PL209922B1 - Kompozycja farmaceutyczna zawierająca melatoninę - Google Patents
Kompozycja farmaceutyczna zawierająca melatoninęInfo
- Publication number
- PL209922B1 PL209922B1 PL372867A PL37286703A PL209922B1 PL 209922 B1 PL209922 B1 PL 209922B1 PL 372867 A PL372867 A PL 372867A PL 37286703 A PL37286703 A PL 37286703A PL 209922 B1 PL209922 B1 PL 209922B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- melatonin
- zolpidem
- sleep
- sustained release
- placebo
- Prior art date
Links
- YJPIGAIKUZMOQA-UHFFFAOYSA-N Melatonin Natural products COC1=CC=C2N(C(C)=O)C=C(CCN)C2=C1 YJPIGAIKUZMOQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 134
- DRLFMBDRBRZALE-UHFFFAOYSA-N melatonin Chemical compound COC1=CC=C2NC=C(CCNC(C)=O)C2=C1 DRLFMBDRBRZALE-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 134
- 229960003987 melatonin Drugs 0.000 title claims abstract description 133
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 12
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 claims description 54
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 23
- 230000000147 hypnotic effect Effects 0.000 claims description 22
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 10
- HUNXMJYCHXQEGX-UHFFFAOYSA-N zaleplon Chemical compound CCN(C(C)=O)C1=CC=CC(C=2N3N=CC(=C3N=CC=2)C#N)=C1 HUNXMJYCHXQEGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 230000009471 action Effects 0.000 claims description 7
- 229960004010 zaleplon Drugs 0.000 claims description 7
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 6
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 6
- PHLBKPHSAVXXEF-UHFFFAOYSA-N trazodone Chemical compound ClC1=CC=CC(N2CCN(CCCN3C(N4C=CC=CC4=N3)=O)CC2)=C1 PHLBKPHSAVXXEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229960003991 trazodone Drugs 0.000 claims description 6
- 239000004925 Acrylic resin Substances 0.000 claims description 5
- 229920000178 Acrylic resin Polymers 0.000 claims description 5
- -1 zoldipem Chemical compound 0.000 claims description 4
- GBBSUAFBMRNDJC-INIZCTEOSA-N eszopiclone Chemical compound C1CN(C)CCN1C(=O)O[C@H]1C2=NC=CN=C2C(=O)N1C1=CC=C(Cl)C=N1 GBBSUAFBMRNDJC-INIZCTEOSA-N 0.000 claims description 3
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 229940121985 Non-benzodiazepine hypnotic Drugs 0.000 abstract description 6
- 229940125717 barbiturate Drugs 0.000 abstract description 3
- HNYOPLTXPVRDBG-UHFFFAOYSA-N barbituric acid Chemical compound O=C1CC(=O)NC(=O)N1 HNYOPLTXPVRDBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- ZAFYATHCZYHLPB-UHFFFAOYSA-N zolpidem Chemical compound N1=C2C=CC(C)=CN2C(CC(=O)N(C)C)=C1C1=CC=C(C)C=C1 ZAFYATHCZYHLPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 88
- 229960001475 zolpidem Drugs 0.000 description 84
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 52
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 41
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 40
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 40
- 230000007958 sleep Effects 0.000 description 39
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 32
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 30
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 30
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 28
- 230000003860 sleep quality Effects 0.000 description 21
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 description 20
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 description 20
- SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 1h-1,2-benzodiazepine Chemical compound N1N=CC=CC2=CC=CC=C12 SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 17
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 16
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 15
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 14
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 14
- 239000003326 hypnotic agent Substances 0.000 description 12
- 150000001557 benzodiazepines Chemical class 0.000 description 11
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 description 11
- 102000004300 GABA-A Receptors Human genes 0.000 description 10
- 108090000839 GABA-A Receptors Proteins 0.000 description 10
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 9
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 9
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 9
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 9
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 description 8
- 206010062519 Poor quality sleep Diseases 0.000 description 8
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 8
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 8
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 7
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 7
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 7
- GBBSUAFBMRNDJC-MRXNPFEDSA-N (5R)-zopiclone Chemical compound C1CN(C)CCN1C(=O)O[C@@H]1C2=NC=CN=C2C(=O)N1C1=CC=C(Cl)C=N1 GBBSUAFBMRNDJC-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 6
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 6
- 229960000820 zopiclone Drugs 0.000 description 6
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 5
- 230000008859 change Effects 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 210000000221 suprachiasmatic nucleus Anatomy 0.000 description 5
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 4
- 206010013710 Drug interaction Diseases 0.000 description 4
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 4
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 4
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 4
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 4
- 230000015654 memory Effects 0.000 description 4
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 4
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 4
- 230000002618 waking effect Effects 0.000 description 4
- 208000000044 Amnesia Diseases 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- 206010039897 Sedation Diseases 0.000 description 3
- 206010041349 Somnolence Diseases 0.000 description 3
- 230000036626 alertness Effects 0.000 description 3
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 3
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 3
- 230000006870 function Effects 0.000 description 3
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 230000036280 sedation Effects 0.000 description 3
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 3
- 230000006403 short-term memory Effects 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- 206010001497 Agitation Diseases 0.000 description 2
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 description 2
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 2
- 229920003134 Eudragit® polymer Polymers 0.000 description 2
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 description 2
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000032140 Sleepiness Diseases 0.000 description 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 2
- UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N adrenaline Chemical compound CNCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 2
- 201000007930 alcohol dependence Diseases 0.000 description 2
- 201000000751 autosomal recessive congenital ichthyosis Diseases 0.000 description 2
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 2
- 230000027288 circadian rhythm Effects 0.000 description 2
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 2
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003529 diazepam Drugs 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 2
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- OFBIFZUFASYYRE-UHFFFAOYSA-N flumazenil Chemical compound C1N(C)C(=O)C2=CC(F)=CC=C2N2C=NC(C(=O)OCC)=C21 OFBIFZUFASYYRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004381 flumazenil Drugs 0.000 description 2
- 150000005232 imidazopyridines Chemical class 0.000 description 2
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 2
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 230000007787 long-term memory Effects 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 2
- 230000006984 memory degeneration Effects 0.000 description 2
- 206010027175 memory impairment Diseases 0.000 description 2
- 208000023060 memory loss Diseases 0.000 description 2
- 230000036651 mood Effects 0.000 description 2
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 230000008447 perception Effects 0.000 description 2
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 2
- 230000003334 potential effect Effects 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 230000004622 sleep time Effects 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 2
- 229960003386 triazolam Drugs 0.000 description 2
- JOFWLTCLBGQGBO-UHFFFAOYSA-N triazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1Cl JOFWLTCLBGQGBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 2
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 description 1
- GAMYYCRTACQSBR-UHFFFAOYSA-N 4-azabenzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=N1 GAMYYCRTACQSBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWSCOGPKWVNQSV-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2,3-dichloropyridine Chemical compound ClC1=CC(Br)=CN=C1Cl XWSCOGPKWVNQSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 208000031091 Amnestic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000028698 Cognitive impairment Diseases 0.000 description 1
- 206010012218 Delirium Diseases 0.000 description 1
- 208000007590 Disorders of Excessive Somnolence Diseases 0.000 description 1
- 206010052804 Drug tolerance Diseases 0.000 description 1
- 241001539473 Euphoria Species 0.000 description 1
- 206010015535 Euphoric mood Diseases 0.000 description 1
- 102000005915 GABA Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010005551 GABA Receptors Proteins 0.000 description 1
- 208000004547 Hallucinations Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- BMNSGYKRSCFWKV-LREBCSMRSA-N NC(=O)CC1=CC=CN=C1.OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O Chemical compound NC(=O)CC1=CC=CN=C1.OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O BMNSGYKRSCFWKV-LREBCSMRSA-N 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 102000002067 Protein Subunits Human genes 0.000 description 1
- 108010001267 Protein Subunits Proteins 0.000 description 1
- 208000029808 Psychomotor disease Diseases 0.000 description 1
- PPTYJKAXVCCBDU-UHFFFAOYSA-N Rohypnol Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C([N+]([O-])=O)C=C2C=1C1=CC=CC=C1F PPTYJKAXVCCBDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010041347 Somnambulism Diseases 0.000 description 1
- SEQDDYPDSLOBDC-UHFFFAOYSA-N Temazepam Chemical compound N=1C(O)C(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 SEQDDYPDSLOBDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000006986 amnesia Effects 0.000 description 1
- 229940035674 anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000000454 anti-cipatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 1
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002238 attenuated effect Effects 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- 239000000749 benzodiazepine receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- HFDGGXUVSFYTLN-UHFFFAOYSA-N c1ncc2[nH]ccnc12 Chemical group c1ncc2[nH]ccnc12 HFDGGXUVSFYTLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008632 circadian clock Effects 0.000 description 1
- 230000019771 cognition Effects 0.000 description 1
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 1
- 230000001149 cognitive effect Effects 0.000 description 1
- 230000036992 cognitive tasks Effects 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 1
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000003292 diminished effect Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 230000001667 episodic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002200 flunitrazepam Drugs 0.000 description 1
- 229960003528 flurazepam Drugs 0.000 description 1
- SAADBVWGJQAEFS-UHFFFAOYSA-N flurazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(CCN(CC)CC)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1F SAADBVWGJQAEFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 239000003193 general anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 210000003917 human chromosome Anatomy 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 230000000984 immunochemical effect Effects 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 229940033207 melatonin 2 mg Drugs 0.000 description 1
- 230000007334 memory performance Effects 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000009456 molecular mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000004973 motor coordination Effects 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 229960001454 nitrazepam Drugs 0.000 description 1
- KJONHKAYOJNZEC-UHFFFAOYSA-N nitrazepam Chemical compound C12=CC([N+](=O)[O-])=CC=C2NC(=O)CN=C1C1=CC=CC=C1 KJONHKAYOJNZEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 231100001079 no serious adverse effect Toxicity 0.000 description 1
- 230000000422 nocturnal effect Effects 0.000 description 1
- 210000004940 nucleus Anatomy 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 238000001126 phototherapy Methods 0.000 description 1
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000002613 pineal body hormone Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 150000003146 progesterones Chemical class 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 230000005180 public health Effects 0.000 description 1
- LDIJKUBTLZTFRG-UHFFFAOYSA-N pyrazolo[1,5-a]pyrimidine Chemical group N1=CC=CN2N=CC=C21 LDIJKUBTLZTFRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007949 regular release tablet Substances 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000004904 shortening Methods 0.000 description 1
- 238000002741 site-directed mutagenesis Methods 0.000 description 1
- 230000004617 sleep duration Effects 0.000 description 1
- 230000004627 sleep-enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000002438 stress hormone Substances 0.000 description 1
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 1
- 230000003319 supportive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 239000007939 sustained release tablet Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000009044 synergistic interaction Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003188 temazepam Drugs 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 210000001835 viscera Anatomy 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003313 weakening effect Effects 0.000 description 1
- 230000036642 wellbeing Effects 0.000 description 1
- 229960005111 zolpidem tartrate Drugs 0.000 description 1
- GBBSUAFBMRNDJC-UHFFFAOYSA-N zopiclone Chemical compound C1CN(C)CCN1C(=O)OC1C2=NC=CN=C2C(=O)N1C1=CC=C(Cl)C=N1 GBBSUAFBMRNDJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
- A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
- A61K31/4045—Indole-alkylamines; Amides thereof, e.g. serotonin, melatonin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
- A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
- A61K9/209—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat containing drug in at least two layers or in the core and in at least one outer layer
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
Omawiany wynalazek dotyczy kompozycji farmaceutycznej zawierającej melatoninę, wykazującej działanie wzmacniające efekt działania środków nasennych.
