CZ301204B6 - Kombinace úcinných látek pro medikamentózní terapii závislosti na nikotinu - Google Patents
Kombinace úcinných látek pro medikamentózní terapii závislosti na nikotinu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ301204B6 CZ301204B6 CZ20040019A CZ200419A CZ301204B6 CZ 301204 B6 CZ301204 B6 CZ 301204B6 CZ 20040019 A CZ20040019 A CZ 20040019A CZ 200419 A CZ200419 A CZ 200419A CZ 301204 B6 CZ301204 B6 CZ 301204B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- derivatives
- active ingredient
- pharmacologically acceptable
- opioid receptor
- acceptable salts
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/34—Tobacco-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
- A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Addiction (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Kombinace úcinných látek sestává z nejméne jednoho modulátoru cholinergického systému a nejméne jedné zátky blokující centrální opioidní receptory, a je urcená pro medikamentózní ošetrování závislosti na nikotinu.
Description
Předložený vynález se týká kombinací účinných látek ajejich použití pro medikamentózní terapii závislosti na nikotinu, zejména s ohledem na spotřebu cigaret. Kombinace účinných látek sestává při tom z nejméně jednoho modulátoru cholinergického systému s nejméně jednou substancí modulující systém opioidních receptorů. V dalším se předložený vynález týká použití řečené io kombinace účinných látek k výrobě léčiv, která přispívají k terapii konzumace nikotinu, zvláště spotřeby cigaret.
Dosavadní stav techniky
Přívod nikotinu a příbuzných tabákových alkaloidů inhalováním při kouření, daleko řidčeji žvýkáním nebo šrtupáním tabákových produktů, má centrálně nervově povzbuzující účinky, které spočívají především na stimulaci cholinergických a dopaminergických systémů přenosu podráždění. Podle současného stavu znalostí se to odvozuje od funkční aktivace a zesílené exprese presynaptických „nikotinických“ acetylcholinových receptorů (nAChR), na které, kromě přirozeného antagonisty acetylcholinu, působí stejně také nikotin a může ovlivňovat zvýšené vyplavování příslušného neurotransmitéru (acetylcholinu a dopaminu). Stejným způsobem, totiž směrem ke zvýšení intrasynaptické hladiny dopaminu, se projevuje inhibice enzymů monoaminoxidasy (MAO) tabákovými produkty; silní kuřáci vykazují o 20 až 40 % sníženou aktivitu MAO-A aMAO-B [viz např. Berlin a Anthenelli, Int. J. Neuropsychopharmacol. 4 (1), 33-42 (2001)]. Souhra těchto cholinergických a dopaminergických faktorů ovlivňuje podstatnou část kuřákem požadovaných kognitivních a náladu zjasňujících efektů, „které za to stojí“ [k tomu viz Volodymyr a spol., Nátuře 390, 401-404 (1997)], avšak přímo nebo nepřímo jsou modulovány rovněž i jiné systémy přenášení nervového podráždění, které jako neurotransmitéry používají noradrena30 lin, serotonin, γ-aminomáselnou kyselinu (GABA) a zejména peptidy působící podobně jako opiáty a přinášejí novou, proti nekuřákovi změněnou, neurobiologickou rovnováhu.
Silné a po léta pokračující kouření vede jak známo k množství těžkých a se značnou úmrtností spojených funkčních onemocnění plic a systému krevního oběhu, jakož i ke zvýšenému výskytu určitých karcinomů. V národů s rozvinutými zdravotnickými systémy je dnes kouření nejčastější příčinou statisticky předčasných případů úmrtí. V Německu se počítá s 11 000 smrtelnými případy podmíněnými přímo nikotinem a s následnými náklady 80 miliard marek ročně.
Na základě shora zmíněných, nikotinem indukovaných neurofyziologických změn však pokus omezit nebo zastavit kouření způsobuje závažné abstinenční projevy. Ve skutečnosti leží úspěch léčení závislosti na nikotinu s trvalou celkovou abstinencí mezi 10 a 35 procenty ještě pod výsledky léčby alkoholové závislosti. Samotný lékařský údaj uvádí jen 5 % úspěšných případů. Farmakologické substituce nikotinovými náplastmi má trvalé kvóty úspěchu od 10 až 15 %, což se dá dodatečnou udržovací terapií v nej lepším případě zvýšit na 30 až 35 %. Při tom je však třeba uvážit, že transdermální podávání nikotinu sice vylučuje příjem karcinogenů z kouře, ale nikotinem podmíněná kardiovaskulární rizika žádným způsobem neovlivňuje.
Beznikotinová orální substituce je k dispozici ve formě účinné látky buprion (Zyban®, GlaxoSmithKline), která působí v noradrenergické a dopaminergické úrovni a v klinických studiích so docílila jednoroční abstinenční kvótu 28 % (srovnáváno s 8 % pro placebo) a i v jiných parametrech odvykání kouření není výrazně účinnější než transdermální nikotin.
Existuje tedy v nezměněné míře poptávka po terapii, která na přímé substituci nikotinu nespočívá, a která podporuje snížení spotřeby tabáku neškodným způsobem s co nejmenšími vedlejšími účinky. Proto již léta nechybí pokusy zavést do odvykání kouření farmakologická zlepšení, při
-1 CZ 301204 B6 čemž se vedle cholinergických modulátorů věnuje zvláštní pozornost antagonístům opiátů, protože mechanizmy ovlivňující žádostivost po substanci („craving“) se vidí lokalizovány v opioidním systému,
Jako alternativa k podpoře odvykání nikotinu pomocí cholinergických modulátorů se např. ve spisech DE 43 01 782 (ekvivalent EP 0 680 326 resp. US 5 643 905) navrhuje použití galanthaminu, který touhu po nikotinu má potlačovat. Totéž platí pro deoxypeganin, který je za tímto účelem nárokován v DE 199 06 979 (ekvivalent WO 00 48 445) a má zvlášť vysoký terapeutický potenciál na základě své současné ínhibice monoaminooxidas.
