NO332525B1 - Farmasoytisk formulering omfattende melatonin - Google Patents
Farmasoytisk formulering omfattende melatonin Download PDFInfo
- Publication number
- NO332525B1 NO332525B1 NO20043576A NO20043576A NO332525B1 NO 332525 B1 NO332525 B1 NO 332525B1 NO 20043576 A NO20043576 A NO 20043576A NO 20043576 A NO20043576 A NO 20043576A NO 332525 B1 NO332525 B1 NO 332525B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- melatonin
- zolpidem
- sleep
- release
- sustained
- Prior art date
Links
- DRLFMBDRBRZALE-UHFFFAOYSA-N melatonin Chemical compound COC1=CC=C2NC=C(CCNC(C)=O)C2=C1 DRLFMBDRBRZALE-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 119
- YJPIGAIKUZMOQA-UHFFFAOYSA-N Melatonin Natural products COC1=CC=C2N(C(C)=O)C=C(CCN)C2=C1 YJPIGAIKUZMOQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 118
- 229960003987 melatonin Drugs 0.000 title claims abstract description 117
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 12
- ZAFYATHCZYHLPB-UHFFFAOYSA-N zolpidem Chemical compound N1=C2C=CC(C)=CN2C(CC(=O)N(C)C)=C1C1=CC=C(C)C=C1 ZAFYATHCZYHLPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 85
- 229960001475 zolpidem Drugs 0.000 claims description 84
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 claims description 63
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 claims description 58
- 230000007958 sleep Effects 0.000 claims description 53
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 43
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 40
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 28
- 230000000147 hypnotic effect Effects 0.000 claims description 21
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 17
- 102000004300 GABA-A Receptors Human genes 0.000 claims description 16
- 108090000839 GABA-A Receptors Proteins 0.000 claims description 16
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 claims description 13
- 239000003326 hypnotic agent Substances 0.000 claims description 12
- GBBSUAFBMRNDJC-MRXNPFEDSA-N (5R)-zopiclone Chemical compound C1CN(C)CCN1C(=O)O[C@@H]1C2=NC=CN=C2C(=O)N1C1=CC=C(Cl)C=N1 GBBSUAFBMRNDJC-MRXNPFEDSA-N 0.000 claims description 9
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 9
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 9
- 229960000820 zopiclone Drugs 0.000 claims description 9
- HUNXMJYCHXQEGX-UHFFFAOYSA-N zaleplon Chemical compound CCN(C(C)=O)C1=CC=CC(C=2N3N=CC(=C3N=CC=2)C#N)=C1 HUNXMJYCHXQEGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 7
- PHLBKPHSAVXXEF-UHFFFAOYSA-N trazodone Chemical compound ClC1=CC=CC(N2CCN(CCCN3C(N4C=CC=CC4=N3)=O)CC2)=C1 PHLBKPHSAVXXEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229960003991 trazodone Drugs 0.000 claims description 7
- 229960004010 zaleplon Drugs 0.000 claims description 7
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 claims description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000004925 Acrylic resin Substances 0.000 claims description 5
- 229920000178 Acrylic resin Polymers 0.000 claims description 5
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 51
- 229940121985 Non-benzodiazepine hypnotic Drugs 0.000 abstract description 6
- 229940125717 barbiturate Drugs 0.000 abstract description 6
- HNYOPLTXPVRDBG-UHFFFAOYSA-N barbituric acid Chemical compound O=C1CC(=O)NC(=O)N1 HNYOPLTXPVRDBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 5
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 37
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 37
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 36
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 34
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 26
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 description 20
- 230000003860 sleep quality Effects 0.000 description 19
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 description 18
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 17
- 150000001557 benzodiazepines Chemical class 0.000 description 16
- 229940033207 melatonin 2 mg Drugs 0.000 description 15
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 14
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 13
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 13
- SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 1h-1,2-benzodiazepine Chemical compound N1N=CC=CC2=CC=CC=C12 SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000036626 alertness Effects 0.000 description 10
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 10
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 9
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 8
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 8
- 230000004620 sleep latency Effects 0.000 description 8
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 7
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 7
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 7
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 7
- 230000015654 memory Effects 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 6
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 description 5
- 230000001149 cognitive effect Effects 0.000 description 5
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 5
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 5
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 5
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 5
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 5
- 210000000221 suprachiasmatic nucleus Anatomy 0.000 description 5
- OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N (+/-)-DABA Natural products NCCC(N)C(O)=O OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000000044 Amnesia Diseases 0.000 description 4
- 206010013710 Drug interaction Diseases 0.000 description 4
- 206010041349 Somnolence Diseases 0.000 description 4
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 4
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 4
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 description 4
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 4
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 description 4
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 4
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 4
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 3
- 208000019888 Circadian rhythm sleep disease Diseases 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- 208000032140 Sleepiness Diseases 0.000 description 3
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 3
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 3
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 3
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 3
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 3
- 206010001497 Agitation Diseases 0.000 description 2
- 208000031091 Amnestic disease Diseases 0.000 description 2
- 229920003134 Eudragit® polymer Polymers 0.000 description 2
- 208000001456 Jet Lag Syndrome Diseases 0.000 description 2
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 description 2
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010062519 Poor quality sleep Diseases 0.000 description 2
- 206010038743 Restlessness Diseases 0.000 description 2
- 206010039897 Sedation Diseases 0.000 description 2
- 230000006986 amnesia Effects 0.000 description 2
- 230000003474 anti-emetic effect Effects 0.000 description 2
- 201000000751 autosomal recessive congenital ichthyosis Diseases 0.000 description 2
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 230000002060 circadian Effects 0.000 description 2
- 229940124301 concurrent medication Drugs 0.000 description 2
- 208000004209 confusion Diseases 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003529 diazepam Drugs 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 description 2
- 230000001667 episodic effect Effects 0.000 description 2
- OFBIFZUFASYYRE-UHFFFAOYSA-N flumazenil Chemical compound C1N(C)C(=O)C2=CC(F)=CC=C2N2C=NC(C(=O)OCC)=C21 OFBIFZUFASYYRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004381 flumazenil Drugs 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 208000033915 jet lag type circadian rhythm sleep disease Diseases 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- 230000006984 memory degeneration Effects 0.000 description 2
- 208000023060 memory loss Diseases 0.000 description 2
- 230000036651 mood Effects 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 230000036280 sedation Effects 0.000 description 2
- 238000004904 shortening Methods 0.000 description 2
- 230000004622 sleep time Effects 0.000 description 2
- 230000008454 sleep-wake cycle Effects 0.000 description 2
- 230000037321 sleepiness Effects 0.000 description 2
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 2
- 229960003386 triazolam Drugs 0.000 description 2
- JOFWLTCLBGQGBO-UHFFFAOYSA-N triazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1Cl JOFWLTCLBGQGBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 2
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 2
- 230000036642 wellbeing Effects 0.000 description 2
- SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N (-)-Nicotine Chemical compound CN1CCC[C@H]1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- YDHIMEXEGOCNHU-UHFFFAOYSA-N 2-pyridin-3-ylacetamide Chemical compound NC(=O)CC1=CC=CN=C1 YDHIMEXEGOCNHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAMYYCRTACQSBR-UHFFFAOYSA-N 4-azabenzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=N1 GAMYYCRTACQSBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWSCOGPKWVNQSV-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2,3-dichloropyridine Chemical compound ClC1=CC(Br)=CN=C1Cl XWSCOGPKWVNQSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- USDIRSJFHPHMAS-UHFFFAOYSA-N ClC1=NC=C(C=2C1=NC=CN=2)F Chemical compound ClC1=NC=C(C=2C1=NC=CN=2)F USDIRSJFHPHMAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010012218 Delirium Diseases 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 206010052804 Drug tolerance Diseases 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004547 Hallucinations Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 206010024264 Lethargy Diseases 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 102000002067 Protein Subunits Human genes 0.000 description 1
- 108010001267 Protein Subunits Proteins 0.000 description 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010039203 Road traffic accident Diseases 0.000 description 1
- PPTYJKAXVCCBDU-UHFFFAOYSA-N Rohypnol Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C([N+]([O-])=O)C=C2C=1C1=CC=CC=C1F PPTYJKAXVCCBDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010340 Sleep Deprivation Diseases 0.000 description 1
- 208000007271 Substance Withdrawal Syndrome Diseases 0.000 description 1
- SEQDDYPDSLOBDC-UHFFFAOYSA-N Temazepam Chemical compound N=1C(O)C(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 SEQDDYPDSLOBDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000001919 adrenal effect Effects 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 201000007930 alcohol dependence Diseases 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940035674 anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 208000004793 anterograde amnesia Diseases 0.000 description 1