Kwas g-aminoamasłowy (GABA) działający poprzez receptory GABA-A jest zasadniczym inhibitorem systemu neuroprzekaźników w mózgu i wywiera decydującą rolę w regulowaniu w mózgu wrażliwości na bodźce. Receptory GABA-A obejmują pięć podjednostek. Różne podjednostki protein, które tworzą receptor do inhibitującego neuroprzekaźniki kwasu g-aminoamasłowego (GABA) zostały zidentyfikowane, i składają się na nie rodziny alfa, beta, gamma i delta, dla każdej, z których istnieje kilka podtypów. Podjednostka składa się z receptora i szczególnie ilość podjednostek alfa określa jego właściwości farmakologiczne. Wiele leków oddziałuje wzajemnie miejscami wiążącymi na różne podjednostki receptorów GABA-A, a obejmują one współczesne leki nasenne (tj. benzodiazepiny, i nowe środki niebarbituranowe oraz niebenzodiazepinowe, np. imidazopirydyny i cyklopirolony), zarówno środki przeciwkonwulsyjne, środki znieczulające, jak i neurosteroidy (np. progesteronowy metabolit pregnalonu).
Specyficzność podtypu receptora dla środków nasennych została omówiona w znaczeniu zróżnicowanego powinowactwa do receptorów obejmujących różne podjednostki alfa, który istnieją w różnych rejonach mózgu. W związku z tym receptory, które zawierają podjednostkę alfa1 mają farmakologiczny typ (I) i wiążą niebarbituranowe i niebenzodiazepinowe środki zolpidemowe i zaleplonowe z duż ym powinowactwem, chociaż receptory podjednostek alfa2, alfa3 lub alfa4 mają farmakologiczny typ (II) i wiążą się z tymi lekami z małym powinowactwem. Zarówno typ (I), jak i (II) wiążą diazepam i inne benzodiazepiny. W przeciwieństwie do tego, receptory zawierają ce podjednostki alfa4 i alfa6 są niewrażliwe na diazepam. Ligandowa selektywność podjednostki receptora pomaga w ich scharakteryzowaniu. Skierowana miejscowo mutageneza wskazuje, że benzodiazepiny wiążą w szczelinie na powierzchni receptora GABA na powierzchni rozdziału pomiędzy podjednostkami alfa i gamma. Inne leki (flumazenil, zopiclon, zolpidem) również wiążą z podjednostką alfa, lecz oddziałują wzajemnie z kwasami aminowymi w róż nych domenach wiązań z benzodiazepinami.
Stosując techniki immunochemiczne i wiązania ligandów, opisana została struktura podjednostek receptorów GABA-A, aby ukazać stopień regionalnej specyficzności w mózgu. Dominującą strukturą receptora GABA-A znalezioną w mózgu jest alfa1beta2gamma2, która zakodowana jest w ludzkim chromosomie 5. Celowe przerwanie genu dostarcza wskazówki dotyczącej funkcji fizjologicznych dostarczanych przez receptory GABA-A obejmujące różne podjednostki. Receptory obejmujące gamma2 wydają się mieć istotna rolę w długotrwała właściwej centralnej inhibicji, receptory obejmujące beta3 mogą być również istotnymi determinantami pobudliwości w pewnych rejonach mózgu, podczas gdy jasna rola receptorów obejmujących alfa5-, alfa6- i gamma3- nie została dotychczas ustalona z zastosowaniem wspomnianych technik.
Receptory GABA-A mają znaczenie kliniczne w przypadku kilku zaburzeń, włączając bezsenność, epilepsję, lęk i alkoholizm; benzodiazepiny stosuje się zazwyczaj do leczenia lęku, a badania sugerują, że antagoniści benzodiazepiny i przeciwstawni agoniści (którzy wywołują przeciwne działanie do agonistów w receptorach) można stosować w leczeniu alkoholizmu.
Spośród najważniejszych zastosowań modulatorów receptora GABA-A (benzodiazepinowe i niebenzodiazepinowe środki nasenne) jest leczenie bezsenności, zdefiniowanej, jako problemy wywoływania i/lub utrzymania snu, co najmniej trzy dni w tygodniu w połączeniu z dziennym stanem lękowym lub osłabieniem. Trwała bezsenność związana jest wynikającymi z niej indywidualnymi i społecznymi konsekwencjami, włączając wielką zachorowalność medyczną i psychiatryczną, wypadki z zagrożeniem dla życia, obniż oną jakość życia, osłabienie wydajności pracy i częste absencje. Bezsenność związana jest z negatywnymi konsekwencjami dla zdrowia i jakości życia, dobrym samopoczuciem w ciągu dnia, ale mają również implikacje ekonomiczne. Koszt bezsenność w znaczeniu obniżenia produktywności i wypadków oszacowano na 77-92 miliardów dolarów rocznie.
Benzodiazepiny mają bardzo silnie działanie nasenne (skracając czas zasypiania) i podtrzymujące (zwiększając całkowity czas snu). Leki te posiadają jednakże szkodliwy wpływ na zdolność do wybudzania następnego poranka (działanie kalogenne, wywołujące kociokwik) i wpływ na czujność za dnia (czynności psychomotoryczne). Nowe niebarbiturany m i niebenzodiazepiny, jako środki nasenne (np. imidazopirydyny i cyklopirolon) są dostępne od późnych lat osiemdziesiątych i zostały zaproponowane, jako strategia alternatywna. Charakteryzują się krótkim czasem zasypiania i nie wywołują na ogół efektu kociokwiku następnego poranka. Możliwe działania niepożądane tych środków nasennych
PL 209 922 B1 obejmuje resztkowe uspokojenie polekowe i zaburzenia czynności psychomotorycznych, lęki dzienne, wyprzedzające utratę pamięci i zaburzenia poznawcze, wynikającą stąd bezsenność, jak również tolerancję na leki oraz uzależnienia. Z powodu zniedołężnienia pacjentów, którzy cierpią na senność w czasie dnia, istnieje potencjalne zagroż enie upoś ledzenia zdolnoś ci do dział ania i wzrasta ryzyko wypadków, szczególnie wypadków drogowych. Wszystkie benzodiazepiny działają niekorzystnie na postrzeganie z powodu wywoływania zaburzeń pamięci tak krótko-, jak i długotrwałej. Zostaje zaburzona epizodyczna pamięć semantyczna i ikoniczna. Uprzednie stosowanie benzodiazepiny związane jest z ze znacznym wzrostem ryzyka demencji u osób w podeszłym wieku (65 lat i starszych). Stopień utraty pamięci zależy od poszczególnych środków i dawki. Co za tym idzie, zmniejszenie dawki u ludzi w podeszłym wieku, wraz z podtrzymaniem ich działania nasennego, może być korzystne dla obejścia tych niekorzystnych działań.
Rozwój uzależnień od tych leków jest również przedmiotem uwagi. Mechanizm molekularny uzależnienia od środków nasennych został wyjaśniony, i zdaje się wpł3rwać na obniżenie transkrypcji zazwyczaj dominujących podjednostek alfa1, beta 2 i gamma2, i odwrotnie, podwyższa ilość rzadkich podjednostek. Zolpidem jest środkiem imidazopirydynowym, który zaleca się do krótkoterminowego (do 4 tygodni) leczenia bezsenności, w zalecanych dawkach 10 mg dziennie u dorosłych i 5 lub 10 mg dziennie u osób w podeszłym wieku lub pacjentów ze schorzeniami wątroby. Ciągłe leczenie lekami nasennymi takimi jak zopiclon i zolpidem, wydaje się wywoływać bardziej ograniczone zmiany w receptorze podjednostki GABA-A. Pokazano, że nasenna skuteczność zolpidemu jest na ogół porównywalna z benzodiazepinowym flunitrazepamem, flurazepamem, nitrazepamem, temazepamem i triazolamem, jak również niebarbituranowymi i niebenzodiazepinowymi środkami nasennymi takimi jak zopiclon i trazodon w leczeniu bezsenności u pacjentów w podeszłym wieku i cierpiących na bezsenność pacjentów dorosłych.
