^完基亞磺 醯基、q-C6-烷基亞磺醯基_Ci_C6_烷基、Ci_c6_烷基磺醯基、 Q -Q-燒基績li基_Cl -CV燒基、Ci垸硫基、羧基必心_垸 硫基、q-cv烷羰基、Cl_C6_烷羰基氧基、Ci_Q_烷氧基、Ci_ Q 氧基-Ci -Q -垸基、c! -Q -垸氧羰基、C! _c6 _烷氧羰基_Ci _c6 _ 烷氧基、Ci-cv烷氧基-Cl_C6_^硫基、Ci_c6_烷氧羰基-Ci_c6_ 烷硫基、羧基-q-C6-烷氧基、Cl_c6_烷氧羰基七1<：6_烷氧基、 芳基、.芳胺基羰基、芳胺基·Ci _C6 _烷基、芳基_Ci _C6 _烷氧基 、芳氧基-q-cv烷基、芳基_Cl_c6_烷氧基_Ci_c6-烷基、芳基 硫基Q-C6·燒基、芳基亞磺醯基_Ci_c6_烷基、芳基磺醯基_Ci_ cv燒基、芳基-Ci-c6-烷基、芳氧基、芳基硫基、芳基_Cl_c6_ 虎硫基、芳胺基、芳基-Ci-Cp烷胺基、芳基羰基胺基、芳基 羰基、芳基-CfC^-烷羰基、芳基羰基氧基、芳氧基羰基、芳 基-Ci-Cp烷氧羰基、芳氧基-q-Cg-烷氧基芳基、芳基硫基C!--坑基硫芳基、芳基硫基q -Cg -燒氧基芳基、芳氧基-C〗-C6 -烷基硫芳基、環烷基、環烷胺基羰基、環烷胺基-c6-烷基 、環fe基-Cl -C6-燒氧基、環纟充基氧基-C6-fe基、環坑基-Ci-CV虎氧基-(^-(^-燒基、環烷基硫基Q-Q-淀基、環烷基亞 磺醯基-Ci -C6-烷基、環烷基磺醯基-Cl -c6-烷基、環烷基-Ci -CV 烷基、環烷基氧基、環烷基硫基、環烷基-Cl-C6_燒疏基、環 烷胺基、環烷基-q-Q-烷胺基、環烷基羰基胺基、環烷基羰 基、環烷基-Ci-Cf烷羰基、環烷基羰基氧基、環烷基氧基羰 85793 -169- 200400960 基、環烷基-Ci-C6-烷氧羰基、雜芳基、雜芳基胺基羰基、雜 芳基胺基-Ci-C6-烷基、雜芳基_Ci_C6_烷氧基、雜芳基氧基_ Q-CV燒基、雜芳基烷氧基_Ci_Q_烷基、雜芳基硫基 q-C6-烷基、雜芳基亞磺醯基_Ci_c6_烷基、雜芳基磺醯基_c广 CV燒基、雜芳基_Cl_cv烷基、雜芳基氧基、雜芳基硫基、 雜芳基-q-C6-烷硫基、雜芳基胺基、雜芳基-Ci_C6_烷胺基、 雜芳基羰基胺基、雜芳基羰基、雜芳基_Ci _C6_烷羰基、雜芳 基氧基羰基、雜芳基羰基氧基及雜芳基氧羰基。此 處’任何可取代碳係視情況被一或多個鹵素取代。此外’ 環規基、芳基及雜芳基典型上具有3至6個環原子，且更典 型上為5或6個環原子。 在一些較佳具體實施例中’碳環基或雜環基係視情況被一 或多個取代基取代’取代基獨立選自包括鹵素、輕基、叛 基、酮基、烷基、烷氧基、烷氧烷基、烷羰基（亦稱為”烷 醯基”）、芳基、芳烷基、芳基烷氧基、芳基烷氧烷基、芳基 燒氧羰基、環烷基、環烷基烷基、環烷基烷氧基、環烷基 烷氧烷基及環烷基烷氧羰基。 在一些較佳具體實施例中’碳環基或雜環基係視情況被一 或多個取代基取代’取代基獨立選自包括齒素、經基、羧 基、酮基、Q-cv烷基、q-q-烷氧基、q-cv烷氧基-q-XV 烷基、q-cv烷羰基、芳基、芳基_Cl_c6_烷基、芳基_Ci_Q-烷 氧基、芳基-Ci -C6 -燒氧基-Ci -C6 -烷基、芳基-Ci -C6 -燒氧羰基 、環烷基、環烷基-c! -C6_烷基' 環烷基-CrCe-烷氧基、環烷 基-(V烷氧基-C6-烷基及環烷基-C6-烷氧羰基。烷基 85793 -170- 200400960 浼氧基、烷氧烷基、烷羰基、芳基、芳烷基、芳基烷氧 基万基燒氧燒基或芳基烷氧羰基取代基可進一步被一或 多個南素取代。芳基或環烷基，典型上具有3至(5個環原子 且更典型上為5至6個環原子。 二在些較佳具體實施例中，碳環基或雜環基係視情況被至 门一個取代基取代，取代基獨立選自包括卣素、羥基、烷 基&氧基、胺基、烷硫基、酮基及烷胺基。 二在些較佳具體實施例中，碳環基或雜環基係視情況被至 Γ7 —個取代基取代，取代基獨立選自包括卣素、羥基、 燒美 16 土、Α-cv燒氧基、胺基、Ci_c6_燒硫基、酮基及 垸 胺基。 舌在-些較佳具體實施例中，碳環基或雜環基係視情沉被至 门—個取代基取代，取代基獨立選自包括i素、硝基、烷 基、自烷基、烷氧基、鹵烷氧基及胺基。 丄在―些較佳具體實施例中，碳環基或雜環基係視情況被至 :二個取代基取代’取代基獨立選自包㈣素、硝基、c「c6_ k基 '自基-Cl.-C6-燒基、Cl-C6-燒氧基、齒基_Ci_c6_基及 胺基。 古在-些較佳具體實施例巾，4環基或雜環基係視情況被至 同二個取代基取代，取代基獨立選自包括卣素、烷基、齒 炫*基、烷氧基及画烷氧基。
二在-些較佳具體實施例中’碳環基或雜環基係視情沉被至 南三個取代基取代，取代基獨立選自包括商素、Ci_c6_烷基 、鹵基-cvcv烷基、（VCV烷氧基及鹵基Ci_C6_烷氡基。 85793 -171- 200400960 若取代基包含結合至一或多個氫原子之至少一個碳或氮原 子’則該取代基為"可取代”。因此，例如氫、鹵素及氰基 並未落在此定義内。 若取代基被描述為"經取代”，則非氫基團係置換取代基之 碳或氮上之氫基。因此’例如經取代之烷基取代基係為一 種燒基取代基’其中至少一個非氫基係置換燒基取代基上 之氫基。為了說明，單氟燒基為被氟基取代之燒基，而二 氟燒基為被兩個氟基取代之燒基。應明瞭的是，若在取代 基上有超過一個取代，則各非氫基團可為相同或不同（除非 另有述及）。 若取代基被描述為”視情況經取代"，則取代基可無論是⑴ 非經取代，或（2)經取代。若取代基之碳被描述為視情況被 取代基清單之一或多個取代，則碳上之一或多個氫（至其所 有之任何程度）可個別及/或—起被獨立選用之取代基置換 。若取代基之氮被描述為視情況被取代基清單之一或多個 取代，則氮上之一或多個氫（至其所有之任何程度）可各被 獨立選用之取代基置換。 若一組取代基被共同地描述為視情況被取代基清單之一或 多個取代，則此組群可包括：⑴不可取代之取代基，⑺可 取代之取代基，其未被選用取代基取代，及/或（3)可取代 之取代基，其係被一或多個選用取代基取代。 若取代基被描述為視情沉被至高特定數目之非氫基團取代 ’則該取代基可為無論是⑴未經取代；或（2)被至高該特定 數目之非氫基團，或被至高為取代基上可取代位置之最大 85793 -172- 200400960 數目取代，視那-個較少。因此，例如’若取代基被描述 為視情況被至高3個非氫基團取代之雜芳基，則具有低於3 個可取代位置之任何雜芳基，係視情況被至高只有多達該 雜芳基所具有可取代位置之非氫基團取代。為了說明，四 唑基（其僅具有一個可取代位置）係視情況被至高一個非氫 基團取代。為進一步說明，若胺基氮被描述為視情況被至 高2個非氫基團取代，則若胺基氮為一級氮，則該氮係視情 況被至高2個非氫基團取代，然而若胺基氮為二級氮，則該 馨 胺基氮係視情沉被至高僅丨個非氫基團取代。此定義之進一 步說明可參閱上文例如在標題為"較佳Al與A2取代基之一 般說明"之次段落處。 本專利說明書係可交換地使用"取代基”與"基團"之術語。 連接至多成份取代基之字首’僅適用於第一種成份。為了 說明，烷基環烷基"一詞含有兩種成份：烷基與環烷基。 Q此於Ci 基環燒基上之q _C6 -字首，係意謂垸基環燒 基之烷基成份含有丨至6個碳原子；Ci_c6•字首並未描述環烷 籲 基成份。為進一步說明，於卣烷氧基烷基上之”鹵基"字首 ，係表示只有烷氧烷基取代基之烷氧基成份被一或多個鹵 素基團取代。若卣素取代可替代地或另外地發生於烷基成 份上，則取代基係替代地被描述為”鹵素取代之烷氧烷基” 而非_纟元氧基基”。而最後，若卣素取代僅可發生在 燒基成份上’則取代基係替代地被描述為”烷氧基齒烷基”。 若取代基被描述為，，獨立選自，，一组群，則各取代基係經選 擇，而與他者無關。因此，各取代基可與其他取代基相同 85793 -173- 200400960 或不同。 當使用字詞以播述取代基時，取代基之最右邊所述成份係 、、’具有自由價鍵之成份。為了說明，被甲氧基乙基取代之 苯°係具有下列結構： 如所見乙基係結合至苯，而甲氧基係為取代基之成份 係為距苯最遠之成份。作為進—步說日月，被環己基硫 丁氧基取代之苯，係具有下列結構： 當使用字詞以描述所描綠化學結構之兩種其他構件間之連 結構件時’取代基之最右邊所述成份，係為結合至所描繪 尨構中左邊構件之成份。為了說明，若化學結構為X_L_Y , 且L被描述為甲基環己基乙基，則其化*式為χ_乙基·環己基籲 甲基-Υ 〇 當使用化學式以描述取代基時，則在化學式左側上之破折 號係表示具有自由價鍵之取代基部份。為了說明，被 取代之笨係具有下列結構： 當使用化學式以描述所描繪化學結構之兩種其他構件間之 85793 -174· 200400960 連結構件時，取代基之最左邊破折號係表示結合至所描· 結構中之左邊料之取代基料。另—方面，最右邊破折 號係表示結合至所描繪結構中之右邊構件之取代基部份。 為了說明’若所描繪化學結構為K-Y，且⑽描述為（(〇)_ Ν(Η)- ’則化學結構為： Η 學上可接受”一詞，係以形容詞使用於本專利說明書中 〜明被知飾之名詞適合作為醫藥產物或作為醫藥產物之 一部份使用。 關於”包括”或”包含，，或，，由…所組成"等字詞在本專利（包 括申請專利範圍)中之使用’申請人要指出的是，除非内文 另有需要’否則此等字詞係基於且清楚明瞭其係欲被總括 性地解釋，而非排外地使用，且在分析本專利，包括下文 申請專利範圍時，申請人意欲將每一個此等字詞如此解釋。 下列為關於各種縮寫之定義： ” HC1”為鹽酸。 "MgS04"為硫酸鎂。 ”Na〗SO*"為硫酸鈉。
NaOH為氣氧化鋼。 "Me”為曱基。例如，"Me〇H”為甲醇。 "Et”為乙基。例如，"Et〇H"為乙醇。及”ε^ν”為三乙胺。 ” HOAc” 或”Ac0H” 為醋酸。 85793 -175^ 200400960 "EtOAc”為醋酸乙酯。 πΗ2Οπ為水。 ”CH2C12"為二氯甲烷。 ”K2C03”為碳酸鉀。 ”LiHMDS"為六甲基二矽氮化鋰。 "THF”為四氫呋喃。 ”DMF”為二曱基甲醯胺。”DMF (OMe)2 ”為N，N-二甲基甲醯胺 二甲基縮醛。及"DMF DMA”為二曱基曱醯胺二甲基縮醛。 "EDC”為1-(3-二曱胺基丙基）3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽。 "H0BT”為1-羥基苯并三唑。 "Ts"為甲苯磺醯基。 "h”或”hr”術語為小時或小時數。 ”min’丨一詞為分鐘或分鐘數。 "SEM”為2-(三曱基矽烷基）乙氧基甲基。nSEM-Cl"為2-(三甲 基矽烷基）乙氧基氯化甲烷。 ”DSC”為示差掃描卡計法。 nb.p.”為沸點-。 ”m.p.”為熔點。 ne.q.”為當量。 ”bocn為第三-丁氧羰基。 ” TFA"為三氟醋酸。 ”N2”為氮氣。 ”LPS”為脂多糖。 H.化合物製備 85793 -176- 200400960 下文詳述之實例係說明本發明化合物之製備。本發明之其 他化合物可使用此等實例中所示之方法’無論單獨或與此 項技藝中-般已知之技術合併使用而製成。此種已知技術 ，包括例如在WIP0國際公報WO98/52940(於1998年11月26曰 公告之PCT專利申請案US98/1〇436)(併於本專利說明書供參考） 中所揭示者。此種已知技術，亦包括例如在國際公報 WO00/31063 (於2000年6月2曰公告之pCT專利申請案編號 US99/26007)(併於本專利說明書供參考）中所揭示者。 【實施方式】 實例 下述實例僅只是說明而已，並非以任何方式限制本揭示内 容之其餘部份。 實例1. 4-丨3-(4-氣苯基)-4-喊淀-4-基-lH-p比也-5-基]-N-[(1R)-1·苯基 乙基】-反式-環己胺之製備
醋酸
於室溫下，使4-[3-(4-氯苯基）-4-嘧咬-4-基-1H-P比吐-5-基]環己 酮（2·0克，5.68毫莫耳）溶於250毫升圓底燒瓶中之1〇〇毫升1 : 1 CH2C12/THF内。添加（R)-(+)-a-曱基芊胺（1.44毫升，11.36毫莫 耳），接著是三乙醯氧基硼氫化鈉（3.61克，17.04毫莫耳）及1 毫升醋酸。然後，將所形成之混合物於室溫下撥拌2.5小時 。蒸發溶劑，並以1〇〇毫升2.5 NNaOH使殘留物淬滅。以醋酸 85793 -177- 200400960 乙酿萃取（3 X 100毫升）所形成之懸浮液。將合併之有機層以 鹽水洗蘇（1 X 250毫升），以無水MgS〇4脫水乾燥，及過濾。 移除▲劑’產生淡頁色油，含有所要產物之順式與反式異 構物之混合物。於Biotage系統上進行矽膠急驟式層析（在具 有0.3% NH4〇H之CH2%中之3% MeOH，接著是在具有1% NH4〇H之¢:¾¾中之1〇% MeOH)，而得所要之反式異構物， 為管柱之第二種異構物，呈無色油形式。將產物以乙腈研 製’及在真$下乾燥’產生915毫克產物，呈白色固體形式 。WNMR(300MHz，d-DMSO) 5 13.06 (s，lH)，9.15 (d，J= 1.01 Ηζ，1Η), 8.62 (d, J = 5.24 Hz, 1H), 7.39-7.20 (m, 9H), 7.09 (dd, J = 5.34, 1.31 Hz, 1H), 3.91 (d, J = 6.44 Hz, 1H), 3.03 (t5 J = 12.09,1H), 2.22 (t, J = 10.38, 1H), 2.07 (d, J = 12.29, 1H), 1.83 (m, 4H), 1.45 (m, 2H), 1.21 (d, J = 6.44 Hz, 3H), 1.20-0.97 (m，2H) ; LC/MS, &= 2.92分鐘（〇至95%乙腈/水，於5分鐘内， 在1毫升/分鐘，254毫微米下，於50°C下）,（M+H),計算值=458, 實測值=458 ; HR/MS (M+H)，計算值=458.2111，實測值=458.2121 (△mmus 1.0) ; DSC :熔解開始= 200.7°C，熔解辛頂= 2〇3.3°C ; 元素分析計算值：C, 70.81 ; Η, 6.16 ; N，15.29 ; Cl, 7.74.實測值： C, 70.28； H,6.20； N, 1532 ； Cl, 8.18； [α]〇23 =+50.4°. 實例2.4-[3-(4-氯苯基>4-喊啶-4-基-1H-吡唑-5·基】-Ν-〖(1ΚΗ-苯基 乙基1-反式-環己胺4-甲基苯磺酸鹽之製備 Ν-ΝΗ
85793 - 178- 200400960 使4-[3-(4-氣苯基）-4-嘧啶-4-基-1H-吡吐-5-基]-N-[(1R)-1-苯基乙 基]-反式-環己胺（1.0克，2.18毫莫耳），於室溫下，懸浮於 毫升圓底燒瓶中之12毫升乙醇内。添加對-甲苯確酸(415.3毫 克，2.18毫莫耳），而溶液立即形成。將所形成之混合物於 室溫下攪拌15分鐘。然後使混合物冷卻，且形成沉澱物。 將固體過濾，以乙醚洗滌，及在真空下乾燥，而得1.22克白 色固體。1 H NMR (300 MHz，d-DMSO) (5 3.15 (s，1H)，9.16 (d，J = 1.20 Hz, 1H), 8.83 (br s, 2H), 8.64 (d, J = 5.24 Hz, 1H), 7.58-7.35 (m, 11H), 7.12 (m, 3H), 4.58 (d, J = 5.43 Hz, 1H), 3.08 (br s, 1H), 2.73 (br s, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.22 (d, J = 7.25,.1H), 2.08 (d, J = 9.46, 1H), 1.94 (m, 2H), 1.56 (m, 3H), 1.49 (m, 3H)； LC/MS, 2.98分鐘（0至95%乙腈/水，於5分鐘内，在1毫升 /分鐘，254毫微米下，於50°C下）,（M+H自由態鹼）,計算值= 458, 實測值=奶8 ; HR/MS (M+H自由態鹼）,計算值=458.2106,實測值 =458.2136〇^11111111 = 3.0);08(：:熔解開始=185.3°(：(形式 11),260.4 °C (FI),熔解峰頂=194.0°C (形式II)，262.4°C (形式I);元素分析計 算值：C, 64.80; H，5.76 ; N, 11.11 ; C1，5.63 ; S, 5.09.實測值：C，64.64 H,5.95； N,10.97； Cl, 5.92 ； S, 5.08 ； [α]〇23 = +35·1°. 實例3. 4·[3-(4-氯苯基）-4-嘧啶-4-基-1Η-吡唑-5-基]-Ν-環己基反 式-環己胺之製備
酷酸 Ο 85793 -179· 200400960 於室溫下，使4-[3-(4-氣苯基）-4-嘧啶_4_基-1H-吡唑-5-基]環己酮 (4.0克，11.36毫莫耳）溶於500毫升圓底燒瓶中之2〇〇毫升i : i CHzCVTHF内。添加環己胺（2.61毫升，22.72毫莫耳），接著 是三乙醯氧基删氫化鈉（7.22克，34.08毫莫耳）及2毫升酷酸 。將所形成之混合物於室溫下攪拌2.5小時。蒸發溶劑，並 以200晕升2.5 N NaOH使殘留物淬滅。以酷酸乙酯萃取（3 X 200 毫升）所形成之懸浮液。將合併之有機層以鹽水洗滌（1 X 500 毫升），以無水MgS〇4脫水乾燥，及過滤。移除溶劑，產生 淡黃色油，含有所要產物之順式與反式異構物之混合物。 於Biotage系統上進行矽膠急驟式層析（在具有〇. i5% 〇H之 CH2 CL中之1.5% MeOH)，產生所要之反式異構物，為管柱之 第二種異構物’呈無色油形式。將產物以乙腈研製，及在 真空下乾燥，產生1.46克產物，呈白色固體形式。IhNMR (300 MHz, d-DMSO) δ 13.17 (br s, 1H), 9.15 (d, J = 1.21 Hz, 1H), 8.62 (d, J = 5.44 Hz, 1H), 7.43-7.33 (m, 4H), 7.13 (dd, J = 5.35, 1.31 Hz, 1H), 3.33 (d, J = 6.45,1H), 3.05 (t, J = 12.08,1H), 1.95-1.52 (m, 11H), 1.29-0.90 (m, 8H)； LC/MS, = 2.31分鐘（0至95%乙腈/水，於5分鐘内，在1毫升 /分鐘’ 254毫微米下，於5(TC下），(M+H)，計算值=436,實測值 =436 ; HR/MS (M+H),計算值=436.2268,實測值=436.2250 (△_ = -1.8) ; DSC :熔解開始=194.0°C，熔解峰頂=203.4°C ;元素分析 計算值：C, 68.87 ; H, 6.94 ; N，16.06 ; C1，8.13.實測值：C，67.71 ; H, 6.92 ； N, 16.00 ； C1, 8.98. 實例4.4-【3-(4-氯苯基)-4-喊啶-4-基_1H-欢唑-5-基】-N-環己基]反 式-環己胺4-甲基苯磺酸鹽之製備 85793 -ISO- 200400960
使4-[3-(4-氯苯基）-4-p密淀-4-基-lH-p比嗤-5-基]-N-環己基]-反式-環己胺（1.0克’ 2.29亳莫耳），於室溫下，懸浮於5〇毫升圓底 燒瓶中之12毫升乙醇内。添加對-甲苯磺酸（436 3毫克，2.29 毫莫耳）’而溶液立即形成。將反應混合物在室溫下攪拌15 分鐘。然後使反應混合物冷卻’且形成沉澱物。將固體過 濾’以乙醚洗滌’及在真空下乾燥，而得13〇克白色固體。 ^NMROOOMHz^-DMSO) δ 9.17 (d, J = 0.81 Hz, 1Η) ； 8.64 (d,J = 5.24 Hz, 1H), 8.22 (br s, 2H), 7.52-7.36 (m, 6H), 7.12 (m, 3H), 3.15 (m, 4H), 2.29 (s, 3H), 2.14-1.90 (m, 6H), 1.76-1.60 (m, 5H), 1.43 (q, J= 11.07 Hz, 2H), 1_28 (m，4H)，1.12 (m, 2H) ; LC/MS，2.26 分鐘（〇 至 95% 乙腈 / 水， 於5分鐘内’在1毫升/分鐘，254毫微米下，於50°C下），（M+H 自由態鹼），計算值=436,實測值=436 ; HR/MS (M+H自由態鹼）， 計算值= 436.2247,實測值= 436.2263 (△mmu: 1.6) ; DSC :熔解開 始=330.9°C，熔解峰頂=332.9°C ;元素分析計算值：C，63.19; H，6.30 ; N, 11.52 ; C1，5.83 ; S, 5·27·實測值：C，62.67 ; H，6.43 ; N, 11.34 ;C1，6.28; S, 5.21. 實例5.4-[3-(4-氣苯基)-4-嘧啶·4·基4H_吡唑-5-基】-N-【(lR)小(4-氟 苯基）乙基]-反式-環己胺之製備 85793 -181- 200400960
Na(OAc)3BH 1:1 CH2Cl2/THF 醋酸
2.對掌性分離
於室溫下’使4-[3-(4-氯苯基）-4-邊啶-4-基-1H-吡唑-5-基]環己 酮（10.0克，28.4毫莫耳）溶於1升圓底燒瓶中之5〇〇毫升1 : 1 CHzCVTHF内。添加4-氟-甲基苄胺（7.46毫升，56.8毫莫耳） ，接著是三乙醯氧基硼氫化納（18.07克，85.2毫莫耳）及5毫 升醋酸。將所形成之混合物於室溫下攪拌12小時。然後蒸 發溶劑並以500毫升2.5 N NaOH使殘留物淬滅。以醋酸乙醋 萃取（3 X 500毫升）所形成之懸浮液。將合併之有機層以鹽水 洗滌（1 X 1升）’以無水MgS〇4脫水乾燥，及過濾。移除溶劑 ’而得淡黃色油，含有外消旋產物之順式與反式異構物之 混合物。於Biotage系統上進行矽膠急驟式層析（在具有〇.15% NH4〇H CH2%中之1.5% MeOH)，而得所要之反式異構物，為 管柱之第二種異構物’呈無色油形式。將產物以乙腈研製 ，及在真空下.乾燥，而得4.75克白色固體。使順式外消旋物 接受對掌性分離（Chiracel OD管柱，15%乙醇/ 85%庚烷/ 0,2 %二乙胺），產生2.04克產物’呈白色固體形式。1 η NMR (300 MHz, d-DMSO) 5 13.07 (s, 1H), 9.14 (d, J = LOO Hz, 1H), 8.62 (d, J = 5.23 Hz, 1H), 7.43-7.30 (m, 6H), 7.20-7.14 (m, 2H), 7.10 (dd, J = 5.24,1.21 Hz, 1H), 3.98 (br s, 1H), 3.03 (t, J = 11.89,1H)S 2.22 (br s, 1H), 2.08 (d, J = 11.48, 1H)，1.86 (br s，4H)，1,47 (m，2H)，1.20-1.05 (m, 5H) ; LC/MS，2.59 分鐘 (0至95%乙腈/水，於5分鐘内，在1毫升/分鐘，254毫微 85793 - 182- 200400960 米下，於 50°C 下），(M+H),計算值=476,實測值=476; HR/MS (M+H), 計算值= 476.2017,實測值= 476.2057 (△mmu = 4.0) ; DSC :熔解開 始=219.2°C，熔解峰頂=224.1°C ;元素分析計算值：Q68.13; Η, 5.72 ; N，14.71 ; Cl, 7.45 ; F，3·99·實測值：C，67.86 ; H，6.11 ; N, 12.74 ;Cl, 7.54 ； F,3.19 ； [a]D23 = +47.0°. 實例6. 4-[3-(4-氣苯基)-4-嘧啶-4-基-1H-吡唑-5-基】-反式-環己醇 之製備
氧基]甲基HH-吡唑-5-基）環己酮（20.0克，41.4毫莫耳），溶於} 升圓底燒瓶中之400毫升CH2 CL内。添加N-選擇劑（49.7毫升， 49.7毫莫耳），並將所形成之混合物於室溫下揽拌18小時。 蒸發溶劑，並‘以200毫升2.5 N NaOH使殘留物淬滅。以醋酸乙 酯萃取（3 X 200毫升）所形成之懸浮液。將合併之有機層以鹽 水洗滌（1 X 500毫升），以無水MgS〇4脫水乾燥，及過濾、。移 除溶劑，而得橘色油，含有所要產物之反式至順式異構物 之9 : 1混合物。於Biotage系統上進行矽膠急驟式層析（在具 有0.15% NH4OH之CH2C12中之1% MeOH,接著是在具有〇3% NH4〇H之(3¾¾中之3%MeOH)，而得所要之反式異構物，為 管柱之第二種異構物’呈無色油形式。將產物以乙腈研製 85793 -183- 200400960 ，及在真空下乾燥，而得5.21克經SEM保護之醇，呈白色固 體形式。1 H NMR (300 MHz, d-DMSO) (5 9.12 (s, 1H)，8.46 (d，J = 5.63 Hz, 1H), 7.48-7.27 (m, 4H), 6.86 (d, J = 5.64 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H), 3.72 (m, 3H), 3.26 (m, 1H), 2.09 (t, J = 13.29, 4H), 1.81-1.66 (m, 2H), 1.50-1.38 (m, 2H), 0.94 (m, 2H), 0.05 (m，9H) ; LC/MS, p 4.37 分鐘（0 至 95% 乙腈 / 水， 於5分鐘内，在1毫升/分鐘，254毫微米下，於50°C下）,（M+H)， 計算值=485,實測值=485 ; HR/MS (M+H),計算值=485.2134,實測 值=485.2174 (△mmu = 4.0).
