TW200305404A - Pharmaceutical formulation comprising melatonin - Google Patents

Description

200305404 玫、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明涉及-種使㈣黑激素來峨增歸_物療效的藥劑，和 含有包含褪黑激素的製藥配方以及這樣的催眠藥。 【先前技術】 I氨基丁酸(Y_aminobutyric acid (GABA))通過 GABA_A 受體實現 功能，是大腦中主要抑㈣經傳導素系統，也在調節大腦的興奮性中 起重要作用。GABA-A受體包含5個亞基，不關蛋自f亞基組成了 又體用來抑制γ-氨基丁酸（GABA)神經傳導素已經被確定，开》成α、 /5、r和5家族，每個家族存在不同的亞型。亞基組成一個受體，特 別疋匕的α亞基決定它的藥理特性。一些藥物結合gaba_a受體不同 亞基的結合位點，這包括現代的催眠藥物（也就是苯並二氮卓 (benzodiazepine)和新的非巴比妥酸鹽（_七arbitoate)和非苯並二 氮卓（non-benzodiazepine)試劑，比如咪唑吡啶和 cycl〇pym)1〇nes)， 還有抗痙攣藥，麻醉藥和神經類固醇s (比如孕_代謝物㈣明也⑽）。 催眠藥的受襲S型的特雜6經被轉絲有不㈤α亞基的受 體有不同的親和力，它們在大腦的不同區域表達。因此，含有d亞基 的受體有I型藥性用來結合非巴比妥和非笨並二氮卓試劑唾吼坦和 zaleplon具有高親和力，同時含有α2、α3或^^亞基的受體有π型 藥性，以低親和力結合這些藥物。〗和π型結合安定苯並二氮卓。相反， 含有α4和α6亞基的又體是安定非敏感的。受體亞基的配基選擇性增 200305404 強了它們的特性。定點突變已經表明苯並二氮卓結合到一個位於α和 r亞基的分介面的GABA_A受體表面的裂口。其他藥物（氟馬西尼 (flumazenil)，佐匹克隆（zopiclone)，唑°比坦（Zolpidem))也結合在 α亞基’但是發生作用的氨基酸鮮並二氮卓結合域不同。 使用免疫化學和配基結合技術發現，GABA-A受體的亞基的組成已 、、二頌示一疋程度的大腦區域特異性。發現主要的gaba_a受體組成在 大腦中疋α 1，/32，口 ’這些都是在人類的5號染色體編碼。目標基 因分裂實驗提供了含有不同亞基的GABA_A受體的生理功能線索。含 有r2的受體在維持適當的中樞抑制具有重要功能，含有万3的受體對 於大腦特定區域的興奮性也很重要，但是含有d、Μ和丨3的受體 其明確作用還沒有被這些技術揭示出來。 GABA-A受體對於-些統具有重要的臨床作用，包括失眠，痛 癇’焦慮和酒精中毒；苯並二氮雜廣泛用於治療域，研究建議笨 並二氮卓拮抗藥和相反的促效藥（導致對受體的促效藥的反作用）可 能是有用的在酒精恢復。 ㈣Α-Α受體調節器的主要用途（苯並二氮卓和非苯並二氮車催眠 藥）是用來治療失眠，也就是開始和/或持續睡眠有問題，至少每星期 3個晚上伴有日間的不適或損傷。持續的失眠導致—些個體和社會問 題’包括市區和娜的醫學和心理學的不健全，危害生活的事故， 1品質的下降，工作性能的綱和紅。失眠伴隨健康_的生活^ 質的負面結果，日間的安定和經濟的牵連，失眠導致的生産力損失矛 200305404 事故支出經評估每年大約770 — 920億美元。 苯並-亂卓對於睡眠誘導（縮短睡眠反應時間）和維持（提高總睡 眠時間）财效’這些麵卻含有有害反應在獅眠巾雜（時滞反 應）和日間的警惕性（精神運動機能），在第二天早上。新的非巴比妥 酸鹽和非苯並二氮卓催眠藥物（比如--——s - cydopyrr。丨嶋）已經從觸年代晚期開始被使用，被認爲是—個替代 的方案。這些縮短睡眠反應還不帶有主要的“時滯，，反應在隔日早 上。這些藥物可能料良反應包域定殘餘和精神運_害，日間焦 慮’順行性遺忘和認知損害，失眠反彈和_性和藥物依賴。因爲患 者可能體驗日間想睡這時—個潛在的性能損害也提高了事故的危險 率’特別疋父通事故。所有苯並二氮卓對認知的負辟是巾斷短期和 長期記憶、插話、語義和印象記憶被損[繼續使用苯並二氮卓伴隨 著冥想的癡絲陳上升在老年人巾（65纽社）。記齡失的程度 ”特定如彳和纟彳里有關。因此，降低試劑的繼並維持它們的催眠效 果，可以有效的避開這些損傷。 巧些藥物的依賴性的發展也是個被關注的問題。催眠依賴性的分子 機理已經被揭示，它涉及調低正常的CX卜β2和γ2亞基的轉錄，同時 p稀少亞基的表達。