TW200303304A - Chemical compounds - Google Patents

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Lilian Alcaraz
Mark Furber
Mark Purdie
Brian Springthorpe
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Astrazeneca Ab
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Description

200303304 ⑴ 玫、發明說明 (發明說明應敘明：發明所屬之技術領域、先前技術、内容、實施方式及圖式簡單說明） 技術領域 本發明有關具有t藥活性之某些哌啶衍生物、此衍生 物之製造方法、包括此衍生物之醫藥組合物及此衍生物作 為活性治療劑之用途。本發明又有關一種製造4、3，4 _二氣 苯氧基）哌啶之方法’其可作為製造本發明某些化合物之 中間物。 先前技術 具醫藥活性之哌啶衍生物揭示於wo 0 1 /62 728、WO 0 1/62729 及 WO 0 1 /62757 〇 化學激活素為由廣泛細胞釋出以吸引巨嗜菌、T細胞、 嗜酸性白血球、嗜鹼性白血《球及嗜中性白血球至發炎位置 之趨化性細胞素且亦在免疫系統細胞熟程中扮演一角色 。化學激活素在各種疾病及失調（包含氣喘及過敏疾病） 以及自動免疫病理（如風濕性關節炎及動脈硬化）中之免 疫及發炎反應扮演重要角色。該等小的分泌分子為8 ^ 4 k D a蛋白質之生長超族群’其特徵為保守之四種半胱胺酸 主結構。該化學激活素超族群可分成展現特徵之結構主結 構之兩種主要類別，Cys-X_Cys (C-X-C，或α )及CyS_Cys (C - C ’或/3 )族群。其區別係基於在半胱胺酸殘基之n η _ 鄰近配對間之單一胺基酸插入及序列相似性。 c-x-化學激活素包含嗜中性白血球如介白素-8 (IL-8) 及嗜中性白血球-活化胜肽2 (NAP-2)之數種強效趨化吸 引劑及活 <匕劑。 200303304 _ (2) I發明說明續頁 該C - C化學激活素包含單細胞及淋巴細胞但非嗜中性 白血球之強效趨化吸引劑，如人類單細胞化學趨化蛋白質 1-3 (MCP-1、MCP-2 及 MCP-3)、RANTES(對活化之正常 T 表現及分泌之調節）、趨曙紅素（eotaxins)及巨嗜菌發炎蛋 白質 Ια 及 1冷（ΜΙΡ-1α 及 MIP-1/3 )。 研究證明化學激活素受G蛋白質-偶合之受體之次族群 調節，其為稱為 CCR1、CCR2、CCR2A、CCR2B、CCR3 、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8、CCR9、CCR10 、CXCR1、CXCR2、CXCR3及CXCR4之受體。該等受體 代表藥物發展之良好標的，因為調節該等受體之該藥劑可 用以治療如前述之疾病及失調。 組胺為鹼性胺，2-(4-咪唑基）-乙胺，且係由組胺酸藉組 胺酸脫羧基酶而形成。其已發現於人體大部分組織中，但 以南濃度存在於肺、皮膚及胃腸道中。在細胞階段之發炎 細胞如乳細胞及嗜鹼性白血球儲存有大量組胺。已體認乳 細胞及嗜鹼性白血球之脫粒化作用及隨後釋出組胺為反 應於過敏過程臨床操作之基礎機制。組胺藉作用於特定組 胺G-蛋白質偶合之受體而產生活性，其有3種主要類型： Η 1、Η 2及Η 3。組胺Η 1拮抗劑包括用於治療患有過敏失調 尤其是鼻炎及蓴麻疹之病患之最大類調節作用。H1之拮 抗劑可藉例如阻斷組胺對後毛細血管平滑肌之作用導致 降低脈官滲透性、滲出作用及水腫而用以控制過敏反應。 «亥ίσ抗^彳亦對組胺於C -型感觉傷害神經纖維之Η 1受體之 作用產生阻斷，導致減少之發癢及打喷嚏。 200303304 (3) 發明說明續頁 病毒感染已知可引起肺發炎。實驗以顯示一般之感冒 增加空氣道中趨曙紅素之黏膜輸出。趨曙紅素滴入鼻中可 模擬一般感冒之訊號及病徵（參見Greiff L等人Allergy ( 1 999) ΙΑ (Π) 1 204-8 [實驗性一般感冒增加特應性個體 中趨曙紅素黏膜輸出]及Kawaguchi Μ等人之Int. Arch. Allergy Immunol. (2000) 122. SI 44[病毒 A感染後藉正常 空氣道表皮細胞之趨曙紅素之表現])。 發明内容