- 239000002111 antiemetic agent Substances 0.000 description 1
- 229940125683 antiemetic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000037007 arousal Effects 0.000 description 1
- 239000000759 benzodiazepine receptor stimulating agent Substances 0.000 description 1
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000005422 blasting Methods 0.000 description 1
- HFDGGXUVSFYTLN-UHFFFAOYSA-N c1ncc2[nH]ccnc12 Chemical group c1ncc2[nH]ccnc12 HFDGGXUVSFYTLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 230000008632 circadian clock Effects 0.000 description 1
- 230000027288 circadian rhythm Effects 0.000 description 1
- 230000007012 clinical effect Effects 0.000 description 1
- 230000019771 cognition Effects 0.000 description 1
- 239000004020 conductor Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 1
- 201000001098 delayed sleep phase syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000033921 delayed sleep phase type circadian rhythm sleep disease Diseases 0.000 description 1
- 230000001066 destructive effect Effects 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 230000003828 downregulation Effects 0.000 description 1
- 230000000517 effect on sleep Effects 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 206010016256 fatigue Diseases 0.000 description 1
- 229960002200 flunitrazepam Drugs 0.000 description 1
- 229960003528 flurazepam Drugs 0.000 description 1
- SAADBVWGJQAEFS-UHFFFAOYSA-N flurazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(CCN(CC)CC)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1F SAADBVWGJQAEFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 239000003193 general anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 210000003917 human chromosome Anatomy 0.000 description 1
- 150000005232 imidazopyridines Chemical class 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 230000007787 long-term memory Effects 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 206010025482 malaise Diseases 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 229940033208 melatonin 5 mg Drugs 0.000 description 1
- 206010027175 memory impairment Diseases 0.000 description 1
- 230000007334 memory performance Effects 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000009456 molecular mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000004973 motor coordination Effects 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 229960002715 nicotine Drugs 0.000 description 1
- SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N nicotine Natural products CN1CCCC1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001454 nitrazepam Drugs 0.000 description 1
- KJONHKAYOJNZEC-UHFFFAOYSA-N nitrazepam Chemical compound C12=CC([N+](=O)[O-])=CC=C2NC(=O)CN=C1C1=CC=CC=C1 KJONHKAYOJNZEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 231100001079 no serious adverse effect Toxicity 0.000 description 1
- 230000000422 nocturnal effect Effects 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 238000011056 performance test Methods 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001126 phototherapy Methods 0.000 description 1
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000002613 pineal body hormone Substances 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 150000003146 progesterones Chemical class 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 230000005180 public health Effects 0.000 description 1
- LDIJKUBTLZTFRG-UHFFFAOYSA-N pyrazolo[1,5-a]pyrimidine Chemical group N1=CC=CN2N=CC=C21 LDIJKUBTLZTFRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- -1 regular release Substances 0.000 description 1
- 230000002787 reinforcement Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 1
- 230000000979 retarding effect Effects 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 230000006403 short-term memory Effects 0.000 description 1
- 238000002741 site-directed mutagenesis Methods 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 230000009295 sperm incapacitation Effects 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000002438 stress hormone Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 230000009044 synergistic interaction Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003188 temazepam Drugs 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 230000003827 upregulation Effects 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- 230000002618 waking effect Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
- 229960005111 zolpidem tartrate Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
- A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
- A61K31/4045—Indole-alkylamines; Amides thereof, e.g. serotonin, melatonin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
- A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
- A61K9/209—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat containing drug in at least two layers or in the core and in at least one outer layer
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Kortsiktig forsterkning av ikke-barbiturat- og ikke-benzodiazepin-hypnotikas virkning gjennomføres ved bruk av melatonin.
Description
FARMASØYTISK FORMULERING OMFATTENDE MELATONIN
Den herværende oppfinnelse vedrører bruk av melatonin ved fremstilling av medikamenter for kortsiktig å forsterke virkningen av visse hypnotika, samt farmasøytiske formuleringer omfattende melatonin og slike hypnotika.
Gammaaminosmørsyre (GABA) som virker via GABA-A-reseptorer, er hjernens viktigs-te inhibitorisk-neurotransmitter-system og spiller en avgjørende rolle i regulering av hjernens eksitabihtet. GABA-A-reseptorer omfatter fem underenheter. De ulike protei-nunderenheter som utgjør reseptoren for den mhibitoriske neurotransmitter gam-maaminosmørsyre (GABA), er blitt identifisert og utgjør alfa-, beta-, gamma- og del-tafamiliene, og for hver av disse finnes det flere undertyper. En reseptors under-enhetssammensetning, særlig dens alfa-underenhetsinnhold, bestemmer dens farmakologiske egenskaper. En rekke medikamenter samhandler med bindingsseter på forskjellige underenheter i GABA-A-reseptorene, og disse medikamenter innbefatter moderne sovemedisiner (dvs. benzodiazepiner, og de nyere ikke-barbiturat- og ikke-benzodiazepin-midler, f.eks. imidazopyridmer og cyclopyrroloner) så vel som anti-brekkmidler, anestetika og neurosteroider (f.eks. progesteronmetabolitten pregnalon).
Hypnotikas reseptorundertypespesifikkhet er blitt forklart når det gjelder ulik affinitet for reseptorer som inneholder ulike alfaunderenheter, hvilke kommer til uttrykk i forskjellige områder i hjernen. Reseptorer som inneholder en alfal-underenhet, har således en type-(I)-farmakologi og binder ikke-barburat- og ikke-benzodiazepin-midlene zolpidem og zaleplon med høy affinitet, mens reseptorer med alfa2-, alfa3- eller alfa5-underenheter har en type-(II)-farmakologi og binder disse medikamenter med lav affinitet. Både type (I) og (II) binder diazepam og andre benzodiazepiner. Reseptorer som inneholder alfa4- og alfa6-underenheter, er derimot ufølsomme overfor diazepam. Reseptorunderenheters ligandselektivitet bidrar til karakteriseringen av dem. Setedirigert mutagenese har vist at benzodiazepiner binder seg til en spalte i GABA-A-reseptorens overflate i grensesjiktet mellom alfa- og gamma-underenhetene. Andre medikamenter (flumazenil, zopiclone, zolpidem) binder seg også til alfa-underenheten, men samhandler med aminosyrer i bindingsområder forskjellige fra dem benzodiazepinene samhandler med.
Ved bruk av immunokjemi- og ligandbindmgsteknikker er det vist at GABA-A-reseptorers underenhetssammensetnmg utviser en grad av hjerneområdespesifikkhet. Den overveiende GABA-A-reseptorsammensetning som er funnet i hjernen, er alfal-beta2gamma2, som alle er innkodet i det menneskelige kromosom 5. Målrettet gensprengning har tilveiebrakt holdepunkter for hvilke fysiologiske funksjoner som ivaretas av GABA-A-reseptorer innholdende ulike underenheter. Reseptorer som inneholder gamma2, synes å ha en avgjørende rolle i å opprettholde egnet sentral hem-ming, beta3-inneholdende reseptorer kan også være viktige eksitabilitetsdeterminan-ter i visse hjerneområder, mens en klar rolle for alfa5-, alfa6- og gamma3-inne-holdende reseptorer ennå ikke er fastslått gjennom disse teknikker.
GABA-A-reseptorer er av stor klinisk betydning ved visse sykdommer, herunder søvn-løshet, epilepsi, angst og alkoholisme; benzodiazepiner er alminnelig å bruke for å behandle angst, og studier antyder at benzodiazepmantagonister og inverse antagonister (som fremkaller den motsatte virkning av antagonister på reseptorer) kan være nyttige i alkoholrehabilitering.
Blant de mest fremtredende anvendelser av GABA-A-reseptormodulatorer (benzodiazepiner og ikke-benzodiazepin-hypnotika) er behandlingen av søvnløshet, definert som problemer med å falle i søvn og/eller opprettholde søvn, i det minste tre netter/uke ledsaget av utilpasshet eller svekkelse på dagtid. Vedvarende søvnløshet er forbundet med en rekke individuelle og samfunnsmessige følger, herunder større medisinsk og psykiatrisk sykelighet, livstruende ulykker, redusert livskvalitet, svekket arbeidsytelse og ulovlig arbeidsfravær. Søvnløshet er forbundet med negative følger for helserela-tert livskvalitet, velvære på dagtid og har også økonomiske konsekvenser. Kostnadene med søvnløshet i form av tapt produktivitet og ulykker er blitt anslått til 490-590 milliarder kroner (77-92 milliarder USD) per år.
Benzodiazepiner er meget effektive til fremkalling (forkorter søvnlatens) og opprettholdelse (øker total sovetid) av søvn. Disse medikamenter har imidlertid ødeleggende virkninger på oppvåkning fra søvn ("tømmermenn"-virkning) og årvåkenhet på dagtid (psykomotorisk funksjon) neste morgen. De nyere ikke-barburat- og ikke-benzodiazepin-sovemidler (f.eks. imidazopyridiner og cyclopyrroloner) har vært tilgjengelige siden slutten av 1980-årene og er blitt foreslått som alternativ strategi. Disse forkorter søvnlatens og frembringer ikke store "tømmermenn"-virkninger neste morgen. De mulige negative virkninger av disse sovemidler innbefatter gjenværende sedativ effekt og psykomotorisk hemning, angst på dagtid, anterograd amnesi og kognitiv hemning, søvnløshetstilbakefall (rebound insomnia) og medikamenttoleranse og avhengighet. Siden pasienter kan oppleve søvnighet på dagtid, er det et potensial for svekket yteevne og en økt risiko for ulykker, særlig trafikkulykker. Alle benzodiazepiner påvirker kognisjon negativt ved at de forstyrrer både korttids- og langtidsminnet. Episodisk, semantisk og ikonisk minne blir svekket. Tidligere bruk av benzodiazepiner er forbundet med en betydelig økt risiko for demens hos eldre personer (65 år og eldre). Gra-den av minnetap er en funksjon av det spesifikke middel og dose. En reduksjon i do-sen av disse midler, samtidig som de opprettholder sin søvndyssende virkning, kan derfor være gunstig for å omgå disse svekkelser.