•较試劑被職短期㈠星 』）失眠冶療’推薦的劑量是1〇mg/天對成人，5或1〇咏天對老人或 有肝知傷的患者。催_物比如佐匹嫌和輕坦的持續治療顯示産 生更有限的變化在<3ΑΒΑ·Α受體亞絲達。已經—比坦的催 200305404 眠效率是比得上苯並二氮卓氟硝西泮（flunitrazepam)，氟胺安定，硝 基安定，羥基安定和三唑侖（triazolam)同時非巴比妥酸鹽和非苯並二 氮卓催眠試劑比如佐匹克隆和曲唑酮治療老年和成年失眠病人。 紮 來普隆 （ Zaleplon ) 是 N-[3 -(3 -cyanopyrazolo [1,5 -a]pyrimidin-7-yl)pheny 1]-N-ethylacetamide ； 唑 °比 坦 （ zolpidem ) 是 N5N56-trimethyl-2-p-toyl-imidazo[l52ra]pyridine-3-acetamide L-(+)-tartrate (2:1); 佐 匹克隆 （ zopiclone ) 是 6-(5-chloropynd-2-yl)-5-(4-methylpiperazin-l-yl)carbonyloxy-7-oxo-657-di hydro-5H-pyrrolo[354-b]pyrazine; 曲唾酮（trazodone )是 2-[3-{4 如-chlorophenyl)-l-piperazinyl} propyl]s-triazolo[43-a]-pyridine.3(2^-〇nemonohyd^ 唑口比坦’比如，正在獲得世界範圍的喜愛因爲它的效力和副作用情 況’它是柔和的而且更少的疑問相對於苯並二i卓和巴比妥用來治療 失眠。有-點證·於停藥後的失眠反彈和停藥反應，#它按推薦劑 量給藥（10mg/天’少於1個月）或更長的時期。開始，沒有報告關於 创⑽咖催眠效果的财藥性發展在一些6個月長的研究中。仍然， 作用（神經極度興奮，域）候罕麟，當仙Z_em時，同 匕有#者的發展潛力。但是，近_聰〇專家委員會報告認爲產生 賴性的藥物需要在__控制，ZQlpidem被__制， 低依賴性的發展危險，是因此而麵錢健康問題。 每曰生理和行爲的周期是生命有機體的普遍特性。一個内在的生 200305404 鐘位於大腦的視交叉上核（SCN)調節—系列複雜的有規則的變化，包 括睡眠-失眠。内在時鐘的麵職是慢或快於太陽的24小時日夜迴 圈（人類通常是大於24树）’_是則、時财觸使之符合環境 的有規則_化，普遍存麵光信號麵設㈣賴時間。·産生 的—個重要的輸出信號誘導合成松果腺荷爾蒙褪黑激素（n—乙醜—5 甲氧基色胺(Ν-_-5删hox_amine))在夜間。咖直接調節褪 黑激素，以此作爲生理時鐘狀態標記；但是它可以替換時間資訊（黑 9的1號）對夕種$ g，包括SCN本身。狀態的替換影響褪黑色素基 本疋。光相制因此，褪黑色素，早於它的體内夜間高峰期幾小時 産生’有效的提《眠時間在延義眠狀_病人，難的睡眠清醒 周期在24小日繼暗中，光線治療是獨應_。褪黑激素和光線 可以適當的料（也錢光在域的夜，減激素在讀的白天，對 於内部的時鐘）可以減輕時差和睡眠在倒虹作者試圖在白天睡目民。 遽黑激素在誘導和調節睡眠中起主要作用。在人類，槐黑激素的睡 眠促進性最好的例證是白天’當體内不産生荷爾蒙，或者客體他受影 響于其非正常的褪黑激素製造，因爲老化赫或使㈣些藥物（比如 ^上腺受體阻斷藥（“dren〇cept〇r))。一些藥效反應在视黑激素和 本並二氮卓引發的行爲影f已經被報告。苯並二氮卓治療已經被發現 抑制夜間錢中滅激素的提高麟換它的日—贿規_變化；這 。P制仃爲可以抑制正吊的睡—醒有規則的變化和附加褪黑激素補充 可以幫助維持苯並二氮卓的佩效果。施轉_放的视黑激素 200305404 (2mg)給23個長舰用苯並二氮卓的老年失眠者，結果是明顯改善 睡眠維持和整個睡眠時間相對於安慰劑。 除了補充體内複黑激素水平，褪黑激素夜被報道允許降低笨並二氮 卓三唾命治療劑量達5〇%仍維持它的催眠性。這些結果可以歸咎于趣 黑激素的附加效果和苯並二氮卓的睡眠誘導。重要的是，褪黑激素的 睡眠誘導，抗域和抗驚厥作収有鮮並二氮卓受賴聯，因此敦 馬西尼鮮並二氮卓拮抗藥，伴隨期後並不能阻止褪黑激素的 影響。 ” 褪黑激素在致癩性藥物的停藥方面也是一個有效的幫助，包括苯並 -氮卓有力的證據關於褪黑激素的功效在上瘾性藥物的停藥已 經被發現應用於煙驗停藥，它通常伴隨負面的情緒和行爲。另外，複 黑激素的施用迅速停止苯並二氮卓治療在一個43歲的苯並二氮卓上癮 者女f生。伴Μ寺績釋放褪黑激素（2mg/天）對比安慰劑，在促進苯並 二氮卓停止，被評估在34個成年失眠志願者（40-90歲），他們已經 是長期苯並—氮卓制者。結果表明，_釋放褪黑激素有效地促進 U苯並—氮卓用藥’仍維持_個好的睡眠質量在—個減量期；在減 ΐ期結束時，I8個已經接受峨激素試驗者巾的M，但只有丨6個接 又安組的4個’ 止苯並二氮卓用藥（p = 〇 〇⑹。持續釋放褪黑 激素組（ρ-〇·〇〇4)睡眠質量分數明顯的高。沒有嚴重的不良事件被記 錄。使用褪黑激素來停止要與依賴已經被描述，比如，在我們的歐洲 專利 No. 0724878 Β1。 200305404

