ES2222227T3 - Piridomorfinanos y su utilizacion. - Google Patents
Piridomorfinanos y su utilizacion.Info
- Publication number
- ES2222227T3 ES2222227T3 ES00957402T ES00957402T ES2222227T3 ES 2222227 T3 ES2222227 T3 ES 2222227T3 ES 00957402 T ES00957402 T ES 00957402T ES 00957402 T ES00957402 T ES 00957402T ES 2222227 T3 ES2222227 T3 ES 2222227T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- compound according
- compound
- administration
- compounds
- morphine
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D491/20—Spiro-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/36—Opioid-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Addiction (AREA)
- Immunology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Cosmetics (AREA)
Abstract
Compuesto representado por la fórmula: en la que Y, X y R se seleccionan individualmente de entre el grupo constituido por hidrógeno, hidroxi, alquilo, alcoxi, arilo, halo, CF3 y NO2, con la condición de que al menos uno de entre Y, X y R sea distinto de hidrógeno, y sus sales farmacéuticamente aceptables.
Description
Piridomorfinanos y su utilización.
La presente invención ha sido realizada con la
subvención DA 08883, otorgada por el National Institute on Drug
Abuse.
La presente invención se refiere a ciertos
compuestos piridomorfinanos y, más particularmente, a compuestos
piridomorfinanos derivados de la naltrexona. Los compuestos de la
presente invención muestran una alta potencia antagonista \delta.
Además, los compuestos de la presente invención poseen
características antagonistas \mu. Estos compuestos son
especialmente útiles como analgésicos para el tratamiento de los
pacientes con síndromes dolorosos. También son apropiados para el
tratamiento de las drogadicciones, por ejemplo, a la cocaína,
metanfetamina y opiáceos tales como la morfina y la heroína. Además,
los compuestos de la presente invención pueden ser utilizados como
agentes inmunomoduladores.
Los receptores opioides pertenecen a la
superfamilia de receptores acoplados a proteínas G que median la
analgesia y otras acciones farmacodinámicas de la morfina y otros
opiáceos relacionados. En el pasado, se pensaba que sólo existía un
único sitio de unión opioide. Actualmente está bien establecida la
existencia de, al menos, tres tipos de receptores opioides en el
sistema nervioso central y periferia, designados receptores \mu,
\delta y \kappa. Los receptores humanos \mu, \delta y
\kappa han sido clonados y se ha demostrado que pertenecen a la
superfamilia de receptores acopados a proteínas G (GPCR).
La existencia de tres tipos distintos de
receptores opioides, \mu, \delta y \kappa, ha sido confirmada
por la reciente clonación de los mismos de ADNc de ratón, rata y
humano. Los tres tipos de receptores opioides están localizados en
el tejido nervioso cerebral o de la médula espinal y cada uno de
ellos tiene un papel en la mediación del dolor. Los opiáceos son
ampliamente utilizados para el tratamiento del dolor y son los
agentes analgésicos más efectivos. La morfina y sus análogos,
actualmente prescritos como analgésicos potentes, son ligandos
selectivos de los receptores \mu. La administración general de
esta medicación está limitada por los efectos colaterales como
depresión respiratoria y de la motilidad gastrointestinal y
desarrollo de tolerancia y dependencia física.
El desarrollo de ligandos antagonistas y
agonistas selectivos de cada uno de estos subtipos de receptores
opioides ha sido el objetivo de los químicos de los medicamentos
durante muchos años, debido a su potencial utilidad como
herramientas farmacológicas y como agentes terapéuticos. Entre los
receptores \mu, \delta y \kappa, el desarrollo de ligandos
antagonistas y agonistas que actúen sobre el receptor \delta ha
sido el foco de atención de la investigación en los años recientes,
debido al potencial terapéutico de los ligandos de opioides
\delta. Diversos estudios sugieren que los agonistas selectivos
\delta pueden ser potencialmente útiles como analgésicos
desprovistos de efectos colaterales como la depresión respiratoria y
la dependencia física. Los agonistas selectivos de los receptores
\delta han mostrado efectos inmunomoduladores así como efectos
moduladores de las acciones de drogas de abuso como cocaína y
metanfetamina. Además, estudios recientes en roedores han demostrado
que los antagonistas opioides \delta pueden prevenir el desarrollo
de tolerancia y dependencia de los agonistas \mu como la morfina,
sin interferir con el efecto anticonceptivo opioide \mu.
Se ha constatado que cierto número de ligandos
derivados sintéticamente de la naltrexona presentan una
significativa selectividad para los receptores \delta. Entre
estos, el indolmorfinano naltrindol es ampliamente utilizado en la
actualidad como ligando antagonista selectivo \delta y otros
ligandos, como su derivado 5'-isotiocianato, el
análogo benzofurano y
(E)-7-bencilidenonaltrexona han sido
útiles para la caracterización farmacológica de los subtipos de
receptores opioides \delta.
Continúa en curso el estudio para el desarrollo
de ligandos opioides no peptídicos selectivos de los distintos
subtipos de receptores.
El documento
WO-A1-96/02545 describe derivados
morfinoides heterociclos condensados. En particular, el documento
especifica compuestos en forma de pirrolomorfinanos, que comprenden
un anillo pirrol unido a una unidad morfinano. El documento describe
los compuestos como útiles analgésicos y para el tratamiento de
trastornos neurológicos generales.
La presente invención se refiere a compuestos
representados por la siguiente fórmula general:
en la que Y, X y R se seleccionan
individualmente de entre el grupo constituido por hidrógeno,
hidroxi, alquilo, alcoxi, arilo, halo, CF_{3} y NO_{2}, con la
condición de que al menos uno de Y, X y R sea distinto de hidrógeno,
y sus sales farmacéuticamente
aceptables.
