CZ200419A3

CZ200419A3 - Kombinace účinných látek pro medikamentozní terapii závislosti na nikotinu

Info

Publication number: CZ200419A3
Application number: CZ200419A
Authority: CZ
Inventors: Moormannájoachim; Muckeáhermann; Opitzáklaus
Original assignee: Hfáarzneimittelforschungágmbh
Priority date: 2001-07-12
Filing date: 2002-07-05
Publication date: 2004-05-12
Also published as: JP2005502633A; EA200400116A1; ATE340576T1; CN1527712A; DE50208267D1; HUP0401013A3; MXPA04000344A; MY131858A; ES2274064T3; AU2002354856B2; US20040167145A1; PL367779A1; WO2003007966A1; HUP0401013A2; KR20040013143A; AR034767A1; SK112004A3; PT1404341E; EP1404341A1; ZA200400305B

Description

(57) Anotace:

Řešení se týká kombinace účinných látek z nejméně jednoho modulátoru cholinergického systému s nejméně jednou substancí blokující centrální opioidní receptory pro medikamentozní ošetřování závislosti na nikotinu.

CO <

σ>

o o

CM

N

O

Kombinace účinných látek pro medikamentozní terapii závislosti na nikotinu

Oblast techniky

Předložený vynález se týká kombinací účinných látek a jejich použití pro medikamentozní terapii závislosti na nikotinu, zejména s ohledem na spotřebu cigaret. Kombinace účinných látek sestává při tom z nejméně jednoho modulátoru cholinergického systému s nejméně jednou substancí modulující systém opioidních receptoru. V dalším se předložený vynález týká použití řečené kombinace účinných látek k výrobě léčiv, která přispívají k terapii konzumace nikotinu, zvláště spotřeby cigaret.

Dosavadní stav techniky

Přívod nikotinu a příbuzných tabákových alkaloidů inhalováním při kouření, daleko řidčeji žvýkáním nebo šňupáním tabákových produktů, má centrálně nervově povzbuzující účinky, které spočívají především na stimulaci cholinergických a dopaminergických systémů přenosu podráždění. Podle současného stavu znalostí se to odvozuje od funkční aktivace a zesílené exprese presynaptických nikotinických acetylcholinových receptoru (nAChR), na které, kromě přirozeného antagonisty acetylcholinu, působí stejně také nikotin a může ovlivňovat zvýšené vyplavování příslušného neurotransmitéru (acetylcholinu a dopaminu). Stejným způsobem, totiž směrem ke zvýšení intrasynaptické hladiny dopaminu, se projevuje inhibice enzymů monoaminoxidasy (MAO) tabákovými produkty; silní kuřáci vykazují o 20-40 % sníženou aktivitu MAO-A a MAO-B [viz např. Berlin a Anthenelli, int. J. Neuropsychopharmacol. 4 (1), 33-42 (2001)]. Souhra těchto cholinergických a dopaminergických faktorů ovlivňuje podstatnou část kuřákem požadovaných kognitivních a náladu zjasňujících efektů, které za to stojí [k tomu viz Volodymyr a spol., Nátuře 390, 401-404 (1997)], avšak přímo nebo nepřímo jsou modulovány rovněž i jiné systémy přenášení nervového podráždění, které jako neurotransmitéry používají noradrenalin, serotonin, γ-aminomáselnou kyselinu (GABA) a zejména peptidy působící podobně jako opiáty a přinášejí novou, proti nekuřákovi změněnou, neurobiologickou rovnováhu.

Silné a po léta pokračující kouření vede jak známo k množství těžkých a se značnou úmrtností spojených funkčních onemocnění plic a systému krevního oběhu, jakož i ke zvýšenému výskytu určitých karcinomů. U národů s rozvinutými zdravotnickými systémy je dnes kouření nejčastější příčinou statisticky předčasných případů úmrtí. V Německu se počítá s 11.000 smrtelnými případy podmíněnými přímo nikotinem a s následnými náklady 80 miliard marek ročně.

