KR20050016679A - 금연을 촉진시키는 방법 - Google Patents

Abstract

본 발명은 금연을 촉진시키기 위한 금연 개선제와 조합된 레복세틴의 용도에 관한 것이다. 또한 본 발명은 금연을 촉진시키기 위해 사용되는 금연 개선제와 레복세틴을 포함하는 조성물에 관한 것이다. 금연 개선제의 예에는 니코틴, 우울증 치료제, 니코틴 수용체 길항제 및 오피오이드 길항제가 포함된다.

Description

금연을 촉진시키는 방법{METHOD OF PROMOTING SMOKING CESSATION}

본 발명은 금연 치료법 및 방법, 및 특히 이런 치료법 및 방법에서 다른 금연제와 조합된 레복세틴(reboxetine)의 용도에 관한 것이다.

흡연은 우리 사회에서 주요한 건강 위협중 하나이어왔다. 흡연은 미국에서 사망의 예방할 수 있는 원인으로 생각되고 있고, 매년 거의 400,000명이 흡연과 연관된 질병, 예를 들면, 암, 심장 질병 및 호흡기 질병으로 인해 사망하고 있다. 더욱이, 흡연은 흡연자의 건강에만 영향을 미치는 것이 아니라, 또한 비-흡연자에게도 건강상의 위험을 미칠 수 있다. 따라서, 금연은 큰 공익이다.

흡연의 심각한 결과와 다른 사항들을 고려할 때, 많은 흡연자들이 금연하기를 원한다. 그러나, 금연은 너무나도 어렵다. 한 서베이 결과는 흡연자의 74%가 금연을 원하고 있고, 흡연자의 70%가 이전에 금연하고자 시도했으나, 금연에 성공한 비율은 낮은 채 남아있음을 보여주고 있다(Kolawole S. Okuyemi, MD, MPH; Jasjit S. Ahluwalia, MD, MPH, MS; Kari J. Harris, PhD, MPH, Pharmacotherapy of Smoking Cessation. Arch Fam Med. 2000; 9; 270-281).

흡연자들이 금연하는 것을 돕는 많은 약물치료법이 개발되고 연구되어왔으며, 니코틴 대체 치료법이 주를 이루고 있다. 니코틴 대체 치료법은 적합한 전달 시스템을 통한 니코틴 투여를 포함한다. 현재 시판되고 있는 니코틴 대체 제품에는 (1) 니코틴 경피 패치, 예를 들면 니코덤(등록상표, NicoDerm) CQ(글락소스미쓰클라인(GlaxoSmithKline) 제품), 하비트롤(등록상표, Habitrol)(노바티스 컨슈머 헬쓰(Novartis Consumer Health) 제품) 및 니코트롤(등록상표, Nicotrol)(파마시아 컨슈머 헬쓰케어(Pharmacia Consumer Healthcare) 제품); (2) 니코틴 껌, 예를 들면 니코레트(등록상표, Nicorette)(글락소스미쓰클라인); (3) 니코틴 비강 스프레이, 예를 들면 니코트롤 NS(등록상표, Nicotrol NS)(파마시아 컨슈머 헬쓰케어 제품); 및 (4) 니코틴 흡입기(니코트롤 니코틴 흡입 시스템)(파마시아 컨슈머 헬쓰케어 제품)가 포함된다.

우울증 치료제 또한 금연용 치료제로서 개발되고 제안되어 왔다. 이런 우울증 치료중 하나는 부프로피온이다. 부프로피온 HCl은 상표명 웰부트린(등록상표, Wellbutrin) 및 웰부트린 SR(등록상표)(글락소스미쓰클라인)으로 이용가능하다. 부프로피온 HCl의 서방형 제제는 미국 및 여러 나라에서 금연 치료제로서 승인되었고, 글락소스미쓰클라인에서 상표명 지반(Zyban, 등록상표)으로 시판되고 있다. 지반은 단독으로 또는 니코틴 경피 시스템과 조합되어 사용될 수 있다. 금연 치료법으로 제안된 다른 우울증 치료제는 독세핀, 이미프라민(넌-톰슨(Nunn-Thompson) 등의 문헌[1989, Clin. Pharm. 8: 710-720]) 및 데시프라민(디아나(Diana) 등의 문헌[1990, Am. J. Physiol. 259:H1718-H1729])을 포함한다.

예를 들면 이소발레르아미드(발란드린(Balandrin) 등의 제 WO94/28888 호), 디아제팜, 메프로바메이트, 메토프롤롤, 온단세트론 및 옥소프레놀롤을 포함하는 불안완화제 또한 금연 치료제로서 연구되거나 제안되어 왔다(또한 휴(Hughes JR), 스테드(Stead LF), 랭카스터(Lancaster T)의 문헌[Anxiolytics for Smoking Cessation. Cochrane Database of Systematic Reviews. Issue 1, 2002] 참조).

금연 치료제로서 연구되어온 다른 부류의 약물은 니코틴 수용체 길항제이고, 이의 예는 메카밀아민(테난트(Tennant) 등의 문헌[1984, NIDA Res. Monogr. 55: 291-297]), 헥사메토늄(우트링(Wotring) 등의 문헌[1995, Neuroscience 67: 293-300]), 다이하이드로-베타-에리트로이딘(스톨레르만(Stolerman) 등의 문헌[1997, Psychopharmacology 129: 390-397]), d-투보쿠라린(우트링 등의 1995년 문헌), 펨피딘(라피에르(Rapier) 등의 문헌[1990, J. Neurochem. 54: 937-945]), 클로리손다민(카귤라(Caggiula) 등의 문헌[1995, Psychopharmacology 122: 301-306]), 에리소딘(데커(Decker) 등의 문헌[1995, Eur. J. Pharmacol. 280: 79-80]) 및 트리메타판 캄실레이트(히사야마(Hisayama) 등의 문헌[1988, Br. J. Pharmacol. 95:465-472])가 포함된다. 메카밀아민이 상표명 인버신(등록상표, Inversine)으로 고혈압 치료제로서 시판되고 있고, 이는 메카밀아민 하이드로클로라이드이다(휘스터(Pfister)의 미국 특허 제 2,831,027 호).

금연을 위한 치료제로서 제안되어온 또다른 부류의 약물은 오피오이드 길항제(미국 특허 제 6,004,970 호)이다. 이런 약물의 예에는 날트렉손(또한 17-(사이클로프로필메틸)-4,5-에폭시-3,14-다이하이드록시모피난-6-온으로 공지되어 있다), 날록손(또한 4,5-에폭시-3,14-다이하이드록시-17-(2-프로페닐)모르피난-6-온으로 공지되어 있다) 및 날메펜(이는 또한 5-알파-17-(사이클로프로필메틸)-4,5-에폭시-6-메틸렌모르피난-3,14-다이올로 공지되어 있다)가 포함된다.

