TW200305447A - Methods and compositions for treating respiratory pathologies - Google Patents
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200305447 ⑴ 玫、發明說明 _ (發明說明應敘明:發明所屬之技術領域、先前技術、内容、實施方式及圖式簡單說明) 技術領域 本申請案係關於用於治療呼吸性病變之方法及組合物 ,其亦同樣地關於可調節肺上皮細胞之周圍細胞滲透力 之方法及組成物。本發明之方法及組成物特別係基於可調 控肺上皮細胞,特別是腸細胞之細胞骨架張力之藥劑應用 或狀況。本發明可用於哺乳類動物,特別是人類之不同疾_ 病,例如氣喘、過敏、阻塞性疾病等之預防性或治療性處 理。 先前技術 肺上皮細胞是身體與外界環境進行重要交換作用的場 所。這些交換作用可穿過上皮細胞或藉由類似的系統進行 ,例如,;&胃、腸、或直腸黏膜内,水分或電解質的運-¾ ,或是分子量一般而言小於1000道耳吞之小分子的吸收 ,係藉由上皮細胞或腸細胞之穿越細胞路徑所達成。相反 地,大分子之吸收及毒素或免疫細胞之通過,主要是由周 圍細胞路徑,在位於上皮細胞間的「緊密接合點」(tight junctions)處進行。 上皮細聦緊密接合點(亦稱’’ T J ”)是連接排列在黏膜占 表皮(腸胃道、肺)之間細胞之結構。這些結構確保並控制 許多大分子(刺激物、微生物)之周圍細胞的穿越上皮細胞 運輸,該運輸方向由外朝向次黏膜;這些結構亦協助免疫 細胞(例如:免疫球)之朝外移動。緊密接合點是具有彈性 之結構,其係由穿膜蛋白(阻塞蛋白、claudin)及細胞質奎 200305447 (2) 發明說明續頁 白(Z0-1、ZO-2、ZO-3三種阻塞區蛋白、AF7蛋白、扣帶蛋 白或7H6等)所複合而成,並與細胞骨架(肌凝蛋白、肌動 蛋白細絲等.)的成份有關。此外,頃發現許多作用劑會 破壞肌動蛋白細胞骨架的組織,亦可以提昇上皮細胞一氧 化氮合成酶之酵素活性(WO 00/03746 )。 在生理情況下,緊密接合點的「部分」開啟程度會告知 局部免疫系統有關肺氣道之組成物特性或品質。 儘管已有許多關於腸上皮細胞及其緊密接合點結構·的_ 研究,目前有關肺上皮細胞及其緊密接和點之作用的研究 仍較少。 引發過敏及氣喘的過程中,過敏原所造成之敏感化過程 是一項相當重要的風險因子。然而,目前並無文獻可以清 楚地證明:在活體内過敏原用以啟動敏感化現象的機制。遺 過敏原經油呼吸進入體内,過敏原會先接觸到肺上皮細胞# 壁,而無法再進入體内,並呈送至免疫細胞。然而,此意 味著某一定程度的過敏原勢必須能夠橫越上皮細胞之屏 蔽,才能與免疫細胞作用而產生敏感。究竟在何種情況下 可以轉運,目前在活體内仍無清楚的闡述。儘管有些由試 管内細胞組織實驗所得研究指出緊密接合點在此過程中 所扮演之=角=色,但無活體内研究顯示這些接合點在敏感化 過程中之角色。同樣地,雖然高登(Gordeon)等人(Exp. Lung Res 1998; 24: 659)指出,牛磺酸對於緊密接合點具有保護政_ 果,但是仍沒有資料可說明緊密接合點敏感化作用或過敏 原橫越肺上皮細胞之運送過程間的關連性。 200305447 (3) 發明說明續頁 某實驗研究(WAN,Η等人,J Clin Invest, 1999,104(1) 123-33) 及有關細胞外間距大小與吸入乙醯膽素而產生相對反應 之反應閾值之間關連性之證明(OHASHI等人,Aerugi 1990 Nov,39(1 1) 1541-5)指出,緊密接合點的開啟程度與對於空 氣傳播的過敏原之反應彼此間有關連,然而,這些初步發 現並未經過證實且並未產生新的醫療方法。 發明内容 本案係源自於有關肺上皮細胞緊密接合點在活體内過 敏原引發實驗之致敏感過程中所扮演之角色的論證。本案 亦關於一種用於治療呼吸病變的新醫療對策,其係基於調 控肺上皮細胞周圍細胞滲透力。特言之,本案是第一個提 出以基於調控肺上皮細胞之細胞骨架壓力之化合物或條 件治療呼:吸病變之醫療對策。特別地,本方法可以控制# 上皮細胞―緊密接合點的開與關,而不需上皮細胞内蛋白質‘ 之新合成及/或重要蛋白質及/或結構分解。