CN1527712A - 用于药物治疗尼古丁依赖的活性成分组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种用于药物治疗尼古丁依赖的包含至少一种胆碱能系统调节剂和至少一种阻断中枢阿片受体的物质的活性成分组合物。

Description

用于药物治疗尼古丁依赖的活性成分组合物
技术领域
本发明涉及活性成分组合物和其在特别是与香烟消费有关的尼古丁依赖的药物治疗中的应用。就此而言，该活性成分组合物由至少一种胆碱能系统调节剂和至少一种调节阿片受体系统的物质组成。本发明进一步涉及应用所说的活性成分组合物生产用于治疗尼古丁消费，特别是香烟消费的药物。
背景技术
通过抽烟吸入和更为少见的通过咀嚼或嗅吸烟草制品摄入尼古丁和相关的烟草碱具有特别是由胆碱能和多巴胺能传导系统的刺激导致的中枢神经刺激效应。按照目前的认识，这可归因于突触前“烟碱型”乙酰胆碱受体(nAChR)的功能性活动和表达增加，不仅天然激动剂乙酰胆碱而且尼古丁按相同的方式对此发挥作用，另外可能导致相关神经递质(乙酰胆碱和多巴胺)的释放增加。通过烟草制品的单胺氧化酶(MAO)抑制剂按同样的方式发挥作用，即朝向使突触内多巴胺水平增加的方向。吸烟量大者表现出MAO-A和MAO-B的活性下降20-40％(参见，例如，Berlin and Anthenelli，Int.J.Neuropsychopharmacol.2001；p4(1)：33-42)。这些胆碱能和多巴胺能因子的相互作用产生了吸烟者所期望的认知和情绪放松、奖赏效应(关于这一点，参见Volodymyr et al.，Nature 1997；Vol.390，401-404)的大部分，但是其它的使用去甲肾上腺素、5-羟色胺、γ-氨基丁酸(GABA)和特别是具有类阿片效应的肽作为神经递质的传导系统也被直接或间接地调节，并开始达到新的不同于不吸烟者的神经生物平衡。
持续许多年的大量吸烟已知会导致许多的肺和心血管系统的严重功能障碍，这些病症具有相当高的死亡率，而且会导致特定肿瘤的发生率上升。在具有发达的卫生系统的国家，吸烟目前是统计学上早死的最普遍的原因。德国的统计结果显示，尼古丁直接导致了110000人的死亡，且每年的相关费用有八千万马克。
但是，由于上述的尼古丁所致的神经生理变化，尝试限制或停止吸烟产生了相当严重的戒断症状。事实上，尼古丁依赖的长期戒断率总体在10-35％之间，尼古丁依赖治疗的成功率仍落后于酒精依赖的结果。医学劝诫本身只在约5％的病例中取得了成功，以尼古丁贴剂进行药理替代的长期成功率为10-15％，这一比率还可以通过其它的行为疗法提高，最好的情况下可达到30-35％。但是，关于这一点必须要记住，虽然透皮使用尼古丁排除了在吸烟过程当中对致癌物质的摄入，但对于直接由尼古丁引起的心血管疾病的危险完全没有作用。
现有的不含尼古丁的口服替代药物为对去甲肾上腺素和多巴胺水平产生作用的活性成分丁氨苯丙酮的形式(Zyban、GlaxoSmithKline)，在临床研究中一年的戒断率达到了28％(而安慰剂为8％)，而且与透皮的尼古丁制剂相比，在达到戒烟的其它参数上也没有明显更高的效率。
因此仍然需要不是以直接的尼古丁替代为基础的，且有助于以副作用尽可能少的无害方式降低烟草的消费的治疗方法。出于这一理由，近年来有许多的在戒烟中引入药物改进的尝试，特别的注意力不仅集中在胆碱能调节剂上，而且集中在阿片拮抗剂上，因为导致对物质的想望(渴求)的机制被认为是位于阿片系统中。
作为另一个可选择的通过胆碱能调节剂帮助戒断尼古丁的方法，例如专利公开DE 4301782(相当于EP 0680326和US 5643905)建议使用所说可以抑制对于尼古丁的想望的加兰他敏。这同样适用于脱氧骆驼蓬碱，DE 19906979(相当于WO 0048445)要求保护这一用途，并且由于其同时抑制单胺氧化酶而具有特别高的治疗潜力。
另外，US 5932238描述了一种适用于加兰他敏的透皮治疗系统。
