MXPA05000296A

MXPA05000296A - Procedimiento para fomentar dejar de fumar.

Info

Publication number: MXPA05000296A
Application number: MXPA05000296A
Authority: MX
Inventors: Erik H F Wong
Original assignee: Pharmacia & Upjohn Co Llc
Priority date: 2002-07-01
Filing date: 2003-06-26
Publication date: 2005-08-19
Also published as: OA12878A; IS7600A; CN1665511A; US20040102440A1; MA27597A1; PL373620A1; TNSN04267A1; HRP20041194A2; ZA200410339B; EA200401584A1; IL165882A0; AP2004003188A0; WO2004002463A2; WO2004002463A3; JP2005531631A; BR0312293A; EP1534254A2; ECSP045517A; AU2003253609A1; NO20045535L

Abstract

Se revela el uso de la reboxetina en combinacion con un agente que ayuda a dejar de fumar para fomentar dejar de fumar, tambien se revela una composicion que comprende reboxetina y un agente que ayuda a dejar de fumar para usar para fomentar dejar de fumar; ejemplos de los agentes que ayudan a dejar de fumar incluyen nicotina, un antidepresivo, un antagonista del receptor de nicotina, y un antagonista opioide.

Description

PROCEDIMIENTO PARA FOMENTAR DEJAR DE FUMAR ANTECEDENTES DE LA INVENCION CAMPO DE LA INVENCION Esta invención se refiere a una terapia y procedimiento para dejar de fumar, y específicamente al uso de reboxetina en combinación con otro agente para dejar de fumar en tal terapia y procedimiento.

DESCRIPCION DE LA TECNICA RELACIONADA Fumar continúa siendo un riesgo principal para la salud en nuestra sociedad. Se piensa que es la principal causa prevenible de muerte en los Estados Unidos, que resulta en cerca de 400.000 muertes por año debido a enfermedades relacionadas con fumar tales como cáncer, enfermedades del corazón, y enfermedades respiratorias. Además, fumar no sólo afecta la salud de un fumador, puede plantear un riesgo para la salud de los no fumadores también. Así, dejar de fumar es de gran Interés público. Debido a las consecuencias graves de fumar y otras consideraciones, muchos fumadores desean dejar de fumar. Dejar de fumar, sin embargo, es excesivamente difícil. Una encuesta muestra que el 74% de los fumadores informan de un deseo de dejar de fumar y el 70% de los fumadores han hecho intentos previos de dejar de fumar; todavía el éxito en el abandono permanece bajo. (Kolawole S. Okuyemi, MD, MPH; Jasjit S. Ahluwalia, MD, MPH, MS; Kari J. Harris, PhD, MPH. Pharmacotherapy of Smoking Cessation. Arch. Fam. Meó. 2000; 9:270-281). Se han desarrollado o explorado muchas farmacoterapias para ayudar a los fumadores a dejar de fumar, siendo las predominantes las terapias de sustitución de nicotina. Las terapias de sustitución de nicotina implican la administración de nicotina a través de un sistema adecuado de administración. Los productos de sustitución de nicotina que están actualmente en el mercado incluyen (1 ) parches transdérmicos de nicotina, tales como NicoDerm® CQ® (GlaxoSmithKIine), Habitrol® (Novartis Consumer Health), y Nicotrol® (Pharmacia Consumer Healthcare); (2) chicle de nicotina, tal como Nicorette® (GlaxoSmithKIine); (3) pulverizador nasal de nicotina, tal como Nicotrol NS® (Pharmacia Consumer Healthcare); y (4) inhalador de nicotina (Nicotrol® sistema de inhalación de nicotina (Pharmacia Consumer Healthcare). Los antidepresivos también se han desarrollado o propuesto como terapia para dejar de fumar. Uno de tales antidepresivos es bupropiona. HCI bupropiona está disponible como antidepresivo bajo los nombres comerciales Wellbutrin® y WelIbutrinSR® (GlaxoSmithKIine). Una formulación liberada de forma sostenida de HCI bupropiona se ha aprobado en los Estados Unidos y varios otros países como terapia para dejar de fumar y se comercializa bajo el nombre comercial de Zyban® por GlaxoSmithKIine.

Zyban® se puede usar tanto sólo como en combinación con un sistema transdérmico de nicotina. Otros antidepresivos propuestos de tratamiento para dejar de fumar incluyen doxepina, imipramina (Nunn-Thompson y col., 1989 Clin. Pharm. 8:710-720), y desipramina (Diana y col., 1990, Am. J. Physiol. 259: H1718-H1729). Se han explorado o propuesto ansiolíticos como terapia para dejar de fumar, los cuales incluyen, por ejemplo, isovaleramida (Balandrín y col., WO 94/28888), diazepam, meprobamato, metoprolol, ondansetron, y oxprenolol. (Véase también: Hughes JR; Stead LF; Lancaster T: Anxiolytics for Smoking Cessation. Cochrane Datábase of Systematics Reviews. Edición 1 , 2002). Otra clase de agentes que se han explorado como terapia para dejar de fumar son los antagonistas del receptor de nicotina, ejemplos de los cuales incluyen mecamilamina (Tennant y col., 1984 NIDA Res. Monogr. 55: 291-297), hexametonio (Wotring y col., 1995, Neuroscience 67: 293-300), dihidro-beta-eritroidina (Stolerman y col., 1997 Psychopharmacology 129: 390-397), d-tubocurarina (Wotring y col., 1995), pempidina (Rapier y col., 1990, J. Neurochem. 54: 937-945), clorisondamina (Caggiula y col., 1995, Psychopharmacology 122: 301-306), erisodina (Decker y col., 1995, Eur. J. Pharmacol. 280: 79-80) y camsilato de trimetafán (Hisayama y col., 1988 Br. J. Pharmacol. 95: 465-472). Mecamilamina se ha comercializado como el agente antihipertensivo bajo el nombre comercial de Inversina®, el cual es clorhidrato de mecamilamina (Pfister, U.S. Pat., N0.: 2.831.027).