Zaleplon jest N-[3-(3-cyjanopirazolo[1,5-a]pyrimidyno-7-ilo)fenylo]-N-etyloacetamidem; zolpidem jest L-(+)-winianem N,N,6-trójmetylo-2-p-toilo-imidazo[1,2,-a]pirydyno-3-acetamidu (2:1); zopiclon jest
6-(5-chloropirydo-2-ilo)-5-(4-metylopiperazyno-1-ilo)-karbonyloksy-7-oksoo-6,7-dwuwodoro-5H-pirolo-[3,4-b]pirazyną; trazodon jest monochlorowodorkiem 2-[3-{4-(m-chlorofenylo)-1-piperazynylo]propylo]s-triazolo[4,3-a]-pirydyno-3(2H)-onu.
Zolpidem na przykład zyskał ogólnoświatową przychylność z powodu swojej skuteczności i profilu działań niepożądanych, który jest słabszy i mniej problematyczny niż w przypadku benzodiazepin i barbituranów stosowanych w leczeniu bezsennoś ci. Istnieją pewne dowody pozbycia się bezsenności lub cofnięcia się symptomów po przerwaniu stosowania leku, gdy podaje się go w zalecanej dawce (10 mg dziennie < 1 miesiąc) lub po dłuższych okresach. Początkowo nie stwierdzano tolerancji wywoływanej nasennym działaniem zolpidemu w licznych badaniach o czasie trwania do 6 miesięcy. Niemniej jednak, działania uboczne (delirium, halucynacje) nie są wyjątkowe przy stosowaniu zolpidemu i może on posiadać znaczny potencjał uzależniający. Jednakże, w ostatnim raporcie Komitetu Ekspertów WHO, odpowiedzialnym za przegląd informacji o lekach wywołujących uzależnienia ocenianych, jako konieczne dla kontroli międzynarodowej, rekomendowano zolpidem do takiej międzynarodowej kontroli. Obniżenie ryzyka rozwoju uzależnienia jest, zatem kwestią zdrowia publicznego.
Dzienne cykle fizjologiczne i zachowania wydają się być cechą wszelkich żywych organizmów. Wewnętrzny zegar biologiczny znajdujący się w mózgowym jądrze suprachiasmatycznym (SCN) reguluje zespół serii rytmów, włączając zdolność do przebudzania się. Indywidualny okres endogennego zegara jest albo bardziej powolny lub bardziej szybki niż dwudziestoczterogodzinny cykl słoneczny dnia i nocy (u ludzi wynosi on zazwyczaj >24 godziny) i jest zazwyczaj powodowany przez 24 godzinny cykl światła-ciemności harmonizując rytm przyrody. Światło jest wszechobecnym sygnałem przestawienia odliczania zegara. Istotnym sygnałem generowanym przez SCN jest pobudzanie w nocy do syntezy szyszynkowego hormonu melatoniny (N-acetyl-5-metoksytryptaminy). Melatonina jest bezpośrednio regulowana przez SCN i w ten sposób służy, jako znacznik fazy zegara rytmu dobowego; lecz może również przekazywać informacje o czasie z światłem dziennym (sygnał ciemności) do różnorodnych organów, włączając SCN. Działanie zmiany fazy dla melatoniny są zasadniczo przeciwne do wywołanego przez światło. W ten sposób melatonina, podana kilka godzin przed jej endogenicznym pikiem w nocy, skutecznie podnosi czas snu u pacjentów z syndromem trudności w zasypianiu i reguluje cykl wstawania do 24 godzin w ciemności, gdy nieodpowiednia jest terapia światłem. Melatonina i ś wiatł o, gdy są wł aś ciwie zsynchronizowane (a mianowicie ś wiatł o w przypadku nocy i melatonina w przypadku dnia dla zegara wewnę trznego) moż e również zmniejszyć odstę p czasu rytmu dobowego i spowodować sen u pracowników z nocnej zmiany próbujących zasnąć w czasie dnia.
PL 209 922 B1
Melatonina odgrywa zasadniczą rolę w wywoływaniu i regulowaniu snu. Działanie melatoniny aktywujące sen u ludzi najlepiej demonstruje się w czasie dnia, gdy hormon nie jest produkowany endogennie, lub w przypadkach, w których istnieje nienormalne wydzielanie melatoniny wywołane chorobą starczą lub stosowaniem pewnych leków (np. blokerów receptora betaadrenergicznego). Odnotowano liczne interakcje farmakodynamiczne pomiędzy melatoniną i benzodiazepiną pośredniczące w czynnościach behawioralnych.
Terapia benzodiazepinowa została opracowana do tłumienia nocnego przyrostu melatoniny w plazmie i przesuwa rytmiczność dnia i nocy; taka supresja może kolidować z normalną rytmicznoś cią snu-przebudzenia i dodatkowe zastąpienie melatoniny może pomóc podnieść skuteczność benzodiazepinowych środków nasennych. W ten sposób podawanie melatonina o długotrwałym uwalnianiu (2 mg) 23 pacjentom cierpiącym na chroniczną bezsenność starczą, którym podawano benzodiazepinę, dało znaczną poprawę utrzymania snu i zwiększyło całkowity czas snu w porównaniu do placebo.
Oprócz uzupełnienia endogennego poziomu melatoniny, stwierdzono również możliwość zredukowania terapeutycznej dawki triazolamu benzodiazepiny o 50%, wraz z podtrzymaniem jego działania nasennego. Wyniki można przypisać addytywnemu działaniu melatoniny i benzodiazepiny na spowodowanie zaśnięcia. Najbardziej znaczące, wywołujące sen, anksiolityczne i przeciwkonwulsyjne właściwości melatoniny nie są przekazywane przez receptor benzodiazepiny, ponieważ flumazenil, antagonista benzodiazepiny, podawany, jako kontaminant nie był w stanie zablokować działania melatoniny.
Melatonina jest również skuteczną pomocą przy wycofaniu leków powodujących uzależnienia, włączając benzodiazepiny.
Wielka skuteczność melatoniny przy odejściu od leków wywołujących uzależnienia została odkryta, gdy zastosowano ją do terapii nikotynizmu, której zazwyczaj towarzyszą negatywne nastroje i niedogodnoś ci. Oprócz tego, podawanie melatoniny pozwoliło na szybkie zaprzestanie terapii benzodiazepinowej u 43-letniej kobiety, która była uzależniona od benzodiazepiny. Efekty towarzyszące podawaniu melatoniny o długotrwałym uwalnianiu (2 mg dziennie), w porównaniu do placebo, ułatwiające odejście od benzodiazepiny, stwierdzono u 34 dorosłych ochotników (40-90 letnich) cierpiących na bezsenność, którzy przez długi okres zażywali benzodiazepinę. Wyniki wskazują na to, że melatonina o długotrwałym uwalnianiu skutecznie pomaga w odstawieniu benzodiazepiny, wraz z utrzymaniem dobrej jakości snu w krótszym czasie; na zakończenie okresu zmniejszania dawek, 14 z 18 przypadków, którym podawano melatoninę, lecz tylko 4 z 16 w grupie placebo, po odstawieniu benzodiazepiny (p=0,006). Wyniki jakości snu były znacznie wyższe w przypadku grupy zażywającej melatoninę o długotrwałym uwalnianiu (p=0,04). Nie zanotowano żadnych poważnych efektów niepożądanych. Stosowanie melatoniny do odstawienia leków wywołujących uzależnienia opisano np. w naszym patencie europejskim nr 0724878 B1.
Suhner et al., w Aviat. Space Environ. Med. 72: 638 (2001) podają, że wspólne podawanie 10 mg zolpidemu z regularnym uwalnianiem 5 mg melatoniny, w przypadku zmęczenia po długiej podróży samolotem, było mniej skuteczne niż podawanie pojedynczo zolpidemu i słabiej tolerowane niż melatoniny. Wspólne podawanie leku wywoływało różnorodne efekty uboczne, takie jak mdłości, wymioty, amnezja i somnambulizm, aż do bezwładności co sugeruje, że wspólne podawanie zolpidemu i melatoniny nie może być praktyką terapeutyczną stosowaną w leczeniu stanów takich jak bezsenność, które są powiązane z rytmem dobowym.
Jednakże nieoczekiwanie stwierdzono, co jest zgodne z omawianym wynalazkiem, że melatonina wywiera potencjalny wpływ na działanie niebarbituranowych i niebenzodiazepinowych środków nasennych, takich jak zolpidem, wpływając zarówno na uspokojenie polekowe, jak i czynności psychiomotoryczne. Interakcja nie była addytywna i nie doszło do zmian farmakokinetycznych w stężeniu krwi zarówno dla zolpidemu, jak i melatoniny. Bardzo ważne było to, że interakcja farmakodynamiczna była przejściowa i zniknęła po 2 godzinach, podczas gdy stężenia w krwi dla obu leków były nadal wysokie.
Przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna zawierająca melatoninę o przedłużonym działaniu, w skład, której, oprócz co najmniej jednego nośnika, substancji wypełniającej, powłoki lub środka pomocniczego, wchodzą tylko następujące składniki czynne:
- co najmniej jeden zwią zek wybrany z grupy obejmują cej zaleplon, zoldipem, zopiclon i trazodon poniżej ilości terapeutycznej, oraz
- melatonina, w postaci do przedłu żonego uwalniania, w ilości i postaci skutecznej dla krótkoterminowego wzmocnienia efektu nasennego, co najmniej jednego wymienionego związku zawartego w iloś ci poniż ej iloś ci terapeutycznej.
PL 209 922 B1
Kompozycja farmaceutyczna według wynalazku jest dostosowana do regularnego uwalniania przynajmniej jednego związku. Kompozycja farmaceutyczna według wynalazku korzystnie zawiera, co najmniej jedną żywicę akrylową. Kompozycja farmaceutyczna według wynalazku jest w jednostkowej postaci dawkowania.