加兰他敏也被用于脊髓灰质炎、阿尔茨海默氏症和各种神经系统的疾病的治疗，和用于闭角型青光眼的治疗。
雪花莲胺或加兰他敏(galanthamine或galantamine)(4a，5，9，10，11，12-六氢-3-甲氧基-11-甲基-6-H-苯并呋喃-(3a，3，2-ef)-(2)-苯并杂氮卓-6-醇)为在特定植物中，特别是石蒜科植物中产生的四环生物碱，它可通过已知的方法(如在DE 19509663A1或DE-PS 1193061中所公开的方法)从这些植物中分离出来，或者通过合成途径(如Kametani et al.，J.Chem.Soc.C.6，1043-1047(1971)或Shimizu et al.，Heterocycles 8，277-282(1977))得到。
根据其药理特性，加兰他敏属于可逆地发挥作用的胆碱酯酶抑制剂，同时，加兰他敏也通过直接刺激突触前烟碱型乙酰胆碱受体而刺激乙酰胆碱神经递质的释放。在多巴胺突触前神经末端也发生类似的作用，在这里它会引起多巴胺的释放。按照目前的理论加兰他敏的这些特性被认为降低了与认知控制无关的对酒精的渴求，这构成了涉及到酒精依赖和酒精戒断症状的治疗的专利公开DE 4010079和US5932238的理论基础，在专利DE 10129265.1中也提到了这一点，该专利描述了在酒精滥用中组合使用加兰他敏与神经兴奋作用抑制剂。
所描述的加兰他敏的直接胆碱能和间接多巴胺能的综合效应也可以使用同时抑制乙酰胆碱酯酶和单胺氧化酶的物质获得。例如脱氧骆驼蓬碱就是这种情况，它也被称为脱氧鸭嘴花碱，特别是在老的文献中。另外还有人提出，通过降低对尼古丁的想望将脱氧骆驼蓬碱同样地用于对尼古丁依赖的治疗或在脱瘾治疗期间用于对药物成瘾者的替代疗法和用于戒断症状的治疗(WO 0048582)，以及用于酒精滥用和阿尔茨海默氏痴呆症的药物治疗。另外，脱氧骆驼蓬碱作为胆碱酯酶抑制剂可在有机磷中毒的情况下被用作解毒剂或预防药，在这种情况下它对抗胆碱能毒性的脑效应。
脱氧骆驼蓬碱(1，2，3，9-四氢化吡咯并[2，1-b]喹唑啉)是分子式为C11H12N2的生物碱，在蒺藜科植物中产生。脱氧骆驼蓬碱优选通过从叙利亚芸香(Syrian rue)(肉叶芸香)中分离或通过合成获得。
尽管它们具有相同的作用机理，加兰他敏和脱氧骆驼蓬碱对于有效地抑制对吸烟的想望只具有有限的适用性。根据现有的认识水平，造成这种情况的原因很可能是对烟草使用的想望决定性地是由经常吸烟激活的内源性阿片系统部分地引起的。
阿片受体拮抗剂中的一些已在相当长的时间内被临床用于酒精和阿片滥用的戒断治疗，因此也同样被建议用以帮助戒烟，例如在口服配方或在透皮治疗系统形式中的最相关的活性成分纳曲酮、纳洛酮和纳布啡(US 6004970，US 4573995)，以及类似的纳美芬(US 5852032)。同样可以使用5，9-二甲基苯并吗啡烷类的环唑辛(US-5965567，Maisonneuve and Glick，NeuroReport 1999；10：693-696)和戊唑辛。这些表明了效应的分化范围(对μ阿片受体的拮抗和对κ阿片受体的拮抗，同样地对sigma受体的调节)。
由于在这些物质中，最全面的数据是在人体中使用纳曲酮的数据，所以它在控制对吸烟的想望方面的研究也是最集中的。由此所获得的结果是完全矛盾的。虽然病例报告和较小的研究表明，在特定的环境中纳曲酮能够降低吸烟的快乐感和日吸烟量(Psychopharmacology 1998；140(2)：185-190和J.Clin.Psychiatry 1998；59(1)：30-31和Pharmacol.Biochem.Behav.2000；66(3)：563-572)，但对总共180名吸烟者的三个随机的临床研究的结果是否定的(Psychopharmacology 1995；120(4)：418-425，Addiction 1999；94(8)：1227-1237和J.Addict.Dis.1999；18(1)：31-40)。