Otra clase aún de agentes que se han propuesto como terapia para dejar de fumar son antagonistas opioides (patente de los Estados Unidos N°. 6.004.970). Ejemplos de tales agentes incluyen naltrexona (también conocida como 17-(ciclopropilmetil)-4,5-epoxi-3,14-dihidroximorf¡nan-6-ona), naloxona (también conocida como 4,5-epoxi-3,14-dihidroxi- 7-(2-profenil)morfinan-6-ona), y nalmefeno (también conocido como 5-alfa-17-(ciclopropilmetil)-4,5-epoxi-6-metilenmorfinan-3,14-diol). Se han propuesto o desarrollado también las terapias de combinación para dejar de fumar en las que dos o más agentes terapéuticos diferentes se coadministran al paciente. Ejemplos de tales terapias de combinación incluyen (1) un antidepresivo en combinación con un ansiolítico (Glazer, U.S. Pat. N°. 4.788.189); (2) antagonista del receptor de nicotina, tal como mecamilamina, en combinación con un antidepresivo, tal como bupropiona y doxepina, o un ansiolítico (patente de los Estados Unidos N°. 6.197.827), o en combinación con un sistema transdérmico de nicotina (patente de los Estados Unidos N°. 5.574.052 y 5.316.759); (3) un antagonista opioide, tal como nalmefeno, naloxona, o naltrexona, en combinación con nicotina, un antidepresivo, o un ansiolítico (patente de los Estados Unidos N°. 6.004.970); y (4) antagonista D1/D5 o agonista parcial D1/D5 en combinación con buspirona o bupropiona (patente de los Estados Unidos N°. 6.262.049). Entre las farmacoterapias propuestas o desarrolladas para dejar de fumar anteriormente mencionadas, ninguna de ellas ha demostrado ser satisfactoria. Por ejemplo, se informó que la tasa de éxito de diferentes terapias de reemplazamiento de nicotina varía sólo entre 6%-16% en 12 meses. Se informó de una tasa de éxito baja comparable para el clorhidrato de bupropiona (Kolawole S. Okuyemi, MD, MPH; Jasjit S. Ahluwalia, MD, MPH, MS; Kari J. Harris, PhD, MPH. Pharmacotherapy of Smoking Cessation. Arch. Fam. Med. 2000; 9:270-281). La efectividad de muchas otras terapias propuestas no se ha demostrado, lo cual es particularmente cierto con ansiolíticos como se observa por los autores de un artículo reciente publicado en Cochrane Datábase of Systematics Reviews (Hughes JR; Stead LF; Lancaster T: Anxiolytics for Smoking Cessation. Cochrane Datábase of Systematics Reviews. Edición 1 , 2002). En el mencionado artículo, los autores revisaron los datos de varios ensayos clínicos con los ansiolíticos diazepam, meprobamato, metoprolol y oxprenolol para dejar de fumar, y concluye que no hay evidencia consistente de que los ansiolíticos ayuden a dejar de fumar. Por lo tanto, existe claramente una necesidad médica continua para nuevas terapias farmacológicas que facilitarán dejar de fumar. Se muestra que la reboxetina tiene efecto antidepresivo. Sin embargo, a diferencia de otros antidepresivos conocidos, tales como antidepresivos tricíclicos, los cuales son inhibidores de la recaptación de norepinefrina con niveles que varían de inhibición de la recaptación de norepinefrina y bloqueo de receptor, o bupropiona, el cual es un inhibidor de la recaptación dopaminérgica, o fluoxetina, la cual es un inhibidor de recaptación de serotonina, la reboxetina muestra ser el primer inhibidor selectivo potente, y específico de recaptación de norepinefrina. La patente de los Estados Unidos N°. 6.352.986 describe un procedimiento de tratar o potenciar el tratamiento de trastornos adjetivos que incluyen adicción al tabaco o adicción a la nicotina con reboxetina o derivados o sales farmacéuticamente aceptables de la misma. Los solicitantes revelan a continuación una terapia de combinación con reboxetina y otros agentes para dejar de fumar que actúan sinérgicamente para ayudar a dejar de fumar a un fumador.

BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION Es un objeto de la presente invención proporcionar una nueva terapia para dejar de fumar en individuos quienes desean dejar de o disminuir el fumar tabaco o el uso de cualquier producto de tabaco. Es también un objeto de la invención proporcionar un procedimiento para el tratamiento y/o alivio del ansia de fumar y/o los síntomas del síndrome de abstinencia en individuos quines desean dejar o disminuir el hábito de fumar tabaco o el uso de cualquier producto de tabaco. Es un objeto adicional de la presente invención proporcionar una composición novedosa para la administración como una terapia única para fomentar dejar de fumar. Estos y otros objetos pueden llegar a ser fácilmente patentes para aquellos expertos en la técnica igual que a partir de la descripción detallada que sigue. Un aspecto de la presente invención se refiere a un procedimiento que promueve el dejar de fumar en un humano que comprende la administración de una cantidad efectiva de reboxetina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en combinación con la administración de una cantidad efectiva de un agente que ayuda a dejar de fumar. La cantidad efectiva de reboxetina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma es típicamente de aproximadamente 0,1 mg/día a aproximadamente 20 mg/día. La reboxetina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y el segundo agente se pueden administrar tanto separadamente como de forma conjunta en una composición única. Otro aspecto de la presente invención se refiere a la composición para la administración a un humano para fomentar dejar de fumar que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de reboxetina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en combinación con una cantidad farmacéuticamente efectiva de un agente que ayuda a dejar de fumar. Las composiciones farmacéuticas de la invención se pueden preparar para administración oral, parenteral, rectal, transdérmica, o bucal, o en una forma adecuada para administración mediante inhalación o administración intranasal. Los agentes específicos que ayudan a dejar de fumar para la presente invención incluyen nicotina, antidepresivos diferentes de reboxetina, ansiolíticos, antagonistas del receptor de nicotina, o antagonistas opioides.

DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION La revelación plena de todas las patentes, solicitudes de patentes, y publicaciones citadas en la presente solicitud se incorporan en el presente documento mediante referencia. La reboxetina es el nombre genérico para 2-[a(2-etoxifenoxi)bencil]-morfol¡na. Como se usa en el presente documento, el término "reboxetina" se refiere al enantiómero-RR, enantiómero-SS, mezcla racémica, o sales farmacéuticamente aceptables, de 2-[a(2-etoxifenoxi)bencil]-morfolina. Ejemplos de sales farmacéuticas adecuadas de reboxetina para la presente invención incluyen metanosulfonato de reboxetina (también llamada mesilato de reboxetina), fumarato de reboxetina y succinato de reboxetina. La reboxetina y los procedimientos de preparación de la mezcla racémica de reboxetina se describen en las patentes de los Estados Unidos NoS. 4.229.449, 5.068.433, y 5.391.735. Los estereoisómeros individuales de reboxetina se pueden obtener mediante resolución de la mezcla racémica de enantiómeros que usa procedimientos convencionales generalmente conocidos por aquellos expertos en la técnica. Tales procedimientos incluyen, pero no se limitan a, resolución mediante simple cristalización y técnicas cromatográficas, por ejemplo, como se explica en el documento GB 2.167.407. Otros procedimientos de preparación se describen en los documentos US 5.068.433 y US 5.391.735. Las composiciones farmacéuticas y los procedimientos de administración de reboxetina se describen también en el documento US 4.229.449. La reboxetina está también comercial mente disponible bajo el nombre comercial de Edronax®. En un aspecto, la invención proporciona un procedimiento para fomentar dejar de fumar que comprende la administración de una cantidad efectiva de reboxetina y un agente que ayuda a dejar de fumar a un humano en necesidad de la misma. Un agente que ayuda a dejar de fumar puede ser un agente que, cuando se administra solo, tiene un efecto que ayuda a dejar de fumar, o puede ser un agente que no tiene un efecto que fomenta dejar de fumar por sí mismo pero puede potenciar el efecto de reboxetina que fomenta dejar de fumar cuando se coadministra con reboxetina. Los agentes que ayudan a dejar de fumar que se consideran para su uso en la presente invención incluyen, pero no se limitan a, nicotina, antidepresivos, ansiolíticos, antagonistas del receptor de nicotina, y antagonistas del receptor de opioides. La reboxetina de la invención se puede administrar mediante cualesquiera medios adecuados, tales como administración local o sistémica. La administración sistémica puede ser por medio de cualquier procedimiento adecuado conocido en la técnica tal como, por ejemplo, administración oral de pastillas, comprimidos, cápsulas, gránulos, u otras formas de dosificación oral; administración intramuscular, intradérmica, o intravenosa, tal como mediante inyecciones estériles; y administración transdérmica, tal como un parche transdérmico. Un procedimiento conveniente particular es la dosificación oral una o dos veces al día. Administraciones de más de dos veces al día (por ejemplo, 3, 4, 5 ó 6 administraciones por día) se contemplan también expresamente en el presente documento. La reboxetina se puede administrar en un amplio intervalo de dosis de ingrediente activo de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 20 mg por paciente por día. Los niveles de dosis exactos pueden variar dependiendo de una variedad de factores tales como el carácter estereoquímico de la reboxetina usada, naturaleza y dosis del segundo agente usado, la formulación y ruta de administración de cada agente, y la condición del paciente y la gravedad de las afecciones a tratarse. Generalmente, cuando se usa el enantiómero-S,S de la reboxetina, el intervalo de dosis diaria es de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 5 mg por paciente, típicamente de aproximadamente 0,2 a aproximadamente 2 mg por paciente, tai como 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9, 1 ,0, 1 ,1 , 1 ,2, 1 ,3, 1 ,4, 1 ,5, 1 ,6, 1 ,7, 1 ,8, 1 ,9 ó 2 mg, o incluso de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 1 mg por paciente, tal como 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9, o 1 ,0 mg. En el caso donde se administra reboxetina racémica, la dosis diaria es generalmente de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamentelO mg, pero puede ser de 0,2 a 4 mg por paciente, o incluso de 0,3 a 2 mg por paciente, tal como 0,3, 0,4, 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9, 1 ,0, 1 ,1 , 1 ,2, 1 ,3, 1 ,4, 1 ,5, 1 ,6, 1 ,7, 1 ,8, 1 ,9, o 3,0. La dosificación ideal se determinaría rutinariamente mediante una evaluación de los ensayos clínicos y las necesidades del paciente. En una realización, la invención proporciona un procedimiento para fomentar dejar de fumar que comprende administración de una cantidad efectiva de reboxetina en combinación con la administración de una cantidad efectiva de un agente que ayuda a dejar de fumar en el que el agente que ayuda a dejar de fumar es nicotina. La nicotina en la presente invención se puede administrar mediante cualesquiera medios convencionales, tales como, por ejemplo, usando un sistema de administración transdérmica de nicotina (por ejemplo, parche de nicotina), chicle de nicotina, inhalador de nicotina, u otros sistemas de administración de nicotina que se usan en las terapias de sustitución de nicotina. Las terapias de sustitución de nicotina se conocen en la técnica y los productos para tales terapias están disponibles en el mercado, productos los cuales incluyen, pero no se limitan a, parches transdérmicos de nicotina, tales como NicoDerm® CQ® (GlaxoSmithKIine), Habitrol® (Novartis Consumer Health), y Nicotrol® (Pharmacia Consumer Healthcare); chicle de nicotina, tal como Nicorette® (GlaxoSmithKIine), que administra nicotina bien en dosis de 2 o bien en dosis de 4 mg a través de absorción bucal (en la boca); pulverizador nasal de nicotina, tal como Nicotrol NS® (Pharmacia Consumer Healthcare); e inhalador de nicotina (sistema de inhalación de nicotina Nicotrol® (Pharmacia Consumer Healthcare)).Se puede encontrar información sobre las dosificaciones y administración para cada uno de estos productos en el añadido de cada producto. Generalmente, la nicotina se administra en una cantidad de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 100 mg, preferiblemente de aproximadamente 3 mg a aproximadamente 75 mg, más preferiblemente de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 50 mg. Las dosis transdérmicas de nicotina típicamente varían de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 42 mg, pero preferiblemente de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 21 mg. En otra realización, la invención proporciona un procedimiento para fomentar dejar de fumar que comprende la administración de una cantidad efectiva de reboxetina en combinación con la administración de una cantidad efectiva de un agente que ayuda a dejar de fumar en el que el agente que ayuda a dejar de fumar es un antidepresivo. Por "antidepresivo" se quiere decir un agente terapéutico que es útil para el tratamiento de la depresión en humanos. Ejemplos de-antidepresivos específicos de la presente invención incluyen bupropiona, doxepina, o una sal farmacéuticamente aceptable de los agentes anteriores. Bupropiona es el nombre genérico para 1-(3-clorofenil)-2-[(1 ,1-dimetiletil)amino]-1-propanona. La preparación de bupropiona y sus sales farmacéuticamente aceptables se revela en las patentes de los Estados Unidos NoS. 3.819.706 y 3.885.046. Un sistema de administración transdérmica de bupropiona se revela en la patente de los Estados Unidos N°. 6.312.716. Una sal particular de bupropiona, clorhidrato de bupropiona (HCI bupropiona) se prefiere en la presente invención. Las formulaciones de clorhidrato de bupropiona que se pueden usar en la invención incluyen aquellas que están comercialmente disponibles bajo los nombres comerciales de Wellbatrin®, Wellbutrin®, y Zyban®. Se puede encontrar información acerca de la dosificación y administración de estos productos en el añadido del producto. La dosis de clorhidrato de bupropiona para usar en la presente invención es generalmente de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 400 mg por día, y preferiblemente de aproximadamente 150 mg a aproximadamente 300 mg por día. a doxepina es el nombre genérico para 3-dibenz[b,e]oxepin-1 (6 H)ilideno-A/,W-dimetil-1-propanamina. La preparación, composición farmacéutica, y uso de doxepina se describe en las patentes de los Estados Unidos NoS. 3.438.981 y 3.420.851. Una sal particular de doxepina, clorhidrato de doxepina, se prefiere en la presente invención. El clorhidrato de doxepina está disponible en el mercado bajo los nombres comerciales Adapin®, Aponal®, Curatina®, Noxovapin®, Quitaxon® y a Sinequan®. La doxepina se puede administrar mediante cualesquiera medios adecuados, preferiblemente oralmente con la forma de dosificación de, por ejemplo, comprimidos o cápsulas. La dosificación de clorhidrato de doxepina para usar en la presente invención es generalmente de 25 mg/día a 300 mg/día. Para la mayoría de los pacientes con dependencia del tabaco de suave a moderada el intervalo de dosis óptimo usual es 75 mg/día a 150 mg/día. La dosis total diaria de clorhidrato de doxepina puede darse en un programa de dosificación dividida o de una vez al día. Los antidepresivos adicionales contemplados para la presente invención incluyen, pero no se limitan a, amitriptilina (100-30 mg por día), clomipramina (200-250 mg por día), desipramina (100-300 mg por día), imipramina (100-300 mg por día), nortriptilina (50-200 mg por día), protriptilina (20-60 mg por día), trimipramina (100-300 mg por día), fluoxetina ( 0-80 mg por día), fluvoxamina (100-300 mg por día), paroxetina (20-50 mg por día), sertralina (50-200 mg por día), fenelzina (45-90 mg por día), tranilcipromina (20-50 mg por día), amoxapina (200-600 mg por día), maprotilina (150-200 mg por día), trazodona (200-600 mg por día), tomoxetina (40-80 mg por día), duloxetina (40-80 mg por día), nefazodona (300-600 mg por día), venlafaxina (75-375 mg por día) y mirtazapina (15-45 mg por día); y sus sales farmacéuticamente aceptables e isómeros ópticos. Los intervalos preferidos de dosificación para uno cualquiera de los antidepresivos listados anteriormente en la presente invención estarían probablemente en los intervalos de bajos a medios de dosificaciones sugeridos para cada agente. En aún otra realización, la invención proporciona un procedimiento para fomentar dejar de fumar que comprende la administración de una cantidad efectiva de reboxetina en combinación con administración de una cantidad efectiva de un agente que ayuda a dejar de fumar en el que el agente que ayuda a dejar de fumar es un ansiolítico. Por "ansiolítico" se quiere decir un agente terapéutico que es útil para el tratamiento de ansiedad en humanos. Ejemplos de ansiolíticos específicos incluyen benzodiazepinas, triazolobenzodiazepinas, y ansiolíticos que no son benzodiazepinas tales como HCI buspirona. Los ansiolíticos benzodiazepinas se conocen bien en la técnica.