둘 이상의 서로 다른 치료제가 환자에게 동시 투여되는 조합 치료법 또한 금연을 위해 제안되고 개발되어 왔다. 이런 조합 치료법의 예는 (1) 불안완화제와 조합된 우울증 치료제(글라저(Glazer)의 미국 특허 제 4,788,189 호); (2) 우울증 치료제(예를 들면 부프로피온 및 독세핀) 또는 불안완화제와 조합된 니코틴 수용체 길항제(예를 들면 메타밀아민)(미국 특허 제 6,197,827 호), 또는 니코틴 경피 시스템과 조합된 니코틴 수용체 길항제(미국 특허 제 5,574,052 호 및 제 5,316,759 호); (3) 니코틴, 우울증 치료제 또는 불안완화제와 조합된 오피오이드 길항제, 예를 들면 날메펜, 날록손 또는 날트렉손(미국 특허 제 6,004,970 호); 및 (4) 부스피론 또는 부프로피온과 조합된 D1/D5 길항제 또는 D1/D5 부분적 작용제(미국 특허 제 6,262,049 호)를 포함한다.

상기 언급된 금연을 위해 제안되거나 개발된 약물치료법중에서, 어떤 것도 만족스러운 것으로 보이지 않는다. 예를 들면, 12개월에서 상이한 니코틴 대체 치료법들에 대한 성공 비율은 단지 6 내지 16%로 보고되었다. 부프로피온 하이드로클로라이드의 경우 비교적 낮은 성공 비율이 보고되었다(Kolawole S. Okuyemi, MD, MPH; Jasjit S. Ahluwalia, MD, MPH, MS; Kari J. Harris, PhD, MPH, Pharmacotherapy of Smoking Cessation. Arch Fam Med. 2000; 9; 270-281). 많은 다른 제안된 치료법의 효능은 입증되지 않았고, 이는 특히 코크란 데이터베이스 오브 시스테마틱 리뷰스(Cochrane Database of Systematic Reviews)에서 발간한 최근 논문(Hughes JR; Stead LF; Lancaster T: Anxiolytics for smoking cessation. Cochrane Database of Systematic Reviews. Issue 1, 2002)의 저자에 의해 관찰된 바와 같이 불안완화제의 경우 특히 사실이다. 전술된 문헌에서, 저자는 금연을 위해서 불안완화제인 디아제팜, 메프로바메이트, 메토프롤롤 및 옥스프레놀롤을 이용한 여러 임상 실험의 자료를 살펴보았고, 불안완화제가 금연을 돕는다는 일관된 증거가 없다는 결론을 내렸다. 따라서, 금연을 용이하게 하는 새로운 약물학적 치료법에 대한 의약적 필요성이 계속 존재하고 있다.

레복세틴은 우울증 치료 효과를 갖고 있는 것으로 보인다. 그러나, 세로토닌 재흡수 억제와 수용체 차단 수준이 다양한 노르에피네프린 재흡수 억제제인 트리사이클릭 우울증치료제, 또는 도파민 재흡수 억제제인 부프로피온, 또는 세로토닌 재흡수 억제제인 플루옥세틴과 같은 다른 공지된 우울증 치료제와는 달리, 레복세틴은 최초의 강력한 선택적이고 특이적인 노르에피네프린 재흡수 억제제인 것으로 보인다. 미국 특허 제 6,352,986 호는 레복세틴 또는 이의 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 염을 이용하여 담배 중독 또는 니코틴 중독을 포함하는 중독성 질병을 치료하거나 치료를 개선시키는 방법을 개시하고 있다. 출원인은 이제 흡연자가 금연하는 것을 상승작용적으로 돕는 작용을 하는 다른 금연 개선제와 레복세틴을 이용한 조합 치료법을 개시한다.

발명의 요약

본 발명의 목적은 담배를 피거나 임의의 담배 제품을 사용하는 것을 중단하거나 감소하고자 하는 개인들에게 금연을 위한 새로운 치료법을 제공하는 것이다. 또한 본 발명의 목적은 담배를 피거나 임의의 담배 제품을 이용하는 습관을 중단하거나 감소시키고자 하는 개인들에게 흡연 금단 증후군 및/또는 니코틴 탐닉을 치료 및/또는 완화시키는 방법을 제공한다. 본 발명의 추가의 목적은 금연을 촉진시키는 단일 치료법으로서 신규한 투여용 조성물을 제공하는 것이다. 이들 및 다른 목적은 하기 상세한 설명으로부터 당분야의 숙련된 이들에게 명확해질 것이다.

본 발명의 한 양태는 효과량의 금연 개선제의 투여와 조합된, 효과량의 레복세틴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 투여를 포함하는, 인간에게서 금연을 촉진시키는 방법에 관한 것이다. 레복세틴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 효과량은 전형적으로 약 0.1mg/일 내지 약 20mg/일의 범위이다. 레복세틴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 제 2의 약물은 개별적으로 또는 단일 조성물로 함께 투여될 수 있다.

본 발명의 다른 양태는 약학 효과량의 금연 개선제와 조합된 치료 효과량의 레복세틴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 금연을 개선시키기 위해 인간에게 투여하는 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 약학 조성물은 경구, 비경구, 직장, 경피 또는 협측 투여를 위해 제조될 수 있거나, 또는 흡입 또는 비강내 투여에 의해 투여하기에 적합한 형태일 수 있다.

본 발명을 위한 특정한 금연 개선제는 니코틴, 레복세틴이 아닌 우울증 치료제, 불안 완화제, 니코틴 수용체 길항제 또는 오피오이드 길항제를 포함한다.

본원에 언급된 모든 특허, 특허 출원 및 문헌의 전체 내용이 본원에 참고로 인용되어 있다.

레복세틴은 2-[α(2-에톡시페녹시)벤질]-모르폴린의 일반명이다. 본원에서 사용되는 용어 "레복세틴"은 2-[α(2-에톡시페녹시)벤질]-모르폴린의 RR-에난티오머, SS-에난티오머, 라세미 혼합물 또는 약학적으로 허용가능한 염을 의미한다. 본 발명의 레복세틴의 적합한 약학적 염의 예는 레복세틴 메탄설포네이트(또한 레복세틴 메실레이트로서 언급된다), 레복세틴 푸마레이트 및 레복세틴 숙시네이트를 포함한다.

