JP2002536342A - ニコチン又はニコチンレセプターのリガンドとモノアミンオキシダーゼ阻害剤を含む医薬組成物、ならびにタバコ離脱症状を治療するためのそれらの使用 - Google Patents

ニコチン又はニコチンレセプターのリガンドとモノアミンオキシダーゼ阻害剤を含む医薬組成物、ならびにタバコ離脱症状を治療するためのそれらの使用

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JP2002536342A JP2000596965A JP2000596965A JP2002536342A JP 2002536342 A JP2002536342 A JP 2002536342A JP 2000596965 A JP2000596965 A JP 2000596965A JP 2000596965 A JP2000596965 A JP 2000596965A JP 2002536342 A JP2002536342 A JP 2002536342A
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ジヴコヴィック，ブラニミール
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Abstract

(57)【要約】 この発明は、タバコの離脱症状の治療用にデザインした、ニコチン又はニコチンレセプターのリガンド及びモノアミンオキシダーゼ阻害剤を含む新規な医薬組成物に関する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 この発明は、タバコ依存状態の中止用である、ニコチン又はニコチンレセプタ
ー用のリガンドからなる新規な医薬組成物に関する。
【０００２】 タバコの消費は、タバコが、心血管疾患ならびに呼吸疾患、及びある型の癌の
ような幾つかの重篤な疾患の原因である限りでは、実質的に公共の健康問題とみ
なされている。経皮もしくはチューインガムあるいは鼻腔スプレーの形態でのニ
コチン又はロベリンのような類似体の投与は、例えばタバコの消費に代わる処置
となり、この結果、タバコ依存状態を止める手段になっている。しかし、この型
の医薬は、望ましくない作用、特に動脈圧及び心拍数ならびに胃腸作用の増大な
しには摂取できない。さらに、例えばNikoban(登録商標)、Bantron(登録商標)、
CigArrest(登録商標)及びNic-Fit(登録商標)のような市場で入手可能な化合物は
、しばしば望ましくない胃腸作用を避けるために制酸剤とともに投与される。
【０００３】 ニコチンなどの種々の由来源(アルコール、コカイン等)の他の物質は、依存状
態を呈する。これらの分子は異なる一次的機序を介して作用し、それらの消費に
よってもたらされる快感の原因となる共通の機序の活性化をもたらす。依存状態
の現象に関与する中枢神経系の神経伝達物質のうち、ドーパミンは、快楽的な挙
動におけるその関与に関連して主要な役割を果たしている。 タバコ依存状態を止める治療に有益である可能性があるとして、モノアミンオ
キシダーゼ阻害剤(MAOI) -モノアミンオキシダーゼはドーパミンを含む生物起源
のアミンの代謝に関与するフラボ酵素である- が記載されている(I. Berlinら、
Clin. Pharmacol. Ther (1995), 58 (4), 444-452)。
【０００４】 例えばB型のMAOIは、この型の治療に潜在的に有用であることも知られている(
Fowlerら、Neuropharmacological actions of cigarette smoke: brain monoami
ne oxidase B (MAOB) inhibition. J. add. disease (1998), 17, 23-24 及びFo
wlerら、Nature (1996), 379, 733-736参照)。 同様に、特許出願WO 95/28934では、タバコの消費を制御するため、特に渇望
状態(states of craving)中のモノアミンオキシダーゼA阻害剤の使用が記載され
ている。大脳辺縁系に局在する快中枢でドーパミン量を増すことによって、これ
らの化合物は、喫煙に伴う快適な感覚をそこに再生し、タバコ依存状態を止める
のに役立つ。
【０００５】 米国特許5 803 081号は、ニコチンの持続放出用レザバーとしてプロポリスで
処理したカットタバコ、及びタバコの煙に見出されるようなモノアミンオキシダ
ーゼ阻害剤Bを任意に含むチューインガムの生産の可能性を述べている。このチ
ューインガムで例証されている有用性は、プロポリスでタバコを予備処理するこ
とに由来し、この結果、ニコチンの集中放出を回避すると同時に、チューインガ
ムの味を長く持続させる。しかし、モノアミンオキシダーゼB阻害剤の存在は上
記の利点を達成するのに必須なものとしてそこに記載されていないのみならず、
その構造あるいはこのチューインガムでの潜在的な役割においてさえ、モノアミ
ンオキシダーゼB阻害剤は詳細には述べられていない。さらに、チューインガム
自体は、技術的な製造例で例示されていない。
【０００６】 この発明の目的は、タバコ依存状態の中止に有用であり、心血管副作用がほと
んどない、ニコチン又はニコチンレセプター用リガンドからなる医薬組成物を提
供することである。 出願人は、驚くべきことに、ニコチン又はニコチンレセプター用リガンドの投
与後の副作用は、モノアミンオキシダーゼ阻害剤の同時投与によってかなり減少
させることができることを、実際に立証することができた。
【０００７】 したがって、この発明のひとつの対象は、タバコ依存状態の中止に有用であり
、かつ心血管副作用がほとんどない、ニコチン又はニコチンレセプター用リガン
ドと、モノアミンオキシダーゼ阻害剤とからなる医薬組成物である。
【０００８】 この発明の関係において、表現「ニコチンレセプター用リガンド」は、以下を
意味する：特にシチシン、ロベリン、ABT-418 (Abbott)、エピバチジン、GTS-21
、AR-R17779 (AstraZeneca)、ABT-594 (Abbott)、ABT-089 (Abbott)のようなニ
コチンレセプターアゴニスト及びニコチンレセプター用の他のリガンド、例えば
： AN-072 (Elan)、エペリゾン(エーザイ)、ラパキュロニウムブロミド(Akzo Nobel
)、アルチニクリン(Sibia)、コナントキン-G (Cognetix)、 GW-280430 (Glaxo W
ellcome)、RJR-2403 (Targacept)、ガランタミン、SIB 1553 A (Sibia)、A-8538
0 (Abbott)、メタニコチン、RJR-2531 (R.J. Reynolds Tobacco)、RJR-2557 (R.