本發明提供式（I)化合物： X厂飞 0H R1/ \ N—CR2R3—(CH2)m—— W R4 CR5R6——(CR7R8)n—N—Z——Y-R 丄32 (I) 其中： X 為 CH2、0、S(0)2 或 NR10 ; Y為化學鍵、CH2、NR35、CH2NH ' CH2NHC(0)、CH(OH) 、CH(NHC(0)R33)、CH(NHS(0)2R34)、CH20 或 CH2S ; z為C(O)，或當丫為化學鍵則2亦可為8(0)2; R 1為視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜環基或稠合 至苯環之C4.6環烷基； R4為氫、cN6烷基（視情況經c3.6環烷基取代）或c3-6環烷基； R2、R3、R5、R6、R7及R8獨立為氫、（：丨.6烷基或C3-6環烷 基； m及η獨立為0或1; R9為視情況經取代之芳基或視情況經取代之雜環基； -9- 200303304 (4) 發明說明續頁 R1G、R32及R35獨立為氫、Ci.6烷基或（：3_6環烷基； R33及R34為烷基或C3_6環烷基； 其中前述芳基及雜環基基團若可能可視情況經下列之基 取代：鹵素、氰基、硝基、羥基、氧代基、S(0)kR12、 OC(〇）NR13RM、NRi5R16、NR17C(O)Ri8、NRi9C(O)NR20R21 、s(o)2nr22r23、nr24s(〇）2r25、c(o)nr26r27、c(o)r28 、C02R29、NR30C〇2R31、Cu烷基（本身視情況經NHC(O) 苯基單取代）、Cull烷基、Cu烷氧基（CU6)烷基、CV-6 烷氧基、Cu鹵烷氧基、Cle6烷氧基（Cn)烷氧基、Ci.6烷 硫基、c2.6烯基、c2_6炔基、c3_10環烷基、伸甲二氧基、 二氟伸甲二氧基、苯基、苯基（Ci -4)烷基、苯氧基、苯硫 基、苯基（Cm)烷氧基、嗎啉基、雜芳基、雜芳基（C! -4) 烷基、雜芳基氧基或雜芳基（Ci -4)烷氧基；其中剛述及之 前述笨基及雜芳基基團視情況經i素、羥基、硝基、 烷基）、S(0)2NH2、SCOhNHCCw 烷基）、 S(〇)2N(C1-4烷基）2、氰基、Cw烷基、C〗-4烷氧基、c(o)nh2 、CCCONHCCid 烷基）、C02H、C〇2(C 卜4烷基）、 烷基）、NHSCCOdCM 烷基）、C(0)(Ci-4 烷基）、CF3 或 OCF3 取代； k及r獨立為〇、1或2;
Rl3、Rl4、R15、R16、R17、R18、R19、R2〇、R2 1、R2 2、R2 3 、R24、Rh、r27、r29及r3()獨立為氫、Cl-6烷基（視情況經 鹵素、羥基或〇3.1〇環院基取代）、CH2(C2-6烯基）、C3_6環 烧基、笨基（本身視情況經鹵素、羥基、硝基、NH2、NH(C μ 200303304 _ (5) I發明說明續ΐ 院基）、N(Ci_4 烧基）2、S(0)2(Ci_4 烧基）、S(0)2NH2、 SCOhNI^CM 烷基）、SiOhNKw 烷基）2、氰基、Ci.4 烷基 、Cm 烷氧基、C(0)NH2、C(0)NH(C 卜 4 烷基）、C(〇）N(C 丨.4 烷基）2、C02H、COHCm烷基）、NHC(〇）（Ci_4烷基）、 NHSCCO^Cm 烷基）、CCCOCCm 烷基）、CF3 或 OCF3 取代）或 雜環基（本身視情況經鹵素、羥基、硝基、NH2、NH(C U4 烷基）、ncCm 烷基）2、sccodCM 烷基）、s(o)2nh2、 SCOhNI^Cw烷基）、烷基）2、氰基、Cm烷基 、Cm 烧氧基、C(0)NH2、C^CONHCCm 烷基）、c(o)n(cU4 烷基）2、C02H、COHCm烷基）、NHC^OKCm烷基）、 NH 3(0)2((^-4 烷基）、C(0)(Ci_4 烷基）、CF3 或〇CF3取代）； 或者 NR13R14、nr15r16、NR2GR21、nr22r23、nr26r27 可 獨立形成選自下列組群之4-7員雜環：吖丁啶（本身視情況 經羥基或Cm烷基取代）、吡咯啶、哌啶、吖庚因、1，4-嗎啉或1，4-哌畊，後者在相隔氮上視情況經C!