레복세틴 및 레복세틴의 라세미 혼합물의 제조 방법은 미국 특허 제 4,229,449 호, 제 5,068,433 호 및 제 5,391,735 호에 개시되어 있다. 레복세틴의 개별적인 입체이성질체는 당 분야의 숙련된 이들에게 일반적으로 공지되어 있는 통상적인 방법을 이용하여 에난티오머의 라세미 혼합물의 분리에 의해 수득될 수 있다. 이런 방법은 영국 특허 제 2,167,407 호에 개시된 바와 같은 단순 결정화 및 크로마토그래피 방법에 의한 분리를 포함하지만, 이로 한정되지는 않는다. 다른 제조 방법은 미국 특허 제 5,068,433 호 및 제 5,391,735 호에 개시되어 있다. 레복세틴의 약학 조성물 및 투여 방법은 또한 미국 특허 제 4,229,449 호에 개시되어 있다. 레복세틴은 또한 상표명 에드로낙스(등록상표, Edronax)로 시판되고 있다.

한 양태에서, 본 발명은 효과량의 레복세틴 및 금연 개선제를 금연을 촉진시킬 필요가 있는 인간에게 투여함을 포함하는, 금연을 촉진시키기 위한 방법을 제공한다. 금연 촉진제는 단독으로 투여되는 경우 금연 촉진 효과를 갖고 있거나, 또는 그 자체로는 금연 촉진 효과를 갖고 있지 않지만, 레복세틴과 함께 투여되는 경우 레복세틴의 금연 촉진 효과를 개선시킬 수 있는 약물일 수 있다.

본 발명에서 사용될 것으로 예상되는 금연 개선제는 니코틴, 우울증 치료제, 불안 완화제, 니코틴 수용체 길항제 및 오피오이드 수용체 길항제를 포함하지만, 이로 한정되지는 않는다.

본 발명의 레복세틴은 국소 또는 전신 투여와 같은 임의의 적합한 수단에 의해 투여될 수 있다. 전신 투여는 로젠지, 정제, 캡슐, 과립, 또는 다른 경구 투여 형태의 경구 투여; 근육내, 피내 또는 정맥내 투여, 예를 듬련 멸균 주사액; 및 경피 투여, 예를 들면 경피 패치와 같은 당 분야에 공지된 임의의 적합한 방법을 통해 이루어질 수 있다. 특히 편리한 방법은 하루에 1 또는 2회 경구 투여하는 것이다. 하루에 2회 이상(예를 들면 3, 4, 5 또는 6회 투여) 투여하는 것 또한 본원에서 명백하게 예상된다.

레복세틴은 하루에 약 0.1 내지 약 20mg의 활성 성분의 광범위한 범위로 투여될 수 있다. 정확한 투여 수준은 사용되는 레복세틴의 입체화학적 특징 및 사용되는 제 2 약물의 성질과 투여량, 각각의 약물의 투여 제형 및 경로, 환자의 질환 및 치료되는 질환의 심각성과 같은 다양한 인자에 따라 변화될 수 있다. 일반적으로, 레복세틴의 S,S-에난티오머가 사용되는 경우, 1일 투여 범위는 환자당 약 0.1 내지 약 5mg, 전형적으로 환자당 약 0.2 내지 약 2mg, 예를 들면 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1.0, 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 1.5, 1.6, 1.7, 1.8, 1.9 또는 2.0mg이거나 또는 환자당 약 0.5 내지 약 1 mg, 예를 들면 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9 또는 1.0mg이다. 라세미 레복세틴이 투여되는 경우 1일 투여량은 일반적으로 약 0.1mg 내지 약 10mg이지만, 환자당 0.2 내지 4mg일 수 있거나, 또는 심지어는 환자당 0.3 내지 2 mg, 예를 들면 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1.0, 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 1.5, 1.6, 1.7, 1.8, 1.9 또는 3.0일 수 있다. 이상적인 투여량은 임상 실험의 평가 및 환자의 필요에 의해 관례적으로 결정될 것이다.

한 양태에서는, 본 발명은 효과량의 금연 개선제의 투여와 조합하여, 효과량의 레복세틴을 투여함을 포함하는 금연을 촉진시키는 방법을 제공하며, 여기서, 금연 개선제는 니코틴이다. 본 발명의 니코틴은 임의의 통상적인 수단, 예를 들면, 경피 니코틴 전달 시스템(예를 들면 피부 패치), 니코틴 씹는 껌, 니코틴 흡입기 또는 니코틴 대체 치료에 사용되는 다른 니코틴 전달 시스템에 의해 투여될 수 있다. 니코틴 대체 치료는 당분야에 공지되어 있고, 이런 치료를 위한 제품은 시장에서 이용가능하고, 이 제품에는 니코틴 경피 패치, 예를 들면 니코덤(등록상표) CQ(글락소스미쓰클라인), 해비트롤(등록상표, Habitrol)(노바티스 컨슈머 헬쓰(Novartis Consumer Health), 및 니코트롤(등록상표, Nicotrol)(파마시아 컨슈머 헬쓰케어, Pharmacia Consumer Healthcare); 협측(입) 흡수를 통해 2 내지 4mg의 니코틴을 전달하는 니코틴 껌, 예를 들면, 니코렛(등록상표, Nicorette)(글락소스미쓰클라인); 니코틴 비강 스프레이, 예를 들면 니코트롤 NS(등록상표)(파마시아 컨슈머 헬쓰케어); 및 니코틴 흡입기(니코트롤(등록상표), 니코틴 흡입 시스템)(파마시아 컨슈머 헬쓰케어)를 포함하지만, 이로 한정되지는 않는다. 이들 제품 각각의 투여량 및 투여에 대한 정보는 각각의 제품을 위한 제품 삽입문에서 발견할 수 있다. 일반적으로, 니코틴은 약 1mg 내지 약 100mg, 바람직하게는 약 3mg 내지 약 75mg, 보다 바람직하게는 약 5 mg 내지 약 50mg의 양으로 투여된다. 니코틴의 경피 투여량은 전형적으로 약 5mg 내지 약 42mg, 바람직하게는 약 5mg 내지 약 21mg이다.

다른 양태에서는, 본 발명은 효과량의 금연 개선제의 투여와 조합하여 효과량의 레복세틴을 투여함을 포함하는 금연을 촉진하기위한 방법을 제공하는 것으로, 여기서 금연 개선제는 우울증 치료제이다. "우울증 치료제"란 인간의 우울증을 치료하기에 유용한 치료제를 의미한다. 본 발명의 구체적인 우울증 치료제의 예는 부프로피온, 독세핀 또는 상기 약물의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다.