Utviklingen av avhengighet av disse medikamenter gir også grunn til betenkelighet. Den molekylære mekanisme ved sovemiddelavhengighet har vært undersøkt, og den synes å innebære nedregulering av transkripsjon av de normalt rådende alfal-, beta2-og gamma2-underenheter, og den motsvarende oppregulering av ekspresjon av sjeld-nere underenheter. Zolpidem er et imidazopyridin-middel som er angitt for korttidsbe-handling (inntil 4 uker) av søvnløshet, med anbefalt dosering på 10 mg/dag hos voksne og 5 eller 10 mg/dag hos eldre pasienter med svekket lever. Kronisk behandling med sovemidler slik som zopiclone og zolpidem, synes å fremkalle mer begrenset endring i GABA-A-reseptor-underenhetsekspresjon. Det er blitt vist at zolpidems effektivitet som hypnotikum generelt kan sammenlignes med den til benzodiazepinene flu-nitrazepam, flurazepam, nitrazepam, temazepam og triazolam så vel som ikke-barburat- og ikke-benzodiazepin-sovemidler slik som zopiclone og trazodone ved behandling av eldre og voksne pasienter med søvnløshet.
Zaleplon er N-[3-(3-cyanopyrazolo[l,5-a]pyrimidin-7-yl)fenyl]-N-etylacetamid; zolpidem er N,N,6-trimetyl-2-p-toyl-imidazo[l,2,-a]pyndin-3-acetamid L-(+)-tartrat (2:1); zopiclone er 6-(5-klorpyrid-2-yl)-5-(4-metylpiperazin-l-yl)karbonyloksy-7-okso-6-7-dihydro-5H-pyrrolo[3,4-b]pyrazin; trazodone er 2-[3-{4-(m-klorfenyl)-l-piperazinyl]propyl]s-triazolo[4,3-a]-pyridin-3(2AV)-on-monohydroklorid.
Zolpidem, for eksempel, vinner anerkjennelse over hele verden på grunn av sin effektivitet og sin bivirkningsprofil, hvilken er mildere og mindre problematisk enn den til de benzodiazepiner og barbiturater som brukes for å behandle søvnløshet. Det er lite bevis for tilbakefall av søvnløshet (rebound insomnia) eller abstinenssymptomer etter avsluttet medikamentermg når medikamentet er gitt som anbefalt (10 mg/dag i < 1 måned) eller over lengre perioder. Innledningsvis var det ikke rapportert utvikling av toleranse overfor de søvndyssende virkninger av zolpidem i en rekke studer på opp til 6 måneders varighet. Imidlertid er bivirkninger (delirium, hallusinasjoner) ikke uvanlig ved zolpidembruk, og det kan ha et markert avhengighetspotensial. Imidlertid ble zolpidem, i en nyere rapport fra et WHO-ekspertutvalg som var ansvarlig for å gjennom-gå informasjon om avhengighetsfremkallende medikamenter for å bedømme behovet for internasjonal kontroll med disse, anbefalt for internasjonal kontroll. Å redusere risikoen for å utvikle avhengighet er således et offentlig helseanliggende.
Daglige sykluser i fysiologi og oppførsel synes å være et universelt trekk hos levende organismer. En indre biologisk klokke som ligger i hjernens suprachiasmatiske kjerne (SCN), regulerer en kompleks serie av rytmer, herunder søvn-våkenhet. Den endogene klokkes individuelle periode er enten saktere eller hurtigere enn solens 24 timers dag-natt-syklus (hos mennesker er den vanligvis > 24 timer) og styres normalt av lys-mørke-syklusen på 24 timer for å stemme med omgivelsenes rytme. Lys er det allestedsnærværende signal for nullstilling av klokketiden. Et viktig utgangssignal generert av SCN er induseringen av syntese av pinealhormonet melatonin (N-acetyl-5-metoksitryptamin) om natten. Melatonin reguleres direkte av SCN og tjener således som en markør i døgnklokkefasen; men det kan også formidle informasjon om tidspunkt på dagen (mørkesignal) til ulike organer, herunder SCN selv. Melatonins fase-forskyvningsvirkninger er i det vesentlige motsatt av dem til lys. Melatonin gitt flere timer før dets endogene topp om natten, flyttet således effektivt søvntidspunktet frem hos pasienter med forsinket-søvnfase-syndrom og regulerte sove-våke-syklusen til 24 timer hos blinde, hvor lysterapi ikke kan anvendes. Med riktig taiming (det vil si lys ved den subjektive natt og melatonin ved den subjektive dag på den indre klokke), kan melatonin og lys også lette døgnvillhet (jet lag) og søvn hos nattskiftarbeidere som forsøker å sove på dagtid.
Melatonin spiller en stor rolle ved fremkalling og regulering av søvn. Den søvnfrem-mende virkning av melatonin hos mennesker demonstreres best på dagtid når hormonet ikke produseres endogent, eller hos personer som lider av unormal melatoninpro-duksjon som skyldes aldringssykdom eller bruk av visse medikamenter (f.eks. adrenerge betablokkere). Det er blitt rapportert en rekke farmakodynamiske vekselvirkninger mellom melatonin og benzodiazepin-medierte virkninger på oppførsel.
Det er funnet ut at benzodiazepin-behandling undertrykker den nattlige økning i plasmamelatonin og endrer dets dag-natt-rytme; denne undertrykking kan komme i konflikt med normal søvn-våken-rytme og tillegg av melatoninerstatning kan bidra til å opprettholde effekten av benzodiazepinhypnotika. Melatonin (2 mg) med vedvarende frigjøring gitt til 23 eldre kronisk søvnløse som bruker benzodiazepin, resulterte i en betydelig forbedring i opprettholdelse av søvn og samlet sovetid sammenlignet med placebo.
Utenom å fylle opp igjen de endogene melatoninnivåer, ble melatonin også rapportert å tillate reduksjon i den terapeutiske dose av benzodiazepinet triazolam med 50 % mens dets søvndyssende aktivitet ble opprettholdt. Disse resultater kunne tilskrives
tilleggsvirkninger av melatonin og benzodiazepiner med søvnfremkalling. Aller viktigst er at melatonins søvnfremkallende, angstløsende og brekningshemmende egenskaper ikke blir formidlet av benzodiazepinreseptoren, siden flumazenil, en benzodiazepinan-tagonist, som ble gitt samtidig, ikke var i stand til å blokkere virkningene av melatonin.
Melatonin er også et effektivt hjelpemiddel ved abstinens etter vanedannende medikamenter, herunder benzodiazepiner. Et sterkt bevis på melatonins effektivitet på abstinens etter et vanedannende medikament er blitt funnet ved anvendelse på nikotin-abstinens, som vanligvis ledsages av negativt humør og negativ yteevne. I tillegg muliggjorde medikamentering med melatonin hurtig stans i benzodiazepinbehandling hos en 43 år gammel dame som var benzodiazepinavhengig. Virkningene av ledsa-gende melatonin (2 mg/dag) med vedvarende frigjøring, sammenlignet med placebo, på å gjøre benzodiazepinavslutning lettere, ble vurdert hos 34 voksne frivillige (40-90 år gamle) med søvnløshet, som hadde vært langtidsbrukere av benzodiazepm. Resultatene viste at melatonin med vedvarende frigjøring effektivt gjorde avslutning av benzodiazepin lettere, samtidig som god søvnkvalitet ble opprettholdt i avtrapningspe-rioden; ved slutten av avtrapnmgsperioden sluttet 14 av 18 forsøkspersoner som hadde mottatt melatonin, men bare 4 av 16 i placebogruppen, med benzodiazepin (p=0,006). Søvnkvalitetsscorene var betydelig høyere i gruppen med melatonin med vedvarende frigjøring (p=0,04). Det ble ikke registrert noen alvorlige negative hendelser. Bruken av melatonin for å oppheve medikamentavhengighet er blitt beskrevet for eksempel i søkers europeiske patent nr. 0724878 Bl.
Suhner m/fl. i Aviat. Space Environ. Med. 72: 638 (2001) rapporterte at zolpidem 10 mg gitt samtidig med melatonin 5 mg med regulær frigjøring for døgnvillhet (jet lag) var mindre effektivt enn zolpidem alene og tolerertes dårligere enn melatonin. Medi-kamentene gitt sammen forårsaket forskjellige bivirkninger, så som kvalme, oppkast, hukommelsestap og søvngjengen inntil funksjonsudyktighet, og tyder således på at zolpidem og melatonin gitt samtidig sannsynligvis ikke ville være av praktisk terapeutisk nytte for å behandle tilstander som søvnløshet, hvilke er knyttet til døgnrytmen. Imidlertid er det uventet blitt funnet ut i overensstemmelse med den herværende oppfinnelse at melatonin i en vedvarende frigjøringsform forsterker virkningene av ikke-barbiturat- og ikke-benzodiazepin-hypnotika slik som zolpidem, både på beroligelse og på psykomotoriske ferdigheter. Vekselvirkningen var ikke additiv, og den skyldtes ikke en farmakokinetisk endring i blodkonsentrasjoner verken av zolpidem eller av melatonin. Aller viktigst, den farmakodynamiske vekselvirkning var forbigående og forsvant i løpet av 2 timer, mens konsentrasjonen av begge medikamenter i blodet fremdeles var høy.