Ejemplos de benzodiazepinas adecuadas para la presente invención incluyen alprazolam (disponible bajo el nombre comercial Xanax), clordiazepóxido (disponible bajo el nombre comercial Librium), clorazepato (disponible bajo el nombre comercial Tranxene), diazepam (disponible bajo el nombre comercial Valium), halazepam (disponible bajo el nombre comercial Paxipam), lorazepam (disponible bajo el nombre comercial Ativan), oxazepam (disponible bajo el nombre comercial Serax), prazepam (disponible bajo el nombre comercial Centrax), midazolam (disponible bajo el nombre comercial Versed), y clonazepam (disponible bajo el nombre comercial KIonopin). El intervalo de dosificación adecuado de cada uno de los ansiolíticos benzodiazepinas anteriores para usar en la presente invención está generalmente en los intervalos de bajos a medios de sus respectivos intervalos de dosificación recomendados para tratar ansiedad. La frecuencia de la dosis y la vía de administración para cada uno de los ansiolíticos benzodiazepinas anteriores para tratar ansiedad son también adecuados para promover dejar de fumar en la presente invención. Un ejemplo de ansiolíticos no benzodiazepinas adecuados en la presente invención es la buspirona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, tal como HCI buspirona. Las patentes de los Estados Unidos NoS. 3.717.634 y 4.182.763 describen la síntesis, composición farmacéutica y uso de buspirona como un ansiolítico. Su síntesis se describe en la patente de los Estados Unidos N°. 3.717.634. La HCI buspirona está comercialmente disponible bajo nombres comerciales tales como Bespar®, BuSpar®, Buspinol®, Busirone®, Censpar®, Lucelan® y Travine®. El intervalo de dosificación de HCI buspirona para la presente invención puede ser de aproximadamente 1 a 50 mg por día, típicamente de aproximadamente 3 a aproximadamente 25 mg por día, administrado oralmente en forma de dosis divididas tres veces al día. Ansiolíticos adicionales para usar en la presente invención incluyen hidroxizina (50-400 mg por día) y meprobamato (400-1600 mg por día). En aún otra realización, la invención proporciona un procedimiento para fomentar dejar de fumar que comprende la administración de una cantidad efectiva de reboxetina en combinación con una cantidad efectiva de un agente que ayuda a dejar de fumar en el que un agente que ayuda a dejar de fumar es un antagonista del receptor de la nicotina. Un ejemplo de antagonistas adecuados del receptor de nicotina en la presente invención es la mecamilamina (también conocida como 3-metilamino-2,2,3-trimetilnorcanfano) o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, tal como HCI mecamilamina. La patente de los Estados Unidos N° 2.831.027 describe la síntesis de mecamilamina. Una formulación de comprimido de HCI mecamilanima está disponible bajo el nombre comercial Inversina® (Layton) como un agente de antihipertensión oral y bloqueante de ganglios. Otros antagonistas nicotínicos contemplados para usar en la presente invención incluyen dihidro-beta-eritroidina; cloruro de tubocurarina; d-tubocurarina; amantadina; pempidina; erisodina; clorisondamina; hexametonio; y camsilato de trimetafán. Las sales farmacéuticas de estos compuestos se contemplan también para usar en la presente invención. El antagonista del receptor de nicotina se puede administrar mediante cualesquiera medios adecuados conocidos en la técnica. La cantidad efectiva de un antagonista del receptor de nicotina para administrarse en la presente invención varía dependiendo de diversos factores, tales como el compuesto particular usado, pero varia generalmente de aproximadamente 0,1 mg/día a aproximadamente 400 mg/día. Para la mayoría de los pacientes con de suave a moderada dependencia del tabaco, el intervalo de dosis usual óptima es de 1 mg/día a 150 mg/día. En algunas realizaciones HCI mecamilamina se administra como un comprimido oral, a dosis que varían generalmente de 2 mg/día a 75 mg/día. En aún otra realización, la invención proporciona un procedimiento para fomentar dejar de fumar que comprende la administración de una cantidad efectiva de reboxetina en combinación con una cantidad efectiva de agente que ayuda a dejar de fumar en la que un agente que ayuda a dejar de fumar es un antagonista de opioides. Se puede emplear cualquier antagonista de opioide. Ejemplos del antagonista de opioide en la presente invención incluyen naltrexona y otros antagonistas de opiato relacionados estructuralmente como naloxona, nalmefeno, y mezclas de los mismos, con la naltrexona siendo preferida. Los antagonistas opioides se pueden administrar localmente o sistémicamente. En algunas realizaciones, el antagonista opioide se administra oralmente. La cantidad efectiva de naltrexona oral en la presente invención es generalmente de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 150 mg por día, y es típicamente de aproximadamente 15 mg a aproximadamente 75 mg por día para la mayoría de los pacientes con dependencia moderada del tabaco.