部份Β·使4-(3-(4-氯苯基）-4-嘧啶-4-基-l-{[2-三甲基矽烷基）乙 氧基]甲基}-1Η-吡唑-5-基）-反式-環己醇（2.0克，4.12毫莫耳）溶 於100毫升圓底燒瓶中之30毫升1 : 1乙腈/ CH2C12内。添加2.0 毫升濃HC1，並將所形成之混合物於室溫下攪拌18小時。然 後蒸發溶劑，並使所形成之殘留物溶於100毫升醋酸乙酯中 ’且以鹽水洗滌（1 X 100毫升）。沉澱物在醋酸乙酯層中形成 ，將其過濾’並發現純的所要之產物。使固體在真空下乾 燥，而得855毫克產物，呈白色固體形式。iHNMR(300MHz， d-DMSO) δ 13.18 (s, 1Η), 9.17 (s, 1H), 8.63 (d, J = 5.24 Hz, 1H), 7.52-7.34 (m, 4H), 7.14 (d, J = 5.04 Hz, 1H), 4.63 (d, J = 4.43, 1H), 3.43 (m, 1H), 3.03 (t, J = 12.09,1H), 1.96-1.84 (m, 4H), 1.69-1.52 (m, 2H) 1.28-1.15 (m, 2H) ； LC/MS, 85793 -184- 200400960 ^=2.78分鐘（0至95%乙腈/水，於5分鐘内，在1毫升/分鐘 ，254毫微米下，於50°C下）,(M+H),計算值=355,實測值= 355; HR/MS (M+H)，計算值=355.1320,實測值=355.1320 (△ mmu = 0.〇); 元素分析計算值：C, 6《31 ; Η, 5.40 ; Ν, 15·79 ; C1，9.99.實測值： C, 64.05； Η,5.32； Ν, 15.84 ； Cl, 10.02. 實例7· 4-[3-(4-氣苯基）-5-(4-六氫吡啶_l_基-環己基)_ιη·吡唑_4. 基】嘧啶三氟醋酸鹽之製備
在及室溫下，使4-[3-(4-氯苯基）-4-w密喊-4-基-ΙΗ-ρ比吐-5-基] 環己酮（704毫克，2毫莫耳）溶於甲醇（4〇毫升）中。添加4入分 子篩（大約8克），接著是六氫吡啶（0.2毫升，2毫莫耳）及氰 基硼氫化鈉（251毫克’ 4毫莫耳）。將所形成之不均勻混合物 攪;拌16小時後’將其經過碎藻土塾過滤，並使滤液在真空 中濃縮。使粗·製立體異構混合物藉急驟式層析純化（5 : 95至 15: 85 = MeOH+0.4%NH4OH: CH2C12+0.4%NH4OH)。使較具極 性之反式異構物進一步藉逆相HPLC純化（80 : 20至40 : 60 = H2 O-TFA : CH3 CN梯度液）。尖峰單離在59 : 41下，tR= 18.2。使 試樣凍乾並乾燥，及單離35毫克產物，呈淡黃色固體形式 。1H NMR (DMSO-d6 + TFA) 9.19 (s, 1H), 8.93 (br s，1H)，8.65 (d，1H)，7.46
(d, 2H), 7.37 (d, 2H), 7.13 (d, 1H), 3.41 (m, 2H), 3.22 (m, 1H), 3.09 (m, 1H), 2.98 (m, 2H), 2.07 (m, 4H), 1.83 (m, 2H), 1.64 (m, 7H), 1.41 (m, 1H). EI-MS 85793 -185- 200400960 m/z 422 (MH+ ).對 C2 4 H2 8 N5 Cl + 2.5 TFA 之分析計算值：C，49 26 ; H，4.35 ; N，9.91.實測值：C，49.07; Η, 4.56; N，10.05. 實例8. 4-[3-(4-氣苯基）-5-(4-六氳吡啶-l-基環己基)_1H吡唑_4_ 基】嘧啶鹽酸鹽水合物之製備
N-NH
使4-[3-(4-氯苯基）-4-u密啶-4-基-1H-吡唑-5-基]環己酮（1〇克，28 4 耄莫耳_) ’在N2及室溫下，溶於1，2-二氯乙烷（129毫升）中。 添加冰醋酸（1.6毫升，28.4毫莫耳），接著是六氫吡啶（2.8毫 升，28.4毫莫耳）。擅拌1小時後，以一份添加氰基硼氫化鈉 (1.8克’ 28.4毫莫耳）。在將所形成之不均勻混合物攪拌16小 時後’使其經過矽藻土墊過濾，並使濾液在真空中濃縮。 使粗製立體異構混合物藉急驟式層析純化（5 : 95至15 : 85 = MeOH+0.4% NH4 OH : CH2 Cl2 +0.4% NH4 OH)。使較具極性之 反式異構物進.一步藉逆相HPLC純化（80 : 20至40 : 60 = H2 0-HC1 :CH3 CN梯度液）。使試樣凍乾，並乾燥，及單離83〇毫克產 物，呈白色粉狀固體形式。iHNMR(DMSO-d6)9.94(brs, 1Η)，9·18 (s, 1H), 8.64 (d, 1H), 7.44 (d, 2H), 7.35 (d, 2H), 7.13 (d, 1H), 3.35 (m, 2H), 3.14 (m, 1H), 3.08 (m, 1H), 2.92 (m, 2H), 2.17 (m, 2H), 2.02 (m, 2H), 1.81 (m, 4H), 1.62 (m, 5H), 1.39 (m, 1H). EI-MS m/z 422 (MH+ )·對 C2 4 H2 8 N5 Cl + l.5 HC1 + 0.5¾ O 之分析計算值：c，59.35 ; H，6.33 ; N，14.42.實測 值：C, 59.60 ; H，6.67 ; N，14.53. 85793 -186· 200400960 實例9· ((2R)-l-{4-【3-(4-氣苯基）-4-痛虎-4-基比峻-5-基】環己 基）四氫吡咯-2-基）曱醇三氟醋酸鹽之製備
在N2及室溫下，使4-[3-(4-氯苯基）-4-廢喊-4-基-lH-p比吐-5-基] 環己酮（704毫克，2毫莫耳）溶於甲醇（40毫升）中。添加从分 子篩（大約8克），接著是R-(-)-2-四氫p比洛甲醇（〇·2毫升，2毫 莫耳）及氰基硼氫化鋼（251毫克’ 4毫莫耳）。在將所形成之 不均勻混合物攪拌16小時後，使其經過矽藻土墊過渡，並 使濾液在真空中濃縮。使粗製立體異構混合物藉急驟式層 析純化（5: 95 至 20: 80 = MeOH+O.4% NH4 OH: CH2 Cl2 +0.4% NH4 OH) 。使較具極性之反式異構物進一步藉逆相HPLC純化（8〇 : 2〇 至40·· 60 = H2〇-TFA: CH3CN梯度液）。尖峰單離在63 : 37下， tR=14.3。使試樣凍乾’並乾燥，及單離157毫克產物，呈白 色固體形式。1H NMR (DMSO-d6 + TFA) 9.19 (s, 1H)，9.10 (br s，1H)，8.65 (d, 1H), 7.46 (d, 2H), 7.37 (d, 2H), 7.13 (d, 1H), 3.78 (m, 1H), 3.69 (dd, 1H), 3.58 (dd, 1H), 3.35 (m, 2H), 3.28 (m, 1H), 3.10 (m, 1H), 2.16 (m, 1H), 2.03 (m, 4H), 1.87 (m9 2H)} 1.76 (m, 1H), 1.60 (m, 5H). EI-MS m/z 438 (MH+). 對C24H28N5OCl + 2.1 TFA之分析計算值：c，50.00; H,4.48; N，10.34. 實測值：C，49.70 ; H, 4.63 ; N，10.46. 實例10. ((2R)-l-{4-丨3-(4-氣苯基)-4-喊淀-4-基-lH-p比嗤-5-基】環己 基}四氫吡咯-2-基）甲醇鹽酸鹽水合物之製備 85793 -187- 200400960 NHSH HCl
四氧呲咯甲 NaCNBH3 , HO Ac, DEC T RPHPLC ^ HO-^ 一使4-[3-(4-氯苯基）-L -4H比嗤錢]環[嗣（8克，22 j 毫莫耳），在N2及室溫下，溶於丨，2_二氯乙烷（9〇毫升）中。添 加冰醋酸（1.3氅升，22.7毫莫耳），接著是R_(_)_2_四氫吡咯甲 醇（2.2耄升，22_7毫莫耳）。攪拌3〇分鐘後，以一份添加氰基 硼氫化鈉（1.4克，22.7毫莫耳）。在將所形成之不均勻混合物 攪拌16小時後，使其經過矽藻土墊過濾，並使濾液在真空 中▲縮。使粗製JL體異構混合物藉急驟式層析純化（5 : 95至 15 : 85 = MeOH+0.4% NH4〇H : CH2Cl2+0.4% NH4OH)。使較具極 性之反式異構物進一步藉逆相HPLC純化（80 : 20至40 : 60 = H2 Ο-HCl : CH3 CN梯度液）。使試樣澡乾，並乾燥，及單離7〇〇 毫克產物’呈白色粉狀固體形式。4 NMR (DMSO-d6) 9.49 (br s, 1H), 9.17 (s, 1H), 8.64 (d, 1H), 7.46 (d, 2H), 7.37 (d, 2H), 7.13 (d, 1H), 3.78 (m, 1H), 3.69 (dd, 1H), 3.61 (dd, 1H), 3.24 (m, 3H), 3.09 (m, 1H), 2.21 (m, 1H), 2.10 (m, 1H), 2.03 (m, 3H), 1.87 (m, 2H), 1.77 (m, 1H), 1.61 (m, 5H). EI-MS m/z 438 (MH+).對 C24H28N5OC1 + 1.2 HCl + 1.0 H20 之分析計算值： C，57.68; H,6.29; Ν，14·01.實測值：C，57.42; H，6.63; Ν，13·94. 實例11. 2-[{4-[3-(4-氯苯基)-4-嘧啶-4-基-1H-吡唑-5-基]環己基） (甲基)胺基1乙醇三氟醋酸鹽水合物之製備 85793 -188- 200400960
於1_24克（16.5毫莫耳，6當量）2-(甲胺基）乙醇在1〇毫升甲醇 中之溶液内’添加1毫升6MHCl/CH3〇H，接著是〇975克（2 8毫 莫耳）4-[3-(4-氯苯基）-4-嘧啶-4-基-1H-吡唑-5基]環己酮、〇149克 (2.4毫莫耳’ 0.8當量）氰基硼氫化鈉及8克粉末狀认分子篩。 將所形成之混合物於室溫下攪拌過夜。經過碎藻土過遽後 ’使溶液在真空中濃縮’而得2.31克黃色油。使粗製油於珍 膠上純化，以10/89/1 CH3OH/CH2CI2/NH4OH溶離。將順/反混 合物藉RP-HPLC分離，使用90/10H2〇: TFA/CH3CN之梯度溶離 。最後產物係以黃色固體（252毫克）單離。對c22h26N5〇iC1i · 2·6 TFA · Ηβ 之分析計算值：C, 44_97 ; H，4.25 ; N，9.64.實測值 :C，44·77 ; H，4.40 ; N，9.79.對 C2之 HRMS 計算值 412.1904,實測值 (2H, d), 7.29 (2H, d), 7.08 (1H, br d), 3.62 (2H, t), 3.16 (1H, m), 2.65 (3H, br m), 2.35 (3H, s), 1.98 (4H, m), 1.64 (2H, m), 1.41 (2H, m). 實例12. 2-[{4-[3_(4-氣苯基）-4-嘧啶-4_基-1H-吡唑-5-基】環己基）( 甲基)胺基】乙醇鹽酸鹽水合物之製備 HC1
85793 - 189- 200400960 於丨.99克（26.5氅莫耳）2-(甲胺基）乙醇在25毫升二氯乙烷中 之岭液内，添加13.2克（37.4毫莫耳，1.4當量）4-[3-(4-氯苯基）-4-密4 4-基-1H-P比吐-5-基]環己酮、8克（74 5毫莫耳，2·8當量） 二乙醯氧基硼氫化鈉及55毫升醋酸。將所形成之混合物於 1溫下攪拌過夜，然後在真空中濃縮，而得黃色固體。使 固體於矽膠上純化，以移除不純物，以1〇/89/1 CH3〇H/CH2Cl2/ NH4 OH洛離。使所形成之順/反混合物於逆相管柱上層析， 使用90/1〇H2〇 : HC1/CH3CN之梯度液溶離。將反式異構物單 離’為淡黃色固體（664毫克）。對CnHuNsC^ai-lAHCl之分 析計算值：C，55.88 ; H，6.07; Ν,14·81.實測值：C，55.56 ; H，6.15; Ν，15.19.對 C22Η26Ν5 0! C1!之 HRMS 計算值 412.1904,實測值412.1866· 1H NMR (CD3 OD d4) br s), 8.58 (1H, d), 7.46 (2H, d), 7.39 (2H, d), 7.19 (1H, br d), 3.90 (2H, br t), 3.50 (3H, m) 3.17 (1H, m), 2.91 (3H, s), 2.20 (4H, br m), 1.95 (2H,m), 1.80 (2H,m). 實例13.4_[3-(3,4-二氟苯基>4-嘧啶基·1Η-吡唑_5-基】-N_異丙 基環己胺之製備
使4-[3-(3,4-二氟苯基）-4-嘧啶-4-基-1H-吡唑-5-基]環己酮（1.96克 ，5.53毫莫耳）溶於CH2C12(25毫升）中。添加異丙胺（0.94毫升 ，11.06毫莫耳），並將混合物攪拌16小時。然後’將Na(Ac)3BH 85793 -190- 200400960 添加至反應混合物中。將所形成之混合物攪拌丨小時，接著 以0.1 N NaOH (75毫升）使反應淬滅。分離ch2 Cl2層，並以(2H2 Cl2 萃取（3X75毫升）水層。將有機層合併，然後以去離子水（75 氅升）洗滌。分離有機層，並以CH2 Cl2萃取（3 X 75毫升）水層 。將有機層合併，並以Na〗S〇4脫水乾燥。於真空中移除溶劑 ，而產生2克黃色油。粗製物質包含順式與反式異構物之5〇 :50混合物。將異構物經由急驟式層析分離_5% Me〇H/ (¾%，0.1% ΝΙ^ΟΗ之梯度液溶離），產生黃色油，含有順 式異構物（Rf=0.45 ; 3% MeOH/CH2Cl2，0.1% nh4〇h)，及另一 黃色油’含有反式異構物（Rf=0.40 ; 3% MeOH/CH2Cl2，0.1% NH4 OH)。使含有反式異構物之油溶於ch3 CN (50毫升）中，並 音振，直到固體白色沉澱物猛然破裂為止。於墊片上收集 沉殿物’並以CH3 CN洗務。使此物質在真空烘箱中乾燥，產 生0.65克產物，呈白色粉末形式（30%產率）。1 η NMR (400 MHz, CD3 OD)： 9.11 (d, J - 1.1 Hz, 1H), 8.56 (dd, J = 5.4, 0.04 Hz, 1H), 8.65 (m, 2H), 7.14 (dd，J = 5.4, 1.5 Hz，2H)，7.1 (m, 1H)，3.18 (t，J = 3.3 Hz, 1H)，3.0 (七重學 ,J = 6.3 Hz, 1H), 2.65 (t5 J = 3.6 Hz, 1H), 2.01 (m, 4H), 1.66 (dd, J = 25.7, 10.1 Hz, 2H), 1.20 (dd, J = 24.0, 12.0 Hz, 2H), 1.1 (d, J = 6.3 Hz, 6H). HRMS (m/z) :對 C22H25F2N5 之[M+Hf計算值398.2151;實測值398.2146. 實例14.4-{3-【4-氟基-3-(三氟甲基）苯基】-4-喃啶-4-基-1H-吡唑-5-基}-N-異丙基環己胺之製備
85793 -191 - 此化合物係根據類似上文實例中用以合成4-[3-(3,4-二氟苯 基）-4-癌啶-4-基-1H-吡唑-5-基]-N-異丙基環己胺之程序製成。 1H NMR (400 MHz, DMSO) ： 13.46 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.97 (br s, 1H), 8.64 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.71 (m, 1H), 7.67,(m, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.20 (d, J = 5.1, 1H), 3.36 (m, 1H), 3.00 (m, 2H), 2.12 (d, J = 10.3 Hz, 2H), 1.93 (d, J = 12.1, 2H), 1.70 (dd, J = 24.3, 12.0 Hz, 2H), 1.51 (dd, J = 22.7, 10.6 Hz, 2H), 1.24, (d, J = 6.2Hz，6H).對 C232H26F4N5 之 HRMS(m/z)[M+H]+計算值 448.2119 ;實測值448.2131. 實例15. 4-{3-[4-氟基-3-(三氟甲基）苯基】-4-喊淀_4_基比峻_s_ 基}肩-異丙基環己胺4-曱基苯磺酸鹽之製備
使4-{3-[4-氟棊-3-(三氟曱基）苯基]-4-喊啶-4-基-1H-吡唑-5-基}- N-異丙基環己胺（0.79克，1.79毫莫耳）溶於乙醇（15毫升）中。 然後，將p-TsOH ·咏0 (0.348克，1.79毫莫耳）添加至溶液中。 將反應混合物於25°C下攪拌1小時。以％氣流慢慢移除一半 乙醇。在將反應容器投入〇°C冰浴中時，白色沉澱物猛然自 溶液析出。於墊片上收集沉澱物，並以乙醚（1〇〇毫升）沖洗 。第二份收取之白色儿殿物係得自母液。亦在塾片上收集 此白色沉澱物，並以乙醚（1〇〇毫升）沖洗。使化合物在真空 85793 -192- 200400960 烘箱中，於35°C下，乾燥96小時，產生產物，呈白色粉末形 式（1.00 克，90.0% ; iHNMRGOOMHiDMSO): 13.33 (brs,lH)，9.14 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.65 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.15 (br s, 2H), 7.71 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 6.65 (m, 1H), 7.50 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.20 (dd, J = 5.4, 1.3 Hz, 1H), 7.1 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 3.30 (m, 1H), 3.05 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.06 (d, J = 10.6, 2H), 1.94 (d, J = 11.9, 2H), 1.67 (dd, J = 23.8, 12.8 Hz, 2H)，1.37(dd,J = 22.0，11.8，Hz，2H)，1.19(d，J = 6.4,6H).對 C232H25F4N5 • (：7珥〇38之分析計算值：（：，58.15，11，5.37，风11.30,3,5.17.實測 值：C, 57.91，Η, 5·22，Ν，11.17, S5.17· HRMS (m/z) [M+H]計算值 448.21 ;實測值448.20. 實例16. 2-{4-[3-(4-氣苯基)-4-喊啶-4-基-1H-吡唑-5-基】環己基）丙 -2·醇之製備
部份A.將4-甲基嘧啶（25克，0.27莫耳）與反式-甲基-1，4-環己 烷二羧酸酯（56克，〇·28莫耳）在250毫升THF中之溶液，添加 至800毫升1·〇 M LiHMDS (六甲基二矽氮化鋰）在THF (四氫呋喃） 中之經冷卻（-36°C)溶液内。終點溫度為-26°C。使混合物再冷 卻至-35°C，並攪拌0.5小時。然後，以300毫升飽和NH4C1使 混合物淬滅。將水與MeOH添加至混合物中。接著以醋酸乙 酯萃取(3x600毫升）混合物。將有機相以水洗滌（ιχ250毫升） 85793 -193- 200400960 ，以無水Naz S〇4脫水乾燥，並經過矽膠墊片過濾。移除溶劑 ’而得60克金色^由。此油形成結晶過夜。將此油性固體以 Et2〇研製。藉過濾移除固體。使濾液濃縮，而產生58克粗 製酮。
部份B.將固體甲苯磺醯基醯肼（42克，0.23莫耳”TsNHNH2 ”） 添加至得自部份A之酮（58克，0.22莫耳）在450毫升甲苯中之 溶液内。使混合物溫熱至回流2小時。於真空中移除大部份 甲苯，留下油。此油開始固化，並以100毫升醋酸乙酯研製 。使此懸浮液靜置過夜。藉過濾移除固體，並濃縮濾液， 而得油。使此油急驟式（50%醋酸乙酯/己烷，接著是80%醋 酸乙酯/己烷），而得41克黃色固體。將此固體以200毫升乙 醚研製。過滤.此懸浮液，而得26克淡黃色固體。使固體在 真空烘箱中乾燥過夜，產生22克所要之腙。iHNMRCCDClJ 5 10.97 (s, 1H), 9.01 (d, J = 1.21 Hz, 1H), 8.71 (d, J = 5.03 Hz, 1H), 7.89 (d} J = 8.26 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 8.06 Hz, 2H), 7.25 (dd5 J = 5.03, 1.21 Hz, 1H), 3.74 (s, 2H), 3.68 (s, 3H), 2.43 (s, 2H), 2.19 (m, 2H), 2.02 (dd, J = 13.49, 2.22 Hz, 2H), 1.80 (d，J = 11.28 Hz，2H)，1.33 (m, 4H) ; MS (M+H) : 431 (基峰）· 85793 -194- 200400960
部份C.將得自部份B之腙（10.2克，24毫莫耳）之經冷卻（-24 °C )溶液，以25毫升（1當量）LiHMDS在THF中之1 Μ溶液處理 。於所形成之溶液中，添加氯化4-氯基苯曱醯（3毫升，24毫 莫耳）在40毫升THF中之溶液。將混合物在-29°C下攪拌5分鐘 。另外添加25毫升LiHMDS在THF中之1 Μ溶液。使混合物溫 熱至20°C。然後添加1〇〇毫升6NHC1。使溫度增加至52°C。將 混合物攪拌1.5小時，接著倒入200毫升水中。以醋酸乙酿萃 取（2 X 200毫升）此含水混合物。將合併之有機層以水（2 X 200 毫升）及鹽水（1x150毫升）洗滌，然後以無水Na2S04脫水乾燥 。使溶液經過矽膠墊片過濾。接著移除溶劑，留下11克粗 製油。使此油急驟式層析（50%醋酸乙酯/己烷，接著是100 %醋酸乙酯），而得2克所要酯與其相應酸之混合物。使物 質溶於200毫升MeOH中，並以0.5毫升濃H2S04處理。將所形 成之溶液於室溫下攪拌過夜。然後，使溶液濃縮，並以水 稀釋。以醋酸乙酯萃取（1 X 250毫升）混合物。將有機相以鹽 水洗條，並以無水Na2 S04脫水乾燥。過遽此溶液，及濃縮’ 產生1.5克粗製固體。
NHNH
MeMgCl in THF ΝΗΝίΗ
85793 -195 - 200400960 部份D•將得自部份C之粗製酿（1.5克，3.8毫莫耳）在40毫升 THF中之洛液’添加至20毫升MeMgCl (60毫莫耳）在THF中之 3 Μ冷卻（5 C )溶液内。使混合物溫熱至室溫，並攪拌45分鐘 。然後，藉由慢慢將混合物添加至2〇〇毫升飽和中， 小心地使混合物淬滅，並激烈攪拌。接著將混合物以醋酸 乙酯萃取，並以鹽水洗滌。使有機層以無水Na2S04脫水乾燥 ’過濾’及濃縮，留下丨.6克油。使此油急驟式層析（8〇%醋 酸乙酯/己烷，接著是100%醋酸乙酯），而得〇.8克黃色固體 _ 。使固體風乾’產生610毫克所要之三級醇。iH nmr (CDCl3) (5 9.26 (d，J = 1.21 Hz，1H)，8.54 (d，J = 5.24 Hz, 1H)，7.34 (s，4H)，6.99 (dd，J= 5.44, 1.21 Hz, 1H), 3.26 (m, 1H), 2.10 (d, J = 10.68 Hz, 2H), 1.95 (d, J = 11.08
Hz, 2H), 1.52 (m, 2H), 1.27 (m，3H), 1.19 (s, 6H) ; MS (M+H) : 397 (基學） 實例17. 2·{4-[3-(4_氣苯基)_4-鳴淀_4_基比峻-5_基六氫？比 啶小基}環戊醇反丁缔二酸鹽之製備
部份A.於830毫克4-[3-(4-氯苯基）-5-六氫u比咬-4-基-ΐΗ-σ比唾·4· 基]邊啶（2,45毫莫耳）在10毫升無水THF中，被保持在室溫下 之經攪拌溶液内’經由注射器，慢慢逐滴添加2,7亳升溪化 乙基鎂（5.39毫莫耳’ 1.0M/THF)。發現Η2氣體立即釋出。擾 拌30分鐘後’將320毫升氧化環戊烯（3.67毫莫耳）添加至鎮胺 中。將反應混合物在室溫下攪拌16小時。然後，藉由添加 85793 -196- 200400960 IN NH4 Cl使反應混合物淬滅。亦添加R〇cheiies鹽之飽和溶液 ’以幫助使所形成之乳化液破碎。以CH2C12稀釋反應混合物 ，並分離液層。將水層以CI^Cl2萃取（3x)。將有機物質合併 ’經過Whatman 125毫米IPS聚矽氧處理之滤紙，藉過滤乾燥 ，且最後在真空中濃縮。使粗製物質藉急驟式管柱層析純 化（45M Biotage 藥筒）。以（2 : 1) CH2Cl2-MeOH 溶離，產生 39〇 毫 克（38% )產物。1H-NMR (300 MHz，DMSO-d6) 9.19 (s, 1H)，8.64 (d，J = 5.4 Hz, 1H), 7.55-7.38 (m, 4H), 7.15 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 5.38 (s, 1H), 4.40 (s, 1H)，3.8-3.0 (m，6H)，2.2-1.5 (m，10H);對 C23H27C1N50 (M+l)之低解 析Ms (Cl)計算值=424.18 ;實測值424.
部份B.於390毫克（0.82毫莫耳）得自部份a之2-{4-[3-(4-氯苯基 )-4-响淀-4-基-lH-p比吐-5-基]六氫p比峻-l-基}環戊醇在i毫升 MeOH中之經攪拌混合物内，添加55毫克（0.41毫莫耳）反丁締 二酸。在添加反丁缔二酸時，混合物變成均勻。攪拌2小時 後，形成濃稠白色沉殿物。將混合物過遽，並以MeOH，然 後以乙醚洗滌，產生產物，呈白色固體形式。1H-NMR (400 MHz， DMSO-d6) 9.12 (s, 1H), 8.58 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.44-7.42 (m, 4H), 7.08 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.57 (s, 1H), 4.38-4.25 (m, 1H), 3.8-2.8 (m, 6H)； 2.09-1.94 (m, 4H), 1.86 (dt, J = 14.8, 7.6 Hz, 1H), 1.74-1.64 (m, 1H), 1.58 (dq, J = 13.2, 85793 •197- 200400960 6.8 Hz, 2H)，1.52-1.46 (m，1H).對 C2 3 H2 7 CIN5 Ο (M+1)之高解析 MS (Cl) 計算值=424.18 ;實測值424.19. 實例18. 2-[4-(l-{4-【3-(4-氣苯基）-4-嘧啶-4-基-1H-吡唑-5-基1六氫 吡啶-l-基}乙基）苯基】丙-2-醇之製備
部份A.將4-[3-(4-氯苯基）-5-六氫吡啶-4-基-1H-吡唑-4-基]嘧啶 (3克，8.8毫莫耳，化合物A)添加至4-(1-溴基乙基）苯甲酸甲 酯（2.1克，8.7毫莫耳，化合物B)、20毫升二甲基甲醯胺（DMF) 及5.7克Cs2C03(17.6毫莫耳）中。將混合物加熱至50。(：，並攪 拌16小時。然後使混合物冷卻至室溫，並以200毫升水使反 應淬滅。以醋酸乙酯萃取（2 X 250毫升）所形成之懸浮液。將 合併之有機層以鹽水洗滌（1 X 300毫升），以MgS04脫水乾燥， 並蒸發至乾涸。使所形成之殘留物自MeOH /醋酸乙酯與己 烷結晶，而得3.1克白色固體。iHNMRGOOMHz^DCld : 9.17 (d, J = 1.34 Hz, 1H), 8.47 (d, J = 5.24 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.32 Hz, 2H), 7.3B (d, J = 8.32 Hz, 2H), 7.31 (s, 4H), 6.93 (dd, J = 5.26,1.4 Hz, 1H), 3.9 (s, 3H), 3.51 (m, 1H), 3.21 (m, 1H), 3.13 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 2.86 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 1.92 (m，6H), 1.38 (d，J = 6.7 Hz，3H) ; LC/MS, 2.36 分鐘（5 至 95% AcCN / 水，於6分鐘内，在1毫升/分鐘，於254毫微米下，在5〇。〇 下）,(M+H),計算值=502,實測值=502. 85793 -198-
部份Β·於100毫升圓底燒瓶中’在叫下，將醚中之5毫升3M 溴化甲基鎂（15毫莫耳）添加至5毫升無水thF内。使此混合 物冷卻至0°C。於另一個添液漏斗中，使4-(i_{4-[>(4-氯苯基）-4-嘧啶-4-基-1H-峨》坐基]六氫吡啶_ι·基）乙基）苯甲酸甲酯（3〇〇毫 克，0.6毫莫耳，化合物C)溶於20毫升無水THF中，並逐滴 添加至〇 C混合物中’其速率為〇.2毫升/分鐘。於添加後， 將混合物在〇 C下再攪掉30分鐘。然後，將混合物倒入飽和 氯化銨之經攪拌0°C溶液（100毫升）中。接著以醋酸乙酯萃取 (2 X 150毫升）混合物。將合併之有機層以水洗滌（2 X 1〇〇毫升） ’以MgS〇4脫水乾燥’並蒸發至乾涸。使殘留物自Me〇H /醋 酸乙酯與己烷結晶，而得260毫克白色固體。1 η NMR (400 MHz, CDC13) ： 9.15(d, J=l.〇7Hz, 1H), 8.45 (d,J = 5.37 Hz, 1H), 7.41 (d,J = 8.33 Hz, 2H), 7.30 (br s? 3H), 7.23 (m, 3H), 6.917 (dd, J = 6.24, 1.47 Hz, 1H), 3.47 (m, 3H), 3.25 (m, 1H), 3.13 (m, 1H), 2.90 (m5 1H), 1.91 (m, 6H), 1.56 (s, 6H), 1.37 (d, J = 6.98 Hz，3H).對 C2 9 H3 3 C1N5 0 之 HRMS (m/z) : [M+H]+ 計算 值 502.2368 ;實測值 502.2379. 實例19.4-{3-(4·氣苯基)-5-[l_(4-氟基苄基）六氫吡啶-4-基】-1Η-吡 唑-4-基}嘧啶之製備
Η Ν
Na(OAc)3BH ^HF.DMF > 醋酸 n-nh
85793 -199- 200400960 將4-[3-(4-氯苯基）-5-六氫吡啶4-基-1H-吡唑_4_基]喊症（80克， 235.2毫莫耳）添加至300毫升THF/DMF之5〇/5〇混合物中。使混 合物冷卻至0°C。於此冷卻混合物中，依順序添加2〇毫升醋 酸4-氟基苯甲醛（50克，403毫莫耳）與三乙醯氧基硼氫化鈉（9〇 克，424晕莫耳）。在添加後，使混合物溫熱至室溫，並揽拌 16小時。然後，以1·5升飽和NaHC〇3使反應淬滅，慢慢添加 ’同時將混合物不斷攪拌。過濾所形成之白色懸浮液，並 將白色沉殿物以水沖洗（10 X 500毫升）。接著使沉澱物自Me〇H /醋酸乙酯與己燒結晶，而得白色固體。使所形成之固體自
MeOH /水再結晶，而得1〇2克白色固體。1 η NMR (400 MHz, CDC13 ；) 9.18 (d, J - 1.2 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 5.37 Hz, 1H), 7.25 (m, 6H), 6.93 (m, 3H), 3.48 (s, 2H), 3.3 (m, 1H), 3.13 (m, 1H), 2.94 (br d, J = 11.4 Hz, 2H), 2.06 (m, 2H), 1.90 (m, 4H).對 C2 5 H2 3 C1FN5 之 HRMS (m/z) : [M+H]+ 計算值 448.1699;實測值448.1687. 實例20.4-{3-(4-氣苯基)-5-【ι_(4·氟基爷基）六氫峨淀基】比 唑-4-基}嘧啶鹽酸鹽之製備
於4-{3-(4-氯苯基）-5-[1-(4-氟基苄基）六氫峨淀·4_基]比嗅_4_ 基]嘧啶(2克’ 4.4毫莫耳）中，添加i，4_二氧陸圜中之 Ηα (1〇 毫升）。將混合物授拌1小時，並蒸發，形成乾燥殘留物。 使殘留物自MeOH/醋酸乙酯與醚結晶，而得2克白色固體。 85793 •200- 200400960 1H NMR (400 MHz，d-DMSO) : 9.13 (s, 1H), 8.59 (d, J = 5.24 Hz, 1H), 7.65 (m, 2H), 7.45 (m, 2H), 7.34 (m, 2H), 7.27 (m, 2H), 7.08 (m, 1H), 4.25 (m, 2H), 3.33(111,311),2.98(1^2^,2.08(111,411).對 C2 5 H2 3 ClFN5HRMS(m/z): [M+H]+計算值 448.1704 ;實測值 448.1713. 實例21.磷酸二（第三-丁基）2-{4-[3-(4_氣苯基）冬嘧啶-4-基-1H-吡唑_5_基】六氫吡啶-l-基 }-2-酮基乙酯之製備
-o ch3 、。十 ch3 ch3 於20克（50毫莫耳）2-{4-[3-(4-氯苯基）-4-喊啶-4-基-1H-吡唑-5-基] 六氫吡啶-l-基}-2-酮基乙醇與7.1克（1〇1毫莫耳）i_h四唑在275 毫升THF中之懸浮液内，添加18.8毫升（63毫莫耳）磷醯胺酸 二-第三-丁基-N，N-二乙酯。將反應混合物在室溫下攪拌過夜 。添加另外2毫升（7.2毫莫耳）磷醯胺酸二_第三_丁基_N,N_: 乙酯，並將反應混合物攪拌1小時。使混合物冷卻至4°c ,並 添加34.3克過鄰苯二甲酸單甲基鎂。移除冰浴，並使反應混 合物溫熱至室溫過夜。接著，將反應混合物傾倒在3〇〇毫升 醋酸乙酯上，且形成沉澱物。過濾漿液，並以另外之醋酸 乙酯洗滌濾餅。將濾液以5〇〇毫升水處理，並將所形成之兩 相混合物攪拌3小時。分離液相，並以4〇〇毫升飽和NaHC03 洗滌有機層。使有機層以無水Na2S〇4脫水乾燥，過濾，及在 真空中濃縮，留下30克黃色液體。iHNMR(CDCl3)占925 (S，1H)， 8.52 (d，J = 5.4 Hz，1H)，7.34 (s，4H), 7.01 (dd，J = 5.4 Hz,與 1·21 Hz，1H)， 85793 -201 , 200400960 7.31 (d, J = 8.06 Hz, 2H), 7.25 (dd, J = 5.03,1.21 Hz, 1H), 4.65 (m, 3H), 3.94 (bd, J = 12.9 Hz, 1H), 3.64 (m, 1H), 3.17 (m, 1H), 2.73 (m, 1H), 2.02 (m, 3H), 1.87(ηι, 1H), 1.50(s, 9H)； 31PNMR(CDC13) <5 -9.52； MS(M-112+H)： 478 (失去兩個第三-丁基）. 實例22·二氫磷酸2-{4·[3-(4-氣苯基)-4·喊啶-4-基-1H-吡唑-5-基1 六氫吡啶-l-基}-2-酮基乙酯之製備
將15克（26毫莫耳）磷酸二（第三-丁基）2-{4-[3-(4-氯苯基）-4-嘧 啶-4-基-1H-吡唑-5-基]六氫吡啶-l-基}-2-酮基乙酯在25毫升二氧 陸圜與75毫升水中之經攪拌懸浮液，以0.5毫升三氟醋酸（TFA) 處理。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。添加另外1毫升TFA 與50毫升二氧陸圜，並將混合物攪拌過夜。將此懸浮液過 濾’並以二氧陸圜與乙醚洗滌，留下白色固體。使固體在 真空烘箱中乾.燥過夜，而得8.1克所要之磷酸酯。1HNMR (DMF-d7) δ 9.39 (d, J = 1.23 Hz, 1H), 8.86 (d, J - 5.24 Hz, 1H), 7.67 (s, 4H), 7.44 (dd，J = 5.43 與 1.21 Hz, 1H), 4.88 (m, 2H)，4.74 (d, J = 12_49 Hz，1H)， 4.17 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 3.72 (m, 1H), 3.33 (m, 1H), 2.16 (m, 3H), 2.03 (m, 1H) ;31P NMR (DMF-d7) (5 U ; MS (M+H) : 478 (基峰）· 實例23.2-{4-[3-(4-氣苯基)-4-嘧啶-4-基-1H-吡唑-5-基】六氫吡啶-1-基}-2-酮基乙基二氫磷酸單鈉二水合物之製備 85793 -202- 200400960
於0.2克（0·42毫莫耳）二氫磷酸2-{4-[3-(4-氯苯基）-4-嘧啶-4-基-1H-吡唑-5-基]六氫吡啶-1-基卜2-酮基乙酯在1.7毫升水中之經攪 拌懸浮液内，添加0.833毫升〇·5 N NaOH。15分鐘後，沉澱物 開始形成。將混合物以1〇毫升水稀釋，以使固體再溶解。 將此溶液轉移至兩個圓錐形小玻瓶中，並在Genevac中放置 過夜。將小玻瓶自Genevac移除，而得0.19克單鈉鹽。1 u NMR (D20) δ 8.94(d5 J= 1.0 Hz, 1Η), 8.49 (d,J = 5.24 Hz, 1Η), 7.25 (d,J = 8.46
Hz，2H)，7.16 (dd，J = 5.44 與 1.21，1H)，7.11 (d，J = 8.46 Hz，2H), 4.49 (m，2H)， 4.33 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 3.76 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 3.24 (m, 1H), 3.04 (m, 1H), 2.65 (m, 1H), 1.80 (m, 2H), 1.59 (m, 2H) ； 31 P NMR (D2 O) 5 1.334 ； MS (M+2H): 478(基峰）；對 c2〇H2〇ClN5Na05P 之分析計算值：C，48.06 ;H，4.03 ; N，14.01.實測值：c，45.07 ; H，4.45 ; N，13.13 (與二水 合物一致 實例24. 2_{4-[3-(4·氣苯基)_4喊虎_4_基_ιη-ι»比也-5-基】六氫，比淀-1-基}-2-酮基乙基二氫磷酸二納二水合物之製備
1.0 當量 NaOH -►
於0.2克（0.42毫莫耳）二氫磷酸2-{4-[3-(4-氯苯基）-4-嘧啶-4-基- 85793 -203 - 200400960 1H-峨岐-5-基]六氫ρ比淀-l-基 }-2-酮基乙酿在1.7毫升水中之經擾 摔懸浮液内，添加L666毫升0.5 N NaOH。5分鐘後，發生完全 溶解。以10毫升水溶液稀釋。將此溶液轉移至兩個圓錐形 小玻瓶中，並在Genevac中放置過夜。然後，將小玻瓶自Genevac 移除，而得 0.22 克二鈉鹽。1 H NMR (D2 Ο) (5 8.94 (d, J = 0.81 Hz，1H), 8.49 (d，J = 5.44 Hz，1H)，7.23 (d, J = 8.46 Hz, 2H)，7.15 (dd, J = 5.44 與 1.41，
1H), 7.10 (d, J = 8.66 Hz, 2H), 4.39 (m, 3H), 3.83 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 3.23 (m, 1H), 3.03 (m, 1H), 2.64 (m, 1H), 1.81 (m, 2H), 1.49-1.74 (m, 2H) ； 31P NMR (D20) <5 4.72 ; MS (M+3H) : 478 (基峰）；對 QoHi 9ClN5Na205P 之 分析計算值：C，46.04 ; H，3.67 ; N，13.42·實測值：C，42.73 ; H, 4.12 ，N, 12.38 (與二水合物一致）. 實例25. N，N-二甲基甘胺酸2-{4-[3-(4-氣苯基)-4_喊啶-4-基-1H-峨 嗤-5-基】六氫吡啶-i_基卜2-酮基乙酯鹽酸鹽之製備 Ν-^ίΗ
OH N — NH 1) N，N-二甲基甘胺酸HCI, Et3N} CMPI, CH2C12 2)在二氧陸®中之4 IS HC1
於10克（25毫莫耳）2-{4-[3-(4-氯苯基）-4-嘧啶-4-基-1H-吡唑-5-基] 六氫峨啶-l-基}-2-酮基乙醇在125毫升CH2C12中之懸浮液内， 添加（以下列順序）10.5毫升（76毫莫耳）三乙胺（Et3N)、3 5克（25 毫莫耳）N，N-二甲基甘胺酸鹽酸鹽及7克（28毫莫耳）CMPI。將 混合物在室溫下攪拌過夜。將反應混合物以25〇毫升飽和 NaHC〇3(具有5克Na2S03)與250毫升水洗滌。使CH2C12層以無 水NaaSO4脫水乾燥，過濾，及濃縮，留下13克濃稠油。於此 85793 -204- 200400960 濃稠油中添加100毫升乙腈。固體沉澱。使混合物於室溫下 靜置過夜。接著，將混合物過濾，留下5·6克白色固體。將 固體在真空烘箱中放置過夜，而得54克白色固體。於1克此 固體在20毫升THF中之懸浮液内，添加α52毫升二氧陸圜中 之4NHC1。將此混合物在室溫下攪拌2小時。然後，於真空 中濃縮混合物，並使殘留溶劑在真空中以甲苯溶出。將所 形成之固體以乙醚（Et2 0)研製。使此懸浮液音振3〇分鐘，並 過濾，留下1.04克白色固體。將固體在真空烘箱中放置過夜 ’而得 0.98 克所要之 HC1 鹽。1H NMR (D2 Ο) 6 8.70 (s, 1H), 8.52 (d， J = 5.0 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 5.2, 1H), 7.14 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 4.31 (m, 1H), 4.16 (s, 2H), 3.69 (m, 1H), 3.26 (m, 1H), 3.10 (m, 1H), 2_89 (s, 6H), 2.74 (m, 1H), 1.84 (m, 2H)，1.58 (nij 2H) ; MS (M+H) : 483 (基 峰). 實例26.4-【3-(4-氯基-2-氟苯基）_5_六氫吡啶冬基_1H_吡唑_4基】 嘧啶之製備
部份A.於6.0克（34毫莫耳）2-氟基4-氯苯甲酸在12〇毫升 (:¾¾中之溶液内’添加7毫升（51毫莫耳）Et3N，接著緩慢 逐滴添加（約10分鐘）3.2毫升（37.4毫莫耳）氯化草醯。將所形 成之黑色/谷液於i 下授拌2小時。然後在真空下移除ch ci - 2 2 85793 -205 - 200400960 。接著，使所形成之殘留物再溶於150毫升無水四氫呋喃中 。於此混合物中，添加7毫升（51毫莫耳）Et3N，接著添加16 克（34毫莫耳）4-{(1Ε)-Ν-[(4·甲基苯基）磺醯基]_2嘧啶斗基乙烷亞 肼基}六氫吡啶-1-羧酸第三-丁酯。將另外1毫升（u毫莫耳） 氯化草醯添加至混合物中’然後在室溫下攪拌過夜。接著 ，添加50毫升水，使反應混合物淬滅。然後分離液層，並 將水層以（¾¾萃取（5x50毫升）。將有機物質合併，脫水乾 燥，及在真空中濃縮。 部份B.使得自部份A之粗製吡唑溶於15〇毫升二氧陸圜中 。於此混合物中’添加20毫升（80毫莫耳）4NHC1-二氧陸圜溶 液。然後將反應混合物於室溫下攪拌2天》接著以25〇毫升 水稀釋混合物。然後將混合物以乙醚洗滌。接著，藉由添 加NaOH水溶液’使水層中和至pH值大約9-11。然後以ch2 Cl2 萃取（5 x 50毫升）鹼性水層。將有機層合併，脫水乾燥，及 在真空中濃縮，產生紅褐色殘留物。接著，將此殘留物以 乙腈研製’然後過滤，而得3.5克所要之產物，為微黃色固 體。1 H-NMR (DMSOd6) 5 9.09 (d，J = 1·6 Hz, 1H)，8.62 (d，J = 7.2 Hz，1H), 7.58-7.36 (m, 3H), 7.08 (dd, J = 7.2, 1.6 Hz, 1H), 3.31-3.20 (m, 2H), 3.01-2.98 (bd, J = 16.0 Hz, 2H), 2.53-2.46 (m, 3H), 1.77-1.60 (m, 4H) ； MS (M+H) ： 358. 實例27. 2-{4-【3-(4-氣基-2-氟苯基)-4-卷啶-4-基-1H-吡唑-5-基]六 氫吡啶-l-基}-2-酮基乙醇之製備
85793 -206- 200400960 於2.3克（6.5毫莫耳）4-[3-(4-氯基-2-氟苯基）_5_六氫吡啶冰基_ 1H-吡唑-4-基>密啶在32.5毫升CH2%中之溶液内，添加（以下 列順序）1.3毫升（9.75毫莫耳）^Ν、0.60克（7.8毫莫耳）乙醇酸 及1克（7.8氅莫耳）羥基苯并三唑（H〇Bt)。將混合物一起攪拌5 分鐘，然後添加1.3克（7.15毫莫耳）N_乙基-N，_(3_二甲胺基丙基） 碳化一亞胺（EDC)。將反應混合物在室溫下攪拌12小時，接 著藉由添加IN NK^Cl水溶液使反應淬滅。分離液層，並將水 層以CH2%萃取（4 xlO毫升）。將有機物質合併，脫水乾燥， 及在真空中濃縮。將所形成之固體以乙腈研製，並過濾， 獲得1·6克所要之產物，為灰白色固體。iH NMR(DMS〇d6)占 9.10 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.63 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.58-7.37 (m, 3H), 7.11 (dd, J = 7.2, 1.6 Hz, 1H), 4.54-4.45 (m, 2H), 4.11, (s, 2H), 3.80-3.76 (bd, J = 18.0 Hz, 1H), 3.49 (t, J = 15.5 Hz, 1H), 3.05 (t, J = 16.4 Hz, 1H), 2.69 (t, J = 16.4 Hz, 1H), 1.93-1.65 (m, 5H) ； 19F-NMR-112.01 (s) ； MS (M+H) ： 416. 實例28. 2-(4-{3-[4-氟基·3_(三氟甲基）苯基]_4_喊啶·4_基-1H_吡唑 -5-基}六氫吡啶-1-基)·2·酮基乙醇之製備
h3c 入 ch3 部份Α·於28.5克（60毫莫耳）4-{N-[(4-甲基苯基）橫醯基]-2-嘧啶 -4-基乙烷亞肼基}六氫吡啶-1-羧酸第三-丁酯、π毫升Et3N及 85793 -207- 0.75克（6毫莫耳）二甲胺基吡啶（DMAP)在12〇毫升四氫呋喃 (THF)中之懸浮液内，添加10毫升氯化4-氟基-3-三氟曱基苯甲 醯。使溫度從24°C增加至46°C。將反應混合物在室溫下攪拌 過夜。過滤所形成之漿液’並以THF洗務濾餅。使滤液濃縮 ，留下黃色固體。將固體以100毫升MeOH研製，並使此懸浮 液晋振45分鐘。使此懸浮液冷卻至室溫，然後過濾，而得22 5 克所要之吡唑。1H NMR (CDC13) 5 9.19 (s，1H)，8.51 (bs, 1H)，7.60 (d， J = 8.26 Hz，2H)，7.53 (m, 1H), 7.41 (dd，J = 6.64 與 2.01 Hz，1Η)，7.31 (m，3H)， 6.67 (d, J = 4.43 Hz, 1H), 4.17 (bd, J = 13.09 Hz, 2H), 3.34 (m, 1H), 2.80 (m, 2H),2.45(s, 1H), 1.82(bm,4H), 1.50(s,9H) ； 19 F NMR (CDC13) 5 -61.8(d) ；-111.51 (m) ； MS(M+Na) ： 668.
