JP2005502633A - ニコチン依存症に対する薬物療法のための活性物質配合体 - Google Patents
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Abstract
本発明は、ニコチン依存症の薬物療法のための、少なくとも１種の中枢オピオイド受容体を阻害する物質を含む、少なくとも１種のコリン作動系モジュレーターの活性成分配合体に関する。
Description
【０００１】
本発明は、活性成分配合体、およびそれらの特に紙巻タバコ消費に関連するニコチン依存症に対する、薬物療法における使用に関する。この関連においては、活性成分配合体は、少なくとも１種のコリン作動系モジュレーターおよびオピオイド受容体系を調節する少なくとも１種の物質からなる。本発明はさらに、前記活性成分配合体の、ニコチンの消費、特に紙巻タバコの消費の治療に貢献する医薬剤の製造における使用に関する。
【０００２】
ニコチンおよび関連するタバコアルカロイドを喫煙による吸入により摂取すること、または、より頻度は少ないものの噛みタバコや嗅ぎタバコにより摂取することは、特にコリン作動性およびドーパミン作動性伝導系の刺激に由来する、中枢神経刺激効果をもたらす。現在の知識によれば、これはシナプス前部の「ニコチン性」アセチルコリン受容体（ｎＡＣｈＲ）の機能的活性化および発現の増加によるものであり、これに対しては天然の作動薬アセチルコリンのみでなくニコチンもまた同様に作用し、関連する神経伝達物質（アセチルコリンおよびドーパミン）の放出を増加させる。タバコ製品によるモノアミン酸化酵素（ＭＡＯ）の抑制は同様に作用し、すなわち、シナプス内のドーパミンレベルを増加させる方向に作用し、愛煙家はＭＡＯ−ＡおよびＭＡＯ−Ｂ活性の２０〜４０％の低下を示す（例えば、Berlin and Anthenelli, Int. J. Neuropsychopharmacol. 2001; p4(1): 33-42を参照）。これらコリン作動性およびドーパミン作動性因子の相互作用は、喫煙者が望む認知的、気分を軽くする、報いのある効果のかなりの部分を誘発する（これについては、Volodymyr et al., Nature 1997; Vol. 390, 401-404参照）。しかしこの相互作用により、ノルアドレナリン、セロトニン、ガンマ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）および特に神経伝達物質などのオピオイド様効果を有するペプチドを用いる他の伝導系もまた、直接もしくは間接的に調節され、非喫煙者のそれとは異なる新しい神経生物学的平衡がもたらされる。
【０００３】
何年間も多量の喫煙を続けることは、高い死亡率と関連する、肺および心血管系における多くの一連の機能的疾患をもたらし、ある種の腫瘍の発生率の増加につながることが知られている。健康管理の進んだ国においては、喫煙は現在、統計的な早死の最も一般的な原因である。ドイツでの計算によれば、１１万人が直接ニコチンが原因で死亡し、付随するコストは年８千万マルクである。
【０００４】
しかし、ニコチンが誘発する上記の神経生理学的変化のために、喫煙の制限または禁煙の試みは多くの禁断症状をもたらす。事実、ニコチン依存症の治療の成功は永久禁煙率で１０〜３５％であり、アルコール依存症の治療結果に遅れをとっている。医学的説得（medical persuasion）のみの場合は、約５％のケースで成功している。ニコチン絆創膏（nicotine plaster）による薬理学的代替では１０〜１５％の永久成功率であり、行動学的療法を付加することにより最大で３０〜３５％の成功率にまで増加させることができる。しかし、この関連において、ニコチンの経皮投与は煙に含まれる発癌物質の摂取を排除するが、ニコチンが直接原因である心血管系のリスクについては何の効果もないことは、注意すべきである。
【０００５】
ニコチンを含まない経口的代替品が、活性成分ブプロピオン（登録商標Ｚｙｂａｎ、グラクソスミスクライン）の形態で入手可能であり、これは、ノルアドレナリン作動性およびドーパミン作動性レベルにおいて作用し、臨床研究においては２８％の１年間禁煙率（偽薬の禁煙率の８％と比較）を示したが、禁煙を達成するその他のパラメータについては、経皮的ニコチンより有意に効果的ではない。
【０００６】
したがって、ニコチンの直接の代替品に基づかず、副作用を可能な限り抑えつつ無害な方法でタバコの消費を低減することを支援する療法に対し、変わらない要請が存在する。このため、近年、禁煙を達成するのに薬理学的な改善を導入する試みが常に存在しており、そこではコリン作動性モジュレーターだけでなくオピオイド拮抗薬（アンタゴニスト）が特に注目されている。これは、前記物質への欲求（渇望）を引き起こす機構がオピオイド系に存在すると考えられるからである。
【０００７】
コリン作動性モジュレーターを用いたニコチンの使用中止を支援する代替案としては、例えば刊行物DE 43 01 782（EP 0 680 326およびUS 5 643 905と同等）では、ニコチンへの欲求を抑制すると言われているガランタミンの使用が提唱されている。デオキシペガニンも同様であり、この目的でDE 199 06 979にクレームされており（WO 00 48 445も同様）、デオキシペガニンはモノアミン酸化酵素を同時に抑制するため、特に高い治療可能性を有する。
【０００８】
さらに、US 5 932 238には、ガランタミンに好適な経皮的治療システムが記載されている。ガランタミンはまた、ポリオ（灰白髄炎）、アルツハイマー病および神経系の種々の疾患、また閉塞隅角緑内障の治療にも用いられる。
【０００９】
ガランタミン（galanthamine）またはガランタミン（galantamine）（４ａ，５，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−３−メトキシ−１１−メチル−６−Ｈ−ベンゾフロ（３ａ,３，２−ｅｆ）−（２）−ベンズアゼピン−６−オール）は、ある種の植物中、特にヒガンバナ科に存在する四環式アルカロイドである。ガランタミンはこれらの植物から、既知の方法（例えば、DE 195 09 663 A1またはDE-PS 11 93 061に開示されている方法）により、または、合成ルート（例えば、Kametani et al., J. Chem. Soc. C. 6, 1043-1047 (1971)またはShimizu et al., Heterocycles 8, 277-282 (1977)）により、単離することができる。
【００１０】