La presente invención se refiere asimismo a la
utilización del compuesto como medicamento para el tratamiento de
los pacientes con dolor, mediante la administración de una cantidad
efectiva de tal compuesto.
Otro aspecto adicional de la presente invención
se refiere la utilización del compuesto como medicamento para el
tratamiento de los pacientes que requieren un agente
inmunomodulador, mediante la administración de una cantidad efectiva
de tal compuesto.
Un aspecto adicional de la presente invención es
también el referido al tratamiento de los pacientes con
drogadicciones, mediante la administración de una cantidad efectiva
de tal compuesto.
Otros objetivos y ventajas adicionales de la
presente invención resultarán evidentes para los expertos en la
materia a partir de la descripción detallada en la que se mostrarán
y describirán las realizaciones preferidas de la invención,
únicamente a título de ilustración del mejor modo contemplado para
realizar la invención. Como se observará, la invención prevé otras
realizaciones diferentes y sus diversos detalles son susceptibles de
modificaciones en varios aspectos obvios, sin apartarse por ello de
la misma. En consecuencia, la descripción debe considerarse de
carácter ilustrativo y no limitativo.
La Fig. 1A ilustra las curvas de
dosis-respuesta anticonceptiva de la morfina.
La Fig. 1B ilustra las curvas de
dosis-respuesta de los compuestos de la presente
invención.
La Fig. 2A ilustra los efectos de tolerancia de
la morfina.
La Fig. 2B ilustra los efectos de tolerancia de
los compuestos de la presente invención.
La Fig. 3A ilustra las curvas de
dosis-respuesta anticonceptiva de la morfina.
La Fig. 3B ilustra las curvas de
dosis-respuesta anticonceptiva de los compuestos de
la presente invención.
La Fig. 4 ilustra la respuesta anticonceptiva de
los compuestos de la presente invención con o sin compuestos
excluidos del alcance de la presente invención.
La Fig. 5 ilustra las curvas de
dosis-respuesta de los compuestos de la presente
invención en presencia de compuestos que no están comprendidos en el
alcance de la presente invención.
La Fig. 6 ilustra la abstinencia de opiáceos con
los compuestos de la presente invención, en comparación con
compuestos que no están comprendidos en el alcance de la presente
invención.
Los compuestos de la presente invención están
representados por la siguiente fórmula:
en la que Y, X y R se seleccionan
individualmente de entre el grupo constituido por hidrógeno,
hidroxi, alquilo, alcoxi, arilo, halo, CF_{3} y NO_{2}, con la
condición de que al menos uno de Y, X y R sea distinto de hidrógeno,
y sus sales farmacéuticamente
aceptables.
Los grupos alquilo típicamente contienen de 1 a 6
átomos de carbono y más típicamente de 1 a 3 átomos de carbono y
pueden ser cadenas lineales, ramificadas o grupos hidrocarburos
alifáticos saturados cíclicos.
Son ejemplos de grupos alquilo adecuados los
grupos metilo, etilo y propilo. Entre los ejemplos de grupos alquilo
ramificados, se incluyen los grupos isopropilo y
t-butilo. Los ejemplos de grupos alifáticos cíclicos
adecuados contienen típicamente 3-6 átomos de
carbono y comprenden los grupos ciclopentilo y ciclohexilo. Los
grupos alcoxi adecuados contienen 1-6 átomos de
carbono y comprenden los grupos metoxi, etoxi, propoxi y butoxi. Son
ejemplos de grupos arilo los grupos fenilo y naftilo. Son ejemplos
de grupos halo F, Cl, Br e I.
Las sales farmacéuticamente aceptables de los
compuestos de la presente invención comprenden las derivadas de
ácidos y bases inorgánicos y orgánicos farmacéuticamente aceptables.
Son ejemplos de ácidos adecuados los ácidos clorhídrico,
bromhídrico, sulfúrico, nítrico, perclórico, fumárico, maleico,
fosfórico, glicólico, láctico, salicílico, succínico,
para-toluensulfónico, tartárico, acético, cítrico,
metanosulfónico, fórmico, benzoico, malónico,
naftalen-2-sulfónico,
trifluoroacético y bencenosulfónico. Las sales derivadas de bases
apropiadas comprenden los álcalis de sodio y amonio.
Algunos compuestos específicos según la presente
invención están representados por las siguientes combinaciones de
grupos R, X e Y:
R | X | Y |
F | H | H |
Br | H | H |
I | H | H |
CH_{3} | H | H |
CH_{3}O | H | H |
CF_{3} | H | H |
NO_{2} | H | H |
OH | H | H |
C_{6}H_{5} | H | H |
H | Cl | H |
H | H | Cl |
Cl | Cl | H |
Cl | H | Cl |
Cl | H | H |
Cl | Cl | Cl |
El compuesto preferido según la presente
invención es el que resulta cuando R es Cl, X es H e Y es H, y es un
5'-(4-clorofenil)-17-(ciclopropilmetil)-6,7-dideshidro-3,14-dihidroxi-4,5\alpha-epoxipirido
[2',3':6,7] morfinano (también denominado compuesto "6d").
Los compuestos de la presente invención pueden
ser sintetizados a partir de la naltrexona por condensación, por
ejemplo, con un fenilmalondialdehído sustituido y acetato de amonio
en ácido acético a reflujo. A título de ejemplo, se puede obtener un
compuesto preferido de la presente invención según el siguiente
esquema:
Para ilustrar de forma más completa la presente
invención, se presentan los siguientes ejemplos, no limitativos.