此方法可以精 準、細微及有反應性的方式調控肺上皮細胞的滲透力,並 因此將過敏原向免疫細胞傳送。本方法尤其適合用於得到 在時間内可控制的快速生化反應(可逆的)。 因此,灰此所示之結果顯示,可調控肺上皮細胞緊密接 合點的物厂—質=(受體活化劑胜肽RAP-2、LPS),可促進嗜中性 白血球及嗜伊紅ir球聚積於肺泡,例如可在肺支氣管疾病 (如氣喘)今觀察到。所得的結果進一步顯示,一個可減少 肺上皮細胞緊密接合點滲透力的化學物質,可以阻止嗜中 性白血球及嗜伊紅血球的聚積。這些發繞提供了證據說明 200305447 (4) 發明說明續頁 了可以減少或抑制肺泡的或支氣管的上皮細胞緊密接合 點開啟的分子、藥劑、條件或方法,對於治療肺部疾病有 價值,尤其是具有内支氣管及肺泡内嗜中性白血球及嗜伊 紅血球聚積之特徵的疾病,特別是氣喘。 因此,本發明的第一目的是基於調控肺上皮細胞骨架壓 力的化合物,以製備用於預防性或治療性處理呼吸病變的 藥劑,較佳為具有因呼吸病變,尤其是肺功能不全所引發 之組織缺氧排斥。就此方面而言,肺功能不全可由肺i:腫 、抽煙、慢性支氣管炎、氣喘、傳染物質、肺部發炎(傳 染性或化學性的)、狼瘡、類風濕病、遺傳性疾病(例如囊 胞性纖維症、阿爾發1 -抗胰蛋白酶缺乏)及類似疾病所引 起。組織缺氧在此係指組織内氧氣低於正常水平。 本發明:的另一目的是關於預防性或治療性處理呼吸病 變的方法'其包括對於需要以調控肺上皮細胞漿架構之壓-力對象投予有效量之化合物。 因此,本發明是基於利用調控肺上皮細胞骨架之壓力與 收縮情況的化合物。如本文中所指,本方法可以控制肺上 皮細胞緊密接合點的開與關,而不需要蛋白質之新合成及 /或重要蛋_白質及/或結構分解。 組成緊,__接合點的蛋白質與其連接之細胞骨架有關。在 本發明的内文中提到,具有呼吸性失調或疾病的對象,其 細胞骨架~的壓力可被調控,以對肺上皮細胞之滲透力產生= 非破壞性與短暫的作用。舉例而言,細胞骨架的收縮應可 促使緊密接合點的開啟,而細胞骨架的放鬆(或抑制收縮 200305447 (5) 發明說明續頁: 作用)應可促進緊密接合點的關閉。 在本發明之範疇内,較佳使用化合物(或條件)以調控肺 上皮細胞骨架(尤其是人類)之收縮,較佳地大體上不會調 控内皮血管及/或循環血液動力學的滲透力。究竟要使用 抑制肺上皮細胞骨架之收縮情況的化合物,亦或是活化或 促進收縮之化合物,得視所需處理之病況而定。 化合物作用於細胞骨架壓力之活動可以是直接或間接 的,換言之,可以直接作用在細胞骨架構成要素本身上一, 或是作用於調控壓力之構成要素上。雖未限制地,以直接 作用在細胞骨架壓力之化合物為較佳。再者,以對於作用 在細胞骨架之壓力具有選擇性之化合物為較佳,廣泛言之 ,該化合物不會直接影響緊密接合點的組成蛋白質之結 構。 —— 當一個:化合物調控緊密接合點之開啟時,可考慮為其可 調控細胞骨架之壓力。抑制收縮並不一定要完全或全面的 ,但是收縮必須可減少至足以降低緊密接合點之開啟,以 致於肺上皮細胞周圍細胞内的滲透力之最低減小值為約 3 0 %,較佳為約4 0 %,甚至更佳為約為5 0 %。 不同種類的化合物可適用於本應用之範疇。因此,根據 本發明,47 Ϊ匕合物」一詞須以廣泛的角度解譯之,亦即, 為任何凡是可以調控細胞骨架壓力之作用劑、物質、組合 物、條件 '治療或方法。以有利方式而言,其係一種作用^ 劑(例如:一個分子)或多種分子之組合或結合。 根據第一較佳實施態樣,係利用抑制(或調控)肌凝蛋白 200305447 (6) 發明說明續頁 輕鏈收縮的化合物,或是抑制(或調控)肌動蛋白分解的化 合物。 本發明一特佳之態樣,係在於使用可以抑制(或調控) 肌凝蛋白輕鏈的收縮或是肌動蛋白分解的化合物。 本發明一特佳之態樣,係藉由使用化合物以抑制肌凝蛋 白輕鏈的收縮或抑制肌動蛋白質的分解,尤其是可以抑制 肌凝蛋白輕鏈填酸化的化合物。 此種化合物特別可以肌凝蛋白輕鏈激酶(MLCK)的彳f制 劑作為例子。 此種具有選擇性(MLCK)抑制劑之特別範例為化合物ML-7[1-(5-埃并二苯-卜磺醯)-1氫-六氫-1,4_重氮松](^^1^丨511丨111^ Μ等人FEBS Lett 1 99 1; 287:175)。其他此種抑制劑之範例亦 被引用,’例如化合物ML-9 ( Wilson DP等人J· Biol Chem. 2001,13.165),或其他不具選擇性的化合物:沃特曼寧' (Wortmannin ) (Warashina A. Life Sci 2000, 13: 2587-93) ^ H-7 ( Piao Zf