その薬理学的特性に基づき、ガランタミンは可逆的に作用するコリンエステラーゼ阻害剤の群に含められる。同時に、ガランタミンは、シナプス前部のニコチン性アセチルコリン受容体を直接活性化することにより、神経伝達物質であるアセチルコリンの放出を活性化する。同様のプロセスが、ドーパミン作動性シナプス前部神経終末において作用しており、そこではガランタミンはドーパミンの放出を促進する。ガランタミンのこれらの特性は、現在の理論によれば、認知系の制御とは独立して渇望を減少させると言われている。このことが、アルコール依存症の治療および禁酒の症状に関連する刊行物DE 40 10 079およびUS 5 932 238の理論的基盤を形成し、酒の乱用における、ガランタミンと神経興奮プロセスの抑制剤との組合せについて記載している特許DE 101 29 265.1の明細書においてもまた引用されている。
【００１１】
ガランタミンに関する直接コリン作動性および間接ドーパミン作動性の混合効果は、アセチルコリンエステラーゼおよびモノアミン酸化酵素を同時に抑制する物質によっても達成可能である。これは例えば、特に古い文献においてデオキシバシシンとも呼ばれるデオキシペガニンがそうである。デオキシペガニンをさらに、ニコチンに対する欲求を減少させることによるニコチン依存症の治療に、または薬物中毒の代替治療に、禁断症状治療中の禁断症状の治療に（WO 00 48 582）、またアルコール中毒およびアルツハイマー型痴呆の薬物療法に、同様にして用いることが提唱されていた。さらにデオキシペガニンは、コリンエステラーゼ阻害剤同様、有機リン中毒に対する解毒剤または予防剤として用いることができ、この場合、デオキシペガニンはコリン作動性毒の大脳への影響を遮断する。
【００１２】
デオキシペガニン（１，２，３，９−テトラヒドロピロロ［２，１−ｂ］−キナゾリン）は分子式がＣ１１Ｈ１２Ｎ２のアルカノイドであり、ハマビシ科の植物中に存在する。デオキシペガニンは、シリアヘンルーダ(Syrian rue)（ペガナム・ハーマラ(Peganum harmala)）から単離するか、または合成により得るのが好ましい。
【００１３】
それらの重複した作用機構に関わらず、ガランタミンとデオキシペガニンは喫煙したいという欲求の抑制に対しては限定された好適性しか有さない。これは現在の知識によれば、タバコの消費に対する欲求は、その一部が、規則的な喫煙により活性化される内因性のオピオイド系により決定的に引き起こされているためであると考えられている。
【００１４】
臨床的にその一部がアルコールおよびアヘン中毒の離脱治療にかなりの期間用いられてきたオピオイド受容体拮抗薬は、したがって、同様に禁煙の達成を支援することが提唱されており、その例としては、非常に関連の強い活性成分であるナルトレキソン、ナロキソンおよびナルブフィンの経口剤または経皮的治療システム（US 6 004 970、US 4 573 995）、および類似のナルメフェン（US 5 852 032）がある。５，９−ジメチルベンゾモルファンシクラゾシン（US-5 965 567、Maisonneuve and Glick, NeuroReport 1999; 10: 693-696）およびペンタゾシンについても同様である。これらは、差別化された範囲の効果（μオピオイド受容体の拮抗薬およびκオピオイド受容体の作動薬、同様にシグマ受容体のモジュレーター）を示す。
【００１５】
これらの物質のうち、最も包括的なデータはナルトレキソンのヒトに対する使用に関して得られており、喫煙の欲求を制御することについても最も強力に検討されている。これらにより得られた結果は、全く正反対のものである。ケース報告や小規模の研究では、ナルトレキソンはある状況下において喫煙の嗜好性や１日に吸う紙巻きタバコの本数を低下させることを示しているが（Psychopharmacology 1998; 140(2): 185-190、J. Clin. Psychiatry 1998; 59(1): 30-31およびPharmacol. Biochem. Behav. 2000; 66(3): 563-572）、無作為抽出の合計１８０人の喫煙者に対する３件の臨床研究の結果は否定的であった（Psychopharmacology 1995; 120(4): 418-425、Addiction 1999; 94(8): 1227-1237およびJ. Addict. Dis. 1999; 18(1): 31-40）。同様に、ナルトレキソンは経皮投与されたニコチンとの組合せで喫煙への刺激を抑えるとのデータ（Psychopharmacology 1999; 142(2): 139-143）は、ナルトレキソンが実際に、予め適用されたニコチン絆創膏が有するタバコ忌避効果を消してしまうという他の結果（Psychopharmacology 1999; 143(4): 339-346）、これは初期の動物実験のデータと一致するのであるが、それとは相反するものであった。ナルトレキソンが脳内のニコチン受容体のある種のサブタイプに、活性および発現に関連して異なる様式で影響を与えるとの電気生理学的インビトロ実験による知見（Neuropharmacology 2000; 39(13), 2740-2755）は、後者の現象について、また経口投与されたナルトレキソンの摂取およびそれが脳に到達した際の濃度における個人差について、部分的に説明するものである可能性がある。
【００１６】
したがって、一般に、タバコ消費量の低減は、アルコール離脱において用いられるニコチン受容体モジュレーターのみの投与によっても、またオピオイド受容体拮抗薬のみの投与によっても、十分には達成されない。本発明の目的は、したがって、ストレスの増大により喫煙の欲求を逆に増大させる副作用を引き起こすことなく、喫煙の欲求を上記の方法よりよく抑える医薬剤を製造するための、活性成分配合体を提供することである。
【００１７】
驚くべきことには、本発明が基づく目的は、コリン作動系のモジュレーターとして作用する物質と、本来オピオイド受容体拮抗薬として作用する物質との組合せによって特に良好に解決できることが見出された。
【００１８】
本発明により用いられるコリン作動系のモジュレーターは、コリンエステラーゼに対する抑制効果を有する上に、ドーパミン作動性神経終末にも作用する。これは例えばコリンエステラーゼ阻害剤のように、コリン作動性およびドーパミン作動性神経終末のシナプス前部神経終末においてニコチン性アセチルコリン受容体を直接刺激する物質により、または、アセチルコリンエステラーゼおよびモノアミン酸化酵素を同時に阻害する物質により、達成することができる。
【００１９】
上述の特性を有するコリン作動系モジュレーターで好適に用いられるのは、ガランタミンまたはデオキシペガニンまたは薬理学的に許容し得るそれらの誘導体である。ガランタミンまたはデオキシペガニンが、遊離塩基の形態または既知の塩もしくは誘導体の形態において用いられることは、当該業者には自明である。したがって、例えば、ガランタミンの塩または付加化合物の代わりに、科学文献および特許明細書に記載されているガランタミン誘導体であって、コリンエステラーゼ酵素の阻害剤であるか、ニコチン性アセチルコリン受容体のモジュレーターであるか、または両者の薬理学的活性を有するものが全て使用可能である。これには、特に以下が含まれる：
【００２０】