J. Reynolds Tobacco)、DBO-83 (Universities of Florence and Milan)、9-ブ
ロモ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロ-8H-1,5-メタノピリド[1,2-a][1,5]ジアゾシン-
8-オン(Pfizer)、11-フルオロ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロ-8H-1,5-メタノピリド
[1,2-a][1,5]ジアゾシン-8-オン(Pfizer)、9-フェニル-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒド
ロ-8H-1,5-メタノピリド[1,2-a][1,5]ジアゾシン-8-オン(Pfizer)、9-ベンジル-
1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロ-8H-1,5-メタノピリド-[1,2-a][1,5]ジアゾシン-8-オ
ン(Pfizer)、9-アセチル-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロ-8H-1,5-メタノピリド[1,2-
a][1,5]ジアゾシン-8-オン(Pfizer)、9-(2-ピリジル)-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒド
ロ-8H-1,5-メタノピリド[1,2-a][1,5]ジアゾシン-8-オン(Pfizer)、9-(2,4-ジフ
ルオロフェニル)-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロ-8H-1,5-メタノピリド[1,2-a][1,5]
ジアゾシン-8-オン(Pfizer)、9-(2-チアゾリル)-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロ-8H-
1,5-メタノピリド[1,2-a][1,5]ジアゾシン-8-オン(Pfizer)、エンド-6-(3-ピリ
ジル)-2-アザビシクロ[2.2.2]オクタン(住友製薬)、エンド-6-(5-ピリミジニル)
-2-アザビシクロ[2.2.2]オクタン(住友製薬)、6-(5-ブロモ-3-ピリジル)-2-アザ
ビシクロ[2.2.2]オクト-5-エン(住友製薬)、6-(5-エチニル-3-ピリジル)-2-アザ
ビシクロ[2.2.2]オクタン(住友製薬)、(±)-8-メチル-3-(3-ピリジル)-8-アザビ
シクロ[3.2.1]オクト-2-エン(Neurosearch)、(±)-8-(ベンジル)-3-(3-ピリジル
)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクト-2-エン(Neurosearch)、(±)-3-(6-クロロ-3-ピ
リジル)-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクト-2-エン(Neurosearch)、(±)-3
-(8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクト-2-エン-3-イル)アニリン(Neurosearc
h)、スピロ[1,3-ベンゾジオキソール-2,3'-キヌクリジン](Neurosearch)、5-メ
チルスピロ[1,3-ベンゾジオキソール-2,3'-キヌクリジン] (Neurosearch)、5-te
rt-ブチルスピロ[1,3-ベンゾジオキソール-2,3'-キヌクリジン] (Neurosearch)
、(±)-3-(5-メトキシ-3-ピリジル)-9-アザビシクロ[3.3.1]ノン-2-エン(Neuros
earch)、(±)-3-(5-メトキシ-3-ピリジル)-9-メチル-9-アザビシクロ[3.3.1]ノ
ン-2-エン(Neurosearch)、(±)-3-(9-メチル-9-アザビシクロ[3.3.1]ノン-2-エ
ン-3-イル)フェニルアミン(Neurosearch)、(±)-3-(3-ピリジル)-9-アザビシク
ロ[3.3.1]ノン-2-エン (Neurosearch)、(±)-9-メチル-3-(3-ピリジル)-9-アザ
ビシクロ[3.3.1]ノン-2-エン(Neurosearch)、スピロ[1-アザビシクロ[2.2.2]オ
クタン-3-2'(3'H)-フロ[2,3-b]ピリジン]-7'-オキシド(AstraZeneca)、1-(6-ク
ロロ-5-メトキシ-3-ピリジル)パーヒドロ-1,4-ジアゼピン(Neurosearch)、1-(5-
メトキシ-3-ピリジル)パーヒドロ-1,4-ジアゼピン(Neurosearch)、1-(5-メトキ
シ-3-ピリジル)パーヒドロ-1,5-ジアゾシン(Neurosearch)、3-(パーヒドロ-1,4-
ジアゼピン-1-イル)キノリン(Neurosearch)、1-(6-ブロモ-3-ピリジル)パーヒド
ロ-1,4-ジアゼピン(Neurosearch)、1-(5-プロポキシ-3-ピリジル)パーヒドロ-1,
4-ジアゼピン(Neurosearch)、4-(3-ピリジルオキシ)パーヒドロアゼピン(Neuros
earch)、2-メチル-1,2,3,5,6,7,8,9-オクタヒドロ-5,9-メタノピロロ[3,4-h]ベ
ンズアゼピン-1,3-ジオン(Pfizer)、1,3-ジメチル-1,2,3,5,6,7,8,9-オクタヒド
ロ-5,9-メタノイミダゾ[4,5-h][3]ベンズアゼピン-2-オン(Pfizer)、1,2,3,5,6,
7,8,9-オクタヒドロ-5,9-メタノピロロ[3,4-h][3]ベンズアゼピン-1,3-ジオン(P
fizer)、7,8-ジフルオロ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1,5-メタノ-3-ベンズアゼピ
ン(Pfizer)、8-エチニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1,5-メタノ-3-ベンズアゼピ
ン-7-カルボニトリル(Pfizer)、7-クロロ-8-(トリフルオロメチル)-2,3,4,5-テ
トラヒドロ-1H-1,5-メタノ-3-ベンズアゼピン(Pfizer)、8-(トリフルオロメチル
)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1,5-メタノ-3-ベンズアゼピン-7-カルボニトリル(P
fizer)、ならびに:
【０００９】 - 特許出願WO 98/42713に記載されるもの、つまり2,3-ジヒドロフロ[3,2-b]ピリ
ジン誘導体、より詳細には2-ピロリジン-2-イル-2,3-ジヒドロフロ[3,2-b]ピリ
ジンの(R,R)、(S,S)、(R,S)及び(S,R)の化合物、及び - 特許出願WO 99/02517に記載されるもの、つまり6,7-ジヒドロ-5H-2-ピリジン
誘導体、より詳細には6-ピロリジン-2-イル-6,7-ジヒドロ-5H-2-ピリジンの(R,R
)、(S,S)、(R,S)及び(S,R)の化合物、 - ニコチンレセプターの機能不全に伴う、特に中枢神経系又は胃腸系での症状(
例えば認識障害、精神分裂病、うつ病、疼痛等)の治療又は予防に有用な特許出
願PCT/FR99/02974に記載される、一般式(I) に相当する化合物
【化３】
【００１０】 [式中、記号X、Y及びZの1つは窒素原子を示し、別の記号は式C-R3の基を示し、
かつ第三の記号は窒素原子又は式C-R4の基を示し、 R3及びR4それぞれは、互いに独立して、水素又はハロゲン原子又はトリフルオ