ío
K tomu dále popisuje US 5 932 238 pro galanthamin vhodný transdermální terapeutický systém.
Galanthamin se také nasazuje pri léčení poliomyelitidy, Alzheimerovy choroby a různých onemocnění nervového systému, jakož i k ošetřování zeleného zákalu.
Galanthamin resp. galantamin [4a,5,9,10,l l,12-hexahydro-3-methoxy-l 1-methy 1-6-H-benzofuro-(3a,3,2-ef)-(2)-benzazepin-6-ol] je tetracyklický alkaloid, který se vyskytuje v určitých rostlinách, zejména u Amaryllidaceae. Z těchto rostlin může být získán pomocí známých postupů (např. podle DE 195 09 663 Al nebo DE-PS 11 93 061) nebo připraven syntetickou cestou [např.
Kametani a spol., Chem. Soc. C. 6, 1043-1047 (1971) nebo Shimizu a spol., Heterocycles 8, 277-282(1977)].
Na základě svých farmako logických vlastností je galanthamin počítán do skupiny reverzibilně působících inhibitorů cholinesterasy. Galanthamin také současně stimuluje vyplavování neuro25 transmiteru acetylcholinu přímou stimulací presynaptíckých nikotinických receptorů acetylcholinu. Analogický pochod nastává rovněž na dopaminergických presynaptíckých zakončeních nervů, kde podporuje vyplavování dopaminu. Tyto vlastnosti galanthaminu mají podle stávajících teorií redukovat žádostivost („craving“) nezávisle na kognitivní kontrole. Toto představuje teoretický podklad publikací DE 40 10 079 a US 5 932 238, beroucích zřetel na terapii závislosti na alkoholu resp. symptomů pri odvykání alkoholu a je patřičně zmiňováno v patentovém spise DE 101 29 265.1, který popisuje kombinace galanthaminu s inhibitory neuroexcitatomích procesů při abúzu alkoholu.
Pro galanthamin popisovaný, kombinovaný přímý cholinergický a nepřímý dopaminergický efekt se dá docílit i se substancemi, které inhibují současně acetyIcholinesterasu a monoaminoxidasu. To je případ například u desoxypeganinu, který se ve starší literatuře označuje také jako desoxyvasícin. K tomu navíc bylo navrženo používat desoxypeganin rovněž k léčení závislosti na nikotinu snižováním touhy po nikotinu nebo pro substituční terapii drogově závislých resp. při ošetřování abstinenčních syndromů během odvykací terapie (WO 00 48 582), jakož i k medikamentóz40 ní terapii abuzu alkoholu a Alzheimerovy demence. Desoxypeganin jako inhibitor cholinesterasy může být vedle toho nasazován jako antidotum nebo profylaktikum pri otravách organickými estery kyseliny fosforečné, pri čemž antagonizuje cerebrální účinek cholinergických jedů.
Desoxypeganin (l,2,3,9-tetrahydropyrrolo[2,l-b]chinazolin) je alkaloid sumárního vzorce
C11H12N2, který je obsažen v rostlinách rodu Zygophyllaceae. Získává se především izolací ze štěpní routy (Peganum harmala) nebo syntézou.
Přes jejich dvojí mechanizmus účinku jsou galanthamin a desoxypeganin jen omezeně vhodné k účinnému potlačování touhy po kouření. Důvod pro to by mohl spočívat v tom, že touha po konzumaci tabáku je podle současného stavu vědy rozhodujícím způsobem spoluurčována endogenním opioidním systémem aktivovaným pravidelným kouřením.
Antagonisté opioidních receptorů, z nichž některé jsou v odvykací terapii pro abúzus alkoholu a opiátů již delší čas v klinickém používání, jsou proto rovněž navrhovány k podpoře odvykání kouření, jako např. úzce příbuzné účinné látky naltrexon, naxolon a nalbuchin v orálních formu-2CZ 301204 B6 lacích resp. ve formě transdermálních terapeutických systémů (US 6 004 970, US 4 573 995), právě tak jako nalmefen (US 5 852 032). Stejné platí pro 5,9-dimethylbenzomorfan-cyclazocin [US 5 965 567, Maísonneuve a Glick, NeuroReport 10, 693-696 (1999)] a pentazocin. Ty vykazují diferencované spektrum účinnosti (antagonistickou na opioidní μ-receptory a agonistickou na opioidní κ-receptory a rovněž modulaci σ-receptorů).
Protože z těchto substancí jsou nej obsáhlejší data o aplikaci pro člověka u naltrexonu, byl tento také nej intenzivněji studován k potírání touhy po kouření. Při tom získané výsledky si zcela protiřečí. Třebaže zprávy o jednotlivých případech a menší studie ukázaly, že za jistých podmínek io může naltrexon snižovat požitek z kouření a počet za den vykouřených cigaret [Psychopharmacology 140(2), 185-190 (1998), jakož i Pharmacol. Biochem. Behav. 66(3), 563-572 (2000)], byly výsledky tří randomizováných klinických studií s celkem 180 kuřáky negativní [Psychopharmacology 120(4), 418-425 (1995), Addiction 94(8), 1227-1237 (1999) a J. Addict. Dis,
18(1), 31-40 (1999)], Existují rovněž data, podle kterých naltrexon v kombinaci s transdermálně is podávaným nikotinem, má potlačovat stimul kouření [Psychopharmacology 142(2), 139-143 (1999)], oproti jiným výsledkům, podle nichž naltrexon dokonce u před tím aplikované nikotinové náplasti ruší účinek odmítání tabáku [Psychopharmacology 143(4), 339-346 (1999)], což je v souhlase s daty z dřívějších pokusů na zvířatech. Poznatky z elektrofyziologických in vitropokusů, které dosvědčují, že naltrexon ovlivňuje rozdílným způsobem určité subtypy nikotinic20 kých receptorů v mozku pokud se týků aktivity a exprese [Neuropharmacology, 39(13), 27402755 (2000)], mohou eventuelně sloužit jako částečné vysvětlení naposled jmenovaného fenoménu, právě tak jako individuální rozdíly příjmu orálně podávaného naltrexonu ajeho koncentrace dosažené v mozku.