Na základě shora zmíněných, nikotinem indukovaných neurofysiologických změn však pokus omezit nebo zastavit kouření způsobuje závažné abstinenční projevy. Ve skutečnosti leží úspěch léčení závislosti na nikotinu s trvalou celkovou abstinencí mezi 10 a 35 procenty ještě pod výsledky léčby alkoholové závislosti. Samotný lékařský údaj uvádí jen 5 % úspěšných případů. Farmakologická substituce nikotinovými náplastmi má trvalé kvóty úspěchu od 10-15 %, což se dá dodatečnou udržovací terapií v nejlepším případě zvýšit na 30-35 %. Při tom je však třeba uvážit, že transdermální podávání nikotinu sice vylučuje příjem karcinogenů z kouře, ale nikotinem podmíněná kardiovaskulární rizika žádným způsobem neovlivňuje.

Beznikotinová orální substituce je k dispozici ve formě účinné látky buprion (Zyban®, GlaxoSmithKline), která působí v noradrenergické a dopaminergické úrovni a v klinických studiích docílila jednoroční abstinenční kvótu 28 % (srovnáváno s 8 % pro placebo) a i v jiných parametrech odvykání kouření není výrazně účinější než transdermální nikotin.

Existuje tedy v nezměněné míře poptávka po terapii, která na přímé substituci nikotinu nespočívá, a která podporuje snížení spotřeby tabáku neškodným způsobem s co nejmenšími vedlejšími účinky. Proto již léta nechybí pokusy zavést do odvykání kouření farmakologická zlepšení, při čemž se vedle cholinergických modulátorů věnuje zvláštní pozornost antagonistům opiátů, protože mechanizmy ovlivňující žádostivost po substanci (craving) se vidí lokalizovány v opioidním systému.

Jako alternativa k podpoře odvykání nikotinu pomocí cholinergických modulátorů se např. ve spisech DE 43 01 782 ( ekvivalent EP 0 680 326 resp. US 5 643 905) navrhuje použití galanthaminu, který touhu po nikotinu má potlačovat. Totéž platí pro deoxypeganin, který je za tímto účelem nárokován v DE 199 06 979 (ekvivalent WO 00 48 445) a má zvlášť vysoký terapeutický potenciál na základě své současné inhibice monoaminooxidas.

K tomu dále popisuje US 5 932 238 pro galanthamin vhodný transdermální terapeutický systém.

Galanthamin se také nasazuje při léčení poliomyelitidy, Alzheimerovy choroby a různých onemocnění nervového systému, jakož i k ošetřování zeleného zákalu.

Galanthamin resp. galantamin [4a, 5, 9, 10, 11, 12-hexahydro-3-methoxy-11methyl-6-H-benzofuro-(3a, 3, 2-ef)-(2)-benzazepin-6-ol] je tetracyklický alkaloid, který se vyskytuje v určitých rostlinách, zejména u Amaryllidaceae. Z těchto rostlin může být získán pomocí známých postupů (např. podle DE 195 09 663 A1 nebo DE-PS 11 93 061) nebo připraven syntetickou cestou [např. Kametani a spol., Chem. Soc. C. 6, 1043-1047 (1971) nebo Shimizu a spol., Heterocycles 8, 277-282 (1977)].

Na základě svých farmakologických vlastností je galanthamin počítán do skupiny reverzibilně působících inhibitorů cholinesterasy. Galanthamin také současně stimuluje vyplavování neurotransmiteru acetylcholinu přímou stimulací presynaptických nikotinických receptorů acetylcholinu. Analogický pochod nastává rovněž na dopaminergických presynaptických zakončeních nervů, kde podporuje vyplavování dopaminu. Tyto vlastnosti galanthaminu mají podle stávajících teorií redukovat žádostivost (craving) nezávisle na kognitivní kontrole. Toto představuje teoretický podklad publikací DE 40 10 079 a US 5 932 238, beroucích zřetel na terapii závislosti na alkoholu resp. symptomů při odvykání alkoholu a je patřičně zmiňováno v patentovém spise DE 101 29 265.1, který popisuje kombinace galanthaminu s inhibitory neuroexcitatorních procesů při abúzu alkoholu.