ロメチル、シアノ、ヒドロキシル、(C1-C6)アルキル又は(C1-C6)アルコキシ基を
示し、 R1及びR2それぞれは、互いに独立して、水素又はハロゲン原子又はトリフルオロ
メチル、シアノ、ヒドロキシル、(C1-C6)アルキル又は(C1-C6)アルコキシ基、又
は1もしくは2個のハロゲン原子、1もしくは2個のトリフルオロメチル基、シアノ
基、ニトロ基、ヒドロキシル基、(C1-C6)アルキル基、1もしくは2個の(C1-C6)ア
ルコキシ基、メチレンジオキシ基、アセチル基、トリフルオロメトキシ基もしく
はメチルチオ基で任意に置換されたフェニル基を示し、 Rは、水素原子又は(C1-C6)アルキル基を示す、 但し、Xが式CHの基を示し、Y及びZがそれぞれ窒素原子を示し、かつR1又はR2が
任意に置換されたフェニル基を示さない一般式(I)の化合物は除く] 、
【００１１】 - ニコチンレセプターの機能不全に伴う、特に中枢神経系又は胃腸系での症状の
治療又は予防にも有用な特許出願PCT/FR99/02975に記載される、一般式(I) に相
当する化合物、
【化４】
【００１２】 [式中、記号X、Y及びZの1つは窒素原子を示し、別の記号は式C-R3の基を示し、
かつ第三の記号は窒素原子又は式C-R4の基を示し、 R3及びR4それぞれは、互いに独立して、水素又はハロゲン原子又はトリフルオ
ロメチル、シアノ、ヒドロキシル、(C1-C6)アルキル又は(C1-C6)アルコキシ基を
示し、 R1及びR2それぞれは、互いに独立して、水素又はハロゲン原子又はトリフルオロ
メチル、シアノ、ヒドロキシル、(C1-C6)アルキル又は(C1-C6)アルコキシ基、又
はハロゲン原子、1もしくは2個のトリフルオロメチル基、シアノ基、ニトロ基、
ヒドロキシル基、(C1-C6)アルキル基、(C1-C6)アルコキシ基、アセチル基、メチ
レンジオキシ基、トリフルオロメトキシ基、メチルチオ基又はフェニル基で任意
に置換されたフェニル基を示す]。
【００１３】 ニコチンレセプター用リガンドのうち、アゴニストが好ましい。 この発明による組成物によって、動脈圧及び心拍数の増加が最小限にされる。
組成物は、より高い安全性及びより良好な耐性を保証し、この結果、患者による
治療に対する指示順守度をより良くする。 さらに、可逆性のA又は可逆性の混合したA、B又は可逆性もしくは非可逆性のB
モノアミンオキシダーゼと、ニコチン又はニコチンレセプター用リガンドの組合
わせは、ニコチンの有用な作用に対する効果、例えば快感覚、気分の向上及び精
神運動ならびに認識挙動の向上を増幅させることができると同時に、副作用、特
に心血管作用を少なくすることができる。
【００１４】 この発明の関係において、ニコチン又はニコチンレセプター用リガンド及び可
逆性のモノアミンオキシダーゼ阻害剤からなる組成物が、好ましい。 この発明の関係において、モノアミンオキシダーゼ阻害剤は、可逆性モノアミ
ンオキシダーゼA阻害剤、可逆性もしくは非可逆性モノアミンオキシダーゼB阻害
剤又は可逆性の混合されたモノアミンオキシダーゼA、B阻害剤であってもよい。
【００１５】 より詳細には、可逆性MAOI Aには以下が挙げられる: ベフロキサトン、モクロ
ベミド、ブロファロミン、フェノキサチン、エスプロン、べフォール、RS 8359(
三共)、T794 (田辺)、KP 9 (Krenitsky, USA)、E 2011 (エーザイ)、トロキサト
ン、ピルリンドール、アミフラミン、セルクロレミン、バジナプリン。 可逆性 MAOI Bには、ラザベミド、ミラセミド、カロキサゾン、IFOが挙げられ
る。 非可逆性MAOI Bには、L-デプレニル、モフェギリン、ラサジェリン、パルジリ
ンが挙げられる。
【００１６】 また、挙げられるMAOIは、以下のとおりである： - 特許出願WO 96/38444に記載される化合物、つまりオキサゾリジン-2-オン誘導
体、例えば(S)-5-メトキシメチル-3-[6-(4,4,4-トリフルオロブトキシ)-1,2-ベ
ンズイソキサゾール-3-イル]オキサゾリジン-2-オン、 - 特許出願EP 0 699 680に記載される化合物、つまり3,3a,4,5-テトラヒドロ-1H
-オキサゾロ[3,4-a]キノリン-1-オン誘導体、例えば[3(S),3a(S)]-3-メトキシメ
チル-7-(4,4,4-トリフルオロ-3(R)-ヒドロキシブトキシ)-3,3a,4,5-テトラヒド
ロ-1H-オキサゾロ[3,4-a]キノリン-1-オン及び[3(S),3a(S)]-3-メトキシメチル-
7-[4,4,4-トリフルオロブトキシ]-3,3a,4,5-テトラヒドロ-1H-オキサゾロ[3,4-a
]キノリン-1-オン、 - 特許出願WO 97/13768に記載される化合物、つまりオキサゾリジン-2-オン誘導
体、例えば(R)-5-(メトキシメチル)-3-[6-(4,4,4-トリフルオロブトキシ)ベンゾ
-3-フリル]オキサゾリジン-2-オン及び (R)-5-メトキシメチル-3-(6-シクロプロ
ピルメトキシベンゾ-3-フリル)オキサゾリジン-2-オン、
【００１７】 - 特許出願WO 97/17347に記載される化合物、つまりオキサゾリジン-2-オンから
誘導される化合物、例えば(-)3-[2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)-3,4-ジヒド
ロ-2H-1-ベンゾ-6-ピラニル]-5(R)-メトキシメチルオキサゾリジン-2-オン及び3
-[2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)-2,3-ジヒドロベンゾ-5-フリル]-5(R)-メト
キシメチルオキサゾリジン-2-オン、 - 特許出願WO 97/17346に記載される化合物、つまり 3-(ベンゾ-5-フリル)オキ
サゾリジン-2-オンから誘導される化合物、例えば 3-[2-(3,3,3-トリフルオロプ
ロピル)ベンゾ-5-フリル]-5(S)-メトキシメチルオキサゾリジン-2-オン、3-(2-
プロピルベンゾ-5-フリル)-5(R)-メトキシメチルオキサゾリジン-2-オン及び3-(
2-フェニルベンゾ-5-フリル)-5(S)-メトキシメチルオキサゾリジン-2-オン、 - 特許出願EP 0 655 445に記載される化合物、つまり1,3,4-オキサジアゾール-2
(3H)-オン誘導体、例えば5-[4-(4,4,4-トリフルオロブトキシ)フェニル]-3-(2-
メトキシエチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン。
【００１８】 ベフロキサトン及びモクロベミドは、(-)3-[2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)
-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾ-6-ピラニル]-5(R)-メトキシメチルオキサゾリジン-
2-オンのままで、可逆性のモノアミンオキシダーゼA阻害剤として特にもっとも
好ましい。 可逆性のモノアミンオキシダーゼB阻害剤としては、(S)-5-メトキシメチル-3-
[6-(4,4,4-トリフルオロブトキシ)-1,2-ベンズイソキサゾール-3-イル]オキサゾ
リジン-2-オンが、特にもっとも好ましい。 [3(S),3a(S)]-3-メトキシメチル-7-[4,4,4-トリフルオロブトキシ]-3,3a,4,5-
テトラヒドロ-1H-オキサゾロ[3,4-a]キノリン-1-オンは、可逆性の混合されたモ
ノアミンオキシダーゼA、B阻害剤として、(R)-5-(メトキシメチル)-3-[6-(4,4,4