Proto se také redukce konzumace tabáku nedosahuje uspokojivým způsobem vesměs ani samotným podáváním modulátorů nikotinických receptorů, ani samotným podáváním antagonistů opíoidních receptorů nasazovaných při odvykání alkoholu. Cílem předloženého vynálezu bylo proto dát k dispozici kombinace účinných látek pro výrobu léků, kterými bude touha po kouření potlačována lepším způsobem než postupy vylíčenými shora, avšak bez vyvolávání vedlejších účinků, které jimi zvýšeným stresem vyvolanou žádostivost po kouření stupňují.
Podstata vynálezu
Překvapujícím způsobem bylo zjištěno, že úloha, která je základem předloženého vynálezu, může být zvláště dobře řešena kombinací určitých substancí působících jako modulátory cholinergického systému se substancemi působícími primárně jako antagonisté opioidních receptorů.
Předmětem vynálezu je kombinace účinných látek pro medikamentózní terapii závislosti na niko40 tinu, jejíž podstat spočívá v tom, že sestává z alespoň jednoho inhibitoru cholínesterasy, kteiý rovněž působí na dopaminergická nervová zakončení, a alespoň jednoho antagonisty opioidních receptorů nebo alespoň jedné látky modulující systém opioidních receptorů, která má antagonistický účinek na opioidní receptory mí a agonistický účinek na opioidní receptory kappa.
Podle vynálezu jsou používány modulátory cholinergického systému, které vedle svého inhíbitorního působení na cholínesterasy působí také na dopaminergická nervová zakončení. K tomu může například docházet pomocí látek, které jako inhibitory cholínesterasy stimulují přímo i nikotinícké acetylcholinové receptory na presynaptických nervových zakončeních cholinergických a dopaminergických nervových zakončení, nebo pomocí látek, které současně inhibují acetylcholínesterasu a monoaminoxidasu.
Jako modulátory cholinergického systému s dříve uvedenými vlastnostmi se přednostně používají galanthamin nebo desoxypeganin nebo jejich farmaceuticky přijatelné deriváty. Pro odborníka se samo sebou rozumí, že galanthamin nebo desoxypeganin jsou používány ve formě svých volných bází nebo ve formě jejich známých solí nebo derivátů. Tak mohou být například namísto solí
-3CZ 301204 B6 resp. adicních sloučenin galanthaminu použity i veškeré, ve vědecké literatuře a patentových spisech uvedené resp. nárokované deriváty galanthaminu, pokud tyto jsou bud’ inhibitory enzymů cholinesterasy nebo modulátory nikotiníckých acety Icho li nových receptorů, resp. vykonávají obě farmakologické aktivity kombinovaně. Mezi tím se rozumí zejména:
- sloučeniny uvedené v patentových spisech skupin WO 96/12 692, EP—0 787 115, US6 043 359jakož i WO 97/40 049, EP-0 897 387 a WO 00/32 199 (Waldheim Pharmaceutika GmbH. resp. Sanochemia Pharmaceutika AG), mezi nimi obzvláště:
i o (-)-N-demethy Igalanthamin;
(-)-(N-demethyl)-N-allylgalanthamin;
(-)-(6-demethoxy)-6-hydroxygalanthamin (SPH-1088);
(+ / -) N-demethylgalanthamin-N-7erc-butylkarboxamid (SPH-1221);
(-) N-demethylgalantham i n-N-Zerc-butyl karboxamid;
- sloučeniny uvedené v patentových spisech skupin EP 0 648 771 a EP 0 653 427 (Hoechst Roussel Pharmaceuticals lne.), jakož í Drugs Fut. 21(6), 621-635 (1996) a J. Pharmacol Exp.Ther. 277(2), 728-738 (1996) a mezi nimi obzvláště:
(-)-6-O-demethylgalanthamin;
(_)_(^-O_acety|)_^_0_<lemethylgalanthamin (Pl 1010); (-H6-0-demethyl)-6-0-[(adamantan-l-yl)karbonyl]galanthamin (P-l 1149); (-)-(6-O-demethy 1 )-6-O-(triethy Isi ly 1 )gal antham i n; (-H6-O-demethyl)-6-0-(triisopropylsilyl)galanthamin;
(-)-(6-O-demethyl)-6-O-(trimethy Isily l)galanthamin;
- sloučeniny uvedené v patentových spisech skupin WO 97/03 987, EP 0 839 149, US 5 958 903 (Société de Conseils de Recherches et D'Applications Scientifiques, S.C.R.A.S.), a mezi nimi obzvláště:
(6-O-demethy 1)—6-O-( 8-ftalimidooktyl)galanthamini um bromhydrát;
(6-O-demethyl)-6-Q-(4 -ftalimidobutyOgalanthaminium bromhydrát;
(6-O-demethy 1)-6-0-( 10'-ftalimÍdodecyl)galanthaminium bromhydrát;
(6-O-demethy 1)-6-0-( 12 '-ftalimidododecy l)galanthaminium bromhydrát;