部份B.於5克（8毫莫耳）得自部份a之4-{5-[4-氟基-3-(三氟曱 基）私基]-l-[(4-甲基苯基）磺醯基]-4-p密淀-4-基-1H-峨唆-3-基}六氫 峨淀-1-羧酸第三-丁酯在30毫升THF中之經攪拌溶液内，添加 20毫升二氧陸圜中之4N HC1。將此溶液在室溫下攪拌過夜， 於此段時間内形成沉澱物。使漿液溶於100毫升水中，然後 以300毫升乙醚洗滌。以Na0H水溶液使水相中和至pH值為^ 。將含水混合物以CI^C!2萃取（2 X 250毫升），並使合併之有 85793 -208- 200400960 機萃液以無水Na2 S04脫水乾燥。過濾溶液，並於真空中移除 溶劑，而得 2.9 克所要之胺。1H NMR (CD3 OD) δ 9.17 (d, J = 1.2 Hz, 1H)，8.62 (d，J = 5.43 Hz，1H)，7.76 (dd，J = 7.05 與 2.02 Hz, 2H), 7.65 (m，1H)， 7.37(m，lH)，7.22(dd,J = 5.44 與 1.41 Hz，1H)，3.42 (m,lH)，3.23 (bd，2H)， 2.80 (m5 2H), 2.01 (m, 2H), 1.88 (m, 2H) ； 19 F NMR (CD3 OD) <5 -63.42 (d), -117.56 (bs)； MS(M+H)： 392.
部份C.於1.5克（4毫莫耳）部份B之4-{3-[4-氟基-3-(三氟甲基） 苯基]-5-六氫ρ比淀-4-基-1H-?比嗓斗基淀與1.5毫升Hunig氏驗 在20毫升CH2C12中之經冷卻（5°C )攪拌混合物内，添加0.5毫 升氯化乙醯氧基乙醯。將反應混合物攪拌過夜。於此混合 物中添加15毫升MeOH與3毫升2.5 NNaOH。將混合物攪拌1.5 小時，然後傾倒在200毫升水上。以200毫升CH2C12萃取混合 物，並於真空冲移除溶劑，獲得黃色固體。將殘留溶劑以 乙醚溶出，留下1.4克所要之醯胺，為淡黃色固體。1HNMR(CDC13) (5 9.25 (d，J = 1.21 Hz, 1H)，8.56 (d，J = 524 Hz，1H), 7.75 (dd, J = 6.65 與 1.81 Hz, 1H), 7.53 (m, 1H)，7.20 (m，1H), 6.97 (dd，J = 5.44 與 1.41 Hz, 1H), 4.73 (bd, J = 13.06 Hz, 1H), 4.25 (s, 2H), 3.65 (m, 2H), 3.16 (m, 1H), 2.83 (m, 1H), 2.12 (bm,2H), 1.81 (m,2H)； 19F NMR(CDC13) (5-61.88 (d) ； -114.17 (bs) ； MS (M+H) ： 450. 實例29-55.活體外p38激酶抑制分析 85793 -209- 200400960 將實例1-28中之數種吡唑化合物，以活體外檢測進行分析 ，以測定其抑制ρ38 α激酶之能力。 人類p38 a之無性繁殖
人類p38 a cDNA之密碼區域係從單離自人類單細胞細胞系 THP.1之RNA，藉由PCR-放大而獲得。第一股cDNA係合成自 總RNA，如下述：在10微升反應物中，藉由加熱至70°C，歷 經10分鐘，接著在冰上2分鐘，使2微克RNA退火至100毫微 克無規則六聚體先導物。然後，藉由添加1微升RNAsin (Promega, MadisonWI)，2 微升 50mMdNTP，4 微升 5X 緩衝劑，2 微升 100mM DTT 及 1 微升（200U) Superscript IItmAMV 反轉錄酶，以合成 cDNA 。無規則先導物、dNTP及SuperscriptTM試劑均購自生命技術公 司（Gaithersburg, MA)。使反應物於42°C下培養1小時。p3 8 cDNA 之放大係以下述方式進行，將5微升反轉錄酶反應物之液份 ，加入100微升PCR反應物中，其含有下列物質：80微升dH20, 2微升50 mM dNTP，1微升各正向與逆向先導物（50微微莫耳/ 微升）,10微升10X緩衝劑及1微升ExpandTM聚合酶（Boehringer Mannheim)。此P.CR先導物係使Bam HI位置併入經放大片段之f 與3'末端，且係購自Genosys。正向與逆向先導物之順序個別 為 5’-GATCGAGGATTCATGTCTCAGGAGAGGCCC-3’ 與 5’GATCGAGGATTCTCAGGACTCCATCTCTTC-3| 〇 PCR 放大係在 DNA 熱循環器（PerkinElmer)中進行，其方式是將94°C 1分鐘，60t 1 分鐘及68°C2分鐘之循環重複30次。於放大後，以WizardTMPCR 製劑（Promega)，使過量先導物與未併入之dNTP自已放大之片 段中移除，並以 Bam HI (New England Biolabs)消化。使用 T-4 DNA 85793 -210- 200400960 連接酶(New England Biolabs)，按T. Maniatis，分子身控梦禮.·實，驗 f手嚴廣2废（1989)所述，使Bam HI消化之片段連接至BamHI 消化之pGEX 2T質粒DNA (Pharmacia Biotech)。使此連接反應物 轉變至購自生命技術之化學上勝任之大腸桿菌DH10B細胞中 ，按照製造者說明書進行。質粒DNA係使用Promega WizardTM 微製備套件，單離自所形成之細菌菌落。將含有適當Bam HI 片段之質粒，在具有PrismTM(應用生物系統公司）之DNA熱循 環器（Perkin Elmer)中定序。cDNA無性繁殖系係經確認，用於 使兩種人類p38a異構重組物編碼（Lee等人，Nature 372, 739)。含 有供被插入GST密碼區域之PGEX 2T，3,之無性繁殖位置中之 p38a-2 (CSBP-2)用之cDNA之無性繁殖系之一，係被稱為 pMON 35802。關於此無性繁殖系所獲得之順序，係為由Lee 等人所報告cDNA無性繁殖系之正確符合。此表現質粒允許 產生GST-p38a融合蛋白質。 人類p38 a之表現 GST/p38 α融合蛋白質係由質粒pMON 35802，在大腸桿菌沾 染DH10B (生命技術，Gibco-BRL)中表現。使過夜培養物在含有 100毫克/毫升胺苄青霉素之Luria培養基（LB)中生長。隔天 ，將500毫升新LB以10毫升過夜培養物接種，並在2升燒瓶 中’於37°C下生長，伴隨著恒定振盪，直到培養物在600毫 微米下達到吸光率為0.8。融合蛋白質之表現，係藉由添加 異丙基b-D-硫基半乳糖苷酶(IPTG)達最後濃度為0.05 mM而被 謗發。使培養物在室溫下振盪三小時，並藉由離心分離採 集細胞。將細胞丸粒冷凍儲存，直到蛋白質純化。 85793 -211- 200400960 p38 a激酶之純化 全部化學品均得自Sigma化學公司，除非另有指出。使收 集自五個1升振盪燒瓶發酵物之二十克大腸桿菌細胞丸粒， 再懸浮於至高達200毫升體積之PBS(140mMNaCl,2.7mMKCl, 10mMNa2HPO4,1.8mMKH2PO4，pH7.3)中。以2MDTT 將細胞懸 浮液調整至5 mM DTT，然後相等地區分至五支50毫升Falcon 圓錐形管件中。使細胞於冰上，以1公分探針音振（超音波 W375型），歷經3X1分鐘（脈衝）。藉離心分離（12,000x克，15 分鐘）移除已溶解之細胞物質，並將澄清之上層清液施加至 谷胱甘肽-瓊脂糖樹脂（Pharmacia)。 谷胱甘肽-瓊脂糖親和層析法 將十二毫升50%谷胱甘肽瓊脂糖-PBS懸浮液添加至200毫升 澄清上層清液中，然後在室溫下，以分批方式培養30分鐘 。藉離心（600 X克，5分鐘）收集樹脂，並以2 X 150毫升PBS/1 % TritonX-100，接著以4x40毫升PBS洗滌。為使p38激酶自 GST-p38融合蛋白質分裂，使谷胱甘肽-瓊脂糖樹脂再懸浮於 含有250單位凝_血酶蛋白酶（Pharmacia,比活性> 7500單位/毫克） 之6毫升PBS中，接著在室溫下溫和地混合4小時。藉離心 (600 X克，5分鐘）移除谷胱甘肽-瓊脂糖樹脂，並以PBS洗滌 2 X 6毫升。將PBS洗滌離份與含有p38激酶蛋白質之消化上層 清液匯集，並調整至0.3 mM PMSF。 單Q陰離子交換層析 使凝血酶分裂之ρ38激酶進一步藉FPLC-陰離子交換層析純 化。將凝血酶分裂之試樣，以缓衝劑A (25 mM HEPES, pH 7.5, 85793 -212- 200400960 25 mM石-甘油磷酸酯，2 mM DTT, 5%甘油）稀釋2倍，並注入已 使用缓衝劑A達成平衡之單Q HR 10/10 (Pharmacia)陰離子交換 管柱中。將管柱以160毫升0.1M-0.6MNaCl/缓衝劑A梯度液(2 毫升/分鐘流率）溶離。收集200mMNaCl下溶離出之p38激酶 尖學，並以Filtron 10濃縮器（Filtron公司）濃縮至3-4毫升。
Sephacryl S100凝膠過濾層析法 將此濃縮單Q-p38激酶純化試樣，藉凝膠過濾層析法 (Pharmacia HiPrep 26/60 Sephacryl S100 管柱，以缓衝劑 B(50mM HEPES, pH 7.5, 50 mM NaCl, 2 mM DTT, 5% 甘油）平衡）純化。於 0.5 毫升/分鐘流率下，以缓衝劑B，使蛋白質自管柱溶離出， 並藉由280毫微米下之吸光率偵測蛋白質。將含有p38激酶（ 藉由SDS-聚丙晞醯胺凝膠電泳偵測）之溶離份匯集，並於-80 °C下冷凍。得自5升大腸桿菌振盪燒瓶發酵物之典型純化蛋 白質產量為35毫克p38激酶。 活體外檢測 化合物抑制人類p38激酶α之能力，係使用兩種活體外檢 測方法之一評#。在第一種方法中，經活化之人類ρ38激酶α ，係於Τ32Ρ-ΑΤΡ (32Ρ-ΑΤΡ)存在下，使生物素化之受質PHAS-I (磷醯基化之熱與酸安定蛋白質-胰島素可謗發）磷醯基化。 PHAS-I係在檢測之前經生物素化，並提供捕獲檢測期間被^磷 酿基化之受質之一種方式。ρ38激酶係藉由ΜΚΚ6活化。化合 物係在10倍連續稀釋液中，使用1% DMS0，涵蓋100 //Μ至 0.001 //Μ之範圍進行測試。抑制劑之每一濃度係以三份測試。
所有反應均在96井聚丙晞板中進行。各反應井含有25 mM 85793 -213- 200400960 HEPES, pH 7.5, 10 mM醋酸鎂及50 /zM未經標識之ATP。需要p38 之活化作用，以在檢測中達成足夠訊息。生物素化之pHAS-I 係在每50微升反應體積1-2微克下使用，具有最後濃度為1.5 。經活化之人類p38激酶α係在每50微升反應體積1微克 下使用，這表示最後濃度為0.3 "Μ。r32P-ATP係用以追蹤 PHAS-I之石粦醯化作用。3 2 P-ATP具有比活性為3000 Ci /毫莫耳 ，並在每50微升反應體積1.2 //Ci下使用。反應係在30°C下進 行一小時或過夜。 _ 在培養之後，將20微升反應混合物轉移至以磷酸鹽緩衝鹽 水預潤濕之高容量鏈黴胺基酸塗覆之濾板（SAM-鏈黴胺基酸-基質，Promega)。使已轉移之反應混合物接觸Promega板之鏈黴 胺基酸膜，歷經1-2分鐘。在以所併入之32P捕獲生物素化 PHAS-I之後，將各井以2MNaCl洗滌三次，具有1%磷酸之 2MNaCl洗滌三次，蒸餾水洗滌三次，及最後以95%乙醇洗 滌一次，以移除未被併入之32P-ATP。使濾板風乾，並添加2〇 微升閃爍體。將板密封，並計數。 籲 第二種檢測辂式係替代地採用。此項檢測係基於p38激酶 α係於33P-ATP存在下，被謗發EGFRP (表皮生長因子受體肽 ’ 21聚體）之磷醯化作用。化合物係在1〇倍連續稀釋液中， 於10% DMSO中，涵蓋10〇 μΜ至0.001 之範圍進行測試.。 每一抑制劑濃度係以三份測試。化合物係於25 HEPES, pH 7.5,10 mM賭酸鎂，4%甘油，0.4%牛血清白蛋白，〇如倾DTT, 50 未經標識之 Ατρ, 25 微克 egfrp (200 以M)及 〇 〇5 uG r 3 3 p_ ATP存在下，在5〇微升反應體積中評估。藉由添加〇 微克 85793 -214- 200400960 經活化純人類GST-p38激酶α，引發反應。活化作用係於50 ATP 存在下，使用 GST-MKK6 (5 : 1, p38 : MKK6)在 30°C 下進行 一小時。在室溫下培養60分鐘之後，藉由添加900 mM甲酸 鈉緩衝劑（pH 3.0)中之150微升AG 1X8樹脂（1體積樹脂對2體積 緩衝劑），使反應停止。以吸量管吸取，將混合物混合三次 。然後，使樹脂沉降。將總共50微升澄清溶液頭部體積從 反應井轉移至Microlite-2板。接著，將150微升Microscint 40添加 至Microlite板之每一個井中，並將板密封、混合及計數。 上述擬案檢測係用以測定上文實例1-28中化合物之IC50值 。其結·果係顯示於表1中。 表1 實例 化合物 結構 p38 a 激酶抑制 (ICS0, "Μ) 29 實例1 Ν-ΝΤΛ 0.0314 30 實例2 N，H 〇 -h20 \==/ \)H 0.0279
- 200400960
216- 200400960
85793 217- 200400960 42 實例1 4 N-NH N 0.0723 43 實例1 5 ζΐ Η3^Η3 0.0926 44 實例1 7 Ν，Η Ν 0 Η〇Λ^γ〇Η 0.0189 45 實例1 8 Ν-^ίΗ H3C CH, 。ch3 0.0106 46 實例1 9 N-NH c'^>X〇^aF 0.102 47 實例10 N，H ^^X〇XrF L jj HCl 0.00927 48 實例2 1 N-NH u Γ 9¾ H3c 食 H3 0.379
S5793 218- 200400960 49 實例22 Ν-^ίΗ Ν 0.00607 50 實例2 3 Ν，Η 2 0Η2 0.0681 51 實例24 Ν-ΝΗ , Ν 2 0Η2 0.0608 52 實例25 ΝΗΝΗ HC1 0.0118 53 實例2 6 J Ν-^Η ‘Ν」 0.0641 54 實例27 j N-iVH 0.209 55 實例28 f3c νηνη 0.339 85793 219- 200400960 實例 56-169. 其他吡唑化合物可由熟諳此藝者，使用類似實例1-28中所 迷〈方法’單獨或併用此項技藝中所習知之技術製備。此 種化合物包括例如下文表2中所摘錄之化合物。表2亦摘錄 藉由申請人，以所列示之吡唑，所獲得之活體外p38激酶抑 制結果。 表2 吡唑化合物之其他實例
85793 -220- 200400960
85793 231 - 200400960 130 482.1833 483 (M+H) 0.0438 131 N-NH 0 ；η3 -ch3 Eh3 525 526 (M+H) 1.68 132 N-NH α^°ϊ°τ1 N O ό "H3 -ch3 ^h3 525 526 (M+H) 3.34 133 N-NH a^Pri 〇rCN rH3 -ch3 &3 556 557 (M+H) 0.848 134 N-iSH a, 556 557 (M+H) 1.59 85793 232 - 200400960 135 N-NH N八？ 9 ch3 -ch3 CH3 556 557 (M+H) 1.5 136 C，^0Ϊ0^ 0 cr ?h3 ^h3 ^tt 568 569 (M+H) 16.9 137 Ck N-^H ^^Ογ。, Sv' 〇 h euc，n、ch、 H3 -ch3 h3 526 527 (M+H) 9.34 138 Ck N-^H N H,(TN、CH、 426 427 (M+H) 0.162 85793 233 - 200400960 139 f3c n-nh N h^cxN>sch^ 536 537 (M+H) 0.854 140 cl^S°xi N NH o ；h3 -ch3 :h3 522.251 523 (M+H) 0.01 141 N-NH c^S°h N NH o 422.1986 423 (M+H) 0.01 142 N-NH 〇^>X〇NH ζ I 2HC1 N NH 2HC, ό 422.1986 423 (M+H) 143 IS-WH cl^S°Yi N TjlH h,c，n、ch, rH3 -ch3 525.2619 526 (M+H) 3.64 85793 234- 200400960 144 N-NH 。警Η Ν Γ|ίΗ H,(TN、CHU 425.2095 426 (M+H) 0.159 145 Ck N-NH Η3 h,cxNnch, 525.2619 526 (M+H) 4.1 146 N l^H H.C^CH, 477.2264 478 (M+H) 0.261 0.111 147 ]N-NH °^X〇h ^N^NH ό 440.1891 441 (M+H) 0.0159 148 N-NH 入 ip 6 436.2142 437 (M+H) 0.0148
85793 235 - 200400960
85793 236 - 200400960
152 N NH 541.2721 542 (M+H) 0.075 153 f N-WH a4^X〇^3 Si 人 ip Λ 454.2048 455 (M+H) 0.0182 154 J N-WH Cl4^°r- N NH o 498.1946 499 (M+H) 0.0176 155 f3c n-nh P^a HU(TN、CEU 478 479 (M+H) 0.527 85793 237 - 200400960 156 j Ν-ΝΗ 〔n人' h'(Tn、ch, 444 445 (M+H) 0.637 0,627 157 / N-NH c,4^S°r- N ' H,<rN、CH、 502 503 (M+H) 1.07 0.847 158 丫。h HCl 、 H^C^CH, 502 503 (M+H) 1.3 0.647 159 f N-NH N NH o 518.1667 519 (M+H) 0.0047 85793 238- 200400960 160 j N-NH η;<Τν、οϊ飞 r«3 -ch3 Ι:η3 543.2525 544 (M+H) 4.4 161 C'^°H N Ijffl H,(TN、CH, 443.2 444 (M+H) 0.202 162 N HhC 、CEh 501.2055 502 (M+H) 0.474 163 f N~NH :h3 -ch3 :h3 540.2416 541 (M+H) 0.01 164 、入IJiH 474.2155 475 (M+H) 0.0225 85793 239 - 200400960 165 F^C N-NH Ηδ°Ϊ?ΝΗ ό 539.2984 540 (M+H) 0.424 166 f3c N-NH H,(TN、CHU 491.2421 492 (M+H) 1.1 167 N NH ό 488.2312 489 (M+H) 0.0063 168 f N-^H C1^^0-CH3 、入 Tj^ h'cTn、ch, 457.2157 458 (M+H) I 169 F,C N-NH N NH 0 532.221 533 (M+H) 0,0032 85793 240- 200400960 實例170. 2_{4-[3-(4-氣基-2-氟苯基)-4-喊啶-4_基-IHh此唑-5-基J六 氫哺啶-l-基}-2-酮基乙醇之替代製備
部份A. 4-【5-(4-氣基-2-氟苯基)_4_嘧啶-4-基士(甲苯_4_磺醯基）-1H-哺唑_3_基卜六氫吡啶小羧酸第三·丁酯⑶之製備
於乾燥4頸250毫升燒瓶中，添加4-{(ie)-N-[(4-曱基苯基）磺醯 基]·2_嘧啶冰基乙烷亞肼基}六氫吡啶-1-羧酸第三-丁酯⑴（2〇 克，42.2毫莫耳）、三乙胺（”Et3N”，7.22克，714毫莫耳，169 當I，相對於亞胼基試劑（1))、四氫呋喃（"THF”，6〇毫升）及4· 二甲胺基吡啶（"DMAP"，520毫克，4.22毫莫耳，0.1當量，相 對於亞肼基試劑⑴）。使所形成之淡黃色漿液以冰/鹽水冷 卻浴，冷卻至-5.5t。接著，於1小時期間内，添加氯化孓氯 基-2-氟-苯甲醯（2)(11.55克，59.8毫莫耳，L42當量，相對於亞 胼基試劑（1))，同時保持溫度在不大於2°C下，以形成橘黃色 漿液。在攪拌〇.5小時後，將混合物自冷卻浴移除，並於冷 85793 -241- 200400960 卻浴不存在下，再攪拌一小時。然後，於15分鐘期間内， 使混合物之溫度從24t增加至55°C。在55t下，將混合物攪 拌0.5小時後，停止加熱，並使混合物自然冷卻至室溫，同 時攪拌。於加熱停止後一小時，將水(20克）添加至混合物中 。再持續攪拌50分鐘。將所形成之混合物轉移至分液漏斗 。接著添加水（20克）與THF (20克），並使液相分離成黃色水 層與橘色有機層。移除水層（39.3克）後，將殘留有機層以飽 和NH4 C1 (38克）洗務。在分離液相後，將有機層（93.3克）添加 至500毫升圓底燒瓶（裝有熱電偶）中，並加熱至55<3(：。然後 添加水（64克）與異丙醇（"ΙΡΑ”，81克）之混合物，其速率係使 溫度保持在大於5(TC下。於添加後，使混合物在5〇°c下保持 3小時，接著在室溫下攪拌過夜。將所形成之透明黃色/橘 色溶液加熱至53。(：。然後，逐滴添加去離子水（6〇毫升），造 成沉澱物形成。將混合物於53°C下保持1小時，接著逐滴添 加另外之水（15當升）。將所形成之混合物在55°c下再保持2 小時。然後，使混合物冷卻至室溫。這會造成油之形成。 將此油轉移至1升燒瓶，並在真空中，於迴轉式蒸發器上， 在水浴中濃縮’以形成黃色泡沫物。接著添加甲醇（1〇〇毫升） ’並將水浴加熱至61°C。使此溫度保持1小時。然後，使混 合物自然冷卻，並攪拌過夜。這會造成沉澱物形成。將沉 澱物過濾，以冷甲醇(3x50毫升）洗滌，並風乾2小時，形成2〇 克含有黃色薄片之白色固體。將此固體轉移至25〇毫升錐形 瓶。添加甲醇（80毫升）與攪拌棒後，將燒瓶於攪拌加熱板上 ，在％氣流下，加熱至回流。添加另外之甲醇（1〇毫升），形 85793 -242 - 200400960 成透明淡育色洛液。接著添加水（2〇·5毫升），同時使溶液保 持在回流下。然後關閉熱，並將混合物攪拌過夜，造成白 色固體形成。將固體過濾，以甲醇與水（5〇毫升，4 :丄隱 :水）之混合物洗滌，風乾丨.5小時，及在真空下乾燥，以N2 務氣至το全乾燥，獲得19.1克所要之酯中間物⑶。 部份B. 4-[3-(4-氯基-2-氟苯基)_5_六氫吡啶_4基吡唑冰基】 嘧啶(4)之製備
ch3 ch3 ch3
於4頸励毫升圓底燒瓶（裝有機械授摔器、熱電偶、添液 漏斗、回流冷凝管及㈣氣）中，添加得自部份人之醋中間 物（3)(5.0克’ 8.17毫莫耳）與甲苯（1〇克， 量，相對於酯中間物（3))。然後， 108.5毫莫耳，12.9當 於10分鐘期間内，逐滴添 加37%HC1(6.44克，65.3毫莫耳，8當量，相對於酿中間物⑼ 。在添加-半剛麦，添加另外之甲苯〇〇克，腦毫莫耳） ，以幫助麟。在添加HC1期間發現氣體釋出，並使混合物
之溫度從20.4°C增加至22.4°C 溫度下攪拌1小時，造成固體形成。然 70°C，同時持續攪拌。這會造成兩相系 持 貝彳見掉2小時。接著添加水（1〇毫升） 添加HC1後，將混合物於環境 後，將混合物加熱至 統形成。於70°C下再 ’並使混合物自然冷 85793 -243 - 200400960
卻至至溫，同時攪拌。將所形成之混合物轉移至分液漏斗 ，於其中分離液層。將水層放回1〇〇毫升反應燒瓶中，並加 熱至65-7G C。同時使混合物保持在此溫度下，於3Q分鐘期間 逐滴添加6 N NaOH (14克）。最初，當添加各滴Na〇H時，固 體係形成並落解。添加約一半Na〇H後，固體開始留下。在 添加鹼之後，將混合物於65_7(rc下攪拌15小時，然後使其 自然冷卻至A溫，同時攪拌。持續攪拌過夜。這會造成具 有PH值為12_9之白色漿液形成。將固體過濾，以去離子水（70 克）洗滌，以使pH值增加至8.5，風乾15小時，並於N2&5(rc 下，在真空烘箱中乾燥，而得28克（96%產率）白色固體。將 此固體與預先形成之標準物比較之液相色層分析，顯示所 要之中間物（4)形成。 部份C· 2-{4-[3-(4-氣基_2_氟苯基）_4_嘧啶基_m_吡唑_5_基I六氫 峨淀-l-基}-2-酮基乙醇⑹之製備
於3頸50¾升燒瓶（裝有熱電偶、磁攪拌器、加熱罩、回流 冷规及N2滌氣）中，添加得自部份B之中間物⑷（I Q克，2·79 笔莫耳）、乙一醇（7.0克）、1，8-二氮雙環并[5.4.0]十一 -7-浠（"DBU" ’ 42毫克’ 〇.28毫莫耳，〇1當量，相對於中間物及乙醇 酸丁酯（5)(U克，8.38毫莫耳，3.0當量，相對於中間物（4))。 將所形成之白色漿液加熱至8(TC，然後在此溫度下攪拌4.9小 85793 -244· 200400960 時。雖然此漿液首先在此加熱期間形成淡黃色溶液，但在 加熱40分鐘後，其係形成透明溶液。在此4.9小時加熱期間 後，於15分鐘期間内，添加去離子水，其量係致使混合物 變成稍微混濁。於此水添加期間，係使溫度保持在80°C下。 將所形成之混合物，於此溫度下再攪拌一小時，接著使其 自然冷卻至室溫。將所形成之沉澱物過濾，以水洗滌（2x10 毫升），及風乾1.3小時，而得1.10克淡黃色結晶。液相色層 分析，將此等晶體與預先形成之標準物比較，顯示所要之 產物⑹形成。 實例171. TNF細胞檢測 下文之細胞檢測，係說明用以分析本發明化合物在阻斷 TNF生產上之功效之方法。此等檢測係進一步在WIPO國際 PCT公報WO 00/31063中說明。 檢測1 :人類末梢血液單核（PBM)細胞之LPS刺激 1.細胞之單離 將人類全血液收集在含有EDTA作為抗凝血劑之Vacutainer管 中。將血液試樣（7毫升）小心地層合於5毫升PMN細胞單離培 養基（Robbins科學）上，在15毫升圓底離心管中。使試樣於 450-500 X克下，在擺動轉子中，於室溫下，離心30-35分鐘。 離心分離後，移除細胞之頂部帶，並以未具有鈣或鎂之PBS 洗滌3次。然後，使細胞在400 X克下，於室溫下離心10分鐘 。接著，使細胞再懸浮於巨嗟細胞不含血清培養基（Gibco BRL) 中，在2百萬個細胞/毫升之濃度下。 2.於吡唑化合物存在下測定TNF生產之檢測 85793 -245 - 200400960 使已單離之PBM細胞（0.1毫升，2百萬/毫升）與0.1毫升欲 被測試之化合物（10-0.41 //M，最後濃度），在平底96井微滴 定板共培養1小時（首先使化合物溶於DMSO中，並在TCM中 稀釋，提供最後濃度為0.1% DMSO)。然後，在〇·〇1〇毫升之體 積下，添加LPS (Calbiochem，20毫微克/毫升最後濃度）。使 培養物於37°C下培養過夜。接著移除上層清液，並藉由ELISA 測試TNF與ILl-b。使用MTS分析存活力。在收集〇_1亳升上層 清液後，將0.020毫升MTS添加至其餘〇.1毫升細胞中。使細 胞在37°C下培養2-4小時。然後，於490-650 nM下度量O.D.。 檢測2 :藉由U937人類组織球淋巴瘤細胞之 TNF生產之LPS刺激 L細胞系之維持與分化 使U937細胞（ATCC)在含有10%牛胎兒血清、1〇〇 IU /毫升青 黴素，100微克/毫升鏈黴素及2 mM麩醯胺（Gibco)之RPMI1640 中繁殖。將100毫升培養基中之五千萬個細胞，以20毫微克 /毫升大戟二萜醇12-肉豆蔻酸酯13-醋酸酯（Sigma)，藉由24小 時培養，謗發至末端單核細胞分化。然後，藉由離心（200 X 克，歷經5分鐘）洗滌細胞，並再懸浮於1〇〇毫升新培養基中 。2148小時後，採集細胞、離心，及在2百萬個細胞/毫升 下，再懸浮於培養基中。 2,於吡唑化合物存在下測定TNF生產之檢測 將U937細胞（0.1毫升’ 2百萬/毫升）與〇.1毫升欲被測試之 化合物（0.004-50 yM最後濃度）’在96井微滴定板中一起培養 1小時（化合物係被製成DMSO中之10 mM儲備溶液，並在培 85793 -246 - 200400960 養基中稀釋，而產生在細胞檢測中之最後DMSO濃度為0.1% ) 。然後，於0.02毫升之體積下，添加LPS (大腸桿菌，100毫 微克/毫升最後濃度）。在37°C下培養4小時後，於培養基中 釋出之TNF量，係藉由ELISA定量。抑制功效係以IC5()(#M) 表示。 檢測3 ··人類全血液TNF抑制檢測 人類末梢血液係在肝鱗脂化試管中獲得。將190微升液份 之血液置於96井U型底板之各井中。將化合物或對照媒劑（ 具有二甲亞颯輿乙醇之磷酸鹽緩衝之鹽水），以微升液份 添加至血液中，供連續稀釋，以提供最後濃度為25、5、1 及0.25 /zM。最後二甲亞颯與乙醇之濃度個別為〇1%與15% 。在37 C下培養1小時後，添加磷酸鹽緩衝鹽水中之毫升 脂多糖（傷寒安沙門氏菌，Sigma)，造成最後濃度為1〇毫克/ 笔升。在37°C下培養4-5小時後’採集上層清液，並於丨：1〇 或1 : 20稀釋下’使用ELISA檢測人類TNF。 實例l72.TNF抑制之大白鼠檢測 本發明化合物在阻斷TNF生產上之功效，亦可使用以Lps 激發之大白鼠為基礎之模式評估。此項檢測係進一步說明 於WIPO國際PCT公報WO 00/31063中。 雄性Harlen路易士大白鼠（SpragueDawiey&司）係使用於此模 式中。各大白鼠應重達大約300克，並於測試之前禁食過夜 。化合物投藥典型上係在LPS激發之前卜24小時，藉由口腔 灌食法（惟腹膜腔内、皮下及靜脈内投藥亦可使用）。以靜 脈内方式，經由尾靜脈，對大白鼠投予3〇微克/公斤之Lps( 85793 -247- 200400960 傷寒安沙門氏菌，Sigma公司）。在LPS激發後1小時，經由心 臟穿刺收集血液。將血清試樣儲存於-20°C下，直到藉由酶 連接免疫吸著劑檢測C’ELISA")[Biosource]定量分析TNF為止。 檢測之其他細節係敘述於Perretti, M.,等人，J. i%w7«i3C〇/.，（1993)， 110, 868-874中（併於本專利說明書供參考）。 實例173. TNF抑制之老鼠檢測 本發明化合物在阻斷TNF生產上之功效，亦可使用以LPS 激發之老鼠為基礎之模式許估。此項檢測係進一步說明於 WIPO 國際 PCT 公報 WO 00/31063 中。 TNF生產係在10-12週大BALB/c雌性老鼠中，藉由尾靜脈注 射0.2毫升鹽水中之100毫微克LPS (脂多糖，得自傷寒安沙門 氏菌）而誘發。1小時後，使老鼠自後眶竇房結流血，並藉 由ELISA將得自凝血塊之血清中之TNF濃度定量。典型上， 於LPS注射後1小時，血清TNF之尖峰含量範圍為2-6毫微克 /毫升。 所測試之吡唑化合物，係在LPS注射前1小時或6小時，藉 由口腔灌食法，以在0.2毫升0.5%甲基纖維素與0.025% Tween 20 於水中之懸浮液，投予已禁食之老鼠。此1小時擬案允許評 估化合物在Cmax血漿含量下之功效，而6小時擬案允許估計 化合物之作用期。功效係在每個時間點，以相對於只接受 媒劑之LPS注射老鼠之血清TNF含量之抑制百分比測定。 實例174.用以評估吡唑化合物在治療關節炎上之有效性之 老鼠檢測 本發明化合物在治療關節炎上之功效，可使用下述方法評 85793 - 248- 200400960 估。此項檢測係進一步說明於WIPO國際PCT公報WO 00/31063 中 〇 在老鼠中膠原引致之關節炎之謗發與評估 關節炎係根據J. M. Stuart,膠原自身免疫關節炎，办i?ev. Jwm顧〇/. 2: 199 (1984)中提出之程序（併於本專利說明書供參考） ，在老鼠中誘發。詳言之，關節炎係在8-12週大DBA/1雄性 老鼠中，於第0天，在尾巴底部，藉由注射在完全Freund氏 佐劑（Sigma)中之50微克難之第II型膠原（CII)(由Marie Griffiths博 士提供（Univ. of Utah，Salt Lake City，UT))而謗發。注射體積為 100 微升。於第21天，以在不完全Freund氏佐劑（100微升體積）中 之50微克CII，使動物加速。每週數次評估動物對於關節炎 之跡象。將具有足掌紅腫或腫脹之任何動物計數為關節炎 。關節炎足掌之記分，係根據Wooley等人，”在老鼠中第II型 膠原所引致關節炎之基因控制：影嚮疾病易感染性之因素 及多重MHC有關聯基因控制之証據”，Thzra. Ρπ, 15 : 180 (1983) 中提出之程序進行（併於本專利說明書供參考）。嚴重性之 記分係對各足掌使用1-3之評分進行（最高評分為12 /老鼠）。 腳趾或足掌顯示任何紅腫或腫脹之動物，係被評分為1。整 個足掌之粗大腫脹或變形，係被評分為2。關節黏連係被評 分為3。將動物評估8週。每组使用8-10隻動物。 化合物之製備與投藥 π比11坐化合物係被製成在0.5%曱基纖維素（Sigma，St. Louis，Mo) 、0.025% Tween 20 (Sigma)中之懸浮液。將此懸浮液以0.1毫升 之體積，每日兩次，藉由口腔灌食法投予。投藥係於膠原 85793 -249- 200400960 注射後第20天開始’並每日持續’直到在第56天進行最後 評估為止。關節炎足掌之記分係如上述進行。 實例175·用以評估峨峻化合物在治療由鏈球菌細胞壁所引 致之關節炎上之有效性之檢測 鏈球菌細胞壁（"SCW”）為T細胞之互補活化劑與有效抗原。 在單離自族群A鏈球菌細胞壁之肽聚醣-多醣複合物，以腹 膜腔内投予大白鼠中時，血清溶解互補物含量會下降。關 節炎係以兩期發展。首先，急性炎性關節炎期係在丨_3天内 發展（非T細胞依賴性）。這是scw複合物黏附在特定组織譬 如關節與肝臟中之結果。明確言之，在此等蓄積位置中，sc; 係持續使互補物活化，而造成水腫與大 每丁狂曰血球流入 。在此急性期之後為第二期，慢性糜觸關節炎（τ細胞依賴 性），其係在10-28天内發展。此慢性期係由於針對已蓄積在 關節中之SCW片段之Τ細胞活化作用所造成。此项檢^允許 分析本發明吡唑化合物在此疾病之兩期間之活體内作用。 動物 斤J於此項檢測之動
