JP2005531631A - 禁煙促進方法 - Google Patents

Abstract

禁煙を促進するための禁煙増強剤と組合せたレボキセチンの使用が開示される。禁煙を促進するための使用のためのレボキセチンおよび禁煙増強剤を含む組成物も開示される。禁煙増強剤の例としては、ニコチン、抗うつ薬、ニコチン受容体アンタゴニストおよびオピオイドアンタゴニストが挙げられる。

Description

産業上の利用分野
本発明は、禁煙の治療および方法に、ならびに特にこのような治療および方法における別の禁煙剤と組合せたレボキセチンの使用に関する。

関連技術の説明
喫煙は、相変わらずわれわれの社会において健康に害を及ぼす主因である。それは米国における死亡の防止可能な主因であると考えられ、喫煙関連疾患、例えば癌、心臓疾患および呼吸器疾患のために毎年ほぼ400,000例の死亡を生じている。さらに喫煙は喫煙者の健康に影響を及ぼすだけでなく、それは同様に非喫煙者に対する健康危害を有し得る。したがって禁煙は大きな公的関心を有する。

喫煙の深刻な結果およびその他の考慮すべき理由のため、多数の喫煙者は喫煙を止めることをまさに望んでいる。しかしながら喫煙中止は非常に難しい。ある調査は、喫煙者の74％が喫煙を止めたいと報告しており、そして喫煙者の70％が前に喫煙を止めようとしたことがある、ということを示している（Kolawole S. Okuyemi, MD, MPH; Jasjit S. Ahluwalia, MD, MPH, MS; Kari J. Harris, PhD, MPH. Pharmacotherapy of Smoking Cessation. Arch Fam Med. 2000; 9: 270-281）。

禁煙するために喫煙者を手助けするための多数の薬理療法が開発され、あるいは探求されてきた。ニコチン置換療法は、適切な送達（デリバリー）系によるニコチンの投与を包含する。一般に市販されているニコチン置換製品としては、（１）ニコチン経皮パッチ、例えばニコダーム（商標）ＣＱ（商標）（GlaxoSmithKline）、ハビトロール（商標）（Novartis Consumer Health）およびニコトロール（商標）（Pharmacia Consumer Healthcare）；（２）ニコチンガム、例えばニコレット（商標）（GlaxoSmithKline）；（３）ニコチン鼻腔噴霧剤、例えばニコトロールＮＳ（商標）（Pharmacia Consumer Healthcare）；ならびに（４）ニコチン吸入剤（ニコトロール（商標）ニコチン吸入系）（Pharmacia Consumer Healthcare）が挙げられる。

抗うつ薬も、禁煙のための療法として開発され、または提示されてきた。このような抗うつ薬の１つがブプロピオンである。ブプロピオンＨＣｌは、ウエルブトリン（商標）およびウエルブトリンＳＲ（商標）（GlaxoSmithKline）の商品名で抗うつ薬として入手可能である。ブプロピオンＨＣｌの持放性処方物が、禁煙のための療法として米国およびいくつかのその他の国々において認可されており、ザイバン（商標）の商品名でグラクソスミスクライン（GlaxoSmithKline）により市販されている。ザイバン（商標）は、単独でまたはニコチン経皮系と組合せて用いられ得る。禁煙治療のために提示されたその他の抗うつ薬としては、ドキセピン、イミプラミン（Nunn-Thompson et al., 1989 Clin. Pharm. 8: 710-720）およびデシプラミン（Diana et al., 1990 Am. J. Physiol. 259: H1718-H1729）が挙げられる。

抗不安薬も禁煙のための療法として探求され、または提示されてきており、例としては、例えばイソバレラミド（WO 94/28888（Balandrin等））、ジアゼパム、メプロバメート、メトプロロール、オンダンセトロンおよびオキシプレノロールが挙げられる（Hughes JR; Stead LF; Lancaster T: Anxiolytics for Smoking Cessation. Cochrane Database of Systematic Reviews. Issue 1, 2002も参照）。

禁煙のための療法として探求されてきた別の種類の作用物質はニコチン受容体アンタゴニストであり、この例としては、メカミラミン（Tennant et al., 1984 NIDA Res. Monogr. 55: 291-297）、ヘキサメトニウム（Wotring et al., 1995 Neuroscience 67: 293-300）、ジヒドロ−β−エリトロイジン（Stolerman et al., 1997 Psychopharmacology 129: 390-397）、ｄ−ツボクラリン（Wotring et al., 1995）、ペムピジン（Rapier et al., 1990 J. Neurochem. 54: 937-945）、クロリソンダミン（Caggiula et al., 1995 Psychopharmacology 122: 301-306）、エリソジン（Decker et al., 1995 Eur. J. Pharmacol. 280: 79-80）およびトリメタファンカムシレート（Hisayama et al., 1988 Br. J. Pharmacol. 95: 465-472）が挙げられる。メカミラミンはインバーシン（商標）の商品名で抗高血圧薬として市販されており、これは塩酸メカミラミンである（米国特許第2,831,027号（Pfister））。

禁煙のための療法として提示されてきたさらに別の種類の作用物質は、オピオイドアンタゴニストである（米国特許第6,004,970号）。このような作用物質の例としては、ナルトレキソン（１７−（シクロプロピルメチル）−４，５−エポキシ−３，１４−ジヒドロキシモルフィナン−６−オンとしても既知である）、ナロキソン（４，５−エポキシ−３，１４−ジヒドロキシ−１７−（２−プロフェニル）モルフィナン−６−オンとしても既知である）およびナルメフェン（５α−１７−（シクロプロピルメチル）−４，５−エポキシ−６−メチレンモルフィナン−３，１４−ジオールとしても既知である）が挙げられる。