Den herværende oppfinnelse tilveiebringer således ifølge ett aspekt bruk av melatonin ved fremstilling av et medikament som er effektivt til kortsiktig å forsterke den søvn-dyssende virkning i et menneske av i det minste én sammensetning valgt fra hypnotikaene som er GABA-A-reseptormodulatorer zaleplon, zolpidem, zopiclone og trazodone, og hvor medikamentet er tilpasset for vedvarende frigjøring av melatonin.
Ifølge et annet aspekt tilveiebringer oppfinnelsen en farmasøytisk formulering som, i
tillegg til i det minste én bærer, tilsetningsstoff, overtrekk eller hjelpestoff, kun omfatter følgende aktive ingredienser: i det minste én sammensetning valgt fra hypnotikaene, som er GABA-A-reseptormodulatorer, zaleplon, zolpidem, zopiclone og trazodone, og melatonin i en vedvarende frigjøringsform, i en mengde og form som er effektiv til kortsiktig forsterkning av den søvndyssende virkning av den i det minste ene sammensetning.
Medikamentet eller den farmasøytiske formulering er fortrinnsvis viderekarakterisertved i det minste ett av følgende trekk: (a) medikamentet omfatter i det minste én bærer, tilsetningsstoff, overtrekk eller hjelpestoff; (b) medikamentet eller den farmasøytiske formulering er i enhetsdoseringsform; (c) den i det minste ene sammensetning foreligger i medikamentet eller den far-masøytiske formulering i en mengde som, hvis den gis i fravær av melatonin, ville en subterapeutisk mengde.
Uttrykket "kortsiktig forsterkning" betyr forsterkning i en periode på ikke mer enn omtrent 4 timer, fortrinnsvis ikke mer enn omtrent 2 timer, og særlig i en periode på omtrent én time, ±25 %.
Den herværende oppfinnelse fokuserer på modellen med kombinert bruk av melatonin i en vedvarende frigjøringsform og en terapeutisk eller subterapeutisk dose av et ikke-barbiturat- og ikke-benzodiazepm-hypnotikum som definert i kravene for effektivt å fremme søvnfremkalling for pasienter som har vanskelig for å sovne, mens faren for svekkelser av hukommelsen, ulykker som skyldes psykomotorisk yteevne samt påføl-gende toleranse og avhengighet reduseres.
Medikamentet eller den farmasøytiske formulering innbefatter fortrinnsvis i det minste ett akrylresin og er tilpasset for vedvarende frigjøring av melatonin; det er å ønske at det videre er tilpasset for regulær frigjøring av nevnte i det minste ene sammensetning.
I denne forbindelse kan egenskapene med vedvarende frigjøring oppnås for eksempel gjennom minst ett av følgende trekk, nemlig: (a) ved variasjon i partikkelstørrelsen for melatoninet; (b) ved bruk av i det minste to forskjellige overtrekksmaterialer som løses opp med ulik hastighet i det menneskelige legeme; og/eller (c) ved å variere tykkelsen av overtrekksmateriale(r), hvorved det partikkelforme-de melatonin blir belagt med ulike tykkelser av overtrekksmaterialet/-materialene som oppløses med ulik hastighet i det menneskelige legeme.
Den i det minste ene sammensetning valgt fra ikke-barbiturat- og ikke-benzodiazepin-hypnotika omfatter fortrinnsvis et bisyklisk kondensert-ring-system, f.eks. ett som innbefatter i det minste to ringnitrogenatomer.
Eksempler på slike ringsystemer er:
pyrazolo[l,5-a]pyrimidinskjelettet, f.eks. hypnotikumet zaleplon; imidazo[l,2,-a]pyridinskjelettet, f.eks. hypnotikumet zolpidem; pyrrolo[3,4-b]pyrazinskjelettet, f.eks. hypnotikumet zopiclone; og triazolo[4,3-a]-pyndinskjelettet, f.eks. hypnotikumet trazodone.
Oppfinnelsen vil nå bli illustrert ved de følgende ikke-begrensende eksempler.
EKSEMPEL 1
Fremgangsmåte. Farmakokinetikken til melatonin (2 mg formulering med vedvarende frigjøring), zolpidem (10 mg) og kombinasjoner av disse ble vurdert hos 16 frivillige (12 menn og 4 kvinner). Gjennomsnittsalderen til de registrerte forsøkspersoner var 59,4 år (SD 3,2), gjennomsnittlig kroppsmasseindeks var 25,5 kg/m<2>(SD 2,3), gjennomsnittsvekten var 75,8 kg (SD 11,8) og gjennomsnittshøyden var 171,8 cm (SD 7,7). I en randomisert, dobbeltblind cross-over-studie ble forsøkspersonene gitt en placebotablett om kvelden for å fastsette en basislinje og deretter en tablett av melatonin, zolpidem, eller en kombinert dose eller placebo, i tilfeldig rekkefølge om kvelden (bare én kveld) med én ukes utvasking mellom behandlingene.
Det ble tatt blodprøver av forsøkspersonene med forhåndsbestemte mellomrom etter at tablettene var gitt.
Resultater. De farmakokinetiske parameterer for de to medikamenter gitt alene og i kombinasjon er satt opp i Tabell 1:
Konklusjon. Etter melatonin med vedvarende frigjøring og zolpidem gitt samtidig, ligner melatonmabsorpsjonen resultatene etter enkeltdosering av melatonin med vedvarende frigjøring. Etter zolpidem 10 mg gitt alene er plasmakonsentrasjonsverdiene for zolpidem sammenlignbare med verdiene etter zolpidem gitt samtidig med melatonin med vedvarende frigjøring. Basert på mangelen av farmakokinetisk samhandling, skulle det ikke være noen forskjeller i effekten av zolpidem når dette gis samtidig med melatonin.
EKSEMPEL 2
Frem<g>an<g>småte. Virkningene av melatonin (2 mg formulering med vedvarende frigjø-ring), zolpidem (10 mg), kombinasjoner av disse og placebo på psykomotoriske ferdigheter og kjøreferdigheter ble vurdert hos 16 frivillige (12 menn og 4 kvinner). Gjennomsnittsalderen til de registrerte forsøkspersoner var 59,4 år (SD 3,2), gjennomsnittlig kroppsmasseindeks var 25,5 kg/m<2>(SD 2,3), gjennomsnittsvekten var 75,8 kg (SD 11,8) og gjennomsnittshøyden var 171,8 cm (SD 7,7).
I en randomisert, dobbeltblind cross-over-studie ble forsøkspersonene gitt en placebotablett om kvelden for å fastsette en basislmje og deretter en tablett av melatonin, zolpidem, en kombinasjon av disse, eller placebo, i tilfeldig rekkefølge om kvelden med én behandlingsfri uke mellom behandlingene. Et sett yteevnetester og kjørefer-dighetstester ble gitt til pasientene med forhåndsvalgte mellomrom etter at tabletten var gitt. Disse innbefattet psykomotoriske oppgaver for reaksjonstest, årvåkenhet og koordinering: ARCI 49, hullbrett med spor (grooved pegboard), Rivermead Story, bil-depresentasjon, enkel reaksjonstid, tallårvåkenhetsoppgave (DVT), valgreaksjonstid, forsinket bildegjenkjenning, visuell sporing, kjøresimulator: landeveiskjøring og våken-EEG.
Resultater.
Kognitive medikamentforskninastester: Det ble ikke påvist noen kognitive virkninger, verken ugunstige eller andre, av melatonin med vedvarende frigjøring dosert alene. Det ble observert flere akutte svekkelser med zolpidem sammenlignet med placebo, hvilke var forsvunnet 12,5 timer etter dosering. Virkningene som ble funnet med zolpidem alene, ble sett over målinger av oppmerksomhet, episodisk sekundært minne og motorkoordinering. Når melatonin med vedvarende frigjøring og zolpidem ble sam-dosert, ble det ved sammenligninger med placebo sett svekkelser for alle målinger ved 1 time, noen av disse vedvarte til 4 timer. Ved 1 time etter dose var svekkelsene med samdosering betydelig større enn dem som ble fremkalt av zolpidem alene, og må derfor vurderes å være synergistiske vekselvirkninger. Ved 4 timer lignet svekkelsene observert med samdosering virkningene av zolpidem alene på dette tidspunkt. Ved 12,5 og 15 timer etter dose er det ikke noe bevis for noen virkninger av samdosering av de to sammensetninger.
ARCI 49: En nedgang i forøkt velbefinnende (MBG-skala) ble observert ved 1 time etter dosering hos alle grupper. Fire timer etter medikamentering var denne virkning mer uttalt hos de tre behandlingsgrupper sammenlignet med placebo. En økning i sløvhet eller dorskhet (LSD-skala) ble observert i løpet av 4 timer etter dosering for de tre behandlingsgrupper sammenlignet med placebo. Det ble lagt merke til en sterk, betydelig sedativ virkning (økning på PCAG-skalaen) i løpet av de første 4 timer etter dosering hos gruppen med zolpidem 10 mg og gruppen med melatonin 2 mg med vedvarende frigjøring + zolpidem 10 mg, sammenlignet med placebo. I den kombinerte gruppe nådde denne virkning maksimum omtrent 1 time etter medikamentering, mens i zolpidem-gruppen økte denne virkning gradvis til å nå samme maksimumsver-di først ca. 4 timer etter dosering. Hva gruppen med melatonin 2 mg med vedvarende frigjøring angår, ble det også observert en liten økning ca. 4 timer etter dosering, men denne virkning var ikke vesentlig sammenlignet med placebo. Endelig ble det også lagt merke til en lignende nedgang i den empiriske eksitasjon (BG-skala) i løpet av de første 4 timer etter dosering hos gruppen med zolpidem 10 mg og gruppen med melatonin 2 mg med vedvarende frigjøring + zolpidem 10 mg, sammenlignet med placebo. Denne virkning bekrefter den sedative virkning som ble observert. Alle disse virkninger var gått helt over innen neste morgen (ved 12,5 og 15 timer etter dosering).