Pro galanthamin popisovaný, kombinovaný přímý cholinergický a nepřímý dopaminergický efekt se dá docílit i se substancemi, které inhibují současně acetylcholinesterasu a monoaminoxidasu. To je případ například u desoxypeganinu, který se ve starší literatuře označuje také jako desoxyvasicin. K tomu navíc bylo navrženo používat desoxypeganin rovněž k léčení závislosti na nikotinu snižováním touhy po nikotinu nebo pro substituční terapii drogově závislých resp. při ošetřování abstinenčních syndromů během odvykací terapie (WO 00 48 582), jakož i k medikamentozní terapii abuzu alkoholu a Alzheimerovy demence. Desoxypeganin jako inhibitor cholinesterasy může být vedle toho nasazován jako antidotum nebo profylaktikum při otravách organickými estery kyseliny fosforečné, při čemž antagonizuje cerebrální účinek cholinergických jedů.

• · · · • · ···· ·· ♦· ···· ·

Desoxypeganin (1,2,3,9-tetrahydropyrrolo[2,1-bjchinazolin) je alkaloid sumárního vzorce C11H12N2, který je obsažen v rostlinách rodu Zygophyllaceae. Získává se především izolací ze štěpní routy (Peganum harmala) nebo syntézou.

Přes jejich dvojí mechanizmus účinku jsou galanthamin a desoxypeganin jen omezeně vhodné k účinnému potlačování touhy po kouření. Důvod pro to by mohl spočívat v tom, že touha po konzumaci tabáku je podle současného stavu vědy rozhodujícím způsobem spoluurčována endogenním opioidním systémem aktivovaným pravidelným kouřením.

Antagonisté opioidních receptorů, z nichž některé jsou v odvykací terapii pro abúzus alkoholu a opiátů již delší čas v klinickém používání, jsou proto rovněž navrhovány k podpoře odvykání kouření, jako např. úzce příbuzné účinné látky naltrexon, naxolon a nalbuchin v orálních formulacích resp. ve formě transdermáíních terapeutických systémů (US 6 004 970, US 4 573 995), právě tak jako nalmefen (US 5 852 032). Stejné platí pro 5,9-dimethylbenzomorfan-cyclazocin [US 5 965 567, Maisonneuve a Glick, NeuroReport 10, 693-696 (1999)] a pentazocin. Ty vykazují diferencované spektrum účinnosti (antagonistickou na opioidní μ-receptory a agonistickou na opioidní κ-receptory a rovněž modulaci σ-receptorů).

Protože z těchto substancí jsou nejobsáhlejší data o aplikaci pro člověka u naltrexonu, byl tento také nejintenzivněji studován k potírání touhy po kouření. Při tom získané výsledky si zcela protiřečí. Třebaže zprávy o jednotlivých případech a menší studie ukázaly, že za jistých podmínek může naltrexon snižovat požitek z kouření a počet za den vykouřených cigaret [Psychopharmacology 140(2), 185-190 (1998), jakož i Pharmacol. Biochem. Behav. 66(3), 563-572 (2000)], byly výsledky tří randomizovaných klinických studií s celkem 180 kuřáky negativní [Psychopharmacology 120(4), 418-425 (1995), Addiction 94(8), 1227-1237 (1999) a J. Addict. Dis. 18(1), 31-40 (1999)]. Existují rovněž data, podle kterých naltrexon v kombinaci s transdermálně podávaným nikotinem, má potlačovat stimul kouření [Psychopharmacology 142(2), 139-143 (1999)], oproti jiným výsledkům, podle nichž naltrexon dokonce u před tím aplikované nikotinové náplasti ruší účinek odmítání tabáku [Psychopharmacology 143(4), 339-346 (1999)], což je v souhlase s daty z dřívějších pokusů na zvířatech. Poznatky z elektrofysiologických in v/řro-pokusů, které dosvědčují, že naltrexon ovlivňuje rozdílným způsobem určité subtypy nikotinických receptorů v mozku pokud se týká aktivity a exprese [Neuropharmacology, 39(13), 2740-2755 (2000)], mohou eventuelně sloužit jako • · • · • · · · · · · · ·

.... .· ·· ···· ·· · částečné vysvětlení naposled jmenovaného fenoménu, právě tak jako individuální rozdíly příjmu orálně podávaného naltrexonu a jeho koncentrace dosažené v mozku.