Suhner et al” in Aviat. Space Environ. Med. 72: 638 (2001)報告，聯合 加用峻σ比坦10 mg伴卩边正常釋放褪黑激素5mg，對時差，效果小於單 獨使用唑吡坦也比褪黑激素少的耐藥性。聯合施用藥物導致一些副作 用比如噁心，嘔吐，健忘和夢遊，使得沒有能力，因此建議聯合施用 唾°比坦和樋黑激素不應用於貫際治療條件位失眠，它是與生理有規則 的變化相關的。 但疋，本散明出人思料的發現，褪黑激素加強了非巴比妥酸鹽和非 笨並一氮卓催眠藥比如唑吡坦的效果，在鎮靜和心理活動技巧方面。鲁 作用不是附加的，它不是目爲㈣坦或褪黑激素在血液濃度中的藥物 動力學的改變。重要的是藥效反應是短暫的，在2小時内消失，但藥 物的血液濃度依然是高的。 - 【發明内容】 ， 因此’本發明-方面，使用褪黑激素製造一細來短期增強催眠效 果的藥劑，其中至少-個化合物選自含有非巴比妥酸鹽和非苯並二氮 卓催眠藥的組。 $ 另一方面，本發明提供一個藥劑配方包括，除了至少一個載體，稀 釋劑，包衣或綱：至少―個化合物選自非巴比妥酸鹽和非苯並二氮 卓催眠藥，同時褪黑激素達到增強至少一個化合物的催眠效果。 較佳的藥劑或藥物配方的特徵在於下面的至少一個特性： ⑻催眠藥是GABA-A受體調節器； (b)催眠岐包括含有魏的保險環祕的化合物； π 200305404 (c) 藥劑或藥物配方包括至少一個載體，稀釋劑，包衣或辅料·· (d) 藥劑或藥物配方是以一個單位劑量方式； (e) 藥劑或藥物配方包括至少一個化合物選自由非巴比妥酸鹽和非苯 並二氮卓組成催眠藥的組； (f) 至少一個化合物存在於藥劑或藥物配方中，如果施用控制缺少褪黑 激素，則以一個低於治療的量； (g) 藥劑或藥物配方是適合持續釋放褪黑激素。 所謂“短期增強”之定義為意味著增強的時間不超過4小時，更適 籲 宜不超過2小時，特別是1小時土25%。 【實施方式】 本發明聚焦在這樣一個概念，對於難以入睡的患者，組合使用褪黑 - 激素和一個治療量或低於治療劑量的非巴比妥酸鹽和非苯並二氮卓催 · 眠藥以有效的促進睡眠，並減少記憶損傷，神經運動性能事故的危險， 和並發的耐藥性和依賴性。 藥劑或藥物配方更適宜包括至少一個丙烯酸樹脂以適合持續釋放鲁 褪黑激素；驢地，它是能適合正轉放上述的至少_個化合物。 在此，持續釋放性能可以達到，比如，至少下面一個特性，也就是： (a) 通過變更褪黑激素粒子尺寸； (b) 使用至少2個不同的包衣物質，它們在人體中有不_溶解速度； 和/或 ⑷變更包衣物質的厚度’粒子褪黑激素是用不同厚度的包衣物質包裹 12 200305404 的’它們在人體有不同的溶解速度。 至少一個化合物選自含有非巴比妥酸鹽和非苯並二氮卓催眠藥，最 好包含一個雙環保險環系統，即一個包含至少2個環氮原子。 典型的環系統是： 比口坐[W-a] 口密口定骨架（Pyrazolo[l，5-a]pyrimidine skeleton)，比如催目民 藥扎来普隆； 味唾[l，2-a]嘧啶骨架（imidazo[i，2ra]pyridine skeleton)，比如催眠藥 唾。比坦； · 比略[3,4七]。比嗪骨架（pyrrolo[3,4-b]pyrazine skeleton)，比如催眠藥 佐匹克隆； 二°坐[4,3-斗。密啶骨架（triazolo[4,3-a]-pyridine skeleton)，比如催眠藥 曲口坐酉同。 本發明將用下面的非限制性實例進行解釋說明。 實施例1 方法：褪黑激素的藥物動力學（2mg持續釋放配方），唑吡坦（1〇mg) φ 它們的化合物被16個志願者評估（12男性4女性）。登記的試驗者的 平均年齡是59.4歲（SD3.2)，平均體重指數是25.5kg/m2(SD2.3),平均 體重是75.8 kg (SD11.8)平均身高是171.8cm (SD7.7)。