入曰叭，在研究 具有體重大約100-140克。其係按需要給予食物與水 關節炎 關節炎係藉由單離自族群Α鏈球菌細胞壁之肽聚醣_ 複合物之單次腹膜腔内投藥所引致。此懸浮液係 水中，並於15-60微克鼠李糖當量/克體重之劑量下投 使用23號或較小針頭，以！毫升或較小體積注射。又 峨唑化合物對於關節炎之評估 85793 •250- 200400960 2節炎之評估係以下述方式進行，使用體積描記計度量足 :te積及/或以目視方式，依〇_4之尺度，對動物之各足 手圯刀。化合物之消炎作用，係經由與媒劑（關節炎）及未 、、射（非關節炎）對照組比較作評估。觀察動物至高達28 天。 實例176.用以評估吡唑化合物在抑制環氧化酶 有效性之檢測 入用以評估吡唑化合物在抑制環氧化酶生產上之有效性之 二11係為此項技藝中所習知。此種檢測包括例如由Carter 等人在美_專利6,271，253中所述者（併於本專利㈣書供參旬 、。此種檢㈣亦包括例如由Tally φ人在美國專利5,859,257中所 述者（併於本專利說明書供參考）。 上又較佳具體實施例之詳細說明，僅意欲使其他熟請此藝 者明瞭本發明，其原則及其實際應用，以致使其他熟諳此 -者可以其多種形式修改及應用本發明，按其可最良好地 適合特定用途之需求之方式。因Λ，本發明並不限於上述 具體實施例，且可多方面地修正。 85793 -251 -

Claims (1)

  1. 200400960 拾、申請專利範圍： L 一種化合物、此化合物之互變異構物或此化合物或互變 異構物之鹽，其中： 化合物在結構上係相應於下式：
    V3 τ 2 又 (1-1);且 L1 係選自包括一個鍵結、-0-、-S-、-S(O)-、-S(0)2- ' -N(Ra)-、-C(O)-、-C(0)-N(Ra)-、-N(Ra)-C(0)-、-C(0)-0-、-O-C(O)-、-〇-C(0)-0-、-C(H)=C(H)-、-C5C-、-N=N-、-N(Ra)-N(Rb)-、-N(Ra)-C(0)-N(Rb)-、-C的-风113)-、-风1^)-(：(8)-、-〇12-、-0-〇12-、-CH2 -0-、-S-CH2 -及-CH2 -s-;且 L2係選自包括-〜、^-、^…)-、^…)^、^^。）-、-^^)-、-C(0)-N(Rc)-、-N(Re)-C(0)-、-C(0)-0-、-O-C(O)- ' -0-C(0)-0-、-C(H)=C(H)-、-C 三C-、-N=N-、-N(Rc)-N(Rd)-、-N(Rc)-C(0)-N(Rd> 、-C(S)-N(RC)-、-N(RC)-C(S)-、-CH2- ' -0-CH2-、-CH2-0-、-S-CH〗-及-CH〗-S-;且 x1係選自包括氮與結合至氫之碳，惟若任何X2、X3、 X5或X6為-NH-或-0-，則X1為結合至氫之碳；且 X2係選自包括-CH2-、-NH-及-0-，惟若X3為-〇-或-NH-，則X2為-CH2-;且 X3係選自包括-CH2-、-NH-及-0-，惟若X2為-0-或-NH-，則 X3為-CH2-;且 ' 85793 200400960 X4係選自包括氮與結合至氫之碳；且 X5係選自包括-CH2-與-NH-，惟若X3為_〇_或沪為_^_， 則X5為-CH2-;且 X6係選自包括-CH2-與_NH_ ,惟若X2為_〇_或X5為-NH_， 則X6為-CH2-;且 R1係選自包括氫、㈣基、複基燒基、胺基虎基、胺 基幾_基丨元基及胺基談基胺基燒基，其中： 此種組群任何成員之任何胺基氮，係視情況被至高 _ 兩個獨立經選擇之烷基取代；且 R3A與R3B係獨立選自包括自素、羥基、氰基、胺基、 烷基 '胺基烷基、單燒胺基、二烷胺基、烷氧基及烷氧 烷基，其中： 此種組群任何成員之任何碳，係視情況被一或多個 獨立選自包括卣素、羥基及氰基之取代基取代；且 R3C係選自包括氫、鹵素、羥基、氰基、胺基、烷基 、胺基烷基、單烷胺基、二垸胺基、燒氧基及燒氧燒基 鲁 ，其中： 此種組群任何成員之任何碳，係視情況被一或多個 獨立選自包括_素' 羥基及氰基之取代基取代；且 R4係選自包括吡啶基、嘧啶基、順丁晞二醯亞胺基、 ρ比啶酮基、嗒畊基、吡畊基、三啡基、四畊基、苯并畊 基、苯并二畊基、嗉啶基、吡啶并吡啶基、吡啉基、嘧 咬基、異嘧唑基、噻唑基烷基、異噻唑基烷基、噻唑基 胺基、異嘧唑基胺基、硫代嗎福啉基、硫代嗎福啉基之 85793 200400960 亞颯及硫代嗎福啉基之颯，其中： 此種組群之任何成員係視情況被一或多個取代基取 代，取代基獨立選自包括鹵素、氰基、羥基、硫醇、 羧基、硝基、烷基、羧基烷基、烷硫基、烷基亞磺醯 基、烷基磺醯基、烷羰基、碳環基、碳環基烷基、碳 移基婦基、碳樣基氧基、竣稼基fe氧基、破琢基氧基 烷基、碳環基硫基、碳環基亞磺醯基、碳環基磺醯基 、雜環基硫基、雜環基亞磺醯基、雜環基磺醯基、碳 環基烷氧基、碳環基雜環基、雜環基烷基、雜環基氧 基、雜環基烷氧基、胺基、胺基烷基、烷胺基、烯基 胺基、決基胺基、碳環基胺基、雜環基胺基、胺基談 基、燒氧基、坡氧燒基、晞氧基娱•基、烷氧烷基胺基 、烷胺基烷氧基、烷氧羰基、碳環基氧基羰基、雜環 基氧基羰基、烷氧羰基胺基、烷氧基碳環基胺基、烷 氧基碳環基烷胺基、胺基亞磺醯基、胺基磺醯基、烷 基續酿基胺基、fe氧基fe氧基、胺基燒氧基、胺基坑 胺基、燒胺基胺基、炭環基坑胺基、胺基燒胺基 fe胺基、fe基雜緣基胺基、雜壤基胺基、基雜稼 基烷胺基、碳環基烷基雜環基胺基、雜環基雜環基烷 胺基、坑氧幾·基雜環基胺基、坑胺基談基、坑幾·基胺 基、耕基、抗基耕基及碳環基耕基’其中： 此種組群之任何成員係視情沉被一或多個取代基 取代，取代基獨立選自包括烷基、烯基、羥基、鹵 素、鹵烷基、烷氧基、i烷氧基、酮基、胺基、硝 85793 200400960 基 '氰基、烷基磺醯基、烷基亞磺醯基、烷硫基、 烷氧絲、碳環基氧基、雜環基及雜環基燒氧基；且 R5係選自包括氫、羥基、烷基、烯基、炔基、烷氧基 、燒氧燒基 '垸氧基垸減基、燒羰基燒基、燒氧幾基 烷基、碳環基、碳環基烷基、雜環基及雜環基烷基，其 中： 此種組群之任何成員係視情況被一或多個取代基取 代，取代基獨立選自包括_素、羥基、烷基、鹵烷基、 羥烷基、烷氧基及齒烷氧基；及 Ra、Rb ' Rc與Rd係獨立選自包括氫與烷基。 2. 根據申請專利範圍第1項之化合物、此化合物之互變異構 物或此化合物或互變異構物之鹽，其中R3C為氣。 3. 根據申請專利範園第2項之化合物、此化合物之互變異構 物或此化合物或互變異構物之鹽，其中R3 A與R3 B係獨立 選自包括_素、甲基、甲氧基、齒基甲基及鹵甲氧基。 4. 根據申請專利範圍第2項之化合物、此化合物之互變異構 物或此化合物或互變異構物之鹽，其中R3 A與R3 B係獨立 選自包括氯基、氟基、甲基、甲氧基、氯基甲基、氟基 甲基、氯基甲氧基及氟基甲氧基。 5·根據申請專利範圍第2項之化合物、此化合物之互變異構 物或此化合物或互變異構物之鹽，其中R3 A與R3 B係獨立 選自包括氯基、甲基、甲氧基、氯基甲基及氯基甲氧基。 6 士 艮據申凊專利範圍第2項之化合物、此化合物之互變異構 物或此化合物或互變異構物之鹽，其中R3 A與R3 B係獨立 85793 選自包括氟基、甲基、曱氧基、氟基甲基及氟基甲氧基。 •根據申請專利範圍第2項之化合物、此化合物之互變異構 物或此化合物或互變異構物之鹽，其中R3 A與R3 B係獨立 選自包括氯基、氣基甲基及氯基甲氧基。 艮據中請專利範園第2項之化合物、此化合物之互變異構 物或此化合物或互變異構物之鹽，其中R3 A與R3B係獨立 選自包括氟基、氟基甲基及氟基甲氧基。 根據申請專利範園第2項之化合物、此化合物之互變異構 物或此化合物或互變異構物之鹽，其中R4係選自包括吡 哫基、嘧啶基、順丁烯二醯亞胺基、吡啶酮基、嗒畊基 、吡畊基、三畊基、四畊基、苯并畊基、苯并二畊基、 喑啶基、吡啶并吡啶基、吡啉基、嘍唑基、異嘧唑基、 p塞峻基纪基、異p塞唆基燒基、p塞唾基胺基、異碟吐基胺 基、硫代嗎福琳基、硫代嗎福啉基之亞颯及硫代嗎福啉 基之賊，其中： 此種組群之任何成員係被取代基取代，取代基選自包 括垸基、胺基烷基、烷氧羰基、碳環基氧基羰基、雜環 基氧基羰基及烷胺基羰基，其中： 此種組群之任何成員係視情況被一或多個取代基取 代，取代基獨立選自包括烷基、烯基、羥基、卣素、 鹵烷基、烷氧基、_烷氧基、酮基、胺基 '硝基、氰 基、烷基％醯基、烷基亞磺醯基、烷硫基、烷氧烷基 、碳環基氧基'雜環基及雜環基烷氧基。 瓜根據申凊專利範圍第9項之化合物、此化合物之互變異構 85793 200400960 物或此化合物或互變異構物之鹽，其中R4為吡啶基，被 取代基取代，取代基選自包括烷基、胺基烷基、烷氧羰 基反晨基氧基羧基、雜環基氧基談基及燒胺基羰基， 其中： 此種組群之任何成員係视情況被一或多個取代基取代 ’取代基獨立選自包括垸基、缔基、經基、自素、自燒 基、燒氧基、鹵燒氧基、酮基 '胺基、硝基、氰基、烷 基續酿基、垸基亞績酿基、垸硫基、燒氧燒基、碳環基 氧基、雜環基及雜環基垸氧基。 11.根據申請專利範圍第9項之化合物、此化合物之互變異構 物或此化合物或互變異構物之鹽，其中R4為嘧啶基，被 取代基取代，取代基選自包括烷基、胺基烷基、烷氧羰 基、餐％基氧基羰基、雜環基氧基羰基及烷胺基羰基， 其中： 此種組群之任何成員係視情況被一或多個取代基取代 ，取代基獨立選自包括烷基、烯基、羥基、_素' _烷 基、燒氧基、自貌氧基、酮基、胺基、硝基、氰基、燒 基磺醯基、烷基亞磺醯基、烷硫基、烷氧烷基、碳環基 氧基、雜環基及雜環基燒氧基。 12·根據申請專利範圍第u項之化合物、此化合物之互變異 構物或此化合物或互變異構物之鹽，其中： 化合物在結構上係相應於下式： 85793 200400960 r3B
    基羰基、雜環基氧基羰基及烷胺基羰基，其中：
    此種组群之任何成員係視情況被一或多個取代基取 代’取代基獨立選自包括烷基、晞基、羥基、自素、 鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、酮基、胺基、硝基、氰 基燒基^酿基、燒基亞績酿基、燒硫基 '燒氧燒基 、碳環基氧基、雜環基及雜環基烷氧基。
    13.根據申請專利範圍第12項之化合物、此化合物之互變異 構物或此化合物或互變異構物之鹽，其中R4S係選自包括 燒氧羰基、碳環基氧基羰基及雜環基氧基羰基，其中： 此種組巧之任何成貝係視情況被一或多個取代基取代 ，取代基獨立選自包括烷基、烯基、羥基、鹵素、_烷 基、烷氧基、鹵烷氧基、酮基、胺基、硝基、氰基、烷 基磺酿基、烷基亞磺醯基、烷硫基、烷氧烷基、碳環基 氧基、雜環基及雜環基烷氧基。 Η根據申請專利範圍第12項之化合物、此化合物之互變異 構物或此化合物或互變異構物之鹽，其中R4 S為烷胺基羰 基，視情況被一或多個取代基取代，取代基獨立選自包 85793 200400960 括烷基、晞基、羥基、_素、鹵烷基、烷氧基、_烷氧 基、酮基、胺基、硝基、氰基、烷基磺醯基、烷基亞磺 醯基、烷硫基、烷氧烷基、碳環基氧基、雜環基及雜環 基烷氧基。 15.根據申請專利範圍第12項之化合物、此化合物之互變異 構物或此化合物或互變異構物之鹽，其中R4s係選自包括_ CH2〇H、-C(CH3)(H)-OH 及-C(CH3)2-〇H。 ⑷根據申請專利範圍第12項之化合物、此化合物之互變異 構物或此化合物或互變異構物之鹽，其中R4S為胺基甲基 ，其中： 胺基氮係視情況被至高兩個取代基取代，取代基獨立 選自包括烷基、晞基、羥基、卣烷基、烷基磺醯基、烷 乳燒基及雜環基。 17·根據申請專利範圍第12項之化合物、此化合物之互變異 構物或此化合物或互變異構物之鹽，其中_L2_R5為羥烷基 致基。 认根據申請專利範圍第17項之化合物、此化合物之互變異 構物或此化合物或互變異構物之鹽，其中_L2 _R5為幾甲基 幾基。 19. 根據申請專利範圍第2項之化合物、此化合物之互變異構 物或此化合物或互變異構物之鹽，其中X2、X3、X5及X6 各為-CH2-。 20. 根據申請專利範圍第19項之化合物、此化合物之互變異 構物或此化合物或互變異構物之鹽，其中Rl係選自包括 85793 200400960 氫與羥烷基。 U根據申請專利範圍第2〇項之化合物、此化合物之互變異 構物或此化合物或互變異構物之鹽，其中Ll為一個鍵結。 泣根據申請專利範^[第21項之化合物、此化合物之互變異 構物或此化合物或互變異構物之鹽，其中化合物在結構 上係相應於下式：
    23.根據申請專利範圍第21項之化合物、此化合物之互變異 構物或此化合物或互變異構物之鹽，其中化合物在結構 上係相應於下式：
    (23-1). 24·根據申請專利範圍第21項之化合物、此化合物之互變異 構物或此化合物或互變異構物之鹽，其中化合物在結構 上係相應於下式： 85793 ，4〇〇_
    根據Φ社i 4丨！》 1)· =專利刪21項之化合物、此化合物之互變異 “戈此化合物或互變異構物之鹽，其中化合物在結構 上係相應於下式：
    26.根據申請專利範圍第25項之化合物、此化合物之互變異 構物或此化合物或互變異構物之鹽，其中化合物在結構 上係相應於以下化學式，選自包括： F
    85793 10- 200400960
    構物或此化合物或互變異構物之鹽， 上係相應於下式： 此化合物之互變異 其中化合物在結構 ϊ
    汉根據中請專利範圍㈣項之化合物、此化合物之互變豈 (27-1). 構物或此化合物或互變異構物之鹽，其中化合物在結榻 上係相應於下式：
    κ (28-1). 此化合物之互變異 其中X1與X4各為結 29.根據申請專利範圍第21項之化合物 構物或此化合物或互變異構物之鹽 合至氫之碳。 85793 -11- 此化合物之互變異 其中化合物在結構 3〇·根據申請專利範圍第29項之化合物 構物或此化合物或互變異構物之鹽 上係相應於下式：
    r5 (30-1). 此化合物之互變異 其中化合物在結構 31·根據申請專利範圍第3〇項之化合物 構物或此化合物或互變異構物之鹽 上係相應於以下化學式，選自包括
    32. 根據申請專利範圍第21項之化合物、此化合物之互變異 構物或此化合物或互變異構物之鹽，其中_L2為_c(〇)_。 33. 根據申請專利範圍第32項之化合物、此化合物之互變異 構物或此化合物或互變異構物之鹽，其中R4為喃咬基， 視情況被取代基取代，取代基係選自包括_素、氰基、 羥基、硫醇、羧基、硝基、烷基、羧基烷基、烷硫基、 烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、烷羰基、碳環基、碳環基 烷基、碳環基烯基、碳環基氧基、碳環基烷氧基、碳環 基氧基烷基、碳環基硫基、碳環基亞磺醯基、碳環基磺 S5793 -12· 200400960 醯基、雜環基硫基、雜環基亞磺醯基、雜環基磺醯基、 碳環基烷氧基、碳環基雜環基、雜環基烷基、雜環基氧 基、雜壤基坑氧基、胺基、胺基健基、坑胺基、缔基胺 基、炔:基胺基、竣年基胺基、雜壤基胺基、胺基談基、 烷氧基、烷氧烷基、烯氧基烷基、烷氧烷基胺基、烷胺 基烷氧基、烷氧羰基、碳環基氧基羰基、雜環基氧基羰 基、坑氧談基胺基、氧基竣環基胺基、：fe氧基碳環基 fe胺基、胺基亞續醒基、胺基績酿基、燒基續基胺基 、烷氧基燒氧基、胺基烷氧基、胺基烷胺基、烷胺基烷 胺基、碳環基烷胺基、烷胺基烷胺基烷胺基、烷基雜環 基胺基、雜環基烷胺基、烷基雜環基烷胺基、碳環基烷 基雜環基胺基、雜環基雜環基烷胺基、烷氧羰基雜環基 胺基、烷胺基羰基、烷羰基胺基、肼基、烷基肼基及碳 環基肼基，其中： 此種組群之任何成員係視情況被一或多個取代基取代 ，取代基獨立選自包括烷基、晞基、羥基、鹵素、鹵烷 基、烷氧基、鹵烷氧基、酮基、胺基、硝基、氰基、烷 基磺醯基、烷基亞磺醯基、烷硫基、烷氧烷基、碳環基 氧基、雜環基及雜環基烷氧基。 34.根據申請專利範圍第33項之化合物、此化合物之互變異 構物或此化合物或互變異構物之鹽，其中： 化合物在結構上係相應於下式： 85793 -13 - 200400960
    R4s係選自包括氫、烷基、胺基烷基、烷氧烷基、環烷 基烷基、雜環烷基烷基、雜芳烷基、胺基、烷胺基、胺 基烷胺基、烷氧烷基胺基、環烷胺基、雜環烷基胺基、 雜芳基胺基、羥基、烷氧基、胺基烷氧基、烷氧基烷氧 基、環燒基氧基、雜環燒基氧基及雜芳基氧基，其中： 此種組群之任何成員係視情況被一或多個獨立選自 包括經基輿烷基之取代基取代。 35.根據申§青專利範圍第34項之化合物、此化合物之互變異 構物或此化合物或互變異構物之鹽，其中係選自包括 氫、C! -C4 -燒基、胺基丙基、單甲胺基丙基 '二曱胺基丙 基、羥丙基、甲氧基丙基、環戊基甲基、四氫吡咯基甲 基、四氫块17南基甲基、六氫I»比症基甲基、四氫p底喃基甲 基、吡啶基甲基、q-cv垸胺基、胺基乙胺基、單甲胺基 乙胺基、二甲胺基乙胺基、羥乙基胺基、甲氧基乙胺基 、環戊基胺基、四氫吡咯基胺基、四氫吱喃基胺基、六 氫吡啶基胺基、四氫哌喃基胺基、吡啶基胺基、Cl_C3_烷 氧基、胺基乙氧基、單甲胺基乙氧基、二甲胺基乙氧基 、羥乙氧基、甲氧基乙氧基、環戊氧基、四氳吡咯基氧 85793 -14- 200400960 基、四氫咳喃基氧基、六氫吡啶基氧基、四氫哌喃基氧 基及p比淀基氧基，其中： 任何四氫峨洛基氮或六氫吡啶基氮係視情況被甲基取 代。 36. 根據申請專利範圍第35項之化合物、此化合物之互變異 構物或此化合物或互變異構物之鹽，其中r3a與rsb係獨 互選自包括氟基、氯基、甲基、三氟曱基、乙基、羥基 、甲氧基、三氟甲氧基、胺基、單甲胺基及二甲胺基。 37. 根據申請專利範圍第36項之化合物、此化合物之互變異 構物或此化合物或互變異構物之鹽，其中R5係選自包括 烷基、烷氧烷基、烷氧基烷氧烷基、燒羰基氧基烷基及 四氫呋喃基烷基，其中： 此種組群之任何成員係視情況被一或多個獨立選自包 括幾基與自素之取代基取代。 38. 根據申請專利範圍第37項之化合物、此化合物之互變異 構物或此化合物或互變異構物之鹽，其中_L2 _R5為基團， 選自包括：
    85793
    (38·2)， （38-3)， •15- 200400960
    OH
    OH (38-5)， h3c.力 h
    OH
    (38-10). O (38-8), (38-9)，及 39.根據申請專利範圍第38項之化合物、此化合物之互變異 構物或此化合物或互變異構物之鹽，其中-L2-R5為羥甲基 羰基。 40.根據申請專利範圍第38項之化合物、此化合物之互變異 構物或此化合物或互變異構物之鹽，其中化合物在結構 上係相應於下式：
    41.根據申請專利範圍第40項之化合物、此化合物之互變異 構物或此化合物或互變異構物之鹽，其中化合物在結構 上係相應於以下化學式，選自包括： 85793 -16- 400960
    構物或此化合物或互變異構物之鹽，其中化合物在結構 上係相應於下式：
    此化合物之互變異 其中化合物在結構 3·根據申請專利範圍第42項之化 構物或此化合物或互變異構物 上係相應於下式： 85793 -17- 200400960 F
    44.根據申請專利範圍第38項之化合物、 構物或此化合物或互變異構物之鹽， 上係相應於下式： (43-1). 此化合物之互變異 其中化合物在結構
    45.根據申請專利範圍第44項之化合物 構物或此化合物或互變異構物之鹽 上係相應於以下化學式，選自包括： 此化合物之互變異 其中化合物在結構
    85793 -18 - 200400960
    (45-6)，
    (45-8)，
    (45-10)，
    (45-12)，及 85793 -19- 200400960
    46.根據申請專利範圍第44項之化合物、此化合物之互變異 構物或此化合物或互變異構物之鹽，其中化合物在結構 上係相應於以下化學式，選自包括：
    47.根據申請專利範圍第38項之化合物、此化合物之互變異 構物或此化合物或互變異構物之鹽，其中化合物在結構 上係相應於下式：
    (47-1). 85793 -20- 200400960 48.根據申請專利範圍第47項之化合物、此化合物之互變異 構物或此化合物或互變異構物之鹽，其中化合物在結構 上係相應於以下化學式，選自包括：
    (48-3),
    (48-4)，
    49.根據申請專利範圍第47項之化合物、此化合物之互變異 85793 -21 - 200400960 構物或此化合物或互變異構物之鹽，其中化合物在結構 上係相應於下式：
    50.根據申請專利範圍第47項之化合物、此化合物之互變異 構物或此化合物或互變異構物之鹽，其中化合物在結構 上係相應於以下化學式，選自包括：
    (50-1). 51.根據申請專利範圍第47項之化合物、此化合物之互變異 構物或此化合物或互變異構物之鹽，其中化合物在結構 上係相應於下式：
    辽根據申請專利範圍第38項之化合物、此化合物之互變異 構物或此化合物或互變異構物之鹽，其中化合物在結構 上係相應於下式： 85793 -22- 200400960
    (52-1). 53.根據申請專利範園第52項之化合物 '此化合物之互變異 構物或此化合物或互變異構物之鹽，其中化合物在結構 上係相應於以下化學式，選自包括：
    此化合物之互變異 其中化合物在結構 5屯根據申請專利範圍第38項之化合物 構物或此化合物或互變異構物之鹽 上係相應於下式： 85793 -23- 200400960
    55.根據申請專利範圍第54項之化合物、此化合物之互變異 構物或此化合物或互變異構物之鹽，其中化合物在結構 上係相應於以下化學式，選自包括：
    (55-4),
    (55-5)，及
    (55-6) 56. —種化合物、此化合物之互變異構物或此化合物或互變 異構物之鹽，其中： 化合物在結構上係相應於下式： 85793 -24- 200400960
    R5 (56-1);且 L1 係選自包括一個鍵結、-0-、-8-、-8(0)-、-8(0)2-、-1^(^)-、-C(〇)-、-C(0)-N(Ra)-、-N(Ra)-C(0)-、-C(0)-0-、-O-C(O)·、-0-C(〇)-〇-、-C(H)=C(H)-、-CEC-、-N=N-、-N(Ra)-N(Rb)-、-N(Ra)-C(0)-N(Rb)-、-C(S)-N(Ra)-、-N(Ra)-C(S)-、-CH2-、-0-CH2-、-CH2-0-、-S-CH2-及-CH2-S-;且 L2係選自包括一個键結、-0-、各、-8(0)-、-8(0)2-、-风1^->-C(0)- >-C(0)-N(Rc)- '-N(Rc)-C(0)- ^ -C(0)-0- ^ -O-C(O)- > -0-C(0)-0- '-C(H)=C(H)- '-C=c- ' -N=N- ' -N(RC )-N(Rd)- ' -N(RC)-C(0)-N(Rd)-、-C(S)-N(Re)-、-N(RC)-C(S)-、-CH2-、-0-CH2-、- CH2 -0-、-S-CH〗_ 及·ΟΗ2 -S-;且 X1係選自包括氮與結合至氫之礙，惟若任何X2、χ3、 X5或X6為-NH-或-0- ’則X1為結合至氫之碳；且 X2係選自包括-CH2 -、-NH-及-〇-，惟若χ3為_〇_或_nh_ ，則X2為-ch2-;且 X3係選自包括-CH2 -、-NH-及-〇-，惟若X2為_〇_或_nh_ ，則X3為-ch2-;且 X4係選自包括氮與結合至氫之碳；且 X5係選自包括-CH2-與-NH-，惟若χ3為或X64_NH_， 則X5為-CH2-;且 X6係選自包括-CH2-與-NH-，惟若X2為或^為_腿_， 85793 -25- 200400960 則X6為-CH2-;且 R1係選自包括氫、羥烷基、羧基烷基、胺基烷基、胺 基羰基烷基及胺基羰基胺基烷基，其中： 此種組群任何成員之任何胺基氮，係視情況被至高 兩個獨立經選擇之烷基取代；且 R3 A與R3B係獨立選自包括函素、羥基、氰基、胺基、 k基、胺基基、單燒胺基、二燒胺基、環燒胺基、烷 氧基及垸氧燒基，其中： 此種組群任何成員之任何碳，係視情況被一或多個 獨立選自包括_素、羥基及氰基之取代基取代；且 R3C係選自包括氫、鹵素、羥基、氰基、胺基、烷基 、胺基烷基、單燒胺基、二烷胺基、烷氧基及烷氧烷基 此種’·’且群任何成員之任何碳，係視情況被一或多個
    噻唑基胺基、 噻唑基胺基、碌代嗎福啉基、 代嗎福琳基之職，其中. 坐基烷基、噻唑基胺基、異 、硫代嗎福啉基之亞颯及硫 此種組群之任何成員係視情況被
    羧基'硝基、烷基、 包括鹵素、氰基、羥基、硫醇、 羧基烷基、烷硫基、烷基亞磺醯 85793 •26- 200400960 基、烷基磺醯基、烷羰基、碳環基、碳環基烷基、碳 環基烯基、碳環基氧基、碳環基烷氧基、碳環基氧基 燒基、碳環基硫基、竣環基亞續醯基、破環基續酿基 、雜環基硫基、雜環基亞續酿基、雜環基橫S盛基、礙 環基烷氧基、碳環基雜環基、雜環基烷基、雜環基氧 基、雜琢基氧基、胺基、胺基貌基、板胺基、稀基 胺基、块基胺基、礙環基胺基、雜環基胺基、胺基幾 基、燒氧基、就氧纟克基、缔氧基fe基、燒氧基胺基 、烷胺基烷氧基、烷氧羰基、碳環基氧基羰基、雜環 基氧基叛基、氧談基胺基、纟克氧基碳_環基胺基、 氧基竣壤基fe胺基、胺基亞續醒基、胺基績醒基、：fe 基續酿基胺基、氧基板氧基、胺基燒氧基、胺基fe 胺基、坑胺基fe胺基、竣環基規胺基、纟克胺基燒胺基 烷胺基、烷基雜環基胺基、雜環基烷胺基、烷基雜環 基烷胺基、碳環基烷基雜環基胺基、雜環基雜環基烷 胺基、纟克氧談基雜壤基胺基、丨克胺基叛基、fe談基胺 基、肼基、烷基肼基及碳環基肼基，其中： 此種組群之任何成員係視情況被一或多個取代基 取代，取代基獨立選自包括烷基、稀基、羥基、鹵 素、鹵燒基、燒氧基、鹵燒氧基、酮基、胺基、硝 基、氰基、燒基績醯基、燒基亞續醯基、燒硫基、 烷氧烷基、碳環基氧基、雜環基及雜環基烷氧基；且 R5係選自包括氫、羥基、烷基、晞基、炔基、烷氧基 、烷氧烷基、烷氧基烷氧烷基、烷羰基烷基、烷氧羰基 85793 -27- 200400960 烷基、碳環基、碳環基烷基、雜環基及雜環基烷基，其 中： 此種組群之任何成員係視情況被一或多個取代基取 代’取代基獨立選自包括_素、羥基、烷基、卣烷基 、羥烷基、烷氧基及函烷氧基；及 Ra、Rb、R°與Rd係獨立選自包括氫與烷基。 57.根據申請專利範圍第56項之化合物、此化合物之互變異 構物或此化合物或互變異構物之鹽，其中化合物在結構 上係相應於下式：
    58_根據申請專利範圍第56項之化合物、此化合物之互變異 構物或此化合物或互變異構物之鹽，其中R3 A與R3 B係獨 互選自包括i素 '羥基、氰基、胺基、烷基、胺基烷基 、單燒胺基、二烷胺基、烷氧基及烷氧烷基，其中： 此種組群任何成員之任何碳，係視情況被—或多個獨 互選自包括卣素、羥基及氰基之取代基取代。 59·根據申請專利範園第58項之化合物、此化合物之互變異 構物或此化合物或互變異構物之鹽，其中R3c為氫。 6〇.根據申請專利範圍第59項之化合物、此化合物之互變異 構物或此化合物或互變異構物之鹽，其中R3 A與r3 b係獨 85793 200400960 立選自包括卣素、甲基、甲氧基、卣基甲基及_甲氧基。 61_根據申請專利範圍第59項之化合物、此化合物之互變異 構物或此化合物或互變異構物之鹽，其中R3 A與R3 B係獨 立選自包括氯基、氟基、甲基、甲氧基、氯基甲基、氟 基甲基、氯基甲氧基及氟基甲氧基。 62.根據申請專利範圍第59項之化合物、此化合物之互變異 構物或此化合物或互變異構物之鹽，其中圮人與圮^係獨 立選自包括氯基、甲基、甲氧基、氯基甲基及氯基甲氧 基。 63_根據申請專利範圍第59項之化合物、此化合物之互變異 構物或此化合物或互變異構物之鹽，其中R3 a與R3 b係獨 立選自包括氟基、甲基、甲氧基、氟基甲基及氟基甲氧 基。 64_根據申請專利範圍第59項之化合物、此化合物之互變異 構物或此化合物或互變異構物之鹽，其中R3A與R3B係獨 立選自包括氯基、氯基甲基及氯基甲氧基。 65. 根據申請專利範圍第59項之化合物、此化合物之互變異 構物或此化合物或互變異構物之鹽，其中R3 a與R3B係獨 立選自包括氟基、氟基甲基及氟基甲氧基。 66. 根據申請專利範圍第59項之化合物、此化合物之互變異 構物或此化合物或互變異構物之鹽，其中R4為嘧啶基， 被取代基取代，取代基選自包括烷基、胺基烷基、烷氧 鼓基、碳環基氧基羰基、雜環基氧基羰基及烷胺基羰基 ，其中： 85793 -29- 200400960 此種、’且群之任何成員係視情況被一或多個取代基取代 ，取代基獨立選自包括烷基、烯基、羥基、齒素、鹵烷 基、烷氧基、_烷氧基、酮基、胺基、硝基、氰基、烷 基h fcs基、烷基亞磺醯基、烷硫基、烷氧烷基' 碳環基 氧基、雜環基及雜環基烷氧基。 67.根據申請專利範圍第66項之化合物、此化合物之互變異 構物或此化合物或互變異構物之鹽，其中： 化合物在結構上係相應於下式： R3B
    R ^選自包括基、胺基燒基、燒氧羰基、竣環基氧 基羰基、淖％基氧基羰基及烷胺基羰基，其中： 此種且群之任何成員係視情況被一或多個取代基取 代’取代基獨立選自包括烷基、烯基、羥基、鹵素、 鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、酮基、胺基、硝基、氰 基、烷基嶒醯基、烷基亞磺醯基、烷硫基、烷氧烷基 、疲環基氧基、雜«轉縣燒氧基。 68.根據申請專利範圍第67项之化合物、此化合物之互變異 構物或此化合物或互變異構物之鹽，其中r4s係選自包括 燒氧幾基、碳環基氧基«及雜環絲基羰基，其中： 85793 -30- 200400960 此種組群之任何成員係視情況被一或多個取代基取代 ，取代基獨立選自包括烷基、烯基、羥基、鹵素、鹵燒 基、烷氧基 '鹵烷氧基、酮基、胺基、硝基、氰基、垸 基磺醯基、烷基亞磺醯基、烷硫基、烷氧烷基、碳環基 氧基、雜環基及雜環基烷氧基。 9·根據申^目專利範圍弟67項之化合物、此化合物之互變異 構物或此化合物或互變異構物之鹽，其中R4s為烷胺基羰 基’視情況被一或多個取代基取代，取代基獨立選自包 括烷基、婦基、羥基、由素、鹵烷基、烷氧基、_烷氧 基、酮基、胺基、硝基、氰基、烷基磺醯基、烷基亞磺 醯基、烷硫基、烷氧烷基、碳環基氧基、雜環基及雜環 基燒氧基。 70·根據申請專利範圍第67項之化合物、此化合物之互變異 構物或此化合物或互變異構物之鹽，其中R4S係選自包括_ CH2〇H、-C(CH3)(H)-〇H 及-C(CH3)2-0H。 71. 根據申請專利範圍第67項之化合物、此化合物之互變異 構物或此化合物或互變異構物之鹽，其中R4S為胺基甲基 ’其中： 胺基氮係視情況被至高兩個取代基取代，取代基獨立 坟自包括烷基、晞基、羥基、鹵烷基、烷基續醯基、燒 氧烷基及雜環基。 72. 根據申請專利範圍第67項之化合物、此化合物之互變異 構物或此化合物或互變異構物之鹽，其中_L2_R5係選自包 括氫與烷基。 85793 -31 - 200400960 73.根據申請專利範圍第59項之化合物、此化合物之互變異 構物或此化合物或互變異構物之鹽，其中化合物在結構 上係相應於下式： R1
    74.根據申請專利範圍第59項之化合物 '此化合物之互變異 構物或此化合物或互變異構物之鹽，其中化合物在結構 上係相應於下式：
    75.根據申請專利範圍第59項之化合物、此化合物之互變異 構物或此化合物或互變異構物之鹽，其中化合物在結構 上係相應於下式： 85793 R1
    (75-1). -32- 200400960 76.根據申請專利範圍第75項之化合物、此化合物之互變異 構物或此化合物或互變異構物之鹽，其中化合物在結構 上係相應於以下化學式，選自包括：
    此化合物之互變異 其中化合物在結構 77.根據申請專利範圍第59項之化合物 構物或此化合物或互變異構物之鹽 上係相應於下式： 85793 -33- 200400960
    R5 (77-1). 78.根據申請專利範圍第77項之化合物、此化合物之互變異 構物或此化合物或互變異構物之鹽，其中化合物在結構 上係相應於以下化學式，選自包括：
    (78-6). 85793 -34- 200400960 79.根據申请專利範圍第59項之化合物、此化合物之互變異 構物或此化合物或互變異構物之鹽，其中化合物在纟士構 上係相應於下式： P1
    (79-1).