Termin „krótkoterminowe silne działanie” oznacza silne działanie w okresie nie dłuższym niż 4 godziny, korzystnie nie dłuższym niż około 2 godzin, a szczególnie w okresie około jednej godziny, +/- 25%.
Omawiany wynalazek stanowi koncepcja połączonego stosowania melatoniny i niebarbituranowych i niebenzodiazepinowych środków nasennych w ilości poniżej ilości terapeutycznej, wybranych z grupy obejmującej zaleplon, zoldipem, zopiclon i trazodon. Koncepcja ta ma na celu wywołanie skutecznego zasypiania u pacjentów, którzy mają trudność z zasypianiem, przy zredukowaniu ryzyka osłabienia pamięci, przypadków zaburzeń psychomotorycznych, a także odporności i uzależnienia.
Leki lub preparaty farmaceutyczne oparte na kompozycji farmaceutycznej według wynalazku zawierają przynajmniej jedną żywicę akrylową i są przystosowane do długotrwałego uwalniania melatoniny; korzystnie są one ponadto przystosowane do regularnego uwalniania przynajmniej jednego ze wspomnianych związków.
W takim składzie kompozycji własności długotrwałego uwalniania można osiągnąć np. dzięki przynajmniej jednej z powyższych cech, a mianowicie:
(a) przez zróżnicowanie rozmiaru cząstek melatoniny;
(b) przez stosowanie, co najmniej dwu różnych środków powlekających, które rozpuszczają się z róż nymi szybko ś ciami w ludzkim organizmie; i/lub (c) przez zróżnicowanie gęstości środka/środków powlekających, dzięki czemu cząstkę melatoniny powleka się środkiem/środkami powlekającymi o różnej grubości, które rozpuszczają się w różnych stopniach w ludzkim organizmie.
Przynajmniej jeden związek wybrany z niebarbituranowych i niebenzodiazepinowych środków nasennych stanowi związek wybrany z grupy obejmującej zaleplon, zoldipem, zopiclon i trazodon, które posiadają dwupierścieniowy skondensowany układ cykliczny, posiadający co najmniej dwa atomy azotu w pierścieniu. Podane związki zawierają: szkielet pirazolo[1,5-a]pirymidynowy( zaleplon); szkielet imidazo[1,2,-a]pirydynowy (zolpidem); szkielet pirolo[3,4-b]pirazynowy (zopiclon); i szkielet triazolo[4,3-a]-pirydynowy (trazadon).
Wynalazek ilustrują następujące przykłady, które nie ograniczają jednak zakresu ochrony wynalazku.
P r z y k ł a d 1
Metoda
Własności farmakokinetyczne melatoniny (2 mg preparatu o długotrwałym uwalnianiu), zolpidem (10 mg) oraz ich połączenie ustalono u 16 ochotników (12 mężczyzn i 4 kobiety). Średni wiek pozyskanych do badań osób wynosił 59,4 lat (SD 3,2), średni indeks masy ciała wynosił 25,5 kg/m2 (SD 2,3), średnia waga wynosiła 75,8 kg (SD 11,8), a średnia wysokość 171,8 cm (SD 7,7). w losowych, podwójnie ślepych badaniach krzyżowych, ochotnikom podano tabletki placebo wieczorem w celu ustalenia punktu odniesienia i następnie tabletkę melatoniny, zolpidemu lub połączoną dawkę lub placebo, w kolejności losowej wieczorem (tylko jednej nocy), z tygodniową przerwą pomiędzy podawaniami.
Próbki krwi wyizolowano od ochotników po ustalonym wstępnie czasie po podaniu tabletek.
Wyniki
Parametry farmakokinetyczne dwu leków, podawanych pojedynczo i wspólnie przedstawiono w tabeli 1:
T a b e l a 1
Parametry farmakokinetyczne melatoniny (długotrwałe uwalnianie, 2 mg) i zolpidemu (10 mg), podawanych pojedynczo i wspólnie
| Podany lek | Parametry farmakokinetyczne | Melatonina w serum Średnio (SD) | Zolpidem w serum Średnio (SD) |
| 1 | 2 | 3 | 4 |
| Melatonina | Obszar pod krzywą | 5,91 (3,3) ng/ml | |
| Zolpidem | Obszar pod krzywą | 0,88 (0,61) mcg/ml | |
| Melatonina + Zolpidem | Obszar pod krzywą | 5,95 (3,9) ng/ml | 1,1 (0,7) mcg/ml |
PL 209 922 B1 ciąg dalszy tabeli 1
| 1 | 2 | 3 | 4 |
| Melatonina | Czas do maksimum | 1,88 (1,4) godz. | |
| Zolpidem | Czas do maksimum | 1,8 (1,2) godz. | |
| Melatonina + Zolpidem | Czas do maksimum | 2,13 (1,3) godz. | 2,0 (1,1) godz. |
| Melatonina | Maksymalne stężenie | 1,21 (0,6) ng/ml | |
| Zolpidem | Maksymalne stężenie | 0,22 (0,11) mcg/ml | |
| Melatonina + Zolpidem | Maksymalne stężenie | 1,26 (0,8) ng/ml | 0,19 (0,05) mcg/ml |
| Wszystkie wartości P dla podawania łączonego w porównaniu do pojedynczego leku >0,5 (brak znaczącej różnicy). |
Wnioski
Po wspólnym podawaniu melatoniny o długotrwałym uwalnianiu i zolpidemu, wchłanianie melatoniny jest podobne do wyników po pojedynczym dawkowaniu melatoniny o długotrwałym uwalnianiu. Po pojedynczym podawaniu 10 mg zolpidemu, wartość stężenia plazmatycznego zolpidemu jest porównywalna do takiego, w którym podawano wspólnie zolpidem z melatoniną o długotrwałym uwalnianiu. Z uwagi na brak interakcji farmakokinetycznej, nie powinno być różnic w skuteczności zolpidemu, gdy podaje się go w połączeniu z melatoniną.
P r z y k ł a d 2
Metoda
Wpływ melatoniny (2 mg preparatu o długotrwałym uwalnianiu), zolpidemu (10 mg), ich połączenia i placebo, na czynności psychomotoryczne i zdolność prowadzenia pojazdów, ustalono u 16 ochotników (12 mężczyzn i 4 kobiet). Średni wiek ochotników wynosił 59,4 lat (SD 3,2), średni indeks masy ciała wynosił 25,5 kg/m2 (SD 2,3), średnia waga wynosiła 75,8 kg (SD 11,8) i średni wzrost wynosił 171,8 cm (SD 7,7).
W losowych, podwójnie ślepych, badaniach krzyżowych ochotnikom podano tabletkę placebo wieczorem w celu ustalenia linii odniesienia, a następnie tabletkę melatoniny, Zolpidem, ich połączenie lub placebo, w kolejności losowej wieczorem z jednym tygodniem przerwy pomiędzy podawaniami. Zespół testów wydajnościowych i zdolności do prowadzenia pojazdów zastosowano u pacjentów w ustalonych wstępnie odstępach czasowych po podaniu tabletek. Obejmowały one zadania psychomotoryczne w teście reakcji, skupiania uwagi i koordynacji: ARCI 49, Grooved Pegboard, Zapis Rivermead, prezentacja obrazów, pojedynczy czas reakcji, zadanie skupiania uwagi na liczbach, czas reakcji dokonania wyboru, opóźnienie w rozpoznawaniu obrazów, śledzenie wizualne, symulator jazdy: prowadzenie na autostradzie i EEG w stanie czuwania.
Wyniki
Testy badań postrzegania po podaniu leku: Nie stwierdzono niekorzystnego lub podobnego wpływu na zdolności poznawcze w przypadku melatoniny o długotrwałym uwalnianiu podawanej pojedynczo. Doszło do kilku przypadków znacznego pogorszenia stanu po podaniu zolpidemu w porównaniu do placebo, który rozkłada się do 12,5 godzin po podaniu. Działanie po podaniu zolpidemu osobno obserwowano, jako połączenie badań skupiania uwagi, pamięci krótkotrwałej i koordynacji motorycznej. Gdy melatonina o długotrwałym uwalnianiu i zolpidem podawane były wspólnie, w porównaniu do placebo pogorszenie stanu notowano we wszelkich próbach po 1 godzinie, a w niektórych przypadkach trwało ono do 4 godzin. W 1 godzinę po podaniu pogorszenie w przypadku wspólnego dawkowania było znacznie większe niż wywoływane wyłącznie przez zolpidem, a zatem trzeba uwzględnić interakcje synergistyczne. Po 4 godzinach pogorszenie obserwowane po wspólnym podawaniu było podobne do działania zolpidemu stosowanego pojedynczo obserwowanego po takim samym czasie. Po 12,5 i 15 godzinach po podaniu nie zaobserwowano oznak jakichkolwiek efektów wspólnego podawania obu związków.
ARCI 49: spadek euforii (skala MBG) obserwowano po 1 godzinie od podania środka we wszystkich grupach. W pięć godzin po podaniu działanie takie dostrzeżono w porównaniu do placebo w trzech grupach, w których podano środek. Wzrost otępienia lub spowolnienia mowy (skala LSD) obserwowano w porównaniu do placebo w 4 godziny po podaniu środka w trzech grupach, w których podano ten środek. Znaczące silne działanie uspokajające zanotowano w porównaniu do placebo
PL 209 922 B1 (wzrost w skali PCAG) przez pierwsze 4 godziny po podaniu 10 mg zolpidemu i 2 mg melatoniny o długotrwałym uwalnianiu + 10 mg zolpidemu. W grupie wspólnego dawkowania, takie działanie osiągnęło maksimum po około 1 godzinie po podaniu, podczas gdy w grupie zolpidemowej działanie takie wzrasta stopniowo osiągając taka samą maksymalną wartość jedynie w około 4 godziny po podaniu środka. Odnośnie grupy z 2 mg melatoniny o długotrwałym uwalnianiu - nieznaczny wzrost zaobserwowano również w około 4 godziny po podaniu środka, lecz takie działanie nie było znaczące w porównaniu do placebo. Ostatecznie zanotowano również podobne zmniejszenie pobudzenia doświadczalnego (skala BG) w porównaniu do placebo przez pierwsze 4 godziny w grupach, w których podano środek z 10 mg zolpidemu i 2 mg melatoniny o długotrwałym uwalnianiu + 10 mg zolpidemu. Takie oddziaływanie potwierdza obserwowane działanie uspokajające. Wszystkie z tych działań mijały zupełnie następnego poranka (w 12.5 godz. i 15 godz. po podaniu środka).