在一個隨機雙 盲交叉試驗中，試驗者被給與安慰劑在夜裏用來建立基礎線，然後一片 褪黑激素’唑咄坦或混合劑量或安慰劑，以一個隨機的順序在晚上（只 1夜）’然後1星期的淘汰在治療中。當施用藥物以後，在預選的間隔 13 200305404 從試驗者抽取血樣施用。 結果·兩個藥物單獨給藥和聯合給藥的藥物動力參數見表1。 表1藥物動力學參數：褪黑激素（持續釋放2mg)唑吡坦(1〇mg)單 獨和聯合給藥 給藥 藥物動力學參數 血清中褪黑激素 平均（SD) 血清中唾°比坦 平均（SD) 褪黑激素 曲線下方區域 5.91 (3.3) ng/ml 口坐口比坦 曲線下方區域 - 0.88 (0.61) mcg/ml 褪·黑激素坐η比坦 曲線下方區域 5.95 (3.9) ng/ml 1.1 (0.7) mcg/ml 褪黑激素 最高值時間 1.88 (1.4) h 唾口比坦 最高值時間 1.8 (1.2) h 视黑激素+嗤σ比坦 最高值時間 2.13(1.3)h 2.0(1.l)h 视黑激素 最高濃度 1.21 (0.6) ng/ml 嗤吼坦 最高濃度 0.22 (0.11) mcg/ml 槌黑激素+嗤°比坦 最高濃度 1.26 (0.8) ng/ml 0.19 (0.05) mcg/ml 所有化合物的Ρ值與單一藥物比>0.5 (無明顯不同). 結論：伴隨施用持續釋放的褪黑激素和唑吡坦，褪黑激素的吸收與 單獨持續釋放褪黑激素劑量的結果相似。單獨施用唑吡坦10mg後，血 裝濃度比得上聯合施用唑吡坦和持續釋放的褪黑激素。因爲缺少藥物 動力學反應，對於唑吡坦與持續釋放的褪黑激素同時施用時沒有不同 效果。 鲁 實施例2 方法：褪黑激素的效果（2mg持續釋放配方），唑吼坦（l〇mg)它 們的化合物和安慰劑，在心理活動技能和駕駛操作被16個志願者評估 (12男性4女性）。登記的試驗者的平均年齡是59·4歲（SD3 2)，平 均體重指數是25_5kg/m2 (SD2.3)，平均體重是75.8 kg (SD11.8)平均 身高是 171.8cm (SD7_7)。 14 200305404 在-個賴雙盲交又研究’在夜裏給試驗者一片安慰劑用來建立基 礎線，然後在晚上（只丨夜）以—個隨機的順序給試驗者—片视黑激 素’唾吼坦’混合藥劑或安慰劑，，在練中無其他處理。按預先選 擇的時間間隔在給藥後對患者進行—套行_試和級技巧測試。這 些包括對測試反應的心理活動任務，警傾性和協調能力：ar⑽，有 槽小釘板’ Rivermeadstcny，圖片描述，簡單反應時間，數位警揚性測 試’選擇反應時間，延遲的圖片認識，視覺跟縱，駕駛類比：高速公 駕敬和wake-EEG。 、。果…知的藥物研究峨：單獨持續釋放褪黑激素沒有認知影 響，確定了負面或其他。相_安_而言，用㈣坦有—些急性損 ^ ’當它們在給藥12·5小時後被溶解。當單獨使用㈣坦時發現了影 曰貝丁’ 力的又又測里，插話式的第二記憶力和運動協調。當聯 =藥持續釋放《激素和㈣坦，安慰航較損傷被顯示當全部測 里疋在1小時，它們中的—些持續了 4小時。給藥^小時後，聯合給 藥的損傷_大於單獨給·域生的，因此被認毅增效作用。4小 時後，聯合給藥的損傷類似單獨給唾D比坦在此時産生的損傷。U·5和 15小時後，沒有任何證據關於聯合給藥的影響。 、。藥1小時後所有峻察到—卿降的欣快症（MBG程 度二給藥4錢，物_ 3個她她猶测組的。相 比安慰劑組，3個桃崎咖—崎輪槪應(LSD程度） 4 〇 i〇mg i〇mg + #^ 15 200305404 釋放祕黑激素2mg組相比安·組，—__鎮靜影響被注意到（增 長的PCAG程度），在給藥_ 4個小時。麵合組，該影響在給藥} 小時後達到最大值，在㈣坦組，只有在給藥4小時後，才逐漸翻 · 相同的最大值。關於持續釋放褪黑激素2mg組，_個輕微的增長夜被 · 觀察到，在給藥4小時後，但是這個影響相比安慰劑組不明顯。最後， 相似的興奮下降（BG程度）在給藥後對於單獨給♦比坦1〇吨 組和聯合給唑吡坦l〇mg +持續釋放褪黑激素2mg組相比安慰劑組。這 個影響確信了觀察到的鎮靜影響。全部影響在次日早上消失（給藥12 · 小時30分和15小時）。