부프로피온은 1-(3-클로로페닐)-2-[(1,1-다이메틸에틸)아미노]-1-프로판온의 일반명이다. 부프로피온 및 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조는 미국 특허 제 3,819,706 호 및 제 3,885,046 호에 개시되어 있다. 부프로피온의 경피 전달 시스템은 미국 특허 제 6,312,716 호에 개시되어 있다. 부프로피온의 구체적인 염인 부프로피온 하이드로클로라이드(부프로피온 HCl)이 본 발명에서 바람직하다. 본 발명에서 사용될 수 있는 부프로피온 하이드로클로라이드 제제는 웰바트린(등록상표, Wellbatrin), 웰부트린(등록상표, Wellbutrin) 및 지반(등록상표, Zyban)으로 시판되는 것들을 포함한다. 이들 제품의 투여량 및 투여에 관한 정보는 제품 삽입문에서 발견할 수 있다. 본 발명에서 사용하기 위한 부프로피온 하이드로클로라이드의 투여량은 일반적으로 하루에 약 50mg 내지 약 400mg, 바람직하게는 약 150mg 내지 약 300mg이다.

독세핀은 1-프로판아민, 3-다이벤즈[b,e]옥세핀-11(6H)일리덴-N,N-다이메틸의 일반명이다. 독세핀의 제조, 약학 조성물 및 용도는 미국 특허 제 3,438,981 호 및 제 3,420,851 호에 개시되어 있다. 독세핀의 구체적인 염인 독세핀 하이드로클로라이드가 본 발명에서 바람직하다. 독세핀 하이드로클로라이드는 상표명, 아다핀(등록상표, Adapin), 아포날(등록상표, Aponal), 큐라틴(등록상표, Curatin), 노복사핀(등록상표, Novoxapin), 퀴탁손(등록상표, Quitaxon) 및 시네콴(등록상표, Sinequan)으로 시판되고 있다. 독세핀은 임의의 적합한 수단에 의해, 바람직하게는 예를 들면 정제 또는 캡슐의 투여 형태로 경구 투여될 수 있다. 본 발명의 독세핀 하이드로클로라이드의 투여량은 일반적으로 25mg/일 내지 300mg/일이다. 약하거나 어느 정도의 담배 의존성을 가진 대부분의 환자의 경우, 일반적인 최적의 투여 범위는 75mg/일 내지 150mg/일이다. 독세핀 하이드로클로라이드의 총 1일 투여량은 분할되거나 하루에 1회 투여되는 스케쥴로 투여된다.

본 발명에 예상되는 추가의 우울증 치료제는 아미트립틸린(하루에 100 내지 30mg), 클로미프라민(하루에 200 내지 250mg), 데시프라민(하루에 100 내지 300mg), 이미프라민(하루에 100 내지 300mg), 노르트립틸린(하루에 50 내지 200mg), 프로트립틸린(하루에 20 내지 60mg), 트리미프라민(하루에 100 내지 300mg), 플루옥세틴(하루에 10 내지 80mg), 플루복사민(하루에 100 내지 300mg), 파록세틴(하루에 20 내지 50mg), 세트랄린(하루에 50 내지 200mg), 페넬진(하루에 45 내지 90mg), 트라닐사이프로민(하루에 20 내지 50mg), 아목사핀(하루에 200 내지 600mg), 마프로틸린(하루에 150 내지 200mg), 트라조돈(하루에 200 내지 600mg), 토목세틴(하루에 40 내지 80mg), 둘록세틴(하루에 40 내지 80mg), 네파조돈(하루에 300 내지 600mg), 벤라팍신(하루에 75 내지 375mg) 및 미르타자핀(하루에 15 내지 45mg) 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염 및 광학 이성질체를 포함하지만, 이로 한정되지는 않는다. 상기 열거된 본 발명의 우울증 치료제중 임의의 하나에 대한 바람직한 투여 범위는 각각의 약물에 대해 제안된 낮은 등급 내지 중간 등급 투여량일 것이다.

또다른 양태에서는, 본 발명은 효과량의 금연 개선제의 투여와 조합된 효과량의 레복세틴의 투여를 포함하는 금연을 촉진시키는 방법을 제공하며, 여기서, 금연 개선제는 불안완화제이다. "불안완화제"는 인간의 불안을 치료하는데 유용한 치료제를 의미한다. 구체적인 불안완화제의 예에는 벤조디아제핀, 트리아졸로벤조디아제핀 및 비-벤조디아제핀 불안완화제, 예를 들면 부스피론 HCl을 포함한다.

벤조디아제핀 불안완화제는 당 분야에 잘 공지되어 있다. 본 발명에 적합한 벤조디아제핀은 알프라졸람(상표면 자낙(Xanax)으로 이용가능하다), 클로르디아제폭사이드(상표명 리브리움(Librium)으로 이용가능하다), 클로라제페이트(상표명 트란젠(Tranxene)으로 이용가능하다), 디아제팜(상표명 발륨(Valium)으로 이용가능하다), 할라제팜(상표명 팍시팜(Paxipam)으로 이용가능하다), 로라제팜(상표명 아티반(Ativan)으로 이용가능하다), 옥사제팜(상표명 세락스(Serax)로 이용가능하다), 프라제팜(상표명 센트락스(Centrax)로 이용가능하다), 미다졸람(상표명 베르세드(Versed)로 이용가능하다) 및 클로나제팜(상표명 클로노핀(Klonopin)으로 이용가능하다)을 포함한다. 본 발명에서 사용하기 위한 상기 벤조디아제핀 불안완화제 각각에 적합한 투여 범위는 일반적으로 불안을 치료하기 위해 추천되는 각각의 투여 범위의 낮은 범위 내지 중간 범위에 위치한다. 불안을 치료하기 위한 상기 벤조디아제핀 불안완화제 각각을 위한 투여 빈도 및 투여 경로 또한 본 발명에서 금연을 촉진시키는데 적합하다.

본 발명에 적합한 비-벤조디아핀 불안완화제의 한 예는 부스피론 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 예를 들면 부스피론 HCl이다. 미국 특허 제 3,717,634 호 및 제 4,182,763 호는 불안완화제로서 부스피론의 합성, 약학 조성물 및 용도를 개시한다. 이의 합성은 미국 특허 제 3,717,634 호에 개시되어 있다. 부스피론 HCl은 상표명 베스파르(Bespar), 부스파르(BuSpar), 부스피놀(Buspinol), 부시론(Busirone), 센스파(Censpar), 루셀란(Lucelan) 및 트라빈(Travine)으로 시판되고 있다. 본 발명의 위한 부스피론 HCl의 투여 범위는 하루에 약 1 내지 50mg, 전형적으로 하루에 약 3 내지 25mg일 수 있고, 하루에 3회 분할된 투여량으로 투여된다. 본 발명에서 사용하기 위한 추가의 불안완화제는 하이드록시진(하루에 50 내지 400mg) 및 메프로바메이트(하루에 400 내지 1600mg)를 포함한다.