-4烷基取代； R12、R25、R28及R31獨立為Cu烷基（視情況經鹵素、羥基 或C3.1()環烷基取代）、CH2(C2_6烯基）、苯基（本身視情況經 鹵素、經基、硝基、NH2、NH(Ci_4烧基）、N(Ci.4烧基）2 (且該等烷基可結合形成上述之R13及R14所述之環）、 3(〇)2(<^.4 烷基）、S(0)2NH2、SCOhNHCCw 烷基）、 SCOhNCCM烷基）2(且該等烷基可結合形成上述之R13及 R14所述之環）、氰基、Ci.4烷基、Cw烷氧基、C(0)NH2 、ccc^nhcCm烷基）、ccconcCm烷基）2(且該等烷基可結 合形成上述之R13及R14所述之環）、c〇2H、C02(Ci_4烷基） 200303304 發明說明續頁 ⑹
、NHC^OMCm 烷基）、NH 8(0)2((^.4 烷基）、¢:(0)((^ _4 烷基） 、CF3或OCF3取代）或雜環基（本身視情況經鹵素、羥基、 硝基、NH2、NH(Ci_4烷基）、N(C卜4烷基）2(且該等烷基可 結合形成上述之1113及Ri4所述之環）、S(0)2(Ci_4烷基）、 S(〇）2NH2、SCOLNHCCm 烷基）' S(0)2N(Ci-4 烷基）2(且該 等烷基可結合形成上述之R13及R14所述之環）、氰基、Ci_4 烷基、C!_4 烷氧基、C(0)NH2、C(0)NH(Ci-4 烷基）、 烷基）2(且該等烷基可結合形成上述之R13及 R14所述之環）、C02H、COdCM烷基）、NHC(0)(Ci_4烷基） 、NHSCCO^Cw 烷基）、CCOKCm 烷基）、CF3 或 OCF3 取代）； 但條件為當X為CH2及m與η均為0，則Y不為NR35 ; 或其N-氧化物、或醫藥可接受性鹽、溶劑化物或鹽之溶 劑化物。 實施方式
本發明某些化合物可展現不同異構態（如對映異構物、 非對映異構物、幾何異構物或互變體）。本發明包含所有 此異構物及其所有比例之混合物。 適當鹽包含酸加成鹽如鹽酸鹽、二鹽酸鹽、氫溴酸鹽 、磷酸鹽、硫酸鹽、乙酸鹽、二乙酸鹽、反丁烯二酸鹽、 順丁烯二酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、草酸鹽、甲烷磺酸 鹽或對-甲苯磺酸鹽。 本發明化合物可展現為溶劑化物（如水合物）且本發明 包含所有此溶劑化物。 鹵素包含氟、氣、溴及埃。 -12 - 200303304 _ (7) I發明說明續頁 烷基及基團為直鏈或分支鏈，例如甲基、乙基、至：_丙 基、盖_丙基或第三丁基。烷基較好包括1 - 6個碳原子。 烯基為例如乙烯基或烯丙基。烯基較好包括2 - 6個碳原 子。 炔基為例如炔丙基。炔基較好包括2 - 6個碳原子。 環烷基為單環且例如為環丙基、環戊基或環己基。環 烷基較好包括3 - 6個碳原子。
稠合至苯環之環烷基為例如雙環[4 · 2 · 0 ]辛-1，3 , 5 -三烯 基0 芳基較好為苯基或莕基。
雜環基為視情況稠合至一或多個其他環之芳族或非芳 族5或6員環，其包括至少一個選自包括氮、氧及硫之雜原 子；或其N-氧化物、或其S -氧化物或S -二氧化物。雜環基 為例如吱喃基、違吩基、p比洛基、2，5 -二氫？比ϋ各基、4 σ坐 基、Ρ比。坐基、崎σ坐基、異u号α圭基、σ米σ圭基、喊σ定基、嗎7林 基、说σ定基、1，6 -二氫？比σ定基（例如6 -氧代-1，6 -二氫？比淀 基）、嘧啶基、吲哚基、2,3-二氫啕哚基、苯并[b]呋喃基 (亦稱為苯并呋喃基）、苯并[b]噻吩基（亦稱為苯并噻吩基） 、2，3-二氫苯并[b]嘍吩基（例如1,1-二氧代- 2,3-二氫苯并 [b ] p塞吩基）、σ坐基、苯并p米嗤基、苯并三σ坐基、苯并崎 唑基、苯并噻唑基、1，2-二氫苯并噻唑基（例如1Η-苯并嘧 唑-2 -酮-基）、2,3 -二氫苯并噻唑基（例如2，3 -二氫苯并噻唑 -2 -酮-基）、1，2，3 -苯并ρ塞二°坐基、味σ坐并？