La cantidad precisa de cualesquiera compuestos o su sal farmacéuticamente aceptable para administrarse a un paciente en la presente invención no es fija, pero es dependiente de numerosos factores conocidos para cualquier experto en la técnica, tal como el compuesto particular seleccionado, la edad, el peso, y el estado general del paciente, severidad de la dependencia al tabaco, si otro compuesto se administra, la forma particular de dosificación usada, la ruta de administración, y así sucesivamente, pero se puede determinar fácilmente mediante experimentación de rutina. Como una orientación general, la terapia empezaría con una dosis baja. Esta dosificación inicial se incrementaría o disminuiría gradualmente a intervalos generalmente no menores de 2 días hasta que tiene lugar la respuesta deseada, tomando en cuenta los efectos adversos de los agentes. La reboxetina y el agente que ayuda a dejar de fumar se pueden administrar separadamente, bien simultánea o secuencialmente en cualquier orden en puntos diferentes en el tiempo. Sin embargo, si no se administran simultáneamente, deberían administrarse en una forma tal como para proporcionar el efecto del tratamiento deseado que resulta de los niveles efectivos en sangre simultáneos de ambos agentes. Los intervalos de dosificación adecuados y el orden de dosificación con tales componentes serán fácilmente evidentes para aquellos expertos en la técnica, una vez provistos de la presente revelación. Alternativamente, la reboxetina y el agente que ayuda a dejar de fumar se pueden administrar en una sola composición farmacéutica.