2つまたはそれ以上の異なる治療薬が患者に同時投与される組合せ療法も禁煙のために提示され、または開発されてきた。このような組合せ療法の例としては、（１）抗不安薬と組合せた抗うつ薬（米国特許第4,788,189号（Glazer））；（２）抗うつ薬、例えばブプロピオンおよびドキセピンと組合せた（米国特許第6,197,827号）、あるいはニコチン経皮系と組合せた（米国特許第5,574,052号および第5,316,759号）ニコチン受容体アンタゴニスト、例えばメカミラミン；（３）ニコチン、抗うつ薬または抗不安薬と組合せたオピオイドアンタゴニスト、例えばナルメフェン、ナロキソンまたはナルトレキソン（米国特許第6,004,970号）；ならびに（４）ブスピロンまたはブプロピオンと組合せたＤ１／Ｄ５アンタゴニストまたはＤ１／Ｄ５部分アゴニスト（米国特許第6,262,049号）が挙げられる。

上記の禁煙のために提示または開発された薬理療法の中で、申し分ないことを示したものはなかった。例えば異なるニコチン置換療法の成功率は12ヶ月で6％〜16％の範囲に過ぎない、ということが報告された。匹敵する低成功率は、塩酸ブプロピオンに関して報告された（Kolawole S. Okuyemi, MD, MPH; Jasjit S. Ahluwalia, MD, MPH, MS; Kari J. Harris, PhD, MPH. Pharmacotherapy of Smoking Cessation. Arch Fam Med. 2000; 9: 270-281）。多数のその他の提示された療法の有効性は実証されておらず、これは、Cochrane Database of Systematic Reviews (Hughes JR; Stead LF; Lancaster T: Anxiolytics for Smoking Cessation. Cochrane Database of Systematic Reviews. Issue 1, 2002)に発表された細菌の論文の著者が観察しているように、抗不安薬に関して特に言えることである。上記の論文において、著者は、禁煙のために抗不安薬ジアゼパム、メプロバメート、メトプロロールおよびオキシプレノロールを用いたいくつかの臨床試験のデータを再検討し、そして抗不安薬が禁煙を手助けするという一貫した証拠は認められない、と推論している。したがって、禁煙を促進する新規の薬理療法に対する依然とした医学的必要性が明らかに存在する。

レボキセチンは、抗うつ薬作用を有することが示されている。しかしながら他の既知の抗うつ薬、例えば種々のレベルのセロトニン再吸収阻害および受容体遮断を示すノルエピネフリン再吸収阻害薬である三環式抗うつ薬、あるいはドーパミン作動性再吸収阻害薬であるブプロピオン、あるいはセロトニン再吸収阻害薬であるフルオキセチンと違って、レボキセチンは最初の効力のある選択的および特異的ノルエピネフリン再吸収阻害薬であることが示されている。米国特許第6,352,986号は、レボキセチンあるいはその誘導体または製薬上許容可能な塩を用いた、中毒性障害、例えばタバコ中毒またはニコチン中毒を治療するかまたは治療を増強する方法を開示する。出願人等は、ここで、喫煙者が禁煙するのを助けるよう相乗的に作用するレボキセチンおよびその他の禁煙増強薬を用いた組合せ療法を開示する。

発明の要約
タバコを喫煙することあるいは任意のタバコ製品の使用を中止するかまたは低減したいと切望する個体における禁煙のための新療法を提供することは、本発明の一目的である。喫煙の習慣あるいは任意のタバコ製品の使用を中止するかまたは低減したいと切望する個体におけるニコチン欲求および／または喫煙禁断症状の治療および／または軽減のための方法を提供することも、本発明の一目的である。禁煙を促進するための単一療法としての投与のための新規の組成物を提供することは、本発明のさらなる目的である。これらのおよびその他の目的は、以下の詳細な説明から当業者に容易に明らかになる。

本発明の一態様は、ヒトにおける禁煙の促進方法であって、有効量の禁煙増強剤の投与と組合せた有効量のレボキセチンまたはその製薬上許容可能な塩の投与を包含する方法に関する。レボキセチンまたはその製薬上許容可能な塩の有効量は、典型的には約0.1 mg／日〜約20 mg／日である。レボキセチンまたはその製薬上許容可能な塩および第二作用物質は、別々に、あるいは単一組成物中で一緒に投与され得る。

本発明の別の態様は、禁煙を促進するためのヒトへの投与のための組成物であって、治療的有効量のレボキセチンまたはその製薬上許容可能な塩を、製薬的有効量の禁煙増強剤と組合せて含む組成物に関する。本発明の製剤組成物は、経口、非経口、直腸、経皮または頬投与のために、あるいは吸入による投与または鼻腔内投与に適した形態で調製され得る。

本発明のための特定の禁煙増強剤としては、ニコチン、レボキセチン以外の抗うつ薬、抗不安薬、ニコチン受容体アンタゴニストまたはオピオイドアンタゴニストが挙げられる。

本発明の詳細な説明
本出願中で引用される全ての特許、特許出願および出版物の全記載内容は、参照により本明細書中で援用される。

レボキセチンは、２−［α（２−エトキシフェノキシ）ベンジル］−モルホリンに対する一般名である。本明細書中で用いる場合、「レボキセチン」という用語は、２−［α（２−エトキシフェノキシ）ベンジル］−モルホリンのＲＲ−エナンチオマー、ＳＳ−エナンチオマー、ラセミ混合物または製薬上許容可能な塩を指す。本発明のためのレボキセチンの適切な薬学的塩の例としては、レボキセチンメタンスルホン酸塩（レボキセチンメシル酸塩とも呼ばれる）、レボキセチンフマル酸塩およびレボキセチンコハク酸塩が挙げられる。