Proto se také redukce konsumace tabáku nedosahuje uspokojivým způsobem vesměs ani samotným podáváním modulátorů nikotinických receptorů, ani samotným podáváním antagonistů opioidních receptorů nasazovaných při odvykání alkoholu. Cílem předloženého vynálezu bylo proto dát k dispozici kombinace účinných látek pro výrobu léků, kterými bude touha po kouření potlačována lepším způsobem než postupy vylíčenými shora, avšak bez vyvolávání vedlejších účinků, které jimi zvýšeným stresem vyvolanou žádostivost po kouření stupňují.

Podstata vynálezu

Překvapujícím způsobem bylo zjištěno, že úloha, která je základem předloženého vynálezu může být zvláště dobře řešena kombinací určitých substanci působících jako modulátory cholinergického systému se substancemi působícími primárně jako antagonisté opioidních receptorů.

Podle vynálezu jsou používány modulátory cholinergického systému, které vedle svého inhibitorního působení na cholinesterasy působí také na dopaminergická nervová zakončení. K tomu může na příklad docházet pomocí substancí, které jako inhibitory cholinesterasy stimulují přímo i nikotinické acetylcholinové receptory na presynaptických nervových zakončeních cholinergických a dopaminergických nervových zakončení, nebo pomocí substancí, které současně inhibují acetylcholinesterasu a monoaminoxidasu.

Jako modulátory cholinergického systému s dříve uvedenými vlastnostmi se přednostně používají galanthamin nebo desoxypeganin nebo jejich farmaceuticky přijatelné deriváty. Pro odborníka se samo sebou rozumí, že galanthamin nebo desoxypeganin jsou používány ve formě svých volných baží nebo ve formě jejich známých solí nebo derivátů. Tak mohou být na příklad namísto solí resp. adičních sloučenin galanthaminu použity i veškeré, ve vědecké literatuře a patentových spisech uvedené resp. nárokované deriváty galanthaminu, pokud tyto jsou buď inhibitory enzymů cholinesterasy nebo modulátory nikotinických acetylcholinových receptorů, resp. vykonávají obě farmakologické aktivity kombinovaně. Mezi tím se rozumí zejména:

sloučeniny uvedené v patentových spisech skupin WO 96 12 692 / EP-0 787 115 / US-6 043 359 jakož i WO 97 40 049 / EP-0 897 387 a WO 0 32 199 (Waldheim

Pharmaceutika GmbH. resp. Sanochemia Pharmaceutika AG), mezi nimi obzvláště:

(-)-N-demethylgalanthamin;

(-)-(N-demethyl)-N-allylgalanthamin;

(-)-(6-demethoxy)-6-hydroxygalanthamin (SPH-1088);

(+/-) N-demethylgalanthamin-N-řerc-butylkarboxamid (SPH-1221);

(-) N-demethylgalanthamin-N-terc-butylkarboxamid;

sloučeniny uvedené v patentových spisech skupin EP 0 648 771 a EP 0 653 427 (Hoechst Roussel Pharmaceuticals lne.), jakož i Drugs Fut. 21(6), 621-635 (1996) a J. Pharmacol. Exp.Ther. 277(2), 728-738 (1996) a mezi nimi obzvláště:

(-)-6-O-demethylgalanthamin;

(-)-(6-O-acetyl)-6-O-demethylgalanthamin (P11010); (-)-(6-O-demethyl)-6-O-[(adamantan-1-yl)karbonyl]galanthamin (P-11149); (-)-(6-O-demethyl)-6-O-(triethylsilyl)galanthamin; (-)-(6-O-demethyl)-6-O-(triisopropylsilyl)galanthamin; (-)-(6-O-demethyl)-6-O-(trimethylsilyl)galanthamin;

sloučeniny uvedené v patentových spisech skupin WO 97 03 987 / EP 0 839 149 / US 5 958 903 (Société de Conseils de Recherches et D'Applications Scientifiques, S.C.R.A.S.), a mezi nimi obzvláště:

(6-O-demethyl)-6-O-(8'-ftalimidooktyl)galanthaminium bromhydrát; (6-O-demethyl)-6-O-(4'-ftalimidobutyl)galanthaminium bromhydrát; (6-O-demethyl)-6-O-(10'-ftalimidodecyl)galanthaminium bromhydrát; (6-O-demethyl)-6-O-(12'-ftalimidododecyl)galanthaminium bromhydrát;

10-N-demethyl-10-N-(10'-ftalimidobutyl)galanthaminium trifluoracetát;

10-N-demethyl-10-N-(10'-ftalimidohexyl)galanthaminium trifluoracetát;

10-N-demethyl-10-N-(10'-ftalimidooktyl)galanthaminium bromhydrát;

10-N-demethyl-10-N-(10'-ftalimidododecyl)galanthaminium bromhydrát;

.:.. .. ........

10-N-demethyl-10-N-(12'-ftalimidododecyl)galanthaminium bromhydrát; 10-N-demethyl-10-N-(6'-pyrrolohexyl)galanthaminium bromhydrát;

v publikaci Bioorg. Med. Chem. 6(10), 1835-1850 (1998) mezi jiným popsané deriváty (-)-N,N'-demethyl-N,N'-bis-galanthaminu následujícího strukturního vzorce, při čemž přemosťující skupinou (Alkyl-Spacer) mezi dusíkovými atomy obou molekul galanthaminu může 3 až 10 být CH2-skupin a nezávisle na tom jedna z obou molekul galanthaminu může nést na dusíkovém atomu kladný náboj (galanthaminium kation):

v publikaci J. Cerebral Blood Flow. Metab. 19 (Suppl. 1), S19 (1999) , jakož i v Proteins 42, 182-191 (2001) mezi jiným popsaný (-)-N-demethyl-N-(3piperidinopropyl)galanthamin (SPH 1286), stejně jako jeho analoga s alkylspacery o délce od 3 až do 10 Chh-skupin:

CH₃ n = 3-10, (n = 3; SPH-1286) • 1 ♦ * ·

Stejně tak se namísto desoxypeganinu rozumí také jeho deriváty popsané v literatuře, pokud ty jsou zároveň inhibitory acetylcholinesterasy a monoaminoxidas. K tomu se počítají v Synthetic Communs. 25(4) 569-572 (1995) popisovaný 7bromdesoxypeganin, právě tak jako v Drug Des. Disc. 14, 1-14 (1996) popsané 7halo-6-hydroxy-5-methoxydesoxypeganiny obecného vzorce:

7-brom-6-hydroxy-5-methoxydesoxypeganin,

7-chlor-6-hydroxy-5-methoxydesoxypeganin,

7-fluor-6-hydroxy-5-methoxydesoxypeganin,

7-jod-6-hydroxy-5-methoxydesoxypeganin.

Použitelné jsou dále i deriváty desoxypeganinu popsané v Ind. J. Chem. 24B, 789-790 (1985), totiž 1,2,3,9-tetrahydro-6,7-methylendioxypyrrolo[2,1-b]chinazolin a 2,3 -dihydro-6,7-methylendioxypyrrolo[2,1-b]chinazolin-9(1H)-on.

Jednorázová aplikovaná dávka galanthaminu, nebo některé z jeho farmakologicky přijatelných solí či derivátů, leží zejména v rozsahu od 1 mg do 50 mg, naproti tomu jednorázová dávka pro podávání desoxypeganinu, nebo některé z jeho farmakologicky přijatelných solí či derivátů leží zejména v rozsahu od 10 mg do 500 mg.

Podle vynálezu se galanthamin nebo desoxypeganin anebo některá z jejich farmaceuticky přijatelných solí či derivátů kombinuje nejméně s jednou substancí, která rozvíjí antagonistické účinky na opioidních receptorech.