Así, en otro aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica para administración a un humano en necesidad de la misma para fomentar dejar de fumar, composición la cual comprende una cantidad efectiva de reboxetina y una cantidad efectiva de un agente que ayuda a dejar de fumar. En otra realización, el agente que ayuda a dejar de fumar es un antidepresivo. Ejemplos de antidepresivos específicos adecuados para la presente invención incluyen bupropiona, doxepina, amitriptilina, clomipramina, desipramina, imipramina, nortriptilina, protriptilina, trimipramina, fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina, sertralina, fenelzina, tranilcipromina, amoxapina, tomoxetina, maprotilina, trazodona, nefazodona, venlafaxina y mirtazapina; y sus sales e isómeros ópticos farmacéuticamente aceptables. En otra realización, el agente que ayuda a dejar de fumar es un ansiolítico. Ejemplos de ansiolíticos específicos adecuados para la presente invención incluyen benzodiazepinas, tales como alprazolam, clordiazepóxido, clorazepato, dlazepam, halazepam, lorazepam, oxazepam, prazepam, mldazolam, y clonazepam. Ejemplos de ansiolíticos no benzodiazepinas adecuados para la presente invención incluyen HCI buspirona, hidroxicina, y meprobamato. En aún otra realización, el agente que ayuda a dejar de fumar es nicotina. En todavía otra realización, el agente que ayuda a dejar de fumar es un antagonista del receptor de nicotina. Ejemplos de antagonistas del receptor de nicotina adecuados en la presente invención incluyen mecamilamina, dihidro-beta-eritroidina, cloruro de tubocurarina, d-tubocurarina, amantadina, pempidina, erisodina, clorisondamina, hexametonio, camsilato de trimetafán, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. En aún otra realización, el agente que ayuda a dejar de fumar es un antagonista opioide. Ejemplos de los antagonistas opioides en la presente invención incluyen naltrexona, y otros antagonistas de opiato estructuralmente relacionados tales como naloxona, nalmefeno, y mezclas de los mismos, prefiriéndose la naltrexona. Deseablemente, la dosis diaria de reboxetina, cuando se usa el enantiomero (S'S), contiene de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 2,0 mg. Más preferiblemente, cada dosis de la reboxetina contiene de aproximadamente 0,2 a aproximadamente 0,8 mg del enantiomero (S'S), e incluso más preferiblemente, cada dosis contiene de 0,05 a aproximadamente 1 mg del enantiomero (S'S). Esta forma de dosificación permite que la dosificación diaria completa se administre en una o dos dosis orales. Esto permitirá que las formulaciones finales contengan 0,1 , 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9, 1 ,0, 1 ,1 , 1 ,2, 1 ,3, 1 ,4, 1 ,5, 1 ,6, 1 ,7, 1 ,8, 1 ,9 ó 2,0 mg del enantiomero (S'S). En el caso de que se administre la reboxetina racémica, la dosis diaria de reboxetina contiene de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 4,0 mg. Más preferiblemente, cada dosis de la reboxetina contiene de aproximadamente 0,2 a aproximadamente 3,0 mg, e incluso más preferiblemente, contiene aproximadamente 0,1 a aproximadamente 2 mg de reboxetina racémica. Esta forma de dosificación permite la dosificación total diaria se administre en una o dos dosis orales. Esto permitirá que las formulaciones finales contengan 0,1, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9, 1 ,0, 1 ,1 , 1 ,2, 1 ,3, 1 ,4, 1 ,5, 1 ,6, 1 ,7, 1 ,8, 1 ,9, 2,0, 2,1 , 2,2, 2,3, 2,4, 2,5, 2,6, 2,7, 2,8, 2,9, 3,0, 3,1 , 3,2, 3,3, 3,4, 3,5, 3,6, 3,7, 3,8, 3,9, o 4,0 mg de la reboxetina racémica. Las composiciones farmacéuticas de la invención se pueden preparar para administración oral, bucal, parenteral, rectal, transdérmica o transmucosal, o en una forma adecuada para la administración mediante inhalación o administración intranasal. Las composiciones de la invención se pueden formular mediante tecnologías adecuadas conocidas por una persona experta en la técnica. Para la administración oral, las composiciones farmacéuticas de la invención pueden tomar la forma de, por ejemplo, comprimidos o cápsulas preparadas mediante medios convencionales con excipientes farmacéuticamente aceptables tales como agentes de unión (por ejemplo, almidón de maíz pregelatinizado, polivinilpirrolidona o hidroxipropilmetilcelulosa); agentes de carga (por ejemplo, lactosa, celulosa microcristalina o fosfato de calcio); lubricantes (por ejemplo, estearato de magnesio, talco o sílice); disgregantes (por ejemplo, almidón de patata o almidón glicolato sódico); o agentes humectantes (por ejemplo, laurilsulfato sódico); agentes de deslizamiento; aromas y edulcorantes artificiales y naturales; colores y tinciones artificiales o naturales; y solubilizadores. Las composiciones farmacéuticas de la invención para la administración oral pueden también tomar la forma de preparaciones líquidas, tales como disoluciones, jarabes o suspensiones, o se pueden presentar como un producto seco para reconstitución con agua u otros vehículos adecuados antes de su uso. Tales preparaciones líquidas se pueden preparar mediante medios convencionales con aditivos farmacéuticamente aceptables tales como agentes de suspensión (por ejemplo sorbitol, jarabe, metilcelulosa o grasas comestibles hidrogenadas); agentes emulsionantes (por ejemplo, lecitina o goma arábiga); vehículos no acuosos (por ejemplo, aceite de almendra, ásteres aceitosos o alcohol etílico); conservantes (por ejemplo, metil o propil p-hidroxibenzoatos o ácido sórbico); y colorantes y/o edulcorantes artificiales o naturales. Para administración bucal, la composición puede tomar la forma de comprimidos o pastillas formuladas en maneras convencionales. Para administración parenteral mediante inyección, las composiciones pueden tomar formas tales como suspensiones, disoluciones o emulsiones en vehículos aceitosos o acuosos, y pueden contener agentes de formulación tales como agentes de suspensión, estabilizantes y/o dispersantes. Alternativamente, los ingredientes activos pueden estar en forma de polvo para reconstitución con un vehículo adecuado, por ejemplo, agua estéril libre de pirógeno, antes de usar.

Para administración rectal, las composiciones farmacéuticas de la invención pueden tomar la forma de supositorios o enemas de retención, por ejemplo, que contienen bases convencionales de supositorio tales como manteca de cacao u otros glicéridos. Para administración transdérmica, las composiciones farmacéuticas de la invención pueden tomar la forma de un parche transdérmico. El parche puede comprender un depósito que contiene los agentes activos de la invención y medios para aplicar el depósito en relación que transmite el fármaco a la piel o una membrana de un paciente. El depósito se puede adaptar para situarse en contacto directo con la piel o membrana, o una membrana de control de velocidad se puede interponer entre el depósito y la piel o membrana. El depósito puede contener los agentes activos de la invención en forma líquida o como una disolución, o conteniendo una matriz de polímero sólida o semisólida que tiene dispersos o disueltos dentro de ella los agentes activos de la invención. El depósito puede incluir adicionalmente un agente que potencia la permeabilidad de la piel que se adapte para ser coadministrado con los agentes activos de la invención. El parche puede comprender adicionalmente una capa impermeable de apoyo la cual reviste o envuelve el depósito aislado de la piel o membrana, y se puede proporcionar una capa adhesiva alrededor del depósito o entre el depósito y la piel para asegurar el parche al paciente. Para la administración ¡ntranasal o administración mediante inhalación las composiciones farmacéuticas de la invención se pueden formular en la forma de una disolución o suspensión la cual se puede administrar a partir de un recipiente de pulverizador con bomba que se estruja o bombea por el paciente, o como una presentación de pulverizador de aerosol a partir de un recipiente a presión o nebulizador, con el uso de un propulsor adecuado (por ejemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono u otro gas adecuado). En el caso de un aerosol presurizado, la unidad de dosificación se puede determinar proporcionando una válvula para administrar una cantidad medida. El recipiente a presión o nebulizador puede contener una disolución o suspensión del compuesto activo. Cápsulas y cartuchos (hechos, por ejemplo, de gelatina) para usar en un inhalador o insuflador se pueden formular conteniendo una mezcla en polvo de un compuesto activo y una base en polvo adecuada tal como lactosa o almidón.