同样，有数据显示纳曲酮与透皮给药的尼古丁结合抑制了对吸烟的刺激(Psychopharmacology 1999；142(2)：139-143)，不同于其它的表明纳曲酮事实上消除了预先使用的尼古丁贴剂的避免吸烟效应的研究结果(Psychopharmacology 1999；143(4)：339-346)，而这是与早先的动物试验的数据一致的。体外的电生理学试验结果表明，纳曲酮以不同的涉及到活性和表达的方式影响到特定的烟碱样受体的亚型(Neuropharmacology 2000；39(13)：2740-2755)，这一发现可能被用来部分地解释后一种现象及在口服给药时纳曲酮摄取和在脑中其达到的浓度的个体差异。
发明内容
因此，总的说来，既不能通过单独使用烟碱样受体的调节剂，也不能通过单独使用在酒精戒断中采用的阿片受体拮抗剂而以一种令人满意的方式达到烟草消费的减少。因而本发明的目的是提供一种用于生产药物的活性成分组合物，通过使用该药物可以比上述的方法更好地抑制对吸烟的想望但不引起副作用，副作用又增加由提高的应激引起的对吸烟的想望。
令人惊异地发现，本发明的目的可以通过特定的作为胆碱能系统调节剂发挥作用的物质和主要地作为阿片受体拮抗剂发挥作用的物质的组合特别好地得到解决。
具体实施方式
按照本发明所使用的胆碱能系统调节剂，除了它们对胆碱酯酶具有的抑制作用外，也对多巴胺神经末端产生作用。例如使用也直接刺激位于胆碱能和多巴胺能神经末端的突触前神经末端上的烟碱型乙酰胆碱受体的作为胆碱酯酶抑制剂的物质，或者使用同时抑制乙酰胆碱酯酶和单胺氧化酶的物质可能达到这一效果。
优选使用的具有上述特性的胆碱能系统调节剂是加兰他敏或脱氧骆驼蓬碱或其药理上可接受的衍生物。对于本领域技术人员来说，加兰他敏或脱氧骆驼蓬碱以其自由碱的形式或其已知的盐或衍生物的形式被使用是不言而喻的，因此，例如在科技文献和专利中提到或要求保护的所有加兰他敏的衍生物也可以被使用来代替加兰他敏的盐或加成化合物(addition compound)，只要它们或者是胆碱酯酶的抑制剂，或者是烟碱型乙酰胆碱受体的调节剂，或者综合了这两种药理活性。这些物质特别包括：
-在专利族WO-9612692/EP-0787115/US-6043359和WO-9740049/EP-0897387和WO-032199(Waldheim Pharmazeutika GmbH.和Sanochemia Pharmazeutika AG)中提到的化合物，特别包括：
(-)-N-脱甲基加兰他敏；
(-)-(N-脱甲基)-N-烯丙基加兰他敏；
(-)-(6-脱甲氧基)-6-羟基加兰他敏(SPH-1088)；
(+/-)N-脱甲基加兰他敏N-叔丁基氨甲酰(SPH-1221)；
(-)N-脱甲基加兰他敏N-叔丁基氨甲酰。
-在专利族EP-0648771和EP-0653427(Hoechst RousselPharmaceuticals Inc.)及Drugs Fut.21(6)，621-635(1996)和J.Pharmacol.Exp.Ther.277(2)，728-738(1996)中提到的化合物，特别包括：
(-)-6-O-脱甲基加兰他敏；
(-)-(6-O-乙酰基)-6-O-脱甲基加兰他敏(P11012)；
(-)-(6-O-脱甲基)-6-O-[(金刚烷-1-基)羰基]加兰他敏(P11149)；
(-)-(6-O-脱甲基)-6-O-(三乙基甲硅烷)加兰他敏；
(-)-(6-O-脱甲基)-6-O-(三异丙基甲硅烷)加兰他敏；
(-)-(6-O-脱甲基)-6-O-(三甲基甲硅烷)加兰他敏。
-在专利族WO-9703987/EP-0839149/US-5958903(Societe deConseils de Recherches et D’Applications Scientifiques，S.C.R.A.S)中提到的化合物，特别包括：