−WO-9612692／EP-0787115／US-6043359およびWO-9740049／EP-0897387およびWO-032199 (Waldheim Pharmazeutika GmbH.およびSanochemia Pharmazeutika AG)のファミリーの特許明細書に記載されている、特に：
（−）−Ｎ−デメチルガランタミン；
（−）−（Ｎ−デメチル）−Ｎ−アリルガランタミン；
（−）−（６−デメトキシ）−６−ヒドロキシガランタミン（ＳＰＨ−１０８８）；
（＋／−）Ｎ−デメチルガランタミン Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルカルボキサミド（ＳＰＨ−１２２１）；
（−）Ｎ−デメチルガランタミン Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルカルボキサミド
を含む化合物。
【００２１】
−EP-0648711およびEP-0653427（Hoechst Roussel Pharmaceuticals Inc.）およびDrugs Fut. 21(6), 621-635 (1996)およびJ. Pharmacol. Exp. Ther. 277(2), 728-738 (1996) のファミリーの特許明細書に記載されている、特に：
（−）−６−Ｏ−デメチルガランタミン；
（−）−（６−Ｏ−アセチル）−６−Ｏ−デメチルガランタミン（Ｐ１１０１２）；
（−）−（６−Ｏ−デメチル）−６−Ｏ−［（アダマンタン−１−イル）カルボニル］ガランタミン（Ｐ１１１４９）；
（−）−（６−Ｏ−デメチル）−６−Ｏ−（トリエチルシリル）ガランタミン；
（−）−（６−Ｏ−デメチル）−６−Ｏ−（トリイソプロピルシリル）ガランタミン；
（−）−（６−Ｏ−デメチル）−６−Ｏ−（トリメチルシリル）ガランタミン；
を含む化合物。
−特許WO-9703987／EP-0839149／US-5958903（Societe de Conseils de Recherches et D’Applications Scientifiques, S.C.R.A.S）のファミリーの特許明細書に記載されている、特に：
（６−Ｏ−デメチル）−６−Ｏ−（８’−フタルイミドオクチル）ガランタミニウムブロモヒドラート；
（６−Ｏ−デメチル）−６−Ｏ−（４’−フタルイミドブチル）ガランタミニウムブロモヒドラート；
（６−Ｏ−デメチル）−６−Ｏ−（１０’−フタルイミドデシル）ガランタミニウムブロモヒドラート；
（６−Ｏ−デメチル）−６−Ｏ−（１２’−フタルイミドドデシル）ガランタミニウムブロモヒドラート；
１０−Ｎ−デメチル−１０−Ｎ−（１０’−フタルイミドブチル）ガランタミニウムトリフルオロアセタート；
１０−Ｎ−デメチル−１０−Ｎ−（１０’−フタルイミドヘキシル）ガランタミニウムトリフルオロアセタート；
１０−Ｎ−デメチル−１０−Ｎ−（１０’−フタルイミドオクチル）ガランタミニウムブロモヒドラート；
１０−Ｎ−デメチル−１０−Ｎ−（１０’−フタルイミドドデシル）ガランタミニウムブロモヒドラート；
１０−Ｎ−デメチル−１０−Ｎ−（１２’−フタルイミドドデシル）ガランタミニウムブロモヒドラート；
１０−Ｎ−デメチル−１０−Ｎ−（６’−ピロロヘキシル）ガランタミニウムブロモヒドラート
を含む化合物。
【００２２】
−刊行物Bioorg. Med. Chem. 6(10), 1835-1850 (1998)に特に記載されている、以下の構造式で表される（−）Ｎ，Ｎ’−デメチル−Ｎ，Ｎ’−ビスガランタミン誘導体であって、ここで、２個のガランタミン分子の窒素原子間の架橋基（「アルキルスペーサー」）が３〜１０個のＣＨ２基の長さであってよく、独立して、２個のガランタミン分子の１つが窒素原子上で正の電荷を有してもよい（ガランタミニウムカチオン）前記誘導体：
【化１】
【００２３】
−特に刊行物J. Cerebral Blood Flow Metab. 19(Suppl. 1), S19 (1999)およびProteins 42, 182-191 (2001)に記載されている、（−）Ｎ−デメチル−Ｎ−（３−ピペリジノプロピル）ガランタミン（ＳＰＨ−１２８６）および、１０個までのＣＨ２基の長さを有するアルキルスペーサーを有するその類縁体：
【化２】
【００２４】
デオキシペガニンの代替として、文献に記載に記載されているその誘導体もまた、それらが同時にアセチルコリンエステラーゼおよびモノアミン酸化酵素の阻害剤である限り、同様に理解されるべきである。これらには、Synthetic Communs. 25(4), 569-572 (1995)に記載されている７−ブロモデオキシペガニン、およびDrug Des. Disc. 14, 1-14 (1996)に記載されており、一般式
【化３】
を有する７−ハロ−６−ヒドロキシ−５−メトキシデオキシペガニン、即ち、
７−ブロモ−６−ヒドロキシ−５−メトキシデオキシペガニン
７−クロロ−６−ヒドロキシ−５−メトキシデオキシペガニン
７−フルオロ−６−ヒドロキシ−５−メトキシデオキシペガニン
７−ヨード−６−ヒドロキシ−５−メトキシデオキシペガニン
が含まれる。
【００２５】
Ind. J. Chem. 24B, 789-790 (1985)に記載されているデオキシペガニン誘導体、すなわち、１，２，３，９−テトラヒドロ−６，７−メチレンジオキシピロロ［２，１−ｂ］−キナゾリンおよび２，３−ジヒドロ−６，７−ジメトキシピロロ［２，１−ｂ］−キナゾリン−９（１Ｈ）−オンも、さらに用いることができる。
【００２６】
ガランタミン、または薬理学的に許容し得るその塩もしくは誘導体の１種の、投与される一回量は、好ましくは１〜５０ｍｇの範囲であり、一方、デオキシペガニン、または薬理学的に許容し得るその塩もしくは誘導体の１種の、投与された一回量は、好ましくは１０〜５００ｍｇの範囲である。
【００２７】
本発明においては、ガランタミンまたはデオキシペガニン、または薬理学的に許容し得るそれらの塩もしくは誘導体の１種が、オピオイド受容体に対する拮抗効果を示す少なくとも１種の物質と混合される。
【００２８】
発明の目的は、特定のオピオイド受容体拮抗薬および薬理学的に許容し得る化合物の代表的物質との組み合わせにより、特に有用に達成することができる。これらは特に以下を含む：
【化４】
４，５−エポキシ−１７−（シクロプロピルメチル）−３，１４−ジヒドロキシモルフィナン−６−オン
【化５】
４，５−エポキシ−５−アルファ−１７−（シクロプロピルメチル）−６−メチレン−モルフィナン−３，１４−ジオール
【化６】
４，５−エポキシ−３，１４−ジヒドロキシ−１７−（２−プロペニル）モルフィナン−６−オン
およびナロルフィンおよびナルブフィン。
【００２９】
これらの物質が、薬理学的に許容し得るそれらの全ての塩および付加化合物の形態において使用可能であることは明白である。したがってナルトレキソンは、最もよく用いられる塩酸塩の代わりに臭化水素酸塩等としても使用できる。同様に、上記の物質の代わりに、類似の薬理学的活性を有するそれらの誘導体を用いることが可能であることもまた、明白であり、特に、WO 0 112 196 (Southern Research Institute)においてクレームされているもの全てであり、特に以下のナルトレキソン誘導体を含む：