    岡不 1匕合物、此化合物之互變 構物或此化合物或互蠻里拔4 、 飞互夂吳構物疋鹽，其中化合物在結 上係相應於下式：
    異構物之鹽，其中： R5 (80-1). .異構物或此化合物或互變
    化合物在結構上係相應於下式：
    85793 -35- 200400960 、-C(O)-、-C(0)-N(Ra)-、-N(Ra)-C(0)-、-C(0)-0_、-O-C(O)·、-0-C(0)-0- ' -C(H)=C(H)- ' -C=C- ' -N=N- ' -N(Ra )-N(Rb)- > -N(Ra)-C(0)-N(Rb)-、-C(S)-N(Ra)-、-N(Ra)-C(S)-、-CH2-、-0-CH2-、-CH2-0-、-S-CH2-及-CH2-S-;且 L2係選自包括一個键結、-。-、^-、#。：)-、^…)】-、-]^!^)-、-C(0)-、-C(0)-N(Rc)-、-N(Rc)-C(0)-、-C(0)-0-、-0-C(0)_、-0-C(0)-0- > -C(H)=C(H)- ' -C=C- ' -N-N- ' -N(Rc)-N(Rd> ' -N(Rc)-C(0)-N(Rd)-、-C的-风11£：)-、-风11”-(：(8)-、-012-、-0-012- 、-CH2 -0-、-S-CH^ -及-CH2 -S-;且 X1係選自包括氮與結合至氫之碳，惟若任何χ2、χ3、 X5或X6為-NH-或-Ο-，則X1為結合至氫之碳；且 X2係選自包括-CH2-、-NH-及-0-，惟若χ3為〇_或_瓶_ ，則X2為-CH2-;且 X3係選自包括-CH2-、-NH-及-0-，惟若X2為_〇_或_nh-，則X3為-CH2 -;且 X4係選自包括氮與結合至氫之碳；且 X5係選自包括-CH2-與-NH-，惟若X3為-0-或X6為_NH_， 則X5為-CH2-;且 X6係選自包括-CH2-與-NH-，惟若X2為-〇_或X5為_NH_， 則X6為-CH2-;且 R1係選自包括氫、羥烷基、羧基烷基、胺基烷基、胺 基羰基烷基及胺基羰基胺基烷基，其中： 此種组群任何成員之任何胺基氮’係視情況被至高 兩個獨立經選擇之烷基取代：且 85793 -36- 200400960 R3A與R3B係獨立 炫基、胺基燒基、 烷基，其中： 選自包括_素、羥基、氰基、胺基、 單烷胺基、二烷胺基、烷氧基及烷氧 此種组群任何成員之任何碳，係视情況被-或多個 獨立選自包括_素、幾基及氰基之取代基取代；且 R3C係選自包括氫、自素、羥基、氰基、胺基、烷基 、胺基fe基、單燒胺基、二燒胺基、垸氧基及燒氧虎基 ，其中：
    此種組群任何成員之任何碳，係視情況被一或多個 獨立選自包括i素、羥基及氰基之取代基取代；且 R係選自包括峨啶基、嘧咬基、順丁埽二醯亞胺基、 吡暖酮基、嗒畊基、吡畊基、三畊基、四畊基、苯并畊 基、苯并一畊基、嗜淀基、峨峻并p比淀基、p比淋基、口塞 唑基、異噻唑基、嘧唑基烷基、異噻唑基烷基、嘧唑基 胺基、異隹唑基胺基、硫代嗎福P林基、硫代嗎福啉基之 亞戚·及硫代嗎福淋基之颯，其中： 此種組群之任何成員係視情況被一或多個取代基取 代’取代基獨立選自包括卣素、氰基、羥基、硫醇、 羧基、硝基、烷基、羧基烷基、烷硫基、烷基亞磺醯 基、烷基磺醯基、烷羰基、碳環基、碳環基烷基、碳 環基烯基、碳環基氧基、碳環基烷氧基、碳環基氧基 烷基、碳環基硫基、碳環基亞磺醯基、碳環基磺醯基 、雜環基硫基、雜環基亞磺醯基、雜環基磺醯基、碳 環基烷氧基、碳環基雜環基、雜環基烷基、雜環基氧 85793 -37- 200400960 基、雜環基烷氧基、胺基、胺基烷基、烷胺基、烯基 胺基、块基胺基、碳_環基胺基、雜環基胺基、胺基羰 基、烷氧基、烷氧烷基、烯氧基烷基、烷氧烷基胺基 、烷胺基烷氧基、烷氧羰基、碳環基氧基羰基、雜環 基氧基羰基、烷氧羰基胺基、烷氧基碳環基胺基、烷 氧基碳環基烷胺基、胺基亞磺醯基、胺基磺醯基、烷 基磺醯基胺基、烷氧基烷氧基、胺基烷氧基、胺基烷 胺基、烷胺基烷胺基、碳環基烷胺基、烷胺基烷胺基 烷胺基、烷基雜環基胺基、雜環基烷胺基、烷基雜環 基烷胺基、碳環基烷基雜環基胺基、雜環基雜環基烷 胺基、烷氧羰基雜環基胺基、烷胺基羰基、烷羰基胺 基、肼基、烷基肼基及碳環基肼基，其中： 此種組群之任何成員係視情況被一或多個取代基 取代，取代基獨立選自包括烷基、烯基、羥基、鹵 素、卣虎基、燒氧基、鹵燒氧基、酉同基、胺基、硝 基、氰基、燒基磺酿基、院基亞續醯基、燒繞基、燒 氧烷基、碳環基氧基、雜環基及雜環基烷氧基；且 R5係選自包括氫、羥基、烷基、晞基、炔基、烷氧基 、烷氧烷基、烷氧基烷氧烷基、烷羰基烷基、烷氧羰基 烷基、碳環基、碳環基烷基、雜環基及雜環基烷基，其 中： 此種组群之任何成員係視情況被一或多個取代基取 代，取代基獨立選自包括鹵素、羥基、烷基、自烷基 、輕燒基、燒氧基及鹵烷氧基；及 85793 -38- 200400960 Ra、Rb、Rc及Rd係獨立選自包括氫與烷基。 82.根據申請專利範圍第81項之化合物、此化合物之互變異 構物或此化合物或互變異構物之鹽，其中R3c為氫。 83·根據申請專利範圍第82項之化合物、此化合物之互變異 構物或此化合物或互變異構物之鹽，其中R3 a係選自包括 鹵素、甲基、甲氧基、齒基甲基及函甲氧基。 84_根據申請專利範圍第82項之化合物、此化合物之互變異 構物或此化合物或互變異構物之鹽，其中R3 A係選自包括 氯基、氯基甲基及氯基甲氧基。 85.根據申請專利範圍第82項之化合物、此化合物之互變異 構物或此化合物或互變異構物之鹽，其中R3 a係選自包括 氟基、氟基甲基及氟基T氧基。 86·根據申請專利範圍第82項之化合物、此化合物之互變異 構物或此化合物或互變異構物之鹽’其中R3 a與rSB係獨 立選自包括i素、甲基、甲氧基、鹵基甲基及鹵甲氧基。 87·根據申請專利範圍第82項之化合物、此化合物之互變異 構物或此化合物或互變異構物之鹽，其中R3 A與R3 B係獨 1選自包括氯基、氟基、甲基、甲氧基、氯基甲基、氟 基甲基、氣基甲氧基及氟基甲氧基。 88·根據申請專利範圍第μ項之化合物、此化合物之互變異 構物或此化合物或互變異構物之鹽，其中R3a與R3B係獨 互選自包括氯基、甲基、甲氧基'氯基曱基及氯基甲氧 基。 89.根據申請專利範圍第82項之化合物、此化合物之互變異 35793 -39· 200400960 構物或此化合物或互變異構物之鹽，其中R3 A與R3B係獨 立選自包括氟基、甲基、甲氧基、氟基甲基及氟基甲氧 基。 9〇.根據申請專利範園第82項之化合物、此化合物之互變異 構物或此化合物或互變異構物之鹽，其中R3 A與R3 B係獨 立選自包括氣基、氯基甲基及氯基甲氧基。
    1 ’根據申6青專利知圍第82項之化合物、此化合物之互變異 構物或此化合物或互變異構物之鹽，其中R3 A與R3 B係獨 乂選自包括氟基、氟基甲基及氟基甲氧基。 92·根據申請專利範圍第82項之化合物、此化合物之互變異 構物或此化合物或互變異構物之鹽，其中化合物在結構 上係相應於以下化學式’選自包括：
    (92-1). 93.根據申請專利範圍第82項之化纟物、此化合物之互變異 構物或此化合物或互變異構物之鹽，其中化合物在結構 上係相應於下式：
    (93-1). 85793 -40- 200400960 94·根據申請專利範圍第82項之化合物 構物或此化合物或互變異構物之鹽 上係相應於下式：
    95.根據申請專利範圍第82項之化合物、 構物或此化合物或互變異構物之鹽， 上係相應於下式： 此化合物之互變異 其中化合物在結構 、2 R5 (94-1). 此化合物之互變異 其中化合物在結構
    L2 96. —種化合物、此化合物之互 田姐仏 物或此化合物或互變 共構物《鹽，其中：化合物在結構上係相應於下式： 1-¾ 1
    R5 (96-1)； JL 85793 -41 - 200400960 0-C(0)-0-、-C(H)=C(H)-、-C=C-、-N=N-、-N(Ra)-N(Rb)-、-N(Ra)-C(0)-N(Rb)-、-C⑻-N(Ra)-、-N(Ra)-C(S)-、-CH2-、-〇-CH2- 、-ch2-o-、-s-ch2-及-ch2-s-;且 L2係選自包括一個鍵結、-〇-、各、-8(0)-、-8(0)2-、-风1^)-、-C(O)-、-C(0)-N(Rc)-、-N(Rc)-C(0)-、-C(0)-0-、-O-C(O)-、-0-C(0)-0-、-C(H)=C(H)-、-C5C-、-N=N-、-N(Rc)-N(Rd)-、-N(Rc)-C(0)-N(Rd)-、-C⑸-N(RC)-、-N(RC)-C(S)-、-CH2-、-0-CH2-、-ch2-o-、-S-CH2-及-CH2-S-;且 X1係選自包括氮與結合至氫之碳，惟若任何X2、X3、 X5或X6為-NH-或-0-，則X1為結合至氫之碳；且 X2係選自包括-CH2-、-NH-及-0-，惟若χ3為-0_或_NH_ ，則X2為-CH2-;且 X3係選自包括-CH2 -、-NH-及-0- ’惟若X2為_〇_或_nh_ ，則X3為-CH2-;且 X4係選自包括氮與結合至氫之碳；且 X5係選自包括-CH2·與-NH-，惟若X3為-0-或乂6為_^_， 則X5為-CH2-;且- X6係選自包括-CIV與-NH-，惟若X2為或X5為_NH… 則X6為-CH2-;且 R1係選自包栝氫、羥烷基、羧基烷基、胺基 '丨充基、胺 基羰基烷基及胺基羰基胺基烷基，其中： 此種組群任何成員之任何胺基氮，係视情況被至高 兩個獨立經選擇之烷基取代；且 R3 A係選自包括鹵素、羥基、氰基、胺基、燒基、胺 85793 -42- 基夫元基、早燒胺基、二、卢吐I ,、 &&基、烷氧基及烷氧烷基，其 中： 係視情況被一或多個 此種组群任何成員之任何碳 獨立選自包括鹵素、廯其' f工基及讯基芡取代基取代；且 尺36與113〇係獨立選 # 曰已括虱、鹵素、羥基、氰基、胺 基 '烷基、胺基烷基 垸氧燒•基，其中： 單燒胺基、二烷胺基、烷氧基及 此種組群任何成員之任何碳，係視情況被—或多個 獨立選自包括自素' #i基及氰基之取代基取代；且 R4係選自包括^井基、㈣基、三„井基、四p井基、苯 并呼基、苯并二ρ井基m κ并说矣基”比淋基 ”塞唆基、異嘍唑基”塞峻基垸基、異嘍吐基烷基”塞 唑基胺基、異嘧唑基胺基、硫代嗎福啉基、硫代嗎福啉 基之亞颯及硫代嗎福啉基之颯，其中： 此種組群之任何成員係視情況被一或多個取代基取 代’取代基獨立選自包括_素、氰基、羥基、硫酵、 叛基、硝基、烷基、羧基烷基、烷硫基、烷基亞磺醯 基、垸基磺醯基、烷羰基、碳環基、碳環基烷基、碳 環基烯基、碳環基氧基、碳環基烷氧基、碳環基氧基 燒基、碳_環基硫基、碳環基亞績醯基、竣環基磺醯基 、雜環基硫基、雜環基亞磺醯基、雜環基磺醯基、碳 環基烷氧基、凝環基雜環基、雜環基烷基、雜環基氧 基、雜環基燒氧基、胺基、胺基燒基、燒胺基、烯基 月基、块基胺基、碳_環基胺基、雜環基胺基、胺基幾 85793 -43- 200400960 基、烷氧基、烷氧烷基、烯氧基烷基、烷氧烷基胺基 、烷胺基烷氧基、烷氧羰基、碳環基氧基羰基、雜環 基氧基欺基、坑氧談基胺基、fe氧基碳環基胺基、板 氧基碳_環基燒胺基、胺基亞磺醢基、胺基續酿基、燒 基績酿基胺基、：fe氧基乾氧基、胺基;氧基、胺基;fe 胺基、烷胺基烷胺基、碳環基烷胺基、烷胺基烷胺基 烷胺基、烷基雜環基胺基、雜環基烷胺基、烷基雜環 基烷胺基、碳環基烷基雜環基胺基、雜環基雜環基烷 胺基、烷氧羰基雜環基胺基、烷胺基羰基、烷羰基胺 基、肼基、烷基肼基及碳環基肼基，其中： 此種組群之任何成員係視情況被一或多個取代基 取代，取代基獨立選自包括烷基、烯基、羥基、鹵 素、1¾規基、fe氧基、鹵fe氧基、嗣基、胺基、硝 基、氰基、燒基磺酿基、燒基亞磧酿基、燒硫基、燒 氧烷基、碳環基氧基、雜環基及雜環基烷氧基；且 R5係選自包括氫、羥基、烷基、晞基、炔基、烷氧基 、烷氧燒基、烷氧基烷氧烷基、烷羧基烷基、燒氧羰基 烷基、碳環基 '碳環基烷基、雜環基及雜環基烷基，其 中： 此種組群之任何成員係視情況被一或多個取代基取 代，取代基獨立選自包括鹵素、羥基 '烷基、自烷基 、羥烷基、烷氧基及鹵烷氧基；及 Ra、Rb、Re及Rd係獨立選自包括氫與烷基。 97.根據申請專利範圍第96項之化合物、此化合物之互變異 85793 -44- 200400960 構物或此化合物或互變異構物之鹽，其中R3c為氮β 98. 根據申請專利範圍第97項之化合物、此化合物之互變異 構物或此化合物或互變異構物之鹽，其中χ2、χ3、χ5及X6 各為-CH2-。 99. 根據申請專利範圍第98項之化合物、此化合物之互變異 構物或此化合物或互變異構物之鹽，其中Rl係選自包括 氫與羥烷基。 100. 根據申請專利範圍第99項之化合物、此化合物之互變異 構物或此化合物或互變異構物之鹽，其中Li為一個鍵結。 1〇1_根據申請專利範圍第1〇〇項之化合物、此化合物之互變異 構物或此化合物或互變異構物之鹽，其中_L2為_c(〇)_。 1〇2.根據申請專利範圍第101項之化合物、此化合物之互變異 構物或此化合物或互變異構物之鹽，其中R5係選自包括 烷基、烷氧烷基、烷氧基烷氧烷基及四氫呋喃基烷基， 其中：
    此種組群之任何成員係視情況被一或多個獨立選自包 括羥基與函素之取代基取代。 1〇3·根據申請專利範圍弟1〇2項之化合物、此化合物之互變異 構物或此化合物或互變異構物之鹽，其中_L2 _R5為基團， 選自包括：
    85793 -45 · 200400960
    (103-5)， (103-4) Ο (103-6),及
    Ο (103-7). 綱.根據申請專利範圍第100項之化合物、此化合物之互變異 構物或此化合物或互變異構物之鹽，其中]^2為_0_。 1〇5.根據申請專利範圍第104項之化合物、此化合物之互蠻昱 構物或此化合物或互變異構物之鹽，其中化合物在結構 上係相應於下式：
    (105-1). 1〇6.根據申請專利範園第105項之化合物、此化合物之互變異 構物或此化合物或互變異構物之鹽，其中R5係選自包括 氫' 烯基及烷羰基烷基。 1〇7·根據申請專利範圍第100項之化合物、此化合物之互變異 構物或此化合物或互變異構物之鹽，其中化合物在結構 上係相應於下式： 200400960
    (107-1). 此化合物之互變異 其中化合物在結構 1〇8·根據申s青專利範圍第1〇7項之化合物 構物或此化合物或互變異構物之鹽 上係相應於下式：
    1〇9·根據申請專利範圍第107項之化合物、此化合物之互變異 構物或此化合物或互變異構物之鹽，其中化合物在纟士構 上係相應於下式： R1
    110.根據申請專利範圍弟100項之化合物、此化合物之互變異 構物或此化合物或互變異構物之鹽，其中化合物在结構 上係相應於下式： 85793 200400960
    ill.根據申請專利範圍第110項之化合物、此化合物之互變異 構物或此化合物或互變異構物之鹽，其中化合物在結構 上係相應於下式：
    112.根據申請專利範圍第m項之化合物、此化合物之互變異 構物或此化合物或互變異構物之鹽，其中： L2為一個鍵結；且 R5為雜環基’視情況被—或多個取代基取代，取代基 獨立選自包括4素、羥基、烷基、鹵烷基、羥烷基、烷 氧基及_烷氧基。 II3.根據申請專利範圍第112項 、心化合物、此化合物之互變異 構物或此化合物或互變異構物之鹽，其中. 化合物在結構上係相應於下式.