レボキセチンならびにレボキセチンのラセミ混合物の製造方法は、米国特許第4,229,449号、第5,068,433号および第5,391,735号に記載されている。レボキセチンの個々の立体異性体は、当業者に一般的に既知である慣用的方法を用いて、エナンチオマーのラセミ混合物の分割により生成され得る。このような方法としては、例えばGB 2,167,407に既述されているような簡単な結晶化およびクロマトグラフィー技法による分割が挙げられるが、これらに限定されない。その他の製造方法は、米国特許第5,068,433号および米国特許第5,391,735号に記載されている。レボキセチンの製剤組成物および投与方法も、米国特許第4,229,449号に記載されている。レボキセチンは、エドロナックス（商標）の商品名でも市販されている。

一態様において、本発明は、禁煙の促進方法であって、それを必要とするヒトへの有効量のレボキセチンおよび禁煙増強剤の投与を包含する方法を提供する。禁煙増強剤は、単独で投与した場合、禁煙促進作用を有する作用物質であるか、あるいはそれ自体は禁煙促進作用を有さないが、しかしレボキセチンと同時投与した場合、レボキセチンの禁煙促進作用を増強し得る作用物質であり得る。

本発明における使用のために意図された禁煙増強剤としては、ニコチン、抗うつ薬、抗不安薬、ニコチン受容体アンタゴニストおよびオピオイド受容体アンタゴニストが挙げられるが、これらに限定されない。

本発明のレボキセチンは、任意の適切な手段により、例えば局所または全身投与により投与され得る。全身投与は、当該技術分野で既知の任意の適切な方法、例えばロゼンジ、錠剤、カプセル、顆粒またはその他の経口剤形の経口投与；筋内、皮内または静脈内投与、例えば滅菌注射による；ならびに経皮投与、例えば経皮パッチによるものであり得る。特に便利な方法は、1日1回または2回の経口投薬である。1日2回より多い投与（例えば3、4、5または6回投与／日）も、本明細書中では特に意図される。

レボキセチンは、約0.1 mg〜約20 mg／患者／日の活性成分の広範な用量範囲で投与され得る。的確な用量範囲は、種々の因子、例えば用いられるレボキセチンの立体化学的特質、用いられる第二作用物質の性質および用量、各作用物質の処方および投与経路、ならびに患者の状態および治療される症状の重症度によって変わり得る。一般に、レボキセチンのＳ，Ｓ−エナンチオマーが用いられる場合、1日用量範囲は約0.1〜約5 mg／患者、典型的には約0.2〜約2 mg／患者、例えば0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9または2.0 mg、あるいは約0.5〜約1 mg／患者でさえあり、例えば0.5、0.6、0.7、0.8、0.9または1.0 mgである。ラセミレボキセチンが投与さるべきものである場合、1日用量は一般に約0.1 mg〜約10 mgであるが、しかし0.2〜4 mg／患者であり得るし、あるいは0.3〜2 mg／患者でさえあり、例えば0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9または3.0である。理想的用量は、臨床試験の評価および患者の必要性によりルーチンに確定される。

一実施形態では、本発明は、禁煙の促進方法であって、禁煙増強剤がニコチンである有効量の禁煙増強剤の投与と組合せた有効量のレボキセチンの投与を包含する方法を提供する。本発明におけるニコチンは、慣用的手段により、例えば経皮ニコチン送達系（例えば皮膚パッチ）、ニコチンチューインガム、ニコチン吸入剤、またはニコチン置換療法で用いられるその他のニコチン送達系を用いて投与され得る。ニコチン置換療法は当該技術分野で既知であり、このような療法のための製品は市場で入手可能であり、この製品としては、ニコチン経皮パッチ、例えばニコダーム（商標）ＣＱ（商標）（GlaxoSmithKline）、ハビトロール（商標）（Novartis Consumer Health）およびニコトロール（商標）（Pharmacia Consumer Healthcare）；頬（口腔）吸収を介して2または4 mg用量でニコチンを送達するニコチンガム、例えばニコレット（商標）（GlaxoSmithKline）；ニコチン鼻腔噴霧剤、例えばニコトロールＮＳ（商標）（Pharmacia Consumer Healthcare）；ならびにニコチン吸入剤（ニコトロール（商標）ニコチン吸入系）（Pharmacia Consumer Healthcare）が挙げられる。これらの製品の各々に関する投薬量および投与についての情報は、各製品のための製品挿入物中に見出され得る。一般にニコチンは、約1 mg〜約100 mg、好ましくは約3 mg〜約75 mg、さらに好ましくは約5 mg〜約50 mgの量で投与される。ニコチンの経皮用量は、典型的には約5 mg〜約42 mg、しかし好ましくは約5 mg〜約21 mgの範囲である。

別の実施形態では、本発明は、禁煙の促進方法であって、禁煙増強剤が抗うつ薬である有効量の禁煙増強剤の投与と組合せた有効量のレボキセチンの投与を包含する方法を提供する。「抗うつ薬」とは、ヒトにおけるうつ病の治療のために有用である治療薬を意味する。本発明の特定の抗うつ薬の例としては、ブプロピオン、ドキセピンまたは上記作用物質の製薬上許容可能な塩が挙げられる。