比σ定基（如味σ坐并 [l，2-a]p比啶基）、噻吩并[3,2-bp比啶-6-基、1，2,3-苯并哼 -13 - 200303304 _ (8) I發明說明續頁 二唑基（亦稱為苯并[1，2，3 ]嘧二唑基）、2 , 1，3 -苯并嘧二唑 基、苯并呋咕（亦稱為2, 1，3 -苯并呤二唑基）、喹哼啉基、 3,4 -二氫-1H-2，1-苯并噻畊基（例如2 -二氧.代-3,4 -二氫 -1 Η - 2，1 -苯并嘧畊基）、吡唑并吡啶（例如1 Η -咐唑并[3，4 - b ] 口比啶基）、嘌呤、3，7 -二氫-嘌呤基（例如於3,7 -二氫-嘌呤 -2，6 -二S同-8 -基中）、峻淋基、異峻17林基、1，2 -二鼠異峻琳 基（例如於2H-異喳啉-1-酮-基（或稱為1-氧代-1，2-二氫異 喳啉基或1,2-二氫異喹啉基-1-酮）中）、吡啶基（例如[1，6] 莕啶基或[1，8]莕啶基）、1，4-二氫[1，8]萘啶基（例如於 1H-[1，8]莕啶-4-酮-基中）或苯并噻畊基、4H-苯并[1，4]嘧 畊基（例如於4H-苯并[1，4]嘧畊-3-酮-基中）；或其N-氧化 物（例如吡啶N-氧化物）或其S -氧化物或S -二氧化物。1 , 2 -二氫吡啶基（或編號為1，6 -二氫吡啶基）亦可存在於2 -氧代 -1，2-二鼠0比。定基中，及2,3-二氮-111-17?丨唾基亦可存在於3-氧代-2,3-二氫-1H-口引唑基中。 雜環亦可包含蟑啉基、酞畊基、3,4-二氫酞畊基（例如 於4-氧代-3,4-二氫酞畊基中）、苯并噚畊基、2,3-二氫 -4H-1，4-苯并吟畊基（例如於3-氧代-2,3-二氫-4H-1，4-苯 并呤畊基中）、3,4-二氫- 2H-1，4-苯并吟畊基（例如於3-氧代 -3,4-二氫- 2H-1，4-苯并噚畊基中）、異吲哚基、1,3-二氫 -2H-異⑼哚基（例如於1,3-二氧代-1，3-二氫- 2H-異蚓哚基 中）、吡唑并三畊基（例如吡唑并[5，1 - c ] [ 1，2，4 ]三畊基）、吡 p井基、塔p井基、9 Η -嗓吟基、吹σ坐并鳴σ定基（例如说σ坐并 [1，5 - a ]嘴咬基）、咪嗤并苯并ρ塞唾基（例如咪唾并 -14- 200303304 厂_ (9) I發明說明續頁
[2，l-b][l，3]苯并4唑基）、1，2,5二唑基、咪唑并嘧啶基 (例如σ米唾并[1 , 2 - a ] σ密唆基）、ρ奎4基、1，2 ·二氫p奎π林基 (例如於2 -氧代-1，2 -二氫喹啉基）或2，1，3 -苯并嘮二唑基 (例如為1-氧化物）；或其又可為其Ν-氧化物、或其S-氧化 物或S -二氧化物。雜環基之進一步實例為1，3 -苯并ρ塞嗤、 2，3 -二氫-1，3 -苯并噻唑（例如2 -氧代-2,3 -二氫-1，3 -苯并嘧 °坐）、4，5，6，7 -四氫口弓| σ坐、2,3 -二氫-1 Η -苯并口米口坐（例如於2 -氧代-2，3 -二氫-1 Η -苯并咪唑中）及1，4 -二氫4啉（例如於4 -氧代-1，4 -二鼠邊ρ林中）。 式（I)或（la)化合物之Ν-氧化物為例如1-氧基哌啶基化 合物。 雜芳基為芳族雜環基。亦即例如味σ南基、p塞吩基、p比 σ各基、遠σ坐基、ρ比σ坐基、4 σ坐基、異4 σ坐基、味哇基、ρ比 啶基、嘧啶基、吲哚基、苯并[b]呋喃基、苯并[b]噻吩基 、吲吐基、苯并咪。坐基、苯并三吐基、苯并$ σ坐基、苯并 隹σ坐基、1，2，3 -苯并ρ塞二哇基、味σ坐并吹σ定基、σ塞吩并 [3,2-b]吡啶-6-基、1，2,3-苯并吟二唑基、2，1，3-苯并嘧二 σ坐基、苯并吱咕基、峻吟淋基、P比唾并< σ定、嗓σ令、0奎p林 基、異喹啉基、茬啶基、苯并嘧畊基、唓啉基、酞畊基、 苯并号畊基、異吲哚基、吡唑并三畊基、吡畊基、嗒畊基 、吡唑并嘧啶基、咪唑并苯并嘧唑基、咪唑并嘧啶基、喳 啉基或2，1，3-苯并吟二唑基或其N-氧化物（如吡啶N-氧化 物）、或其S -氧化物或S -二氧化物。 