Test Riyermead story: sprawność pamięci została zmniejszona przy stosowaniu 10 mg zolpidemu, jak i 2 mg melatoniny o długotrwałym uwalnianiu + 10 mg zolpidemu, w obu przypadkach pogorszyło się przypominanie (bezpośrednie i z opóźnieniem) w porównaniu do placebo i 2 mg melatoniny o długotrwałym uwalnianiu. Natychmiastowe przypomnienie było bardziej skomplikowane przy zastosowaniu 10 mg zolpidemu + 2 mg melatoniny o długotrwałym uwalnianiu, niż przy zastosowaniu samych 10 mg zolpidemu, podczas gdy pogorszenie opóźnienia przypominania (działanie amnezyjne) było równoważne w dwu grupach, w których podano środek. Takie amnezyjne działanie obserwowano w tych dwu grupach, w których podawanie środka było zasadniczo związane z zolpidemem. Istotnie, 2 mg melatoniny o długotrwałym uwalnianiu wydają się mieć potencjał działania 10 mg zolpidemu odnośnie czynności związanych z pamięcią krótkotrwałą, lecz nie z pamięcią długotrwałą.
Test Grooved Peaboard: wyniki obserwowane w teście Grooved Peaboard wykazują spowolnienie wykonywania zadania dla obu rąk, chociaż sprawna koordynacja manualna nie jest zakłócona. Istotnie, dla obu stanów (ipsi i contra lateral) obserwowano znaczny wzrost czasu trwania w ciągu 1 i 4 godzin po podaniu środka w grupach z 10 mg zolpidemu, jak i 2 mg melatoniny o długotrwałym uwalnianiu 2 mg + 10 mg zolpidemu, w porównaniu do linii odniesienia i dwu innych podawań (placebo i 2 mg melatoniny o długotrwałym uwalnianiu). Taki wzrost był bardziej wyraźny w grapie z łączonym dawkowaniem, co sugeruje, że 2 mg melatoniny o długotrwałym uwalnianiu może mieć potencjalne działanie 10 mg zolpidemu. Najbardziej spowalniające działanie obserwowano po 1 godzinie od podania środka, które następnie zmniejszało się z upływem czasu.
Symulator jazdy samochodem: nie zaobserwowano znacznej różnicy dla medianów badanych parametrów (prędkość maksymalna, odstępstwa od limitów prędkości i odstępstwa od idealnego toru jazdy). Zanotowano jednakże znaczne różnice względem standardowych odstępstw od tych parametrów oraz liczne kolizje. Istotnie, standardowe odstępstwa względem prędkości maksymalnej i odstępstwa od limitów prędkości oraz idealnego toru jazdy, wzrosły w ciągu 2 godzin po podaniu środka z 10 mg zolpidemu i 10 mg zolpidemu + 2 mg melatoniny o długotrwałym uwalnianiu. Dla parametru prędkości maksymalnej, takie działanie było nawet bardziej wyraźne w grupie z łączonym podawaniem środków. Taki wzrost odstępstw od zachowań standardowych sugeruje, że prowadzenie pojazdu nie jest prawidłowe, ulega wahaniom nie tylko prędkość, lecz również zdolność do trzymania się drogi. Zmiany obserwowane względem idealnych parametrów jazdy potwierdza wzrost liczby kolizji zliczonych w 2 godziny po podaniu środka w grupach z 10 mg zolpidemu i 2 mg melatoniny o długotrwałym uwalnianiu, w porównaniu do grupy z 10 mg zolpidemu. W ciągu następnego poranka takie trudności w prowadzeniu pojazdu znikały, a liczba kolizji była podobna do grupy z placebo i grupy z 2 mg melatoniny o długotrwałym uwalnianiu, w których podano środek. W 13 godzin po podaniu, lek nie wpływał na zdolność do prowadzenia pojazdu.
EEG w stanie czuwania: w stanie spoczynku nie odnotowano zasadniczych różnic w aktywności alfa dla melatoniny o długotrwałym uwalnianiu w porównaniu do placebo. Zmniejszenie aktywności alfa widoczne było w przypadku pojedynczego zastosowania zolpidemu lub zolpidemu + melatoniny o długotrwałym uwalnianiu, co jest zgodne z uspokajającymi możliwościami zolpidemu. W czasie prowadzenia pojazdu aktywność alfa znacznie wzrastała z zastosowaniem zolpidemu lub zolpidemu + melatoniny o długotrwałym uwalnianiu w porównaniu do pojedynczo stosowanej melatoniny o długotrwałym uwalnianiu, (lecz nie placebo). W porównaniu do placebo zolpidem wywoływał wzrost rytmu theta na czołowych wyprowadzeniach, co interpretuje się, jako dodatkowy znak działania nasennego.
W drugim dniu niektóre działania ujawniły zredukowanie czujności trwającej w stanie z zamkniętymi oczami, który może towarzyszyć odpoczynkowi. Istotnie, takie działanie znosiło stan aktywności
PL 209 922 B1 podczas wykonywania testów prowadzenia pojazdu lub wykonywania zadań związanych ze zdolnościami poznawczymi.
Najczęstszym zdarzeniem niepożądanym w czasie leczenia, jakie pojawiało się w trakcie badań, była senność. Zakres senności był podobny w przypadku grupy z podawaniem zolpidemu i grupy z podawaniem zolpidemu + melatoniny o dł ugotrwał ym uwalnianiu, lecz był wyraź nie większy w porównaniu z pojedynczo podawaną melatoniną i placebo. Wydaje się, że istnieje możliwość ośrodkowego działania zolpidemu przez wspólne przyjmowanie z melatoniną o długotrwałym uwalnianiu, ponieważ natężenie zdarzeń niepożądanych było bardziej nasilone w przypadku leczenia łączonymi środkami niż w przypadku pojedynczego stosowania zolpidemu; jednakże przyjmowanie jedynie melatoniny o długotrwałym uwalnianiu było dobrze tolero walne.
Wnioski
Działanie w przypadku terapii z 2 mg melatoniny o długotrwałym uwalnianiu na wykonywanie czynności, pamięć i uspokojenie polekowe jest porównywalne do większości parametrów, jakie obserwowano w przypadku placebo. Omawiane badania jasno zidentyfikowały przejściowe interakcje farmakodynamiczne pomiędzy melatoniną o długotrwałym uwalnianiu i zolpidemem, szczególnie w 1 godzinę po wspólnym podaniu środków. Po upływie 4 godzin od podania leku poziom stężenia w plazmie dla dwu leków był jeszcze ciągle wysoki, i zanik nastąpił po upływie 12,5 i 15 godzin.
Gdy łączy się podawanie z 2 mg melatoniny o długotrwałym uwalnianiu, osłabienia obserwowane z zolpidem z uwagi na nastrój, zręczność i aspekty poznawcze uwydatniają się szczególnie przez 1 godzinę po podaniu środka. Należy zauważyć, że interakcje te są potencjalnie ważne klinicznie, ponieważ pozwalają one na krótkoterminową możliwość działania przy subklinicznych dawkach zolpidemu, szczególnie przez pierwszą godzinę po podaniu środka, gdy korzystne jest działanie nasenne, jak również redukuje się ryzyko późniejszego osłabienia wywołanego przez zolpidem, z punktu widzenia następującej niemocy.
Leczenie zolpidemem powoduje znaczne pogorszenie zdolności do prowadzenia pojazdów i zadań pamięciowych w pierwszej godzinie od jego podania, podczas gdy działanie melatoniny nie różniło się od potraktowaniem placebo. Badania te wykazują, że polepszenie, jakości snu opisywane przez pacjentów (jak w przypadku zolpidemu) nie koniecznie przyczynia się do polepszenia wzmocnienia snu, gdy nie jest to powiązane z poprawieniem czujności w czasie dnia.
Należy zauważyć, że preparat z melatoniną o długotrwałym uwalnianiu wzbudza szczególne zainteresowanie z uwagi na to, że okazał się zdolny do poprawienia, jakości snu u pacjentów z bezsennością w wieku 55 i starszych wraz z wynikającą z jego stosowania poprawą czujności w czasie dnia. Melatonina nie jest jednakże postrzegana przez pacjentów, jako środek ułatwiający zasypianie i aspekt ten jest dobrze zapewniany przez zolpidem. Fakty te powinny być ważne do opracowania nowego leczenia nasennego z lepszym profilem skuteczności.
Omawiany wynalazek rozważa wspólne podawanie melatoniny i określonego środka nasennego, takiego jak zolpidem. Termin „wspólne podawanie” w takim kontekście, którego celem jest osiągnięcie lepszych rezultatów klinicznych, może być wprowadzony w życie dzięki podawaniu oddzielnych dawek złożonych z melatoniny i środka nasennego, lub połączonej dawki obu środków. Dalej następuje ilustracyjny przykład preparatu z połączoną dawką obu środków. Należy jednak dostrzec to, że inne znane metody mogą być zastosowane do preparacji postaci leku w połączonych dawkach, takie jak na przykład metody opisane w US 6,174,873 B1, których zawartość może tutaj być zastosowana w całości jako przykład porównawczy.