Rivermead story :相比安慰劑組和持續釋放褪黑激素2mg組，所有 回憶（即時和延遲），單獨給唑吡坦l〇mg組和聯合給唑吡坦⑴吨+持 續釋放褪黑激素2mg組記憶力下降了。即時取回性能在聯合給唑吡坦 10mg +持續釋放褪黑激素2mg組被更多的干擾相比單獨給唑吡坦 10mg組，延遲回憶的損傷（遺忘影響）在兩個治療組是相等的。這個 遺忘影響被觀察到在這兩個治療組是與唑吡坦聯繫在一起的。當然， 鲁 持續釋放褪黑激素2mg可以加強唑吡坦l〇mg對即時記憶性能的影 響，但不對延遲記憶有影響。 有槽小釘板：結果發現在此測試中，雙手執行任務放緩，雖然最後 的手的協作沒有受干擾。對所有條件(ipsi and contra lateral)—個明顯的 增長期被觀察到，對於單獨給唑吡坦l〇mg組和聯合給唑吡坦i〇mg + 持續釋放褪黑激素2mg組，在給藥1和4小時的時候，相比基礎線和 16 200305404 兩個其他治療組（安慰劑和持續釋放褪黑激素2mg組）。這個增長更明 顯在聯合治療組，表明持續釋放褪黑激素2mg增強唑吡坦l〇mg的影 響。主要放緩影響出現在在給藥1小時後，然後開始下降。 駕敬類比：在調查參數中沒發現明顯不同（絕對速度，從時速限制 的偏移和從理想路線的偏移）。但是，觀的不同被注_，是這些參 數的標準偏移和-些衝突。當然，絕對速度的標準偏移和從時速限制 的偏移和㈣想路線的偏移在給藥2小時增加了，對於單獨給♦比坦 l〇mg組和聯合給唑吡坦1〇mg +持續釋放褪黑激素㈣組。對於絕對⑩ 速度參數，聯合治療組的影響更明顯。這些標準偏移的增長表明駕駛 是無規律的，變得不僅出現在速度還出現在道路控制。在理想路線參 數中變化這是對馳發制，在給藥2小時後，雜增長的触触 、 得到確信，這是在唾Π比坦1〇mg和持續釋放褪黑激素2mg組相對輕 - 坦10mg組。次日早上該無規律駕駛消失，衝突的數於安慰劑組和持續 釋放褪黑激素2mg組相似。給藥13小時後，沒有藥物影響駕駛能力。

Wake eeg(清醒腦電圖）··在靜止條件下，沒有主要的不同在時爲被觀鲁 察到’對於持續釋放褪黑激素2mg組相對安慰劑組，α下降被顯示出 來在單獨給㈣坦組或聯合給㈣坦+持_放褪黑激素組，與· 坦鎮靜能力是-致的。在駕駛條件下，α行爲升在單獨給唾吼 坦組或聯合給㈣坦+持續釋放褪黑激素組相對於持續釋放趟黑激素 組（但沒有安慰劑）。相對於安慰齊卜坐0比坦有一個增長的出咖有規則 的變化在前導，這使被認爲是—個__導影f的額外信號。 17 200305404 消失 在第日#^切不钱性降低仍存在在閉眼的條件下，這可 能是因爲休眠。t㈣些繼彳湖賴姆行認知職時 普遍的治療突發副作用發生在這個研究中是想睡。想睡的頻率對單 獨給輕坦師聯合給知坦+_職滅崎妓相⑽，但相 對於單獨給褪黑激素和安慰劑明顯增長，這意味唾π比坦伴隨攝入持續 釋放褪黑«射«彡響增強了，因制合治療比單射峻治療= 作用的程度Μ、，但是持續槪褪黑激素也是有耐藥性的。 寒 結論：持續釋放褪黑激素2mg的影響，在行動能力，記憶和鎮靜是 可以在大多數安侧上觀察_參數上被比較。本研究清楚的確認— 娜時_效反紐生在持轉放㈣、激素和㈣坦，制是麵合 給藥1小時。這些都在4小時後大部分消失，儘管兩種藥物在血聚巾 的含量仍然很高，12.5和15小時後完全消失。 當聯合持續釋放褪黑激素2mg，㈣坦在情緒，技巧和認知概念損 傷被加強了，特別是給藥1小時後。這需要注意，這些作用在臨床是鲁 有重要潛力的，因爲它們可以允許短時間增加低臨床劑量的唑吡坦的 影響，特別是給藥頭1小時，此時是有利睡眠誘導同時降低了唑吡坦 導致進一步損傷的危險，考慮到隨後的非增強。 嗤°比坦治療結果在明顯惡化駕駛技巧和記憶力在給藥的頭1小時， 反之褪黑激素和安慰劑治療沒有效果不同。這些研究顯示由患者（唾 。比坦情況下）報告的睡眠質量的重要性不是必須的增強補助睡眠，如 18 200305404 果不考慮改良曰間的警惕性。 在這裏應該注意到持續釋放褪黑激素配方是有特殊興趣的，因爲它 已經被證實可以改善55歲和更老的失眠患者的睡眠質量，同時改良了 &、》祕但疋患者沒有察覺褪黑激讀喊開始的改良，這— 觀點也被·坦證實。這些事實對於設計—個新的更安全有效的催眠 治療是重要的。 >本發明企圖聯合施用褪黑激素和定義的催眠藥，比如士比坦。聯合 刻這-詞在職上下文巾，目岐劇—錢良_床結果，可以4 是分別施_黑激素和伽義藥麵式，或混合配難式。一個證 明實驗關於準備混合轉模式在下面，它W域，但是。其他已知 的方法可以用來準備混合配藥模式，比如，舉例說，美國專利第 6，174,873號中描述的方法，全部的成分被這裏提到的方法混合。 實施例3 在這個例子中’製備雙層藥片，持續釋放褪黑激素（内核），但是 常規釋放示範催眠藥，峻吼坦（外層）。因爲外層迅速溶解在腸系統，# ㈣坦産生的·類似實施例卜因爲核心藥片將逐漸溶解，视黑激素 在血液中産生的特性與實施例丨類似。 