鹵烷基為帶有一或多個（如1至6個）鹵素原子之烷基且 -15 - 200303304 (ίο) 發明說明續頁 為例如C F 3。烷氧基烷基為例如c Η 3 0 C Η 2、C Η 3 C Η 2 0 C Η 2 或CH3CH2〇(CH2)2。鹵烧基氧基為帶有一或多個（如1至6 個）鹵素原子之烷氧基且為例如〇cf3。烷氧基烷氧基為例 如 ch3och2o、ch3ch2och2o或 CH3CH20(CH2)20。苯基 烷基為例如芊基、苯基乙-1-基或苯基乙-2-基。苯基烷氧 基為例如爷氧基。雜芳基烧基為例如17比σ定基甲基或σ密淀基 曱基。雜芳氧基為例如吡啶氧基或嘧啶氧基。雜芳基烷氧 基為例如吡啶基甲氧基或嘧啶基曱氧基。 本發明一目的中係提供式（I)化合物，其中： X為 CH2、0、s(0)2 或 NR10; Υ為化學鍵、CH2、NR35、 CH2NH、CH2NHC(0)、CH(OH)、CH(NHC(0)R33)、 CH(NHS(0)2R34)、CH20 或 CH2S; Z 為 C(O)，或當 Y為化學 鍵則Z亦可為s(0)2 ; R1為視情況經取代之芳基、視情況 經取代之雜環基或稠合至苯環之C4-6環烷基；R4為氫、Ci-6 烷基（視情況經C3.6環烷基取代）或c3_6環烷基；R2、R3、R5 、R6、R7及R8獨立為氫、C u烷基或C3_6環烷基；m及η獨 立為0或1 ; R9為視情況經取代之芳基或視情況經取代之 雜環基；R1G、R32、R33及R35獨立為氫或Cb6烷基；R34為 C i -6烷基；其中前述芳基及雜環基基團若可能可視情況經 下列之基取代：鹵素、氰基、硝基、羥基、氧代基、S(0)kR 12 、0C(0)NR13R14、NR15R16、NRWC(〇)R18、NR19C(O)NR20R21 、s(o)2nr22r23、nr24s(o)2r25、c(0)nr26r27、c(o)r28 、C02R29、NR30CO2R31、Ch6 烷基、ci-6 鹵烷基、c!_6 烷 氧基（Ci_6)烧基、Ci_6烧氧基、Cl-6_烧乳基、Ci-6烧氧基 200303304 發明說明續頁 00 (Cm)烷氧基、Cm烷硫基、C2_6烯基、c2_6炔基、〔3_10環 烷基、伸曱二氧基、二氟伸曱二氧基、苯基、苯基（Ci-4) 烧基、苯氧基、苯硫基、笨基（C1-4)烧氧基、雜务基、雜 芳基（<^丨_4)烷基、雜芳基氧基或雜芳基（C1·4)烧氧基；其中 剛述及之前述苯基及雜芳基基團視情況經鹵素、沒基、硝 基、SCOMCm 烷基）、S(0)2NH2、氰基、Ci-4 烷基、Ci-4 烷氧基、C(0)NH2、CCCONHCCm 烷基）、C02H、COdCM 烷基）、NHCCOMCm 烷基）、NHS(0)2(Cm 烷基）、CCOMCm 烷基）、CF3或〇CF3取代；k及r獨立為0、1或2; R13、R14 、R15、R16、R17、Ri8、R19、R20、R21、R22、R23、R24 、R26、R27、R29、R3G及R31獨立為氫、Cu烷基（視情況經 鹵素、羥基或C3.1()環烷基取代）、CH2(C2-6烯基）、苯基 (本身視情況經li素、羥基、硝基、N Η 2、N H (C〗_ 4烧基） 'NCCm烷基）2、SCOWCm烷基）、S(0)2NH2、SCOhNHCCi^ 烷基）、SCOhNd^烷基）2、氰基、Ci_4烷基、CU4烷氧基 、（：（0)NH2、C^CON^Cw 烷基）、烷基）2、C02H 、烷基）、NHC(0)(C 卜 4 烷基）、NHS(0)2(C 卜 4 烷基） 、（:（OMCm烷基）、CF3或OCF3取代）或雜環基（本身視情況 經鹵素、經基、硝基、NH2、NH(Ci-4烧基）、N(Cb4烧基）2 、SCOWCm烷基）、S(0)2NH2、SCOHNHCCm烷基）、 SCOhNdd烷基）2、氰基、Cm烷基、Ci_4烷氧基、C(0)NH2 、CCCONHKCw 烷基）、烷基）2、C02H、COHCm 烷基 ^NHCCOKCm 烷基）、ΝΗ3(0)2(<^-4 烷基）、¢(0)((^-4 烷基）、cf3 或 ocf3 