【化７】
５’−（４−クロロフェニル）−１７−（シクロプロピルメチル）−６，７’−ジデヒドロ−３，１４−ジヒドロキシ−４，５α−エポキシピリド［２’，３’:６，７］モルフィナン
【００３０】
ナルトレキソン、または薬理学的に許容し得るその塩もしくは誘導体の１種の、投与される一回量は、好ましくは１〜２００ｍｇの範囲である。
同様にして、オピオイド受容体モジュレーターであるシクラゾシンを、その立体異性体の２形態（（＋）および（−））ならびにラセミ混合物として用いることも可能であり、ペンタゾシンについても同様である。シクラゾシンまたはペンタゾシン、または薬理学的に許容し得るそれらの塩もしくは誘導体の１種の、投与される一回量は、好ましくは５〜１００ｍｇの範囲である。
【００３１】
コリン作動系モジュレーターとオピオイド受容体拮抗薬またはオピオイド受容体モジュレーターとして作用する物質との組合せを投与するために、本発明により用いることのできる医薬製剤は、１または２種以上の以下の添加剤を含んでよい：
−酸化防止剤、相乗剤、安定剤；
−保存剤；
−風味マスキング剤；
−着色剤；
−溶媒、可溶化剤；
−界面活性剤（乳化剤、可溶化剤、湿潤剤、消泡剤）；
−粘性およびコンシステンシーを調節する剤、ゲル形成剤；
−吸収促進剤；
−吸着剤、保湿剤、グリダント（glidant）；
−分解および溶解を調節する剤、充填剤（増量剤）、ペプタイザー（peptizer）；
−放出遅延剤。
【００３２】
このリストは限定的なものではなく、当業者には生理学的に許容し得る好適な物質が知られている。
コリン作動系モジュレーターとオピオイド受容体拮抗薬またはモジュレーターとの組合せは、経口的または非経口的に投与することができる。既知の剤形の薬剤が使用可能であり、経口投与においては例えばタブレット（錠剤）、被覆タブレットまたはトローチなどである。同様に好適なのは、液体または準液体の剤形であり、この場合の活性成分は溶液または懸濁液の形態となる。使用できる溶媒または懸濁剤は、水、水性媒体または薬理学的に許容し得るオイル（植物油または鉱油）である。
【００３３】
コリン作動系モジュレーターとオピオイド受容体拮抗薬またはモジュレーターとの組合せを含む医薬剤は、この活性成分を体内に長時間制御された様式で送達できる、持続性薬剤として処方するのが好ましい。
【００３４】
本発明により、コリン作動系モジュレーターとオピオイド受容体拮抗薬またはモジュレーターとの組合せを、非経口経路にて投与することも可能である。この目的のためには、経皮的または経粘膜的剤形を用いるのが、本発明によるコリン作動系モジュレーターとオピオイド受容体拮抗薬またはモジュレーターとの組合せの投与に特に有用であり、特に、粘着性経皮治療システム（活性成分プラスター）である。これらにより、活性成分を長時間制御された様式で、治療を受ける患者に皮膚を介して送達することが可能となる。
【００３５】
さらなる利点は、経皮投与形態は経口的剤形にくらべて誤使用が起こりにくいことである。所定の活性成分放出領域および所定の放出速度は、患者による過剰投与を実質的に排除できることを意味する。さらに経皮的剤形は、例えば初回通過効果の回避や、よりよい、より均一な血中濃度の制御などの他の特性により、非常に有用である。
【００３６】
コリン作動系モジュレーターとオピオイド受容体拮抗薬またはモジュレーターとの組合せを含むこのような経皮システムは、通常、活性成分を含む接触接着性ポリマーマトリクスを有し、その皮膚から遠い側は、活性成分不浸透性支持体により被覆されており、活性成分を送達する接着性表面は、適用前に取り外せる保護層により被覆されている。かかるシステムおよび基本的材料および使用可能な賦形剤の製造は、基本的に当業者に知られており、例えば、かかる経皮的治療システムのアセンブリは、ドイツ特許DE 33 15 272およびDE 38 43 239、または米国特許4 769 028、5 089 267、3 742 951、3 797 494、3 996 934および4 031 894の明細書に記載されている。
【００３７】
本発明によるコリン作動系モジュレーターとオピオイド受容体拮抗薬またはモジュレーターとの組合せは、タバコ製品の消費、特に紙巻タバコだけでなく噛みタバコの消費を低減するために、ニコチンの節制に使用することができる。
本発明の対象は以下に例示的に示されるが、この例示的リストにより本発明の範囲を限定することは意図していない。
【００３８】
例１
一回量当たり、ガランタミン１〜５０ｍｇを、薬理学的に許容し得るその１種の塩の形態、好ましくは臭化水素酸塩または付加化合物の形態で、およびナルトレキソン１０〜１００ｍｇを好ましくは塩酸塩の形態で含む、経口投与または経皮投与するための医薬剤。
【００３９】
例２
一回量当たり、デオキシペガニン１０〜５００ｍｇを、薬理学的に許容し得るその１種の塩の形態、好ましくは塩酸塩または付加化合物の形態で、およびナルトレキソン１０〜１００ｍｇを好ましくは塩酸塩の形態で含む、経口投与または経皮投与するための医薬剤。
本発明は、活性成分配合体、およびそれらの特に紙巻タバコ消費に関連するニコチン依存症に対する、薬物療法における使用に関する。この関連においては、活性成分配合体は、少なくとも１種のコリン作動系モジュレーターおよびオピオイド受容体系を調節する少なくとも１種の物質からなる。本発明はさらに、前記活性成分配合体の、ニコチンの消費、特に紙巻タバコの消費の治療に貢献する医薬剤の製造における使用に関する。
【０００２】
ニコチンおよび関連するタバコアルカロイドを喫煙による吸入により摂取すること、または、より頻度は少ないものの噛みタバコや嗅ぎタバコにより摂取することは、特にコリン作動性およびドーパミン作動性伝導系の刺激に由来する、中枢神経刺激効果をもたらす。現在の知識によれば、これはシナプス前部の「ニコチン性」アセチルコリン受容体（ｎＡＣｈＲ）の機能的活性化および発現の増加によるものであり、これに対しては天然の作動薬アセチルコリンのみでなくニコチンもまた同様に作用し、関連する神経伝達物質（アセチルコリンおよびドーパミン）の放出を増加させる。タバコ製品によるモノアミン酸化酵素（ＭＡＯ）の抑制は同様に作用し、すなわち、シナプス内のドーパミンレベルを増加させる方向に作用し、愛煙家はＭＡＯ−ＡおよびＭＡＯ−Ｂ活性の２０〜４０％の低下を示す（例えば、Berlin and Anthenelli, Int. J. Neuropsychopharmacol. 2001; p4(1): 33-42を参照）。これらコリン作動性およびドーパミン作動性因子の相互作用は、喫煙者が望む認知的、気分を軽くする、報いのある効果のかなりの部分を誘発する（これについては、Volodymyr et al., Nature 1997; Vol. 390, 401-404参照）。しかしこの相互作用により、ノルアドレナリン、セロトニン、ガンマ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）および特に神経伝達物質などのオピオイド様効果を有するペプチドを用いる他の伝導系もまた、直接もしくは間接的に調節され、非喫煙者のそれとは異なる新しい神経生物学的平衡がもたらされる。