方法：製備一個持續釋放的核心褪黑激素藥片，方法是通過混合下 面的成分碰齡7mm ®柱讎孔巾，以2.5健力，成分是：是褪 黑激素（2mg/片），和EudragitRSp〇丙烯酸樹脂載體（R〇hmpharma)， 乳糖和磷酸氫鈣，重量比大約爲2 : 1 ·· 2·5。 19 200305404 製備水包衣的喷霧懸浮液，方法是以大約10 ·· 2 : 5的重量比懸浮 丙烯酸樹脂（EudragitRDlOO)、聚山梨醇酯80和滑石粉，唑吡坦酒石 酸鹽（5mg/片）以6ml水每lg固體的比例。核心藥片然後被懸浮液喷 出形成一個2mm幹包衣，這樣形成一個被包衣的藥片。 本配方將在醫師的指導下被施用，目前是這樣的2片藥應該在睡前 2小時服用。 持續釋放褪黑激素有自身睡眠的影響。這是被證明的通過改善在恢 復體力睡眠（改善試驗者的睡眠質量並提高日間的警惕性）正如我們 馨 已經在适個專利中描述的用褪黑激素改善質量，這裏給了例4，5，並 發現皮S醇峰值朝向清晨數小時的延遲，而持續釋放褪黑激素不是正 常釋放配方（例6)。這個影響可缺因爲恢復體力的睡眠的增加。 ‘ 實施例4 % 方法.對4〇個老年初步失眠患者（76歲）（SD8)褪黑激素持續釋 放配方在睡眠貝1和數量上的影響是通過隨機，雙盲，2平行組研究 的。試驗者被治療3個星期，每晚用褪黑激素（2mg持續釋放配方）# 或安慰劑。整❹睡記錄被執行在治療喊後2天，用來測量睡眠的 定量概念。進行睡眠記錄的每個次日早上在實驗室，所有患者被進行 一套神經運動測試來評估日間警偈性。另外，患者每天記錄他們感覺 到的前晚睡眠質量。 結果：結果顯示褪黑激素在睡眠開始的有益影響，與催眠藥的影響 相似。於明_催眠影響減’褪黑激素_神運動技巧是明顯高於 20 200305404 安慰勤療組：_的雜辨_界_融化試驗和總反應時間在 褪黑激素對比安慰劑是在治療結束期觀察到的。 結論：這些結果顯示第-次催眠影響（縮短睡眠反應時間）通過视 黑激素伴隨提高日間警惕性對於初級失眠患者，表明在這些患者中睡 眠的恢復體力能力被提高了。當使用觀_，縮麵眠反應時間提 间睡眠貝里疋伴p近早上精神運動技巧損傷的，或者最多沒有明顯退 化。沒有發現催眠藥物提升日間警·。令人驚賴是在他們的曰記 中，患者沒有評價使用褪黑激素比安慰劑容易進入睡眠。事實上，患春 者判疋他們的睡眠質量被提高是通過褪黑激素而不是安慰劑治療。睡 眠的恢復體力能力是因爲感覺到的睡眠質量的提高。 實施例5 方法·持續釋放褪黑激素配方在主觀評估睡眠質量和日間警惕性的 影響是在170名老年初級失眠患者（68.5歲）（SD8.3)通過隨機，雙 f ’平行組進行研究的。試驗者進行了 2星期安慰劑治療用來建立基 楚冰特然後;^用3星期褪黑激素（每晚2呢持續釋放配方）或安參 4劏。在基礎線期和治療期的最後3天患者被要求評價他們頭晚的睡 眠貝1和早上的感覺。在睡眠質量問題是“你如何比較藥物治療的和 非藥物治療（通常情況）的睡眠的質量？，，患者標記他們頭晚睡眠質 里在100mm ’兩端點間非陰影線水平線，左端終點標記“比通常更休 息不充足右端點標記“比通常休息充足很多，，。清醒狀態問題是 知、現在感覺如何？，，患者標記他們感覺到的清醒狀態在100mm，兩 21 200305404 端點間非陰影線水平線，左端 ” “、、占‘纪疲憊，右端點標記“警惕。 患者的標記與右端點的距離被測量。（一個值的減少表明更好的睡 眠或更少的賴麟）。3 _平_離被計算。 日間警惕性均貞的改善，顯 結果：對比持續釋放褪黑激素和安慰劑（表υ，無論睡眠質量還是 間的聯繫 不改善的充足睡眠和早上更少的疲憊之

曰表2:持續釋放褪黑激姊絲齡她絲患者試驗者評估睡眠 質量和曰間警惕性的影響· I

女慰劑的變化是明顯的（P<〇 〇5) 結論：這些結果顯示褪黑激素對於初級失眠患者提高了睡眠的恢復 體力能力。 實施例6 方法：下峨是繼，安__的交又蝴行的。每個患 ==部3«片（安侧，正f釋杨持_放），但是以賴方 式不被患者或職員知道。 結果：施_黑激素（2mg)鱗_放財（他邮_"在— =—個星期，個徤康的患有失眠的老人，結果心 效率而不㈣眠反麟間。（睡眠效率是指在床上的時㈣睡眠的總時 22 200305404 間；睡眠反應時間是熄燈後進入睡眠花費的時間另一方面，與對相 同試驗者施用安慰劑治療相比較，褪黑激素（2mg)以正常釋放方式 (RM)治療不能提高睡眠效率但能縮短睡眠反應時間。這些結果可以 用褪黑激素在血液中短的半衰期來解釋。也就是，持續釋放配方産生 低的荷爾蒙血液水平延長時間，因此它的效果開始的慢但在夜間明顯 的晚。 