또다른 양태에서는, 본 발명은 효과량의 금연 개선제와 조합된 효과량의 레복세틴을 투여함을 포함하는 금연을 촉진시키는 방법을 제공하고, 여기서, 금연 개선제는 니코틴 수용체 길항제이다. 본 발명에서 적합한 니코틴 수용체 길항제의 예는 메카밀아민(또한 3-메틸아미노-2,2,3-트라이메틸노르캄판) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 예를 들면 케타밀아민 HCl이다. 미국 특허 제 2,831,027 호는 메카밀아민의 합성을 개시하고 있다. 메카밀아민 HCl의 정제 제제는 경구 고혈압치료제 및 강글리온 차단제로서 상표명 인버신(등록상표, Inversine)(레이톤, Layton)으로 시판되고 있다. 본 발명에서 사용될 것으로 예상되는 다른 니코틴 길항제는 다이하이드로-베타-에리트로이딘; 투보쿠라린 클로라이드; d-튜보쿠라린; 아만타딘; 펨피딘; 에리소딘; 클로리손다민; 헥사메토늄; 및 트라이메타판 캄실레이트를 포함한다. 이들 화합물의 약학적 염 또한 본 발명에서 사용될 것으로 예상된다. 니코틴 수용체 길항제는 당 분야에서 공지된 임의의 적합한 수단에 의해 투여될 수 있다. 본 발명에서 투여되는 니코틴 수용체 길항제의 효과량은 다양한 인자, 예를 들면 사용되는 구체적인 화합물에 따라 다양하지만, 일반적으로, 약 0.1mg/일 내지 약 400mg/일의 범위이다. 약하거나 중간 정도의 담배 의존성을 가진 대부분의 환자의 경우, 일반적인 최적의 투여량은 1mg/일 내지 150mg/일이다. 일부 양태에서는, 메카밀아민 HCl이 일반적으로 2mg/일 내지 75mg/일의 투여 범위로 경구 정제로서 투여된다.

또다른 양태에서는, 본 발명은 효과량의 금연 개선제와 조합된 효과량의 레복세틴의 투여를 포함하는 금연을 촉진시키는 방법을 제공하고, 여기서, 금연 개선제는 오피오이드 길항제이다. 임의의 오피오이드 길항제를 사용할 수 있다. 본 발명의 오피오이드 길항제의 예는 날트렉손 및 다른 구조적으로 연관된 오피에이트 길항제, 예를 들면 날록손, 날메펜, 및 이의 혼합물이고, 날트렉손이 바람직하다. 오피오이드 길항제는 국소 또는 전신 투여될 수 있다. 일부 양태에서는, 오피오이드 길항제가 경구 투여된다. 어느 정도의 담배 의존성을 가진 대부분의 환자의 경우, 본 발명의 경구 날트렉손의 효과량은 일반적으로 하루에 약 10mg 내지 약 150mg이고, 전형적으로 하루에 약 15mg 내지 약 75mg이다.

본 발명에서 환자에게 투여되는 임의의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 정확한 양은 고정되어 있지 않고, 당 분야의 숙련된 이들에게 공지된 다양한 인자, 예를 들면 선택된 구체적인 화합물, 환자의 연령, 체중 및 일반적인 상태, 담배 의존도의 심각성, 다른 화합물이 투여되는지 여부, 사용되는 특정한 투여 형태, 투여 경로 등에 의존하지만, 일상적인 실험에 의해 쉽게 결정될 수 있다. 일반적인 가이드로서, 치료는 낮은 투여량을 이용하여 시작해야 한다. 이 초기 투여량은 약물의 부작용을 고려하여 바람직한 반응이 일어날 때까지 일반적으로 2일 미만의 간격으로 증가되거나 감소되어야만 한다.

레복세틴 및 금연 개선제는 서로 다른 시점에 임의의 순서로 또는 동시에, 개별적으로 투여될 수 있다. 그러나, 동시에 투여되지 않는다면, 이들은 두 약물 모두의 효과적인 동시 혈중 수준으로부터 생성되는 바람직한 치료 효과를 제공하는 방식으로 투여되어야만 한다. 일단 본 명세서를 살펴본다면 이런 성분들을 이용한 적합한 투여 간격 및 투여 순서는 당 분야의 숙련된 이들에게 쉽게 인식될 것이다. 다르게는 레복세틴 및 금연 개선제는 단위 약학 조성물로 투여될 수 있다.

따라서, 다른 양태에서, 본 발명은 금연을 촉진시키기 위해서 치료가 필요한 인간에게 투여하기 위한 효과량의 레복세틴 및 효과량의 금연 개선제를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.

한 양태에서는, 금연 개선제가 우울증 치료제이다. 본 발명의 구체적인 우울증 치료제의 예는 부프로피온, 독세핀, 아미트립틸린, 클로미프라민, 데시프라민, 이미프라민, 노프트립틸린, 프로트립틸린, 트리미프라민, 플루옥세틴, 플루복사민, 파록세틴, 세트랄린, 페넬진, 트라닐사이프로민, 아목사핀, 마프로틸린, 트라조돈, 토목세틴, 네파조돈, 벤라팍신 및 미르타자핀 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염 및 광학 이성질체를 포함한다.

다른 양태에서는, 금연 개선제가 불안완화제이다. 본 발명에 적합한 구체적인 불안완화제의 예는 벤조디아제핀, 예를 들면 알프라졸람, 클로르디아제폭사이드, 클로라제페이트, 디아제팜, 할라제팜, 롤라게팜, 옥사제팜, 프라제팜, 미다졸람 및 클로나제팜을 포함한다. 본 발명에 적합한 비-벤조디아제핀 불안완화제의 예는 부스피론 HCl, 하이드록시진 및 메프로바메이트를 포함한다.

또다른 양태에서는, 금연 개선제가 니코틴이다.

또다른 양태에서는, 금연 개선제가 니코틴 수용체 길항제이다. 본 발명에서 적합한 니코틴 수용체 길항제의 예는 메카밀아민, 다이하이드로-베타-에리트로이딘, 튜보쿠라린 클로라이드, d-튜보쿠라린, 아만타딘, 펨피딘, 에리소딘, 클로리손다민, 헥사메토늄, 트리메타판 캄실레이트 및 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다.