等人Mol Cell Biol Res Commun 2001; 4: 307-12) et KT 7692( Warashina A. Life Sci 2000, 13: 2587-93 )。本發明之一特殊目的,係在於 使用選自由ML-7、ML-9、沃特曼寧、H-7及KT 7692所組成的 群組之化合物,可以抑制肌凝蛋白輕鏈激酶,該等化合物 可以單獨if合併使用。本發明之較佳化合物為不會對血管 及/或肺循環的血液動力學的滲透力有顯著或實質影響的 化合物。在一特別實施態樣中,本發明使用抑制肌凝蛋白 輕鏈激酶之化合物,其藉由將選自BDM [2,3-丁二酮2-—肟] 、ML-7 [I#-峨并二苯-1 -磺醯)-1氫-六氫-1,4 -重氮松]、ML- -10- 200305447 (7) 發明說明續頁 9 [1-(5-氯并二苯-1-磺醯)-1氫-六氫-1,4-重氮松氯化氫]、沃 特曼寧、H-7[ 1-(5-異喹啉磺醯)-2 -甲基二伸乙基吡井二氫 氣酸鹽]、Fasudil (HA1077)[六氫1-(5-異喹啉磺醯)-1氫-1,4-重 亂松]、W-7 [氣- (6-胺乙基)-5 -氣-1-伸奈基苯續S盛胺]、A-3 [ 氮-(6-氨己基)-5 -氯-1 -伸萘基苯續胺]等化合物所組成之 群組之化合物加以排除。其餘可以抑制肌凝蛋白輕鏈的磷 酸化作用之化合物為活化肌凝蛋白磷酸鹽酶。 其他物質其作用之目標在於細胞骨架壓力,尤其為朋:凝 蛋白結合蛋白,例如:cingulin;或接合分子(junction molecules) ,例如:妈黏素-E(cadherin-E)、catenin-α ;或細胞間連結小 體(desmosomes)。在本發明之範轉内,調控這些蛋白質的活 性或表現使得以調控細胞骨架壓力。 因此,:本發明之一特別目的係關於利用調節劑(尤其是 抑制劑)^以調節細胞骨架的分子之活性或結構或表現。_ 舉例來說,該化合物可以是核甘酸之反義股、合成分子、 抗體片段等。 根據本發明之另一實施態樣,亦可使用抑制蛋白質或其 他分子合成之化合物。這些其他分子之作用在於確保細胞 骨架的蛋白質與緊密接合點的蛋白質及此兩種蛋白質彼 此間之連卷'這些緊密接合點蛋白中,尤其可以使用阻塞 性蛋白、claudins、ZO-1、ZO-2、ZO-3、AF7及7H6。本發明提供 可以調控I密接合點之開與關的方法,因此其係基於調控 連結蛋白質之合成。此連接蛋白質是連接細胞骨架與緊密 接合點的蛋白質。藉由促進此合成,勢必須要強化緊密接 200305447 (8) 發明說明續頁 合點及細胞骨架彼此間之連結,以達到上皮細胞滲透力之 降低。 其他可用於本發明之化合物包括如分裂原活化激酶 (MAPKK),尤其是MEK1激酶或是P13激酶之抑制劑,PD098,059 [2-(氨基-3-甲氧基苯)-4-氫-1-苯并D比喃-4-酮](Alessi等人,J Biol Chem 1995, 270. 27589)、LY294002 [2-(4-氧氮陸圜)-削石 1(4 氫)-苯并□比喃-4-酮](Vlahos 等人,J. Biol. Chem. 1994; 269 5241 )。 一些可用以間接調控細胞骨架壓力的分子,包括:翌長~ 因子’如:肝臟生長因子(HGF)、内皮生長因子(EGF)、或 某些由免疫細胞,如··白細胞介素-丨,-4, -13,所分泌出之 特定細胞分裂動力素,或IFG-:l、珈瑪干擾素之類的因子。 另一種間接調控細胞骨架壓力的方法以使用牛磺酸或 GLP2胜肽·(似胰高血糖激素胜肽-2)或其衍生物為基礎,灰 方法可藉由間接影響細胞骨架的收縮進而改變肺上皮細· 胞渗透力。同樣地,一些分子,其可以作用於位在上皮細 胞頂端的受體(例如:蛋白酶受體;PAR-2),會對細胞骨架 起間接作用。 本發明的一較佳實施態樣包括使用尤其是可以直接影 響細胞漿構壓力的作用劑,特別是那些可以抑制細胞骨架 收縮、或令卩制肌凝蛋白輕鏈收縮、或抑制肌動蛋白分解的 物質。 , 如上所述,以此種有利方式,本發明所使用之化合物為— 叮單獨或合併使用的分子、生物萃取物等。這些分子可為 合成的、半合成的、或生物性的,其係源自於動物、病毒 200305447 (9) 發明說明續頁 性、植物或細菌。 本發明可用於治療或控制呼吸系統的疾病或失調,尤其 是氣喘、過敏、阻塞性失調(支氣管炎、細支氣管炎、肺 氣腫等),尤其是當這些病變成為慢性或嚴重者。本發明 尤其適用於作為氣喘或眾多過敏反應(灰塵、花粉、污染 物等)的預防性或治療性處理,亦可用於肺炎的局部治療 。對於這種類型疾病有罹患傾向或較易受影響的對象,可 使用本發明以防患未然;或是用以治療當受到感染、患了病 一段時間者。本發明的組合物及方法可降低對象的痛苦或 減少呼吸困難的現象,並減弱這些疾病的起因或徵狀。 本發明的一特別目的係在於使用化合物以達到控制,特 別是降低,患有呼吸疾病的患者之上皮細胞周圍滲透力。 如文中所=定義,此化合物是用於製備控制,特別是降低姜 者之上皮_細胞周圍滲透力的藥劑。這類疾病,特別是以具 有内支氣管與肺泡中有嗜中性白血球及嗜伊紅血球聚積 為特徵,例如氣喘及過敏現象。 本發明的另一目的在於以文中所定義之化合物,用於製 備降低患者對於過敏原之敏感度所使用之藥劑。這些對象 呈現呼吸疾病,或是易受呼吸疾病影響,尤其是以具有内 支氣管與^肺_泡中有嗜中性白血球及嗜伊紅血球聚積為特 徵之疾病,例如氣喘及過敏現象。 本發明進一步之目的在於以文中所定義之化合物,用於 製備減少患者的免疫細胞於肺部内發生之橫越上皮細胞 間之移動以及聚積所使用之藥劑。這類疾病,特別是以具 200305447 (ίο) 發明說明續頁 有内支氣管與肺泡中有嗜中性白血球及嗜伊紅血球聚積 為特徵,例如氣喘及過敏現象。
本發明亦關於治療如前述之病況,包括對呈現出呼吸病 變或易受呼吸病變影響之對象投予如前述之化合物。較佳 之方式,係施予有效劑量的化合物或治療,以降低肺上皮 細胞周圍滲透力、及/或是降低對過敏原之敏感度、及/ 或是減少免疫細胞於肺部内發生之橫越上皮細胞間之移 動以及聚積。 —
化合物可以不同途徑與形式投予。例如,化合物可為液 態、固態、或氣溶膠,或是典型的藥錠、膠囊、噴霧、安 瓿或口服液、注射型的液體等不同之型態。此化合物較適 於局部服用(例如:呼吸道)或口服途徑(例如:口服液、 藥錠、安、瓦、喷液、糖漿)之藥方。若可能,以噴劑型韵 包裝為最娃。當然,以其他形式,例如:注射(經由皮膚~ 内、皮下、肌肉内、靜脈内、動脈内、腹膜内等)、軟膏 、凝膠、栓劑,給予亦是可行的。 此化合物可以單獨亦或是與其他有效劑,例如治療呼吸 疾病的療法中其他有效物質合併或聯合使用。實例包括/32 -激動劑及抗副交感神經藥、皮質腎上腺類脂醇、抗-白三 烯素等。会=些不同的作用劑可用於多種藥物療法中,且可 合併共同使用,或分別給予,或在一段時間内分次使用, 或互相伴隨使用。 ^ 有鑑於合併共同使用,單獨使用,或在一段時間内分次 使用等情況,本發明之另一目的是為一種產品或醫藥組合 -14- 200305447 (η) 發明說明續頁 ,該組合是由至少一個可以調控肺上皮細胞骨架壓力的 分子以及至少一個選自由02-收縮筋及抗副交感神經藥、 皮質腎上腺類脂醇、抗-白三烯素所組成群組之有效劑。
本發明之另一目的是由至少一個可以調控肺上皮細胞 骨架壓力的化合物所組成之醫藥組成物,較佳是可以抑制 肌凝蛋白輕鏈之收縮的化合物,更佳為可抑制肌凝蛋白輕 鏈之磷酸化的化合物,特別是ML CK抑制物或肌凝蛋白去 磷酸鹽酶之活化劑以及製藥上許可的賦型劑。較佳地,—該 化合物係調製成口服或吸入之配方。較佳地,該化合物以 製成含有含喷劑之氣溶膠或是口服液之配方。