取代）；或者 nr13R14、nr15r16、nr2Gr21 200303304 (12) I發明說明續頁 、NR22R」、NR26R27可獨立形成選自下列組群之4·7員雜 環：吖丁啶、吡咯啶、哌啶、吖庚因、丨，扣嗎啉或丨，仁哌 畊’後者在相隔氮上視情況經Ci_4烷基取代；Rl2、R25及 R^· °獨立為C i _6院基（視情況經鹵素、羥基或c 3 ^ q環烷基取 代）、CH2(C2-6婦基）、笨基（本身視情況經鹵素、羥基、硝 基、NH2、ΝΗ^·4烧基）、烷基）2(且該等烷基可結 · 合形成上述之R1』及R14所述之環）、s(〇)2(Cm烷基）、 · S(0)2NH2、SCOhNHd^ 烷基）、s(〇)2N(Ci4 烷基）2(且該 等烧基可結合形成上述之R13及所述之環）、氰基、C^4 ® 烷基、Cw烧氧基、C(〇）NH2、CCC^NHCCm烷基）、 ¢:(0)^(^-4烷基）2(且該等烷基可結合形成上述之rH及 R14 所述之環）、C02H、C02(Ch4 烷基）、NHC^COCCm 烷基） 、nhscomCm 烷基）、¢:(0)((^.4 烷基）、cf3 或 ocf3 取代） 或雜環基（.本身視情況經鹵素、羥基、硝基、NH2、NHCCi.4 烷基）、N(C!_4烷基）2(且該等烷基可結合形成上述之R13及 R14所述之環）、S(0)2(c 卜4烷基）、S(0)2NH2、 烷基）、SCOhNiCM烷基）2(且該等烷基可結合形成上述之 鲁 R13及R14所述之環）、氰基、Cm烷基、Ci.4烷氧基、C(0)NH2 、（：（CONH^Cm烷基）、烷基）2(且該等烷基可結 · 合形成上述之R13及R14所述之環）、C02H、C02(Cm烷基） 、 、NHC(0)(Ci-4 烷基）、NHSiCOHCid 烷基）、c(〇）（c 丨.4 烷基） 、CF3或OCF3取代）；但條件為當X為CH2&m與η均為0， 則Υ不為NR35 ;或其Ν-氧化物、或醫藥可接受性鹽、溶劑 化物或鹽之溶劑化物。 -18- 200303304 (13) 本發明之另一目的係权七、 發明說明續頁 (la)化合物：
OH
R 1/ X
N- -CR2R3-^(CH2)「 CR5R6—(CR7R8)n—N-jpR! 〇 (la) 其中：X為CH2、〇、S(〇)^NRl〇; Rl為視情況經取代之 芳基或視情況經取代之雜環基；R4為氫、C|-6烷基(視情 C3_6環烷基；
R
R
R
、R 況經C 3 · 6環烷基取代）或 及R8獨立為氫、Cw烷基或環烧基，爪及11獨立為〇或1 ;R9為視情況經取代之芳基或視情況經取代之雜環基； R1G為氫或Cu燒基；其中前述芳基及雜環基基團若可能
可視情況經下列之基取代：i素、氰基、硝基、羥基、氧 代基、S(〇）kR12、〇c(0)NR13R14、nr15r16、nr17c(o)r18 、NR19C(O)NR20r2i、s(〇)2NR22R23、nr24s(〇)2r25、 C(0)NR26R27、C(〇)R28、C02R29、NR30CO2R31、Cu 烷基 、Cull烧基、c〗.6烷氧基（Ci.6)烷基、Cu烷氧基、Cu 鹵烧氧基、C!.6烷氧基（Cn)烷氧基、Ci.6烷硫基、C2_6烯 基、C2_6炔基、C3-】0環烷基、伸曱二氧基、二氟伸甲二氧 基、苯基、苯基（(^_4)烷基、苯氧基、苯硫基、苯基（Cm) 烧氧基、雜芳基、雜芳基（Ci-4)烷基、雜芳基氧基或雜芳 基（C!-4)烧氧基；其中剛述及之前述苯基及雜芳基基團視 情況經鹵素、羥基、硝基、WCOJCm烷基）、s(〇）2nh2 、氰基、Ci.4 烷基、c14 烷氧基、c(〇）NH2、C(〇）NH(Ci-4 烷基）、C〇2H、COHCm 烷基）、NHC(〇）（Ci_4 烷基）、 NHSCOMC^ 烷基）、C(0)(Ci.4 烷基）、CF3 或 OCF3 取代；k -19- 200303304 (14) 發明說明續頁 及 Γ獨立為 〇、1 或 2; Rl。、R14、Rl5、r16、r17、r18 及 r19 、R2。