Rivermead Story: Hukommelseseffektiviteten var redusert med zolpidem 10 mg og
med melatonin 2 mg med vedvarende frigjøring + zolpidem 10 mg, for begge gjenkal-linger (øyeblikkelig og forsinket), sammenlignet med placebo og med melatonin 2 mg med vedvarende frigjøring. Ytelse ved øyeblikkelig gjenkalling var mer forstyrret med zolpidem 10 mg + melatonin 2 mg med vedvarende frigjøring enn med zolpidem 10 mg alene, mens svekkelsen av forsinket gjenkalling (hukommelsestap-virkning) var likeverdig hos de to behandlingsgrupper. Denne hukommelsestap-virkning som ble
observert hos disse to behandlingsgrupper, ble hovedsakelig forbundet med zolpidem. Melatonin 2 mg med vedvarende frigjøring synes faktisk å forsterke virkningen av zolpidem 10 mg når det gjelder ytelse for øyeblikkelig minne, men ikke for forsinket minne.
Hullbrett med spor ( orooved peaboard): Resultater observert ved testen med hullbrett med spor viste for begge hender en mer langsom utførelse av oppgaven, selv om den fine manuelle koordinering ikke er forstyrret. Det ble faktisk for begge tilstander (ipsi-og kontralateral) observert en betydelig økning av varigheten ved 1 og 4 timer etter dosering hos gruppen med zolpidem 10 mg og gruppen med melatonin 2 mg med vedvarende frigjøring + zolpidem 10 mg, sammenlignet med basislinjen og de to andre behandlinger (placebo og melatonin 2 mg med vedvarende frigjøring). Denne økning var mer uttalt i gruppen med kombinert behandling, hvilket tyder på at melatonin 2 mg med vedvarende frigjøring forsterker virkningene av zolpidem 10 mg. Den ve-sentligste langsomgjørende virkning viser seg 1 time etter dosering og avtar deretter med tiden.
Kjøresimulator: Det ble ikke observert noen betydelig forskjell i middelverdier for de undersøkte parametere (absolutt hastighet, avvik fra fartsgrensen og avvik fra idealspor). Det ble imidlertid lagt merke til betydelige forskjeller for standardavvikene for disse parametere, og antallet kollisjoner. Standardavvikene for den absolutte hastighet og avvikene fra fartsgrense- og idealspor-parametrene var faktisk økt 2 timer etter dosering med zolpidem 10 mg og zolpidem 10 mg + melatonin 2 mg med vedvarende frigjøring. For parameteren absolutt hastighet var denne virkning enda mer uttalt hos gruppen med kombinert behandling. Disse standardavviksøkninger tyder på at kjøringen blir uregelmessig, med svingninger ikke bare i hastigheten, men også i sporstabihteten. De observerte variasjoner for idealsporparameteren bekreftes av det økte antall kollisjoner som ble talt 2 timer etter dosering, i gruppen med zolpidem 10 mg og gruppen med melatonin 2 mg med vedvarende frigjøring, sammenlignet med gruppen med zolpidem 10 mg. Innen neste morgen hadde denne kjøreuregelmessig-het forsvunnet, og antallet kollisjoner lignet det for behandlingsgruppene med placebo og melatonin 2 mg med vedvarende frigjøring. 13 timer etter medikamentering, forstyrrer ingen av de to medikamenter kjøreferdighetene.
Våken- EEG: Under hviletilstander er det ikke blitt observert noen store forskjeller i alfaaktivitet for melatonin med vedvarende frigjøring sammenlignet med placebo. Re-duksjonene i alfa sett med zolpidem alene eller zolpidem + melatonin med vedvarende frigjøring, er i overensstemmelse med zolpidems sedative potensial. Under kjøretil-stander var alfaaktiviteten betydelig økt under zolpidem eller zolpidem + melatonin med vedvarende frigjøring, sammenlignet med melatonin med vedvarende frigjøring alene (men ikke placebo). Sammenlignet med placebo, har zolpidem en økt thetaryt-me på frontalledere, hvilket tolkes som et ytterligere tegn på søvnfremkallende virkninger.
Dag 2 er det, ved en tilstand med lukkede øyne, fortsatt til stede noen virkninger som avslører redusert årvåkenhet, hvilke kunne skyldes hvile. Disse virkninger ble faktisk opphevet under aktive tilstander under kjøring eller gjennomføring av kognitive tester.
Den vanligste, ugunstige medikament-forårsakede hendelse som forekom under denne studie, var søvnighet. Forekomsten av søvnighet var lik ved zolpidem og zolpidem + melatonin med vedvarende frigjøring, men hadde tydelig økt sammenlignet med melatonin alene og placebo. Det synes å foreligge en forsterkning av sentrale virkninger av zolpidem ved samtidig inntak av melatonin med vedvarende frigjøring, siden intensiteten av ugunstige hendelser var kraftigere med den kombinerte behandling enn med zolpidem alene; melatonin med vedvarende frigjøring alene tolerertes imidlertid godt.
Konklusioner. Virkningene av behandling med melatonin 2 mg med vedvarende frigjø-ring på yteevne, hukommelse og beroligelse er for de fleste parametere sammenlignbare med dem observert med placebo. Den foreliggende studie har klart påvist en forbigående farmakodynamisk vekselvirkning mellom melatonin med vedvarende fri-gjøring og zolpidem, særlig ved 1 time etter samdosering. Denne hadde stort sett gått over ved 4 timer, selv om nivåene av de to medikamenter fremdeles var høye i plas-ma, og hadde gått helt over ved 12,5 og 15 timer.
Når zolpidem er forbundet med melatonin 2 mg med vedvarende frigjøring, er svekkelsene som observeres med zolpidem på humør, ferdighet og kognitive aspekter, markerte, særlig ved 1 time etter dosering. Det skal bemerkes at disse vekselvirkninger potensielt er av klinisk betydning, fordi de skulle tillate kortsiktig forsterkning av virkningene av subkliniske doser av zolpidem, særlig i løpet av den først time etter dosering, når det er fordelaktig for søvnfremkalling, og også reduserer faren for ytterligere svekkelser fra zolpidem i betraktning av påfølgende ikke-forsterknmg.
Zolpidem-behandling resulterte i en betydelig forverring i kjøreferdigheter og hukom-melsesoppgaver i de første timer etter medikamentenng, mens virkningen av melatonin ikke var annerledes enn den ved placebobehandlmg. Disse studier viser at forbedring i søvnkvalitet rapportert av pasienter (som i tilfellet med zolpidem) ikke nødvendigvis angir forøkt oppfriskende søvn, dersom den ikke er forbundet med forbedret årvåkenhet på dagtid.
Det skal bemerkes at en melatoninformulering med vedvarende frigjøring er av spesi-ell interesse i dette henseende, da det er bevist at den forbedrer søvn kva I i teten hos pasienter, på 55 år og eldre, med søvnløshet, med derpå følgende forbedring av årvåkenhet på dagtid. Melatonin oppfattes imidlertid ikke av pasienter som at det forbedrer søvnfremkalling, og det aspekt er godt ivaretatt av zolpidem. Disse fakta vil være viktige ved utforming av en ny søvnbehandling med en bedre sikkerhets-/effektivitets-profil.
Den herværende oppfinnelse forutsetter sammedikamentering av melatonin i vedvarende frigjøringsform og det angitte hypnotikum, slik som zolpidem. Betingelsen sammedikamentering i denne sammenheng, hvis formål er å oppnå et forbedret klinisk resultat, kan gjennomføres ved å gi separate doseringsformer av melatonin og hypnotikum, eller en kombinert doseringsform. Et illustrerende eksempel på tilbere ding av en kombinert doseringsform følger. Det skal imidlertid forstås at andre kjente fremgangsmåter kan brukes for tilbereding av en kombinert doseringsform, slik som for eksempel fremgangsmåtene beskrevet i US 6,174,873 Bl.
EKSEMPEL 3
I dette eksempel tilberedes en tolags tablett som har vedvarende frigjøring med hensyn til melatonin (indre kjerne), men regulær frigjøring med hensyn til hypnotikumek-semplet, zolpidem (ytre lag). Siden det ytre lag gjennomgår øyeblikkelig oppløsning i tarmsystemet, vil den genererte zolpidemprofil ligne den gitt i Eksempel 1, mens, siden kjernetabletten vil oppløses gradvis, den melatoninprofil som genereres i blodet, også vil ligne den i Eksempel 1.
Fremgangsmåte. En kjernetablett av melatonin med vedvarende frigjøres tilberedes først ved å blande sammen følgende ingredienser og komprimere blandingen i en 7 mm sylindrisk presse, ved 2,5 tonn, nemlig melatonin (2 mg/tablett), og Eudragit RSPO akrylresinbærer (Rohm Pharma), laktose og kalsiumhydrogenfosfat i et vektforhold på omtrent 2:1:2,5.