Se calienta a reflujo una mezcla agitada de
clorhidrato de naltrexona (4,72 g, 12,5 mmoles),
2-(4-clorofenil) malondialdehído (2,5 g, 13,7
mmoles) y acetato de amonio (1,93 g, 25 mmoles) en AcOH (75 ml), en
un baño de aceite a 130-135ºC, en atmósfera de argón
hasta que el análisis mediante TLC (cromatografía en capa fina) de
la mezcla de reacción, usando EtOAC: ciclohexano:Et_{3}N
(1:1:0,02) como sistema disolvente indicaba la completa desaparición
de la naltrexona (aproximadamente 20 horas). Se enfrió la mezcla de
reacción a la temperatura ambiente y se separó el disolvente en
condiciones de presión reducida. El residuo se trató con agua y se
ajustó el pH de la mezcla a 8, con solución acuosa saturada de
NaHCO_{3}. El sólido separado se recolectó por filtración y se
secó. El producto bruto se cromatografió en columna de sílice,
usando CHCl_{3}-MeOH (98:2) como diluyente (fase
móvil) y se recristalizó del EtOAc/ciclohexano para obtener 6d (2,12
g, 35%): pf>175ºC desc; TLC R_{f} 0,45
(CHCl_{3}-MeOH, 97:3); RNM ^{1}H (CDCl_{3})
\delta 0,15-0,19 y 0,56-0,61 (2m,
4H, ciclopropil CH_{2}CH_{2}), 0,83-0,93 (m, 1H,
ciclopropil CH), 1,81-1,88 (m, 1H,
C-15 H), 2,33-2,53 (m, 4H,
C-15 H, C-16 H y ciclopropil-
NCH_{2}), 2,61-2,84 (m, 4H,
C-8 H_{2}, C-10 H y
C-16 H), 3,17 (ap. d, 1H, J = 18 Hz,
C-10 H), 3,31 (ap. d, 1H, J = 6,3 Hz,
C-9 H), 4,5-5,5 (pico ancho, 2H,
C-3 OH y C-14 OH), 5,59 (s, 1H,
C-5H), 6,59 y 6,68 (Sistema AB, 2H, J = 8,1 Hz,
C-1 H y C-2 H),
7,38-7,44 (m, 4H, C-2'' H,
C-3'' H,
C-5'' y C-6'' H), 7,48 (d, 1H, J = 2,2 Hz, C-4' H), 8,69 (d, 1H, J = 1,9 Hz, C-6' H) MS (espectrometría de masas) m/z 487 (MH^{+}) Anal. (C_{29}H_{27}CIN_{2}O_{3}), C, H, N, Cl.
C-5'' y C-6'' H), 7,48 (d, 1H, J = 2,2 Hz, C-4' H), 8,69 (d, 1H, J = 1,9 Hz, C-6' H) MS (espectrometría de masas) m/z 487 (MH^{+}) Anal. (C_{29}H_{27}CIN_{2}O_{3}), C, H, N, Cl.
Se determinaron las afinidades de unión del
compuesto 6d a los receptores \mu y \delta por inhibición de la
unión de [^{3}H] DAMGO y [^{3}H] DADLE a membranas de cerebro de
rata. La afinidad del compuesto 6d por los receptores \kappa se
determinó por la inhibición de la unión de [^{3}H] U69,593 a
membranas de cerebro de cobaya. En la tabla 1 se indican las
afinidades de unión a los receptores y la selectividad proporcional
de la unión. La potencia de los agonistas y antagonistas opioides se
determinó en preparaciones de músculo liso del conducto deferente
(MVD) de ratón y del íleon de cobaya (GPI) estimulados
eléctricamente. En la Tabla 2 se listan las potencias antagonistas y
agonistas opioides en las preparaciones de MVD y GPI.
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{ ^{a} \+ \begin{minipage}[t]{145mm} Desplazamiento de [ ^{3} H] DADLE (1,3-2,0 nM) en las membranas de cerebro de rata usado DAMGO 100 nM para bloquear la unión a los sitios \mu . \end{minipage} \cr ^{b} \+ Desplazamiento de [ ^{3} H] DAMGO (1,4 - 3,0 nM) en membranas de cerebro de rata.\cr ^{c} \+ Desplazamiento de [ ^{3} H] U69,593 (1,2 - 2,2 nM) en membranas de cerebro de cobaya.\cr}
^{a} | DPDPE en la preparación de conducto deferente de ratón. |
^{b} | PL-017 en la preparación de íleon de ratón. |
^{c} | \begin{minipage}[t]{145mm} K_{e} (nM)-relación [antagonista]/(IC_{50})-1, donde la relación del agonista en presencia del antagonista dividido por la IC_{50} del control en la misma preparación (n 2 3). \end{minipage} |
^{d} | \begin{minipage}[t]{145mm} La actividad agonista parcial se expresa como el porcentaje de inhibición de la contracción con una concentración de 1\muM. \end{minipage} |
^{e} | El efecto agonista impide la determinación de efectos antagonistas. |
^{f} | Datos procedentes de publicaciones. |
Los resultados expuestos más arriba muestran que
el compuesto clorofenilo 6d presenta una actividad antagonista
\delta relativamente potente con una K_{e} de 0,66 nM.
Sorprendentemente, el compuesto 6d funcionó como un antagonista
pleno en la preparación de íleon de cobaya GPI con una IC_{50} de
163 nM (0,64 x morfina).
En presencia de CTAP, 1 \muM, un
antagonista opioide selectivo, la curva de
dosis-respuesta del compuesto 6d en la preparación
de íleon de cobaya, se desplaza a la derecha 5,1 veces. Cuando se
realiza la prueba en presencia de nor-BNI, un
antagonista opioide selectivo \kappa, la curva de
dosis-respuesta se desplaza a la derecha 1,6 veces.