또다른 양태에서는, 금연 개선제가 오피오이드 길항제이다. 본 발명에서 오피오이드 길항제의 예는 날트렉손 및 다른 구조적으로 연관된 오피에이트 길항제, 예를 들면 날록손, 날메펜 및 이의 혼합물을 포함하고, 날트렉손이 바람직하다.

바람직하게는, (S'S) 에난티오머를 사용하는 경우, 레복세틴의 1일 투여량은 약 0.1mg 내지 약 2.0mg을 함유한다. 보다 바람직하게는 레복세틴의 각각의 투여량은 약 0.2 내지 약 0.8mg의 (SS') 에난티오머를 함유하고, 보다 더 바람직하게는 각각의 투여량은 0.05 내지 약 1mg의 (SS') 에난티오머를 함유한다. 이 투여 형태는 전체의 1일 투여량이 1 또는 2개의 경구 투여량으로 투여되는 것을 허용한다. 이는 최종 제제가 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1.0, 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 1.5, 1.6, 1.7, 1.8, 1.9 또는 2.0mg의 (S,S) 에탄티오머를 함유하는 것을 가능하게 할 것이다.

라세미 레복세틴이 투여되는 경우, 레복세틴의 1일 투여량은 약 0.1mg 내지 약 4.0mg을 함유한다. 보다 바람직하게는 레복세틴의 각각의 투여량은 약 0.2 내지 약 3.0mg, 보다 더 바람직하게는 약 0.1 내지 2mg의 라세미 레복세틴을 함유한다. 이 투여 형태는 총 1일 투여량이 1 또는 2회의 경구 투여량으로 투여되는 것을 가능하게 한다. 이는 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1.0, 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 1.5, 1.6, 1.7, 1.8, 1.9, 2.0, 2.1, 2.2, 2.3, 2.4, 2.5, 2.6, 2.7, 2.8, 2.9, 3.0, 3.1, 3.2, 3.3, 3.4, 3.5, 3.6, 3.7, 3.8, 3.9 또는 4.0mg의 라세미 레복세틴을 함유하는 최종 제제를 가능하게 할 것이다.

본 발명의 약학 조성물은 경구, 협측, 비경구, 직장, 경피 또는 경점막 투여를 위해, 또는 흡입 또는 비강내 투여에 의해 투여하기에 적합한 형태로 제조될 수 있다. 본 발명의 조성물은 당 분야의 숙련된 이들에게 공지된 적합한 기술에 의해 제형화될 수 있다.

경구 투여의 경우, 본 발명의 약학 조성물은 예를 들면 약학적으로 허용가능한 부형제, 예를 들면 결합제(예를 들면 미리 겔화된 옥수수 전분, 폴리비닐피롤리돈 또는 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈); 충진제(예를 들면 락토즈, 미세결정성 셀룰로즈 또는 칼슘 포스페이트); 윤활제(예를 들면 마그네슘 스테아레이트, 활석 또는 실리카); 분해제(예를 들면 감자 전분 또는 나트륨 전분 글리콜레이트); 또는 습윤화제(예를 들면 나트륨 라우릴 설페이트); 활주제; 인공 및 천연 향료 및 감미제; 인공 및 천연 안료 및 염료; 및 가용화제와 함께 통상적인 수단으로 제조되는 정제 또는 캡슐의 형태를 취할 수 있다. 경구 투여를 위한 본 발명의 약학 조성물은 또한 액체 제제의 형태, 예를 들면 용액, 시럽 또는 현탁액의 형태를 띠거나, 또는 이들은 사용하기 전에 물 또는 다른 적합한 비히클로 재구성되기 위한 무수 제품으로서 제공될 수 있다. 이런 액체 제제는 약학적으로 허용가능한 첨가제, 예를 들면 현탁제(예를 들면 소르비톨 시럽, 메틸 셀룰로즈 또는 수소화된 식용 지방); 유화제(예를 들면 레시틴 또는 아카시아); 비-수성 비히클(예를 들면 아몬드 오일, 유성 에스터 또는 에틸 알콜); 방부제(예를 들면 메틸 또는 프로필 p-하이드록시벤조에이트 또는 소르브산); 및 인공 또는 천연 안료 및/또는 감미제를 이용한 통상적인 수단에 의해 제조될 수 있다.

협측 투여의 경우, 조성물은 통상적인 방식으로 배합된 정제 또는 로젠지의 형태를 취할 수 있다.

주사를 위한 비경구 투여의 경우, 조성물은 유성 또는 수성 비히클중의 현탁액, 용액 또는 유화액과 같은 형태를 취할 수 있고, 현탁제, 안정화제 및/또는 분산제와 같은 배합 제제를 함유할 수 있다. 다르게는, 활성 성분은 적합한 비히클, 예를 들면 멸균된, 발열물질이 없는 물을 이용하여 사용전에 재구성되기 위한 분말 형태일 수 있다.

직장 투여의 경우, 본 발명의 조성물은 예를 들면 코코아 버터 또는 다른 글리세라이드와 같은 통상적인 좌약 베이스를 함유하는 좌제 또는 잔류 관장제의 형태를 취할 수 있다.

경피 투여의 경우, 본 발명의 조성물은 경피 패치의 형태로 제형화될 수 있다. 패치는 본 발명의 활성 시약을 함유하는 저장소, 및 약물을 전달시키는 방식으로 저장소를 환자의 피부 또는 막에 적용하는 수단을 포함할 수 있다. 저장소는 피부 또는 막에 직접 접촉하도록 위치될 수 있거나, 속도 조절 막이 저장소와 피부 또는 막 사이에 삽입될 수 있다. 저장소는 액체 형태 또는 용액으로서 본 발명의 활성 약물을 함유할 수 있거나, 또는 내부에 분산되거나 용해된 본 발명의 활성 약물을 갖는 고형 또는 바-고형 중합체 매트릭스를 포함할 수 있다. 저장소는 본 발명의 활성 약물을 공동 전달하도록 채택되는 피부 투과 개선제를 추가로 포함할 수 있다. 패치는 또한 피부 또는 막과 떨어져 있는 저장소에 겹쳐지거나 이를 싸고 있는 불투과성 배면 층, 및 환자에게 패치를 고정시키기 위해 저장소 부근이나, 저장소와 피부사이에 제공될 수 있는 접착층을 추가로 포함할 수 있다.