通過一個24小時的2小時間隔的荷爾蒙評估患者尿液排泄的皮質醇 的水平。。在安慰劑治療組，患者展示了皮質醇的有規則的變化，它 φ 在8 : 36ΑΜ達到峰值’然後皮質醇下降，對於4〇歲以上的患者。皮 質醇在尿液中平均24小時排泄率/小時（近似的血液濃度）爲Μ微克 /小時。有規則的變化的幅度（即最大偏移平均24小時最大最小排池率）. 是1.8mg/小時。 ， 用正㈣放褪黑激素治療i星期後，全部皮質醇的排泄量下降了。 平均24小時排泄率降到25mg/小時，幅度降微小時。另外這裏 有-個輕微的向後替換在峰值時間，發生在s: MM。施用正常釋放參 褪黑激素職財財冑細_倾et al，； 1990, 9: 113韻，觀察到的一致。但是，％小時平均水平的下降和皮 質醇有規則的變化幅度沒有被丁沉初沁觀察到。 一星期持續釋放褪黑激素治療後，發現與正常褪黑激素相似，皮質 醇削弱的（平均24小時率是2.5_小時）幅度是小時（如同正 常釋放），但是峰值明顯晚發生在12 : 〇6pM。因此，峰值在施用持續 23 200305404 釋放褪黑激素後被減了而不是_和輕微提前。皮_的輪廊液被 發現在這些患者中，通過i夜的持續釋放配方治療（平均24小時排泄 2.5mg/小時，幅度l.〇mg/小時峰值時間12 : 〇8)。 結論：這些結果顯示機體對褪黑激素的反應是不明顯的：機體識別 褪黑激素不是在同-時間。柄的是，低於⑽歲的人，皮冑醇的有規 則變化也比老年人遲。因此，皮質醇產生在經持續釋放褪黑激素治療 的老人與年輕人相似。 討論：-個人類的皮質醇和睡眠質量的相反的關係被記錄，也就是籲 說’當睡眠質量和數量下降，腎上腺制蒙皮質醇的水平就上升。這 可以被記錄皮質醇是-個應激激素，它在晚上的高水準可以防止恢復 體力的睡眠。本實驗齡正轉放褪黑激素的施用可崎低皮質醇的 産生，但是施用持續釋放褪黑激素可以降低皮質醇的水平和推遲它的 峰值時間進而改善睡眠在黎明時間。 以本發明的目的定義的催眠藥，比如唑吡坦，排放迅速是重要的，沒 有藥物在早上存留。因爲藥物僅僅影響睡眠的開始，增大它的影響在 _ 第一小時是有用的，可以用低劑量達到最大效果並避免其後的有害影 響在晚上。褪黑激素的内在影響，當聯合給藥和比如唑吡坦，是維持。 褪黑激素和唑吡坦的化合物因此可以允許改善試驗者的睡眠反應時間 (這是單獨用褪黑激素無法感覺到的）在並避免唑吡坦其後的有害影 響在晚上（記憶和協作）。· 實施例7 24 200305404 '、、、激素的持續釋放配方在試驗者評價睡眠質量和曰間警惕 _“對5個55歲和更老的初級失眠患者，他們已經每晚使用㈣ ㈣坦。辦麵安_雜2星_麵立基雜，錢施用褪黑 ^2呢每日桃續_己方）3星期。在基礎線和治療期的最後3天， 〜者被要求领他們頭晚的睡眠質量和早上的感覺。在睡眠質量問題 疋你如何比較藥物治療的和非藥物治療（你通常）的睡眠的質量？” 細票__睡目_在刚咖，兩端點間非陰影線水平線，左 端、占心°己比通常更休息不充足”右端點標t己“比通常休息充足很 φ 2。清醒狀態問題是“你現在感覺如何？，，患者標記他們感覺到的 /月醒狀^^個兩端點財陰影線水平線，左端點標記“疲憊”右端 才士己 “ Ip ,， 患者的標S己于右端點的距離被測量。（一個值的減少 、更子的睡眠或更少的疲憊狀態）。3晚的平均距離被計算。爲3晚、 反應…果的平均改善是在卿麵的可侧比範圍内1〇讓。 4 5個患者巾的3個被發現，使用㈣坦反應比用褪黑激素伴 IW療（6〇义）。這個值是相等的，對於關於沒有伴隨唾口比坦使用的患_ 者的平行研究。 結論.用提黑激素伴隨治療的改善睡眠質量可以歸於褪黑激素而不 疋坐°比坦’因爲患者使用㈣坦已經在基礎線了。另外，兩個藥物的 協同作用制是在給藥後第一小時而不影響整晚睡眠質量。此外，這 貝料^不极黑激素的臨床功效（過了協同作用期）是維持，當伴 隨唑吡坦給藥。 25 200305404 討論··因爲已知唑吡坦不改變内生的褪黑激素的輪廓，褪黑激素不 結合苯並二氮卓受體，很清楚的表明，本發明的增強（或協同作用） 既不是因爲唑吡坦替換褪黑激素不足，也不是因爲兩種試劑結合相同 的受體。 本發明的具體實施例已經被上文詳細描述，但本發明不限制在那 裏，因爲對熟練的人是顯而易見的，許錢更和修改可以被做到。這 些變更和修改沒有在這鱗細描述被認爲同于本發明。比如， 褪黑激素的結構類似物’它們與褪黑激素在人體有幾乎相同的功能，# 是明顯的滅《化料同物。本翻這錄本的概念 ，思想和範圍 可以在下面的中請專利範圍巾更好的理解。