Con concentraciones de 1 \muM, el antagonista no selectivo de los
receptores opioides naloxona, desplaza a la derecha la curva de
dosis-respuesta 5,2 veces. Estos datos muestran que
la actividad agonista de 6d en la preparación de íleon de cobaya
está mediada por los receptores opioides \mu.
En los siguientes ejemplos se utilizaron ratones
ICR machos (20-30 gramos). Las soluciones del
compuesto 6d y U69,593 [(5\alpha, 7\alpha,
8\beta)-(+)-N-metil-N-(71-pirrolidinil)-1-oxaspiro(4,5)dec-8-il)bencenoacetamida)
se prepararon disolviendo inicialmente el compuesto 6d y el U69,593
en 100 \mul de acético glacial y 900 \mul de agua destilada. Se
llevó la solución a un pH aproximado de 5,5 con NaOH, 1,74M, y luego
se ajustó el volumen final con agua destilada. El vehículo se
preparó de una forma similar, sin el fármaco. Los compuestos
adicionales usados en estos estudios se disolvieron en agua
destilada (inyecciones icv) o en salino fisiológico
(inyecciones i.p.).
La anticoncepción se evaluó usando las pruebas
del golpe de la cola con agua a 55ºC o la del retorcimiento con
ácido acético. Para la prueba del golpe de la cola, el criterio de
valoración del comportamiento fue la latencia hasta el primer signo
de un rápido coletazo (Jannsen et al., The inhibitor effects
if fentanyl and other morphine-like analgesics on
the warm water-induced
tail-withdrawal reflex in rats.
Arzneimittel-Forschung
13:502-505, 1963). Primero se probó en cada
ratón la latencia basal mediante la inmersión de su cola en el agua
y registrando el tiempo hasta la respuesta. Se excluyeron de las
pruebas adicionales los ratones que no respondieron en 5 segundos. A
continuación, se les administró el compuesto a probar y se analizó
la anticoncepción a los 10, 20, 30, 45, 60 y 90 minutos de la
inyección. Para evitar las lesiones titulares, se asignó la máxima
puntuación (100%) a los animales que no respondieron en 15 segundos.
La anticoncepción se calculó con la siguiente fórmula: % de
anticoncepción = 100 x (latencia de la
prueba-latencia
control)/(15-latencia control). Para la prueba del
retorcimiento mediante el ácido acético, se inyectó a los ratones
(inyección i.p.) ácido acético al 0,9%. Luego se colocaron los
animales en un recipiente de observación de plexiglás transparente y
se registró el número de retorcimientos abdominales durante 15
minutos (Mogil et al., Heritability of nociception I:
responses of 11 inbred mouse strains on 12 measures of nociception.
Pain 80:67-82, 1999). El porcentaje de
anticoncepción se calculó usando la siguiente fórmula:
% MEP (máximo efecto posible) = 100-((#
retorcimientos de los ratones individuales/media del # de
retorcimientos del grupo control) x 100.
Para determinar adicionalmente el perfil de
receptores opioides del compuesto 6d in vivo, se pretrató a
los ratones con un antagonista selectivo mu
(\beta-FNA, 19 nmoles, icv, -24 horas),
delta (naltrindol, 20 mg/kg, i.p., -20 minutos) o kappa
(nor-BNI, 1 nmol, icv, -24 horas). Los
ratones control fueron inyectados con un vehículo (5 \mul de agua
destilada, icv, -24 horas). Previamente se había demostrado
que estos tiempos y dosis producen un bloqueo selectivo de los
receptores mu, delta y kappa, respectivamente (Portoghese et
al., Naltrindole, a highly selective and potent
non-peptide delta opioid receptor antagonist. Eur
J Pharmacol 146:185-186, 1988; Jiang
et al., Eur J Pharmacol
146:185-186, 1991; Horan et al.,
Extremely long-lasting antagonistic actions of
nor-binaltorphimine (nor-BNI) in the
mouse tail-flick test. J Pharmacol Exp Ther
260:1237-1243, 1992). A continuación, se
inyectó a los ratones una dosis A_{90} del compuesto 6d (30
nmoles, icv), seguida de una inyección i.p. de ácido acético
al 0,9% 10 minutos más tarde.
Para determinar las acciones antagonistas, se
pretrató a los animales con vehículo o con varias dosis de 6d
(i.p.,-20 minutos), seguido, al minuto 0, de la inyección
icv. de dosis A_{90} de agonistas selectivos mu
[D-ala^{2}, NMFe^{4},
Gli-ol]encefalina (DAMGO, 0,1 nmoles),
delta-1 [D-Pen^{2},
D-Pen^{5}]-encefalina cíclica,
donde Pen es penicilamina (DPDPE, 30 nmoles),
delta-2 ([D-ala^{2},
Glu^{4}]deltorfina (20 nmoles) o kappa (U69,593, 60
nmoles). La anticoncepción se valoró a los 10 minutos de la
inyección, que correspondía al tiempo del pico del efecto agonista
(Horan et al., 1992).
Para probar la dependencia física de la morfina
se utilizó un ensayo agudo en ratón (Bilsky et al., Effects
of neutral and negative antagonists and protein kinase inhibitors on
acute morphine dependence and antinociceptive tolerance in mice.
J Pharmacol Exp Ther 277:484-490,
1996; Yano et al., Inhibition by naloxone of tolerance and
dependence in mice treated acutely and chronically with morphine.