-トリフルオロブトキシ)-ベンゾ-3-フリル]オキサゾリジン-2-オン及び(R)-5-メ
トキシメチル-3-(6-シクロプロピルメトキシベンゾ-3-フリル)オキサゾリジン-2
-オンのままで特にもっとも好ましい。
【００１９】 挙げたMAOIの種々の群のうち、この発明による組成物には、可逆性の A及び混
合したA、B MAOIが好ましいであろう。 この発明の別の対象は、タバコ依存状態の中止用である、同時もしくは個別に
用いるか、又は時間をずらして用いるための、組合わせ製品としてのニコチン又
はニコチンレセプター用リガンドとモノアミンオキシダーゼ阻害剤を含む医薬組
成物からなる。 「同時使用」の表現は、単一の医薬形態に含有されたこの発明による組成物の
化合物類の投与を意味する。 「個別使用」の表現は、それぞれが個別の医薬形態で含有されている、この発
明による組成物の2つの化合物の同時投与を意味する。
【００２０】 「時間をずらした使用」の表現は、1つの医薬形態に含有されるこの発明によ
る組成物の最初の化合物、次いで別の医薬形態に含有される、この発明による組
成物の第二の化合物の逐次投与を意味する。 この「時間をずらした使用」の場合、この発明による組成物の最初の化合物の
投与と、この発明による同じ組成物の第二の化合物の投与とのあいだの時間間隔
は、一般に24時間を越えない。 上記の種々の使用形態で使用され得る、この発明による組成物を構成する化合
物のわずか1つ又は2つの化合物の組合わせのいずれかからなる医薬形態は、例え
ば経口、鼻腔、非経口又は経皮投与に適している。
【００２１】 したがって、「個別使用」及び「時間をずらした使用」の場合、2つの個別の
医薬形態は、同じ投与経路又は異なる投与経路(経口と経皮、又は経口と鼻腔、
又は非経口と経皮など)を意図していてもよい。 これら全ての医薬形態も、この発明の一部を成す。 経口投与に適した医薬形態には、即時放出又は持続放出を伴う錠剤、ゲルカプ
セル、ピル及びチューインガムが挙げられる。 非経口投与には、注射可能な溶液又は懸濁液のような形態が適当である。
【００２２】 このように、この発明による組成物は、一日に1回の用量又は一日に用量を分
割して投与することができる。後者の場合、組成物は、一日に2〜3回投与するこ
とができる。 経皮投与には、例えば経皮パッチが適している。局所投与には、ゲル又はエマ
ルジョンも適している。 組合わせの2つの化合物の少なくとも1つをゆっくりかつ均一に投与することが
できる経皮パッチは、特に好ましい。これにより、患者の治療に対する自律性が
高められる。 パッチにより組成物を放出させ、放出を8〜72時間持続することができる。
【００２３】 経皮パッチでの使用に適した医薬組成物は、ゲル、軟膏、溶液、クリーム又は
エマルジョンの形態であってもよい。組成物は、当業者に習慣的な方法にしたが
って製造することができる。 また、組成物は、鼻腔スプレー、肺スプレー(pulmonary spray)又は座薬の形
態に製剤化してもよい。 好ましくは、2成分の組合わせの少なくとも1つは、経皮、例えば経皮パッチを
介して投与される。例えば、MAOI を経口で投与し、ニコチンもしくはニコチン
レセプター用リガンドをパッチで投与してもよく、あるいは逆にMAOIとニコチン
又はニコチンレセプター用リガンドをともに経皮パッチで投与してもよい。
【００２４】 通常、この発明による医薬組成物は、ニコチン又はニコチンレセプター用リガ
ンドについて2〜20mg及びモノアミンオキシダーゼ阻害剤について1〜20mgを一日
に投与するように服用される。 最後に、この発明の対象は、タバコ依存状態の中止用である医薬品の製造のた
めのニコチン又はニコチンレセプター用リガンドとモノアミンオキシダーゼ阻害
剤との使用でもある。 平均的な動脈圧及び心拍数に対するモノアミンオキシダーゼ阻害剤とニコチン
との組合わせ作用は研究課題であったところ、これにより、タバコ依存状態の中
止におけるこの組合わせの価値が立証された。
【００２５】 材料及び方法 研究は、重さ277〜345gのスプローグ-ドーレイ種のオスのラットで、処置の日
に行った。 ベフロキサトン又はモクロベミドは、賦形剤(注射製剤用の水中に0.5％ w/vツ
イン80、 0.5％ w/v メチルセルロース)に懸濁する。ニコチンは、注射製剤用の
水に溶解させる。
【００２６】実験スキーム ケタミンを腹膜内注射して全身麻酔をかけ(116 mg/kg腹腔内)、肩甲背領域の
カテーテルを外部に出して、頚動脈と頚静脈へのカテーテルの挿入に動物を付し
た。移植から一日後、動脈圧と心拍数を連続的に記録するために、動物を測定機
器につなげた。 約30分の安定期間後、動物を経口処理に付し、次いで45分後に5分の間隔で静
脈注射によりニコチン用量を3回増して投与した。 次に、ドレタール(dolethal)を心臓内に注射して動物を殺した。
【００２７】処 置 2群の動物を設定した(n = 7/群)。一方は用量1 mg/kg経口投与、つまり5 ml/k
gの容量でベフロキサトンで処理した。他方の群は、同じ条件で等量の賦形剤に
付した。別に、他の2群の動物を設定した(n = 6/群)。一方は用量10 mg/kg経口
投与、つまり5ml/kgの容量でモクロベミドで処理した。他方は、これらの同じ条
件で等しい容量の賦形剤を投与した。 約30秒をかけて、静脈内ボーラスの形態で、各動物を30、50及び100 μg/kgの
ニコチン用量に連続的に付した。パラメータの測定 処置前及びそれぞれのニコチンの投与前ならびに3回の投与効果の絶頂に、平
均的な動脈圧と心拍数を測定した。
【００２８】結果の表記 投与(処置又はニコチン)前の群間の(平均的な動脈圧と心拍数に対する)基底値
の均質性は、時間中測定を繰り返して、2-因子分散分析(variance analysis)(群
×時間)でチェックした。 処置前、ニコチンの最初の注射前及び各ニコチン用量の効果の絶頂に得た値を
記録し、平均±SEMの形態で示した。 ベフロキサトン及びモクロベミドで処理した群は、ニコチン用量で測定を繰り
返した2-因子分散分析(群×ニコチン用量)と、次いで固定レベルのニコチン用量
を用いるダンネット(Dunnett)試験で、それぞれの対照群と比較した。
【００２９】結果と結論 これらの実験条件で、ニコチンは平均的な動脈圧の上昇と、動物の心拍数にお
けるわずかな上昇を引き起こす。 1mg/kg経口投与でのベフロキサトン及び10 mg/kg経口投与でのモクロベミドは
、ニコチンの静脈投与での処置から45〜60分後に動脈圧及び心拍数において誘導
された増加を低下させる(表1〜4)。
【００３０】
【表１】
【表２】
【表３】
【表４】
【００３１】 平均±SEM NS: 賦形剤の群と有意に異ならない (P ＞ 0.05、繰り返し測定した2-因子分散分析後のダンネット試験) *: 賦形剤の群と有意に異なる (P ≦ 0.05、繰り返し測定した2-因子分散分析後のダンネット試験) **: 賦形剤の群と有意に異なる (P ≦ 0.01、繰り返し測定した2-因子分散分析後のダンネット試験) ***: 賦形剤の群と有意に異なる (P≦ 0.001、繰り返し測定した2-因子分散分析後のダンネット試験)
【００３２】 医薬組成物の実施例 実施例1: ベフロキサトンを含む錠剤及びニコチンを含む経皮パッチ ベフロキサトン10mを含む錠剤は、以下の組成にしたがって製造する: ベフロキサトン 5.0％ ラクトース 150 メッシュ 66.0％ 微結晶セルロース 20.0％ ポビドン 4.0％ クロスポビドン 4.0％ ステアリン酸マグネシウム 1.0％ 最初の5成分をともに混合し、水で顆粒化し、乾燥させ、キャリブレートする