【０００３】
何年間も多量の喫煙を続けることは、高い死亡率と関連する、肺および心血管系における多くの一連の機能的疾患をもたらし、ある種の腫瘍の発生率の増加につながることが知られている。健康管理の進んだ国においては、喫煙は現在、統計的な早死の最も一般的な原因である。ドイツでの計算によれば、１１万人が直接ニコチンが原因で死亡し、付随するコストは年８千万マルクである。
【０００４】
しかし、ニコチンが誘発する上記の神経生理学的変化のために、喫煙の制限または禁煙の試みは多くの禁断症状をもたらす。事実、ニコチン依存症の治療の成功は永久禁煙率で１０〜３５％であり、アルコール依存症の治療結果に遅れをとっている。医学的説得（medical persuasion）のみの場合は、約５％のケースで成功している。ニコチン絆創膏（nicotine plaster）による薬理学的代替では１０〜１５％の永久成功率であり、行動学的療法を付加することにより最大で３０〜３５％の成功率にまで増加させることができる。しかし、この関連において、ニコチンの経皮投与は煙に含まれる発癌物質の摂取を排除するが、ニコチンが直接原因である心血管系のリスクについては何の効果もないことは、注意すべきである。
【０００５】
ニコチンを含まない経口的代替品が、活性成分ブプロピオン（登録商標Ｚｙｂａｎ、グラクソスミスクライン）の形態で入手可能であり、これは、ノルアドレナリン作動性およびドーパミン作動性レベルにおいて作用し、臨床研究においては２８％の１年間禁煙率（偽薬の禁煙率の８％と比較）を示したが、禁煙を達成するその他のパラメータについては、経皮的ニコチンより有意に効果的ではない。
【０００６】
したがって、ニコチンの直接の代替品に基づかず、副作用を可能な限り抑えつつ無害な方法でタバコの消費を低減することを支援する療法に対し、変わらない要請が存在する。このため、近年、禁煙を達成するのに薬理学的な改善を導入する試みが常に存在しており、そこではコリン作動性モジュレーターだけでなくオピオイド拮抗薬（アンタゴニスト）が特に注目されている。これは、前記物質への欲求（渇望）を引き起こす機構がオピオイド系に存在すると考えられるからである。
【０００７】
コリン作動性モジュレーターを用いたニコチンの使用中止を支援する代替案としては、例えば刊行物DE 43 01 782（EP 0 680 326およびUS 5 643 905と同等）では、ニコチンへの欲求を抑制すると言われているガランタミンの使用が提唱されている。デオキシペガニンも同様であり、この目的でDE 199 06 979にクレームされており（WO 00 48 445も同様）、デオキシペガニンはモノアミン酸化酵素を同時に抑制するため、特に高い治療可能性を有する。
【０００８】
さらに、US 5 932 238には、ガランタミンに好適な経皮的治療システムが記載されている。ガランタミンはまた、ポリオ（灰白髄炎）、アルツハイマー病および神経系の種々の疾患、また閉塞隅角緑内障の治療にも用いられる。
【０００９】
ガランタミン（galanthamine）またはガランタミン（galantamine）（４ａ，５，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−３−メトキシ−１１−メチル−６−Ｈ−ベンゾフロ（３ａ,３，２−ｅｆ）−（２）−ベンズアゼピン−６−オール）は、ある種の植物中、特にヒガンバナ科に存在する四環式アルカロイドである。ガランタミンはこれらの植物から、既知の方法（例えば、DE 195 09 663 A1またはDE-PS 11 93 061に開示されている方法）により、または、合成ルート（例えば、Kametani et al., J. Chem. Soc. C. 6, 1043-1047 (1971)またはShimizu et al., Heterocycles 8, 277-282 (1977)）により、単離することができる。
【００１０】
その薬理学的特性に基づき、ガランタミンは可逆的に作用するコリンエステラーゼ阻害剤の群に含められる。同時に、ガランタミンは、シナプス前部のニコチン性アセチルコリン受容体を直接活性化することにより、神経伝達物質であるアセチルコリンの放出を活性化する。同様のプロセスが、ドーパミン作動性シナプス前部神経終末において作用しており、そこではガランタミンはドーパミンの放出を促進する。ガランタミンのこれらの特性は、現在の理論によれば、認知系の制御とは独立して渇望を減少させると言われている。このことが、アルコール依存症の治療および禁酒の症状に関連する刊行物DE 40 10 079およびUS 5 932 238の理論的基盤を形成し、酒の乱用における、ガランタミンと神経興奮プロセスの抑制剤との組合せについて記載している特許DE 101 29 265.1の明細書においてもまた引用されている。
【００１１】
ガランタミンに関する直接コリン作動性および間接ドーパミン作動性の混合効果は、アセチルコリンエステラーゼおよびモノアミン酸化酵素を同時に抑制する物質によっても達成可能である。これは例えば、特に古い文献においてデオキシバシシンとも呼ばれるデオキシペガニンがそうである。デオキシペガニンをさらに、ニコチンに対する欲求を減少させることによるニコチン依存症の治療に、または薬物中毒の代替治療に、禁断症状治療中の禁断症状の治療に（WO 00 48 582）、またアルコール中毒およびアルツハイマー型痴呆の薬物療法に、同様にして用いることが提唱されていた。さらにデオキシペガニンは、コリンエステラーゼ阻害剤同様、有機リン中毒に対する解毒剤または予防剤として用いることができ、この場合、デオキシペガニンはコリン作動性毒の大脳への影響を遮断する。
【００１２】
デオキシペガニン（１，２，３，９−テトラヒドロピロロ［２，１−ｂ］−キナゾリン）は分子式がＣ１１Ｈ１２Ｎ２のアルカノイドであり、ハマビシ科の植物中に存在する。デオキシペガニンは、シリアヘンルーダ(Syrian rue)（ペガナム・ハーマラ(Peganum harmala)）から単離するか、または合成により得るのが好ましい。
【００１３】
それらの重複した作用機構に関わらず、ガランタミンとデオキシペガニンは喫煙したいという欲求の抑制に対しては限定された好適性しか有さない。これは現在の知識によれば、タバコの消費に対する欲求は、その一部が、規則的な喫煙により活性化される内因性のオピオイド系により決定的に引き起こされているためであると考えられている。
【００１４】