(6-O-脱甲基)-6-O-(8’-苯二甲酰亚氨基辛基)加兰他敏氢溴酸盐；
(6-O-脱甲基)-6-O-(4’-苯二甲酰亚氨基丁基)加兰他敏氢溴酸盐；
(6-O-脱甲基)-6-O-(10’-苯二甲酰亚氨基癸基)加兰他敏氢溴酸盐；
(6-O-脱甲基)-6-O-(12’-苯二甲酰亚氨基癸基)加兰他敏氢溴酸盐；
10-N-脱甲基-10-N-(10’-苯二甲酰亚氨基丁基)加兰他敏三氟醋酸盐；
10-N-脱甲基-10-N-(10’-苯二甲酰亚氨基己基)加兰他敏三氟醋酸盐；
10-N-脱甲基-10-N-(10’-苯二甲酰亚氨基辛基)加兰他敏氢溴酸盐；
10-N-脱甲基-10-N-(10’-苯二甲酰亚氨基癸基)加兰他敏氢溴酸盐；
10-N-脱甲基-10-N-(12’-苯二甲酰亚氨基癸基)加兰他敏氢溴酸盐；
10-N-脱甲基-10-N-(6’-吡咯并己基)加兰他敏氢溴酸盐；
-记载在公开出版的Bioorg.Med.Chem.6(10)，1835-1850(1998)中的具有下述结构式的(-)N，N’-脱甲基-N，N’-二加兰他敏衍生物，其中位于两个加兰他敏分子的氮原子之间的桥联基团(“烷基间隔基”)可以是3-10个CH2基团长，且与该桥联基团无关，两个加兰他敏分子中的一个可以在氮原子上携带正电荷(加兰他敏阳离子)：
Figure A0281396900131
           n＝3-10，N+或N是可任选的
-记载在公开出版的J.Cerebral Blood Flow Metab.19(Suppl.1)，S19(1999)和Proteins 42，182-191(2001)中的(-)N-脱甲基-N-(3-哌啶子基丙基)加兰他敏(SPH-1286)，和具有长度可达10个CH2基团的烷基间隔基的其类似物：
           n＝3-10(n＝3：SPH-1286)
在去氧骆驼蓬碱的情况中，在文献中记载的它的衍生物也被按同样的方式发挥理解，只有它们同时是乙酰胆碱酯酶和单胺氧化酶的抑制剂。这些物质包括在Synthetic Communs.25(4)，569-572(1995)中描述的7-溴脱氧骆驼蓬碱，还有在Drug Des.Disc.14，1-14(1996)中描述的7-卤代-6-羟-5-甲氧基脱氧骆驼蓬碱及具有下述一般结构式的化合物
Figure A0281396900141
R＝Br，Cl，F或I
7-溴-6-羟-5-甲氧基脱氧骆驼蓬碱
7-氯-6-羟-5-甲氧基脱氧骆驼蓬碱
7-氟-6-羟-5-甲氧基脱氧骆驼蓬碱
7-碘-6-羟-5-甲氧基脱氧骆驼蓬碱
另外在Ind.J.Chem.24B，789-790(1985)中描述的脱氧骆驼蓬碱衍生物也可以使用，也就是1，2，3，9-四氢-6，7-甲烯二氧吡咯并[2，1-b]-喹唑啉和2，3-二氢-6，7-二甲氧基吡咯并[2，1-b]-喹唑啉-9(1H)-酮。
加兰他敏或其药理上可接受的盐或衍生物之一的单次使用剂量优选在1-50mg的范围内，而脱氧骆驼蓬碱或其药理上可接受的盐或衍生物之一的单次使用剂量优选在10-500mg的范围内。
按照本发明，加兰他敏或脱氧骆驼蓬碱或它们的药理上可接受的盐或衍生物之一与至少一种对阿片受体显示拮抗效应的物质结合使用。
本发明的目的特别有利地是通过特别的阿片受体拮抗剂的典型物质和药理上可接受的化合物的结合而达到。这些包括：
Figure A0281396900151
纳曲酮
4，5-环氧-17-(环丙基甲基)-3，14-二羟吗啡喃-6-酮
Figure A0281396900152
纳美芬
4，5-环氧-5-α-17-(环丙基甲基)-6-甲烯基-吗啡喃-3，14-二醇
纳洛酮
4，5-环氧-3，14-二羟-17-(2-丙烯基)吗啡喃-6-酮和纳洛芬和纳布啡。