可調控肺上皮細胞骨架壓力的化合物作為於藥學上有 效成份,係為使用醫療上之有效量。吾人瞭解熟諳此技藝 者會依對:象(病患)之情況、病狀、施藥方法等因素而施矛 所需之劑^量。組合物所使用或所施予之化合物的劑量或數~ 量,需視其調控肺上皮細胞骨架壓力的能力而訂。此能力 以及因此所決定之劑量,尤其可用實例7中所描述之實驗 步驟來測定。 下列實例可進一步使本發明之其他方面以及優點更加 明瞭,這些實例之目的係用於例示而非限制。 實施方式 圖1 ML-7對於綠膿桿菌脂多醣(LPS)注入氣管内之誘導 之肺上皮~周圍細胞對於受碘12 5標定之血清白蛋白之細胞_ 滲透力增加之影響。脂多醣降低支氣管肺泡灌洗液(BAL) 内所測到之放射線程度,與控制組相較之下,所測到之放 -15- 200305447 (12) 發明說明續頁 射線程度在肺中顯著地較高;事先對動物施與ML-7可抑制 肺的滲透力增加。實際上,受過ML-7處理之動物,其肺臟 與支氣管肺泡液(BAL)内所測到之放射線程度與於控制組 所測到之放射線程度是相似的。 圖2以脂多醣處理人類支氣管組織細胞NCI-H292之後所 得之原態與磷酸化肌凝蛋白輕鏈西方點墨圖。處理時間如 圖所示(C即控制組)。
實施例: 一 實例1 .利用牛磺酸降低支氣管發炎反應 支氣管與肺泡上皮細胞具有連接上皮細胞的結構,上皮 細胞控制免疫細胞進入肺氣道的通道。此實例顯示:一些 已知可以增加腸周圍細胞滲透力之物質,例如:SLIGRL ,會促使:内-肺泡免疫細胞(嗜中性白血球、巨嗤細胞)的 聚積,而%藉由口服牛磺酸之治療而預防(如··抑制或降 低)此作用_。
就此實驗而言,利用四組共八隻雄維斯達(Wistar)大鼠 (250〜300公克),分別施予含5%牛磺酸(第一與第二組)或不 含(第三與第四組)之飲用水,另兩組之飲用水則無達十天。 在第十天時,分別在這四組動物的鼻内緩慢滴注2 0 0毫 升生理血身内含0.2微克SLIGRL的(第二與第四組),或200 毫升的生理血清,不含SLIGRL(第一與第三組)。 鼻内滴注後的第三小時麻醉動物,以便支氣管肺泡灌洗_ ,然後犧牲。 結果如下表1。 -16- 200305447 (13) 管明說明續議 這些結果顯示:鼻内灌注SLIGRL造成控制組動物於時間 為三小時時,嗜中性白血球及嗜伊紅血球積聚於支氣管肺 泡灌洗液(BAL)中,但以牛磺酸處理之動物則無此現象(表 1)。這些結果提供了緊密接合點於肺上皮細胞對於免疫細 胞之滲透力所扮演之角色之活體内證實。 表1 :牛磺酸對於大鼠鼻内灌注SLIGRL所誘導之支氣管 肺泡灌洗液内嗜中性白血球及嗜伊紅血球積聚之影響(平 均值土標準偏差,n=10) — PAR 2 (0 2微克/公斤IN) 10%牛磺酸+ PAR 2 (平均值土 SEM) 0.9%氯化納 PAR 2 0 9%氣化鈉 PAR 2 總白血球(立方 釐米) 960土112 6464士99+ 1728土111 2086土1341 巨噬細胞(立方 釐米) 945士25 5559土63+ 1651土72 1967土1031 嗜中性白血球( 立方釐米): 4土 0 3 656土41+ 34 土 3 34 土 31 嗜伊紅血球(立 方釐米)ΐ 0.2 士 0.7 32 土 2+ 17 土 1 17 土 11 淋巴球(立方釐 米) 144士11 297士28 22 士 8 22 土 81 • 17- 1 · P< 0 05自PAR 2值,+ · ρ<0·05自氯化鈉值;IN:鼻内的 實例2 :利用ML-7降低支氣管的發炎反應 此實例係顯示氣管内灌入牛膽酸(牛膽酸是可以誘導緊 密接合點開啟的物質)之後觀察,發現M L - 7減少免疫細胞 聚積於内士肺"泡細胞。 就此實驗而言,利用三組共八隻雄維斯達大鼠(250〜300 公克),分-別以IP途徑施予劑量為1毫克/公斤/1 2小時的 ML-7或單獨施予媒劑36小時。最後一次注射後的1小時, 緩慢滴注200毫升含5 0毫莫耳濃度(兩組),或不含(控制組) 的牛膽酸之生理血清於内氣管。内氣管灌注後的兩小時’ 200305447 (14) 發明說明續頁 麻醉動物,以便支氣管肺泡灌洗,然後犧牲。 - 結果顯示於下表2。結果顯示ML-7顯著減少免疫細胞聚 積於内-肺泡細胞。 