ブプロピオンは、１−（３−クロロフェニル）−２−［（１，１−ジメチルエチル）アミノ］−１−プロパノンに対する一般名である。ブプロピオンおよびその製薬上許容可能な塩の調製は、米国特許第3,819,706号および第3,885,046号に開示されている。ブプロピオンの経皮送達系は、米国特許第6,312,716号に開示されている。ブプロピオンの特定の塩、即ち塩酸ブプロピオン（ブプロピオンＨＣｌ）が、本発明においては好ましい。本発明で用いられ得る塩酸ブプロピオンの処方物としては、ウエルバトリン（商標）、ウエルブトリン（商標）およびザイバン（商標）の商品名で市販されているものが挙げられる。これらの製品の各々に関する投薬量および投与についての情報は、製品挿入物中に見出され得る。本発明において用いるための塩酸ブプロピオンの用量は、一般に約50 mg〜約400 mg／日、好ましくは約150 mg〜約300 mg／日である。

ドキセピンは、１−プロパンアミド，３−ジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン−１１（６Ｈ）イリデン−Ｎ，Ｎ−ジメチルに対する一般名である。ドキセピンの調製、製剤組成物および使用は、米国特許第3,438,981号および第3,420,851号に開示されている。ドキセピンの特定の塩、即ち塩酸ドキセピンが、本発明においては好ましい。塩酸ドキセピンは、アダピン（商標）、アポナル（商標）、クラチン（商標）、ノボキサピン（商標）、キタキソン（商標）およびシネクアン（商標）の商品名で入手可能である。ドキセピンは、任意の適切な手段により、好ましくは、例えば錠剤またはカプセルの剤形を用いて経口的に投与され得る。本発明における塩酸ドキセピンの投薬量は、一般に25 mg／日〜300 mg／日である。軽度〜中等度のタバコ依存性を有するほとんどの患者に関して、通常の最適用量範囲は75 mg／日〜150 mg／日である。塩酸ドキセピンの総1日投与量は、分割または1日1回投薬スケジュールで投与され得る。

本発明のために意図される付加的抗うつ薬としては、アミトリプチリン（100〜30 mg／日）、クロミプラミン（200〜250 mg／日）、デシプラミン（100〜300 mg／日）、イミプラミン（100〜300 mg／日）、ノルトリプチリン（50〜200 mg／日）、プロトリプチリン（20〜60 mg／日）、トリミプラミン（100〜300 mg／日）、フルオキセチン（10〜80 mg／日）、フルボキサミン（100〜300 mg／日）、パロキセチン（20〜50 mg／日）、セルトラリン（50〜200 mg／日）、フェネルジン（45〜90 mg／日）、トラニルシプロミン（20〜50 mg／日）、アモキサピン（200〜600 mg／日）、マプロチリン（150〜200 mg／日）、トラゾドン（200〜600 mg／日）、トモキセチン（40〜80 mg／日）、デュロキセチン（40〜80 mg／日）、ネファゾドン（300〜600 mg／日）、ベンラファキシン（75〜375 mg／日）およびミルタザピン（15〜45 mg／日）ならびにそれらの製薬上許容可能な塩および光学異性体が挙げられるが、これらに限定されない。本発明における上記の抗うつ薬のいずれか1つに関する好ましい投与量範囲は、各作用物質に関して示唆された低〜中範囲投与量であると思われる。

さらに別の実施形態では、本発明は、禁煙の促進方法であって、禁煙増強剤が抗不安薬である有効量の禁煙増強剤の投与と組合せた有効量のレボキセチンの投与を包含する方法を提供する。「抗不安薬」とは、ヒトにおける不安の治療のために有用である治療薬を意味する。特定の抗不安薬の例としては、ベンゾジアゼピン、トリアゾロベンゾジアゼピンおよび非ベンゾジアゼピン抗不安薬、例えばブスピロンＨＣｌが挙げられる。

ベンゾジアゼピン抗不安薬は、当該技術分野で周知である。本発明に適したベンゾジアゼピンの例としては、アルプラゾラム（商品名キサナックスで入手可能）、クロルジアゼポキシド（商品名リブリウムで入手可能）、クロラゼペート（商品名トランキセンで入手可能）、ジアゼパム（商品名バリウムで入手可能）、ハラゼパム（商品名パキシパムで入手可能）、ロラゼパム（商品名アチバンで入手可能）、オキサゼパム（商品名セラックスで入手可能）、プラゼパム（商品名セントラックスで入手可能）、ミダゾラム（商品名ベルセドで入手可能）、クロナゼパム（商品名クロノピンで入手可能）が挙げられる。本発明に用いるための蒸気ベンゾジアゼピン抗不安薬の各々の適切な投与量範囲は一般に、不安を治療するためのそれらのそれぞれの推奨投与量範囲の低〜中範囲である。不安を治療するための上記ベンゾジアゼピン抗不安薬の各々に関する投与の投与頻度および経路は、本発明における禁煙を促進するためにも適している。

本発明に適した非ベンゾジアゼピン抗不安薬の一例は、ブスピロンまたはその製薬上許容可能な塩、例えばブスピロンＨＣｌである。米国特許第3,717,634号および第4,182,763号は、抗不安薬としてのブスピロンの合成、製剤組成物および使用を記載する。その合成は、米国特許第3,717,634号に記載されている。ブスピロンＨＣｌは、ベスパル（商標）、ブスパル（商標）、ブスピノール（商標）、ブスピロン（商標）、センスパル（商標）、ルセラン（商標）およびトラビン（商標）といった商品名で市販されている。本発明のためのブスピロンＨＣｌの投与量範囲は、約1〜50 mg／日、典型的には約3〜25 mg／日であり、1日3回、分割用量として経口的に投与される。本発明に用いるための付加的抗不安薬としては、ヒドロキシジン（50〜400 mg／日）およびメプロバメート（400〜1600 mg／日）が挙げられる。