DEFINICIONES El término "que promueve dejar de fumar" como se usa en esta solicitud se refiere a ayudar a un humano a dejar o reducir el tabaco que fuma o a quitar o reducir el uso de productos de tabaco; para disminuir el ansia por productos de tabaco o nicotina, para reducir la recaída a fumar mucho durante la destoxificación o una vez que la abstinencia de tabaco se ha logrado; o para aliviar diversos síntomas de los síndromes de abstinencia de fumar. El término "agente que ayuda a dejar de fumar" como se usa en esta solicitud se refiere a un agente terapéutico, compuesto, o composición, diferente de la reboxetina, la coadministración del cual con reboxetina proporciona sinergia terapéutica en la promoción de dejar de fumar. Por "sinergia terapéutica" en la promoción de dejar de fumar se quiere decir una eficacia en la promoción de dejar de fumar que es mayor que la eficacia que se observaría tras la administración bien de reboxetina o bien del agente que ayuda a dejar de fumar. Ei término "cantidad efectiva" de reboxetina y un agente que ayuda a dejar de fumar es una cantidad la cual, cuando se coadministra al paciente, es suficiente para proporcionar sinergia terapéutica en fomentar el dejar de fumar. El término "ansia por productos del tabaco o nicotina" y "síntomas de abstinencia del tabaco" como se usan en el presente documento se refieren ambos a cualquier reacción física o psicológica que se relaciona con romper el hábito de fumar tabaco o usar cualquier producto del tabaco o disminuir la frecuencia o intensidad de fumar tabaco o usar cualquier producto del tabaco. El término "farmacéuticamente aceptable" se usa en el presente documento para describir materiales que son no tóxicos en la cantidad usada y son adecuados para administrar a los humanos.

EJEMPLOS Sin descripción adicional, se cree que alguien de habilidad ordinaria en la técnica, usando la descripción precedente y los siguientes ejemplos ilustrativos, puede hacer y utilizar los compuestos de la presente invención y practicar los procedimientos reivindicados. EJEMPLO 1 Se prepara una composición combinando aproximadamente 0,2 mg de reboxetina bien en su forma racémica o bien en su forma enantiómera +(S,S) con aproximadamente 50 mg de bupropiona en un vehículo farmacéuticamente aceptable en un sólo comprimido o cápsula y se administra oralmente a una frecuencia de dosis entre uno y seis comprimidos diariamente.

EJEMPLO 2 Una formulación que comprende aproximadamente 1 ,0 mg de reboxetina y aproximadamente 50 mg de bupropiona se combina en un único comprimido o cápsula y se administra oralmente a una frecuencia de dosis entre uno y seis comprimidos diariamente.

EJEMPLO 3 Una formulación que comprende aproximadamente 1 ,5 mg de reboxetina y aproximadamente 50 mg de bupropiona se combina en un único comprimido o cápsula y se administra oralmente a una frecuencia de dosis entre uno y seis comprimidos diariamente.

EJEMPLO 4 Una formulación que comprende aproximadamente 1 ,5 mg de reboxetina y aproximadamente 150 mg de bupropiona se combina en un único comprimido o cápsula y se administra oralmente a una frecuencia de dosis entre uno y seis comprimidos diariamente.

EJEMPLO 5 Un comprimido de 0,8 mg de reboxetina se toma oralmente dos veces al día, y un comprimido de 150 mg de bupropiona se toma dos veces diariamente, por la mañana y por la tarde.