10-N-demethyl-l O-N-(l 0'-ftalimidobutyOgalanthaminium trifluoracetát;
10-N-demethyl-l 0-N-( 10'-ftalimidohexyl)galanthaminium trifluoracetát;
10-N-demethyl-l 0-N-( 10'-ftalimidooktyl)galanthaminium bromhydrát;
10-N-demethyl-l 0-N-{ 10 '-ftalimidododecy l)galanthaminium bromhydrát;
10-N-demethyl-l0-N-( 12'-ftalimidododecyl)galanthaminium bromhydrát;
10-N-demethyl-l 0-N-(6'-pyrroIohexyl)galanthaminium bromhydrát;
- v publikaci Bioorg. Med Chem. 6( 10), 1835-1850 (1998) mezi jiným popsané deriváty (-}N,N -demethyl-N,N-bis-galanthaminu následujícího strukturního vzorce, při čemž přemosťující skupinou („Alkyl-Spacer“) mezi dusíkovými atomy obou molekul galanthaminu může 3 až 10 být CH2~skupin a nezávisle na tom jedna z obou molekul galanthaminu může nést na dusíkovém atomu kladný náboj (galanthaminium kation):
-4CZ 301204 B6
η = 3-10, volitelně N+ nebo N n = 3-10, volitelně N+ nebo N
- v publikaci J. Cerebral Blood Flow. Metab. 19 (Suppl. 1), S19 (1999) Jakož i v Proteins
42, 182-191 (2001) mezi jiným popsaný (-)-N-demethyl-N-(3-piperidinopropyl)galanthamin (SPH 1286), stejně jako jeho analoga s alkylspacery o délce od 3 až do 10 CH2skupin:
I
CH3 n = 3-10, (n = 3; SPH-1286) n = 3-10,(n = 3; SPH-1286)
Stejně tak se namísto desoxypeganinu rozumí také jeho deriváty popsané v literatuře, pokud ty 15 jsou zároveň inhibitory acetyIcholinesterasy a monoaminoxidas. K tomu se počítají v Synthetic
Communs. 25(4) 569-572 (1995) popisovaný 7-bromdesoxypeganin, právě tak jako v DrugDes. Disc. 14, 1-14 (1996) popsané 7-halo-6-hydroxy-5-methoxydesoxypeganiny obecného vzorce:
R - Br, Cl, F nebo J
7-brom-6-hydroxy-5-methoxydesoxypeganin,
7-chIor-6-hydroxy-5-methoxydesoxypeganin,
7-fluor-6-hydroxy-5-methoxydesoxypeganin,
7-jod-6-hydroxy-5-methoxydesoxypeganin.
-5CZ 301204 B6
Použitelné jsou dále i deriváty desoxypeganinu popsané v Ind. J. Chem. 24B, 789-790 (1985), totiž l,2,3,9-tetrahydro-6,7-methylendioxypyrrolo[2,l-b]chinazolin a 2,3-dÍhydro-6,7methylendioxypyrrolo[2, l-b]chinazolin-9( 1 H)-on.
Jednotková aplikovaná dávka galanthaminu, nebo některé z jeho farmakologicky přijatelných solí či derivátů, leží zejména v rozsahu od 1 mg do 50 mg, naproti tomu jednotková dávka pro podávání desoxypeganinu, nebo některé z jeho farmakologicky přijatelných solí či derivátů leží zejména v rozsahu od 10 mg do 500 mg.
io Podle vynálezu se galanthamin nebo desoxypeganin anebo některá z jejich farmaceuticky přijatelných solí či derivátů kombinuje nejméně s jednou látkou, která rozvíjí antagonistické účinky na opioidních receptorech.
Zvlášť výhodně je úloha plněna kombinací zástupců určitých antagonistu opioidních receptorů a farmakologicky přijatelných sloučenin. K tomu se počítají především:
HO
Nattrexon
4,5-epoxy-l 7-(cyklopropylmethy l)-3,14-dihydroxymorfinan-6--on,
HO
Nalmefen
4,5-epoxy-5a-l 7-(cyklopropylmethyl}-ó-methylen-morfínan-3,14-diol,
Naloxon
4,5-epoxy-3,14-dihydroxy-l 7(2-propeny l)-morfinan-6-on.
jakož i nalorphin a nalbuphin.
-6CZ 301204 B6
Je zřejmé, že tyto substance mohou být použity ve formě všech svých farmakologicky přijatelných solí a adičních sloučenin. Tak může být naltrexon aplikován místo nejvíce používaného hydrochloridu také jako hydrobromid atd. Právě tak je zřejmé, že namísto shora uvedených látek mohou být používány také jejich deriváty se srovnatelnou farmakologickou účinností, především všechny nárokované ve WO 01/12 196 (Southern Research Institute), mezi nimiž se nalézá zejména následující derivát naitrexonu:
i o 5 '-(4-chlorfeny l)— 17-(cyklopropy Imethy l)-6,7-didehydro-3,14-dihydroxy-4, 5aepoxypyrido[2',3': 6,7]morfman.
Podávaná jednorázová dávka naitrexonu nebo jeho farmakologicky přijatelné soli nebo derivátu leží přednostně v rozsahu od 1 do 200 mg.
Rovněž je možné nasazovat modulátor opioídního receptorů cyklazocin v jeho obou stereoizomemích formách [(+) a (-)], jakož i racemickou směs a podobně i pentazocin. Podávaná jednorázová dávka cyklazocinu resp. pentazocinu nebo některé z jejich farmakologicky přijatelných solí nebo derivátů leží nejlépe v rozsahu od 1 do 500 mg.