Res Commun Chem Pathol Pharmacol
16:721-734, 1977). Los ratones fueron
pretratados con morfina (100 mg/kg, sc.) seguido, cuatro
horas más tarde, de la inyección del antagonista opioide naloxona
(10 mg/kg, i.p.), del compuesto 6d (10 mg/kg, i.p.), o de una
combinación de ambos. Los ratones fueron colocados inmediatamente en
una caja de plexiglás transparente y sometidos a observación durante
15 minutos. Durante este tiempo se registró el número de saltos
verticales.
Se evaluó la actividad anticonceptiva del
compuesto 6 en los ratones. En la prueba del golpe de la cola con
agua a 55ºC (estímulo de alta intensidad) el compuesto 6d,
administrado mediante inyección intracerebroventricular (icv)
era un agonista parcial con un valor A_{50}. superior a 100 nmoles
(Fig. 1b). En la prueba del retorcimiento con ácido acético, el
compuesto 6d mostró una actividad agonista completa con un valor
calculado A_{50} de 7,5 nmoles. La morfina, un agonista \mu
prototípico, produjo un efecto agonista completo tras la inyección
icv tanto en la prueba del golpe de la cola a 55ºC como en la
de retorcimiento con ácido acético (Fig. 1a) Los valores calculados
de A_{50} de la morfina fueron 2,94 nmoles en la prueba del golpe
de la cola y 0,004 nmoles en la de retorcimiento con ácido acético.
Usando un régimen de tolerancia estándar, las inyecciones icv
repetidas de una dosis A_{90} de morfina (2 veces al día durante 3
días) producían un significativo desplazamiento hacia la derecha de
la curva de dosis-respuesta anticonceptiva (12,5
veces), indicando el desarrollo de tolerancia (Fig. 2a). Por otra
parte, las inyecciones repetidas de una dosis A_{90} del compuesto
6d no producían ningún desplazamiento significativo hacia la derecha
(<1,5 veces) de la curva de dosis-respuesta
anticonceptiva (Fig. 2b). Esto indica que el compuesto 6d produce
una nula o limitada tolerancia anticonceptiva. La ausencia de
desarrollo de tolerancia de los efectos anticonceptivos del
compuesto 6d puede estar relacionada con el perfil mixto, agonista
\mu/antagonista \delta de este compuesto. En la Tabla 3 de más
abajo se resumen los valores calculados A_{90}, los intervalos de
confianza del 95% de cada compuesto y la vía de administración.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
Los valores calculados de A_{50} de la morfina
en la prueba del golpe de la cola mediante la inyección icv e
i.p. (y los intervalos de confianza del 95%) fueron 1,7 nmoles
(0,8-3,7 nmoles) y 8,0 mg/kg
(6,3-10,0 mg/kg, respectivamente). Por el contrario,
el compuesto 6d producía sólo efectos agonistas parciales tras la
administración icv (40,3% MPE @ 100 nmoles) y no mostraba
efecto anticonceptivo mensurable tras la administración i.p. de
dosis de hasta 60 mg/kg en la prueba del golpe de la cola. En la
prueba del retorcimiento con ácido acético ambos compuestos
produjeron efectos agonistas completos tras la administración
icv o i.p.
La administración repetida por vía i.p. de dosis
aproximadamente A_{90} de morfina (6 mg/kg i.p., dos veces al día
durante 3 días) desplazaba hacia la derecha la curva de
dosis-respuesta aproximadamente 2,2 veces (Fig. 3a,
Tabla 3). Por el contrario, las inyecciones i.p. repetidas de dosis
A_{90} del compuesto 6d (30 mg/kg, i.p., 2 veces al día durante 3
días) no desplazaban de forma significativa la curva de
dosis-respuesta del compuesto 6d (Fig. 3b, Tabla
3).
Para determinar el receptor opioide a través del
cual el compuesto 6d produce las acciones anticonceptivas, se
pretrató a los ratones con vehículo o con un antagonista selectivo
mu, delta o kappa. A continuación se les inyectó con una dosis
A_{90} icv del compuesto 6d y se valoró la anticoncepción
mediante la prueba del retorcimiento con ácido acético. Un ANOVA
mostrado en la Figura 4 proporcionó una F (4,65) = 11,2, p<0,001.
El análisis post-hoc usando una prueba de Scheffé
indicó que la dosis de 30 nmoles del compuesto 6d disminuía
significativamente el número de retorcimientos (p<0,001). Este
efecto era bloqueado por el tratamiento previo con
\beta-FNA (p<0,002) pero no por el tratamiento
previo con naltrindol (p>0,99) o con nor-BNI
(p>0,13). Tampoco había diferencias significativas entre el
vehículo control y el nor-BNI (p>0,23).
Las acciones antagonistas del compuesto 6d fueron
evaluadas mediante el tratamiento previo de los ratones con dosis
i.p. del compuesto 6d. Los ratones fueron inyectados con dosis
A_{90} de agonistas mu, delta y kappa y se evaluó la
anticoncepción con la prueba del golpe de la cola a 55ºC. En la
Figura 5 se muestran las curvas de dosis-respuesta
del antagonista con los correspondientes valores ID_{50} y los
límites de confianza del 95% mostrados en la Tabla 4 de más abajo.
El compuesto 6d antagonizaba potentemente las acciones de los
agonistas selectivos delta-2
[D-Ala^{2}, Glu^{4}]deltorfina. El
compuesto era mucho menos potente como antagonista de las acciones
del agonista delta-1
DPDPE o del agonista mu DAMGO. Además, las dosis de hasta 60 mg/kg del compuesto 6d no afectaban las acciones anticonceptivas del agonista kappa U69,593.
DPDPE o del agonista mu DAMGO. Además, las dosis de hasta 60 mg/kg del compuesto 6d no afectaban las acciones anticonceptivas del agonista kappa U69,593.