臨床的にその一部がアルコールおよびアヘン中毒の離脱治療にかなりの期間用いられてきたオピオイド受容体拮抗薬は、したがって、同様に禁煙の達成を支援することが提唱されており、その例としては、非常に関連の強い活性成分であるナルトレキソン、ナロキソンおよびナルブフィンの経口剤または経皮的治療システム（US 6 004 970、US 4 573 995）、および類似のナルメフェン（US 5 852 032）がある。５，９−ジメチルベンゾモルファンシクラゾシン（US-5 965 567、Maisonneuve and Glick, NeuroReport 1999; 10: 693-696）およびペンタゾシンについても同様である。これらは、差別化された範囲の効果（μオピオイド受容体の拮抗薬およびκオピオイド受容体の作動薬、同様にシグマ受容体のモジュレーター）を示す。
【００１５】
これらの物質のうち、最も包括的なデータはナルトレキソンのヒトに対する使用に関して得られており、喫煙の欲求を制御することについても最も強力に検討されている。これらにより得られた結果は、全く正反対のものである。ケース報告や小規模の研究では、ナルトレキソンはある状況下において喫煙の嗜好性や１日に吸う紙巻きタバコの本数を低下させることを示しているが（Psychopharmacology 1998; 140(2): 185-190、J. Clin. Psychiatry 1998; 59(1): 30-31およびPharmacol. Biochem. Behav. 2000; 66(3): 563-572）、無作為抽出の合計１８０人の喫煙者に対する３件の臨床研究の結果は否定的であった（Psychopharmacology 1995; 120(4): 418-425、Addiction 1999; 94(8): 1227-1237およびJ. Addict. Dis. 1999; 18(1): 31-40）。同様に、ナルトレキソンは経皮投与されたニコチンとの組合せで喫煙への刺激を抑えるとのデータ（Psychopharmacology 1999; 142(2): 139-143）は、ナルトレキソンが実際に、予め適用されたニコチン絆創膏が有するタバコ忌避効果を消してしまうという他の結果（Psychopharmacology 1999; 143(4): 339-346）、これは初期の動物実験のデータと一致するのであるが、それとは相反するものであった。ナルトレキソンが脳内のニコチン受容体のある種のサブタイプに、活性および発現に関連して異なる様式で影響を与えるとの電気生理学的インビトロ実験による知見（Neuropharmacology 2000; 39(13), 2740-2755）は、後者の現象について、また経口投与されたナルトレキソンの摂取およびそれが脳に到達した際の濃度における個人差について、部分的に説明するものである可能性がある。
【００１６】
したがって、一般に、タバコ消費量の低減は、アルコール離脱において用いられるニコチン受容体モジュレーターのみの投与によっても、またオピオイド受容体拮抗薬のみの投与によっても、十分には達成されない。本発明の目的は、したがって、ストレスの増大により喫煙の欲求を逆に増大させる副作用を引き起こすことなく、喫煙の欲求を上記の方法よりよく抑える医薬剤を製造するための、活性成分配合体を提供することである。
【００１７】
驚くべきことには、本発明が基づく目的は、コリン作動系のモジュレーターとして作用する物質と、本来オピオイド受容体拮抗薬として作用する物質との組合せによって特に良好に解決できることが見出された。
【００１８】
本発明により用いられるコリン作動系のモジュレーターは、コリンエステラーゼに対する抑制効果を有する上に、ドーパミン作動性神経終末にも作用する。これは例えばコリンエステラーゼ阻害剤のように、コリン作動性およびドーパミン作動性神経終末のシナプス前部神経終末においてニコチン性アセチルコリン受容体を直接刺激する物質により、または、アセチルコリンエステラーゼおよびモノアミン酸化酵素を同時に阻害する物質により、達成することができる。
【００１９】
上述の特性を有するコリン作動系モジュレーターで好適に用いられるのは、ガランタミンまたはデオキシペガニンまたは薬理学的に許容し得るそれらの誘導体である。ガランタミンまたはデオキシペガニンが、遊離塩基の形態または既知の塩もしくは誘導体の形態において用いられることは、当該業者には自明である。したがって、例えば、ガランタミンの塩または付加化合物の代わりに、科学文献および特許明細書に記載されているガランタミン誘導体であって、コリンエステラーゼ酵素の阻害剤であるか、ニコチン性アセチルコリン受容体のモジュレーターであるか、または両者の薬理学的活性を有するものが全て使用可能である。これには、特に以下が含まれる：
【００２０】
−WO-9612692／EP-0787115／US-6043359およびWO-9740049／EP-0897387およびWO-032199 (Waldheim Pharmazeutika GmbH.およびSanochemia Pharmazeutika AG)のファミリーの特許明細書に記載されている、特に：
（−）−Ｎ−デメチルガランタミン；
（−）−（Ｎ−デメチル）−Ｎ−アリルガランタミン；
（−）−（６−デメトキシ）−６−ヒドロキシガランタミン（ＳＰＨ−１０８８）；
（＋／−）Ｎ−デメチルガランタミン Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルカルボキサミド（ＳＰＨ−１２２１）；
（−）Ｎ−デメチルガランタミン Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルカルボキサミド
を含む化合物。
【００２１】
−EP-0648711およびEP-0653427（Hoechst Roussel Pharmaceuticals Inc.）およびDrugs Fut. 21(6), 621-635 (1996)およびJ. Pharmacol. Exp. Ther. 277(2), 728-738 (1996) のファミリーの特許明細書に記載されている、特に：
（−）−６−Ｏ−デメチルガランタミン；
（−）−（６−Ｏ−アセチル）−６−Ｏ−デメチルガランタミン（Ｐ１１０１２）；
（−）−（６−Ｏ−デメチル）−６−Ｏ−［（アダマンタン−１−イル）カルボニル］ガランタミン（Ｐ１１１４９）；
（−）−（６−Ｏ−デメチル）−６−Ｏ−（トリエチルシリル）ガランタミン；
（−）−（６−Ｏ−デメチル）−６−Ｏ−（トリイソプロピルシリル）ガランタミン；
（−）−（６−Ｏ−デメチル）−６−Ｏ−（トリメチルシリル）ガランタミン；
を含む化合物。
−特許WO-9703987／EP-0839149／US-5958903（Societe de Conseils de Recherches et D’Applications Scientifiques, S.C.R.A.S）のファミリーの特許明細書に記載されている、特に：
（６−Ｏ−デメチル）−６−Ｏ−（８’−フタルイミドオクチル）ガランタミニウムブロモヒドラート；
（６−Ｏ−デメチル）−６−Ｏ−（４’−フタルイミドブチル）ガランタミニウムブロモヒドラート；