Lékové formy, které se používají k podávání kombinace modulátorů cholinergického systému se substancí působící jako antagonista opioidního receptoru resp. jako modulátor opioídního receptoru, mohou obsahovat jednu nebo více následujících přísad:
- antioxidanty, synergisty, stabilizátory;
- konzervační prostředky;
- zvýrazňovaěe chuti;
- barviva;
- rozpouštědla, rozpouštění zprostředkující prostředky;
- tenzidy (emulgátory, solubilizátory, smáčedla, odpěňovaěe);
- látky ovlivňující viskozitu a konzistenci, nebo tvorbu gelu;
- urychlovače resorpce;
- adsorpční prostředky, zvlhčovadla, antiadhezivní prostředky;
- ovlivňovače rozpadu a rozpouštění, plniva (nastavovadla), peptizátory;
- zpožďovače uvolňování.
Tento výčet není omezující. V úvahu přicházející fysiologicky nezávadné substance jsou odborníkovi známé.
Podávání kombinace modulátorů cholinergického systému s antagonisty resp. modulátory opioidního receptoru se může dít orálně nebo parenterálně. Pro orální podávání mohou být vyrobeny známé aplikační formy jako tablety, dražé nebo pastilky. Vedle toho přicházejí v úvahu i tekuté nebo polotekuté aplikační formy, při nichž existuje účinná látka jako roztok nebo suspenze. Jako rozpouštědlo nebo suspendační prostředek mohou být používány voda, vodná prostředí nebo farmakologicky nezávadné oleje (rostlinné nebo minerální oleje).
-7CZ 301204 B6
Léčiva obsahující kombinace modulátorů cholinergického systému s antagonisty resp. modulátory opioidního receptoru se formulují zvláště jako depotní léky, které jsou schopny do organizmu předávat tuto účinnou látku kontrolovaným způsobem po delší dobu.
Mimo to se může podávání kombinace modulátorů cholinergického systému s antagonistou resp. modulátorem opioidního receptoru podle vynálezu dále dít i parenterální cestou. K tomu mohou být pro podávání kombinace modulátorů cholinergického systému s antagonisty opioidního receptoru podle vynálezu zvlášť výhodně využívány aplikační transdermální nebo transmukozál10 ní formy, zejména lepivé transdermální terapeutické systémy (náplasti s účinnou látkou). Ty umožňují předávat účinnou látku přes kůži ošetřovaného pacienta kontrolovaným způsobem po delší dobu.
Další výhodou je, že u parenterálních aplikačních forem je zneužití podávání méně snadné než is při způsobech orálního podávání. Predávkování ze strany pacienta může být v široké míře vyloučeno předem danou plochou uvolňování účinné látky a nastavenou rychlostí uvolňování. Vedle toho jsou transdermální aplikační formy výhodné na základě dalších vlastností, např. vyhnutí se „First pass“ efektu nebo lepší, rovnoměrnější řízení krevní hladiny.
Takové transdermální systémy obsahující kombinaci modulátorů cholinergického systému s antagonistou resp. modulátorem opioidního receptoru, mají obyčejně lepivě přilnavou polymemí matrici obsahující účinnou látku, kteráje na straně od kůže vzdálené, pokryta rubovou vrstvou nepropustnou pro účinnou látku, a jejíž lepivý, účinnou látku poskytující povrch je pokryt ochrannou, před aplikací odstranitelnou vrstvou. Výroba takových systémů a k tomu používané základní látky a pomocné látky jsou odborníkovi v zásadě známy. Vytváření takových transdermálních terapeutických systémů je popisováno na příklad v německých patentech DE 33 15 272 a DE 38 43 239 a v US patentech 4 769 028, 5 089 267, 3 742 951, 3 797 494, 3 797 494 a 4 031 894.
Kombinace modulátorů cholinergického systému s antagonistou resp. modulátorem opioidního receptoru podle vynálezu může být aplikována při odvykání nikotinu, ke snižování konzumace tabákových produktů, zejména cigaret, avšak i žvýkacího tabáku.
V následujícím je úkol vynálezu řešen uváděním příkladů, aniž by tímto výčtem příkladů měl být rozsah vynálezu omezován.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Medikament k orální nebo transdermální aplikaci, který pro jednotlivou dávku obsahuje 1 mg až 50 mg galanthaminu ve formě své farmakologicky přijatelné soli, přednostně ve formě svého hydrobromidu nebo adičních sloučenin a 10 až 100 mg naltrexonu přednostně ve formě hydrochloridu.
Příklad 2
Medikament k orální nebo transdermální aplikaci, který pro jednotlivou dávku obsahuje 10 mg až 500 mg deoxypeganinu ve formě své farmakologicky přijatelné soli, přednostně ve formě svého hydrochloridu nebo adičních sloučenin a 10 až 100 mg naltrexonu přednostně ve formě hydrochloridu.
Claims (17)
- 5 1* Kombinace účinných látek pro medikamentózní terapii závislosti na nikotinu, vyznačující se tím, že kombinace sestává z alespoň jednoho inhibitoru cholinesterasy, který rovněž působí na dopaminergická nervová zakončení, a alespoň jednoho antagonisty opioidních receptorů nebo alespoň jedné látky modulující systém opioidních receptorů, která má antagonistický účinek na opioidní receptory mí a agonistický účinek na opioidní receptory kappa.io
- 2. Kombinace účinných látek podle nároku 1, vyznačující se tím, že inhibitor cholinesterasy je zvolen ze skupiny, která zahrnuje galanthamin a desoxypeganin ve formě jejich volných bází, jejich solí a adičních sloučenin, jakož i jejich farmakologicky přijatelné deriváty.15
- 3. Kombinace účinných látek podle nároku 1 nebo2, vyznačující se tím, že látka modulující systém opioidních receptorů, nebo alespoň jedna z látek modulujících systém opioidních receptorů, je zvolena ze skupiny, která zahrnuje naltrexon, nalmefen, naloxon, nalorphin, nalbuphin, jakož i jejich farmakologicky přijatelné soli, deriváty a adiční sloučeniny.20
- 4. Kombinace účinných látek podle nároku 3, vyznačující se tím, že látka modulující systém opioidních receptorů, nebo alespoň jedna z látek modulujících systém opioidních receptorů, je zvolena zejména ze skupiny, která zahrnuje naltrexon-hydrochlorid, naltrexonhydrobromid a 5 '-(4-chlorfenyl)-174cyklopropy lmethy l)-ó,7-didehydro-3,14-dihydroxy4,5a-epoxypyrido[2 ',3' :6,7]morfman.