Se determinó la capacidad del compuesto 6d para
provocar síndrome de abstinencia en los ratones previamente tratados
con morfina (100 mg/kg, ip., -4 horas) y para atenuar la abstinencia
precipitada por la naltrexona (Fig. 6). Un análisis ANOVA
proporcionó una F (2,56) = 11,9, p<0,0001). El análisis post hoc
(prueba de Scheffé) indicaba que una inyección i.p. del compuesto 6d
(10 mg/kg) precipitaba significativamente menos saltos verticales
que la inyección de naloxona (10 mg/kg, i.p.) (p<0,001). La
coadministración del compuesto 6d y naloxona también producía
significativamente menos saltos verticales que la naloxona aislada
(p<0,05).
Las pruebas anteriores demuestran que el
compuesto 6d posee una alta potencia de unión al receptor \delta,
alta potencia antagonista \delta en el bioensayo de conducto
deferente MVD y moderada potencia antagonista \mu en el bioensayo
en íleon de cobaya GPI. En los estudios de anticoncepción, el
compuesto 6d mostró actividad agonista parcial en la prueba del
golpe de la cola y actividad agonista completa en la prueba del
retorcimiento con ácido acético. Este compuesto posee propiedades
mixtas agonistas \mu/antagonistas \delta, no induce tolerancia
de los efectos anticonceptivos y no presenta ningún signo claro de
toxicidad en los ratones, en el rango de las dosis analizadas.
Además, el compuesto 6d atenuó la abstinencia de
los opioides en el ratón con dependencia aguda de la morfina.
La dosis efectiva, farmacéuticamente aceptable,
del compuesto activo de la presente invención depende de la especie
de animal de sangre caliente (mamífero) del peso corporal, la edad y
de las circunstancias individuales así como de la forma de
administración.
La composición farmacéutica puede ser oral,
parenteral, en supositorios u otras formas de administración que
transporten el compuesto de la presente invención al torrente
circulatorio del mamífero a tratar. El método preferido de
administración es la vía i.p. (intraperitoneal) ya que la mayor
parte de los resultados se logran por dicha vía.
Los compuestos de la presente invención pueden
ser administrados por cualquiera de los métodos convencionales de
utilización, en conjunción con productos farmacéuticos, bien como
agentes terapéuticos individuales o en combinaciones de agentes. Se
pueden administrar aisladamente pero, en general, se administran con
un vehículo farmacéutico seleccionado en función de la vía de
administración y de la práctica farmacéutica estándar.
La dosis administrada dependerá, naturalmente, de
factores conocidos, como las características farmacodinámicas del
agente en particular, y su modo y vía de administración, la edad y
el peso del receptor, la naturaleza y grado de los síntomas, el tipo
de tratamiento concomitante, la frecuencia del tratamiento y el
efecto deseado. La dosis diaria de ingrediente activo debe estar en
el rango de 0,001 a 1.000 miligramos (mg) por kilogramo (kg) de peso
corporal, y la dosis preferida es 0,1 a 30 mg/kg,
aproximadamente.
Las formas de dosificación (composiciones
adecuadas para la administración) contienen, típicamente, de 1 a 100
mg, aproximadamente, de ingrediente activo por unidad. En estas
composiciones farmacéuticas, el ingrediente activo suele estar
presente en una cuantía de 0,5-95% del peso, basado
en el peso total de la composición.
El ingrediente activo puede ser administrado por
vía oral, en formulaciones sólidas, como cápsulas, comprimidos y
polvos, o líquidas, como elixires, jarabes y suspensiones. También
puede ser administrado por vía parenteral, en formulaciones líquidas
estériles. El ingrediente activo también puede ser administrado por
vía intranasal (gotas nasales) o por inhalación. Existen otras
formas de dosificación potencialmente posibles, como la
administración transdérmica, vía un mecanismo de parche o
pomada.
Las cápsulas de gelatina contienen el ingrediente
activo y excipientes en polvo como lactosa, almidón, ácido esteárico
y otros. Para fabricar comprimidos pueden usarse diluyentes
similares.
Tanto los comprimidos como las cápsulas pueden
ser fabricados como productos de liberación prolongada para
proporcionar la liberación continua de la medicación durante
periodos de horas. Los comprimidos pueden estar recubiertos de
azúcar o de una película para enmascarar cualquier tipo de sabor
desagradable y protegerlos de la atmósfera, o con un recubrimiento
entérico para su desintegración selectiva en el tubo digestivo.
Las formas de dosificación líquida para la
administración oral pueden contener sustancias que proporcionen
color o sabor para aumentar la aceptación del paciente.
En general, son vehículos apropiados para las
soluciones parenterales el agua, un aceite apropiado, la solución
salina, la solución de dextrosa (glucosa) y las soluciones de
azúcares relacionadas o los polietilenglicoles (macrogoles). Las
soluciones para la administración parenteral preferiblemente deben
contener una sal del ingrediente activo soluble en agua, agentes
estabilizadores adecuados y, si es necesario, sustancias tampón. Son
agentes estabilizadores adecuados los agentes antioxidantes, como el
bisulfito sódico o el ácido ascórbico, aisladamente o en
combinación. También se usan el ácido cítrico y sus sales y el EDTA
de sodio (edetato de sodio). Además, las soluciones parenterales
pueden contener conservantes como cloruro de benzalconio, metil o
propilparabeno y clorambutol.
Los vehículos farmacéuticos adecuados se
describen en Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing
Company, un texto de referencia estándar en esta área.