、R2 丨、R22、R2j、、r26、r27、r29、尺3〇及 r3i 獨立為氫、c ! -6烧基（視情況經鹵素、羥基或c ^ Q環烷基 取代）、CH2(C2_6稀基）、笨基（本身視情況經鹵素、羥基、 硝基、NH2、NHCCm 烷基）、n(Ci_4 烷基）2、烷 基）、s(〇）2nh2、氰基、c1-4烷基、Cl.4烷氧基、c(〇）NH2 、CCCONHCCm 烧基）、C02H、COHCm 烷基）、NHCCOKCm 烷基）、NHS^MCm 烷基）、CCOKCm 烷基）、cf3 或 ocf3 取代）或雜環基（本身視情況經鹵素、經基、硝基、Ν Η 2、 NHCCi-4 烷基）、N(Ci.4 烷基）2、8(0)2((^.4 烷基）、S(0)2NH2 、SCOhNHCCw 烷基）、SCOhNCCw 烷基）2、氰基、Ci_4 烷 基、Ci.4烷氧基、C(〇）NH2、CCCONHiCM烷基）、CCCONCCm 烷基）2、C02H、COHCm烷基）、NHCCOKCm烷基）、 ^^8(0)2(〇1.4烷基）、0(0)((：1-4烷基）、〇?3或〇〇?3取代）； 或者 NR13R14、nr15r16、NR20R21、NR22R23、NR26R27 可 獨立形成選自下列組群之4 - 7員雜環：吖丁啶、吡咯啶、 哌啶、吖庚因、1，4 -嗎啉或1，4 -哌畊，後者在相隔氮上視 情況經CU4烷基取代；R12、R25及R28獨立為Cu烷基（視情 況經鹵素、羥基或C3.1Q環烷基取代）、CH2(C2.6烯基）、苯 基（本身視情況經_素、羥基、硝基、NH2、NEKCy烷基） 、N(CU4烷基）2(且該等烷基可結合形成上述之R13及R14所 述之環）、S(0)2(C1.4烷基）、S(0)2NH2、S(0)2NH(C卜4烷基） 、S(0)2N(CU4烷基）2(且該等烷基可結合形成上述之R13及 R14所述之環）、氰基、Cm烷基、Cm烷氧基、c(〇）NH2 -20- 200303304 _ (15) I發明說明續頁 、（:（0)NH(CU4烷基）、c(0)N(Ci_4烷基）2(且該等烷基可結 合形成上述之R13及R14所述之環）、C02H、C02(Ci_4烷基） 、nhccokCm烷基）、nhscomCw 烷基）、cjokCm 烷基） 、C F 3或Ο C F 3取代）或雜環基（本身視情況經鹵素、羥基、 硝基、NH2、NH(CU4烷基）、Ndd烷基）2(且該等烷基可 結合形成上述之R13及R14所述之環）、3(0)2((^.4烷基）、 S(〇）2NH2、烷基）、S(0)2N(Ci_4 烷基）2(且該 等烷基可結合形成上述之R13及R14所述之環）、氰基、C!_4 烷基、Ci-4 烷氧基、C(0)NH2、C(0)NH(Ci_4 烷基）、 CCC^Nd·4烷基）2(且該等烷基可結合形成上述之r13及 R14所述之環）、C02H、C02(C丨·4烷基）、NHC(0)(C丨_4烷基） 、NHSCOMCm 烷基）、¢:(0)((^.4 烷基）、CF3 或 OCF3 取代） :或其N-氧化物、或醫藥可接受性鹽、溶劑化物或鹽之 溶劑化物。 本發明又一目的中係提供式（I)化合物，其中：X為〇 ; Y為化學鍵、CH2、NR35、CH2NH、CH(0H)、CH(NHC(0)R33) 、（:H(NHS(〇）2R34)或ch2o ; z為C(〇），或當Y為化學鍵則 Ζ亦可為S(O)2 ; R1為視情況經取代之苯基；R4為氫或c !.6 烷基；R2、、R6、R7 & r8若存在則均為氫；⑺及n 獨立為0或1 ; R9為視情況經取代之芳基或視情況之雜環基 ;R32及R35獨立為氫或Cu烷基；R33及RW為Cl_6烷基；其 中前述苯基、芳基及雜環基基團若可能可視情況經下列之 基取代：鹵素、氰基、羥基、氧代基、s(o)2r12、nr15r16 、nr17c(o)r18、s(o)2nr22r23、nr24s(o)2r25、c(o)nr26r27 200303304 發明說明續頁 (16) 、C〇2R29、Ci-6烷基（本身視情況經NHC(〇）苯基單-取代） 、CF3、OCF3、苯基或雜芳基；其中剛述及之前述苯基及 雜芳基基團視情況經鹵素、Ci_4烷基、Ci_4烷氧基或CF3 取代；R15、R16、R17、RiS、R22、R23、R24、R26、R27 及 R 2 9獨立為氫、C 1 _ 6烧基（視情況經經基取代）或C 3 - 6環烧基 :或NR22R23可形成吖丁啶環（本身視情況經羥基或Cid烷 基取代）；R12及R25獨立為Ci.6烷基或笨基；或其醫藥可接 受性鹽。 