控制組 牛膽酸 ML-7+牛膽酸 白血球 4032土919 35200土12708* 4160士573 巨細胞 3419土762 33288土15531* 3585土398 淋巴球 166土68 3654土2443* 101土44 嗜中性白血球 445土 113 5732土2279* 473士216 盘··2 : ML-7對於内氣管灌注牛膽酸(5毫莫耳濃度/每隻大 鼠)所誘導之免疫細胞聚積於支氣管肺泡灌洗液中程度之 影響(平均值土標準偏差;n = 8) 控制組:内氣管灌注無菌水2 0分鐘;内氣管灌注5毫莫耳 濃度牛膽;酸:ML-7(1毫克/公斤/12小時,36小時1p)+牛埤 酸 1 · *Ρ<0·001顯著與控制組不同 實例3 :利用pd-98059降低支氣管發炎反應 此實例係顯示PD-98059 (ΜΕΚ-1激酶抑制劑)減少内氣管 灌注牛膽酸所誘導之與緊密接合點的開啟有關之免疫細 胞聚積於Θ -肺泡細胞(表3) 就此實今£而言,利用三組共八隻雄維斯達大鼠(250〜300 公克),分別以IΡ途徑施予劑量為1毫克/公斤/1 2小日守的 PD-98059或^單獨施予媒劑(DMSO) 3 6小時。最後一次施予後1 小時,以氨基鉀酸酯(25毫克/公斤IP)麻醉動物’緩慢滴 注200毫升含牛膽酸(5毫莫耳濃度/每隻大鼠)(兩組),或不 200305447 發明說明續頁 (15) 含(控制組)之生理血清於内氣管。内氣管灌注牛膽酸或單 獨賦形藥後兩小時,進行支氣管肺泡灌洗。 表3: PD-98059對於内氣管灌注牛膽酸(5毫莫耳濃度/每隻 大鼠)所誘導之免疫細胞聚積於支氣管肺泡灌洗液中程度 之影響(平均值±標準偏差;n=8)。結果以細胞數目/立方 厘米支氣管肺泡灌洗液顯示。 控制組 牛膽酸 PD98059+牛膽酸 白血球 5040士628 56637土9791* 21424士3164*# 一 巨嗟細胞 4582士586 40234土5799* 17956土2465*# 淋巴球 136士31 4251土940* 774土183*# 嗜中性白血球 320±62 11769士5787* 2652士600*# 嗜伊紅血球 0 602士173 27土27*# 控制組' :内氣管灌注0 · 9 %氣化鈉2 0分鐘;每隻大鼠扃 氣管灌注3毫莫耳濃度牛膽酸;PD-98059( 1毫克/公斤/12小 時,3 6小時)+牛膽酸 * p<〇 05顯著與控制組不同。 # ρ<〇·〇5顯著與牛膽酸之數值不同。 實例4 : ML-7抑制綠膿桿菌lps所誘導大鼠之肺滲透力增加 此實例係顯示ML-7(肌凝蛋白輕鏈激酶,MLCK,的抑制 劑)顯著还知制内氣管灌注綠膿桿菌脂多醣(LPS)所誘_導之 肺滲透力增加。肺滲透力利用將示蹤劑(碘I25標定之血清 白蛋白)於~内氣管灌注後,測量尿液、血漿、肺組織、以一 及支氣管肺泡灌洗液中之示蹤劑而測量。 就此實驗而言,利用三組共六隻雄維斯達大鼠(2〇〇〜225 200305447 發明說明續頁 公克),分別先以IP途徑前處理ML-7( —天三次,每次3 t 克/公斤接著1毫克/公斤,共4 8小時)或媒劑(10%乙醇)。最 後一次施與ML-7之後1小時,以氨基鉀酸酯(25毫克/公斤 I P)麻醉動物,緩慢滴注1 5 0毫升含蹤及含脂多醣(1微克/ 每隻大鼠)(兩組)或不含(控制組)之等滲透力液體(5 %牛 白蛋白+PBS)於内氣管。 内氣管灌注後的四小時,收集尿液、血液、支氣管肺泡 灌洗液(BAL)以及肺,並測量每個樣品的碘125放射性強度*。 該結果顯示,脂多醣降低支氣管肺泡灌洗液中所測得之 放射性強度,然而,同時與控制組相吡較,於肺中的放射 性強度卻是顯著地較高。此肺滲透力增加之現象可以前處 理ML - 7而抑制。事實上,於受ML - 7處理之動物所測得之 放射性強:度與控制組的支氣管肺泡灌洗液中以及肺中 測得之放:射性強度相似(圖1)。 - 於此三組動物中血漿中之放射性強度無異。 這些結杲顯示於此實驗條件下,此實驗條件並可被引申 為氣喘及其他過敏性呼吸病變,ML-7並不會影響血管内皮 細胞,此血管内皮細胞會改變内皮細胞滲透力、血管張力 (血管舒張)並從而改變肺的血液循環動力(輸出量、產氧 量,亦即^就=缺氧而論之健康性增加)。此外,尿液中並無 偵測到含放射活性的示蹤劑。總之,此實例顯示:綠膿桿 菌脂多醣《會增加肺周圍細胞的滲透力,並促使免疫細胞聚— 積,而此作用可用肌凝蛋白輕鏈激酶抑制劑加以預防。 實例5 : ML-7降低綠膿桿菌LPS所誘導之大鼠支氣管發炎反應 -20- 200305447 (17) 發明說明續頁 此實例使前述之實例更加完整,並證明ML-7降低因氣管 内滴注入綠膿桿菌LP S所誘導之大鼠支氣管發炎反應。 ML-7因而減少免疫細胞聚積於肺泡内。