さらに別の実施形態では、本発明は、禁煙の促進方法であって、禁煙増強剤がニコチン受容体アンタゴニストである有効量の禁煙増強剤の投与と組合せた有効量のレボキセチンの投与を包含する方法を提供する。本発明における適切なニコチン受容体アンタゴニストの一例は、メカミラミン（３−メチルアミノ−２，２，３−トリメチルノルカムファンとしても既知である）またはその製薬上許容可能な塩、例えばメカミラミンＨＣｌである。米国特許第2,831,027号は、メカミラミンの合成を記載する。メカミラミンＨＣｌの錠剤処方物は、抗高血圧薬および神経節遮断薬として商品名インベルシン（商標）（Layton）で入手可能である。本発明に用いるために意図されるその他のニコチンアンタゴニストとしては、ジヒドロ−β−エリトロイジン、塩化ツボクラリン、ｄ−ツボクラリン、アマンタジン、ペムピジン、エリソジン、クロリソンダミン、ヘキサメトニウムおよびトリメタファンカムシレートが挙げられる。これらの化合物の薬学的塩も、本発明に用いるために意図される。ニコチン受容体アンタゴニストは、当該技術分野で既知の任意の適切な手段により投与され得る。本発明において投与さるべきニコチン受容体アンタゴニストの有効量は、種々の因子、例えば用いられる特定の化合物によって変わるが、しかし一般的に約0.1 mg／日〜約400 mg／日の範囲である。軽度〜中等度のタバコ依存性を有するほとんどの患者に関して、通常の最適用量範囲は1 mg／日〜150 mg／日である。いくつかの実施形態では、メカミラミンＨＣｌは、一般に2 mg／日〜75 mg／日の範囲の用量で、経口錠剤として投与される。

さらに別の実施形態では、本発明は、禁煙の促進方法であって、禁煙増強剤がオピオイドアンタゴニストである有効量の禁煙増強剤の投与と組合せた有効量のレボキセチンの投与を包含する方法を提供する。任意のオピオイドアンタゴニストが用いられ得る。本発明におけるオピオイドアンタゴニストの例としては、ナルトレキソンおよびその他の構造的に関連したオピエートアンタゴニスト、例えばナロキソン、ナルメフェンおよびそれらの混合物が挙げられるが、ナルトレキソンが好ましい。オピオイドアンタゴニストは、局所的にまたは全身的に投与され得る。いくつかの実施形態では、オピオイドアンタゴニストは経口的に投与される。本発明におけるナルトレキソンの有効量は、一般的に約10 mg〜約150 mg／日であり、そして典型的には、中等度のタバコ依存性を有するほとんどの患者に関して約15 mg〜約75 mg／日である。

本発明において患者に投与さるべき任意の化合物またはその製薬上許容可能な塩の的確な量は固定されないが、しかし当業者に既知の多数の因子、例えば選択される特定の化合物、患者の年齢、体重および全身状態、タバコ依存性の重症度、他の化合物が投与されるか否か、用いられる特定の剤形、投与経路等によっており、ルーチンの実験により容易に確定され得る。一般的指針として、療法は低用量で開始すべきである。この初期用量は、所望の応答が生じるまで、一般的に2日以上の間隔で、作用物質の副作用を考慮しながら、漸次増大または低減されるべきである。

レボキセチンおよび禁煙増強剤は、別々に、同時に、または異なる時点で任意の順序で逐次的に投与され得る。しかしながら同時に投与されない場合、それらは、両作用物質の有効な同時血中レベルに起因する所望の治療効果を提供するような方式で投与されるべきである。このような構成成分を用いる適切な投与間隔および投与順序は、本発明の開示内容を読めば、当業者には容易に明らかになる。あるいはレボキセチンおよび禁煙増強剤は、単一製剤組成物中で投与され得る。

したがって別の態様では、本発明は、禁煙を促進するためのそれを必要とするヒトへの投与のための製剤組成物であって、有効量のレボキセチンおよび有効量の禁煙増強剤を含む組成物を提供する。

一実施形態では、禁煙増強剤は抗うつ薬である。本発明の特定の抗うつ薬の例としては、ブプロピオン、ドキセピン、アミトリプチリン、クロミプラミン、デシプラミン、イミプラミン、ノルトリプチリン、プロトリプチリン、トリミプラミン、フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチン、セルトラリン、フェネルジン、トラニルシプロミン、アモキサピン、マプロチリン、トラゾドン、トモキセチン、ネファゾドン、ベンラファキシンおよびミルタザピン、ならびにそれらの製薬上許容可能な塩および光学異性体が挙げられる。

別の実施形態では、禁煙増強剤は抗不安薬である。本発明に適した特定の抗不安薬の例としては、ベンゾジアゼピン、例えばアルプラゾラム、クロルジアゼポキシド、クロラゼペート、ジアゼパム、ハラゼパム、ロラゼパム、オキサゼパム、プラゼパム、ミダゾラムおよびクロナゼパムが挙げられる。本発明に適した非ベンゾジアゼピン抗不安薬としては、ブスピロンＨＣｌ、ヒドロキシジンおよびメプロバメートが挙げられる。

さらに別の実施形態では、禁煙増強剤はニコチンである。

さらに別の実施形態では、禁煙増強剤はニコチン受容体アンタゴニストである。本発明における適切なニコチン受容体アンタゴニストの例としては、メカミラミン、ジヒドロ−β−エリトロイジン、塩化ツボクラリン、ｄ−ツボクラリン、アマンタジン、ペムピジン、エリソジン、クロリソンダミン、ヘキサメトニウム、トリメタファンカムシレートおよびそれらの製薬上許容可能な塩が挙げられる。