En vandig overtrekksspraysuspensjon tilberedes deretter ved å suspendere et akrylresin (Eudragit RD 100), polysorbat 80 og talkum i et vektforhold på omtrent 10:2:5, og zolpidemtartrat (5 mg/tablett) i 6 ml vann pr. 1 g faststoff. Kjernetabletten sprayes deretter med suspensjonen til 2 mm tørket beleggtykkelse, hvorved det dannes en overtrukket tablett.
Selv om denne formulering skal gis i overensstemmelse med en leges anvisning, fo-rutsettes det umiddelbart at to slike tabletter tatt to timer før sengetid ville være pas-se.
Melatonin med vedvarende frigjøring har i seg selv en innvirkning på søvn. Denne viser seg gjennom en forbedring i oppfriskende søvn (forbedring av subjektiv søvnkvah-tet og påfølgende forbedring i årvåkenhet på dagtid) slik søker nylig har beskrevet i patentet på bruk av melatonin for å forbedre kvaliteten, og blir her gitt som Eksempel 4, 5, og gjennom den forsinkelse i kortisoltoppen mot morgentimene som sees ved formuleringen med vedvarende frigjøring, men ikke med regulær frigjøring (Eksempel 6). Denne virkning kan være ansvarlig for økningen i oppfriskende søvn.
EKSEMPEL 4
Frem<g>an<g>småte. Virkningen av en melatoninformulering med vedvarende frigjøring på søvnmengde og søvnkvalitet hos 40 eldre pasienter (76 år gamle) (SD 8) med primær søvnløshet ble undersøkt i en randomisert, dobbelt-blind studie med to parallelle grupper. Forsøkspersonene ble behandlet hver kveld i 3 uker med melatonin (2 mg formulering med vedvarende frigjøring) eller placebo. Det ble utført polysomnografisk registrering hele natten de to siste behandlingsdøgn for å måle de kvantitative aspekter ved søvn. Hver morgen etter søvnregistrering i laboratoriet, ble det av alle pasientene utført et sett psykomotoriske tester for å vurdere årvåkenhet på dagtid. I tillegg førte pasientene hver dag dagbok over hvordan de oppfattet søvnkvaliteten foregående natt.
Resultater. Resultatene viser gunstige virkninger av melatonin på søvnfremkalling, lignende virkningene av hypnotika. I motsetning til denne tilsynelatende søvndyssen-de virkning, var psykomotoriske ferdigheter betydelig høyere hos melatoningruppen sammenlignet med gruppen behandlet med placebo: Det ble ved slutten av behandlingen observert betydelige behandlingsvirkninger ved Critical Flicker Fusion Test og samlet reaksjonstid (Total Reaction Time) med melatonin i motsetning til med placebo.
Konklusjoner. Disse resultater viser således for første gang forbindelsen søvndyssen-de virkning (forkorting av søvnlatens) med melatonin med forøkt årvåkenhet på dagtid hos pasienter med primær søvnløshet, hvilket tyder på at oppfnskningsverdien av søvn har økt hos disse pasienter. Når det brukes sovemidler, er forkortet søvnlatens og forbedret søvnkvalitet forbundet med svekkede psykomotoriske ferdigheter om morgenen, eller i beste fall ikke noen betydelig forringelse. Ikke noen sinne har et sovemiddel vist seg å øke årvåkenhet på dagtid. Hvor lett det var å falle i søvn, ble av pasientene, i deres dagbøker, overraskende ikke vurdert til å være bedre med melatonin sammenlignet med placebo. Pasientene vurderte faktisk sin søvnkvalitet til å være forbedret med melatonin, men ikke med placebobehandling. Oppfnskningsverdien av søvn kan således knyttes til en oppfattet forbedring av søvnkvalitet.
EKSEMPEL 5
Frem<g>an<g>småte. Virkningen av en melatoninformulering med vedvarende frigjøring på subjektivt vurdert søvnkvalitet og årvåkenhet på dagtid hos 170 eldre pasienter (68,5 år gamle) (SD 8.3) med primær søvnløshet, ble undersøkt i en randomisert, dobbelt-blind studie med to parallelle grupper. Forsøkspersonene ble behandlet i 2 uker med placebo for å fastsette basislinjekarakteristikker og deretter i 3 uker med melatonin (2 mg pr. natt av formulering med vedvarende frigjøring) eller placebo. De tre siste dager av basislinjeperioden og behandlingsperioden ble pasientene bedt om å vurdere kvaliteten på sin søvn den foregående natt og hvordan de følte seg om morgenen. Søvnkvalitetsspørsmålet var "Hvordan vil du sammenligne søvnkvaliteten ved bruk av medikamenteringen og søvnen uten medikament (din vanlige søvn)?" Pasientene merket av nivået for sin oppfattede søvnkvalitet på en 100 mm, ikke-skravert horisontal linje med to endepunkter. Det venstre endepunkt er merket "mer urolig enn vanlig" og det høyre endepunkt er merket "roligere enn vanlig". Spørsmålet om våken tilstand var: "Hvordan føler du deg nå?" Pasientene merket av nivået for oppfattet våken tilstand på en 100 mm, ikke-skravert horisontal linje med to endepunkter. Det venstre endepunkt er merket "trett" og det høyre endepunkt er merket "årvåken". Avstanden i mm fra pasientens avmerking til det høyre endepunkt ble målt (en reduksjon i verdi angir derfor bedre søvn eller mindre trett tilstand). Gjennomsnittsavstanden for de tre netter ble regnet ut.
Resultater. Det ble funnet ut at både søvnkvalitet og årvåkenhet på dagtid ble vesentlig forbedret med melatonin med vedvarende frigjøring sammenlignet med placebo (Tabell 2), hvilket viser en forbindelse mellom forbedret rolig søvn og mindre tretthet om morgenen.
Konklusjoner. Disse resultater viser at melatonin økte oppfnskningsverdien av søvn hos disse pasienter med primær søvnløshet.
EKSEMPEL 6
Frem<g>angsmåte. Følgende forsøk ble utført i en dobbelt-blind, placebokontrollert krysstudie. Hver pasient mottok tabletter av alle tre slag (placebo, regulær frigjøring og vedvarende frigjøring), men i tilfeldig rekkefølge som ikke var kjent for pasienten eller betjeningen.
Resultater. Medikamentering med melatonin (2 mg) i en formulering med vedvarende frigjøring (SR-Mf) én gang daglig kl. 2200 i én uke, av åtte friske eldre personer som led av søvnløshet, resulterte i en betydelig økning i deres søvneffektivitet, men ikke i søvnlatens. (Søvneffektivitet er den tid som tilbringes i søvn av samlet tid i sengen; søvnlatens er den tid det tar å falle i søvn fra det øyeblikk lyset slås av.) Behandling av de samme personer med melatonin (2 mg) i en formulering med regulær frigjøring (RM) forbedret derimot ikke søvneffektiviteten, men forkortet søvnlatens sammenlignet med placebobehandling av de samme forsøkspersoner. Disse resultater kan forkla-res med melatonins korte halveringstid i blodet. Det vil si, formuleringen med vedvarende frigjøring frembringer lavere verdier av hormonet i blodet over forlengede tidsrom, og virkningene av den kan således kanskje begynne sakte, men er betydelige senere utover natten.
Kortisol nivået hos disse pasienter ble vurdert ved utskillelse av hormonet i urinen med 2 timers mellomrom over en 24 timers periode. I gruppen med placebobehandling, viste pasientene en kortisolrytme som nådde sin topp kl. 0836, og deretter avtok kor-tisolen, slik det er kjent for forsøkspersoner over 40 år. Gjennomsnittlig kortisolutskil-lelse/time (som var tilnærmet lik konsentrasjoner i blodet) i urin over 24 timer hos kontrollgruppen var 3,2 mikrogram/time. Rytmeamplituden (dvs. maksimumsavvik fra 24-t-gjennomsnittet til maksimums- eller minimumsutskilling) var 1,8 mg/time.
Etter behandling i 1 uke med melatoninet med regulær frigjøring, var den samlede mengde utskilt kortisol redusert. Gjennomsnittlig utskilling over 24 timer avtok til 2,5 mg/time, og amplituden avtok til 1,0 mg/time. I tillegg var det en liten forskyvning bakover av tidspunktet for toppen, hvilken forekom kl. 0827. Fremskynding av korti-solrytmen etter medikamentering med melatonin med regulær frigjøring er forenlig med observasjonene gjort avTerzolo m/fl., J. Pineal Research, 1990, 9: 113-124. En nedgang i gjennomsnittlige nivåer over 24 timer og i kortisolrytmens amplitude ble imidlertid ikke observert av Terzolo.
Etter én ukes behandling med melatonin med vedvarende frigjøring ble det funnet ut at som med den regulære melatonin, ble utskillingen av kortisol svekket (gjennomsnittlig rate over 24 timer var 2,5 mg/time) og amplituden var 1,2 mg/time (som med regulær frigjøring), men toppen ble betydelig forsinket til senere på dagen og forekom kl. 2406. Toppen ble således forsinket ved medikamentering med melatonin med forsinket frigjøring i stedet for å være den samme eller litt fremskyndet. Den samme kortisolprofil ble også funnet hos disse pasienter etter 1 måneds behandling med formulering med vedvarende frigjøring (gjennomsnittlig utskilling over 24 timer 2,5 mg/time, amplitude 1,0 mg/time og topptidspunkt kl. 2408).