P r z y k ł a d 3
W przykładzie tym wytwarza się dwuwarstwową tabletkę, która podtrzymuje uwalnianie melatoniny (jądro wewnętrzne), lecz regularnie uwalniania przykładowy środek nasenny, zolpidem (warstwa zewnętrzna). Ponieważ warstwa zewnętrzna ulega bezpośredniemu rozpuszczeniu w narządach wewnętrznych, powstały profil zolpidemu przypomina ten, który podano w przykładzie 1, podczas gdy jądro tabletki rozpuszcza się rozpuszcza stopniowo, profil melatoniny we krwi jest również podobny do tego z przykładu 1.
Metoda
Długotrwałe uwalnianie melatoniny w jądrze tabletki na początku otrzymano przez zmieszanie ze sobą następujących składników i tabletkowanie mieszaniny przy pomocy cylindrycznej 7 mm matrycy przy nacisku 2,5 ton, a mianowicie: melatoniny (2 mg/tabletka) i nośnik w postaci żywicy akrylowej Eudragit RSPO (Rohm Farma), laktozy i wodorofosforanu wapnia, w przybliżonym stosunku wagowym 2:1:2,5.
PL 209 922 B1
Następnie wytwarza się wodną zawiesinę środka powlekającego nanoszoną natryskowo przez zawieszenie żywicy akrylowej (Eudragit RD 100), polisorbatu 80 i talku w przybliżonym stosunku wagowym 10:2:5 oraz winianu zolpidemu (5 mg/tabletkę) w 6 ml wody na 1 g ciała stałego. Jądro tabletki spryskuje się następnie zawiesiną środka powlekającego o grubości 2 mm tworząc w ten sposób tabletkę powlekaną.
Chociaż taki preparat powinien być podawany pod opieką lekarza i zgodnie z jego zaleceniami, stwierdza się obecnie, że tabletki te podane na dwie godziny przed snem powinny być odpowiednią dawką.
Melatonina o długotrwałym uwalnianiu posiada działanie nasenne. Objawia się ono poprzez polepszenie głębokości snu (polepszenie, jakości snu i idące za tym polepszenie stanu czuwania w czasie dnia) jak to już zostało przez nas opisane w patencie dotyczącym stosowania melatoniny w celu poprawienia, jakości snu, co zostało tutaj opisane w przykładach 4, 5, oraz opóźnienia piku kortizolu w kierunku godzin porannych, co jest widoczne wraz z dł ugotrwał ym uwalnianiem, lecz nie wraz z regularnym uwalnianiem preparatu (przykład 6). Działanie takie może być odpowiedzialne za polepszenie wzmocnienia głębokości snu.
P r z y k ł a d 4
Metoda
Działanie preparatu o długotrwałym uwalnianiu melatoniny na długość i jakość snu u 40 pacjentów w podeszłym wieku cierpiących z powodu pierwotnej bezsenności (w wieku 76 lat) (SD 8) badano na losowo wybranych, podwójnie ślepych próbach, w dwóch równoległych grupach badań. Przypadki leczono melatoniną (2 mg preparat długotrwałego uwalniania) lub placebo przez 3 tygodnie każdego wieczoru. Całonocne nagrania polisomnograficzne przedstawiono w dwu ostatnich dniach leczenia, aby zmierzyć ilościowe aspekty snu. Każdego ranka następującego po nagraniu snu w laboratorium wykonywany był dla wszystkich pacjentów zespół badań reakcji psychomotorycznych w celu przeprowadzenia oceny czuwania w czasie dnia. Oprócz tego, pacjenci zapisywali każdego dnia w dziennikach zaobserwowaną przez nich, jakość snu z poprzedniej nocy.
Wyniki
Wyniki przedstawiają dobroczynne działanie melatoniny na inicjację snu, podobne do działania leków nasennych. W przeciwieństwie do takiego widocznego działania nasennego, zdolności psychomotoryczne były znacznie wyższe w grupie melatoniny w porównaniu z grupą zażywającą placebo: znaczące wyniki leczenia dla krytycznej próby mrugania i całkowitego czasu reakcji pod wpływem melatoniny w stosunku do placebo obserwowano na końcu podawania środków.
Wnioski
Wyniki te po raz pierwszy opisują połączenie nasennego działania (skrócenie zasypiania) melatoniny z polepszonym czuwaniem za dnia u pacjentów z pierwotną bezsennością, sugerując, że wzrosło u tych pacjentów wzmocnienie snu. Gdy stosuje się leki nasenne, skracając czas zasypiania i polepszając, jakość snu, pojawia się osłabienie zdolności psychomotorycznych rano lub w najlepszym razie nieznaczne osłabienie. Żaden lek nasenny nigdy nie powodował polepszenia czuwania w czasie dnia. Co jest zadziwiające, w swoich dziennikach pacjenci nie oceniają łatwości zapadania w sen, jako lepszej w przypadku melatoniny w porównaniu do placebo. W rzeczywistości pacjenci oceniali, jakość swojego snu, jako polepszoną w przypadku podawania melatoniny, lecz nie w przypadku podawania placebo. Wzmacniająca wartość snu może w ten sposób być powiązana z zaobserwowanym polepszeniem jakości snu.
P r z y k ł a d 5
Metoda
Działanie preparatu z długotrwałym uwalnianiem melatoniny na subiektywnie ocenianą, jakość snu i stan czuwania za dnia u 170 pacjentów w podeszłym wieku cierpiących na pierwotną bezsenność (w wieku 68,5 lat) (SD 8.3) badano w losowo wybranych, podwójnie ślepych próbach, w dwóch równoległych grupach badań. Pacjentom podawano przez 2 tygodnie placebo w celu ustalenia podstawowej charakterystyki, a następnie przez 3 tygodnie melatoniną (2 mg preparatu z długotrwałym uwalnianiem na noc) lub placebo. W ciągu trzech ostatnich dni badania podstawowego i w czasie leczenia pacjentów proszono o ocenienie, jakości swojego snu poprzedniej nocy i swoich odczuć porannych. Pytanie, o jakość snu brzmiało: „Jak porównałbyś, jakość swojego snu po stosowaniu leków z jakością snu bez stosowania leków (twoim zwyczajnym snem)?” Pacjenci oznaczali poziom odczuwanej przez nich jakości snu na 100 mm, niezakreskowanej linii poziomej z dwoma punktami końcowymi. Lewy punkt końcowy oznaczony był, jako „mniej wypoczęty niż zazwyczaj”, a prawy punkt końcowy
PL 209 922 B1 oznaczono, jako „bardziej wypoczęty niż zazwyczaj”. Pytanie o stan po przebudzeniu brzmiało: „Jak się teraz czujesz?” Pacjenci oznaczali poziom odczuwanego przez nich stanu po obudzeniu na 100 mm, niezakreskowanej linii poziomej z dwoma punktami końcowymi. Lewy punkt końcowy oznaczony był, jako „zmęczony”, a prawy punkt końcowy oznaczony był jako „czujny”. Mierzona była odległość w milimetrach dla danych wprowadzonych przez pacjentów od prawego punktu końcowego (redukcja wartości wskazuje, zatem lepszy sen lub stan mniejszego zmęczenia). Obliczono średnią odległość z trzech nocy.
Wyniki
Wykazano, że zarówno jakość snu, jak i stanu czuwania za dnia uległy znaczącemu polepszeniu przy zastosowaniu melatoniny z długotrwałym uwalnianiem w porównaniu do placebo (tabela 2), wykazując związek pomiędzy wydłużeniem spokojnego snu i mniejszym zmęczeniem porannym.
T a b e l a 2
Działanie melatoniny o długotrwałym uwalnianiu i placebo na subiektywnie ocenianą jakość snu i stanu czuwania za dnia u pacjentów cierpiących na pierwotną bezsenność
| Odpowiedź | Melatonina, średnia zmiana w mm (SE) | Placebo, średnia zmiana w mm (SE) |
| Zmiana w zaobserwowanej jakości snu | -24,3 (2,6)* | -17,6 (2,1) |
| Zmiana w zaobserwowanym stanie czuwania | -16,8 (2,7)* | -6,6 (2,0) |
*Różnica w porównaniu z placebo jest znaczna (p<0,05) Wnioski
Wnioski
Wyniki pokazują, że melatonina polepszyła wzmacniającą wartość snu u pacjentów cierpiących na pierwotną bezsenność.
P r z y k ł a d 6
Metoda
Wykonano następujące doświadczenia w podwójnie ślepej próbie, w trybie kontrolowanego krzyżowo placebo. Każdy pacjent otrzymał wszystkie trzy rodzaje tabletek (placebo, tabletki o regularnym uwalnianiu i długotrwałym uwalnianiu), lecz w losowej kolejności nieznanej pacjentom ani personelowi.
Wyniki
Podawanie melatoniny (2 mg) w preparacie z długotrwałym uwalnianiem (SR-Mf), raz dzienne o godz. 10 wieczorem przez jeden tydzień, ośmiu starszym osobom cierpiącym na bezsenność dało ostatecznie znaczny wzrost wydajności ich snu, lecz nie czasu zasypiania (wydajność snu jest ilością czasu spania w porównaniu z całkowitym czasem spędzonym w łóżku; czas zasypiania jest to czas potrzebny, aby zapaść w sen od momentu pierwszego zgaszenia świateł). Z drugiej strony, leczenie niektórych osób melatoniną (2 mg) w preparacie o regularnym uwalnianiu (RM) nie poprawiło wydajności snu, lecz skróciło czas zasypiania u tych samych przypadków w porównaniu do leczenia placebo. Wyniki te można objaśnić przez krótką połowiczną przemianę melatoniny we krwi. Tak więc, preparat z długotrwałym uwalnianiem powoduje niższy poziom hormonów we krwi w dłuższym okresie czasu, a zatem jego działanie może rozpocząć się powoli, lecz staje się następnie znaczące w ciągu nocy.