Claims

28 NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES

1 - Uso de reboxetina en combinación con un agente que ayuda a dejar de fumar para fomentar dejar de fumar en un ser humano. 2.- El uso de la reivindicación 1 , en el que la reboxetina está en la forma de una mezcla racémica de los enantiómeros S,S y R,R, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en cualquier proporción. 3.- El uso de la reivindicación 1 , en el que la reboxetina está en la forma de enantiómero S,S puro o esencialmente puro o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 4. - El uso de la reivindicación 2, en el que la cantidad efectiva de reboxetina es de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 20 mg por paciente por día. 5. - El uso de la reivindicación 2, en el que la cantidad efectiva de reboxetina es de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 10 mg por paciente por día. 6. - El uso de la reivindicación 2, en el que la cantidad efectiva de reboxetina es de aproximadamente 0,2 mg a aproximadamente 5 mg por paciente por día. 7 - El uso de la reivindicación 2, en el que la cantidad efectiva de reboxetina es de aproximadamente 0,3 mg a aproximadamente 3 mg por 29 paciente por día. 8 - Ei uso de la reivindicación 3, en el que la cantidad efectiva de reboxetina es de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 6 mg por paciente por día. 9.- El uso de la reivindicación 3, en el que la cantidad efectiva de reboxetina es de aproximadamente 0,2 mg a aproximadamente 4 mg por paciente por día. 10. - El uso de la reivindicación 3, en el que la cantidad efectiva de reboxetina es de aproximadamente 0,3 mg a aproximadamente 3 mg por paciente por día. 11. - El uso de la reivindicación 1 en el que la reboxetina y el agente que ayuda a dejar de fumar se administran por separado. 12. - El uso de la reivindicación 1 en el que la reboxetina y el agente que ayuda a dejar de fumar se administran en una composición única. 13.- El uso de la reivindicación 1 en el que el agente que ayuda a dejar de fumar es nicotina, un antidepresivo, un ansiolítico, un antagonista del receptor de la nicotina, un antagonista opioide, o la mezcla de los mismos. 14.- El uso de la reivindicación 1 en el que el agente que ayuda a dejar de fumar es nicotina. 15.- El uso de la reivindicación 14 en el que la nicotina está en una forma de dosificación de parche transdérmico, chicle, pastilla, cápsula, comprimido, inhalante, o pulverizador nasal. 6.- El uso de la reivindicación 1 en el que el agente que ayuda a 30 dejar de fumar es un antidepresivo. 17. - El uso de la reivindicación 16 en el que el antidepresivo se selecciona del grupo constituido por bupropiona, doxepina, amitriptilina, clomipramina, desipramina, imipramina, nortriptilina, protriptilina, trimipramina, fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina, sertralina, fenelzina, tranilcipromina, amoxapina, maprotilina, tomoxetina, duloxetina, trazodona, nefazodona, venlafaxina y mirtazapina; y sales farmacéuticamente aceptables de cualquier antidepresivo citado. 8. - El uso de la reivindicación 16 en el que el antidepresivo es doxepina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. 19. - El uso de la reivindicación 16 en el que el antidepresivo es bupropiona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. 20. - El uso de la reivindicación 1 en el que el agente que ayuda a dejar de fumar es un ansiolítico. 21.- El uso de la reivindicación 20 en el que el ansiolítico es una benzodiazepina. 22. - El uso de la reivindicación 20 en el que el ansiolítico es alprazolam, clordiazepóxido, clorazepato, diazepam, halazepam, lorazepam, oxazepam, prazepam, midazolam, clonazepam, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. 23. - El uso de la reivindicación 20 en el que el ansiolítico es buspirona, hidroxicina, meprobamato, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. 31 24. - El uso de la reivindicación 20 en el que el ansiolítico es HCI buspirona. 25. - El uso de la reivindicación 1 en el que el agente que ayuda a dejar de fumar es un antagonista del receptor de nicotina. 26.- El uso de la reivindicación 25 en el que el antagonista del receptor de nicotina se selecciona a partir de mecamilamina, dihidro-beta-eritroidina, cloruro de tubocurarina, d-tubocurarina, amantadina, pempidina, erisodina, clorisondamina, hexametonio, camsilato de trimetafán, y una sal farmacéuticamente aceptable de cualquier antagonista del receptor de nicotina citado. 27. - El uso de la reivindicación 25 en el que el antagonista del receptor de nicotina es mecamilamina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. 28. - El uso de la reivindicación 1 en el que el agente que ayuda a dejar de fumar es un antagonista opioide. 29. - El uso de la reivindicación 28 en el que el antagonista opioide es naltrexona, naloxona, nalmefeno, o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquier antagonista opioide citado. 30. - El uso de la reivindicación 28 en el que el antagonista opioide es naltrexona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. 31. - Composición que comprende reboxetina y un agente que ayuda a dejar de fumar para usar para fomentar dejar de fumar. 32. - La composición de la reivindicación 31 en la que el agente 32 que ayuda a dejar de fumar es nicotina, un antidepresivo, un ansiolítico, un antagonista del receptor de la nicotina, un antagonista opioide, o la mezcla de los mismos. 33. - La composición de la reivindicación 31 en la que el agente que ayuda a dejar de fumar es nicotina. 34. - La composición de la reivindicación 31 en la que el agente que ayuda a dejar de fumar es un antidepresivo. 35. - La composición de la reivindicación 34 en la que el antidepresivo se selecciona del grupo constituido por bupropiona, doxepina, amitriptilina, clomipramina, desipramina, imipramina, nortriptilina, protriptilina, trimipramina, fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina, sertralina, fenelzina, tranilcipromina, amoxapina, tomoxetina, duloxetina, maprotilina, trazodona, nefazodona, venlafaxina y mirtazapina; y sales farmacéuticamente aceptables de cualquier antidepresivo citado. 36.- La composición de la reivindicación 34 en la que el antidepresivo es doxepina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. 37. - La composición de la reivindicación 34 en la que el antidepresivo es bupropiona o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 38. - La composición de la reivindicación 31 en la que el agente que ayuda a dejar de fumar es un ansiolítico. 39. - La composición de la reivindicación 38 en la que el 33 ansiolítico es una benzodiazepina. 40. - La composición de la reivindicación 38 en la que el ansiolítico es alprazolam, clordiazepóxido, clorazepato, diazepam, halazepam, lorazepam, oxazepam, prazepam, midazolam, clonazepam, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. 41. - La composición de la reivindicación 38 en la que el ansiolítico es buspirona, hidroxizina, meprobamato, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. 42. - La composición de la reivindicación 38 en la que el ansiolítico es HCI buspirona. 43. - La composición de la reivindicación 1 en la que el agente que ayuda a dejar de fumar es un antagonista del receptor de nicotina. 44. - La composición de la reivindicación 43 en la que el antagonista del receptor de nicotina se selecciona de mecamilamina, dihidro-beta-eritroidina, cloruro de tubocurarina, d-tubocurarina, amantadína, pempidina, erisodina, clorisondamina, hexametonio, y camsilato de trimetafán, y una sal farmacéuticamente aceptable de cualquier antagonista del receptor de nicotina citado. 45. - La composición de la reivindicación 43 en la que el antagonista del receptor de nicotina es mecamilamina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. 46. - La composición de la reivindicación 1 en la que el agente que ayuda a dejar de fumar es un antagonista opioide. 34 47. - La composición de la reivindicación 46 en la que el antagonista opioide es naltrexona, naloxona, nalmefeno, o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquier antagonista opioide citado. 48. - La composición de la reivindicación 46 en la que el antagonista opioide es naltrexona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. 49. - El uso de la reivindicación 19 en el que la cantidad efectiva de bupropiona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma es de aproximadamente 40 mg a aproximadamente 250 mg por día. 50.- El uso de la reivindicación 9, en el que la cantidad efectiva de bupropiona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma es de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 200 mg por día. 51. - El uso de la reivindicación 19, en el que la cantidad efectiva de bupropiona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma es de aproximadamente 75 mg a aproximadamente 150 mg. 52. - El uso de la reivindicación 14 en el que la cantidad efectiva de nicotina es de aproximadamente 7 mg a aproximadamente 42 mg por día. 53. - El uso de la reivindicación 14 en el que la cantidad efectiva de nicotina es de aproximadamente 3 mg a aproximadamente 21 mg por día. 54.- La composición de la reivindicación 31 , en la que la reboxetina está en la forma de mezcla racémica de los enantiómeros S,S y R,R, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en cualquier proporción. 35 55.- La composición de ia reivindicación 31 , en la que la reboxetina está en la forma de enantiomero S,S puro o sustancialmente puro o sales farmacéuticamente aceptables del mismo.