비강 투여 또는 흡입에 의한 투여의 경우, 본 발명의 약학 조성물은 환자에 의해 압출되거나 펌핑되는 펌프 스프레이 용기로부터 전달될 수 있는 용액 또는 현탁액의 형태로 제형화될 수 있거나, 또는 적합한 추진제(예를 들면 다이클로로다이플루오로메탄, 트라이클로로플루오로메탄, 다이클로로테트라플루오로에탄, 카본 다이옥사이드 또는 다른 적합한 가스)를 이용하여 가압된 용기 또는 네뷸라이저로부터 에어로졸 분무로 제형화될 수 있다. 가압된 에어로졸의 경우, 투여 유니트는 계량된 양을 전달하기 위한 밸브를 제공함으로써 결정될 수 있다. 가압된 용기 또는 네뷸라이저는 활성 화합물의 용액 또는 현탁액을 함유할 수 있다. 흡입기 또는 취입기에서 사용되기 위한 캡슐 및 카트리지(예를 들면 젤라틴으로부터 제조됨)는 활성 화합물 및 적합한 분말 베이스, 예를 들면 락토즈 또는 전분의 분말 믹스를 함유하도록 제형화될 수 있다.

정의

본원에 사용되는 용어 "금연을 촉진시키는"은 사람이 담배를 피는 것을 중단하거나 감소시키거나 또는 담배 제품의 이용을 중단하거나 감소시키거나; 담배 제품 또는 니코틴에 대한 갈망을 감소시키거나; 해독기동안 골초가 다시 흡연하는 것을 감소시키거나 또는 일단 흡연을 자제하는 것을 달성하거나; 또는 흡연 금단 증후의 다양한 증상을 경감시키는 것을 돕는 것을 의미한다.

본원에서 사용되는 용어 "금연 개선제"는 레복세틴과의 공동 투여가 금연을 촉진시키는데 있어 치료적 상승효과를 제공하는, 레복세틴이 아닌, 다른 치료제, 화합물 또는 조성물을 의미한다. 금연을 촉진시키는데 있어 "치료적 상승효과"란 레복세틴 또는 금연 개선제중 하나를 투여하였을 때 관찰되는 효능보다 더 큰 효능으로 금연을 촉진시키는 효능을 의미한다.

용어 레복세틴 및 금연 개선제의 "효과량"은 환자에게 함께 투여하였을 때 금연을 촉진시키는데 있어 치료적 상승효과를 제공하기에 충분한 양을 의미한다.

본원에서 사용되는 용어 "담배 제품 또는 니코틴에 대한 갈망" 및 "금연 증후군"은 둘 모두 담배를 피거나 임의의 담배 제품을 사용하는 습관을 깨거나 담배를 피거나 임의의 담배 제품을 사용하는 빈도 또는 강도를 감소시키는 것과 연관된 임의의 신체적 또는 정신적 반응을 의미한다.

용어 "약학적으로 허용가능한"은 사용되는 양에서 무독성이고 인간에게 투여되기에 적합한 물질을 설명하는 것으로 본원에서 사용된다.

추가의 설명이 없이도, 당 분야의 숙련된 이들은 전술된 설명과 하기의 예시적인 실시예를 이용하여 본 발명의 화합물을 제조하고 이용하며, 청구된 방법을 실행할 수 있을 것으로 생각된다.

실시예 1

조성물은 단일 정제 또는 캡슐에 약학적으로 허용가능한 담체중의 약 50mg의 부프로피온과 함께 라세미 또는 +(S,S)에난티오머중 하나의 형태의 약 0.2mg의 레복세틴을 조합하여 제조되고, 하루에 1 내지 6개의 정제의 투여 빈도로 경구 투여된다.

실시예 2

약 1.0mg의 레복세틴 및 약 150mg의 부프로피온을 포함하는 제제를 단일 정제 또는 캡슐에서 조합하고, 하루에 1 내지 6개의 정제의 투여 빈도로 경구 투여한다.

실시예 3

약 1.5mg의 레복세틴 및 약 50mg의 부프로피온을 포함하는 제제를 단일 정제 또는 캡슐로 조합하고, 하루에 1 내지 6개의 정제의 투여 빈도로 경구 투여한다.

실시예 4

약 1.5mg의 레복세틴 및 약 150mg의 부프로피온을 포함하는 제제를 단일 정제 또는 캡슐에 조합하고 하루에 1 내지 6개의 정제의 투여 빈도로 경구 투여한다.

실시예 5

0.80mg의 레복세틴 정제를 하루에 2회 경구 투여하고, 150mg의 부프로피온 정제를 아침 및 저녁 하루에 2회 투여한다.

Claims (55)

1. 인간에게 금연을 촉진시키기 위한 금연 개선제와 조합된 레복세틴의 용도.
2. 제 1 항에 있어서,

   레복세틴이 임의의 비율의 S,S- 및 R,R-에난티오머의 라세미 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 형태인 용도.
3. 제 1 항에 있어서,

   레복세틴이 순수하거나 실질적으로 순수한 S,S-에난티오머 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 형태인 용도.
4. 제 2 항에 있어서,

   레복세틴의 효과량이 하루에 환자 1인당 약 0.1mg 내지 약 20mg인 용도.
5. 제 2 항에 있어서,

   레복세틴의 효과량이 하루에 환자 1인당 약 0.1mg 내지 약 10mg인 용도.
6. 제 2 항에 있어서,

   레복세틴의 효과량이 하루에 환자 1인당 약 0.2mg 내지 약 5mg인 용도.
7. 제 2 항에 있어서,

   레복세틴의 효과량이 하루에 환자 1인당 약 0.3mg 내지 약 3mg인 용도.
8. 제 3 항에 있어서,

   레복세틴의 효과량이 하루에 환자 1인당 약 0.1mg 내지 약 6mg인 용도.
9. 제 3 항에 있어서,

   레복세틴의 효과량이 하루에 환자 1인당 약 0.2mg 내지 약 4mg인 용도.
10. 제 3 항에 있어서,

    레복세틴의 효과량이 하루에 환자 1인당 약 0.3mg 내지 약 3mg인 용도.
11. 제 1 항에 있어서,

    레복세틴 및 금연 개선제가 따로따로 투여되는 용도.
12. 제 1 항에 있어서,

    레복세틴 및 금연 개선제가 단일 조성물로 투여되는 용도.
13. 제 1 항에 있어서,

    금연 개선제가 니코틴, 우울증 치료제, 불안완화제, 니코틴 수용체 길항제, 오피오이드 길항제 또는 이의 혼합물인 용도.
14. 제 1 항에 있어서,