Poziom kortyzolu u tych pacjentów oszacowano przy pomocy badania obecności hormonów w moczu w dwugodzinnych interwałach przez okres 24 godzin. W grupie leczonej placebo, pacjenci mieli rytm kortyzolu, który osiągnął szczyt o 8:36 rano i następnie jego poziom spadał, co jest zjawiskiem znanym w przypadku osób w wieku powyżej 40 lat. Średni 24 godzinny stopień wydzielania na godzinę (przybliżone stężenie w krwi) kortyzolu w moczu w grupie kontrolnej wynosił 3,2 mikrograma na godzinę. Amplituda rytmu (tj. maksymalne odchylenie od średniej w ciągu 24 godzin od maksymalnego lub minimalnego stopnia wydzielania) wyniosło 1,8 mg na godzinę.
Po leczeniu przez 1 tydzień preparatem z regularnym uwalnianiem melatoniny, została zredukowana całkowita ilość wydzielanego kortyzolu. Średni 24 godzinny stopień wydzielania obniżył się do 2,5 mg na godzinę, a amplituda obniżyła się do 1,0 mg na godzinę. Oprócz tego nastąpiło małe przesunięcie wsteczne czasu szczytowego, który pojawił się o 8:27 rano. Przewidywany rytm kortyzolu po podaniu preparatu z regularnym uwalnianiem melatoniny jest zgodny z obserwacjami dokonanymi przez Terzolo et al., J. Pineal Research, 1990, 9:113-124. Jednakże obniżenie średnich 24 godzinnych poziomów i amplitudy rytmu kortyzolu nie zostało przez Terzolo zaobserwowane.
PL 209 922 B1
Po jednotygodniowym leczeniu preparatem z długotrwałym uwalnianiem melatoniny wykazano, że podobnie jak w przypadku zwykłej melatoniny, wydzielanie kortyzolu zostało osłabione (średni 24 godzinny stopień wynosił 2,5 mg na godzinę), a amplituda 1,2 mg na godzinę (jak przy regularnym uwalnianiu), lecz wartość szczytowa była opóźniona znacząco i pojawiła się o 12:06 po południu. Zatem wartość szczytowa, zamiast być taka sama lub nieco ją wyprzedzać, była opóźniona przez podawanie preparatu z długotrwałym uwalnianiem melatoniny. To samo wykazano względem profilu kortyzolu u tych pacjentów po 1 miesiącu leczenia preparatem z długotrwałym uwalnianiem (średnie 24 godzinne wydzielanie 2,5 mg na godzinę, amplituda 1,0 mg na godzinę i czas szczytu o godzinie
12:08).
Wnioski
Wyniki te pokazują, że reakcja organizmu na melatoninę nie jest oczywista: organizm odczytuje profil melatoniny, a nie tylko fakt jej obecności w pewnym czasie. Co ciekawe, w przypadku ludzi młodszych niż 40 lat wiadomo, że rytm kortyzolu jest również opóźniony w porównaniu do ludzi starszych. Stąd, profil kortyzolu wytworzony u osób starszych po leczeniu preparatem z długotrwałym uwalnianiem melatoniny jest podobny do tego u ludzi młodszych.
Dyskusja.
W przypadku człowieka udokumentowano odwrotną relację pomiędzy kortyzolem i jakością snu, tj. gdy jakość i ilość snu zmniejszają się, wzrasta poziom adrenalinowego hormonu kortyzolu. Można zauważyć, że kortyzol jest hormonem stresu i jego wysoki poziom w nocy może przeciwdziałać działaniu wzmacniającemu snu. Omawiane doświadczenie pokazuje, że podawanie preparatu z regularnym uwalnianiem melatoniny może obniżyć produkcję kortyzolu, lecz podawanie preparatu z długotrwałym uwalnianiem melatoniny zarówno obniża poziom kortyzolu, jak i opóźnia jego wartość szczytową, i w ten sposób może pogłębić sen w czasie świtania.
Mówiąc o lekach nasennych, jak to zdefiniowano na użytek omawianego wynalazku, takich jak zolpidem, decydujący jest fakt, że ich usuwanie będzie szybkie i że rano brak będzie śladu tych leków. Ponieważ lek wpływa wyłącznie na inicjację snu, jest użyteczny do zwiększenia swego działania w pierwszej godzinie w taki sposób, aby uzyskać maksymalną wydajność przy niższej dawce i uniknąć późniejszego szkodliwego działania w nocy. Wewnętrzne działanie melatoniny, gdy podawana jest wspólnie z np. zolpidemem zostaje podtrzymane. Kombinacja melatoniny i zolpidemu będzie, zatem pozwalała na polepszenie subiektywnego czasu zasypiania (co nie jest obserwowane przy stosowaniu samej melatoniny), podczas gdy uniknie się późniejszego niekorzystnego działania zolpidemu w nocy (na pamięć i koordynację).
P r z y k ł a d 7
Metoda
Badano działanie preparatu z długotrwałym uwalnianiem melatoniny na subiektywnie ocenianą jakość snu i stan czuwania za dnia u 5 pacjentów cierpiących na pierwotną bezsenność w wieku 55 lat starszych, którzy przyjmowali już wcześniej 10 mg zolpidemu na noc. Pacjentom podawano przez tygodnie placebo w celu ustalenia podstawowej charakterystyki i następnie przez 3 tygodnie melatoninę (2 mg na noc preparatu z długotrwałym uwalnianiem). W ciągu trzech ostatnich dni badania podstawowego i leczenia, pacjentów proszono o ocenę jakości ich snu poprzedniej nocy. Pytanie o jakość snu brzmiało: „Jak porównałbyś jakość swojego snu po stosowaniu leków ze snem bez stosowania leków (twoim zwyczajnym snem)?”. Pacjenci oznaczali poziom zaobserwowanej przez nich, jakości snu na 100 mm, niezakreskowanej linii poziomej z dwoma punktami końcowymi. Lewy punkt końcowy oznaczony był, jako „mniej wypoczęty niż zazwyczaj”, a prawy punkt końcowy oznaczony był jako „bardziej wypoczęty niż zazwyczaj”. Mierzona była odległość w mm dla danych wprowadzonych przez pacjenta od prawego punktu końcowego (redukcja wartości, zatem wskazuje lepszy sen lub stan mniejszego zmęczenia). Obliczono średnią odległość z trzech nocy. Definiowano to, jako średnie polepszenie w ciągu 3 nocy o 10 mm na 100 mm widocznych wzdłuż skali.
Wyniki
Wykazano, że 3 spośród 5 pacjentów przyjmujących zolpidem reagowało na terapię połączoną z melatoniną (60%). Powyższa wartość jest równa takiej, którą otrzymano w równoległych badaniach pacjentów, którzy nie przyjmowali jednocześnie zolpidemu.
Wnioski
Polepszenie jakości snu podczas łączonej terapii z melatoniną można przypisywać melatoninie, a nie zolpidemowi, ponieważ pacjenci przyjmowali zolpidem już w czasie badania podstawowego. Oprócz tego, synergia pomiędzy dwoma lekami jest szczególnie ewidentna w pierwszej godzinie po
PL 209 922 B1 podaniu i nie powinna oddziaływać na całonocną jakość snu. Co więcej, dane te pokazują, że kliniczna wydajność melatoniny (po okresie synergii) jest długotrwała, gdy podaje się ją wraz z zolpidemem.
Dyskusja.
Ponieważ wiadomo, że zolpidem nie polepsza profilu endogennej melatoniny, jak i to, że melatonina nie wiąże się z receptorem benzodiazepiny, staje się jasne, że wzmocnienie (lub synergizm) zgodnie z omawianym wynalazkiem, nie występuje ani z powodu zastąpienia niedoboru melatoniny przez zolpidem, ani z powodu wiązania się obydwu środków z tym sam3an receptorem.
Claims (4)
1. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca melatoninę o przedłużonym działaniu, znamienna tym, że oprócz co najmniej jednego nośnika, substancji wypełniającej, powłoki lub środka pomocniczego, zawiera tylko następujące składniki czynne:
- co najmniej jeden związek wybrany z grupy obejmującej zaleplon, zoldipem, zopiclon i trazodon poniżej ilości terapeutycznej, oraz
- melatoninę, w postaci do przedłużonego uwalniania, w ilości i postaci skutecznej dla krótkoterminowego wzmocnienia efektu nasennego, co najmniej jednego wymienionego związku zawartego w ilości poniżej ilości terapeutycznej.
2. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1, znamienna tym, że jest dostosowany do regularnego uwalniania przynajmniej jednego związku.
3. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera, co najmniej jedną żywicę akrylową.
4. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1, znamienna tym, że jest w jednostkowej postaci dawkowania.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IL149377A IL149377A (en) | 2002-04-28 | 2002-04-28 | Pharmaceutical formulation comprising melatonin for the potentiation of the effect of hypnotic compounds |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL372867A1 PL372867A1 (pl) | 2005-08-08 |
| PL209922B1 true PL209922B1 (pl) | 2011-11-30 |
Family
ID=29227410
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL372867A PL209922B1 (pl) | 2002-04-28 | 2003-03-20 | Kompozycja farmaceutyczna zawierająca melatoninę |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20050175692A1 (pl) |
| EP (1) | EP1494650B1 (pl) |
| JP (1) | JP2005527583A (pl) |
| KR (1) | KR101000624B1 (pl) |
| CN (1) | CN100386070C (pl) |
| AR (1) | AR039232A1 (pl) |
| AT (1) | ATE507831T1 (pl) |
| AU (1) | AU2003227304B2 (pl) |
| BR (1) | BR0308762A (pl) |
| CA (1) | CA2477516C (pl) |
| DE (1) | DE60336999D1 (pl) |
| DK (1) | DK1494650T3 (pl) |
| EA (1) | EA007954B1 (pl) |
| ES (1) | ES2366116T3 (pl) |
| GT (1) | GT200300064A (pl) |
| HK (1) | HK1075616A1 (pl) |
| HN (1) | HN2003000115A (pl) |
| IL (1) | IL149377A (pl) |
| IS (1) | IS2858B (pl) |
| MX (1) | MXPA04009893A (pl) |
| NO (1) | NO332525B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ536298A (pl) |
| PE (1) | PE20040161A1 (pl) |
| PL (1) | PL209922B1 (pl) |
| PT (1) | PT1494650E (pl) |
| TW (1) | TW200305404A (pl) |
| UA (1) | UA86924C2 (pl) |
| UY (1) | UY27753A1 (pl) |
| WO (1) | WO2003086352A1 (pl) |
| ZA (1) | ZA200407563B (pl) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU2004308962A1 (en) * | 2003-12-24 | 2005-07-14 | Sepracor Inc. | Melatonin combination therapy for improving sleep quality |
| TW200626137A (en) * | 2004-12-13 | 2006-08-01 | Takeda Pharmaceuticals Co | Preventive or therapeutic agent for sleep disorder |
| US20060198872A1 (en) * | 2005-03-07 | 2006-09-07 | Chioma Ikonte | Plant based dietary supplement for improving the duration and quality of sleep |
| KR20070070307A (ko) * | 2005-08-24 | 2007-07-04 | 에스에스 세야쿠 가부시키 가이샤 | 수면 개선 의약 조성물 |
| CN1299680C (zh) * | 2005-08-29 | 2007-02-14 | 陈彦方 | 一种治疗失眠的黑白制剂 |
| AR056076A1 (es) * | 2005-09-20 | 2007-09-19 | Takeda Pharmaceutical | Agente profilactico o terapeutico para el desorden de sueno |
| CN102018681A (zh) * | 2010-12-10 | 2011-04-20 | 荣港生技医药科技（北京）有限公司 | 一种美乐托宁缓释剂、其制备方法及其应用 |
| US8691275B2 (en) | 2011-01-28 | 2014-04-08 | Zx Pharma, Llc | Controlled-release melatonin compositions and related methods |
| US9532952B2 (en) * | 2011-01-28 | 2017-01-03 | Physician's Seal, LLC | Controlled-release compositions of melatonin combined with sedative and/or analgesic ingredients |
| EP2570126B1 (en) * | 2011-09-16 | 2014-03-26 | Darius Rassoulian | Use of melatonin for treating acute alcohol intoxication |
| US10849856B2 (en) | 2016-10-31 | 2020-12-01 | Neurim Pharmaceuticals Ltd. | Melatonin mini-tablets and method of manufacturing the same |
| ES2828034T3 (es) * | 2016-10-31 | 2021-05-25 | Neurim Pharma 1991 | Minicomprimidos de melatonina y método de fabricación de los mismos |
| CN109364031A (zh) * | 2018-10-07 | 2019-02-22 | 威海贯标信息科技有限公司 | 一种盐酸曲唑酮片剂组合物 |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4600723A (en) * | 1983-05-18 | 1986-07-15 | Monash University | Method for minimizing disturbances in circadian rhythms of bodily performance and function |
| US5707652A (en) * | 1990-12-04 | 1998-01-13 | State Of Oregon | Methods of treating circadian rhythm phase disorders |
| IT1251544B (it) * | 1991-05-13 | 1995-05-17 | Gabriele Biella | Composizioni farmaceutiche attive nella terapia dei disturbi del sonno comprendenti melatonina o un suo derivato in associazione con un derivato benzodiazepinico |
| FR2718020B1 (fr) * | 1994-04-01 | 1996-05-31 | Biotec Centre Sa | Composition galénique mucoadhésive hétérofonctionnelle. |
| BR9607169A (pt) * | 1995-02-01 | 1997-11-11 | Neurim Pharma 1991 | Uso de meletonina e formulação farmacêutica para uso no tratamento de um viciado em drogas múltiplas |
| CN100443480C (zh) * | 1996-03-08 | 2008-12-17 | 武田药品工业株式会社 | 三环化合物及其制备和用途 |
| WO1997037670A1 (en) * | 1996-04-10 | 1997-10-16 | Chronorx, Llc | Unit dosage forms, containing magnesium, vitamin c, vitamin e, folate and selenium, for treatment of vasoconstriction and related conditions |
| DE69728883T2 (de) * | 1996-07-17 | 2005-04-07 | Merck & Co., Inc. | Änderung des zirkadischen rhythmus mit nicht-peptidischen neurokinin-1 rezeptor antagonisten |
| EP1100508B8 (en) * | 1998-06-09 | 2004-01-07 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Pharmaceutical combination comprising a tricyclic compound and at least one of zolpidem, zopiclone and brotizolam for treating or preventing sleep disorders |
| CN1131030C (zh) * | 1999-03-18 | 2003-12-17 | 胡秀云 | 一种由褪黑素和安定制成的调节睡眠的组合物 |
| HUP0203437A3 (en) | 1999-03-22 | 2003-07-28 | Immugen Pharmaceuticals Inc So | Use of resorcinol derivatives for producing pharmaceutical compositions for treatment of immune diseases |
| IL144900A (en) * | 2001-08-14 | 2013-12-31 | Neurim Pharma 1991 | Melatonin and drugs containing it for use in the treatment of primary insomnia, and the manufacture of those drugs |
-
2002
- 2002-04-28 IL IL149377A patent/IL149377A/en active IP Right Grant
-
2003
- 2003-03-17 GT GT200300064A patent/GT200300064A/es unknown
- 2003-03-20 EP EP03746393A patent/EP1494650B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-03-20 UA UA20041008558A patent/UA86924C2/ru unknown
- 2003-03-20 EA EA200401331A patent/EA007954B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2003-03-20 DE DE60336999T patent/DE60336999D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-03-20 WO PCT/IL2003/000240 patent/WO2003086352A1/en active Application Filing
- 2003-03-20 MX MXPA04009893A patent/MXPA04009893A/es active IP Right Grant
- 2003-03-20 AT AT03746393T patent/ATE507831T1/de active
- 2003-03-20 DK DK03746393.2T patent/DK1494650T3/da active
- 2003-03-20 US US10/510,625 patent/US20050175692A1/en not_active Abandoned
- 2003-03-20 PE PE2003000278A patent/PE20040161A1/es not_active Application Discontinuation
- 2003-03-20 KR KR1020047015934A patent/KR101000624B1/ko active IP Right Grant
- 2003-03-20 CA CA2477516A patent/CA2477516C/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-03-20 JP JP2003583375A patent/JP2005527583A/ja active Pending
- 2003-03-20 BR BR0308762-0A patent/BR0308762A/pt not_active Application Discontinuation
- 2003-03-20 AU AU2003227304A patent/AU2003227304B2/en not_active Expired
- 2003-03-20 PT PT03746393T patent/PT1494650E/pt unknown
- 2003-03-20 CN CNB038075644A patent/CN100386070C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2003-03-20 ES ES03746393T patent/ES2366116T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-03-20 PL PL372867A patent/PL209922B1/pl unknown
- 2003-03-20 NZ NZ536298A patent/NZ536298A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-04-01 TW TW092107377A patent/TW200305404A/zh unknown
- 2003-04-02 AR ARP030101156A patent/AR039232A1/es not_active Application Discontinuation
- 2003-04-07 HN HN2003000115A patent/HN2003000115A/es unknown
- 2003-04-07 UY UY27753A patent/UY27753A1/es not_active Application Discontinuation
-
2004
- 2004-08-27 NO NO20043576A patent/NO332525B1/no not_active IP Right Cessation
- 2004-09-21 ZA ZA2004/07563A patent/ZA200407563B/en unknown
- 2004-10-07 IS IS7492A patent/IS2858B/is unknown
-
2005
- 2005-09-05 HK HK05107777A patent/HK1075616A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Morin et al. | Therapeutic options for sleep‐maintenance and sleep‐onset insomnia | |
| Charney et al. | Hypnotics and sedatives | |
| US20050031688A1 (en) | Positive wakeup pharmaceutical sleep system with compatible pre-bedtime administration | |
| JP2007517040A (ja) | 睡眠の質を改善するためのメラトニン併用療法 | |
| PL209922B1 (pl) | Kompozycja farmaceutyczna zawierająca melatoninę | |
| JP2002536342A (ja) | ニコチン又はニコチンレセプターのリガンドとモノアミンオキシダーゼ阻害剤を含む医薬組成物、ならびにタバコ離脱症状を治療するためのそれらの使用 | |
| US20080194631A1 (en) | Medicament For the Treatment of Central Nervous System Disorders | |
| US6211229B1 (en) | Treatment of transient and short term insomnia | |
| Mendelson et al. | An assessment of short-acting hypnotics | |
| EP0724878B1 (en) | Use of melatonin for treating patients suffering from drug dependencies | |
| CN111328282A (zh) | 加波沙朵在治疗发作性睡病中的用途 | |
| US6344487B1 (en) | Treatment of insomnia | |
| TW483757B (en) | A pharmceutical formulation containing melatonin for use in treating preventing symptoms of dependence on, tolerance of, or addiction to benzodiazepine drugs | |
| Pagot et al. | Comparison of the efficacy and tolerability of zolpidem 20 mg and triazolam 0.5 mg in anxious or depressed insomniac patients | |
| Jackson et al. | Temazepam (Restoril, Sandoz Pharmaceuticals) | |
| Khouzam et al. | Orexin receptor antagonists: Alternative treatment of primary Insomnia | |
| Mendelson | DRUGS WITH HYPNOTIC PROPERTIES | |
| Singh et al. | Pharmacotherapeutic options for treatment of insomnia | |
| CA2211839C (en) | Use of melatonin for treating patients suffering from drug addiction | |
| JP2007524660A (ja) | ビタミンｅの使用 | |
| Osako et al. | Update on Anxiolytics and Hypnotics | |
| Rosenberg | Anxiolytics | |
| Kushida | Pharmacologic Treatment of Insomnia | |
| MXPA01007812A (en) | Pharmaceutical compositions containing nicotine or a ligand of nicotine receptors and a monamine oxydase inhibitor and their use for treating tobacco withdrawal symptoms |