Konklusjoner. Disse resultater viser at kroppens reaksjon på melatonin ikke er innly-sende: kroppen leser melatonmprofilen og ikke bare det faktum at den er til stede på et tidspunkt. Det er interessant at også hos mennesker som er yngre enn 40 år, er det kjent at kortisol rytmen er forsinket sammenlignet med hos eldre mennesker. Derved ligner den kortisolprofil som ble generert hos de eldre etter behandling med melatonin med vedvarende frigjøring, den hos yngre mennesker.
Drøfting. Det er hos mennesker blitt dokumentert et omvendt forhold mellom kortisol og søvnkvalitet, dvs. idet søvnkvalitet og søvnmengde avtar, øker nivåene av binyre-hormonet kortisol. Det kan bemerkes at kortisol er et stresshormon, og de høye nivåer av dette om natten kan hindre oppfriskende søvn. Det foreliggende forsøk viser at medikamentering med melatonin med regulær frigjøring kan senke kortisolproduksjo-nen, men at medikamentering med melatonin med vedvarende frigjøring både senker kortisolnivået og forsinker dettes topp og kan således forbedre søvn i timene ved dag-gry.
Med sovemidler som angitt for den herværende oppfinnelses formål, slik som zolpidem, er det avgjørende at elimineringen foregår raskt, og at det ikke er igjen noe medikament om morgenen. Siden medikamentet bare påvirker søvnfremkallingen, er det nyttig å øke virkningene av det den første time for å få maksimal effekt med en lavere dose og unngå dets ødeleggende virkninger senere utpå natten. Egenvirkningene av melatonin, når dette gis sammen med f.eks. zolpidem, opprettholdes. Kombinasjonen av melatonin og zolpidem i henhold til oppfinnelsen vil således muliggjøre forbedring av subjektiv søvnlatens (hvilket ikke oppfattes med melatonin alene), mens de ugunstige virkninger (på hukommelse og koordmasjon)av zolpidem unngås senere utpå natten.
EKSEMPEL 7
Frem<g>angsmåte. Virkningen av en melatoninformulering med vedvarende frigjøring på subjektivt vurdert søvnkvalitet og årvåkenhet på dagtid hos 5 pasienter på 55 år og eldre med primær søvnløshet, hvilke pasienter allerede tok 10 mg zolpidem pr. natt, ble undersøkt. Forsøkspersonene ble behandlet i 2 uker med placebo for å fastsette basislinjekarakteristikker og deretter i 3 uker med melatonin (2 mg pr. natt av formulering med vedvarende frigjøring). De tre siste dager av basislinjeperioden og behandlingsperioden ble pasientene bedt om å bedømme kvaliteten på søvnen den foregående natt. Søvnkvalitetsspørsmålet var: "Hvordan vil du sammenligne søvnkvaliteten ved bruk av medikamenteringen og uten bruk av medikament (din vanlige søvn)?" Pasientene merket av nivået for sin oppfattede søvnkvalitet på en 100 mm, ikke-skravert horisontal linje med to endepunkter. Det venstre endepunkt er merket "mer urolig enn vanlig" og det høyre endepunkt er merket "roligere enn vanlig". Avstanden i mm fra pasientens avmerking til det høyre endepunkt ble målt (en reduksjon i verdi angir derfor bedre søvn eller mindre trett tilstand). Gjennomsnittsavstanden for de tre netter ble regnet ut. Reaksjon ble definert som en gjennomsnittlig forbedring for de 3 netter på 10 mm på de visuelle analoge 100 mm skalaer.
Resultater. Det ble funnet ut at 3 av de 5 pasienter som tok zolpidem, reagerte på den samtidige behandling med melatonin (60 %). Denne verdi er likeverdig med den opp-nådd i parallelle studier med pasienter som ikke samtidig hadde tatt zolpidem.
Konklusjoner. Forbedringen i søvnkvalitet ved samtidig behandling med melatonin kan tilskives melatonin og ikke zolpidem, siden pasientene gikk på zolpidem allerede ved basislinjen. I tillegg er synergien mellom de to medikamenter særlig tydelig den første time etter medikamentering og skulle ikke påvirke søvnkvaliteten for hele natten. Dessuten viser disse data at den kliniske effekt av melatonin (etter synergiperioden) opprettholdes når melatonin gis samtidig med zolpidem.
Drøfting. Siden det er kjent at zolpidem ikke endrer profilen til endogent melatonin, og at melatonin ikke binder seg til benzodiazepinreseptoren, er det klart at forsterkningen (eller synergien) i overensstemmelse med den herværende oppfinnelse verken skyldes at zolpidem erstatter mangler ved melatonin eller at begge midler binder seg til samme reseptor.
Spesielle utførelser av oppfinnelsen er blitt beskrevet spesielt ovenfor i dette skrift.
Claims (7)
1. Anvendelse av melatonin ved fremstilling av et medikament for kortsiktig å forsterke den søvndyssende virkning hos et menneske av i det minste én sammensetning valgt fra hypnotikaene som er GABA-A-reseptormodulatorer zaleplon, zolpidem, zopiclone og trazodone, og hvor medikamentet er tilpasset for vedvarende frigjøring av melatonin.
2. Anvendelse ifølge krav 1, hvor anvendelsen ytterligere omfatter i det minste ett av følgende trekk: (a) nevnte medikament omfatter i det minste én bærer, tilsetningsstoff, overtrekk eller hjelpestoff; (b) nevnte medikament er i enhetsdoseringsform; (c) nevnte i det minste ene sammensetning er til stede i nevnte medikament og i en mengde som, hvis gitt i fravær av melatonin, ville være en subterapeutisk mengde.
3. Anvendelse ifølge krav 2, hvor anvendelsen omfatter at nevnte medikament innbefatter i det minste ett akrylresin.
4. Farmasøytisk formulering, som i tillegg til å omfatte i det minste én bærer, tilsetningsstoff, overtrekk eller hjelpestoff, erkarakterisertved å kun omfatte følgende aktive ingredienser: i det minste én sammensetning valgt fra hypnotikaene, som er GABA-A-reseptormodulatorer, zaleplon, zolpidem, zopiclone og trazodone og melatonin i en vedvarende frigjøringsform, i en mengde og form som er effektiv til kortsiktig forsterkning av nevnte i det minste ene sammensetnings søvndyssende virkning.
5. Farmasøytisk formulering ifølge krav 4, hvilken videre omfatter i det minste ett av følgende trekk: (a) nevnte formulering er i enhetsdoseringsform; (b) nevnte i det minste ene sammensetning er til stede i nevnte formulering i en mengde som, hvis den gis i fravær av melatonin, ville være en subterapeutisk mengde.