Zvlášť výhodně je úloha plněna kombinací zástupců určitých antagonistů opioidních receptoru a farmakologicky přijatelných sloučenin. K tomu se počítají především:

·· ·· ···· ····

Naltrexon

4,5-epoxy-17-(cyklopropylmethyl)-3,14-dihydroxymorfinan-6-on,

4,5-epoxy--5cc-17-(cyklopropylmethyl)-6-methylen-morfinan-3,14-diol,

Naloxon

4,5-epoxy-3,14-dihydroxy-17-(2-propenyl)- morfinan-6-on, jakož i nalorphin a nalbuphin.

Je zřejmé, že tyto substance mohou být použity ve formě všech svých farmakologicky přijatelných soli a adičních sloučenin. Tak může být naltrexon aplikován místo nejvíce používaného hydrochloridu také jako hydrobromid atd. Právě tak je zřejmé, že namísto shora uvedených substancí mohou být používány také jejich deriváty se srovnatelnou farmakologickou účinností, především všechny nárokované ve WO 0 112 196 (Southern Research Institute), mezi nimiž se nalézá zejména následující derivát naltrexonu;

• 4 4

4

4 4

4444

4

5'-(4-chlorfenyl)- 17-(cyklopropylmethyl)-6,7-didehydro-3,14-dihydroxy-4, 5αepoxypyrido[2',3': 6,7]morfinan.

Podávaná jednorázová dávka naltrexonu nebo jeho farmakologicky přijatelné soli nebo derivátu leží přednostně v rozsahu od 1 do 200 mg.

Rovněž je možné nasazovat modulátor opioidního receptoru cyklazocin v jeho obou stereoisomerních formách [(+) a (-)], jakož i racemickou směs a podobně i pentazocin. Podávaná jednorázová dávka cyklazocinu resp. pentazocinu nebo některé z jejich farmakologicky přijatelných solí nebo derivátů leží nejlépe v rozsahu od 1 do 500 mg.

Lékové formy, které se používají k podávání kombinace modulátorů cholinergického systému se substancí působící jako antagonista opioidního receptoru resp. jako modulátor opioidního receptoru, mohou obsahovat jednu nebo více následujících přísad:

- antioxidanty, synergisty, stabilizátory;

- konzervační prostředky;

- zvýrazňovače chuti;

- barviva;

- rozpouštědla, rozpouštění zprostředkující prostředky;

- tenzidy (emulgátory, solubilizátory, smáčedla, odpěňovače);

- látky ovlivňující viskozitu a konzistenci, nebo tvorbu gelu;

- urychlovače resorpce;

- adsorpční prostředky, zvlhčovadla, antiadhezivní prostředky;

- ovlivňovače rozpadu a rozpouštění, plniva (nastavovadla), peptizátory;

- zpožďovače uvolňování.

Tento výčet není omezující. V úvahu přicházející fysiologicky nezávadné substance jsou odborníkovi známé.

·« ···· · ·

Podávání kombinace modulátorů cholinergického systému s antagonisty resp. modulátory opioidního receptoru se může dít orálně nebo parenterálně. Pro orální podávání mohou být vyrobeny známé aplikační formy jako tablety, dražé nebo pastilky. Vedle toho přicházejí v úvahu i tekuté nebo polotekuté aplikační formy, při nichž existuje účinná látka jako roztok nebo suspenze. Jako rozpouštědlo nebo suspendační prostředek mohou být používány voda, vodná prostředí nebo farmakologicky nezávadné oleje (rostlinné nebo minerální oleje).

Léčiva obsahující kombinace modulátorů cholinergického systému s antagonisty resp. modulátory opioidního receptoru se formulují zvláště jako depotní léky, které jsou schopny do organizmu předávat tuto účinnou látku kontrolovaným způsobem po delší dobu.