有证据表明这些物质可以其所有药理上可接受的盐和加成化合物的形式被使用，因此，纳曲酮也可以以其氢溴酸盐等被使用以取代最常用的盐酸盐。同样有证据表明，采用其具有类似药理活性的衍生物取代上述物质也是可能的，特别是所有那些在WO 0112196(SouthernResearch Institute)中要求保护的物质，其中特别包括下面的纳曲酮衍生物：
Figure A0281396900161
5’-(4-氯苯基)-17-(环丙基甲基)-6，7-二脱氢-3，14-二羟基-4，5α-环氧吡啶并[2’，3’：6，7]吗啡喃
纳曲酮或其药理上可接受的盐或衍生物之一的单次使用剂量优选在1-200mg的范围内。
同样可能以其两种立体异构型形式((+)和(-))和外消旋混合物的形式使用阿片受体调节剂环唑辛，及戊唑辛。环唑辛或戊唑辛或其药理上可接受的盐或衍生物之一的单次使用剂量优选在5-100mg的范围内。
按照本发明可以被使用的用于给予胆碱能系统的调节剂和作为阿片受体拮抗剂或阿片受体调节剂发挥作用的物质的组合物的药剂可以包含一种或多种下述添加剂：
-抗氧化剂，增效剂，稳定剂；
-防腐剂；
-矫味剂；
-着色剂；
-溶剂，增溶剂；
-表面活性剂(乳化剂，增溶剂，湿润剂，防沫剂)；
-影响粘性和稠度的试剂、凝胶形成剂(gel formers)
-吸收促进剂；
-吸附剂、保湿剂、助滑剂；
-影响崩解和溶解的试剂、填充剂(增量剂)、胶溶剂；
-缓释剂。
这一列表并不是限定性的，它还可包含本领域技术人员所知的适宜的生理上可接受的物质。
胆碱能系统的调节剂与阿片受体拮抗剂或调节剂的组合物可口服使用或非肠道使用。它可以采用已知的制剂形式，如用于口服使用的片剂、包衣片剂或锭剂形式。同样也可以采用流体或半流体的制剂形式，在这种情况下活性成分是以溶液或混悬液的形式存在的，可使用的溶剂或助悬剂为水、水性介质或药理上可接受的油类(植物油或矿物油)。
含胆碱能系统调节剂与阿片受体拮抗剂或调节剂的组合物的药物优选配制成长效药剂，该药剂形式能够以一种受控的方式在一段较长的时间内向机体投送该活性成分。
按照本发明也可以通过非肠道的途径给予胆碱能系统的调节剂与阿片受体拮抗剂或调节剂的组合物，为达到这一目的特别有利的是采用透皮制剂或经粘膜(transmucosal)制剂形式给予按照本发明的胆碱能系统的调节剂与阿片受体拮抗剂或调节剂的组合物，特别是粘性透皮治疗系统(活性成分贴剂)，这些制剂形式使在一段较长的时间内以一种受控的方式通过皮肤向被治疗的病人投送该活性成分成为可能。
与口服剂型相比，非肠道用药剂型具有更进一步的优势，即很容易地减小了误用的可能性。预先确定的活性成分释放区域和预先确定的释放速率意味着可以基本排除病人药物过量的情况。另外，因为其所具有的其它的特性，如避免了首过效应或更好地，更稳定地控制血液水平，透皮剂型优势非常明显。
这种含胆碱能系统的调节剂与阿片受体拮抗剂或调节剂的组合物的透皮系统通常具有含活性成分的、接触性粘性聚合物基质层，在该基质层远离皮肤的一例覆盖着活性成分不能透过的背层，而其粘性的活性成分释放表面在使用前用可脱离的保护层覆盖着。这种系统的制造方法及可使用的基本材料和赋形剂大体上为本领域技术人员所熟知，例如，这种透皮治疗系统的组合在德国专利DE 3315272号和DE3843239号，或美国专利4769028号、5089267号、3742951号、3797494号、3996934号和4031894号中有记载。
按照本发明，该胆碱能系统的调节剂与阿片受体拮抗剂或调节剂的组合物可被用来完成尼古丁的戒除以降低烟草制品的消费量，特别是香烟的消费，还有咀嚼烟草的消费。
本发明的目的可以如下面阐述的方式实现，但它并不是为了通过这些阐述对本发明的范围进行限制。
实施例1
药物经口服或透皮使用，且单次剂量包含1mg-50mg的以其药理上可接受的盐之一的形式存在的加兰他敏，优选是以其氢溴酸盐或加成化合物的形式存在和10mg-100mg的纳曲酮，优选为盐酸盐的形式。
实施例2