さらに別の実施形態では、禁煙増強剤はオピオイドアンタゴニストである。本発明におけるオピオイドアンタゴニストの例としては、ナルトレキソンおよびその他の構造的に関連したオピエートアンタゴニスト、例えばナロキソン、ナルメフェンおよびそれらの混合物が挙げられ、ナルトレキソンが好ましい。

望ましくはレボキセチンの1日用量は、（Ｓ‘Ｓ）エナンチオマーが用いられる場合、約0.1 mg〜約2.0 mgを含有する。さらに好ましくはレボキセチンの各用量は、約0.2〜約0.8 mgの（Ｓ‘Ｓ）エナンチオマーを含有し、さらに好ましくは各用量は約0.05〜約1 mgの（Ｓ‘Ｓ）エナンチオマーを含有する。この剤形は、全1日投与量を1または2回の経口投与で投与させる。これは、最終処方物に0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9または2.0 mgの（Ｓ’Ｓ）エナンチオマーを含有させる。

ラセミレボキセチンが投与される場合、レボキセチンの1日用量は約0.1 mg〜約4.0 mgを含有する。さらに好ましくはレボキセチンの各用量は約0.2 mg〜約3.0 mgを含有し、さらに好ましくは約0.1 mg〜約2 mgのラセミレボキセチンを含有する。この剤形は、最終処方物に0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2.0、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3.0、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9または4.0 mgのラセミレボキセチンを含有させる。

本発明の製剤組成物は、経口、頬、非経口、直腸、経皮または経粘膜投与のために、あるいは吸入による投与または鼻腔内投与に適した形態で調製され得る。本発明の組成物は、当業者に既知の適切な技法により処方され得る。

経口投与のためには、本発明の製剤組成物は、製薬上許容可能な賦形剤、例えば結合剤（例えば予備ゼラチン化トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）；充填剤（例えばラクトース、微晶質セルロースまたはリン酸カルシウム）；滑剤（例えばステアリン酸マグネシウム、タルクまたはシリカ）；崩壊剤（例えばジャガイモデンプンまたはグリコール酸ナトリウムデンプン）；あるいは湿潤剤（例えばラウリル硫酸ナトリウム）；流動促進剤；人工および天然風味剤および甘味剤；人工および天然着色剤および染料；ならびに可溶化剤を用いて、慣用的手段により調製される例えば錠剤またはカプセルの形態をとり得る。経口投与のための本発明の製剤組成物は、液体調製物、例えば溶液、シロップまたは懸濁液の形態もとり得るし、あるいはそれらは使用前に水またはその他の適切なビヒクルを用いた再構成のための乾燥製品として存在し得る。このような液体調製物は、製薬上許容可能な添加剤、例えば沈殿防止剤（例えばソルビトールシロップ、メチルセルロースまたは水素化食用脂）；乳化剤（例えばレシチンまたはアラビアゴム）；非水性ビヒクル(例えばアーモンド油、油性エステルまたはエチルアルコール)；防腐剤（例えばメチルまたはプロピルｐ−ヒドロキシ安息香酸塩またはソルビン酸）；ならびに人工または天然着色剤および／または甘味剤を用いて、慣用的手段により調製され得る。

頬投与のためには、組成物は慣用的方法で処方される錠剤またはロゼンジの形態をとり得る。

注射による非経口投与のためには、組成物は、油性または水性ビヒクル中の懸濁液、溶液または乳濁液のような形態をとり得るし、処方剤、例えば沈殿防止剤、安定剤および／または分散剤を含有し得る。あるいは活性成分は、使用前に適切なビヒクル、例えば滅菌無パイロジェン水を用いた再構成のために粉末形態であり得る。

直腸投与のためには、本発明の製剤組成物は、例えば慣用的座薬基剤、例えばココアバターまたはその他のグリセリドを含有する座薬または停留浣腸の形態をとり得る。

経皮投与のためには、本発明の組成物は、経皮パッチの形態で処方され得る。パッチは、本発明の活性作用物質を含有するレザバーおよび患者の皮膚または膜への薬剤伝達に関連して適用するための手段を含み得る。レザバーは、皮膚または膜と直接接触して配置されるよう適合され、あるいは速度制御膜がレザバーと皮膚または膜との間に置かれ得る。レザバーは、液体形態でまたは溶液として本発明の活性成分を含有し、あるいはそこに分散または溶解される本発明の活性作用物質を有する固体または半固体ポリマーマトリックスを含有する。レザバーはさらに、本発明の活性成分と同時送達されるよう適合される皮膚浸透増強剤を包含し得る。パッチはさらに、皮膚または膜から遠く離れたレザバーを載せるかまたは被せる不透性裏張り層を含み、そして患者にパッチを固定するために、接着層がレザバー周囲に、またはレザバーと皮膚との間に提供され得る。

鼻腔内投与または吸入による投与のためには、本発明の製剤組成物は、適切な噴射剤（例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素またはその他の適切な気体）の使用を伴って、患者により搾り出されるかまたは押出されるポンプ噴霧容器から、あるいは加圧容器または噴霧器からのエーロゾル噴霧提示物として送達され得る溶液または懸濁液の形態で処方され得る。加圧エーロゾルの場合、投与量単位は、計測量を送達するための弁を提供することにより確定され得る。加圧容器または噴霧器は、活性化合物の溶液または懸濁液を含有し得る。吸入器または吹付け器に用いるためのカプセルおよびカートリッジ(例えばゼラチン製)が考案されて、活性化合物および適切な粉末基剤、例えばラクトースまたはデンプンの粉末混合物を含有し得る。

定義
「禁煙を促進する」という用語は、本出願中で用いる場合、ヒトが喫煙を中止するかまたは低減するのを、あるいはタバコ製品の使用を中止するかまたは低減するのを；タバコ製品またはニコチンに対する切望を低減するのを；解毒中または一旦喫煙離脱が達成された時の、重度の喫煙への逆戻りを低減するのを；あるいは喫煙禁断症候群の種々の症状を軽減するのを助けることを指す。