    200400960 5衣結構A為雜環基環’含有結合至環己基之氮，且係 視情況被一或多個取代基取代，取代基獨立選自包括鹵 素、幾基 '燒基、鹵烷基、羥烷基、烷氧基及鹵烷氧基。 114’根據申睛專利範圍第li丨項之化合物、此化合物之互變異 構物或此化合物或互變異構物之鹽，其中： L2為-N(Re)-;且 R5係選自包括烷基、碳環基及碳環基烷基，其中：
    此種組群之任何成員係視情況被一或多個取代基取 代’取代基獨立選自包括_素、羥基、烷基、自烷基 、-羥烷基、烷氧基及鹵烷氧基。 II5·根據申請專利範圍第11〇項之化合物、此化合物之互變異 構物或此化合物或互變異構物之鹽，其中： 化合物在結構上係相應於下式： R1
    選自包括氫、画素、氰基、羥基、硫醇、羧基、 硝基、烷基、羧基烷基、烷硫基、烷基亞磺醯基、烷基 磺醯基、烷羰基、碳環基、碳環基烷基、碳環基晞基、 碳環基氧基、碳環基烷氧基、碳環基氧基烷基、碳環基 硫基、碳環基亞磺醯基、碳環基磺醯基、雜環基硫基、 85793 AQ 200400960 雜環基亞磺醯基、雜環基磺醯基、碳環基烷氧基、碳環 基雜環基、雜環基燒基、雜環基氧基、雜環基烷氧基、 胺基、胺基貌基、健胺基、晞基胺基、块基胺基、碳環 基胺基、雜環基胺基、胺基羰基、烷氧基、烷氧烷基、 烯氧基烷基、烷氧烷基胺基、烷胺基烷氧基、烷氧羰基 、破％基氧基数基、雜環基氧基談基、健氧談基胺基、 烷氧基碳環基胺基、烷氧基碳環基烷胺基、胺基亞磺醯 基、胺基續驢基、燒基績酿基胺基、极氧基挺氧基、胺 基烷氧基、胺基燒胺基、烷胺基烷胺基、礙環基烷胺基 、胺基fe胺基纟克胺基、fe基雜％基胺基、雜每·基胺 基、fe基雜每基纟克胺基、竣稼基fe基雜ί募基胺基、雜每 基雜環基烷胺基、烷氧羰基雜環基胺基、烷胺基羰基、 烷羰基胺基、肼基、烷基肼基及碳環基肼基，其中： 此種組群之任何成員係視情況被一或多個取代基取 代，取代基獨立選自包括烷基、烯基、羥基、鹵素、 鹵烷基、烷氧基、_烷氧基、酮基、胺基、硝基、氰 基、燒基.績酸基、燒基亞磺it基、燒硫基、垸氧娱基 、碳環基氧基、雜環基及雜環基烷氧基。 116. 根據申請專利範圍第115項之化合物、此化合物之互變異 構物或此化合物或互變異構物之鹽，其中R4s係選自包括 氫、烷硫基、單-烷胺基、二-烷胺基、烷氧基及鹵烷氧 基。 117. 根據申請專利範圍第116項之化合物、此化合物之互變異 構物或此化合物或互變異構物之鹽，其中化合物在結構 .SO - 200400960 上係相應於下式： N—NH
    118·根據申睛專利範園第117項之化合物、此化合物之互變異 構物或此化合物或互變異構物之鹽，其中-L2 -R5為烷羰基 ’被一或多個羥基取代。 II9.根據申請專利範圍第118項之化合物、此化合物之互變異 構物或此化合物或互變異構物之鹽，其中化合物在結構 上係相應於下式：
    120·根據申請專利範圍第119項之化合物、此化合物之互變異 構物或此化合物或互變異構物之鹽，其中化合物在結構 上係相應於下式： N—NH
    (120-1). 85793 -51 200400960 121·根據申請專利範圍第110項之化合物、此化合物之互變異 構物或此化合物或互變異構物之鹽，其中： 化合物在結構上係相應於下式：
    Υ1、Υ2、Υ3及Υ4之兩個為氮，Υ1、Υ2、Υ3及Υ4之一為 結合至R4s之碳，且Υ1、Υ2、Υ3及Υ4之一為結合至氫之碳 :且 R4s係選自包括氫、鹵素、氰基、羥基、硫醇、羧基、 硝基、烷基、羧基烷基、烷硫基、烷基亞磺醯基、烷基 磺醯基、烷羰基、碳環基、碳環基烷基、碳環基烯基、 碳環基氧基、碳環基烷氧基、碳環基氧基烷基、碳環基 硫基、碳環基亞磺醯基、碳環基磺醯基、雜環基硫基、 雜環基亞磺醯基、雜環基磺醯基、碳環基烷氧基、碳環 基雜環基、雜環基烷基、雜環基氧基、雜環基烷氧基、 胺基、胺基燒> 基、：fe胺基、缔基胺基、決基胺基、碳_壤 基胺基、雜環基胺基、胺基羰基、烷氧基、烷氧烷基、 烯氧基烷基、烷氧烷基胺基、烷胺基烷氧基、烷氧羰基 、碳環基氧基羰基、雜環基氧基羰基、烷氧羰基胺基、 坑氧基破環基胺基、健氧基礙緣基健胺基、胺基亞績驢 85793 -52- 200400960 基、胺基㈣基、垸基磺醯基胺基、絲魏氧基、胺 基烷氧基、胺基烷胺基、烷胺基烷胺基、碳環基烷胺基 、烷胺基烷胺基烷胺基、烷基雜環基胺基、雜環基烷胺 基、烷基雜環基烷胺基、碳環基烷基雜環基胺基 '雜環 基雜環基烷胺基、烷氧羰基雜環基胺基、烷胺基羰基、 烷羰基胺基 '肼基、烷基肼基及碳環基肼基，其中： 此種组群之任何成員係視情況被一或多個取代基取 代’取代基獨立選自包括垸基、晞基、羥基、_素、 鹵烷基、燒氧基、_烷氧基、酮基、胺基、硝基、氰 基、烷基磺醯基、烷基亞磺醯基、烷硫基、烷氧烷基 、碳環基氧基、雜環基及雜環基烷氧基。 I22.根據申請專利範圍第121項之化合物、此化合物之互變異 構物或此化合物或互變異構物之鹽，其中化合物在結構 上係相應於以下化學式，選自包括： Ν-^ίΗ
    (122-3)，及 N-OT
    (122-2), Ν-^Η
    ⑵·根據申請專利範圍第122項之化合物、此化合物之互變異 構物或此化合物或互變異構物之鹽，其中-L2 -R5為烷羰基 85793 •53- 200400960 ’被一或多個幾基取代。 其中化合物在結構 叫艮據申請專㈣圍第123項之化合物、此化合物之互變異 構物或此化合物或互變異構物之鹽 上係相應於以下化學式，選自包括
    .Ν 〇
    Η ,0
    Η 125·根據申請專利範圍第nG項之化合物、此化合物之互變異 構物或此化合物或互變異構物之鹽，其中. 化合物在結構上係相應於下式： R1
    R4 s係選自包括氫、鹵素、氰基、羥基、硫醇、羧基、 確基、燒基、幾基燒基、燒硫基、燒基亞磺縫基、燒基 確酿基、垸羰基、碳環基、碳環基烷基、碳環基烯基、 85793 -54- 200400960 $炭環基氧基、碳環基;fe氧基、碳環基氧基基、礙環基 硫基、碳環基亞續驢基、碳環基續酿基、雜環基硫基、 雜環基亞磺醯基、雜環基磺醯基、碳環基烷氧基、碳環 基雜環基、雜環基烷基、雜環基氧基、雜環基烷氧基、 胺基、胺基基、fe胺基、缔基胺基、块基胺基、碳環 基胺基、雜環基胺基、胺基羰基、烷氧基、烷氧烷基、 晞氧基烷基、烷氧烷基胺基、烷胺基烷氧基、烷氧羰基 、碳環基氧基羰基、雜環基氧基羰基、烷氧羰基胺基、 fe氧基碳_環基胺基、規氧基碳環基胺基、胺基亞橫酿 基、胺基續St基、娱•基續Si基胺基、燒氧基燒氧基、胺 基烷氧基、胺基烷胺基、烷胺基烷胺基、竣環基烷胺基 、fe胺基胺基捷> 胺基、fe基雜稼基胺基、雜年基規胺 基、烷基雜環基烷胺基、碳環基烷基雜環基胺基、雜環 基雜環基烷胺基、烷氧羰基雜環基胺基、烷胺基羰基、 烷羰基胺基、肼基、烷基肼基及碳環基肼基，其中： 此種組群之任何成員係視情況被一或多個取代基取 代，取代基獨立選自包括烷基、烯基、羥基、A素、 鹵fe基、fe氧基、鹵燒氧基、嗣基、胺基、硝基、ΊΙ 基、燒基磺酿基、燒基亞磧酿基、燒•硫基、燒氧燒基 、碳環基氧基、雜環基及雜環基烷氧基。 126.根據申請專利範圍第125項之化合物、此化合物之互變異 構物或此化合物或互變異構物之鹽，其中化合物在結構 上係相應於下式. 85793 -55- 200400960
    127.根據中請專利範圍第126項之化合物、此化(=.之互變異 構物或此化合物或互變異構物之鹽，其中_L2_R5為羥烷基 致基。 128.根據申請專利範圍第127項之化合物、此化合物之互變異 構物或此化合物或互變異構物之鹽，其中化合物在結構 上係相應於下式： N—NH
    N (128-1). 129· 一種化合物、此化合物之互變異構物或此化合物或互變 異構物之鹽，其中： 化合物在結構上係相應於下式：
    (129-1); JL 85793 200400960 R1係選自包括氫、㈣基、竣基燒基、胺基燒基、胺 基羰基烷基及胺基羰基胺基烷基，其中： 此種組群任何成員之任何胺基氮，係視情況被至高 兩個獨立經選擇之烷基取代；且 R3 a係選自包括羥基、氰基、胺基、單甲胺基、單乙 胺基、一甲胺基、二乙胺基、N-甲基-N-乙胺基、甲基、 乙基、鹵基乙基'丙基、鹵基丙基、胺基甲基、胺基乙 基、無甲基、起乙基、甲氧基、乙氧基、鹵乙氧基、甲 籲 氧基甲基及鹵甲氧基曱基；且 R3 B與R3 C係獨互選自包括氳、鹵素、幾基、氰基、胺 基、烷基、胺基烷基、單烷胺基、二烷胺基、烷氧基及 燒氧烷基，其中： 此種組群任何成員之任何碳，係視情況被一或多個 獨立選自包括卣素、幾基及氰基之取代基取代；且 R4s係選自包括氫、鹵素、氰基、輕基 '硫醇、羧基、 硝基、烷基、羧基烷基、烷硫基、烷基亞磺醯基、烷基 鲁 磺醒基、燒羰基、碳環基、碳環基烷基、碳環基晞基、 碳環基氧基、碳環基烷氧基、碳環基氧基烷基、碳環基 硯基、碳環基亞磺醯基、碳環基磺醯基、雜環基硫基、 雜％基亞續酿基、雜環基磺醯基、碳環基烷氧基、碳環 基雜環基、雜環基烷基、雜環基氧基、雜環基烷氧基、 胺基、胺基烷基、烷胺基、烯基胺基、炔基胺基、碳環 基胺基、雜環基胺基、胺基羰基、烷氧基、烷氧烷基、 缔氧基燒基、燒氧烷基胺基、烷胺基烷氧基、烷氧羰基 85793 -57- 200400960 、竣環基氧基羰基、雜環基氧基幾基、燒氧羰基胺基、 烷氧基碳環基胺基、烷氧基碳環基烷胺基、胺基亞磺醯 基、胺基％醯基、燒基續酿基胺基、燒氧基垸氧基、胺 基烷氧基、胺基烷胺基、烷胺基烷胺基、碳環基烷胺基 、烷胺基烷胺基烷胺基、烷基雜環基胺基、雜環基烷胺 基、烷基雜環基烷胺基、碳環基烷基雜環基胺基、雜環 基雜環基烷胺基、烷氧羰基雜環基胺基、烷胺基羰基、 烷羰基胺基、肼基、烷基肼基及碳環基肼基，其中： 此種組群之任何成員係視情況被一或多個取代基取 代’取代基獨立選自包括烷基、烯基 '羥基、鹵素、 鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、酮基、胺基、硝基、氰 基、烷基％醯基、烷基亞磺醯基、烷硫基、烷氧烷基 、碳環基氧基、雜環基及雜環基烷氧基；及 R5為輕垸基。 13〇_根據申請專利範圍第129項之化合物、此化合物之互變異 構物或此化合物或互變異構物之鹽，其中Rsc為氫。 m.根據申請專利範圍第13〇項之化合物、此化合物之互變異 構物或此化合物或互變異構物之鹽，其中R4S為氫。 I32·根據申請專利範園第131項之化合物、此化合物之互變異 構物或此化合物或互變異構物之鹽，其中R5為Ci_C6_羥烷 基。 133. 根據申請專利範圍第HZ項之化合物、此化合物之互變異 構物或此化合物或互變異構物之鹽，其中R5為羥甲基。 134. 根據申請專利範園第133項之化合物、此化合物之互變異 85793 -58- 200400960 構物或此化合物或互變異構物々 傅物又鹽’其中化合物在結構 上係相應於以下化學式，選自包括： N-NH
    135.一種化合物、此化合物之互變異構物或此化合物或互變 異構物之鹽，其中： 化合物在結構上係相應於下式：
    基羰基烷基及胺基羰基胺基烷基，其中： 此種组群任何成員之任何胺基氮，係視情況被至高 兩個獨JL經選擇之烷基取代；且 以係選自包括羥基、氰基、胺基、單甲胺基、單乙 85793 -59- 200400960 胺基、二甲胺基、二乙胺基、N-甲基-N-乙基-胺基、甲基 、乙基、鹵基乙基、丙基、鹵基丙基、胺基甲基、胺基 乙基、羥曱基、羥乙基、甲氧基、鹵甲氧基、乙氧基、 鹵乙氧基、甲氧基甲基及卣甲氧基甲基；且 尺^與圮^係獨立選自包括氫、鹵素、羥基、氰基、胺 基、烷基、胺基烷基、單烷胺基、二烷胺基、烷氧基及 院氧燒基，其中：
    此種組群任何成員之任何破，係視情況被一或多個 獨立選自包括鹵素、羥基及氰基之取代基取代；且 R4s係選自包括氫、鹵素、氰基、羥基、硫醇、羧基、 硝基、燒基、叛基烷基、燒破基、燒基亞續醯基、烷基 續酿基、坑数基、碳壤基、碳每基捷> 基、竣緣基締基、 碳環基氧基、碳環基烷氧基、碳環基氧基烷基、碳環基 硫基、碳環基亞磺醯基、碳環基磺醯基、雜環基硫基、 雜環基亞績醯基、雜環基績St基、碳_環基燒氧基、碳環 基雜環基、雜環基烷基、雜環基氧基、雜環基烷氧基、 胺基、胺基燒基、坑胺基、丨布基胺基、块基胺基、碳本 基胺基、雜環基胺基、胺基援基、fe氧基、fe氧坑基、 烯氧基烷基、烷氧烷基胺基、烷胺基烷氧基、烷氧羰基 、碳環基氧基羰基、雜環基氧基羰基、烷氧羰基胺基、 規氧基碳·每基胺基、燒氧基碳線基乾胺基、胺基亞續醒 基、胺基續ϊΐ基、燒基磺酸基胺基、燒氧基燒氧基、胺 基fe氧基、胺基fe胺基、fe胺基fe胺基、竣環基fe胺基 、坑胺基奴胺基 克胺基、坑基雜每基胺基、雜稼基fe胺 85793 -60- 200400960 基、烷基雜環基燒胺基、碳環基烷基雜環基胺基、雜環 基雜環基烷胺基、烷氧羰基雜環基胺基、烷胺基羰基' 烷羰基胺基、胼基、烷基肼基及碳環基肼基，其中： 此種組群之任何成員係視情況被一或多個取代基取 代’取代基獨立選自包括烷基、烯基、羥基、鹵素、 鹵烷基、烷氧基、_烷氧基、酮基、胺基、硝基、氰 基、燒基績醯基、烷基亞磺醯基、烷硫基、烷氧烷基 、碳環基氧基、雜環基及雜環基烷氧基；及 R5為輕燒基。 I36·根據申請專利範圍第135項之化合物、此化合物之互變異 構物或此化合物或互變異構物之鹽，其中r3c為氫。 137. 根據申請專利範圍第136項之化合物、此化合物之互變異 構物或此化合物或互變異構物之鹽，其中R4 s為氫。 138. 根據申請專利範圍第137項之化合物、此化合物之互變異 構物或此化合物或互變異構物之鹽，其中R5為^ _羥烷 基。 139·根據申請專利範圍第138項之化合物、此化合物之互變異 構物或此化合物或互變異構物之鹽，其中R5為經甲基。 140.根據申請專利範.圍第139項之化合物、此化合物之互變異 構物或此化合物或互變異構物之鹽，其中化合物在結構 上係相應於下式：
    85793 200400960 Hi.—種化合物、此化合物之互變異構物或此化合物或互變 異構物之鹽，其中： 化合物在結構上係相應於下成·
    L1 係選自包括一個鍵結、-0-、-8_'-8(0)-、-8(0)2_'~^供3)-、-C(O)-、-C(0)-N(Ra)-、-N(Ra)-C(〇)_、-C(0)-0-、-O-C(O)-、-0-C(0)-0-、-C(H)=C(H)-、-CEC-、-N=N-、-N(Ra)-N(Rb)-、-N(Ra)-C(0)-N(Rb)-、-C的-寧。-、-難”-(：(8)-、-〇12-、-0-(：112-、-CH2-0-、-S-CH2-及-CH2-S-;且 L2 係選自包括一個鍵結、-。-、^-、#。)-、#。)^、-：^!^)-、-C(0)_、-C(0)-N(Re)-、-N(Rc)-C(0)-、-C(0)-0-、-0-C(0)-、_ 0-C(0)-0-、-C(H)=C(H)-、-CsC-、-N=N-、-N(Rc)-N(Rd)-、-N(Rc)-C(0)-N(Rd)- ' -C(S)-N(RC)- > -N(RC)-C(S)- > -CH2- ' -0-CH2-、-CH2-0-、-S-CH2-及-CH2-S-;且 X1係選自包括氮與結合至氫之碳，惟若任何X2、X3、 X5或X6為-NH-或-0-，則X1為結合至氫之碳；且 X2係選自包括-CH2-、-NH-及-〇-，惟若X3為-〇-或-NH-，則X2為-CH2-;且 X3係選自包括-CH2-、-NH-及-0-，惟若X2為-0-或-NH- 85793 -62- 200400960 ，則X3為-CH2-;且 X4係選自包括氮與結合至氫之碳；且 X5係選自包括-CH2-與-NH-，惟若X3為-0-或X6為-NH-， 則X5為-CH2 -;且 X6係選自包括-CH2-與-NH-，惟若X2為-0-或X5為-NH-， 則X6為-CH2-;且
    R1係選自包括氫、羥烷基、羧基烷基、胺基烷基、胺 基羰基烷基及胺基羰基胺基烷基，其中： 此種組群任何成員之任何胺基氮，係視情況被至高 兩個獨立經選擇之烷基取代；且 R3 a係選自包括鹵素、羥基、氰基、胺基、烷基、胺 基烷基、單烷胺基、二烷胺基、烷氧基及烷氧烷基，其 中：
    任何此種组群之任何成員係視情況被一或多個獨立 選自包括鹵素、羥基及氰基之取代基取代；且 尺^與圮。係獨立選自包括氫、鹵素、羥基、氰基、胺 基、燒基、胺基燒基、單烷胺基、二燒胺基、燒氧基及 烷氧烷基，其中： 此種組群任何成員之任何碳，係視情況被一或多個 獨立選自包括鹵素、羥基及氰基之取代基取代；且_ R4s係選自包括氫、鹵素、氰基、羥基、硫醇、羧基、 硝基、紀基、瘦基坑基、fe硫基、貌基亞績SS基、坑基 續醯基、燒羰基、竣環基、碳環基燒基、碳環基烯基、 碳環基氧基、碳環基烷氧基、碳環基氧基烷基、碳環基 85793 -63- 200400960
    硫基、碳環基亞磺醯基、碳環基磺醯基、雜環基硫基、 雜環基亞磺醯基、雜環基磺醯基、碳環基烷氧基、碳環 基雜環基、雜環基燒基、雜環基氧基、雜環基燒氧基、 胺基、胺基烷基、烷胺基、烯基胺基、炔基胺基、碳環 基胺基、雜環基胺基 '胺基羰基、烷氧基、烷氧烷基、 烯氧基烷基、烷氧烷基胺基、烷胺基烷氧基、烷氧羰基 、竣银基氧基談基、雜根基氧基談基、fe氧談基胺基、 奴氧基碳餐基胺基、規氧基竣％•基：fe胺基、胺基亞續酿 基、胺基磺醯基、烷基磺醯基胺基、烷氧基烷氧基、胺 基烷氧基、胺基烷胺基、烷胺基烷胺基、碳環基烷胺基 、烷胺基燒胺基燒胺基、烷基雜環基胺基、雜環基烷胺 基、烷基雜環基烷胺基、碳環基烷基雜環基胺基、雜環 基雜環基烷胺基、烷氧羰基雜環基胺基、烷胺基羰基、 板談基胺基、耕基、貌基耕基及碳環基耕基，其中：
    此種組群之任何成員係視情況被一或多個取代基取 代，取代基獨立選自包括烷基、烯基、羥基、鹵素、 鹵坑基、fe氧基、鹵規氧基、嗣基、胺基、硝基、氣 基、燒基續酿基、fe基亞瑣癒基、fe硫基、挺氧fe基 、碳環基氧基、雜環基及雜環基烷氧基；且 R5係選自包括膦酸基氧基烷基、單燒基膦酸基氧基烷 基、二坑基膦酸基氧基纪基、胺基fe羰基氧基燒基、單 烷胺基烷羰基氧基烷基、二烷胺基烷羰基氧基烷基、苯 基烷基，被烷羰基氧基與四氫呋喃基取代；及 Ra、Rb、圯與Rd係獨立選自包括氫與烷基。 85793 -64- 200400960 I42·根據申請專利範圍第141項之化合物、此化合物之互變異 構物或此化合物或互變異構物之鹽，其中r3c為氫。 143. 根據申請專利範圍第142項之化合物、此化合物之互變異 構物或此化合物或互變異構物之鹽，其中R4s為氫。 144. 根據申請專利範圍第143項之化合物、此化合物之互變異 構物或此化合物或互變異構物之鹽，其中化合物在結構 上係相應於以下化學式，選自包括： N-iSH
    N-NH
    (14冬5)，及 (144-4)， Ν-ίίΗ
    145.—種化合物 異構物之鹽 此化合物之互變異構物或此化合物或互變 其中： 化合物在結構上係相應於下式： 85793 -65- 200400960
    (145-1);且 L1 係選自包括一個键結、-Ο-、-S-、-S(O)-、-S(0)2-、-N(Ra)-、-C(O)-、-C(0)-N(Ra)-、-N(Ra)-C(0)-、-C(0)-0-、-O-C(O)-、-0-C(0)-0-、-C(H)=C(H)-、-CEC-、-N=N-、-N(Ra)-N(Rb)-、_ N(Ra)-C(0)-N(Rb)-、-qs)-N(Ra)-、-N(Ra)-C(S)-、-CH2-、-0-CH2- 、-ch2-o-、-s-ch2-及-ch2-s-;且 X4係選自包括氮與結合至氫之碳；且 R1係選自包括氫、羥烷基、羧基烷基、胺基烷基、胺 基羰基烷基及胺基羰基胺基烷基，其中： 此種組群任何成員之任何胺基氮，係視情況被至高 兩個獨立經選擇之烷基取代；且 R3A係選自包括卣素、羥基、氰基、胺基、烷基、胺 基烷基、單烷胺基、二烷胺基、烷氧基及烷氧烷基，其 中： 種、’且群任何成員之任何竣，係視情況被一或多個 獨f選自包括_素、羥基及氰基之取代基取代；且 入R係獨儿選自包括氫、_素、羥基、氰基、胺 基烷基、胺基烷基、單烷胺基、二烷胺基、烷氧基及 $元乳燒*基，其中：
    85793 -66- 200400960 此種組群任何成員之任何碳，係視情況被一或多個 獨立選自包括鹵素、幾基及氰基之取代基取代；且 R4s係選自包括氫、烷基、胺基烷基、烷氧烷基、環烷 基烷基、芳燒基、雜環烷基烷基、雜芳烷基、胺基、烷 胺基、胺基挺胺基、：fe氧燒基胺基、餐挺胺基、芳胺基 、雜環燒基胺基、雜芳基胺基、輕基、燒氧基、胺基烷 氧基、烷氧基烷氧基、環烷基氧基、芳氧基、雜環烷基 氧基、雜芳基氧基、硫醇、烷硫基、環烷基硫基、芳基 硫基、雜壤基硫基、雜芳基硫基、胺基續基、：fe基 續酿基、環燒基續醯基、芳基續酿基、雜環燒基續Si基 及雜芳基磺醯基，其中： 此種組群之任何成員係視情況被一或多個獨立選自 包括羥基、氰基及烷基之取代基取代；且 R5為烷羰基氧基烷基；及 Ra與Rb係獨立選自包括氫與烷基。 146. 根據申請專利範圍第145項之化合物、此化合物之互變異 構物或此化合物或互變異構物之鹽，其中R3C為氫。 147. 根據申請專利範圍第146項之化合物、此化合物之互變異 構物或此化合物或互變異構物之鹽，其中X1為結合至氫 之碳。 148. 根據申請專利範圍第147項之化合物、此化合物之互變異 構物或此化合物或互變異構物之鹽，其中L1為一個键結。 149. 根據申請專利範圍第148項之化合物、此化合物之互變異 構物或此化合物或互變異構物之鹽，其中R5為甲基羰基 85793 -67- 200400960 氧基甲基。 、此化合物之互變異 其中化合物在結構 l5〇.根據申請專利範圍第丨49項之化合物 構物或此化合物或互變異構物之鹽 上係相應於以下化學式，選自包括：
    (150-1)，與 (150-2). 151.—種化合物、此化合物之互變異構物或此化合物或互變 異構物之鹽，其中： 化合物在結構上係相應於下式：
    L1 係選自包括一個鍵結、、_s-、-S(0)-、-S(0)2-、-N(Ra)-、-C(0)_、-C(0)-N(Ra)-、-N(Ra)-C(0)-、-C(0)-0-、-O-C(O)-、-0-C(0)-0-、-C(H)=C(H)-、-C=C-、-N=N-、-N(Ra)-N(Rb)-、-N(Ra)-C(0)-N(Rb)-、-C(S)-N(Ra)-、-N(Ra)-C(S)-、-CH2-、-〇-CH2-、-CH】_0_、-S-CH】-及-CH〗-S-;且 X1係選自包括氣與結合至氫之碳；且 85793 -68- 200400960 R係選自包括氫、羥烷基、羧基烷基、胺基烷基、胺 基羰基烷基及胺基羰基胺基烷基，其中： 此種組群任何成員之任何胺基氮，係視情況被至高 兩個獨互經選擇之烷基取代；且 R係選自包括鹵素、羥基、氰基、胺基、烷基、胺 基烷基、單烷胺基、二烷胺基、烷氧基及烷氧烷基，其 中： 此種组群任何成員之任何碳，係視情況被一或多個獨 立選自包括卣素、羥基及氰基之取代基取代；且 R3B與R3C係獨立選自包括氫、鹵素、羥基、氰基、胺 基、烷基、胺基烷基、單烷胺基、二烷胺基、烷氧基及 烷氧烷基，其中： 此種组群任何成員之任何碳，係視情況被一或多個 獨立選自包括_素、羥基及氰基之取代基取代；且 R4s係選自包括氫、Ci-c6-燒基、胺基烷基、烷氧烷基 、環燒基燒基、雜環烷基烷基、雜芳烷基、胺基烷胺基 、烷氧烷基胺基、環烷胺基、雜環烷基胺基、雜芳基胺 基、羥基、C2-C6-烷氧基、胺基烷氧基、烷氧基烷氧基、 環烷基氧基、雜環烷基氧基、雜芳基氧基、硫醇、C2_C6_ 燒硫基、環烷基硫基、雜環烷基硫基、雜芳基硫基、胺 基磺醯基、CyC6-烷基磺醯基、環烷基磺醯基、雜環烷基 磺醯基及雜芳基磺醯基，其中： 此種組群之任何成員係視情況被一或多個獨立選自 包括羥基、氰基及烷基之取代基取代；且 85793 -69- 200400960 R5為幾烷基；及 Ra與Rb係獨立選自包括氫與烷基。 152·根據申請專利範園第151項之化合物、此化合物之互變異 構物或此化合物或互變異構物之鹽，其中R3c為氫。 153·根據申請專利範圍第152項之化合物、此化合物之互變異 構物或此化合物或互變異構物之鹽，其中χι為結合至氫 之碳。 I54·根據申請專利範圍第153項之化合物、此化合物之互變異 構物或此化合物或互變異構物之鹽，其中L1為一個鍵結。 155. 根據申請專利範圍第154項之化合物、此化合物之互變異 構物或此化合物或互變異構物之鹽，其中R5為禮甲基。 156. 根據申請專利範圍第155項之化合物、此化合物之互變異 構物或此化合物或互變異構物之鹽，其中化合物在結構 上係相應於以下化學式，選自包括：
    H3(TNvCH3 (156-2), 85793 -70 200400960 N-NH
    N-^H
    N-NH
    N-NH
    r° 85793 -71 · 200400960
    (156-9). 157.—種化合物、此化合物之互變異構物或此化合物或互變 異構物之鹽，其中： 化合物在結構上係相應於下式：
    (157-1); JL L1係選自包括一個鍵結、-〇-、各、-8(0)-、-8(0)2-、-风113)- -C(O)-、-C(0)-N(Ra)-、-N(Ra)-C(0)-、-C(0)-0-、-O-C(O)-、- 0-C(0)-〇-、-C(H)=C(H)-、-CEC-、-N=N-、-N(Ra)-N(Rb)-、-N(Ra)-C(0)-N(Rb)- ' -C(S)-N(Ra)- ' -N(Ra)-C(S)- > -CH2- ' -0-CH2- 、-CH2 -0-、-S-CH2 -及-CH2 -s-;且 x1係選自包括氮與結合至氫之碳，惟若任何x2、x3、 X5或X6為-NH-或-0-，則X1為結合至氫之碳；且 X2係選自包括-CH2-、-NH-及-0-，惟若χ3為_〇_或-NH-，則X2為-CH2-;且 X3係選自包括-CH2-、-NH-及-0-，惟若X2為-〇-或-NH-，則X3為-CH2-;且 X5係選自包括-CH2-與-NH-，惟若X3為或X6為-NH-， 85793 -72- 200400960 則X5為-CH2-;且 X係選自包括-CH2 -與-NH- ’惟若X2為或χ5為_nh_， 則X6為-CH2-;且 R係選自包括風、喪燒基、叛基纪基、胺基虎基、胺 基羰基烷基及胺基羰基胺基烷基，其中： 此種組群任何成員之任何胺基氮，係視情況被至高 兩個獨立經選擇之烷基取代；且
    R3 a係選自包括_素、羥基、氰基、烷基、烷氧基及 燒氧燒基，其中： 此種组群之任何成員係視情況被一或多個獨立選自 包括iS素、羥基及氰基之取代基取代；且 R3 B與R3 c係獨立選自包括氫、鹵素、趟基、氰基、燒 基、燒氧基及燒氧燒基，其中：
    此種組群之任何成員係視情況被一或多個獨立選自 包括_素、羥基及氰基之取代基取代；且 R4係選自包括塔畊基、p比畊基、喊淀基、三畊基、四 畊基、苯并畊基、苯并二畊基、嗉啶基、吡啶并吡啶基 '吡啉基、順丁晞二醯亞胺基、吡啶酮基、嘧唑基、異 嘍唑基、嘧唑基烷基、異，塞唑基烷基、嘧唑基胺基、異 4吐基胺基、硫代嗎福啉基 '硫代嗎福啉基之亞砜及硫 代嗎福11林基之颯，其中： 此種組群之任何成員係視情況被一或多個取代基取 代’取代基獨立選自包括鹵素、氰基、羥基、硫醇、 叛基、硝基、烷基、羧基烷基、烷硫基、烷基亞磺醯 85793 -73· 200400960
    基、烷基磺醯基、烷羰基、碳環基、碳環基烷基、碳 稼基細基、碳·稼基氧基、碳環基fe氧基、碳環基氧基 娱*基、礙環基硫基、碳環基亞磺酿基、碳環基續ss基 、雜環基硫基、雜環基亞續酿基、雜環基續酿基、破 環基烷氧基、碳環基雜環基、雜環基烷基、雜環基氧 基、雜環基烷氧基、胺基、胺基烷基、烷胺基、烯基 胺基、块基胺基、竣每基胺基、雜環基胺基、胺基藏 基、燒氧基、燒氧烷基、烯氧基燒基、燒氧烷基胺基 、烷胺基烷氧基、烷氧羰基、碳環基氧基羰基、雜環 基氧基羰基、烷氧羰基胺基、烷氧基碳環基胺基、烷 氧基碳環基烷胺基、胺基亞磺醯基、胺基磺醯基、烷 基績縫基胺基、坑氧基燒氧基、胺基燒氧基、胺基燒 胺基、燒胺基fe胺基、疲壤基fe胺基、坑胺基fe胺基 烷胺基、烷基雜環基胺基、雜環基烷胺基、烷基雜環 基烷胺基、碳環基烷基雜環基胺基、雜環基雜環基燒 胺基、烷氧羰基雜環基胺基、烷胺基羰基、烷羰基胺 基、肼基、烷基肼基及碳環基肼基，其中： 此種組群之任何成員係視情況被一或多個取代基 取代，取代基獨立選自包括烷基、烯基、羥基、鹵 素、烷基、烷氧基、鹵烷氧基、酮基、胺基、硝 基、氰基、燒基績醯基、燒•基亞磺醯基、燒硫基、燒 氧烷基、碳環基氧基、雜環基及雜環基烷氧基；且 R5係選自包括氫、烷基、烯基、炔基、烷氧烷基、烷 氧基烷氧烷基、烷羰基烷基、烷氧羰基烷基、碳環基、 85793 -74- 200400960 碳環基烷基、雜環基及雜環基烷基，其中·· 此種組群之任何成員係、視情況被—或多個取代基取 代，取代基獨互選自包括齒素、幾基、燒基、自燒基 、每fe基、規氧基及_燒氧基；及 Ra與Rb係獨立選自包括氫與烷基。 158. 根據巾請專利範®第157項之化合物、此化合物之互變異 構物或此化合物或互變異構物之鹽，其中r3C為氫。 159. 根據申請專利範園第158項之化合物、此化合物之互變異 構物或此化合物或互變異構物之鹽，其中化合物在結構 上係相應於下式：
    ΐ6〇·根據申凊專利範圍第159項之化合物、此化合物之互變異 構物或此化合物或互變異構物之鹽，其中RI係選自包栝 氫與幾燒基。 161·根據申請專利範園第160項之化合物、此化合物之互變異 構物或此化合物或互變異構物之鹽，其中化合物在結構 上係相應於下式：
    85793 200400960 162.根據申請專利範圍第161項之化合物、此化合物之互變異 構物或此化合物或互變異構物之鹽，其中： 化合物在結構上係相應於下式：
    R4s係選自包括氫、鹵素、氰基、羥基、硫醇、羧基、 硝基、烷基、羧基烷基、烷硫基、烷基亞磺醯基、烷基
    績S盈基、規薇基、碳環基、碳緣基fe基、複壤基缔基、 碳環基氧基、碳環基烷氧基、碳環基氧基烷基、碳環基 硫基、碳環基亞磺醯基、碳環基磺醯基、雜環基硫基、 雜環基亞磺醯基、雜環基磺醯基、碳環基烷氧基、碳環 基雜環基、雜環基燒基、雜環基氧基、雜環基燒氧基、 胺基、胺基fe基、坑胺基、締基胺基、块:基胺基、碳^每 基胺基、雜環基胺基、胺基談基、fe氧基、奴氧基、 晞氧基烷基、烷氧烷基胺基、烷胺基烷氧基、烷氧羰基 、碳環基氧基羰基、雜環基氧基羰基、烷氧羰基胺基、 烷氧基碳環基胺基、烷氧基碳環基烷胺基、胺基亞磺醯 基、胺基續8¾基、乾基續酸基胺基、抗乳基纟見氧基、胺 基fe氧基、胺基fe胺基、胺基燒*胺基、碳稼基胺基 、fe胺基fe胺基:fe胺基、fe基雜環基胺基、雜壤基胺 85793 -76- 200400960 基、燒基雜環基烷胺基、碳環基燒基雜環基胺基、雜環 基雜環基烷胺基、烷氧羰基雜環基胺基、烷胺基羰基、 燒羰基胺基、肼基、烷基肼基及碳環基肼基，其中： 此種組群之任何成員係視情況被一或多個取代基取 代’取代基獨立選自包括烷基、埽基、羥基、鹵素、 卣垸基、烷氧基、i烷氧基、酮基、胺基、硝基、氰 基、fe基磺醯基、烷基亞磺醯基、烷硫基、烷氧烷基 、竣環基氧基、雜環基及雜環基烷氧基。 ⑹.根據申請專利範圍第162項之化合物、此化合物之互變異 構物或此化合物或互變異構物之鹽，其中化合物在結構 上係相應於下式：
    I64·根據申請專利範圍第163項之化合物、此化合物之互變異 構物或此化合物或互變異構物之鹽，其中R5係選自包括 氣、燒基、烯基、炔基、烷氧烷基、烷氧基烷氧烷基、 燒羰基燒基、烷氧羰基烷基、碳環基、碳環基烷基、雜 環基及雜環基烷基。 165·根據申請專利範圍第163項之化合物、此化合物之互變異 構物或此化合物或互變異構物之鹽，其中R5係選自包括 85793 -77- 200400960 氫、烯基及烷羰基烷基，其中： 此種組群之任何成員係視情況被一或多個取代基取代 ，取代基獨立選自包括卣素、輕基、烷氧基及鹵烷氧基。 I66,根據申請專利範圍第165項之化合物、此化合物之互變異 構物或此化合物或互變異構物之鹽，其中化合物在纟士構 上係相應於以下化學式，選自包括： R1 N—N/
    (166-1), R1
    N—N
    互變 異構物之鹽，其中：
    化合物在結構上係相應於下式：
    X5
    X6〆 R5 (167-1);且 85793 -78· 200400960 L1 係選自包括一個键結、-〇-、-S-、-S(0)-、-S(0)2_、_N(Ra )-、-C(O)-、-C(0)-N(Ra)-、-N(Ra)-C(0)-、-c(0)，0-、-O-C(O)-、-0-C(0)-0-、_C(H)=C(H)-、-C =C-、-N=N-、-N(Ra)-N(Rb)-、-N(Ra)-C(0)-N(Rb)-、-C⑸-N(Ra)_、-N(Ra)-C(S)-、-CH2- ' -0-CH2-、-CH2 -O-、-S-CH]-及-CH〗-S-;且 x1係選自包括氮與結合至氫之碳，惟若任何x2、x3、 X5或X6為-NH-或-〇-，則X1為結合至氫之碳，；且 X2係選自包括-CH2 -、-NH-及-0-，惟若χ3為或_nh_ ，則X2為-CH2-;且 X係選自包括-CH2 -、-NH-及-〇· ’惟若X2為或_丽_ ，則X3為-CH2 -;且 X5係選自包括-CIV與-NH-，惟若X3為或χ^_ΝΗ_， 則X5為-CH2 -;且 X6係選自包括-CH2·與-NH-,惟若X2為_〇_或X5為_NH_， 則X6為_CH2 ·;且 R1係選自包括氫、m、羧基⑥基、胺基燒基、胺 基羰基烷基及胺基羰基胺基烷基，其中： 此種組群任何成員之任何胺基氮，係視情況被至高 兩個獨立經選擇之烷基取代；且 趙基、氰基