。次いで、顆粒を硫酸マグネシウムと混合し、ロータリープレスを用いて200mg
の量で錠剤の形態に打錠する。
【００３３】 24時間で14mgを放出しうる面積20cm2の経皮パッチを、以下の組成にしたがっ
て製造する: マトリクス層: - S(-)-ニコチン 35 mg - Duro-Tak 387-2353 アクリルポリマー - ミグリオール 812 トリグリセリド吸収プロモーター - オイドラギッド(Eudragit) E100 メタクリルコポリマー 支持層: - ポリエステルフィルム(Paratex III/40) 接着層: - Duro-Tak 387-2353 自己粘着性アクリルポリマー - ミグリオール812 トリグリセリド-吸収プロモーター
【００３４】 実施例2: ベフロキサトン及びニコチンを含む2層錠剤 顆粒は、以下の組成にしたがって湿式造粒により製造する: 造粒 1 ベフロキサトン 5％ ラクトース 150メッシュ 66％ 微結晶セルロース 20％ ポビドン 4％ クロスポビドン 4％ ステアリン酸マグネシウム 1％
【００３５】 造粒 2 ニコチンポリアクリルイクス(polacrylix) 十分量の5％ニコチン ラクトース150メッシュ 十分量の100％ 微結晶セルロース 20％ ポビドン 4％ ヒドロキシプロピルメチルセルロース 25％ ステアリン酸マグネシウム 1％ 各造粒の最初の5成分をともに混合し、水で顆粒化し、得られた顆粒を次いで
乾燥させ、キャリブレートする。次に硫酸マグネシウムを加え、混合する。 Manesty BLプレスを用いる打錠により、2層錠剤を製造する。各錠剤がベフロ
キサトン5mg及びニコチン5mgを含むように、各層に顆粒100mgを含ませる。
【００３６】 実施例3: ベフロキサトンを含むカプセル及びニコチンを含む鼻腔スプレー ベフロキサトン10mgを含む錠剤を、以下の組成にしたがって製造する: ベフロキサトン 6.25％ ラクトース150メッシュ 84.15％ ポビドン 4.00％ クロスポビドン 5.00％ ステアリン酸マグネシウム 0.50％ コロイダルシリカ 0.10％
【００３７】 各造粒の最初の5成分をともに混合し、水で顆粒化し、乾燥させ、キャリブレ
ートする。顆粒を次いで硫酸マグネシウム及びコロイダルシリカと混合し、次に
こうして製造した顆粒160mgでサイズ2のゼラチンカプセルを充填する。 ニコチン50mg、塩化ナトリウム900mg、ベンズアルコニウムクロライド10mg、E
DTAナトリウム100mg及び滅菌水100mgを含む鼻腔投与用の溶液を、製造する。こ
の溶液を濾過し、アンプルに分配する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 9/48 Ａ６１Ｋ 9/48 9/68 9/68 9/70 ４０１ 9/70 ４０１ 9/72 9/72 31/421 31/421 31/439 31/439 31/4453 31/4453 31/46 31/46 31/4741 31/4741 31/5375 31/5375 31/551 31/551 31/5517 31/5517 45/00 45/00 Ａ６１Ｐ 25/34 Ａ６１Ｐ 25/34 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ， ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，Ｋ Ｚ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ， ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，Ｓ Ｋ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ジェガム，サミール フランス、エフ−34980 モンフェリエ− シュル−レ、シュマン ド ラ ドレー ユ、201 (72)発明者 ロビノ，パスカル フランス、エフ−91120 パレゾ、リュ ド パリ、271 ビス (72)発明者 スカトン，ベルナール フランス、エフ−91120 ヴィユボン シ ュル イヴェット、アンパス デュ パラ ドゥ、８ (72)発明者 ジヴコヴィック，ブラニミール フランス、エフ−91190 ジフ シュル イヴェット、アレ ド ラ マール ロワ ゾ、６ Ｆターム(参考） 4C076 AA03 AA11 AA22 AA24 AA36 AA53 AA69 AA72 BB01 BB11 BB25 BB27 BB31 CC01 DD41 DD66 EE09 EE13 EE24 EE31 FF01 FF11 FF31 FF33 FF67 4C084 AA19 AA20 MA02 MA13 MA16 MA21 MA27 MA31 MA35 MA37 MA47 MA52 MA56 MA59 MA63 MA66 NA06 NA14 ZA01 ZC20 ZC39 ZC42 4C086 AA01 AA02 BC20 BC69 BC73 CB22 GA07 GA08 MA02 MA04 MA13 MA16 MA23 MA31 MA32 MA35 MA37 MA47 MA52 MA56 MA59 MA63 MA66 NA06 NA14 ZA01 ZC20 ZC39 ZC42

Claims (16)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 同時もしくは個別使用のための、又は時間をずらして使用す
    るための、タバコ依存状態の中止用である組合わせ製品としてのニコチン又はニ
    コチンレセプター用リガンド及びモノアミンオキシダーゼ阻害剤からなる医薬組
    成物。
  2. 【請求項２】 同時もしくは個別使用のための、又は時間をずらして使用す
    るための、タバコ依存状態の中止用である組合わせ製品としてのニコチン又はニ
    コチンレセプター用リガンド及び可逆性A又は混合したA、Bのモノアミンオキシ
    ダーゼ阻害剤からなる医薬組成物。
  3. 【請求項３】 モノアミンオキシダーゼ阻害剤が、 - A型のMAOIのうち：ベフロキサトン、モクロベミド、ブロファロミン、フェノ
    キサチン、エスプロン、べフォール、RS 8359(三共)、T794 (田辺)、KP 9 (Kren
    itsky, USA)、E 2011 (エーザイ)、トロキサトン、ピルリンドール、アミフラミ
    ン、セルクロレミン、バジナプリン、(-)3-[2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)-3
    ,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾ-6-ピラニル]-5(R)-メトキシメチルオキサゾリジン-2-
    オン、3-(2-プロピルベンゾ-5-フリル)-5(R)-メトキシメチルオキサゾリジン-2-
    オン及び3-[2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)-2,3ジヒドロベンゾ-5-フリル]-5(
    R)-メトキシメチルオキサゾリジン-2-オン、 - B型のMAOIのうち：ラザベミド、ミラセミド、カロキサゾン、IFO、L-デプレ
    ニル、モフェギリン、ラサジェリン、パルジリン、(S)-5-メトキシメチル-3-[6-
    (4,4,4-トリフルオロブトキシ)-1,2-ベンズイソキサゾール-3-イル]オキサゾリ
    ジン-2-オン及び5-[4-(4,4,4-トリフルオロブトキシ)フェニル]-3-(2-メトキシ
    エチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、 -混合されたA、B型のMAOIのうち：[3(S),3a(S)]-3-メトキシメチル-7-(4,4,4-ト
    リフルオロ-3(R)-ヒドロキシブトキシ)-3,3a,4,5-テトラヒドロ-1H-オキサゾロ[
    3,4-a]キノリン-1-オン、[3(S),3a(S)]3-メトキシメチル-7-[4,4,4-トリフルオロ
    ブトキシ]-3,3a,4,5-テトラヒドロ-1H-オキサゾロ[3,4-a]キノリン-1-オン、(R)-
    5-(メトキシメチル)-3-[6-(4,4,4-トリフルオロブトキシ)ベンゾ-3-フリル]オキ
    サゾリジン-2-オン、(R)-5-メトキシメチル-3-(6-シクロプロピルメトキシベン
    ゾ-3-フリル)オキサゾリジン-2-オン、3-[2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)ベン
    ゾ-5-フリル]-5(S)-メトキシメチルオキサゾリジン-2-オン及び3-(2-フェニルベ
    ンゾ-5-フリル)-5(S)-メトキシメチルオキサゾリジン-2-オン からなる群から選択されることを特徴とする、請求項１及び２のいずれかによる
    医薬組成物。
  4. 【請求項４】 経口、鼻腔、非経口、経皮又は混合した投与用であることを
    特徴とする、請求項１〜３のいずれか１つによる医薬組成物。
  5. 【請求項５】 モノアミンオキシダーゼ阻害剤、ニコチン及びニコチンリガ
    ンド用レセプターの少なくとも1つが、経皮投与用であることを特徴とする、請
    求項４による医薬組成物。
  6. 【請求項６】 経皮投与が経皮パッチを介して行われることを特徴とする請
    求項５による医薬組成物。
  7. 【請求項７】 ニコチンレセプター用リガンドが、以下のニコチンレセプタ
    ーアゴニスト： シチシン、ロベリン、ABT-418、エピバチジン、GTS-21、AR-R17779、ABT-594
    、ABT-089ならびに以下のニコチンアゴニスト又はアンタゴニスト： AN-072、エペリゾン、ラパキュロニウムブロミド、アルチニクリン、コナントキ
    ン-G、GW-280430、RJR-2403、ガランタミン、SIB 1553 A、A-85380、メタニコチ
    ン、RJR-2531、RJR-2557、DBO-83、9-ブロモ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロ-8H-1,5
    -メタノピリド[1,2-a][1,5]ジアゾシン-8-オン、11-フルオロ-1,2,3,4,5,6-ヘキ
    サヒドロ-8H-1,5-メタノピリド[1,2-a][1,5]ジアゾシン-8-オン、9-フェニル-1,
    2,3,4,5,6-ヘキサヒドロ-8H-1,5-メタノピリド[1,2-a][1,5]ジアゾシン-8-オン
    、9-ベンジル-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロ-8H-1,5-メタノピリド-[1,2-a][1,5]ジ
    アゾシン-8-オン、9-アセチル-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロ-8H-1,5-メタノピリド
    [1,2-a][1,5]ジアゾシン-8-オン、9-(2-ピリジル)-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロ-8
    H-1,5-メタノピリド[1,2-a][1,5]ジアゾシン-8-オン、9-(2,4-ジフルオロフェニ
    ル)-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロ-8H-1,5-メタノピリド[1,2-a][1,5]ジアゾシン-8
    -オン、9-(2-チアゾリル)-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロ-8H-1,5-メタノピリド[1,2
    -a][1,5]ジアゾシン-8-オン、エンド-6-(3-ピリジル)-2-アザビシクロ[2.2.2]オ
    クタン、エンド-6-(5-ピリミジニル)-2-アザビシクロ[2.2.2]オクタン、 6-(5-
    ブロモ-3-ピリジル)-2-アザビシクロ[2.2.2]オクト-5-エン、6-(5-エチニル-3-
    ピリジル)-2-アザビシクロ[2.2.2]オクタン、(±)-8-メチル-3-(3-ピリジル)-8-
    アザビシクロ[3.2.1]オクト-2-エン、(±)-8-(ベンジル)-3-(3-ピリジル)-8-ア
    ザビシクロ[3.2.1]オクト-2-エン、(±)-3-(6-クロロ-3-ピリジル)-8-メチル-8-
    アザビシクロ[3.2.1]オクト-2-エン、(±)-3-(8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]
    オクト-2-エン-3-イル)アニリン、スピロ[1,3-ベンゾジオキソール-2,3'-キヌク
    リジン]、5-メチルスピロ[1,3-ベンゾジオキソール-2,3'-キヌクリジン]、5-ter
    t-ブチルスピロ[1,3-ベンゾジオキソール-2,3'-キヌクリジン]、(±)-3-(5-メト
    キシ-3-ピリジル)-9-アザビシクロ[3.3.1]ノン-2-エン、(±)-3-(5-メトキシ-3-
    ピリジル)-9-メチル-9-アザビシクロ[3.3.1]ノン-2-エン、(±)-3-(9-メチル-9-
    アザビシクロ[3.3.1]ノン-2-エン-3-イル)フェニルアミン、(±)-3-(3-ピリジル
    )-9-アザビシクロ[3.3.1]ノン-2-エン、(±)-9-メチル-3-(3-ピリジル)-9-アザ
    ビシクロ[3.3.1]ノン-2-エン、スピロ[1-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-3-2'(3'
    H)-フロ[2,3-b]ピリジン]-7'-オキシド、1-(6-クロロ-5-メトキシ-3-ピリジル)
    パーヒドロ-1,4-ジアゼピン、1-(5-メトキシ-3-ピリジル)パーヒドロ-1,4-ジア
    ゼピン、1-(5-メトキシ-3-ピリジル)パーヒドロ-1,5-ジアゾシン、3-(パーヒド
    ロ-1,4-ジアゼピン-1-イル)キノリン、1-(6-ブロモ-3-ピリジル)パーヒドロ-1,4
    -ジアゼピン、1-(5-プロポキシ-3-ピリジル)パーヒドロ-1,4-ジアゼピン、4-(3-
    ピリジルオキシ)パーヒドロアゼピン、2-メチル-1,2,3,5,6,7,8,9-オクタヒドロ
    -5,9-メタノピロロ[3,4-h]ベンズアゼピン-1,3-ジオン、1,3-ジメチル-1,2,3,5,
    6,7,8,9-オクタヒドロ-5,9-メタノイミダゾ[4,5-h][3]ベンズアゼピン-2-オン、
    1,2,3,5,6,7,8,9-オクタヒドロ-5,9-メタノピロロ[3,4-h][3]ベンズアゼピン-1,
    3-ジオン、7,8-ジフルオロ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1,5-メタノ-3-ベンズアゼ
    ピン、8-エチニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1,5-メタノ-3-ベンズアゼピン-7-