「禁煙増強剤」という用語は、本出願中で用いる場合、レボキセチンとのその同時投与が禁煙を促進するに際して療法的相乗作用を提供する、レボキセチン以外の治療薬、化合物または組成物を指す。禁煙を促進するに際しての「療法的相乗作用」とは、レボキセチンまたは禁煙増強剤の投与時に観察される効能より大きい禁煙促進における効能を意味する。

レボキセチンおよび禁煙増強剤の「有効量」という用語は、患者に同時投与した場合、禁煙を促進するに際して療法的相乗作用を提供するのに十分である量である。

「タバコ製品またはニコチンに対する切望」および「喫煙禁断症状」という用語は、本明細書中で用いる場合、喫煙または任意のタバコ製品の使用の習慣を断ち切ること、あるいは喫煙または任意のタバコ製品の使用の頻度または強度を低減することに関連した任意の身体的または心理学的反応を指す。

「製薬上許容可能な」という用語は、用いられる量で非毒性であり、ヒトへの投与に適している物質を記述するために本明細書中で用いられる。

実施例
さらなる説明なしに、当業者は、先の説明および以下の例示的実施例を用いて、本発明の化合物を製造し、利用し、そして特許請求された方法を実行し得る、と考えられる。

実施例１
単一錠剤またはカプセル中の製薬上許容可能な担体中で、そのラセミまたは＋（Ｓ，Ｓ）エナンチオマー形態の約0.2 mgのレボキセチンを約50 mgのブプロピオンと併合することにより組成物を調製し、そして1日1〜6個の錠剤という投与頻度で経口投与する。

実施例２
約1.0 mgのレボキセチンおよび約150 mgのブプロピオンを含む処方物を単一錠剤またはカプセル中で併合し、そして1日1〜6個の錠剤という投与頻度で経口投与する。

実施例３
約1.5 mgのレボキセチンおよび約50 mgのブプロピオンを含む処方物を単一錠剤またはカプセル中で併合し、そして1日1〜6個の錠剤という投与頻度で経口投与する。

実施例４
約1.5 mgのレボキセチンおよび約150 mgのブプロピオンを含む処方物を単一錠剤またはカプセル中で併合し、そして1日1〜6個の錠剤という投与頻度で経口投与する。

実施例５
朝および夕方に、レボキセチンの0.80 mg錠剤を1日2回経口摂取し、そしてブプロピオンの150 mg錠剤を1日2回摂取する。

Claims (55)