- 5. Kombinace účinných látek podle nároku 1 nebo2, vyznačující se tím, že látka modulující systém opioidních receptorů, nebo alespoň jedna z látek modulujících systém opioidních receptorů, je zvolena ze skupiny, která zahrnuje cyklazocin a pentazocin v každé z jejich stereoizomemích forem i jako směs, jakož i jejich farmakologicky přijatelné soli a deriváty.
- 6. Kombinace účinných látek podle některého z předchozích nároků, vyznačující se tím, že existuje v lékové formě, přičemž pro aplikaci jednorázová dávka galanthaminu, jeho farmakologicky přijatelných solí, adičních sloučenin nebo derivátů leží v rozsahu 1 až 50 mg, nebo pro aplikaci jednorázová dávka desoxypeganinu a nebo jeho farmakologicky přijatelných35 solí, adičních sloučenin nebo derivátu leží v rozsahu 10 až 500 mg.
- 7. Kombinace účinných látek podle některého z předchozích nároků, vyznačující se tím, že existuje v lékové formě, přičemž pro aplikaci jednorázová dávka naltrexonu, jeho farmakologicky přijatelných solí, adičních sloučenin nebo derivátů leží v rozsahu 1 až 200 mg,40 nebo pro aplikací jednorázová dávka cyklazocinu nebo pentazocinu, jejich farmakologicky přijatelných solí či derivátů leží v rozsahu 5 až 100 mg.
- 8. Kombinace účinných látek podle některého z předchozích nároků, vyznačující se tím, že existuje v lékové formě, která vykazuje depotní účinek.
- 9. Kombinace účinných látek podle některého z předchozích nároků, vyznačující se tím, že existuje ve formě orálně podávaného léčiva.
- 10. Kombinace účinných látek podle některého z předchozích nároků, vyznačující se50 t í m, že existuje ve formě parenterálně podávaného léčiva.
- 11. Kombinace účinných látek podle nároku 10, vyznačující se tím, že existuje ve formě transdermálně podávaného léčiva.-9CZ 301204 B6
- 12. Použití kombinace účinných látek podle některého z nároků 1 až 5 pro výrobu lékové formy pro medikamentózní terapii závislosti na nikotinu.
- 13. Použití podle nároku 12, kde léková forma je vyráběna ve formě pro orální podávání.
- 14. Použití podle nároku 12, kde léková forma je vyráběna ve formě pro parenterální podávání.
- 15. Použití podle nároku 14, kde léková forma je vyráběna ve formě pro transdermální podávání.
- 16. Použití podle některého z nároků 12 až 15, kde léková forma pro aplikaci jednotkové dávky galanthaminu, jeho farmakologicky přijatelných solí, adičních sloučenin nebo derivátů má rozsah 1 až 50 mg, nebo pro aplikaci jednotkové dávky desoxypeganinu, jeho farmakologicky přijatelných solí, adičních sloučenin nebo derivátů, má rozsah 10 až 500 mg.
- 17. Použití podle některého z nároků 12 až 16, kde léková forma pro aplikaci jednotkové dávky naltrexonu, jeho farmakologicky přijatelných solí, adičních sloučenin nebo derivátů má rozsah 1 až 200 mg, nebo pro aplikaci jednotkové dávky cyklazocínu nebo pentazocinu, jejich farmakologicky přijatelných solí či derivátů má rozsah 5 až 100 mg.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE10134038A DE10134038A1 (de) | 2001-07-12 | 2001-07-12 | Wirkstoff-Kombination zur medikamentösen Therapie der Nikotinabhängigkeit |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ200419A3 CZ200419A3 (cs) | 2004-05-12 |
| CZ301204B6 true CZ301204B6 (cs) | 2009-12-09 |
Family
ID=7691630
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20040019A CZ301204B6 (cs) | 2001-07-12 | 2002-07-05 | Kombinace úcinných látek pro medikamentózní terapii závislosti na nikotinu |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20040167145A1 (cs) |
| EP (1) | EP1404341B1 (cs) |
| JP (1) | JP2005502633A (cs) |
| KR (1) | KR20040013143A (cs) |
| CN (1) | CN1527712A (cs) |
| AR (1) | AR034767A1 (cs) |
| AT (1) | ATE340576T1 (cs) |
| AU (1) | AU2002354856B2 (cs) |
| BR (1) | BR0211323A (cs) |
| CA (1) | CA2452432C (cs) |
| CZ (1) | CZ301204B6 (cs) |
| DE (2) | DE10134038A1 (cs) |
| DK (1) | DK1404341T3 (cs) |
| EA (1) | EA007628B1 (cs) |
| ES (1) | ES2274064T3 (cs) |
| HK (1) | HK1063159A1 (cs) |
| HU (1) | HUP0401013A3 (cs) |
| IL (2) | IL159789A0 (cs) |
| MX (1) | MXPA04000344A (cs) |
| MY (1) | MY131858A (cs) |
| NO (1) | NO20040119L (cs) |
| NZ (1) | NZ530512A (cs) |
| PL (1) | PL367779A1 (cs) |
| PT (1) | PT1404341E (cs) |
| SK (1) | SK112004A3 (cs) |
| UA (1) | UA79752C2 (cs) |
| WO (1) | WO2003007966A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA200400305B (cs) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE10338544B4 (de) * | 2003-08-19 | 2017-08-31 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Buccale Formulierungen des Galanthamins und deren Anwendungen |
| DE10354893B4 (de) * | 2003-11-24 | 2011-03-10 | Hf Arzneimittelforschung Gmbh | Verwendung von Desoxypeganin zur Behandlung schizophrener Psychosen |