Mimo to se může podávání kombinace modulátorů cholinergického systému s antagonistou resp. modulátorem opioidního receptoru podle vynálezu dále dít i parenterální cestou. K tomu mohou být pro podávání kombinace modulátorů cholinergického systému s antagonisty opioidního receptoru podle vynálezu zvlášť výhodně využívány aplikační transdermálnl nebo transmukozální formy, zejména lepivé transdermálnl terapeutické systémy (náplasti s účinnou látkou). Ty umožňují předávat účinnou látku přes kůži ošetřovaného pacienta kontrolovaným způsobem po delší dobu.

Další výhodou je, že u parenterálních aplikačních forem je zneužití podávání méně snadné než při způsobech orálního podávání. Předávkování ze strany pacienta může být v široké míře vyloučeno předem danou plochou uvolňování účinné látky a nastavenou rychlosti uvolňování. Vedle toho jsou transdermálnl aplikační formy výhodné na základě dalších vlastností, např. vyhnutí se first pass efektu nebo lepší, rovnoměrnější řízení krevní hladiny.

Takové transdermálnl systémy obsahující kombinaci modulátorů cholinergického systému s antagonistou resp. modulátorem opioidního receptoru, mají obyčejně lepivě přilnavou polymerní matrici obsahující účinnou látku, která je na straně od kůže vzdálené, pokryta rubovou vrstvou nepropustnou pro účinnou látku, a jejíž lepivý, účinnou látku poskytující povrch je pokryt ochrannou, před aplikací odstranitelnou vrstvou. Výroba takových systémů a k tomu používané základní látky a pomocné látky jsou odborníkovi v zásadě známy. Vytváření takových transdermálních terapeutických systémů je popisováno na příklad v německých patentech DE 33 15 272 a DE 38 43 239 a v US patentech 4 769 028, 5 089 267, 3 742 951, 3 797 494, 3 797 494 a 4 031 894.

Kombinace modulátorů cholinergického systému s antagonistou resp. modulátorem opioidního receptoru podle vynálezu může být aplikována při odvykání nikotinu, ke snižování konzumace tabákových produktů, zejména cigaret, avšak i žvýkacího tabáku.

V následujícím je úkol vynálezu řešen uváděním příkladů, aniž by tímto výčtem příkladů měl být rozsah vynálezu omezován.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Medikament k orální nebo transdermální aplikaci, který pro jednotlivou dávku obsahuje 1 mg až 50 mg galanthaminu ve formě své farmakologický přijatelné soli, přednostně ve formě svého hydrobromidu nebo adičních sloučenin a 10 až 100 mg naltrexonu přednostně ve formě hydrochloridu.

Příklad 2

Medikament k orální nebo transdermální aplikaci, který pro jednotlivou dávku obsahuje 10 mg až 500 mg deoxypeganinu ve formě své farmakologický přijatelné soli, přednostně ve formě svého hydrochloridu nebo adičních sloučenin a 10 až 100 mg naltrexonu přednostně ve formě hydrochloridu.

Claims

Patentové nároky

1. Kombinace účinných látek pro medikamentózní terapii závislosti na nikotinu z alespoň jednoho inhibitoru cholinesterasy, který působí na dopaminergická nervová zakončení, s nejméně jednou substancí modulující systém opioidních receptorů.
2. Kombinace účinných látek podle nároku 1 vyznačující se tím, že inhibitor cholinesterasy je zvolen ze skupiny, která zahrnuje galanthamin a desoxypeganin ve formě jejich volných baží, jejich solí a adičních sloučenin, jakož i jejich farmakologicky přijatelné deriváty.
3. Kombinace účinných látek podle nároku 1 nebo 2 vyznačující se tím, že substance modulující systém opioidních receptorů, nebo alespoň jedna ze substancí modulujících systém opioidních receptorů, je zvolena ze skupiny, která zahrnuje naltrexon, nalmefen, naloxon, nalorphin, nalbuphin, jakož i jejich farmakologicky přijatelné soli, deriváty a adiční sloučeniny.
4. Kombinace účinných látek podle nároku 3 vyznačující se tím, že substance modulující systém opioidních receptorů, nebo alespoň jedna ze substancí modulujících systém opioidních receptorů, je zvolena zejména ze skupiny, která zahrnuje naltrexon-hydrochlorid, naltrexon-hydrobromid a 5'-(4-chlorfenyl)-17(cyklopropylmethyl)-6,7-didehydro-3,14-dihydroxy-4,5cc-epoxypyrido[2',3' : 6,7]morfinan.
5. Kombinace účinných látek podle nároku 1 nebo 2 vyznačující se tím, že substance modulující systém opioidních receptorů, nebo alespoň jedna ze substancí modulujících systém opioidních receptorů, je zvolena ze skupiny, která zahrnuje cyklazocin a pentazocin v každé z jejich stereoisomerních forem i jako směs, jakož i jejich farmakologicky přijatelné soli a deriváty.
6. Kombinace účinných látek podle některého z předchozích nároků vyznačující se tím, že existuje v lékové formě, při čemž pro aplikaci jednorázová dávka galanthaminu, jeho farmakologicky přijatelných solí, adičních ·· ····