    係選自包括鹵素 氧燒基，其中： 辟之任何成員係視情況被一或多個獨立 包括鹵素、羥美另查甘、 基及氰基<取代基取代；且 R與113<=係獨立 選自己括氫、鹵素、幾基、氰基 85793 -79- 200400960 基、烷氧基及烷氧烷基，其中：
    此種組群之任何成員係視情況被一或多個獨立選自 包括i素、羥基及氰基之取代基取代；且 R4為吡啶基，視情況被一或多個取代基取代，取代基 獨立選自包括鹵素、氰基、羥基、硫醇、羧基、硝基、 垸•基、羧基燒基、燒硫基、燒基亞磧醯基、燒基績醯基 、烷羰基、碳環基、碳環基烷基、碳環基晞基、碳環基 氧基、碳_银基fe氧基、竣樣基氧基fe基、碳環基硫基、 碳環基亞磺醯基、碳環基磺醯基、雜環基硫基、雜環基 亞續酿基、雜環基續醯基、竣環基燒氧基、竣環基雜環 基、雜環基烷基、雜環基氧基、雜環基烷氧基、胺基、 胺基基、板胺基、稀基胺基、決基胺基、竣壤基胺基 、雜環基胺基、胺基窥基、姨i氧基、挺氧fe基、缔氧基 基、坑氧基胺基、胺基fe氧基、fe氧談基、碳年 基氧基羰基、雜環基氧基羰基、烷氧羰基胺基、烷氧基 碳環基胺基、烷氧基碳環基烷胺基、胺基亞磺醯基、胺 基績疏基、；基續酿基胺基、；氧基fe氧基、胺基fe氧 基、胺基坑胺基、胺基坑胺基、竣環基坑胺基、胺 基fe胺基fe胺基、基雜環基胺基、雜稼基fe胺基、 基雜環基烷胺基、碳環基烷基雜環基胺基、雜環基雜環 基烷胺基、烷氧羰基雜環基胺基、烷胺基羰基、烷羰基 胺基、耕基、fe基耕基及碳年基耕基’其中： 此種組群之任何成員係視情況被一或多個取代基取 代，取代基獨立選自包括烷基、烯基、羥基、鹵素、 85793 -80- 200400960 鹵烷基、烷氧基、_烷氧基、酮基、胺基、硝基、氰 基、；k基續醒基、坡基亞續醯基、虎硫基、燒氧垸基 、碳_環基氧基、雜環基及雜環基燒氧基；且 R5係選自包括烷基、缔基、炔基、烷氧烷基、烷氧基 烷氧烷基、烷羰基烷基、烷氧羰基烷基、碳環基、碳環 基夫元基、雜壤基及雜環基燒基，其中： 此種組群之任何成員係視情況被一或多個取代基取 代，取代基獨立選自包括_素、羥基、烷基、鹵烷基 、羥烷基、烷氧基及卣烷氧基；及 把與妒係獨立選自包括氫與烷基。 168.根據申請專利範圍第167項之化合物、此化合物之互變異 構物或此化合物或互變異構物之鹽，其中R3 c為氫。 169_根據申請專利範圍第168項之化合物、此化合物之互變異 構物或此化合物或互變異構物之鹽，其中： 化合物在結構上係相應於下式：
    R4s係選自包括氫、鹵素、氰基、羥基、硫醇、羧基、 硝基、烷基、羧基烷基、烷硫基、烷基亞磺醯基、烷基 飧醯基、烷羰基、碳環基、碳環基烷基 '碳環基烯基、 85793 -81- 200400960 碳環基氧基、碳環基烷氧基、碳環基氧基烷基、碳環基 硫基、碳環基亞磺醯基、碳環基磺醯基、雜環基硫基、 雜環基亞磺醯基、雜環基磺醯基、碳環基烷氧基、碳環 基雜環基、雜環基烷基、雜環基氧基、雜環基烷氧基、 胺基、胺基fe基、fe胺基、婦基胺基、炔:基胺基、竣環 基胺基、雜環基胺基、胺基羰基、烷氧基、烷氧烷基、 烯氧基烷基、烷氧烷基胺基、烷胺基烷氧基、烷氧羰基 、碳環基氧基羰基、雜環基氧基羰基、烷氧羰基胺基、 乾氧基碳環基胺基、奴氧基碳環基胺基、胺基亞續醒 基、胺基磺醯基、烷基磺醯基胺基、烷氧基烷氧基、胺 基坑氧基、胺基燒胺基、坑胺基fe胺基、碳環基燒胺基 、烷胺基烷胺基烷胺基、烷基雜環基胺基、雜環基烷胺 基、烷基雜環基燒胺基、碳環基燒基雜環基胺基、雜環 基雜環基烷胺基、烷氧羰基雜環基胺基、烷胺基羰基、 烷羰基胺基、肼基、烷基肼基及碳環基肼基，其中： 此種組群之任何成員係視情況被一或多個取代基取 代，取代基獨立選自包括烷基、晞基、羥基、鹵素、 鹵fe基、fe氧基、_燒氧基、嗣基、胺基、确基、氣 基、fe基績S盛基、乾基亞續驢基、抵硫基、fe氧坑基 、碳年基乳基、雜球基及雜球基纪氧基。 170. 根據申請專利範圍第169項之化合物、此化合物之互變異 構物或此化合物或互變異構物之鹽，其中R1係選自包括 氫與羥烷基。 171. 根據申請專利範圍第170項之化合物、此化合物之互變異 85793 -82- 其中化合物在結構 構物或此化合物或互變異構物之鹽 上係相應於下式：
    種化5物、此化合物之互變異構物或此化合物或互變 異構物之鹽，其中： 化合物在結構上係相應於下式：
    (172-1); JL L1 係選自包括一個鍵結、_〇_、_S- > -S(0)---S(0)2---N(Ra)- 、-C(0)-、-C(0)-N(Ra)-、-N(Ra)-C(0)-、-C(0)-0-、-O-C(O)·、-0-C(0)-0-、-C(H)=C(H)-、-CEC-、-N=N-、-N(Ra)-N(Rb)-、-N(Ra)-C(0)-N(Rb)-、-C(S)-N(Ra)-、-N(Ra)-C(S)-、-CH2-、-0-CH2-、-CH2 -O-、-S-CH2 -及-CH2 -S·;且 x2係選自包括-CH2-、-NH-及-ο-，惟若X3為-0-或-NH-，則X2為-CH2-;且 X3係選自包括-CH2-、-NH-及-〇-，惟若X2為-0-或-NH-，則X3為-CH2-;且 85793 -83- 200400960 X係選自包括-CHr與_腿…惟若X3為_〇_或X6為-丽… 則X5為-CH2-;且 X係選自包括偶·與-勝’惟若X2為-0-或X5為-NH-， 則X6為-CH2 -;且 R係選自包括氫、羥烷基、羧基烷基、胺基烷基、胺 基羰基烷基及胺基羰基胺基烷基，其中： 此種組群任何成員之任何胺基氮，係、視情況被至高 兩個獨立經選擇之烷基取代；且 、以係選自包括*素、羥基、氰基、烷基、烷氧基及 氧燒基，其中： 此種組群之任何成員係視情況被一或多個獨立選自 包括_素、羥基及氰基之取代基取代；且 R舁R係獨iL選自包括氫、鹵素、羥基、氰基、烷 基、燒氧基及烷氧烷基，其中： 此種组群之任何成員係視情況被一或多個獨立選自 包括函素、羥基及氰基之取代基取代；且 R為峨咬基，視情況被一或多個取代基取代，取代基 獨乂選自包括鹵素、氰基、羥基、硫醇、羧基、硝基、 烷基、羧基烷基、烷硫基、烷基亞磺醯基、烷基磺醯基 、烷羰基、碳環基、碳環基烷基、碳環基烯基、碳環基 氧基、碳環基烷氧基、碳環基氧基烷基、碳環基硫基、 礙環基亞％醯基、碳環基績醯基、雜環基硫基、雜環基 亞磺醯基、雜環基磺醯基、碳環基烷氧基 '碳環基雜環 基、雜環基烷基、雜環基氧基、雜環基烷氧基、胺基、 85793 -84- 200400960 胺基fe基、fe胺基、稀基胺基、块基胺基、碳環基胺基 、雜環基胺基、胺基羰基、烷氧基、烷氧烷基、晞氧基 烷基、烷氧烷基胺基、烷胺基烷氧基、烷氧羰基、碳環 基氧基羰基、雜環基氧基羰基、烷氧羰基胺基、烷氧基 碳年基胺基、挺氧基竣壤基燒胺基、胺基亞確醒基、胺 基續S藍基、纟克基續酿基胺基、氧基氧基、胺基抵氧 基、胺基烷胺基、烷胺基烷胺基、破環基烷胺基、烷胺 基烷胺基烷胺基、烷基雜環基胺基、雜環基烷胺基、烷 基雜環基烷胺基、碳環基烷基雜環基胺基、雜環基雜環 基烷胺基、烷氧羰基雜環基胺基、烷胺基羰基、烷羰基 胺基、肼基、烷基肼基及碳環基肼基，其中： 此種組群之任何成員係視情況被一或多個取代基取 代，取代基獨立選自包括烷基、晞基、羥基、鹵素、 鹵：fe基、板氧基、鹵妓•氧基、酉同基、胺基、硝基、氛 基、燒基磺I&基、燒基亞績Si基、娱•硫基、燒•氧燒基 、碳環基氧基、雜環基及雜環基烷氧基；及 把與Rb係獨立選自包括氫與烷基。 173. 根據申請專利範圍第172項之化合物、此化合物之互變異 構物或此化合物或互變異構物之鹽，其中R3 c為氫。 174. 根據申請專利範圍第173項之化合物、此化合物之互變異 構物或此化合物或互變異構物之鹽，其中： 化合物在結構上係相應於下式： 85793 -85- 200400960
    (174-1);且 R4s係選自包括氫、鹵素、氰基、羥基 '硫醇、羧基、 硝基、烷基、羧基烷基、烷硫基、烷基亞磺醯基、烷基 磺醯基、烷羰基、碳環基、碳環基烷基、碳環基晞基、 碳環基氧基、碳環基烷氧基、碳環基氧基烷基、碳環基 硫基、碳環基亞磺醯基、碳環基磺醯基、雜環基硫基、 雜環基亞磺醯基、雜環基磺醯基、碳環基烷氧基、碳環 基雜環基、雜環基烷基、雜環基氧基、雜環基烷氧基、 胺基、胺基坑基、板胺基、締基胺基、块基胺基、竣環 基胺基、雜環基胺基、胺基羰基、烷氧基、烷氧烷基、 缔氧基乾基、fe氧fe基胺基、fe胺基fe氧基、氧獄基 、碳環基氧基羰基、雜環基氧基羰基、烷氧羰基胺基、 fe氧基竣環基胺基、燒氧基竣環基胺基、胺基亞續酸 基、胺基續酿基、燒基橫si基胺基、燒氧基燒氧基、胺 基烷氧基、胺基烷胺基、烷胺基烷胺基、碳環基烷胺基 、纪胺基fe胺基坑胺基、fe基雜環基胺基、雜環基捉胺 基、烷基雜環基烷胺基、碳環基烷基雜環基胺基、雜環 基雜〗哀基胺基、；fe氧談基雜壤基胺基、fe胺基談基、 烷羰基胺基、肼基、烷基肼基及碳環基肼基，其中： 85793 -86- 200400960 此種組群之任何成員係視情況被一或多個取代基取 代，取代基獨立選自包括烷基、烯基、羥基、鹵素、 鹵烷基、烷氧基、_烷氧基、酮基、胺基、硝基、氰 基、烷基磺醯基、烷基亞磺醯基、烷硫基、烷氧烷基 、碳環基氧基、雜環基及雜環基烷氧基。 •根據申相專利範園第174項之化合物、此化合物之互變異 構物或此化合物或互變異構物之鹽，其中Rl係選自包括 氫與羥烷基。 、此化合物之互變異 '其中化合物在結構 I76·根據申請專利範圍第17s項之化合物 構物或此化合物或互變異構物之鹽 上係相應於下式：
    異構物之鹽，其中： 177,— 化合物在結構上係相應於下式. 85793
    (177-1);且 -87- 200400960 L1 係選自包括一個鍵結、-〇-、-S-、-S(O)·、-S(0)2-、-N(Ra)-、-C(O)-、-C(0)-N(Ra)-、-N(Ra)-C(0)-、-C(0)-0-、-O-C(O)-、-0-C(0)-0-、-C(H)=C(H)-、-C =C-、_N=N-、-N(Ra)-N(Rb)-、-N(Ra)-C(0)-N(Rb)-、-C(S)-N(Ra)-、-N(Ra)-C(S)-、-CH2-、-0-CH2-、-CH2 -O-、-S-CH2 -及-CH2 -S-;且
    L2係選自包括-0-、-3-、4(0)-、-8(0)2-、->1〇^)-、-(：(0)-' -C(0)-N(Rc)- ' -N(Rc)-C(0)- ' -C(0)-0- ' -O-C(O)- ' -0-C(0)-0-、-C(H)=C(H)-、-C=C-、-N=N-、-N(Rc)-N(Rd)-、-N(Rc)-C(0)-N(Rd)-、_C(S)-N(Re)-、-N(Rc)-C(S)-、-CH2-、-0-CH2-、-CH2-0-、-S- CH2 -及-CH2 -S-;且 R1係選自包括氫、羥烷基、羧基烷基、胺基烷基、胺 基羰基烷基及胺基羰基胺基烷基，其中： 此種組群任何成員之任何胺基氮，係視情況被至高 兩個獨立經選擇之垸基取代；且
    R3A係選自包括_素、羥基、氰基 '烷基、烷氧基及 燒氧燒基，其中： 此種組群之任何成員係視情沉被一或多個獨立選自 包括自素、羥基及氰基之取代基取代；且 R與113(：係獨立選自包括氫、鹵素、羥基、氰基、烷 基、烷氧基及烷氧烷基，其中： 此種組群之任何成員係視情況被一或多個獨立選自 包括卣素、羥基及氰基之取代基取代；且 R4為嘧啶基，視情況被一或多個取代基取代，取代基 獨立選自包括i素、氰基、羥基、硫醇、羧基、硝基^ 85793 -88 - 200400960
    烷基、羧基烷基、烷硫基、烷基亞磺醯基、烷基磺醯基 、烷羰基、碳環基、碳環基烷基、碳環基烯基、碳環基 氧基、碳環基烷氧基、碳環基氧基烷基、碳環基硫基、 碳環基亞磺醯基、碳環基磺醯基、雜環基硫基、雜環基 亞磺醯基、雜環基磺醯基、碳環基烷氧基、碳環基雜環 基、雜環基烷基、雜環基氧基、雜環基烷氧基、胺基、 胺基fe基、胺基、締基胺基、块基胺基、碳環基胺基 、雜線基胺基、胺基談基、fe氧基、纪氧奴基、稀氧基 fe基、燒氧基胺基、胺基fe氧基、奴氧缓基、碳_環 基氧基羰基、雜環基氧基羰基、烷氧羰基胺基、烷氧基 竣ί哀基胺基、fe氣基碳環基胺基、胺基亞續酿基、胺 基磺醯基、烷基磺醯基胺基、烷氧基烷氧基、胺基烷氧 基、胺基烷胺基、烷胺基烷胺基、碳環基烷胺基、烷胺 基烷胺基烷胺基、烷基雜環基胺基、雜環基烷胺基、烷 基雜環基烷胺基、碳環基烷基雜環基胺基、雜環基雜環 基烷胺基、烷氧羰基雜環基胺基、烷胺基羰基、烷羰基 胺基、肼基、烷基肼基及碳環基肼基，其中： 此種組群之任何成員係視情況被一或多個取代基取 代，取代基獨立選自包括烷基、晞基、羥基、鹵素、 鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、酮基、胺基、硝基、氰 基、燒基續醯基、燒基亞磺醯基、燒硫基、燒氧燒基 、碳環基氧基、雜環基及雜環基烷氧基；且 R5係選自包括鹵烷基、羥烷基、晞基、炔基、烷氧烷 基、烷氧基烷氧烷基、烷羰基烷基、烷氧羰基烷基、碳 85793 -89- 200400960 環基、碳環基烷基、雜環基及雜環基烷基，其中： 此種組群之任何成員係視情況被一或多個取代基取 代，取代基獨互選自包括鹵素、羥基、烷基、卣烷基 、羥烷基、烷氧基及卣烷氧基；及 Ra、Rb、RC及Rd係獨立選自包括氫與烷基。 1爪根據申請專利範圍第177項之化合物、此化合物之互變異 構物或此化合物或互變異構物之鹽，其中yc為氫。 跳根據申請專_圍第178項之化合物、此化合物之互變異 構物或此化合物或互變異構物之鹽，其中化合物在結構 上係相應於下式： Rc I
    \r5 (179-1).
    跳根據申請專利ϋ圍第179項之化合物、此化合物之互變 構物或此化合物或互變異構物之鹽，其中： 化合物在結構上係相應於下式：
    85793 (18(H);且 -90- 200400960
    R4s係選自包括氫、鹵素、氰基、羥基、硫醇、羧基、 硝基、烷基、羧基烷基、烷硫基、烷基亞磺醯基、烷基 磺醯基、烷羰基、碳環基、碳環基烷基、碳環基烯基、 碳環基氧基、碳環基烷氧基、碳環基氧基烷基、碳環基 硫基、竣環基亞磺酿基、礙環基續si基、雜環基瑞基、 雜環基亞磺醯基、雜環基磺醯基、碳環基烷氧基、碳環 基雜環基、雜環基烷基、雜環基氧基、雜環基烷氧基、 胺基、胺基規基、坑胺基、缔基胺基、块基胺基、碳環 基胺基、雜環基胺基、胺基羰基、烷氧基、烷氧烷基、 烯氧基烷基、烷氧烷基胺基、烷胺基烷氧基、烷氧羰基 、碳壤基氧基援基、雜银基氧基談基、fe氧談基胺基、 fe氧基破環基胺基、燒氧基$炭環基乾胺基、胺基亞續醒 基、胺基續醯基、fe基續酿基胺基、抵氧基:fe氧基、胺 基烷氧基、胺基烷胺基、烷胺基烷胺基、碳環基烷胺基 、烷胺基烷胺基烷胺基、烷基雜環基胺基、雜環基烷胺 基、烷基雜環基烷胺基、碳環基烷基雜環基胺基、雜環 基雜環基烷胺基、烷氧羰基雜環基胺基、烷胺基羰基、 烷羰基胺基、肼基、烷基肼基及碳環基肼基，其中： 此種組群之任何成員係視情況被一或多個取代基取 代，取代基獨立選自包括烷基、烯基、羥基、鹵素、 鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、酮基、胺基、硝基、氰 基、燒基磺酿基、燒基亞續醯基、燒硫基、燒氧燒基 、碳環基氧基、雜環基及雜環基烷氧基。 181.根據申請專利範圍第180項之化合物、此化合物之互變異 85793 -91 - 200400960 構物或此化合物或互變異構物之鹽，其中化合物在結構 上係相應於下式：
    182. 根據申請專利範圍第181項之化合物、此化合物之互變異 構物或此化合物或互變異構物之鹽，其中Rc為烷基。 183. 根據申請專利範圍第182項之化合物、此化合物之互變異 構物或此化合物或互變異構物之鹽，其中化合物在結構 上係相應於下式： N^H
    (183-1). 184. 根據申請專利範圍第181項之化合物、此化合物之互變異 構物或此化合物或互變異構物之鹽，其中Re為氫。 185. 根據申請專利範圍第184項之化合物、此化合物之互變異 構物或此化合物或互變異構物之鹽，其中化合物在結構 上係相應於以下化學式，選自包括：
    (185-1)， 85793 -92- 200400960
    異構物之鹽，其中： 化合物在結構上係相應於下式：
    L1 係選自包括一個鍵結、_〇_、_s_、_s(〇)_、_s(〇)2_、_N(Ra)-
    、-C(O)-、-C(0)-N(Ra)-、_N(Ra)-C(0)-、-C(0)-0-、-〇-C(0)-、-〇-C(0)-〇-、_C(H)=C(H)-、、-N=N-、-N(Ra)-N(Rb)- ' -N(Ra)-CX〇)-N(Rb)-、-C(S)-N(Ra)-、-N{Ra)-C(S)-、-CH2-、-0-CH2_ 、-CH2-〇-、-S-CH2-及-CH2-S-;且 R1係選自包括氫、羥烷基、羧基烷基、胺基烷基、胺 基羰基烷基及胺基羰基胺基烷基，其中： 此種組群任何成員之任何胺基氮，係視情況被至高 兩個獨立經選擇之烷基取代；且 R3A係選自包括_素、羥基 '氰基、烷基、烷氧基及 燒氧基，其中·· 此種組群之任何成員係視情況被一或多個獨立選自 包括函素、羥基及氰基之取代基取代；且 85793 -93- 200400960 圮8與圮€係獨立選自包括氫、鹵素、羥基、氰基、烷 基、烷氧基及烷氧烷基，其中： 此種組群之任何成員係視情況被一或多個獨立選自 包括A素、羥基及氰基之取代基取代；且 R4係選自包括嘧啶基與吡啶基，其中：
    此嘧啶基或吡啶基係視情況被一或多個取代基取代 ，取代基獨立選自包括卣素、氰基、羥基、硫醇、羧 基、硝基、烷基、羧基烷基、烷硫基、烷基亞磺醯基 、烷基磺醯基、烷羰基、碳環基、碳環基烷基、碳環 基稀基、礙緣基氧基、竣環基規氧基、竣環基氧基燒 基、碳〗哀基硫基、碳ί哀基亞續酿基、碳_環基績s藍基、 雜琢基硫基、雜银基亞續酿基、雜環基續酿基、碳_環 基烷氧基、碳環基雜環基、雜環基烷基、雜環基氧基 、雜琢基:氧基、胺基、胺基fe基、燒胺基、缔基胺 基、块基胺基、竣稼基胺基、雜練基胺基、胺基談基 、烷氧基、燒氧烷基、烯氧基烷基、烷氧燒基胺基、 烷胺基烷氧基、烷氧羰基、碳環基氧基羰基、雜環基 氧基羰基、烷氧羰基胺基、烷氧基碳環基胺基、烷氧 基碳環基健胺基、胺基亞績龜基、胺基續酿基、fe基 續醯基胺基、坑氧基坑氧基、胺基坑氧基、胺基姨^胺 基、烷胺基烷胺基、碳環基烷胺基、烷胺基烷胺基烷 胺基、fe基雜琢基胺基、雜年基纪胺基、fe基雜線基 烷胺基、碳環基烷基雜環基胺基、雜環基雜環基烷胺 基、烷氧羰基雜環基胺基、烷胺基羰基、烷羰基胺基 85793 -94- 200400960 、肼基、燒基肼基及碳環基肼基，其中： 此種组群之任何成員係視情況被一或多個取代基 取代’取代基獨立選自包括燒基、烯基、幾基、_ 素、自烷基、烷氧基、_烷氧基、酮基、胺基、硝 基、氰基、烷基磺醯基、烷基亞續醯基、烷硫基、烷 氧烷基、碳環基氧基、雜環基及雜環基烷氧基；且 R5係選自包括烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷氧烷基 、浼氧基烷氧烷基、烷羰基烷基、烷氧羰基烷基、碳環 基、碳環基烷基、雜環基及雜環基烷基，其中： 此種組群之任何成員係視情況被一或多個取代基取 代：取代基獨立選自包括自素、羥基、烷基、鹵烷基 、喪燒基、燒氧基及_燒氧基；及 Ra與Rb係獨立選自包括氫與烷基。 187.根據申請專利冑圍第186項之化合物、此化合物之互變異 構物或此化合物或互變異構物之鹽，其中R3c為氳。艾” 跳根據中請專利範圍第187項之化合物、此化合^之互變異 構物或此化合物或互變異構物之鹽，其中： 化合物在結構上係相應於下式：
    85793 •95- 200400960
    R4s係選自包括氫、鹵素、氰基、羥基、硫醇、羧基、 硝基、烷基、羧基烷基、烷硫基、烷基亞磺醯基、烷基 磺醯基、烷羰基、碳環基、碳環基烷基、碳環基晞基、 礙琢基氧基、破壤基挺氧基、礙環基氧基基、破環基 硫基、碳環基亞磺醯基、碳環基磺醯基、雜環基硫基、 雜環基亞磺醯基、雜環基磺醯基、碳環基烷氧基、碳環 基雜環基、雜環基烷基、雜環基氧基、雜環基烷氧基、 胺基、胺基規基、規胺基、缔基胺基、块基胺基、竣環 基胺基、雜稼基胺基、胺基幾_基、坑氧基、健氧基、 烯氧基烷基、烷氧烷基胺基、烷胺基烷氧基、烷氧羰基 、碳環基氧基羰基、雜環基氧基羰基、烷氧羰基胺基、 板氧基碳環基胺基、fe氧基碟環基：fe胺基、胺基亞續酿 基、胺基續醯基、基續酿基胺基、fe氧基fe氧基、胺 基;fe氧基、胺基規胺基、坑胺基挺胺基、破環基fe胺基 、坑胺基;fe胺基fe胺基、奴基雜每基胺基、雜環基健胺 基、燒基雜壤基fe胺基、竣琢基健基雜壤基胺基、雜樣 基雜環基烷胺基、烷氧羰基雜環基胺基、烷胺基羰基、 坑後基胺基、耕基、fe基耕基及竣環基耕基 '其中： 此種組群之任何成員係視情況被一或多個取代基取 代，取代基獨立選自包括烷基、晞基、羥基、鹵素、 鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、酮基、胺基、硝基、氰 基、坑基績酸基、fe基亞績赌基、fe硫基、規氧健基 、碳環基氧基、雜環基及雜環基烷氧基。 189.根據申請專利範圍第188項之化合物、此化合物之互變異 85793 -96- 200400960 構物或此化合物或互變異構物之鹽，其中R5為羥烷基。 190·根據中請專利範圍第189項之化合物、此化合物之互變異 構物或此化合物或互變異構物之鹽，其中化合物在結構 上係相應於下式： N-NH
    (190-1). 191·根據申請專利範圍第189項之化合物、此化合物之互變異 構物或此化合物或互變異構物之鹽，其中R5為雜環基， 視情況被一或多個取代基取代，取代基獨立選自包括鹵 素、輕基、纪基、鹵燒基、經燒基、烧氧基及鹵垸氧基。 192.根據中請專利範園第191項之化合物、此化合物之互變異 構物或此化合物或互變異構物之鹽，其中： 化合物在結構上係相應於下式： 85793 N—NH
    係視情況被一或多個取代基取代，取代基獨立選自包括 卣素、羥基、烷基、_烷基、羥烷基、烷氧基及画烷氧
    -97- 200400960 、此化合物之互變異 其中化合物在結構 193.根據中請專利範園第191項之化合物 構物或此化合物或互變異構物之鹽 上係相應於下式： N-^VH
    N ' (193-1). 肌根據申請專利範圍第192項之化合物、此化合物之互變異 構物或此化合物或互變異構物之鹽，其中： R3 A係選自包括鹵素與_燒基；且 R3 B係選自包括氫、_素及鹵烷基。 195·根據中請專利範圍第194項之化合物、此化合物之互變異 構物或此化合物或互變異構物之鹽，其中： 化合物在結構上係相應於下式·· -NH
    (195-1); JL 鹵烷基、羥烷基、 此化合物之互變J 其中化合物在結本 烷氧基及鹵烷氧基。 1%.根據申請專利範圍第195項之化合物 構物或此化合物或互變異構物之鹽 上係相應於下式： 85793 200400960
    Αν (196-1). I97.根據申請專利範圍第194項之化合物、此化合物之互變異 構物或此化合物或互變異構物之鹽，其中： 化合物在結構上係相應於下式： N—NH
    N (197-1);且 R5s係選自包括_素、羥基、烷基、鹵烷基、羥烷基、 垸氧基及_燒氧基。 观·根據申凊專利範圍第197項之化合物、此化合物之互變異 構物或此化合物或互變異構物之鹽，其中化合物在結構 上係相應於下式：
    (198-1). 199. 一種化合物、 種化合物、此化合物之互變異構物或此化合物或互變 兴構物之鹽，其中： 化合物在結構上係相應於下式 85793 -99- 200400960
    、-C(O)-、-C(0)-N(Ra)-、-N(Ra)-C(0)-、-C(0)-0-、-O-C(O)-、-0-C(0)-0- ' -C(H)=C(H)- ' -C=C- > -N=N- > -N(Ra )-N(Rb)- > -N(Ra)-C(0)-N(Rb)-、-C(S)-N(Ra)-、-N(Ra)-C(S)-、-CH2-、-0-CH2-、-ch2-o-、-S-CH2-及-CH2-S-;且 L2 係選自包括一個键結、-〇-、-S-、-SCO)-、-N(RC)-、- N(Rc)-C(0)---O-C(O)---0-C(0)-0- ' -C(H)=C(H)---C=C- > -N=N- 、-N(Rc)-N(Rd)-、-N(Rc)-C(0)-N(Rd)-、-C(S)-N(Rc)-、-N(RC)-C(S)-、-CH2 -、-0-CH2 -、-CH2 -O-、-S-CH2 -及-CH2 -S-;且 X1係選自包括氮與結合至氫之碳，惟若任何x2、x3、 X5或X6為-NH-或-0-，則X1為結合至氫之碳；且
    X2係選自包括-CH2 -、-NH-及-〇_，惟若X3為_〇或_NH_ ，則X2為-CH2·;且 X3係選自包括-CH2 -、-NH-及-〇-，惟若χ2為_〇_或_nh_ ，則X3為-ch2-;且 X4係選自包括氮與結合至氫之碳；且 X5係選自包括-CH2 -與-NH- ’惟若X3為〇_或X6為_ΝΗ·， 則X5為-CH2-;且 X6係選自包括-CH2 -與-NH-，惟若X2為_〇_或X5為_NH_， 則X6為-CH2-;且 85793 -100- 200400960 R1係選自包括氫、羥烷基、羧基烷基、胺基烷基、胺 基羰基烷基及胺基羰基胺基烷基，其中： 此種組群任何成員之任何胺基氮，係視情況被至高 兩個獨立經選擇之烷基取代；且 以係選自包括鹵素、羥基、氰基、烷基、烷氧基及 燒氧燒基，其中：
    此種組群之任何成員係視情況被一或多個獨立選自 包括素、羥基及氰基之取代基取代；且 R3B與R3C係獨立選自包括氫、鹵素、羥基、氰基、烷 基、燒氧基及燒氧燒基，其中：
    此種組群之任何成員係视情況被一或多個獨立選自 包括iS素、輕基及氰基之取代基取代；且 R4係選自包括嘧啶基、嗒啩基、吡畊基、三畊基、四 51井基、苯并畊基、苯并二畊基、嗉啶基、吡啶并吡啶基 、吡啉基、嘧唑基、異嘧唑基、嘧唑基烷基、異噻唑基 燒基、邊吨基胺基、異p塞吐基胺基、硫代嗎福淋基、硫 代嗎福b林基之亞颯及硫代嗎福4基之减，其中： 此種組群之任何成員係視情況被一或多個取代基取 代，取代基獨立選自包括卣素、氰基、羥基、硫醇、 羧基、硝基、烷基、羧基烷基、烷硫基、烷基亞磺醯 基、烷基磺醯基、烷羰基、碳環基、碳環基烷基、碳 環基烯基、碳環基氧基、碳環基烷氧基、碳環基氧基 燒基、碳環基硫基、碳環基亞續酿基、破環基磺酸基 、雜環基硫基、雜環基亞磺醯基、雜環基磺醯基、碳 85793 -101- 200400960
    環基烷氧基、碳環基雜環基、雜環基烷基、雜環基氧 基、雜環基烷氧基、胺基、胺基烷基、烷胺基、烯基 胺基、炔基胺基、碳環基胺基、雜環基胺基、胺基羰 基、fe氧基、fe氧規基、稀氧基健基、克氧板基胺基 、烷胺基烷氧基、烷氧羰基、碳環基氧基羰基、雜環 基氧基羰基、烷氧羰基胺基、烷氧基碳環基胺基、烷 氧基碳環基烷胺基、胺基亞磺醯基、胺基磺醯基、烷 基磺醯基胺基、烷氧基烷氧基、胺基烷氧基、胺基烷 胺基、fe胺基挺胺基、竣每基fe胺基、fe胺基fe胺基 烷胺基、烷基雜環基胺基、雜環基烷胺基、烷基雜環 基烷胺基、碳環基烷基雜環基胺基、雜環基雜環基烷 胺基、烷氧羰基雜環基胺基、烷胺基羰基、烷羰基胺 基、肼基、烷基肼基及碳環基肼基，其中：
    此種組群之任何成員係視情況被一或多個取代基 取代，取代基獨立選自包括烷基、烯基、羥基、鹵 素、画燒基、燒氧基、鹵燒氧基、酉同基、胺基、硝 基、氰基、燒基續醯基、燒基亞續si基、燒硫基、燒 氧烷基、碳環基氧基、雜環基及雜環基烷氧基；且 R5係選自包括碳環基、碳環基烷基、雜環基及雜環基 烷基，其中： 此種組群之任何成員係視情況被一或多個取代基取 代，取代基獨立選自包括鹵素、羥基、烷基、鹵烷基 、輕燒基、烷氧基及iS烷氧基；及 Ra ' Rb ' Rc及Rd係獨立選自包括氫與烷基。 85793 -102. 200400960 2〇〇.根據申請專利範圍第199項之化合物、此化合物之互變異 構物或此化合物或互變異構物之鹽，其中R3 c為氫。 2〇1.根據申請專利範圍第200項之化合物、此化合物之互變異 構物或此化合物或互變異構物之鹽，其中： 化合物在結構上係相應於下式：
    (201-1);且 R4s係選自包括氫、鹵素、氰基、羥基、硫醇、羧基、 石肖基、板基、幾基燒基、燒硫基、fe基亞續醒基、纟克基 磺醯基、烷羰基、碳環基、碳環基烷基、碳環基烯基、 碳環基氧基、碳環基烷氧基、碳環基氧基烷基、碳環基 硫基、碳環基亞磺醯基、碳環基磺醯基、雜環基硫基、 雜環基亞磺醯基、雜環基磺醯基、碳環基烷氧基、碳環 基雜環基、雜環基烷基、雜環基氧基、雜環基烷氧基、 胺基、胺基fe基、fe胺基、烯·基胺基、炔:基胺基、竣稼 基胺基、雜環基胺基、胺基羰基、烷氧基、烷氧烷基、 晞氧基奴基、奴氧健基胺基、燒胺基炫> 氧基、fe氧幾·基 、碳環基氧基羰基、雜環基氧基羰基、烷氧羰基胺基、 烷氧基碳環基胺基、烷氧基碳環基烷胺基、胺基亞磺醯 基、胺基績驗基、抵基績釅基胺基、抗氧基嫁氧基、胺 85793 -103 - 200400960 基烷氧基、胺基烷胺基、烷胺基烷胺基、碳環基烷胺基 、烷胺基烷胺基烷胺基、烷基雜環基胺基、雜環基烷胺 基、烷基雜環基烷胺基、碳環基烷基雜環基胺基、雜環 基雜環基燒胺基、氧羰基雜環基胺基、垸胺基羰基、 燒羰基胺基、肼基、烷基肼基及碳環基胼基，其中：
    此種組群之任何成員係視情況被一或多個取代基取 代’取代基獨立選自包括燒基、烯基、羥基、卣素、 鹵烷基、烷氧基、_烷氧基、酮基、胺基、硝基、氰 基、烷基磺醯基、烷基亞磺醯基、烷硫基、烷氧垸基 、後環基氧基、雜環基及雜環基烷氧基。 2〇2.根據申請專利範圍第201項之化合物、此化合物之互變異 構物或此化合物或互變異構物之鹽，其中： 化合物在結構上係相應於下式：
    (202-1);且
    2〇3.根據申請專利範圍第202項之化合物、此化合物之互變異 構物或此化合物或互變異構物之鹽，其中化合物在結構 上係相應於下式： 85793 -104- 200400960 N—NH
    204.根據申請專利範圍第202項之化合物、此化合物之互變異 構物或此化合物或互變異構物之鹽，其中化合物在結構 上係相應於下式： N—NH
    構物或此化合物或互變異構物之鹽，其中化合物在結構 上係相應於下式： N—NH
    206.根據申請專利範圍第205項之化合物、此化合物之互變異 構物或此化合物或互變異構物之鹽，其中化合物在結構 上係相應於下式： 85793 -105 - 200400960 N—NH
    構物或此化合物或互變異構物之鹽，其中化合物在結構 上係相應於下式：
    208.根據申請專利範圍第205項之化合物、此化合物之互變異 構物或此化合物或互變異構物之鹽，其中化合物在結構 上係相應於下式：
    209.根據申請專利範圍第208項之化合物、此化合物之互變異 構物或此化合物或互變異構物之鹽，其中化合物在結構 上係相應於以下化學式，選自包括： 85793 -106- 200400960 OH
    N-f^H
    210.—種化合物、此化合物之互變異構物或此化合物或互變 異構物之鹽，其中： 化合物在結構上係相應於下式：
    L1係選自包括一個鍵結、_〇_、各、-8(〇)-、-8(0)2-、-风1^)-、-C(0)-、-C(0)-N(Ra)-、-N(Ra)-C(0)-、-C(0)-0-、-O-C(O)-、-0-C(0)-0-、-C(H)=C(H)-'-CEC-、-N=N-、-N(Ra)-N(Rb)-、-N(Ra)-C(0)-N(Rb)-、-C(S)-N(Ra)-、-N(Ra)-C(S)-、-CH2-、-0-CH2-、-CH2-0-、-S-CH2-及-CH2-S-;且 L2係選自包括一個鍵結、-0-、各、4(0)-、-8(0)2-、-风1^)-、-C(0)·、-C(0)-N(Rc)-、-N(Rc)-C(0)-、-C(0)-0·、-0-C(0)-、-0-C(0)-0-、-C(H)=C(H)-、-C5C-、-N=N-、-N(Rc)-N(Rd)-、-N(Rc)-C(0)-N(Rd)-、-C(S)-N(RC)-、-N(Re)-C(S)-、-CH2-、-〇-CH2-
    85793 107 200400960 、-CH2 -Ο-、-S-CH2 -及 _Ch2 _s·;且 X1係選自包括氮與結合至氫之碳，惟若任何χ2、χ3' χ5或χ6為-ΝΗ-或-0-，則X1為結合至氫之碳；且 X2係選自包括-CH2-、-ΜΙ-及_〇_，惟若χ3為_〇_或__ ，則X2為-CH2-;且 X3係選自包括-CH2-、-NH-及_〇_，惟若¥為_〇_或_匪_ ，則X3為-CH2-;且
    X4係選自包括氮與結合至氫之碳；且 X5係選自包括·〇ί2•與·勝，惟若X3ntx6為·， 則X5為-CH2-;且 X6係選自包括.CH2與·NH_，惟若X2ntx54_NH_， 則X6為-CH2-;且 R1係選自包括氫、㈣基、羧基燒基、胺基燒基、胺 基羰基烷基及胺基羰基胺基烷基，其中： 此種组群任何成員之任何胺基氮’係視情況被至高