药物经口服或透皮使用，且单次剂量包含10mg-500mg的以其药理上可接受的盐之一的形式存在的脱氧骆驼蓬碱，优选是以其盐酸盐或加成化合物的形式存在和10mg-100mg的纳曲酮，优选为盐酸盐的形式。

Claims (19)

1、用于药物治疗尼古丁依赖的包含至少一种胆碱能系统调节剂和至少一种调节阿片受体系统的物质的活性成分组合物。
2、如权利要求1所述的活性成分组合物，其特征在于，所说的调节剂或胆碱能系统调节剂中的至少一种是优选也对多巴胺神经末端产生作用的胆碱脂酶抑制剂，该调节剂优选选自包含加兰他敏和脱氧骆驼蓬碱的游离碱形式、其盐形式和加成化合物形式及其药理上可接受的衍生物的组。
3、如权利要求1或2所述的活性成分组合物，其特征在于，所说的调节阿片受体系统的物质或调节阿片受体系统的物质中的至少一种是选自包含纳曲酮、纳美芬、纳洛酮、纳洛芬、纳布啡及其药理上可接受的盐、衍生物和加成化合物的组。
4、如权利要求3所述的活性成分组合物，其特征在于，所说的调节阿片受体系统的物质或调节阿片受体系统的物质中的至少一种优选是选自包含盐酸纳曲酮、氢溴酸纳曲酮和5’-(4-氯苯)-17-(环丙基甲基)-6，7-二脱氢-3，14-二羟-4，5α-环氧吡啶并[2’，3’∶6，7]吗啡喃的组。
5、如权利要求1或2所述的活性成分组合物，其特征在于，所说的调节阿片受体系统的物质或调节阿片受体系统的物质中的至少一种是选自包含环唑辛和戊唑辛的两种立体异构型中的各一种或其两种立体异构型的混合物，及其药理上可接受的盐和衍生物的组。
6、如前述权利要求中任一项所述的活性成分组合物，其特征在于，它是一种药剂形式，其中加兰他敏、其药理上可接受的盐、加成化合物或衍生物的单剂量的使用量优选在1-50mg的范围内，或者脱氧骆驼蓬碱或其药理上可接受的盐、加成化合物或衍生物的单剂量的使用量优选在10-500mg的范围内。
7、如前述权利要求中任一项所述的活性成分组合物，其特征在于，它是一种药剂形式，其中纳曲酮、其药理上可接受的盐、加成化合物或衍生物的单剂量的使用量优选在1-200mg的范围内，或者环唑辛或戊唑辛、其药理上可接受的盐或衍生物的单剂量的使用量优选在5-100mg的范围内。
8、如前述权利要求中任一项所述的活性成分组合物，其特征在于，它是一种具有储存效应的药剂形式。
9、如前述权利要求中任一项所述的活性成分组合物，其特征在于，它是一种口服使用的药物形式。
10、如前述权利要求中任一项所述的活性成分组合物，其特征在于，它是一种非肠道使用的药物形式。
11、如权利要求10所述的活性成分组合物，其特征在于，它是一种经皮使用的药物形式。
12、如权利要求1-5中任一项所述的活性成分组合物在尼古丁依赖的药物治疗中的应用。
13、如权利要求1-5中任一项所述的活性成分组合物在生产用于药物治疗尼古丁依赖的药剂中的应用。
14、如权利要求12或13所述的应用，其特征在于，所说的药剂是以口服剂型的形式生产的。
15、如权利要求12或13所述的应用，其特征在于，所说的药剂是以非肠道剂型的形式生产的。
16、如权利要求15所述的应用，其特征在于，所说的药剂是以透皮剂型的形式生产的。
17、如权利要求12-16中任一项所述的应用，其特征在于，所说的药剂包含单剂量的使用量优选在1-50mg的范围内的加兰他敏、其药理上可接受的盐、加成化合物或衍生物，或者单剂量的使用量优选在10-500mg的范围内的脱氧骆驼蓬碱、其药理上可接受的盐、加成化合物或衍生物。
18、如权利要求12-17中任一项所述的应用，其特征在于，所说的药剂包含单剂量的使用量优选在1-200mg的范围内的纳曲酮、其药理上可接受的盐、加成化合物或衍生物，或者单剂量的使用量优选在5-100mg的范围内的环唑辛或戊唑辛或其药理上可接受的盐或衍生物。
19、药物治疗尼古丁依赖的方法，其特征在于，使用如权利要求1-5中的一项或多项所述的活性成分组合物。
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