| CL2008003507A1 (es) | 2007-11-26 | 2009-11-27 | Neuroderm Ltd | Composicion farmaceutica que comprende nicotina y un inhibidor de la desensibilizacion del receptor de acetilcolina nicotinico (nachr) opipramol; kit farmaceutico; dispositivo medico; y uso para tratar una enfermedad o trastorno del sistema nervioso central o periferico. |
| DE102007058504A1 (de) * | 2007-12-05 | 2009-07-09 | Acino Ag | Transdermales therapeutisches System mit einem Gehalt an einem Modulator für nikotinische Acetylcholinrezeptoren (nAChR) |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1994016708A1 (de) * | 1993-01-23 | 1994-08-04 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Gmbh & Co. Kg | Pharmazeutische formulierung zur behandlung der nicotinabhängigkeit |
| WO1997033581A1 (en) * | 1996-03-13 | 1997-09-18 | Yale University | Smoking cessation treatments using naltrexone and related compounds |
| WO2000038686A1 (en) * | 1998-12-24 | 2000-07-06 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Controlled release galantamine composition |
| WO2000048445A2 (de) * | 1999-02-19 | 2000-08-24 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Pharmazeutische zusammensetzung enthaltend desoxypeganin zur behandlung der nikotinabhängigkeit |
| WO2001043697A2 (en) * | 1999-12-10 | 2001-06-21 | Bonnie Davis | Analogs of galanthamine and lycoramine as modulators of nicotinic receptors |
Family Cites Families (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3797494A (en) * | 1969-04-01 | 1974-03-19 | Alza Corp | Bandage for the administration of drug by controlled metering through microporous materials |
| US3742951A (en) * | 1971-08-09 | 1973-07-03 | Alza Corp | Bandage for controlled release of vasodilators |
| US3996934A (en) * | 1971-08-09 | 1976-12-14 | Alza Corporation | Medical bandage |
| US4031894A (en) * | 1975-12-08 | 1977-06-28 | Alza Corporation | Bandage for transdermally administering scopolamine to prevent nausea |
| DE3315272C2 (de) * | 1983-04-27 | 1986-03-27 | Lohmann Gmbh & Co Kg, 5450 Neuwied | Pharmazeutisches Produkt und Verfahren zu seiner Herstellung |
| US4573995A (en) * | 1984-10-09 | 1986-03-04 | Alza Corporation | Transdermal therapeutic systems for the administration of naloxone, naltrexone and nalbuphine |
| DE3843239C1 (cs) * | 1988-12-22 | 1990-02-22 | Lohmann Therapie Syst Lts | |
| US5519017A (en) * | 1990-03-29 | 1996-05-21 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Gmbh + Co. Kg | Pharmaceutic formulation for the treatment of alcoholism |
| DE4010079A1 (de) * | 1990-03-29 | 1991-10-02 | Lohmann Therapie Syst Lts | Pharmazeutische formulierung zur behandlung des alkoholismus |
| US5668117A (en) * | 1991-02-22 | 1997-09-16 | Shapiro; Howard K. | Methods of treating neurological diseases and etiologically related symptomology using carbonyl trapping agents in combination with previously known medicaments |
| ES2106700T3 (es) * | 1994-10-21 | 2000-05-16 | Sanochemia Pharmazeutika Ag | Procedimiento para la preparacion de derivados de la 4a,5,9,10,11,12-hexahidro-6h-benzofuro(3a,3,2-ef)(2)benzacepinas. |
| DE19509663A1 (de) * | 1995-03-17 | 1996-09-19 | Lohmann Therapie Syst Lts | Verfahren zur Isolierung von Galanthamin |
| GB9514821D0 (en) * | 1995-07-19 | 1995-09-20 | Sod Conseils Rech Applic | Galanthamine derivatives |
| WO1997018781A1 (en) * | 1995-11-20 | 1997-05-29 | University Of Miami | Method of treating nicotine dependence |
| AT403803B (de) * | 1996-04-19 | 1998-05-25 | Sanochemia Ltd | Neue benzazepinderivate, diese enthaltende arzneimittel und verwendung derselben zum herstellen von arzneimitteln |
| US5965567A (en) * | 1997-07-15 | 1999-10-12 | Albany Medical College | Method for treating nicotine addiction |
| DE19906978B4 (de) * | 1999-02-19 | 2004-07-08 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend Desoxypeganin zur Behandlung der Drogenabhängigkeit |
| US6465479B1 (en) * | 1999-08-13 | 2002-10-15 | Southern Research Institute | Pyridomorphinans and use thereof |
| DE10129265A1 (de) * | 2001-06-18 | 2003-01-02 | Hf Arzneimittelforsch Gmbh | Wirkstoff-Kombination zur medikamentösen Sucht- oder Rauschmitteltherapie |
-
2001
- 2001-07-12 DE DE10134038A patent/DE10134038A1/de not_active Ceased
-
2002
- 2002-05-07 UA UA2004010209A patent/UA79752C2/uk unknown
- 2002-07-05 MX MXPA04000344A patent/MXPA04000344A/es active IP Right Grant
- 2002-07-05 KR KR10-2004-7000477A patent/KR20040013143A/ko active Search and Examination
- 2002-07-05 NZ NZ530512A patent/NZ530512A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-07-05 HU HU0401013A patent/HUP0401013A3/hu unknown