就此實驗而言,利 用三組共七隻雄維斯達大鼠(200〜225公克)’分別以ML-7( — 天三次,每次3毫克/公斤接著1毫克/公斤,共4 8小時)ML-7 與媒劑(1 0 %乙醇)以IP途徑前處理。倒數第二次施與ML-7 之後的1小時,以氨基鉀酸酯(2 5毫克/公斤IP )麻醉動物, 緩慢滴注150毫升含脂多醣(1微克/每隻大鼠)(兩組)或·不 含(控制組)之等滲透力液體(5 %牛白蛋白+PBS)於内氣管 。内氣管灌注後4小時,進行支氣管肺泡灌洗法(BAL)。 結果顯示脂多醣會增加支氣管肺泡灌洗液内的免疫細胞 數量,尤以多核嗜中性白血球為甚,而此嗜中性白血球增 加之現象:可因前處理ML-7而調控(表4) — 表4: Μϋ-7對於内氣管灌注脂多醣(1微克/每隻大鼠)所誘 導之免疫細胞於支氣管肺泡灌洗液内聚積程度之影響(平 均值±標準偏差,η = 7)。結果以細胞數目/立方釐米支氣管 肺泡灌洗液表示。 控制組 脂多醣 ML-7 +脂多醣 白血球 5883土961 37968士6912* 17243土2956*# 互噬細胞上 4760土738 16670土3060* 10708土1713* 1巴球 188土70 2253士905* 902士375 嗜中性白血球 934土707 19045土4892* 6587土1749*# 控制組:5%牛白蛋白+PBS内氣管灌注20分鐘,内氣管灌 注脂多醣1微克/每隻大鼠;ML-7 (—天三次,每次3毫克/ 公斤接著1毫克/公斤,共48小時IP ) +脂多醣 -21 - 200305447 (18) 發明說明續頁 * p<0 05明顯與控制組不同。 # p<0 05明顯與脂多醣之數值不同。 實例6 :脂多醣促進人類支氣管上皮細胞内之肌凝蛋白輕 鏈的粦酸化作用 材料:人類細胞株NCI-H292是由美國代表型培養收集處 (Manassas, VA)所得。試劑、RPMI 1640培養基、胎牛血清 、及其餘組織細胞試劑均由Gibco公司購買,蛋白質酵素抑 制劑混合物是向Roche購買(1697498),脂多醣(大腸桿-菌^ S055.B5 )及其餘試劑向Sigma購買。 細胞培養:NCI-H292細胞培養於RPMI 1640培養基,並添 加2毫莫耳濃度之L-麩胺酸、100單位/毫升的盤尼西林、 1 〇 〇微克/毫升的鏈黴素以及1 0 %的胎牛血清。細胞培養於 3 7 °C ,空;氣含5 %二氧化碳,並潮濕的環境,且每兩星朝 做一次次7培養。細胞接種於6孔盤,每個孔接種5.103個細胞-。當細胞_長滿了 ,以内含0.1%的牛血清白蛋白(BSA)之 RPMI 1640,培養隔夜。之後用不含BSA的RPMI 1640清洗細 胞,然後處理脂多醣(2微克/毫升)或生理血清(0.9%氯化鈉) 作為控制組,處理30分鐘至24小時。 西方墨點法:脂多醣處理細胞不同時間之後,以RIPA緩 衝溶液(1% ^Triton、150毫莫耳濃度之氯化鈉、1毫莫耳Ί農诠 之EDTA、10毫莫耳濃度之Tris,pH 7.4、以及製造商所建議 使用濃度#之蛋白質酵素抑制劑混合物)來溶解細胞。細政 受到脂多醣處理3 0分鐘、1小時、2小時、3小時,以及更 長時間(6、1 2、2 4小時)後,即有磷酸化態之肌凝蛋白輕 -22- 200305447 (19) 發明說明續頁 鏈(p-MLC)及非填酸化之肌凝蛋白輕鏈(MLC-20)產生。以 SDS-PAGE,所用之凝膠為15%聚丙烯酸醯胺,分離以脂多 醣處理NCI-H292細胞所得之蛋白質,接著在含25毫莫耳濃 度之氨基Tds、192毫莫耳濃度之胺基醋酸、及20%曱醇的 溶液中轉潰到硝化纖維素膜上。免疫沉澱法所使用之抗體 為山羊抗-人類磷酸化態肌凝蛋白抗體(Santa Cruz生技公司) ,稀釋五百倍,或用小鼠抗-人類肌凝蛋白單株(明帶20 K ,Sigma Aldrich公司),稀釋一千倍,分別偵測P-MLC及MLC-— 20。過氧化酶-重組的蛋白質G稀釋一千倍,作為二級抗體 。這些免疫標定條帶是以利用ECL試劑(增強的化學發光 ,Pierce,Perbio Science公司)之螢光圖樣來使之顯現。 結果:與控制組相較(生理血清),細胞受到脂多醣處理 ,3 0分鐘:及1小時,碌酸化態的肌凝蛋白輕鏈之表現量1 最大量之^增加(圖1 ),處理6小時之後,表現量回復至控制-值。