    금연 개선제가 니코틴인 용도.
15. 제 14 항에 있어서,

    니코틴이 경피 패치, 씹는 껌, 로젠지, 캡슐, 정제, 흡입제 또는 비강 스프레이의 투여 형태인 용도.
16. 제 1 항에 있어서,

    금연 개선제가 우울증 치료제인 용도.
17. 제 16 항에 있어서,

    우울증 치료제가 부프로피온, 독세핀, 아미트립틸린, 클로미프라민, 데시프라민, 이미프라민, 노르트립틸린, 프로트립틸린, 트리미프라민, 플루옥세틴, 플루복사민, 파록세틴, 세트랄린, 페넬진, 트라닐사이프로민, 아목사핀, 마프로틸린, 토목세틴, 둘록세틴, 트라조돈, 네파조돈, 벤라팍신, 미르타자핀 및 임의의 상기 우울증 치료제의 약학적으로 허용가능한 염으로 구성된 군에서 선택되는 용도.
18. 제 16 항에 있어서,

    우울증 치료제가 독세핀 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인 용도.
19. 제 16 항에 있어서,

    우울증 치료제가 부프로피온 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인 용도.
20. 제 1 항에 있어서,

    금연 개선제가 불안완화제인 용도.
21. 제 20 항에 있어서,

    불안 완화제가 벤조디아제핀인 용도.
22. 제 20 항에 있어서,

    불안완화제가 알프라졸람, 클로르디아제폭사이드, 클로라제페이트, 디아제팜, 할라제팜, 로라제팜, 옥사제팜, 프라제팜, 미다졸람, 클로나제팜 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인 용도.
23. 제 20 항에 있어서,

    불안완화제가 부스피론, 하이드록시진, 메프로바메이트 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인 용도.
24. 제 20 항에 있어서,

    불안완화제가 부스피론 HCl인 용도.
25. 제 1 항에 있어서,

    금연 개선제가 니코틴 수용체 길항제인 용도.
26. 제 25 항에 있어서,

    니코틴 수용체 길항제가 메카밀아민, 다이하이드로-베타-에리트로이딘, 튜보쿠라린 클로라이드, d-튜보쿠라린, 아만타딘, 펨피딘, 에리소딘, 클로르이손다민, 헥사메토늄, 트리메타판 캄실레이트 및 상기 니코틴 수용체 길항제의 약학적으로 허용가능한 염에서 선택되는 용도.
27. 제 25 항에 있어서,

    니코틴 수용체 길항제가 메카밀아민 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인 용도.
28. 제 1 항에 있어서,

    금연 개선제가 오피오이드 길항제인 용도.
29. 제 28 항에 있어서,

    오피오이드 길항제가 날트렉손, 날록손, 날메펜 또는 상기 오피오이드 길항제의 약학적으로 허용가능한 염인 용도.
30. 제 28 항에 있어서,

    오피오이드 길항제가 날트렉손 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인 용도.
31. 금연을 촉진시키기 위해 사용하기 위한 레복세틴 및 금연 개선제를 포함하는 조성물.
32. 제 31 항에 있어서,

    금연 개선제가 니코틴, 우울증 치료제, 불안 완화제, 니코틴 수용체 길항제, 오피오이드 길항제 또는 이의 혼합물인 조성물.
33. 제 31 항에 있어서,

    금연 개선제가 니코틴인 조성물.
34. 제 31 항에 있어서,

    금연 개선제가 우울증 치료제인 조성물.
35. 제 34 항에 있어서,

    우울증 치료제가 부프로피온, 독세핀, 아미트립틸린, 클로미프라민, 데시프라민, 이미프라민, 노르트립틸린, 프로트립틸린, 트리미프라민, 플루옥세틴, 플루복사민, 파록세틴, 세트랄린, 페넬진, 트라닐사이프로민, 아목사핀, 토목세틴, 둘록세틴, 마프로틸린, 트라조돈, 네파조돈, 벤라팍신, 미르타자핀 및 상기 우울증 치료제의 약학적으로 허용가능한 염으로 구성된 군에서 선택되는 조성물.
36. 제 34 항에 있어서,

    우울증 치료제가 독세핀 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인 조성물.
37. 제 34 항에 있어서,

    우울증 치료제가 부프로피온 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인 조성물.
38. 제 31 항에 있어서,

    금연 개선제가 불안완화제인 조성물.
39. 제 38 항에 있어서,

    불안완화제가 벤조디아제핀인 조성물.
40. 제 38 항에 있어서,

    불안완화제가 알프라졸람, 클로르디아제폭사이드, 클로라제페이트, 디아제팜, 할라제팜, 로라제팜, 옥사제팜, 프라제팜, 미다졸람, 클로나제팜, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인 조성물.
41. 제 38 항에 있어서,

    불안완화제가 부스피론, 하이드록시진, 메프로바메이트 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인 조성물.
42. 제 38 항에 있어서,

    불안완화제가 부스피론 HCl인 조성물.
43. 제 1 항에 있어서,

    금연 개선제가 니코틴 수용체 길항제인 조성물.
44. 제 43 항에 있어서,

    니코틴 수용체 길항제가 메카밀아민, 다이하이드로-베타-에리트로이딘, 튜보쿠라린 클로라이드, d-튜보쿠라린, 아만타딘, 펨피딘, 에리소딘, 클로리손다민, 헥사메토늄, 트리메타판 캄실레이트 및 상기 니코틴 수용체 길항제의 약학적으로 허용가능한 염인 조성물.
45. 제 43 항에 있어서,

    니코틴 수용체 길항제가 메카밀아민 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인 조성물.
46. 제 1 항에 있어서,

    금연 개선제가 오피오이드 길항제인 조성물.
47. 제 46 항에 있어서,

    오피오이드 길항제가 날트렉손, 날록손, 날메펜 또는 상기 오피오이드 길항제의 약학적으로 허용가능한 염인 조성물.
48. 제 46 항에 있어서,

    오피오이드 길항제가 날트렉손 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인 조성물.
49. 제 19 항에 있어서,

    부프로피온 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 효과량이 하루에 약 40mg 내지 약 250mg인 용도.
50. 제 19 항에 있어서,

    부프로피온 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 효과량이 하루에 약 50mg 내지 약 200mg인 용도.
51. 제 19 항에 있어서,

    부프로피온 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 효과량이 약 75mg 내지 약 150mg인 용도.
52. 제 14 항에 있어서,

    니코틴의 효과량이 하루에 약 7mg 내지 약 42mg인 용도.
53. 제 14 항에 있어서,

    니코틴의 효과량이 하루에 약 3mg 내지 약 21mg인 용도.
54. 제 31 항에 있어서,

    레복세틴이 임의의 비율의 S,S- 및 R,R-에난티오머 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 라세미 혼합물의 형태인 조성물.
55. 제 31 항에 있어서,

    레복세틴이 순수하거나 실질적으로 순수한 S,S-에난티오머 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 형태인 조성물.