1. ヒトにおける禁煙を促進するための禁煙増強剤と組合せたレボキセチンの使用。
2. レボキセチンが任意の比でのＳ，Ｓ−およびＲ，Ｒ−エナンチオマーまたはその製薬上許容可能な塩のラセミ混合物の形態である、請求項１記載の使用。
3. レボキセチンが純粋なまたは実質的に純粋なＳ，Ｓ−エナンチオマーまたはその製薬上許容可能な塩の形態である、請求項１記載の使用。
4. レボキセチンの有効量が約0.1 mg〜約20 mg／患者／日である、請求項２記載の使用。
5. レボキセチンの有効量が約0.1 mg〜約10 mg／患者／日である、請求項２記載の使用。
6. レボキセチンの有効量が約0.2 mg〜約5 mg／患者／日である、請求項２記載の使用。
7. レボキセチンの有効量が約0.3 mg〜約3 mg／患者／日である、請求項２記載の使用。
8. レボキセチンの有効量が約0.1 mg〜約6 mg／患者／日である、請求項３記載の使用。
9. レボキセチンの有効量が約0.2 mg〜約4 mg／患者／日である、請求項３記載の使用。
10. レボキセチンの有効量が約0.3 mg〜約3 mg／患者／日である、請求項３記載の使用。
11. レボキセチンおよび禁煙増強剤が別々に投与される、請求項１記載の使用。
12. レボキセチンおよび禁煙増強剤が単一組成物中で投与される、請求項１記載の使用。
13. 禁煙増強剤がニコチン、抗うつ薬、抗不安薬、ニコチン受容体アンタゴニスト、オピオイドアンタゴニストまたはそれらの混合物である、請求項１記載の使用。
14. 禁煙増強剤がニコチンである、請求項１記載の使用。
15. ニコチンが経皮パッチ、チューインガム、ロゼンジ、カプセル、錠剤、吸入剤または鼻腔噴霧剤の剤形である、請求項１４記載の使用。
16. 禁煙増強剤が抗うつ薬である、請求項１記載の使用。
17. 抗うつ薬がブプロイオン、ドキセピン、アミトリプチリン、クロミプラミン、デシプラミン、イミプラミン、ノルトリプチリン、プロトリプチリン、トリミプラミン、フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチン、セルトラリン、フェネルジン、トラニルシプロミン、アモキサピン、マプロチリン、トモキセチン、デュロキセチン、トラゾドン、ネファゾドン、ベンラファキシン、ミルタザピンおよび任意の前記抗うつ薬の製薬上許容可能な塩からなる群から選択される、請求項１６記載の使用。
18. 抗うつ薬がドキセピンまたはその製薬上許容可能な塩である、請求項１６記載の使用。
19. 抗うつ薬がブプロイオンまたはその製薬上許容可能な塩である、請求項１６記載の使用。
20. 禁煙増強剤が抗不安薬である、請求項１記載の使用。
21. 抗不安薬がベンゾジアゼピンである、請求項２０記載の使用。
22. 抗不安薬がアルプラゾラム、クロルジアゼポキシド、クロラゼペート、ジアゼパム、ハラゼパム、ロラゼパム、オキサゼパム、プラゼパム、ミダゾラム、クロナゼパムまたはそれらの製薬上許容可能な塩である、請求項２０記載の使用。
23. 抗不安薬がブスピロン、ヒドロキシジン、メプロバメートまたはそれらの製薬上許容可能な塩である、請求項２０記載の使用。
24. 抗不安薬がブスピロンＨＣｌである、請求項２０記載の使用。
25. 禁煙増強剤がニコチン受容体アンタゴニストである、請求項１記載の使用。
26. ニコチン受容体アンタゴニストがメカミラミン、ジヒドロ−β−エリトロイジン、塩化ツボクラリン、ｄ−ツボクラリン、アマンタジン、ペムピジン、エリソジン、クロリソンダミン、ヘキサメトニウム、トリメタファンカムシレートおよび任意の前記ニコチン受容体アンタゴニストの製薬上許容可能な塩から選択される、請求項２５記載の使用。
27. ニコチン受容体アンタゴニストがメカミラミンまたはその製薬上許容可能な塩である、請求項２５記載の使用。
28. 禁煙増強剤がオピオイドアンタゴニストである、請求項１記載の使用。
29. オピオイドアンタゴニストがナルトレキソン、ナロキソン、ナルメフェンまたは任意の前記オピオイドアンタゴニストの製薬上許容可能な塩である、請求項２８記載の使用。
30. オピオイドアンタゴニストがナルトレキソンまたはその製薬上許容可能な塩である、請求項２８記載の使用。
31. 禁煙を促進するための使用のためのレボキセチンおよび禁煙増強剤を含む組成物。
32. 禁煙増強剤がニコチン、抗うつ薬、抗不安薬、ニコチン受容体アンタゴニスト、オピオイドアンタゴニストまたはそれらの混合物である、請求項３１記載の組成物。
33. 禁煙増強剤がニコチンである、請求項３１記載の組成物。
34. 禁煙増強剤が抗うつ薬である、請求項３１記載の組成物。
35. 抗うつ薬がブプロイオン、ドキセピン、アミトリプチリン、クロミプラミン、デシプラミン、イミプラミン、ノルトリプチリン、プロトリプチリン、トリミプラミン、フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチン、セルトラリン、フェネルジン、トラニルシプロミン、アモキサピン、トモキセチン、デュロキセチン、マプロチリン、トラゾドン、ネファゾドン、ベンラファキシン、ミルタザピンおよび任意の前記抗うつ薬の製薬上許容可能な塩からなる群から選択される、請求項３４記載の組成物。
36. 抗うつ薬がドキセピンまたはその製薬上許容可能な塩である、請求項３４記載の組成物。
37. 抗うつ薬がブプロイオンまたはその製薬上許容可能な塩である、請求項３４記載の組成物。
38. 禁煙増強剤が抗不安薬である、請求項３１記載の組成物。
39. 抗不安薬がベンゾジアゼピンである、請求項３８記載の組成物。
40. 抗不安薬がアルプラゾラム、クロルジアゼポキシド、クロラゼペート、ジアゼパム、ハラゼパム、ロラゼパム、オキサゼパム、プラゼパム、ミダゾラム、クロナゼパムまたはそれらの製薬上許容可能な塩である、請求項３８記載の組成物。
41. 抗不安薬がブスピロン、ヒドロキシジン、メプロバメートまたはそれらの製薬上許容可能な塩である、請求項３８記載の組成物。
42. 抗不安薬がブスピロンＨＣｌである、請求項３８記載の組成物。
43. 禁煙増強剤がニコチン受容体アンタゴニストである、請求項１記載の組成物。
44. ニコチン受容体アンタゴニストがメカミラミン、ジヒドロ−β−エリトロイジン、塩化ツボクラリン、ｄ−ツボクラリン、アマンタジン、ペムピジン、エリソジン、クロリソンダミン、ヘキサメトニウム、トリメタファンカムシレートおよび任意の前記ニコチン受容体アンタゴニストの製薬上許容可能な塩から選択される、請求項４３記載の組成物。
45. ニコチン受容体アンタゴニストがメカミラミンまたはその製薬上許容可能な塩である、請求項４３記載の組成物。
46. 禁煙増強剤がオピオイドアンタゴニストである、請求項１記載の組成物。
47. オピオイドアンタゴニストがナルトレキソン、ナロキソン、ナルメフェンまたは任意の前記オピオイドアンタゴニストの製薬上許容可能な塩である、請求項４６記載の組成物。
48. オピオイドアンタゴニストがナルトレキソンまたはその製薬上許容可能な塩である、請求項４６記載の組成物。
49. ブプロピオンまたはその製薬上許容可能な塩の有効量が約40 mg〜250 mg／日である、請求項１９記載の使用。
50. ブプロピオンまたはその製薬上許容可能な塩の有効量が約50 mg〜200 mg／日である、請求項１９記載の使用。
51. ブプロピオンまたはその製薬上許容可能な塩の有効量が約75 mg〜150 mgである、請求項１９記載の使用。
52. ニコチンの有効量が約7 mg〜42 mg／日である、請求項１４記載の使用。
53. ニコチンの有効量が約3 mg〜21 mg／日である、請求項１４記載の使用。
54. レボキセチンが任意の比でのＳ，Ｓ−およびＲ，Ｒ−エナンチオマーまたはその製薬上許容可能な塩のラセミ混合物の形態である、請求項３１記載の組成物。
55. レボキセチンが純粋なまたは実質的に純粋なＳ，Ｓ−エナンチオマーまたはその製薬上許容可能な塩の形態である、請求項３１記載の組成物。