    兩個獨立經選擇之烷基取代；且 R3 a係選自包括_素、羥基、氰基、烷基、烷氧基及 烷氧烷基，其中： ι 此種組群之任何成員係視情況被一或多個獨立選自 包括_素、羥基及氰基之取代基取代；且 R3 B與R3 c係獨選自包括氫、鹵素、羥基、氰基、烷 基、烷氧基及烷氧烷基，其中： 此種組群之任何成員係視情況被一或多個獨立選自 包括_素 '羥基及氰基之取代基取代；且 85793 -10S- 200400960 R4係選自包括时b淀基、p密淀基、塔11井基、被p井基、三 畊基、四啡基、苯并畊基、苯并二畊基、嗉啶基、吡啶 并吡啶基、吡啉基、順丁婦二醯亞胺基、吡啶酮基、噻 吐基、異P塞峻基、U塞峡基境基、異ϋ塞吐基燒基、p塞吐基 胺基、異ρ塞吐基胺基、硫代嗎福ρ林基、硫代嗎福ρ林基之 亞颯及硫代嗎福啉基之砜，其中：
    此種組群之任何成員係視情況被一或多個取代基取 代，取代基獨立選自包括鹵素、氰基、羥基、硫醇、 羧基、硝基、烷基、羧基烷基、烷硫基、烷基亞磺醯 基、烷基磺醯基、烷羰基、碳環基、碳環基烷基、碳 環基晞基、碳環基氧基、碳環基烷氧基、碳環基氧基 基、碳_環基硫基、碳每基亞續酸基、竣環基續酿基 、雜環基硫基、雜環基亞磺醯基、雜環基磺醯基、碳 環基燒氧基、碳環基雜環基、雜環基烷基、雜環基氧 基、雜環基烷氧基、胺基、胺基烷基、烷胺基、婦基 胺基、块;基胺基、碳_壤基胺基、雜壤基胺基、胺基叛 基、烷氧基、烷氧烷基、烯氧基烷基、烷氧烷基胺基 、烷胺基烷氧基、烷氧羰基、碳環基氧基羰基、雜環 基氧基羰基、烷氧羰基胺基、烷氧基碳環基胺基、烷 氧基竣環基燒胺基、胺基亞續酸基、胺基磺酸基、虎 基續酿基胺基、fe氧基fe氧基、胺基燒氧基、胺基 胺基、胺基fe胺基、碳環基奴胺基、燒胺基坑胺基 fe胺基、基雜壤基胺基、雜壤基胺基、基雜壤 基胺基、碳緣基fe基雜ί哀基胺基、雜每·基雜線基坑 85793 -109- 200400960 胺基、烷氧羰基雜環基胺基、烷胺基羰基、烷羰基胺 基、肼基、烷基肼基及碳環基肼基，其中：
    此種組群之任何成貝係視情況被一或多個取代基 取代，取代基獨立選自包括燒基、晞基、輕基、齒 素、_燒基、燒氧基、鹵燒氧基、酮基、胺基、確 基、氰基、燒•基續酿基、燒基亞確醯基、燒硫基、垸 氧烷基、碳環基氧基、雜環基及雜環基烷氧基；且 R5為經取代之甲基，其中： 此甲基係被以下基團取代： 兩個取代基，獨立選自包括輕基、燒氧基、罗查甲 基、羥乙基、烷氧基甲基、烷氧基乙基、四氫吱喃 基及四氫呋喃基甲基，其中此種組群之任何成員係 視情況被一或多個取代基取代，取代基獨立選自包 括鹵素、羥基、烷基、鹵烷基、羥烷基、烷氧基及 鹵烷氧基，或
    '個取代基’選自包括娱•氧基乙氧基、幾乙氧其^ 、烷氧基丙氧基及羥基丙氧基，其中烷氧基乙氧基 、羥乙氧基、烷氧基丙氧基或羥基丙氧基，係視情 況被一或多個取代基取代，取代基獨立選自包括_ 素、羥基、烷基、_烷基、羥烷基、烷氧基及鹵烷 氧基，且 此甲基係視情況進一步被羥基、烷基、烯基、块基 、燒氧基、烷氧烷基、烷氧基烷氧烷基、烷羰基燒基 、乾氧羰基烷基、礙環基、碳環基垸基、雜環基及雜 85793 -110- 200400960 環基烷基取代，其中： 此種組群之任何成員係視情況被一或多個取代基 取代，取代基獨立選自包括卣素、羥基、烷基、函 烷基、羥烷基、烷氧基及||烷氧基；及 Ra、Rb、Μ與Rd係獨立選自包括氫與烷基。 211. 根據申請專利範圍第210項之化合物、此化合物之互變異 構物或此化合物或互變異構物之鹽，其中R3c為氫。 212. 根據申請專利範圍第211項之化合物、此化合物之互變異 構物或此化合物或互變異構物之鹽，其中化合物在結構 上係相應於下式：
    (212-1). 213.根據申請專利範圍第212項之化合物、此化合物之互變異 構物或此化合物或互變異構物之鹽，其中： 化合物在結構上係相應於下式：
    (2Π-1)'，且 85793 -111- 200400960 R4 s係選自包括氫、鹵素、氰基、幾基、硫醇、瘦基、 硝基、燒基、幾_基燒基、燒硫基、燒基亞續醯基、娱^基 磺醯基、烷羰基、碳環基、碳環基烷基、碳環基烯基、 碳環基氧基、碳環基烷氧基、碳環基氧基烷基、碳環基 硫基、碳環基亞磺醯基、碳環基磺醯基、雜環基硫基、 雜環基亞磺醯基、雜環基磺醯基、碳環基烷氧基、碳環 基雜環基、雜環基烷基、雜環基氧基、雜環基烷氧基、 胺基、胺基坑基、fe胺基、缔基胺基、炔:基胺基、碳環 基胺基、雜環基胺基、胺基羰基、烷氧基、烷氧烷基、 烯氧基烷基、烷氧烷基胺基、烷胺基烷氧基、烷氧羰基 、碳環基氧基羰基、雜環基氧基羰基、烷氧羰基胺基、 氧基碳環基胺基、fe氧基竣環基:fe胺基、胺基亞續醞 基、胺基續酿基、fe基續酿基胺基、坑氧基挺氧基、胺 基烷氧基、胺基烷胺基、烷胺基烷胺基、碳環基烷胺基 、烷胺基烷胺基烷胺基、烷基雜環基胺基、雜環基烷胺 基、燒基雜環基烷胺基、碳環基烷基雜環基胺基、雜環 基雜環基烷胺基、烷氧羰基雜環基胺基、烷胺基羰基、 挺•談基胺基、耕基、基耕基及礙壤基耕基^其中. 此種组群之任何成員係視情況被一或多個取代基取 代，取代基獨立選自包括燒基、締基、經基、鹵素、 鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、酮基、胺基、硝基、氰 基、燒基績酸基、燒基亞續酿基、燒硫基、燒氧燒基 、碳環基氧基、雜環基及雜環基烷氧基。 214.根據申請專利範圍第213項之化合物、此化合物之互變異 85793 -112- 200400960 構物或此化合物或互變異構物之鹽，其中R5為基團，選 自包括：
    /OH
    (214-2), H3Cx^^OH Y^OH P14-3)，及 Y^oh (214-4). 215.根據申請專利範圍第214項之化合物、此化合物之互變異 構物或此化合物或互變異構物之鹽，其中化合物在結構 上係相應於以下化學式，選自包括：
    (215-3)，及 （215-4). 216. —種化合物、此化合物之互變異構物或此化合物或互變 異構物之鹽，其中： 化合物在結構上係相應於下式·
    85793 -113 - 200400960
    (216-1);且 L1係選自包括一個键結、-。-、^-、^…)-、·^…)?-、·^!?3)-、-C(O)-、-C(0)-N(Ra)-、-N(Ra)-C(0)-、-C(0)-0-、-O-C(O)-、-0-C(0)-0-、-C(H)=C(H)-、-CEC-、-N=N-、-N(Ra)-N(Rb)-、_ N(Ra)_C(0)-N(Rb)-、-C(S)-N(Ra)-、-N(Ra)-C(S)-、-CH2-、-0-CH2-、-ch2-o-、-S-CH2-及-CH2-S-;且 L2係選自包括一個鍵結、-^、、-、^…)-、^…；^-、-]^!^；)-、-C(0)-、-C(0)-N(Rc)-、-N(Rc)-C(0)-、-C(0)-0-、-O-C(O)-、-0-C(0)-0-、-C(H)=C(H)-、-CEC-、-N=N-、-N(Rc)-N(Rd)-、-N(Rc)-C(0)-N(Rd)-、-C(S)-N(RC)-、-N(RC)-C(S)-、-CH2-、-0-CH2-、-CH2-0-、-S-CH2-及-CH2-S-;且 X1係選自包括氮與結合至氫之碳，惟若任何X2、X3、 X5或X6為-NH-或-0- ’則X1為結合至氫之碳；且 X2係選自包括-CH2-、-，則X2為-CH2-;且 X3係選自包括-CH2-、-，則X3為-CH2-;且 X4係選自包括氮與結合至氫之碳；且 X5係選自包括-CH2-與-NH-，惟若χ3為_〇_或X6為_NH_ 則X5為-CH2-;且 X6係選自包括-CH2-與-NH-，惟若χ2為_〇_或χ5為_NH_ % 及-0-，惟若X3為-〇-或-NH- 【-及-0-，惟若X2為-〇-或-NH- 85793 -114· 200400960 則X6為-CH2-;且 R1係選自包括氫、減基、幾基院基 '胺基燒基、胺 基羰基抵基及胺基幾基胺基垸基，其中： 此種組群任何成員之任何胺基氮，係視情況被至高 兩個獨立經選擇之烷基取代；且 R3A係選自包括i素、羥基、氰基、胺基、烷基、胺 基烷基、單烷胺基、二烷胺基、烷氧基及烷氧烷基，其 中： 此種組群任何成員之任何碳，係視情況被—或多個% 獨立選自包括商素、基及氰基之取代基取代；且 R與R係、獨互選自包括氫、鹵素、羥基、氰基、胺 基、燒基、胺基燒基、單燒胺基、：垸胺基、貌氧基及 烷氧烷基，其中： 此種組群任何成員之任何碳，係視情況被一或多個 獨立選自包括i素、輕基及氰基之取代基取代；且 R4係選自包括吡啶基、嘧啶基、順丁烯二醯亞胺基、· 吡啶酮基、嗒畊基、吡畊基、三畊基、四畊基、苯并畊 基、苯并二吨基”奈唉基”比咬并峨淀基”比琳基”塞 唑基、異嘍唑基、嘍唑基烷基、異嘍唑基烷基、嘧唑基 胺基、兴嘧唑基胺基、硫代嗎福啉基、硫代嗎福啉基之 亞楓及硫代嗎福琳基之颯，其中： 此種、.且群之任何成員係被一或多個取代基取代，取 代基獨乂 1¾自包括雜環基氧基、雜環基烷氧基、環烷 胺基、氰基方氧基、烷胺基烷胺基及碳環基烷基雜環 85793 -Π5- 200400960 基胺基’其中：
    此種組群之任何成員係視情況被一或多個取代基 取代，取代基獨立選自包括烷基、烯基、羥基、鹵 素、1¾ fe基、；fe氧基、函妓氧基、嗣基、胺基、梢 基、氰基、燒基績醯基、燒基亞績鏟基、燒硫基、燒 氧烷基、碳環基氧基、雜環基及雜環基烷氧基，且 此種組群之任何成員係視情況被一或多個取代基取 代，取代基獨立選自包括鹵素、氰基、羥基、硫醇、 羧基、硝基、烷基、羧基烷基、烷硫基、烷基亞磺醯 基、烷基磺醯基、烷羰基、碳環基、碳環基烷基、碳 環基烯基、碳環基氧基、碳環基烷氧基、碳環基氧基 娱•基、竣環基硫基、竣環基亞續酿基、竣環基續si基 、雜環基硫基、雜環基亞磺醯基、雜環基磺醯基、碳 環基燒氧基、竣環基雜環基、雜環基fe基、胺基、胺 基燒基、燒胺基、烯基胺基、決基胺基、破環基胺基 、胺基談基、板氧基、燒氧fe基、婦氧基fe基、奴氧 烷基胺基、烷胺基烷氧基、烷氧羰基、碳環基氧基羰 基、雜環基氧基羰基、碳環基烷胺基、烷氧羰基胺基 、烷氧基碳環基胺基、烷氧基碳環基烷胺基、胺基亞 磺醯基、胺基續SS基、fe基續醯基胺基、乾氧基坑氧 基、胺基烷氧基、胺基烷胺基、烷胺基烷胺基烷胺基 、烷基雜環基胺基、雜環基烷胺基、烷基雜環基烷胺 基、雜環基胺基、雜環基雜環基烷胺基、烷氧羰基雜 環基胺基、烷胺基羰基、烷羰基胺基、肼基、烷基肼 85793 -116- 200400960 基及碳環基肼基’其中：
    此種組群之任何成員係視情況被一或多個取代基 取代，取代基獨立選自包括娱;基、烯基、經基、鹵 素、画烷基、烷氧基、卣烷氧基、酮基、胺基、硝 基、氰基、烷基磺醯基、烷基亞磺醯基、烷硫基、烷 氧烷基、碳環基氧基、雜環基及雜環基烷氧基；且 R5係選自包括氫、羥基、烷基、缔基、块基、烷氧基 、fe氧坑基、燒氧基fe氧燒基、燒羰基娱ι基、垸_氧羰基 烷基' 碳環基、碳環基烷基、雜環基及雜環基烷基，其 中： 此種組群之任何成貝係視情況被一或多個取代基取 代’取代基獨立選自包括卣素、羥基、烷基、自烷基 、羥烷基、烷氧基及！I烷氧基；及 Ra、Rb、Rc及Rd係獨立選自包括氫與烷基。 2Π.根據申請專利範圍第216項之化合物、此化合物之互變異 構物或此化合物或互變異構物之鹽，其中R4係選自包括 錢| 嘧啶基、順丁晞二醯亞胺基、吡啶酮基、嗒畊基、吡畊 基、二喷基、四畊基、苯并畊基、苯并二畊基、喑啶基 、吨唉并峨咬基、吡啉基、嘍唑基、異嘧唑基、嘧唑基 基、異，塞峻基烷基、嘍唑基胺基、異噻唑基胺基、硫 代嗎福琳基' 硫代嗎福啉基之亞颯及硫代嗎福啉基之颯 ’其中： 此種組群之任何成員係被一或多個取代基取代，取代 基獨立選自包括雜環基氧基、雜環基烷氧基、環烷胺基 85793 -117- 200400960 、氰基芳氧基、烷胺基烷胺基及碳環基烷基雜環基胺基 ，其中：
    此種組群之任何成員係視情況被一或多個取代基取 代，取代基獨立選自包括燒基、烯基、邊基、鹵素、 鹵炊基、：fe氧基、鹵fe氧基、嗣基、胺基、梢基、氰 基、燒基績si基、燒基亞續酿基、燒硫基、燒氧燒基 、碳環基氧基、雜環基及雜環基烷氧基，且 此種組群之任何成員係視情況被一或多個取代基取代 ，取代基獨立選自包括卣素、氰基、羥基、硫醇、羧基 、硝基、烷基、羧基烷基、烷硫基、烷基亞磺醯基、烷 基磺醯基、烷羰基、碳環基、碳環基烷基、碳環基晞基 、竣j哀基氧基、竣環基fe氧基、碳環基氧基fe基、竣環 基硫基、碳環基亞磺醯基、碳環基磺醯基、雜環基硫基 、雜環基亞磺醯基、雜環基磺酸基、碳環基燒氧基、碳 環基雜環基、雜環基烷基、胺基、胺基烷基、烷胺基、 稀基胺基、块基胺基、竣琢基胺基、胺基幾_基、fe氧基 、：fe氧fe基、缔氧基燒基、丨克氧規基胺基、fe胺基fe氧 基、烷氧羰基、碳環基氧基羰基、雜環基氧基羰基、碳 壤基fe胺基、板氧談基胺基、坑氧基破環基胺基、丨克氧 基碳環基fe胺基、胺基亞續醯基、胺基續酿基、坑基續 醯基胺基、乾氧基fe氧基、胺基規氧基、胺基乾胺基、 烷胺基烷胺基烷胺基、烷基雜環基胺基、雜環基烷胺基 、烷基雜環基烷胺基、雜環基胺基、雜環基雜環基烷胺 基、烷氧羰基雜環基胺基、烷胺基羰基、烷羰基胺基、 85793 -118- 200400960 肼基、k*基肼基及碳環基肼基，其中： 此種組群之任何成員係視情況被一或多個取代基取 代，取代基獨立選自包括烷基、晞基、羥基、鹵素、 鹵烷基、烷氧基、卣烷氧基、酮基、胺基、硝基、氰 基、燒基績酿基、烷基亞磺醯基、烷硫基、烷氧烷基 、碳環基氧基、雜環基及雜環基烷氧基。 218.根據申請專利範圍第217項之化合物、此化合物之互變異 構物或此化合物或互變異構物之鹽，其中R4為嘧啶基， 其中： 此喊淀基係被一或多個取代基取代，取代基獨立選自 包括雜環基氧基、雜環基烷氧基 '環烷胺基、氰基芳氧 基、烷胺基燒胺基及碳環基烷基雜環基胺基，其中：
    此種組群之任何成員係視情況被一或多個取代基取 代’取代基獨立選自包括烷基、晞基、羥基、鹵素、 鹵烷基、烷氧基、_烷氧基、酮基、胺基、硝基、氰 基、烷基磺醯基、烷基亞磺醯基、烷硫基、烷氧烷基 、碳環基氧基、雜環基及雜環基燒氧基；且 此喃淀基係視情況被一或多個取代基取代，取代基獨 立選自包括鹵素、氰基、羥基、硫醇、羧基 '硝基、烷 基、羧基烷基、烷硫基、烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、 烷羰基、碳環基、碳環基烷基、碳環基烯基、碳環基氧 基、碳·稼基燒氧基、碳％基氧基娱< 基、碳環基硫基、碳_ 環基亞磺醯基、碳環基磺醯基、雜環基硫基、雜環基亞 磺醯基、雜環基磺醯基、碳環基烷氧基、碳環基雜環基 85793 - 119- 200400960 、雜環基烷基、胺基、胺基烷基、烷胺基、烯基胺基、 块基胺基、碳環基胺基、胺基羰基、烷氧基、烷氧烷基 、烯氧基烷基、烷氧烷基胺基、烷胺基烷氧基、烷氧羰 基、碳環基氧基羰基、雜環基氧基羰基、碳環基烷胺基 、烷氧羰基胺基、烷氧基碳環基胺基、烷氧基碳環基烷 胺基、胺基亞磺醯基、胺基磺醯基、烷基磺醯基胺基、 烷氧基烷氧基、胺基烷氧基、胺基烷胺基、烷胺基烷胺 基烷胺基、烷基雜環基胺基、雜環基烷胺基、烷基雜環 基烷胺基、雜環基胺基、雜環基雜環基烷胺基、烷氧羰 基雜每基胺基、fe胺基援基、fe幾_基胺基、耕基、fe基 肼基及碳環基肼基，其中： 此種組群之任何成員係視情況被一或多個取代基取 代，取代基獨立選自包括烷基、烯基、羥基、鹵素、 鹵fe基、fe氧基、鹵燒氧基、酮基、胺基、梢基、氰 基、烷基磺醯基、烷基亞磺醯基、烷硫基、烷氧烷基 、碳環基氧基、雜環基及雜環基烷氧基。 219.根據申請專利範圍第218項之化合物、此化合物之互變異 構物或此化合物或互變異構物之鹽，其中R4為嘧啶基， 被取代基取代，取代基獨立選自包括雜環基氧基、雜環 基坑氧基、稼燒胺基、氣基芳氧基、烧!胺基奴胺基及碳 環基烷基雜環基胺基，其中： 此種組群之任何成員係視情況被一或多個取代基取代 ，取代基獨立選自包括烷基、烯基、羥基、鹵素、鹵烷 基、烷氧基、鹵烷氧基、酮基、胺基、硝基、氰基、烷 85793 -120- 200400960 基磺醯基、烷基亞磺醯基、烷硫基、烷氧烷基、碳環基 氧基、雜環基及雜環基烷氧基。 220. 根據申請專利範圍第219項之化合物、此化合物之互變異 構物或此化合物或互變異構物之鹽，其中R4為嘧啶基， 被取代基取代，取代基獨立選自包括雜環基氧基、雜環 基乾氧基、環炫•胺基、氣基芳氧基、二健胺基胺基及 碳環基基雜環基胺基。 221. 根據申請專利範圍第220項之化合物、此化合物之互變異 構物或此化合物或互變異構物之鹽，其中： 化合物在結構上係相應於下式： R1 /
    (221-1);且 選自包括雜環基氧基、雜環基烷氧基、環烷胺基 、氯基芳氧基、二板胺基娱i胺基及竣環基fe基雜壤基胺 基。 222.根據申請專利範圍第221項之化合物、此化合物之互變異 構物或此化合物或互變異構物之鹽，其中化合物在結構 上係相應於下式： 85793 -121 - 200400960
    N N、l/ ' 八 r4S (222-1). 223·根據申請專利範圍第221項之化合物、此化合物之互變異 構物或此化合物或互變異構物之鹽，其中r3b為氫。
    224.根據申請專利範圍第223項之化合物、此化合物之互變異 構物或此化合物或互變異構物之鹽，其中R3 A為鹵素。 225·根據申請專利範圍第224項之化合物、此化合物之互變異 構物或此化合物或互變異構物之鹽，其中R3 A為氯基。 226.根據申請專利範圍第223項之化合物、此化合物之互變異 構物或此化合物或互變異構物之鹽，其中_L2_R5係選自包 括氫、甲基及丁氧羰基。 227·根據申請專利範圍第223項之化合物、此化合物之互變異
    構物或此化合物或互變異構物之鹽，其中_L2 _R5為羥甲基 幾基。 228·根據申請專利範圍第223項之化合物、此化合物之互變異 構物或此化合物或互變異構物之鹽，其中R4 s係選自包括 四氫呋喃基氧基、氰基苯基氧基、嗎福啉基乙氧基 '環 戊基胺基、二甲胺基乙胺基及苯基甲基六氫吡啶基胺基。 229·根據申清專利範圍第228項之化合物、此化合物之互變異 構物或此化合物或互變異構物之鹽，其中化合物在結構 上係相應於以下化學式，選自包括： 85793 -122- 200400960 N-NH
    (229-2)，
    (229-4)， N-NH
    (229-6)， 85793 -123- 200400960
    (229-7), (229-8)，
    N-NH n-nH
    (229-12),
    85793 -124- 200400960 tNH
    N-NH
    (229-13), N-NH
    N NH
    (229-15). 230. —種化合物、此化合物之互變異構物或此化合物或互變 異構物之鹽，其中： 化合物在結構上係相應於下式：
    (230-1);且 L1 係選自包括一個鍵結、-0-、-8-、-8(0)-、-8(0)2-、-1^(1^)-、-C(O)- ' -C(0)-N(Ra)-、-N(Ra)-C(0)-、-C(0)-0-、-O-C(O)-、- 85793 -125 - 200400960 0-C(0)-0-、-C(H)=C(H)-、-C =C-、-N=N-'-N(Ra)-N(Rb)-、-N(Ra)-C(0)-N(Rb)- ' -C(S)-N(Ra)-、-N(Ra)-C(S)-、-CH2-、-0-CH2-、-CH2-0-、-S-CH2-及-CH2-S-;且 L2 係選自包括一個鍵結、-O-、-S-、-S(O)- ' -S(0)2 -、_N(RC )-、-C(O)- ' -C(0)-N(Rc)-、-N(Rc)-C(0)-、-C(0)-0-、-O-C(O)-、_ 0-C(0)-0-、-C(H)=C(H)-、-CsC-、-N=N-、-N(Rc)-N(Rd)-'-N(Rc)-C(0)-N(Rd)-、-C⑶-N(RC)-、-N(RC)-C(S)-、-CH2-、-0-CH2-
    、-CH2 -0- ' -S-CH2 -及-CH2 -S-;且 X1係選自包括氮與結合至氫之竣，惟若任何X2、X3、 X5或X6為-NH-或-〇-，則χΐ為結合至氫之碳；且 X2係選自包括-CH2 、-ΝΗ-及_〇，惟若X3為或_姻_ ，則X2為-CH2-;且 X3係選自包括-CH2 -、-NH-及-〇_，惟若X2為_〇_或_NH_ ，則X3為-CH2-;且 X4係選自包括氮與結合至氫之碳；且
    X係選自包括-CH2 -與_NH_，惟若χ3為或χ6為， 則X5為-CH2-;且 X6係選自包括-〇ν與-NH-，惟若X2為_〇_4X5g_NH_， 則X6為-CH2-;且 R係U自包括氫、赛燒基、幾基燒基、胺基燒基、胺 基羰基烷基及胺基羰基胺基烷基，其中： 此種、且群任何成員之任何胺基氮，係視情況被至高 兩個獨立經選擇之烷基取代；且 以係選自包括自素、羥基、氰基、胺基、烷基、胺 S5793 -126- 200400960 基^基、單烷胺基、二烷胺基、烷氧基及烷氧烷基，其 中： 此種烷基、胺基烷基、單燒胺基、二烷胺基、烷氧 基或烷氧烷基之組群之任何成員，係視情沉被一或多 個獨立選自包括鹵素、羥基及氰基之取代基取代；且 圮8與R3c係獨立選自包括氫、鹵素、羥基、氰基、胺 基烷基、胺基烷基、單烷胺基、二烷胺基、烷氧基及 燒氧燒基，其中： 此種烷基、胺基烷基、單烷胺基 '二烷胺基、烷氧 基或烷氧烷基之組群之任何成員，係視情況被一或多 個獨立選自包括鹵素、羥基及氰基之取代基取代；且 R4係選自包括吡啶基、嘧啶基、順丁晞二醯亞胺基' 吡啶酮基、嗒畊基、吡畊基、三畊基、四畊基、苯并畊 基、苯并二畊基、嗉啶基、吡啶并吡啶基、吡啉基、嘍 唑基、異嘍唑基、嘍唑基烷基、異噻唑基烷基、嘍唑基 胺基、異嘧唑基胺基、硫代嗎福啉基、硫代嗎福啉基之 亞石風及硫代嗎福ρ林基之颯，其中： 此種組群之任何成員係被一或多個獨立經選擇之烷 胺基烷氧基取代，而後者係視情況被一或多個取代基 取代，取代基獨JL選自包括烷基、烯基、羥基、鹵素 、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、酮基、胺基、硝基、 氰基、燒基績®i基、燒基亞_基、燒硫基、烷氧烷 基、碳琢基氧基、雜環基及雜環基烷氧基，且 此種組群之任何成員係視情況被一或多個取代基取 85793 -127- 200400960 代，取代基獨立選自包括商素、氰基、羥基、硫醇、 羧基、硝基、烷基、羧基烷基、烷硫基、烷基亞磺醯 基、烷基磺醯基、烷羰基、碳環基、碳環基烷基、碳 ί哀基稀基、礙琢基氧基、破環基規氧基、竣環基氧基 燒基、礙環基硫基、破環基亞確醯基、竣環基續si；基 、雜環基硫基、雜環基亞磺醯基、雜環基磺醯基、碳 環基烷氧基、碳環基雜環基、雜環基烷基、雜環基氧 基、雜環基烷氧基、胺基、胺基烷基、烷胺基、烯基 胺基、块基胺基、碳環基胺基、雜環基胺基、胺基凝 基、fe氧基、fe氧燒基、婦氧基坑基、fe氧fe基胺基 、烷氧羰基、碳環基氧基羰基、雜環基氧基羰基、烷 氧幾基胺基、纟克氧基碳餐基胺基、fe氧基碳稼基纟克胺 基、胺基亞績酿基、胺基續酿基、丨克基續酿基胺基、 烷氧基烷氧基、胺基烷氧基、胺基燒胺基、烷胺基烷 胺基、碳環基烷胺基、烷胺基烷胺基烷胺基、烷基雜 環基胺基、雜環基烷胺基、烷基雜環基烷胺基、碳環 基烷基雜環基胺基、雜環基雜環基烷胺基、烷氧羰基 雜環基胺基、烷胺基羰基、烷羰基胺基、肼基、烷基 肼基及碳環基肼基，其中： 此種組群之任何成員係視情況被一或多個取代基 取代，取代基獨立選自包括烷基、烯基、羥基、鹵 素、卣烷基、烷氧基、自烷氧基、酮基、胺基、硝 基、氰基、燒基續酿基、燒基亞續驢基、燒硫基、燒 氧烷基、碳環基氧基、雜環基及雜環基烷氧基；且 85793 -128- 200400960 R5係選自包括氫、幾臬、餘其、、陵A 庞基烯基、炔基、烷氧基 、氧燒基、燒氧基垸氧燒基、垸羰基燒基、燒氧幾基 燒基、《基、㈣基垸基、雜縣及雜環基垸基，其 中： 此種組群之任何成員係視情況被一或多個取代基取 代，取代基獨立選自包括函素、幾基 '燒基、自燒基 、羥烷基、烷氧基及卣烷氧基；及 Ra、Rb、Re及Rd係獨立選自包括氫與烷基。 231·根據申請專利範圍第230項之化合物、此化合物之互變異 構物或此化合物或互變異構物之鹽，其中R3B為氫。 232.根據申請專利範圍第231項之化合物、此化合物之互變異 構物或此化合物或互變異構物之鹽，其中R3A為鹵素。 233_根據申請專利範圍第232項之化合物、此化合物之互變異 構物或此化合物或互變異構物之鹽，其中R3 A為氯基。 234. 根據申請專利範圍第231項之化合物、此化合物之互變異 構物或此化合物或互變異構物之鹽，其中_L2 _R5係選自包 鲁 括氫、甲基及丁氧羰基。 235. 根據申請專利範圍第231項之化合物、此化合物之互變異 構物或此化合物或互變異構物之鹽，其中_L2 _R5為羥甲基 叛基。 236·根據申請專利範圍第231項之化合物、此化合物之互變異 構物或此化合物或互變異構物之鹽，其中： 化合物在結構上係相應於下式： 85793 •129- 200400960
    (236-1)，且 R4 s為二烷胺基燒氧基。 237. 根據申請專利範圍第236項之化合物、此化合物之互變異 構物或此化合物或互變異構物之鹽，其中R4s為二曱胺基 乙氧基。 238. 根據申請專利範圍第237項之化合物、此化合物之互變異 構物或此化合物或互變異構物之鹽，其中化合物在結構 上係相應於以下化學式，選自包括：
    H3(TN、CH (238-1)，與 P38-2) H3c CH 239. —種組合物，其中： 此組合物包含： 治療上有效量之化合物、此化合物之互變異構物或 此化合物或互變異構物之藥學上可接受之鹽；與 醫藥載劑物質；且 該化合物係選自申請專利範圍第1, 56, 81, 96, 129, 135, 141, 85793 -130· 200400960 145, 151，157, 167, 172, 177, 186, 199, 210, 216,及 230 項中任一項所 列舉之化合物組群。 24〇·—種用於治療p38所媒介症狀之醫藥組合物，其中： 此组合物包含治療上有效量之化合物、此化合物之互 變異構物或此化合物或互變異構物之藥學上可接受之鹽 ;且 該化合物係選自申請專利範圍第丨，56, 81，％，129, 135, 141， 145’ 151，157, 167, 172, 177, 186, 199, 210, 216 及 230 ί頁中任一項所 列舉之化合物组群。 1·根據申印專利範圍第24〇項之組合物，其中症狀係選自包 括以下之症狀.發炎、關節炎、神經發炎、疼痛、熱病 肺病，u與血管疾病、心肌病、中風、絕血、再灌注 損知、％再灌注損傷、腦水腫、神經外傷、腦部創傷、 神經變性病#、中樞神經系統病症、肝病、腎炎、胃腸 症狀、潰瘍疾病、眼部疾病、眼科學症狀、青光眼、對 眼晴組織（急性傷害、眼睛創傷、糖尿病 '糖尿病患者 7腎病、皮膚相關症狀、病毒感染、細菌感》、由於感 木所致《肌痛、流行性感胃、内毒素休克、毒性休克徵 吳跃自身免疫性疾病、骨質耗損疾病、多發性硬化、 女，生殖系統病症、血管瘤、鼻咽之血管纖維瘤、骨頭 之‘、'血g壞夕匕 '【性與惡性腫瘤/細胞增生、白血病、 淋巴瘤、系統性狼瘡紅斑(SLE)、血管生成及轉移。 242.-種用於治療發炎之醫藥组合物，其中： 此』合物包含治療上有效量之化合物、此化合物之互 85793 200400960 變異構物或此化合物或互變異構物之藥學上可接受之鹽 ;且 該化合物係選自申請專利範圍第1，56, 81，96, 129,135, 141， 145,151，157, 167, 172,177, 186,199, 210, 216 及 230 項中任一項所 列舉之化合物組群。 243. —種用於治療關節炎之醫藥組合物，其中： 此組合物包含治療上有效量之化合物、此化合物之互 變異構物或此化合物或互變異構物之藥學上可接受之鹽 :且 該化合物係選自申請專利範圍第1，56, 81，96, 129, 135, 141, 145, 151,157,167,172, 177,186,199, 210, 216 及 230 項中任一項所 列舉之化合物組群。 244. —種用於治療風濕性關節炎之醫藥組合物，其中： 此組合物包含治療上有效量之化合物、此化合物之互 變異構物或此化合物或互變異構物之藥學上可接受之鹽 :且 該化合物係選自申請專利範圍第1，56, 81, 96, 129, 135, 141， 145, 151, 157, 167, 172, 177, 186, 199, 210, 216 及 230 項中任一項所 列舉之化合物組群。 245. —種用於治療氣喘之醫藥組合物，其中： 此組合物包含治療上有效量之化合物、此化合物之互 變異構物或此化合物或互變異構物之藥學上可接受之鹽 ;且 該化合物係選自申請專利範圍第1，56, 81, 96, 129,135, 141， 85793 -132- 200400960 145,151，157,167, 172, 177, 186, 199,210,216 及 230 項中任一項所 列舉之化合物組群。 246. —種用於治療冠狀症狀之醫藥組合物，其中： 此組合物包含治療上有效量之化合物、此化合物之互 變異構物或此化合物或互變異構物之藥學上可接受之鹽 :且 該化合物係選自申請專利範圍第1，56, 81，％，U9,135, U1， 145,151，157, 167,172, 177,186, 199, 210, 216 及 230 項中任一項所 列舉之化合物組群。 247. —種用於治療B細胞淋巴瘤之醫藥組合物，其中： 此組合物包含治療上有效量之化合物、此化合物之互 變異構物或此化合物或互變異構物之藥學上可接受之鹽 :且 該化合物係選自申請專利範圍第1，56, 81，96, 129, 135, 141， 145, 151，157, 167, 172, 177, 186, 199, 210, 216 及 230 項中任一項所 列舉之化合物組群。 248. —種用於治療骨質耗損之醫藥組合物，其中： 此組合物包含治療上有效量之化合物、此化合物之互 變異構物或此化合物或互變異構物之藥學上可接受之鹽 ;且 該化合物係選自申請專利範圍第1, 56, 81，％, 129,135,141， 145,151,157,167,172,177,186,199, 210, 216 及 230 項中任一項所 列舉之化合物組群。 249. —種用於治療TNF所媒介症狀之醫藥組合物，其中： 85793 -133- 200400960 此組合物包含治療上有效量之化合物、此化合物之互 變異構物或此化合物或互變異構物之藥學上可接受之鹽 ;且 該化合物係選自申請專利範圍第1，56, 81，96,129,135,141, 145, 151，157,167, 172, 177, 186,199,210, 216 及 230 項中任一項所 列舉之化合物組群。 250. —種用於治療環氧化酶-2所媒介症狀之醫藥組合物’其 中： 此組合物包含治療上有效量之化合物、此化合物之互 變異構物或此化合物或互變異構物之藥學上可接受之鹽 ;且 該化合物係選自申請專利範圍第I 56, 81，96, 129, 135, 141， 145, 151，157, 167, 172, 177, 186,199, 210, 216 及 230 項中任一項所 列舉之化合物组群。 251. —種化合物、此化合物之互變異構物或此化合物或互變 異構物之藥學上可接受之鹽製備藥劑以治療P38所媒介症 狀之用途，其中該化合物係選自申請專利範園第丨，56, 81，96, 129, 135,141，145, 151, 157, 167, 172,177, 186, 199, 210, 216 及 230 項 中所列舉之化合物組群。 252. —種化合物、此化合物之互變異構物或此化合物或互變 異構物之藥學上可接受之鹽製備藥劑以治療THF所媒介 症狀之用途，其中該化合物係選自申請專利範圍第丨，56, 81, 96,129,135,141,145,151，157,167,172,177,186,199, 210, 216 及 230 項中所列舉之化合物組群。 85793 -134 - 200400960 253. —種化合物、此化合物之互變異構物或此化合物或互變 異構物之藥學上可接受之鹽製備藥劑以治療環氧化酶-2 所媒介症狀之用途，其中該化合物係選自申請專利範圍 第 1，56, 81，96, 129, 135, 141，145, 151，157, 167, 172, 177, 186, 199, 210, 216及230項中所列舉之化合物組群。 85793 135- 200400960 柒、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：第（ ）圖。 (二) 本代表圖之元件代表符號簡單說明： 捌、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式:
    85793
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