非磷酸化之MLC-20在受到脂多醣處理3 0分鐘及1小時 ,其表現量為低,但會隨處裡的時間增加而逐漸增加。 (圖1 :西方墨點法) 結論:脂多醣處理人類支氣管細胞導致肌凝蛋白輕鏈包 括這些細胞的細胞骨架之磷酸化作用快速增加(3 0分鐘及 1小時)。虼磷酸化作用反映出細胞骨架之收縮以及緊^密# 合點之開啟,從而有利於抗原之滲透以及免疫細胞聚積於 支氣管内' 實例7 ··用以決定血漿内試驗化合物的有活性並有效的濃 度所使用之在試管内的實驗步驟 -23- 200305447 (20) 發明說明續頁 在試管内審查製藥的配方不失為在進行活體試驗之前 ,發現最重要的可能物(candidate)有效並有利的方法。緊密 接合點的細胞可以抑制溶液内低分子量物質之通行,並抑 制電流的流動,使得利用橫越上皮細胞阻力(TER)作為與 滲透力有關之項目變得可能。 電阻之量測:人類肺細胞於能滲透之組織細胞膜狀鑲嵌 物上生長至滿,以電阻裝置量測這些細胞之電阻。以沒有 單層細胞於其上之鑲嵌物作為基準電阻之控制組,而以"長^ 滿了並處理過PB S的單層細胞於其上之鑲嵌物作為控制 組。綠膿桿菌脂多醣之添加濃度為1 0奈克/毫升至1 0微升/ 毫升,接著於3 7 °C下培養6小時。計算橫越上皮細胞的電 阻(歐姆X平方公分)所用之公式:(TER樣品-TER控制組)x面積 。綠膿桿:菌脂多醣可以降低橫越上皮細胞的電阻,且降i氏 之幅度與1其劑量成正相關;所獲得之數值相當於誘導降低― 橫越上皮細胞的電阻的程度達最大值時,視其為100%的反 應,並稱之為試驗化合物。 試驗化合物··使用與使用最大量之綠膿桿菌脂多醣(達 100%反應)相同之實驗步驟,試驗化合物的濃度介於10微 莫耳濃度至500微莫耳濃度間,並預先培養一小時。所選 擇用於四^继測試或研究之測試化合物之劑量是可以將由 綠膿桿菌脂多醣所誘導之TER之最大降低值回復50%所需 之濃度。= 此測試可使用於為測試化合物作評價之用,其評價項目 為:測試化合物對於降低人類支氣管上皮單層細胞(NCI- -24- 200305447 (21) 發明說明續頁 H292)受到脂多醣處理之後,測試化合物與降低TER有關之 50%抑制效果。 圖式簡單說明 圖1 ML-7對於綠膿桿菌脂多醣(LPS)注入氣管内之誘導 之肺上皮周圍細胞對於受碘12 5標定之血清白蛋白之細胞 滲透力增加之影響。
圖2以脂多醣處理人類支氣管組織細胞NCI-H292之後所 得之原態與磷酸化肌凝蛋白輕鏈西方點墨圖。 -
-25-
Claims (1)
- 200305447 拾、申請專利範圍 1 一種抑制肺上皮細胞肌凝蛋白輕鏈之收縮之化合物之 用途,其係用於製備用於呼吸病變之預防性或治療性治 療之藥劑。 2如申請專利範圍第1項之用途,其中該藥劑係用於呼吸 病變之預防性或治療性治療,但不包括該呼吸病變所誘 導之組織缺氧。 3如申請專利範圍第1或2項之用途,其中該化合物係抑_制 肌凝蛋白輕鏈之填酸化作用。 4 .如前述申請專利範圍之用途,其中該化合物是MLCK之 抑制劑。 5如前述申請專利範圍任一項之用途,其中該化合物是 ML-7。 — 6 .如申請專利範圍第3項之用途,其中該化合物是肌凝蛋 白磷酸酶之活化劑。 7 .如前述申請專利範圍任一項之用途,其中該化合物可降 低肺上皮細胞之周圍細胞滲透力而未對血管内皮細胞 滲透力呈現顯著影響。 8如前述申請專利範圍任一項之用途,其係用於製備降低 患有呼~吸疾病或容易罹患呼吸疾病之病患對過敏原敏 感度之藥劑。 9 .如申請專利範圍第1至8項任一項之用途,係用於製備對 過敏、氣喘或阻塞性疾病之預防性或治療性治療之藥劑。 10.如申請專利範圍1至9項任一項之用途,其係用於製備 200305447 申請專利範圍續頁 降低患—有呼吸病變之病患之免疫細 移動及免疫細胞聚積於肺中之藥劑 11如前述申請專利範圍任一項之用途 經由口月艮或吸入方式投藥。 12如前述申請專利範圍任一項之用途 選自包括下列族群之活性劑共同使 副交感神經劑、皮質腎上腺類脂醇 其係以組合、各別、或在某時間内, 胞穿過上皮細胞一之 〇 ,其中該化合物係 ,其中該化合物與 用:/3 2-激動劑、抗 、及抗-白三稀素, 分散使用。 —
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