- 2002-07-05 BR BR0211323-6A patent/BR0211323A/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-07-05 EA EA200400116A patent/EA007628B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-07-05 WO PCT/EP2002/007477 patent/WO2003007966A1/de active IP Right Grant
- 2002-07-05 CZ CZ20040019A patent/CZ301204B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2002-07-05 SK SK11-2004A patent/SK112004A3/sk unknown
- 2002-07-05 JP JP2003513572A patent/JP2005502633A/ja not_active Withdrawn
- 2002-07-05 PT PT02751112T patent/PT1404341E/pt unknown
- 2002-07-05 US US10/482,961 patent/US20040167145A1/en not_active Abandoned
- 2002-07-05 IL IL15978902A patent/IL159789A0/xx unknown
- 2002-07-05 AT AT02751112T patent/ATE340576T1/de not_active IP Right Cessation
- 2002-07-05 EP EP02751112A patent/EP1404341B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-07-05 DE DE50208267T patent/DE50208267D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-07-05 AU AU2002354856A patent/AU2002354856B2/en not_active Ceased
- 2002-07-05 PL PL02367779A patent/PL367779A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2002-07-05 CN CNA028139690A patent/CN1527712A/zh active Pending
- 2002-07-05 CA CA002452432A patent/CA2452432C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-07-05 ES ES02751112T patent/ES2274064T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-07-05 DK DK02751112T patent/DK1404341T3/da active
- 2002-07-10 MY MYPI20022625A patent/MY131858A/en unknown
- 2002-07-12 AR ARP020102603A patent/AR034767A1/es unknown
-
2004
- 2004-01-08 IL IL159789A patent/IL159789A/en not_active IP Right Cessation
- 2004-01-12 NO NO20040119A patent/NO20040119L/no not_active Application Discontinuation
- 2004-01-15 ZA ZA200400305A patent/ZA200400305B/en unknown
- 2004-08-10 HK HK04105987A patent/HK1063159A1/xx not_active IP Right Cessation
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1994016708A1 (de) * | 1993-01-23 | 1994-08-04 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Gmbh & Co. Kg | Pharmazeutische formulierung zur behandlung der nicotinabhängigkeit |
| WO1997033581A1 (en) * | 1996-03-13 | 1997-09-18 | Yale University | Smoking cessation treatments using naltrexone and related compounds |
| WO2000038686A1 (en) * | 1998-12-24 | 2000-07-06 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Controlled release galantamine composition |
| WO2000048445A2 (de) * | 1999-02-19 | 2000-08-24 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Pharmazeutische zusammensetzung enthaltend desoxypeganin zur behandlung der nikotinabhängigkeit |
| WO2001043697A2 (en) * | 1999-12-10 | 2001-06-21 | Bonnie Davis | Analogs of galanthamine and lycoramine as modulators of nicotinic receptors |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP1404341A1 (de) | 2004-04-07 |
| UA79752C2 (en) | 2007-07-25 |
| NO20040119L (no) | 2004-01-30 |
| CN1527712A (zh) | 2004-09-08 |
| DK1404341T3 (da) | 2007-02-05 |
| US20040167145A1 (en) | 2004-08-26 |
| NZ530512A (en) | 2007-09-28 |
| PL367779A1 (en) | 2005-03-07 |
| DE50208267D1 (de) | 2006-11-09 |
| KR20040013143A (ko) | 2004-02-11 |
| HUP0401013A2 (hu) | 2004-08-30 |
| WO2003007966A1 (de) | 2003-01-30 |
| JP2005502633A (ja) | 2005-01-27 |
| BR0211323A (pt) | 2004-11-30 |
| ZA200400305B (en) | 2004-05-24 |
| EP1404341B1 (de) | 2006-09-27 |
| DE10134038A1 (de) | 2003-02-06 |
| HK1063159A1 (en) | 2004-12-17 |
| IL159789A (en) | 2008-07-08 |
| AR034767A1 (es) | 2004-03-17 |
| ATE340576T1 (de) | 2006-10-15 |
| SK112004A3 (en) | 2004-06-08 |
| CA2452432C (en) | 2009-09-01 |
| AU2002354856B2 (en) | 2007-05-31 |
| EA007628B1 (ru) | 2006-12-29 |
| PT1404341E (pt) | 2007-01-31 |
| MXPA04000344A (es) | 2004-05-04 |
| ES2274064T3 (es) | 2007-05-16 |
| CA2452432A1 (en) | 2003-01-30 |
| EA200400116A1 (ru) | 2004-08-26 |
| HUP0401013A3 (en) | 2011-03-28 |
| MY131858A (en) | 2007-09-28 |
| CZ200419A3 (cs) | 2004-05-12 |
| IL159789A0 (en) | 2004-06-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US8877755B2 (en) | Dopamine-agonist combination therapy for improving sleep quality | |
| US20020019421A1 (en) | Compositions and therapy for substance addiction | |
| AU2002323873B2 (en) | Active ingredient combination of E.G. galanthamine or deoxypeganine and E.G. acamprosate or memantine for treating an addiction such as alcoholism | |
| JP2005531631A (ja) | 禁煙促進方法 | |
| CZ301204B6 (cs) | Kombinace úcinných látek pro medikamentózní terapii závislosti na nikotinu | |
| ZA200507213B (en) | Combination of desoxypeganine and mecamylamine forthe treatment of alcohol abuse | |
| KR20020063180A (ko) | 물질 탐닉 치료방법 | |
| EA012460B1 (ru) | Лекарство и способ для снижения потребления алкоголя и/или табака | |
| KR20050016679A (ko) | 금연을 촉진시키는 방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20110705 |