    カルボニトリル、7-クロロ-8-(トリフルオロメチル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-
    1,5-メタノ-3-ベンズアゼピン、8-(トリフルオロメチル)-2,3,4,5-テトラヒドロ
    -1H-1,5-メタノ-3-ベンズアゼピン-7-カルボニトリル、2-ピロリジン-2-イル-2,
    3-ジヒドロフロ[3,2-b]ピリジン及び6-ピロリジン-2-イル-6,7-ジヒドロ-5H-2-
    ピリジンの(R,R)、(S,S)、(R,S)及び(S,R)の化合物、ならびに - 一般式(I) に相当する化合物 【化１】 [式中、記号X、Y及びZの1つは窒素原子を示し、別の記号は式C-R3の基を示し、
    かつ第三の記号は窒素原子又は式C-R4の基を示し、 R3及びR4それぞれは、互いに独立して、水素又はハロゲン原子又はトリフルオ
    ロメチル、シアノ、ヒドロキシル、(C1-C6)アルキル又は(C1-C6)アルコキシ基を
    示し、 R1及びR2それぞれは、互いに独立して、水素又はハロゲン原子又はトリフルオロ
    メチル、シアノ、ヒドロキシル、(C1-C6)アルキル又は(C1-C6)アルコキシ基、又
    は1もしくは2個のハロゲン原子、1もしくは2個のトリフルオロメチル基、シアノ
    基、ニトロ基、ヒドロキシル基、(C1-C6)アルキル基、1もしくは2個の(C1-C6)ア
    ルコキシ基、メチレンジオキシ基、アセチル基、トリフルオロメトキシ基もしく
    はメチルチオ基で任意に置換されたフェニル基を示し、 Rは、水素原子又は(C1-C6)アルキル基を示す、 但し、Xが式CHの基を示し、Y及びZがそれぞれ窒素原子を示し、かつR1又はR2が
    任意に置換されたフェニル基を示さない一般式(I)の化合物は除く] 、及び - 一般式(I) に相当する化合物、 【化２】 [式中、記号X、Y及びZの1つは窒素原子を示し、別の記号は式C-R3の基を示し、
    かつ第三の記号は窒素原子又は式C-R4の基を示し、 R3及びR4それぞれは、互いに独立して、水素又はハロゲン原子又はトリフルオ
    ロメチル、シアノ、ヒドロキシル、(C1-C6)アルキル又は(C1-C6)アルコキシ基を
    示し、 R1及びR2それぞれは、互いに独立して、水素又はハロゲン原子又はトリフルオロ
    メチル、シアノ、ヒドロキシル、(C1-C6)アルキル又は(C1-C6)アルコキシ基、又
    はハロゲン原子、1もしくは2個のトリフルオロメチル基、シアノ基、ニトロ基、
    ヒドロキシル基、(C1-C6)アルキル基、(C1-C6)アルコキシ基、アセチル基、メチ
    レンジオキシ基、トリフルオロメトキシ基、メチルチオ基又はフェニル基で任意
    に置換されたフェニル基を示す] から選択されることを特徴とする請求項１〜６のいずれか１つによる医薬組成物
    。
  8. 【請求項８】 モノアミンオキシダーゼ阻害剤がベフロキサトンであること
    を特徴とする請求項４による医薬組成物。
  9. 【請求項９】 モノアミンオキシダーゼ阻害剤がモクロベミドであることを
    特徴とする請求項４による医薬組成物。
  10. 【請求項１０】 モノアミンオキシダーゼ阻害剤が (S)-5-メトキシメチル-
    3-[6-(4,4,4-トリフルオロブトキシ)-1,2-ベンズイソキサゾール-3-イル]オキサ
    ゾリジン-2-オンであることを特徴とする請求項４による医薬組成物。
  11. 【請求項１１】 モノアミンオキシダーゼ阻害剤が、[3(S),3a (S)]-3-メト
    キシメチル-7-[4,4,4-トリフルオロブトキシ-3,3a,4,5-テトラヒドロ-1H-オキサ
    ゾロ[3,4-a]キノリン-1-オンであることを特徴とする請求項４による医薬組成物
    。
  12. 【請求項１２】 モノアミンオキシダーゼ阻害剤が、 [3(S),3a (S)]-3-メ
    トキシメチル-7-(4,4,4-トリフルオロ-3(R)-ヒドロキシブトキシ)-3,3a,4,5-テ
    トラヒドロ-1H-オキサゾロ[3,4-a]キノリン-1-オンであることを特徴とする請求
    項４による医薬組成物。
  13. 【請求項１３】 ニコチン又はニコチンレセプター用リガンドとモノアミン
    オキシダーゼ阻害剤からなる医薬組成物。
  14. 【請求項１４】 モノアミンオキシダーゼ阻害剤が、可逆性のA型又は混合
    したA、B型であることを特徴とする請求項１３による医薬組成物。
  15. 【請求項１５】 錠剤、ピル、ゲルカプセル、即時放出又は持続放出を伴う
    チューインガム、経皮パッチ、鼻腔スプレー又は肺スプレー、注射可能な溶液も
    しくは懸濁液又は座薬の医薬形態の1つであることを特徴とする、ある時間をか
    けて同時に使用するための請求項１〜１４のいずれか１つによる医薬組成物。
  16. 【請求項１６】 タバコ依存状態の中止用である医薬製品の製造のためのニ
    コチン又はニコチンレセプター用リガンド及びモノアミンオキシダーゼ阻害剤の
    組合わせの使用。
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Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2006511566A (ja) * 2002-12-20 2006-04-06 ニコノヴァム エービー 物理的および化学的に安定なニコチン−含有粒状物質
JP2006525317A (ja) * 2003-04-29 2006-11-09 ニューリム ファーマシューティカルズ（１９９１）リミテッド 認知および記憶を改善するための組成物
JP2019514990A (ja) * 2016-05-16 2019-06-06 シーブイ サイエンス，インク． 無煙タバコ中毒処置用のカンナビジオールおよびニコチンを含有する医薬製剤

Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6605610B1 (en) * 1997-12-31 2003-08-12 Pfizer Inc Aryl fused azapolycyclic compounds
US6410550B1 (en) * 1997-12-31 2002-06-25 Pfizer Inc Aryl fused azapolycyclic compounds
AU761055B2 (en) * 1998-11-27 2003-05-29 Neurosearch A/S 8-azabicyclo(3.2.1)oct-2-ene and -octane derivatives
IL137937A0 (en) * 1999-08-27 2001-10-31 Pfizer Prod Inc A pharmaceutical composition for the prevention and treatment of nicotine addiction in a mammal
ES2269467T3 (es) 2000-10-13 2007-04-01 Neurosearch A/S Tratamiento de transtornos afectivos por la accion combinada de un agonista del receptor nicotinico y una sustancia monoaminergenica.