Las formas de dosificación terapéutica para la
administración de los compuestos según la presente invención se
pueden ilustrar como sigue:
Se prepara un gran número de unidades rellenando
cápsulas estándar de dos piezas de gelatina dura, con 100 mg de
ingrediente activo en polvo, 150 mg de lactosa, 50 mg de celulosa y
6 mg de estearato de magnesio.
Se prepara una mezcla del ingrediente activo en
un aceite digerible, como aceite de soja, aceite de algodón o aceite
de oliva, y se inyecta mediante una bomba de desplazamiento positivo
en la gelatina para formar cápsulas de gelatina banda que contienen
100 mg del ingrediente activo. Las cápsulas se lavan y secan.
Se prepara un gran número de comprimidos mediante
los procedimientos convencionales de tal forma que la dosificación
por unidad sea 100 mg de ingrediente activo, 0,2 mg de dióxido de
silicio coloidal, 5 mg de estearato de magnesio, 275 mg de celulosa
microcristalina, 11 mg de almidón y 98,8 mg de lactosa. Para mejorar
el sabor o retrasar la absorción puede aplicarse un recubrimiento
apropiado.
Existen diversas modificaciones de la descripción
precedente de la invención, además de la mostrada, que resultan
evidentes para los expertos en la materia. Se pretende que tales
modificaciones entren en el ámbito de las reivindicaciones
adjuntas.
La exposición precedente incluye toda la
información considerada esencial para posibilitar a los expertos en
este área la práctica de la invención reivindicada. Como las
aplicaciones citadas pueden proporcionar información útil adicional,
los materiales citados son incorporados por referencia en su
totalidad.
La descripción anterior de la invención ilustra y
describe la presente invención. Además, la exposición muestra y
describe las realizaciones preferidas de la invención pero, como se
ha mencionado previamente, se sobreentiende que la invención puede
ser utilizada en otras diversas combinaciones, modificaciones y
contextos y es susceptible de cambios o modificaciones dentro del
alcance del concepto inventivo tal como se expresa en la presente
memoria, en congruencia con las enseñanzas expuestas anteriormente
y/o la capacidad o conocimiento de la técnica relevante. Las
realizaciones descritas anteriormente pretenden también explicar el
mejor modo conocido de poner en práctica la invención y para
permitir que los expertos en la materia puedan utilizar la invención
según esa u otras realizaciones y con las distintas modificaciones
requeridas para las utilizaciones o aplicaciones particulares de la
invención. En consecuencia, la descripción no pretende limitar la
invención en la forma expuesta en la presente memoria.
Claims (25)
1. Compuesto representado por la fórmula:
en la que Y, X y R se seleccionan
individualmente de entre el grupo constituido por hidrógeno,
hidroxi, alquilo, alcoxi, arilo, halo, CF_{3} y NO_{2}, con la
condición de que al menos uno de entre Y, X y R sea distinto de
hidrógeno, y sus sales farmacéuticamente
aceptables.
2. Compuesto según la reivindicación 1, en el que
X es H, Y es H y R es Cl.
3. Compuesto según la reivindicación 1, en el que
X es H, Y es H y R es F.
4. Compuesto según la reivindicación 1, en el que
X es H, Y es H y R es Br.
5. Compuesto según la reivindicación 1, en el que
X es H, Y es H y R es I.
6. Compuesto según la reivindicación 1, en el que
X es H, Y es H y R es CH_{3}.
7. Compuesto según la reivindicación 1, en el que
X es H, Y es H y R es OCH_{3}.
8. Compuesto según la reivindicación 1, en el que
X es H, Y es H y R es CF_{3}.
9. Compuesto según la reivindicación 1, en el que
X es H, Y es H y R es NO_{2}.
10. Compuesto según la reivindicación 1, en el
que X es H, Y es H y R es OH.
11. Compuesto según la reivindicación 1, en el
que X es H, Y es H y R es fenilo.
12. Compuesto según la reivindicación 1, en el
que X es Cl, Y es H y R es H.
13. Compuesto según la reivindicación 1, en el
que X es H, Y es Cl y R es H.
14. Compuesto según la reivindicación 1, en el
que X es Cl, Y es H y R es Cl.
15. Compuesto según la reivindicación 1, en el
que X es H, Y es Cl y R es Cl.
16. Compuesto según la reivindicación 1, en el
que X es Cl, Y es Cl y R es Cl.
17. Compuesto según la reivindicación 1, para su
utilización como medicamento para el tratamiento del dolor mediante
la administración a los pacientes de una cantidad efectiva de al
menos uno de tales compuestos.
18. Compuesto según la reivindicación 17, en el
que la administración es por vía i.p.
19. Compuesto según la reivindicación 1, para el
tratamiento de los pacientes que requieren un agente inmunomodulador
mediante la administración de una cantidad efectiva inmunomoduladora
de al menos uno de tales compuestos.
20. Compuesto según la reivindicación 19, en el
que la administración es por vía i.p.
21. Compuesto según la reivindicación 1, para el
tratamiento de la drogadicción mediante la administración a los
pacientes de una cantidad efectiva de al menos uno de tales
compuestos.
22. Compuesto según la reivindicación 21, para el
tratamiento de la adicción a la cocaína o metanfetamina.
23. Compuesto según la reivindicación 21, para el
tratamiento de la adicción a los opiáceos.
24. Compuesto según la reivindicación 21, para el
tratamiento de la adicción a la heroína o morfina.
25. Compuesto según la reivindicación 21, en el
que la administración es por vía i.p.