（６−Ｏ−デメチル）−６−Ｏ−（１０’−フタルイミドデシル）ガランタミニウムブロモヒドラート；
（６−Ｏ−デメチル）−６−Ｏ−（１２’−フタルイミドドデシル）ガランタミニウムブロモヒドラート；
１０−Ｎ−デメチル−１０−Ｎ−（１０’−フタルイミドブチル）ガランタミニウムトリフルオロアセタート；
１０−Ｎ−デメチル−１０−Ｎ−（１０’−フタルイミドヘキシル）ガランタミニウムトリフルオロアセタート；
１０−Ｎ−デメチル−１０−Ｎ−（１０’−フタルイミドオクチル）ガランタミニウムブロモヒドラート；
１０−Ｎ−デメチル−１０−Ｎ−（１０’−フタルイミドドデシル）ガランタミニウムブロモヒドラート；
１０−Ｎ−デメチル−１０−Ｎ−（１２’−フタルイミドドデシル）ガランタミニウムブロモヒドラート；
１０−Ｎ−デメチル−１０−Ｎ−（６’−ピロロヘキシル）ガランタミニウムブロモヒドラート
を含む化合物。
【００２２】
−刊行物Bioorg. Med. Chem. 6(10), 1835-1850 (1998)に特に記載されている、以下の構造式で表される（−）Ｎ，Ｎ’−デメチル−Ｎ，Ｎ’−ビスガランタミン誘導体であって、ここで、２個のガランタミン分子の窒素原子間の架橋基（「アルキルスペーサー」）が３〜１０個のＣＨ２基の長さであってよく、独立して、２個のガランタミン分子の１つが窒素原子上で正の電荷を有してもよい（ガランタミニウムカチオン）前記誘導体：
【化１】
−特に刊行物J. Cerebral Blood Flow Metab. 19(Suppl. 1), S19 (1999)およびProteins 42, 182-191 (2001)に記載されている、（−）Ｎ−デメチル−Ｎ−（３−ピペリジノプロピル）ガランタミン（ＳＰＨ−１２８６）および、１０個までのＣＨ２基の長さを有するアルキルスペーサーを有するその類縁体：
【化２】
デオキシペガニンの代替として、文献に記載に記載されているその誘導体もまた、それらが同時にアセチルコリンエステラーゼおよびモノアミン酸化酵素の阻害剤である限り、同様に理解されるべきである。これらには、Synthetic Communs. 25(4), 569-572 (1995)に記載されている７−ブロモデオキシペガニン、およびDrug Des. Disc. 14, 1-14 (1996)に記載されており、一般式
【化３】
７−ブロモ−６−ヒドロキシ−５−メトキシデオキシペガニン
７−クロロ−６−ヒドロキシ−５−メトキシデオキシペガニン
７−フルオロ−６−ヒドロキシ−５−メトキシデオキシペガニン
７−ヨード−６−ヒドロキシ−５−メトキシデオキシペガニン
が含まれる。
【００２５】
Ind. J. Chem. 24B, 789-790 (1985)に記載されているデオキシペガニン誘導体、すなわち、１，２，３，９−テトラヒドロ−６，７−メチレンジオキシピロロ［２，１−ｂ］−キナゾリンおよび２，３−ジヒドロ−６，７−ジメトキシピロロ［２，１−ｂ］−キナゾリン−９（１Ｈ）−オンも、さらに用いることができる。
【００２６】
ガランタミン、または薬理学的に許容し得るその塩もしくは誘導体の１種の、投与される一回量は、好ましくは１〜５０ｍｇの範囲であり、一方、デオキシペガニン、または薬理学的に許容し得るその塩もしくは誘導体の１種の、投与された一回量は、好ましくは１０〜５００ｍｇの範囲である。
【００２７】
本発明においては、ガランタミンまたはデオキシペガニン、または薬理学的に許容し得るそれらの塩もしくは誘導体の１種が、オピオイド受容体に対する拮抗効果を示す少なくとも１種の物質と混合される。
【００２８】
発明の目的は、特定のオピオイド受容体拮抗薬および薬理学的に許容し得る化合物の代表的物質との組み合わせにより、特に有用に達成することができる。これらは特に以下を含む：
【化４】
【化５】
【化６】
およびナロルフィンおよびナルブフィン。
【００２９】
これらの物質が、薬理学的に許容し得るそれらの全ての塩および付加化合物の形態において使用可能であることは明白である。したがってナルトレキソンは、最もよく用いられる塩酸塩の代わりに臭化水素酸塩等としても使用できる。同様に、上記の物質の代わりに、類似の薬理学的活性を有するそれらの誘導体を用いることが可能であることもまた、明白であり、特に、WO 0 112 196 (Southern Research Institute)においてクレームされているもの全てであり、特に以下のナルトレキソン誘導体を含む：
【化７】
【００３０】
ナルトレキソン、または薬理学的に許容し得るその塩もしくは誘導体の１種の、投与される一回量は、好ましくは１〜２００ｍｇの範囲である。
同様にして、オピオイド受容体モジュレーターであるシクラゾシンを、その立体異性体の２形態（（＋）および（−））ならびにラセミ混合物として用いることも可能であり、ペンタゾシンについても同様である。シクラゾシンまたはペンタゾシン、または薬理学的に許容し得るそれらの塩もしくは誘導体の１種の、投与される一回量は、好ましくは５〜１００ｍｇの範囲である。
【００３１】
コリン作動系モジュレーターとオピオイド受容体拮抗薬またはオピオイド受容体モジュレーターとして作用する物質との組合せを投与するために、本発明により用いることのできる医薬製剤は、１または２種以上の以下の添加剤を含んでよい：
−酸化防止剤、相乗剤、安定剤；
−保存剤；
−風味マスキング剤；
−着色剤；
−溶媒、可溶化剤；
−界面活性剤（乳化剤、可溶化剤、湿潤剤、消泡剤）；
−粘性およびコンシステンシーを調節する剤、ゲル形成剤；
−吸収促進剤；
−吸着剤、保湿剤、グリダント（glidant）；
−分解および溶解を調節する剤、充填剤（増量剤）、ペプタイザー（peptizer）；
−放出遅延剤。
【００３２】
このリストは限定的なものではなく、当業者には生理学的に許容し得る好適な物質が知られている。
コリン作動系モジュレーターとオピオイド受容体拮抗薬またはモジュレーターとの組合せは、経口的または非経口的に投与することができる。既知の剤形の薬剤が使用可能であり、経口投与においては例えばタブレット（錠剤）、被覆タブレットまたはトローチなどである。同様に好適なのは、液体または準液体の剤形であり、この場合の活性成分は溶液または懸濁液の形態となる。使用できる溶媒または懸濁剤は、水、水性媒体または薬理学的に許容し得るオイル（植物油または鉱油）である。
【００３３】
コリン作動系モジュレーターとオピオイド受容体拮抗薬またはモジュレーターとの組合せを含む医薬剤は、この活性成分を体内に長時間制御された様式で送達できる、持続性薬剤として処方するのが好ましい。
【００３４】
本発明により、コリン作動系モジュレーターとオピオイド受容体拮抗薬またはモジュレーターとの組合せを、非経口経路にて投与することも可能である。この目的のためには、経皮的または経粘膜的剤形を用いるのが、本発明によるコリン作動系モジュレーターとオピオイド受容体拮抗薬またはモジュレーターとの組合せの投与に特に有用であり、特に、粘着性経皮治療システム（活性成分プラスター）である。これらにより、活性成分を長時間制御された様式で、治療を受ける患者に皮膚を介して送達することが可能となる。