AU2002234836B2 (en) * 2001-04-20 2007-08-23 Pfizer Products Inc. Process for the preparation of 1,3-substituted indenes and aryl-fused azapolycyclic compounds
SE521512C2 (sv) 2001-06-25 2003-11-11 Niconovum Ab Anordning för administrering av en substans till främre delen av en individs munhåla
WO2003039525A1 (en) 2001-11-05 2003-05-15 Krele Pharmaceuticals Llc Compositions and methods for increasing compliance with therapies using aldehyde dehydrogenase inhibitors and treating alcoholism
NZ561993A (en) * 2002-04-18 2008-09-26 Astrazeneca Ab Spiroazabicyclic heterocyclic amines as potent ligands for nicotinic acetylcholine receptors
WO2003087103A1 (en) 2002-04-18 2003-10-23 Astrazeneca Ab Thienyl compounds
EP1499618B1 (en) * 2002-04-18 2010-10-13 AstraZeneca AB Furyl compounds
CA2495248A1 (en) 2002-08-30 2004-03-11 Memory Pharmaceuticals Corporation Anabaseine derivatives useful in the treatment of neurodegenerative diseases
AU2003276919B2 (en) 2002-09-25 2013-05-16 Memory Pharmaceuticals Corporation Indazoles, benzothiazoles, and benzoisothiazoles, and preparation and uses thereof
DE10338174A1 (de) * 2003-08-20 2005-03-24 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Transdermale Arzneimittelzubereitungen mit Wirkstoffkombinationen zur Behandlung der Parkinson-Krankheit
RS20060391A (en) 2003-12-22 2008-11-28 Memory Pharmaceuticals Corporation, Indoles, 1h-indazoles, 1,2-benzisoxazoles, and 1,2- benzisothiazoles, and preparation and uses thereof
CN103724343A (zh) 2004-03-25 2014-04-16 记忆药物公司 吲唑、苯并噻唑、苯并异噻唑、苯并异噁唑及其制备和用途
JP2007534692A (ja) 2004-04-22 2007-11-29 メモリー・ファーマシューティカルズ・コーポレイション インドール、１ｈ−インダゾール、１，２−ベンズイソキサゾール、１，２−ベンゾイソチアゾール、ならびにその調製および使用
RU2386633C2 (ru) 2004-05-07 2010-04-20 Мемори Фармасьютиклз Корпорейшн 1h-индазолы, бензотиазолы, 1, 2-бензоизоксазолы, 1, 2-бензоизотиазолы и хромоны и их получение и применения
US7459469B2 (en) 2004-11-10 2008-12-02 Targacept, Inc. Hydroxybenzoate salts of metanicotine compounds
CA2591817A1 (en) 2004-12-22 2006-06-29 Memory Pharmaceuticals Corporation Nicotinic alpha-7 receptor ligands and preparation and uses thereof
US8106066B2 (en) 2005-09-23 2012-01-31 Memory Pharmaceuticals Corporation Indazoles, benzothiazoles, benzoisothiazoles, benzisoxazoles, pyrazolopyridines, isothiazolopyridines, and preparation and uses thereof
EP1976519A2 (en) * 2006-01-27 2008-10-08 Yale University Cytisine and acetylcholine analogs and methods of treating mood disorders
CA2646942C (en) 2006-03-16 2014-07-29 Niconovum Ab Improved snuff composition
TWI389889B (zh) 2006-05-09 2013-03-21 Targacept Inc （２ｓ）-（４ｅ）-ｎ-甲基-５-〔３-（５-異丙氧基吡啶）基〕-４-戊烯-２-胺之新穎多晶型
WO2007134038A2 (en) 2006-05-09 2007-11-22 Astrazeneca Ab Salt forms of (2s)-(4e)-n-methyl-5-[3-(5-isopropoxypyridin)yl]-4-penten-2-amine
US20100028447A1 (en) * 2007-01-22 2010-02-04 Targacept, Inc. Intranasal, Buccal, And Sublingual Administration Of Metanicotine Analogs
WO2009058120A1 (en) * 2007-11-02 2009-05-07 Sri International Nicotinic acetylcholine receptor modulators
US8697722B2 (en) * 2007-11-02 2014-04-15 Sri International Nicotinic acetylcholine receptor modulators
WO2011085389A1 (en) 2010-01-11 2011-07-14 Astraea Therapeutics, Llc Nicotinic acetylcholine receptor modulators
US8703802B2 (en) 2010-05-20 2014-04-22 Targacept, Inc. Process for the preparation of aryl substituted olefinic amines
PT2611440T (pt) 2010-09-01 2017-04-26 Tonix Pharmaceuticals Inc Tratamento para a dependência de cocaína

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1995028934A2 (en) * 1994-04-22 1995-11-02 F. Hoffmann-La Roche Ag Use of mao-a inhibitors for the manufacture of a medicament in the treatment of tobacco withdrawal symptoms in smokers
US5803081A (en) * 1996-06-28 1998-09-08 Regent Court Technologies Tobacco and related products

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2006511566A (ja) * 2002-12-20 2006-04-06 ニコノヴァム エービー 物理的および化学的に安定なニコチン−含有粒状物質
JP4708795B2 (ja) * 2002-12-20 2011-06-22 ニコノヴァム エービー 物理的および化学的に安定なニコチン−含有粒状物質
JP2006525317A (ja) * 2003-04-29 2006-11-09 ニューリム ファーマシューティカルズ（１９９１）リミテッド 認知および記憶を改善するための組成物
JP2012116859A (ja) * 2003-04-29 2012-06-21 Neurim Pharmaceuticals (1991) Ltd 認知および記憶を改善するための組成物
JP2019514990A (ja) * 2016-05-16 2019-06-06 シーブイ サイエンス，インク． 無煙タバコ中毒処置用のカンナビジオールおよびニコチンを含有する医薬製剤

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Publication number Publication date
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