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US14858099P | 1999-08-13 | 1999-08-13 | |
US148580P | 1999-08-13 | ||
US21076000P | 2000-06-12 | 2000-06-12 | |
US210760P | 2000-06-12 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
ES2222227T3 true ES2222227T3 (es) | 2005-02-01 |
Family
ID=26845980
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
ES00957402T Expired - Lifetime ES2222227T3 (es) | 1999-08-13 | 2000-08-14 | Piridomorfinanos y su utilizacion. |
Country Status (9)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US6465479B1 (es) |
EP (1) | EP1200089B1 (es) |
JP (1) | JP4763194B2 (es) |
AT (1) | ATE267014T1 (es) |
AU (1) | AU6902800A (es) |
CA (1) | CA2380810C (es) |
DE (1) | DE60010891T2 (es) |
ES (1) | ES2222227T3 (es) |
WO (1) | WO2001012196A1 (es) |
Families Citing this family (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE10134038A1 (de) * | 2001-07-12 | 2003-02-06 | Hf Arzneimittelforsch Gmbh | Wirkstoff-Kombination zur medikamentösen Therapie der Nikotinabhängigkeit |
EP1660088A4 (en) * | 2003-08-27 | 2009-04-29 | Southern Res Inst | PYRIDOMORPHINANES, PYRIDAZINOMORPHINANES AND USE THEREOF |
CN1298720C (zh) * | 2005-03-18 | 2007-02-07 | 中国科学院上海有机化学研究所 | C环连接有五元杂环的青藤碱衍生物和合成方法 |
WO2006130471A1 (en) * | 2005-05-27 | 2006-12-07 | The Regents Of The University Of California | The use delta opioid receptor agonists and/or inverse agonists to inhibit the consumption of substances of abuse |
EP2844661B1 (en) * | 2012-05-02 | 2019-01-09 | Southern Research Institute | Heterocycle-fused morphinans, use thereof and preparation thereof |
EP3089978B1 (en) * | 2013-12-30 | 2018-08-29 | Purdue Pharma L.P. | Pyridone-sulfone morphinan analogs as opioid receptor ligands |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4816586A (en) * | 1987-07-29 | 1989-03-28 | Regents Of The University Of Minnesota | Delta opioid receptor antagonists |
US5223507A (en) * | 1992-01-21 | 1993-06-29 | G. D. Searle & Co. | Method of using opioid compounds as delta opioid selective agonist analgesics |
IT1270612B (it) * | 1994-07-14 | 1997-05-07 | Smithkline Beecham Farma | Derivati eterociclo-condensatori di morfinoidi |
SE9402880D0 (sv) * | 1994-08-30 | 1994-08-30 | Astra Ab | New peptide derivatives |
DE69717967T2 (de) * | 1996-01-10 | 2003-08-28 | Glaxosmithkline Spa | Heterocyclische kondensierte morphin-derivate |
-
2000
- 2000-08-14 AT AT00957402T patent/ATE267014T1/de active
- 2000-08-14 ES ES00957402T patent/ES2222227T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-08-14 DE DE60010891T patent/DE60010891T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-08-14 WO PCT/US2000/022092 patent/WO2001012196A1/en active IP Right Grant
- 2000-08-14 AU AU69028/00A patent/AU6902800A/en not_active Abandoned
- 2000-08-14 US US09/637,934 patent/US6465479B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-08-14 EP EP00957402A patent/EP1200089B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-08-14 JP JP2001516542A patent/JP4763194B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2000-08-14 CA CA002380810A patent/CA2380810C/en not_active Expired - Fee Related
-
2002
- 2002-04-08 US US10/117,350 patent/US20030083499A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
WO2001012196A1 (en) | 2001-02-22 |
DE60010891T2 (de) | 2005-06-09 |
ATE267014T1 (de) | 2004-06-15 |
DE60010891D1 (de) | 2004-06-24 |
JP4763194B2 (ja) | 2011-08-31 |
JP2003507332A (ja) | 2003-02-25 |
CA2380810A1 (en) | 2001-02-22 |
AU6902800A (en) | 2001-03-13 |
EP1200089A4 (en) | 2002-11-13 |
US6465479B1 (en) | 2002-10-15 |
CA2380810C (en) | 2006-03-14 |
EP1200089A1 (en) | 2002-05-02 |
EP1200089B1 (en) | 2004-05-19 |
US20030083499A1 (en) | 2003-05-01 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US7534799B2 (en) | Pyridomorphinans, thienomorphinans and use thereof | |
US20090209570A1 (en) | 6-Aminomorphinane Derivatives, Method for the Production and Use Thereof | |
EP0039066A2 (en) | 17-Substituted 6-desoxy-7,8-dihydro-6-alpha-methylnoroxymorphone narcotic antagonists | |
DK160501B (da) | Substituerede benzoatestere af 3-hydroxymorphinaner samt farmaceutiske praeparater indeholdende saadanne | |
KR20170124638A (ko) | 히드로코돈의 벤조산, 벤조산 유도체 및 헤테로아릴 카르복실산 콘쥬게이트, 이의 전구약물, 제조 방법 및 용도 | |
US20100168157A1 (en) | Preventive and therapeutic medicament for gastroesophageal reflux disease | |
ES2222227T3 (es) | Piridomorfinanos y su utilizacion. | |
WO1995021843A1 (en) | Azacyclic derivatives | |
US10766925B2 (en) | Opioid receptor modulators | |
ITMI951900A1 (it) | Derivati idroisochinolinici sostituiti | |
US6271239B1 (en) | Delta opioid receptor-selective benzylidene-substituted morphinans | |
AU597412B2 (en) | Substituted hexahydroarylquinolizines | |
US7015326B1 (en) | Pyridomorphinans, thienomorphinans and use thereof | |
WO1993021188A1 (en) | Delta opioid receptor-selective benzylidene-substituted morphinans for the treatment of alcohol abuse | |
US20050004039A1 (en) | Selective analgesic agents |