99 99 • · ·

9 99 99

9999 99 sloučenin nebo derivátů leží zejména v rozsahu 1-50 mg, nebo pro aplikaci jednorázová dávka desoxypeganinu anebo jeho farmakologicky přijatelných solí, adičních sloučenin nebo derivátů leží zvláště v rozsahu 10-500 mg.
7. Kombinace účinných látek podle některého z předchozích nároků vyznačující se tím, že existuje v lékové formě, při čemž pro aplikaci jednorázová dávka naltrexonu, jeho farmakologicky přijatelných solí, adičních sloučenin nebo derivátů leží zejména v rozsahu 1 až 200 mg, nebo pro aplikaci jednorázová dávka cyklazocinu nebo pentazocinu, jejich farmakologicky přijatelných solí či derivátů leží zvláště v rozsahu 5 až 100 mg.
8. Kombinace účinných látek podle některého z předchozích nároků vyznačující se tím, že existuje v lékové formě, která vykazuje depotní účinek.
9. Kombinace účinných látek podle některého z předchozích nároků vyznačující se tím, že existuje ve formě orálně podávaného léčiva.
10. Kombinace účinných látek podle některého z předchozích nároků vyznačující se tím, že existuje ve formě parenterálně podávaného léčiva.
11. Kombinace účinných látek podle nároku 10 vyznačující se tím, že existuje ve formě transdermálně podávaného léčiva.
12. Použití kombinace účinných látek podle některého z nároků 1 až 5 pro medikamentozní terapii závislosti na nikotinu.
13. Použití kombinace účinných látek podle některého z nároků 1 až 5 pro výrobu lékové formy pro medikamentozní terapii závislosti na nikotinu.
14. Použití podle nároku 12 nebo 13 vyznačující se tím, že léková forma je vyráběna ve formě pro orální podávání.

44 4444

4 4

4 4«

4 44 44

4444 44
15. Použití podle nároku 12 nebo 13 vyznačující se tím, že léková forma je vyráběna ve formě pro parenterální podávání.
16. Použití podle nároku 15 vyznačující se tím, že léková forma je vyráběna ve formě pro transdermální podávání.
17. Použití podle některého z nároků 12 až 16 vyznačující se tím, že léková forma pro aplikaci jednorázové dávky galanthaminu, jeho farmakologicky přijatelných solí, adičních sloučenin nebo derivátů má rozsah zejména 1 až 50 mg, anebo desoxypeganinu, jeho farmakologicky přijatelných solí, adičních sloučenin nebo derivátů, má rozsah zejména 10 až 500 mg.
18. Použití podle některého z nároků 12 až 17 vyznačující se tím, že léková forma pro aplikaci jednorázové dávky naltrexonu, jeho farmakologicky přijatelných solí, adičních sloučenin nebo derivátů má rozsah zejména 1 až 200 mg, nebo pro aplikaci jednorázová dávka cyklazocinu nebo pentazocinu, jejich farmakologicky přijatelných solí či derivátů má rozsah zejména 5 až 100 mg.
19. Způsob pro medikamentozní terapii závislosti na nikotinu vyznačující se tím, že se podává kombinace účinných látek podle jednoho nebo více nároků 1 až 5.