【００３５】
さらなる利点は、経皮投与形態は経口的剤形にくらべて誤使用が起こりにくいことである。所定の活性成分放出領域および所定の放出速度は、患者による過剰投与を実質的に排除できることを意味する。さらに経皮的剤形は、例えば初回通過効果の回避や、よりよい、より均一な血中濃度の制御などの他の特性により、非常に有用である。
【００３６】
コリン作動系モジュレーターとオピオイド受容体拮抗薬またはモジュレーターとの組合せを含むこのような経皮システムは、通常、活性成分を含む接触接着性ポリマーマトリクスを有し、その皮膚から遠い側は、活性成分不浸透性支持体により被覆されており、活性成分を送達する接着性表面は、適用前に取り外せる保護層により被覆されている。かかるシステムおよび基本的材料および使用可能な賦形剤の製造は、基本的に当業者に知られており、例えば、かかる経皮的治療システムのアセンブリは、ドイツ特許DE 33 15 272およびDE 38 43 239、または米国特許4 769 028、5 089 267、3 742 951、3 797 494、3 996 934および4 031 894の明細書に記載されている。
【００３７】
本発明によるコリン作動系モジュレーターとオピオイド受容体拮抗薬またはモジュレーターとの組合せは、タバコ製品の消費、特に紙巻タバコだけでなく噛みタバコの消費を低減するために、ニコチンの節制に使用することができる。
本発明の対象は以下に例示的に示されるが、この例示的リストにより本発明の範囲を限定することは意図していない。
【００３８】
例１
一回量当たり、ガランタミン１〜５０ｍｇを、薬理学的に許容し得るその１種の塩の形態、好ましくは臭化水素酸塩または付加化合物の形態で、およびナルトレキソン１０〜１００ｍｇを好ましくは塩酸塩の形態で含む、経口投与または経皮投与するための医薬剤。
【００３９】
例２
一回量当たり、デオキシペガニン１０〜５００ｍｇを、薬理学的に許容し得るその１種の塩の形態、好ましくは塩酸塩または付加化合物の形態で、およびナルトレキソン１０〜１００ｍｇを好ましくは塩酸塩の形態で含む、経口投与または経皮投与するための医薬剤。
Claims (19)
- 少なくとも１種のコリン作動系モジュレーターおよびオピオイド受容体系を調節する少なくとも１種の物質を含む、ニコチン依存症の薬物療法のための、活性成分配合体。
- コリン作動系モジュレーターまたはコリン作動系モジュレーターの少なくとも１種が、コリンエステラーゼ阻害剤であって、好ましくはドーパミン作動性神経終末においても作用し、該モジュレーターは、好ましくは、ガランタミンまたはデオキシペガニンの、遊離塩基、塩および付加化合物の形態、ならびに薬理学的に許容し得るそれらの誘導体を含む群から選択されることを特徴とする、請求項１に記載の活性成分配合体。
- オピオイド受容体系を調節する物質またはオピオイド受容体系を調節する物質の少なくとも１種が、ナルトレキソン、ナルメフェン、ナロキソン、ナロルフィン、ナルブフィン、ならびに薬薬理学的に許容し得るそれらの塩、誘導体および付加化合物を含む群から選択されることを特徴とする、請求項１または２に記載の活性成分配合体。
- オピオイド受容体系を調節する物質またはオピオイド受容体系を調節する物質の少なくとも１種が、好ましくは、塩酸ナルトレキソン、臭化水素酸ナルトレキソンおよび５’−（４−クロロフェニル）−１７−（シシクロプロピルメチル）−６，７−ジデヒドロ−３，１４−ジヒドロキシ−４，５α−エポキシピリド［２’，３’：６，７］モルフィナンを含む群から選択されることを特徴とする、請求項３に記載の活性成分配合体。
- オピオイド受容体系を調節する物質またはオピオイド受容体を調節する物質の少なくとも１種が、シクラゾシンおよびペンタゾシンの、２種の立体異性体の形態および混合物、ならびに薬理学的に許容し得るそれらの塩および誘導体を含む群から選択されることを特徴とする、請求項１または２に記載の活性成分配合体。
- ガランタミンあるいはその薬理学的に許容し得る塩、付加化合物もしくは誘導体の投与される一回量が、好ましくは１〜５０ｍｇの範囲である医薬製剤の形態であるか、または、デオキシペガニンあるいはその薬理学的に許容し得る塩、付加化合物もしくは誘導体の投与される一回量が、好ましくは１０〜５００ｍｇの範囲である医薬製剤の形態であることを特徴とする、請求項１〜５のいずれかに記載の活性成分配合体。
- ナルトレキソンあるいはその薬理学的に許容し得る塩、付加化合物もしくは誘導体の投与される一回量が、好ましくは１〜２００ｍｇの範囲である医薬製剤の形態でるか、または、シクラゾシンまたはペンタゾシン、あるいはそれらの薬理学的に許容し得る塩もしくは誘導体の投与される一回量が、好ましくは５〜１００ｍｇの範囲である医薬製剤の形態であることを特徴とする、請求項１〜６のいずれかに記載の活性成分配合体。
- デポー効果を有する医薬製剤の形態であることを特徴とする、請求項１〜７のいずれかに記載の活性成分配合体。
- 経口投与される医薬の形態であることを特徴とする、請求項１〜８のいずれかに記載の活性成分配合体。
- 非経口投与される医薬の形態であることを特徴とする、請求項１〜９のいずれかに記載の活性成分配合体。
- 経皮投与される医薬の形態であることを特徴とする、請求項１０に記載の活性成分配合体。
- ニコチン依存症の薬物療法における、請求項１〜５のいずれかに記載の活性成分配合体の使用。
- ニコチン依存症の薬物療法用の医薬製剤の製造における、請求項１〜５のいずれかに記載の活性成分配合体の使用。
- 医薬製剤が、経口投与剤の形態で製造されることを特徴とする、請求項１２または１３に記載の使用。
- 医薬製剤が、非経口投与剤の形態で製造されることを特徴とする、請求項１２または１３に記載の使用。
- 医薬製剤が、経皮投与剤の形態で製造されることを特徴とする、請求項１５に記載の使用。
- 医薬製剤が、ガランタミン、その薬理学的に許容し得る塩、付加化合物もしくは誘導体の投与される一回量を、好ましくは１〜５０ｍｇの範囲で含むこと、または、デオキシペガニン、その薬理学的に許容し得る塩、付加化合物もしくは誘導体の投与される一回量を、好ましくは１０〜５００ｍｇの範囲で含むことを特徴とする、請求項１２〜１６のいずれかに記載の使用。
- 医薬製剤が、ナルトレキソン、その薬理学的に許容し得る塩、付加化合物もしくは誘導体の投与される一回量を、好ましくは１〜２００ｍｇの範囲で含むこと、または、シクラゾシンまたはペンタゾシン、それらの薬理学的に許容し得る塩もしくは誘導体の投与される一回量を、好ましくは５〜１００ｍｇの範囲で含むことを特徴とする、請求項１２〜１７のいずれかに記載の使用。
- 請求項１〜５のいずれかに記載の活性成分配合体を投与することを特徴とする、ニコチン依存症の薬物療法のための方法。
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