6. Farmasøytisk formulering ifølge krav 4, som innbefatter i det minste ett akrylresin.
7. Farmasøytisk formulering ifølge krav 4, som videre er tilpasset for regulær frigjøring av nevnte i det minste ene sammensetning.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IL149377A IL149377A (en) | 2002-04-28 | 2002-04-28 | Pharmaceutical formulation comprising melatonin for the potentiation of the effect of hypnotic compounds |
| PCT/IL2003/000240 WO2003086352A1 (en) | 2002-04-08 | 2003-03-20 | Pharmaceutical formulation comprising melatonin |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO20043576L NO20043576L (no) | 2004-12-22 |
| NO332525B1 true NO332525B1 (no) | 2012-10-08 |
Family
ID=29227410
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20043576A NO332525B1 (no) | 2002-04-28 | 2004-08-27 | Farmasoytisk formulering omfattende melatonin |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20050175692A1 (no) |
| EP (1) | EP1494650B1 (no) |
| JP (1) | JP2005527583A (no) |
| KR (1) | KR101000624B1 (no) |
| CN (1) | CN100386070C (no) |
| AR (1) | AR039232A1 (no) |
| AT (1) | ATE507831T1 (no) |
| AU (1) | AU2003227304B2 (no) |
| BR (1) | BR0308762A (no) |
| CA (1) | CA2477516C (no) |
| DE (1) | DE60336999D1 (no) |
| DK (1) | DK1494650T3 (no) |
| EA (1) | EA007954B1 (no) |
| ES (1) | ES2366116T3 (no) |
| GT (1) | GT200300064A (no) |
| HK (1) | HK1075616A1 (no) |
| HN (1) | HN2003000115A (no) |
| IL (1) | IL149377A (no) |
| IS (1) | IS2858B (no) |
| MX (1) | MXPA04009893A (no) |
| NO (1) | NO332525B1 (no) |
| NZ (1) | NZ536298A (no) |
| PE (1) | PE20040161A1 (no) |
| PL (1) | PL209922B1 (no) |
| PT (1) | PT1494650E (no) |
| TW (1) | TW200305404A (no) |
| UA (1) | UA86924C2 (no) |
| UY (1) | UY27753A1 (no) |
| WO (1) | WO2003086352A1 (no) |
| ZA (1) | ZA200407563B (no) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU2004308962A1 (en) * | 2003-12-24 | 2005-07-14 | Sepracor Inc. | Melatonin combination therapy for improving sleep quality |
| TW200626137A (en) * | 2004-12-13 | 2006-08-01 | Takeda Pharmaceuticals Co | Preventive or therapeutic agent for sleep disorder |
| US20060198872A1 (en) * | 2005-03-07 | 2006-09-07 | Chioma Ikonte | Plant based dietary supplement for improving the duration and quality of sleep |
| KR20070070307A (ko) * | 2005-08-24 | 2007-07-04 | 에스에스 세야쿠 가부시키 가이샤 | 수면 개선 의약 조성물 |
| CN1299680C (zh) * | 2005-08-29 | 2007-02-14 | 陈彦方 | 一种治疗失眠的黑白制剂 |
| AR056076A1 (es) * | 2005-09-20 | 2007-09-19 | Takeda Pharmaceutical | Agente profilactico o terapeutico para el desorden de sueno |
| CN102018681A (zh) * | 2010-12-10 | 2011-04-20 | 荣港生技医药科技（北京）有限公司 | 一种美乐托宁缓释剂、其制备方法及其应用 |
| US8691275B2 (en) | 2011-01-28 | 2014-04-08 | Zx Pharma, Llc | Controlled-release melatonin compositions and related methods |
| US9532952B2 (en) * | 2011-01-28 | 2017-01-03 | Physician's Seal, LLC | Controlled-release compositions of melatonin combined with sedative and/or analgesic ingredients |
| EP2570126B1 (en) * | 2011-09-16 | 2014-03-26 | Darius Rassoulian | Use of melatonin for treating acute alcohol intoxication |
| US10849856B2 (en) | 2016-10-31 | 2020-12-01 | Neurim Pharmaceuticals Ltd. | Melatonin mini-tablets and method of manufacturing the same |
| ES2828034T3 (es) * | 2016-10-31 | 2021-05-25 | Neurim Pharma 1991 | Minicomprimidos de melatonina y método de fabricación de los mismos |
| CN109364031A (zh) * | 2018-10-07 | 2019-02-22 | 威海贯标信息科技有限公司 | 一种盐酸曲唑酮片剂组合物 |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4600723A (en) * | 1983-05-18 | 1986-07-15 | Monash University | Method for minimizing disturbances in circadian rhythms of bodily performance and function |
| US5707652A (en) * | 1990-12-04 | 1998-01-13 | State Of Oregon | Methods of treating circadian rhythm phase disorders |
| IT1251544B (it) * | 1991-05-13 | 1995-05-17 | Gabriele Biella | Composizioni farmaceutiche attive nella terapia dei disturbi del sonno comprendenti melatonina o un suo derivato in associazione con un derivato benzodiazepinico |
| FR2718020B1 (fr) * | 1994-04-01 | 1996-05-31 | Biotec Centre Sa | Composition galénique mucoadhésive hétérofonctionnelle. |
| BR9607169A (pt) * | 1995-02-01 | 1997-11-11 | Neurim Pharma 1991 | Uso de meletonina e formulação farmacêutica para uso no tratamento de um viciado em drogas múltiplas |
| CN100443480C (zh) * | 1996-03-08 | 2008-12-17 | 武田药品工业株式会社 | 三环化合物及其制备和用途 |
| WO1997037670A1 (en) * | 1996-04-10 | 1997-10-16 | Chronorx, Llc | Unit dosage forms, containing magnesium, vitamin c, vitamin e, folate and selenium, for treatment of vasoconstriction and related conditions |
| DE69728883T2 (de) * | 1996-07-17 | 2005-04-07 | Merck & Co., Inc. | Änderung des zirkadischen rhythmus mit nicht-peptidischen neurokinin-1 rezeptor antagonisten |
| EP1100508B8 (en) * | 1998-06-09 | 2004-01-07 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Pharmaceutical combination comprising a tricyclic compound and at least one of zolpidem, zopiclone and brotizolam for treating or preventing sleep disorders |
| CN1131030C (zh) * | 1999-03-18 | 2003-12-17 | 胡秀云 | 一种由褪黑素和安定制成的调节睡眠的组合物 |
| HUP0203437A3 (en) | 1999-03-22 | 2003-07-28 | Immugen Pharmaceuticals Inc So | Use of resorcinol derivatives for producing pharmaceutical compositions for treatment of immune diseases |
| IL144900A (en) * | 2001-08-14 | 2013-12-31 | Neurim Pharma 1991 | Melatonin and drugs containing it for use in the treatment of primary insomnia, and the manufacture of those drugs |
-
2002
- 2002-04-28 IL IL149377A patent/IL149377A/en active IP Right Grant
-
2003
- 2003-03-17 GT GT200300064A patent/GT200300064A/es unknown
- 2003-03-20 EP EP03746393A patent/EP1494650B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-03-20 UA UA20041008558A patent/UA86924C2/ru unknown
- 2003-03-20 EA EA200401331A patent/EA007954B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2003-03-20 DE DE60336999T patent/DE60336999D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-03-20 WO PCT/IL2003/000240 patent/WO2003086352A1/en active Application Filing
- 2003-03-20 MX MXPA04009893A patent/MXPA04009893A/es active IP Right Grant
- 2003-03-20 AT AT03746393T patent/ATE507831T1/de active
- 2003-03-20 DK DK03746393.2T patent/DK1494650T3/da active
- 2003-03-20 US US10/510,625 patent/US20050175692A1/en not_active Abandoned
- 2003-03-20 PE PE2003000278A patent/PE20040161A1/es not_active Application Discontinuation
- 2003-03-20 KR KR1020047015934A patent/KR101000624B1/ko active IP Right Grant
- 2003-03-20 CA CA2477516A patent/CA2477516C/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-03-20 JP JP2003583375A patent/JP2005527583A/ja active Pending
- 2003-03-20 BR BR0308762-0A patent/BR0308762A/pt not_active Application Discontinuation
- 2003-03-20 AU AU2003227304A patent/AU2003227304B2/en not_active Expired
- 2003-03-20 PT PT03746393T patent/PT1494650E/pt unknown
- 2003-03-20 CN CNB038075644A patent/CN100386070C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2003-03-20 ES ES03746393T patent/ES2366116T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-03-20 PL PL372867A patent/PL209922B1/pl unknown
- 2003-03-20 NZ NZ536298A patent/NZ536298A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-04-01 TW TW092107377A patent/TW200305404A/zh unknown
- 2003-04-02 AR ARP030101156A patent/AR039232A1/es not_active Application Discontinuation
- 2003-04-07 HN HN2003000115A patent/HN2003000115A/es unknown
- 2003-04-07 UY UY27753A patent/UY27753A1/es not_active Application Discontinuation
-
2004
- 2004-08-27 NO NO20043576A patent/NO332525B1/no not_active IP Right Cessation
- 2004-09-21 ZA ZA2004/07563A patent/ZA200407563B/en unknown
- 2004-10-07 IS IS7492A patent/IS2858B/is unknown
-
2005
- 2005-09-05 HK HK05107777A patent/HK1075616A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Morin et al. | Therapeutic options for sleep‐maintenance and sleep‐onset insomnia | |
| Ebert et al. | Treating insomnia: current and investigational pharmacological approaches | |
| Herzig et al. | Effects of MPEP on locomotion, sensitization and conditioned reward induced by cocaine or morphine | |
| Tariq et al. | Pharmacotherapy for insomnia | |
| Hesse et al. | Clinically important drug interactions with zopiclone, zolpidem and zaleplon | |
| Dang et al. | Role of zolpidem in the management of insomnia | |
| NO332525B1 (no) | Farmasoytisk formulering omfattende melatonin | |
| US20080171085A1 (en) | Novel biphasic delivery system for a pharmaceutical or nutraceutical composition and method of administration | |
| Lieberman III | Update on the safety considerations in the management of insomnia with hypnotics: incorporating modified-release formulations into primary care | |
| JP2007517040A (ja) | 睡眠の質を改善するためのメラトニン併用療法 | |
| JP2002536342A (ja) | ニコチン又はニコチンレセプターのリガンドとモノアミンオキシダーゼ阻害剤を含む医薬組成物、ならびにタバコ離脱症状を治療するためのそれらの使用 | |
| Pages et al. | Use of anticonvulsants in benzodiazepine withdrawal | |
| EP0724878B1 (en) | Use of melatonin for treating patients suffering from drug dependencies | |
| Wheatley | Zopiclone: a non-benzodiazepine hypnotic: controlled comparison to temazepam in insomnia | |
| DK176081B1 (da) | Anvendelse af melatonin til behandling af patienter, der lider af medikamentafhængighed | |
| Pagot et al. | Comparison of the efficacy and tolerability of zolpidem 20 mg and triazolam 0.5 mg in anxious or depressed insomniac patients | |
| CA2536499A1 (en) | Buccal formulations of galanthamine and uses thereof | |
| Roth et al. | Efficacy and safety of sleep-promoting agents | |
| Mendelson | DRUGS WITH HYPNOTIC PROPERTIES | |
| CA2211839C (en) | Use of melatonin for treating patients suffering from drug addiction | |
| Singh et al. | Pharmacotherapeutic options for treatment of insomnia | |
| Monti et al. | Role of zolpidem in the management of primary and comorbid insomnia | |
| Rowlett | Subtype-selective GABAA/benzodiazepine receptor ligands for the treatment of anxiety disorders | |
| MXPA97005856A (en) | Use of melatonine in the manufacture of unmedicament to deal with addiction to dro |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK1K | Patent expired |