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Claims (1)

1. 200305404 拾、申請專利範面： 1. 趣黑激素在製造有效的增強催眠藥的軸影響的藥物中的庫用 中至少—個化合物選自含有非巴比妥酸鹽和非苯並二氮卓且、 2. 根據申請專利範圍！所述的應用，其特徵在於，還有至少_：: 特性： 個下列 ⑷所述催眠藥是γ-氨基丁 lA(GABA-A)受體調節器； (b)所述催眠藥是包括環氮保險環系統的化合物； ⑷所述藥劑包括至少一種載體，稀釋劑，包衣或輔料： (d) 所述藥劑是以一個單位劑量方式； (e) 所述藥劑至少包括一種化合物選自由非巴比妥酸鹽和非笨並二氮卓 組成的催眠藥的組； (f) 所述至少一種化合物存在於藥劑中，如果不施用褪黑激素，則以亞 治療的量； (g) 所述藥劑適合持續釋放褪黑激素。 3·根據申請專利範圍2所述的應用，其中所述藥物包括至少一個適合 持續釋放褪黑激素的丙烯酸樹脂。 4.根據申請專利範圍3所述的應用，其中所述藥物進一步適合正常釋 放上述的至少一個化合物。 5·根據申晴專利範圍1 一4中任何一項所述的應用’其中所述至少一種 化合物含有雙保險環系統。 6_根據申請專利範圍5所述的應用，其中所述雙保險環系統包括至少2 27 200305404 個環氮原子。 7.根據申請專利範圍6所述的應用，其中所述雙保險環系統包括一個 吡唑[1，5-a]嘧啶骨架。 8_根據申請專利範圍7所述的應用，其中所述至少一種化合物包含紮 來普隆。 9.根據申請專利範圍6所述的應用，其中所述雙保險環系統包括一種 咪唑[l，2-a]嘧啶骨架。 10·根據申請專利範圍9所述的應用，其中所述至少一種催眠藥包含唑 鲁 α比坦。 11.根據申請專利範圍6所述的應用，其中所述雙保險環系統包括一種 吡咯[3,4七]吡嗪骨架。 : 12·根據申請專利範圍11所述的應用，其中所述至少一種催眠藥包含 佐匹克隆。 13·根據申請專利範圍6所述的應用，其中所述雙保險環系統包括一種 三吐[4,3姊♦定骨架。 Φ 14·根據申請專利範圍13所述的應用，其中所述至少一種催眠藥包含 曲υ坐g同。 15· —種藥物配方，除了包括至少一種載體、稀釋劑、包衣或辅料外， 還包括：至少一種化合物選自由非巴比妥酸鹽和非苯並二氮卓組成的催 眠藥的組，褪黑激素在數量和形式上能夠有效的短期增強上述至少一種 化合物的催眠效果。 28 200305404 i6·根據申清專利範圍所述的藥物配方，其特徵在於，還具有至少 下面的一種特性： ①所述催眠藥是gaba_a受體調節器； ⑻所述傕_是具有環餘險環线的化合物； (ill)所述配方是以一種單位劑量方式； )斤述至V種化合物存在於所述配方中，如果不施用视黑激 素，則以亞治療的量；

   ()斤述配方適合持續釋放槐黑激素和所述的至少—種化合物。 康申-月專利範圍I6戶斤述的藥物配方，包括至少一種適合持續釋 放褪黑激素的丙稀酸樹脂。 根據申明專利|&圍17所述的藥物配方，進—步適合正常釋放上述 的至少一種化合物。 15〜18中任意—項所述的藥物配方，其中所述

   7非巴比*酸鹽和非苯並二氮卓催眠藥包含的—種化合物具有的保險 %系統是雙環系統。 據申明專利細丨9所述賴物配方，其巾所述的雙環系統包括 至少兩個環氮原子。 21.根據申請專利範圍20 比上[l，5-a] ,π定骨架。 22·根據申請專利範圍21 包含紮來普隆。 所述的藥物配方，其中所述的雙環系統包含 所述的藥物配方，其中所述至少一種催眠藥 29 200305404 23. 根據申請專利範圍20所述的藥物配方 一種咪唑[l，2-a]嘧啶骨架。 24. 根據申請專利範圍23所述的藥物配方 包含嗤°比坦。 25. 根據申請專利範圍20所述的藥物配方 °比略[3,4七]°比嗓骨架。 26. 根據申請專利範圍25所述的藥物配方 包含佐匹克隆。 27. 根據申請專利範圍20所述的藥物配方 一種三唾[4,3-α]- σ密咬骨架。 28. 根據申請專利範圍27所述的藥物配方 包含曲唾酮。 其中所述的雙環系統包含 其中所述至少一種催眠藥 其中所述的雙環系統包含 其中所述至少一種催眠藥 其中所述的雙環系統包含 其中所述至少一種催眠藥

   30 200305404 柒、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為··第（ ）圖。 (二) 本代表圖之元件代表符號簡單說明： 捌、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：