又進一步目的中，R 1為視情況經（例如1、2或3個）鹵素 (尤其氟或氯）、氰基、Cm烷基（尤其甲基）、Cm烷氧基 (尤其曱氧基）、SCCOHCm 烷基）、s(o)2nh2、S(〇）2NH(Ci.4 烷基）、S(0)2NH(C3.6 環烷基）、¢:(0)2((^.4 烷基）、 (3(〇川11((：1.4烷基）或（：（0)>^2取代之苯基。 另一目的中，R 1為視情況經（例如1、2或3個）鹵素（尤其 氟或氯）、氰基、Cm烷基（尤其曱基）或匕^烷氧基（尤其曱 氧基）取代之苯基。進一步目的中，R1為經1、2或3個氟、 氯、曱基或氰基取代之苯基。另一目的中，R1為經1、2 或3個氟、氯或曱基取代之苯基。因此，R 1為例如2 -甲基 •4-氣苯基、3 -曱基- 2,4-二氯苯基、3,4-二氟苯基、3 -氟- 4-氯苯基或4-氯苯基。又其他目的中，R1為3,4-二氣苯基。 另一目的中，X為0。 又一目的中，Y為化學鍵。 另一目的中，Z為C(〇）。 又一目的中，m為0。 .22 - 200303304
發明說明續頁 又一目的中，n為0。 又一目的中，m及η均為0。 又一目的中，R4為氫或C卜6烷基（如甲基）。又另一目的 中，R4為氫。 又另一目的中，R2、R3、R5、R6、R7及R8均為氫；及 進一步目的中，η為0及R2、R3、R5及R6均為氫。 又一目的中，R2、R3、R4、R5、R6、R7及R8若存在則 均為氫。 又一目的中，R9為單-或二-取代之苯基、未經取代之雜 環基或單-或二-取代之雜環基，該取代基可選自上述者。 另一目的中，R9為視情況經取代之雜環基，其中雜環 基係選自：ρ塞吩基、？比σ各基、4 σ坐基、< σ坐基、4 σ坐基、 異呤唑基、咪唑基、1，2，5 -哼二唑基、吡啶基、1，6 -二氫 叶匕°定基（例.如於6 _氧代-1，6 -二氫？比σ定基或2 -氧代-1，2 -二氫 叶匕σ定基中）、喷σ定基、Μ丨噪基、σ坐基、2，3 -二氫-1 Η - 4丨嗤 基（例如於3 -氧代-2，3 -二氫-1 Η -㈤唑基中）、咪唑并吡啶基 (如味σ坐并[1，2 - a ] ?比σ定基）、2,1，3 -苯并ρ塞二σ坐基、ρ奎ρ号琳 基、+ ρ林基、1，2 -二氫ρ奎ρ林基（例如於2 -氧代-1，2 -二氫口奎 啉基中）、1，4 -二氫喹啉基（例如於4 -氧代-1，4 -二氫喹啉中） 、異ρ奎琳基、1，2 -二氮異ρ奎11林基（例如於2 Η -異峻淋-1 - 3同-基中（或稱為1-氧代-1，2-二氫異喹啉基或1,2-二氫異喹啉 -1 -酮））、蟑啉基、3，4 -二氫酞畊基（例如於4 -氧代-3，4 -二 氫酞畊基中）、2,3-二氫- 4Η-1，4-苯并吟畊基（例如於3-氧代 -2,3-二氫-411-1，4-苯并哼畊基中）、3,4-二氫-211-1，4-苯并 -23 - 200303304 _ (18) I發明說明續頁 呤畊基（例如於3 ·氧代-3，4 -二氫-2 Η - 1 , 4 -苯并哼畊基中）、 1，3 -二氫-2 Η -異吲哚基（例如於1，3 -二氧代-1，3 -二氫-2 Η -異蚓哚基中）、说唑并三畊基（例如吡啶并[5，1 - c ] [ 1，2,4 ]三 ρ井基）、？比σ坐并°密σ定基（例如？比σ定并[1 , 5 - a ] °密σ定基）、味嗤 并苯并噻唑基（例如咪唑并[2，1叶][1，3]苯并4唑基）、咪唑 并嘧啶基（例如咪唑并[1，2 - a]嘧啶基）或2，1，3 -苯并嘮二唑 基（例如為1 -氧化物）、1，3 -苯并嘧唑、2，3 -二氫-1，3 -苯并 噻唑（例如於2 -氧代-2，3 -二氫-1 , 3 -苯并噻唑基團中）、 4，5,6，7 四氫4丨σ坐或2，3 -二氫-1 Η -笨并味°坐（例如於2 -氧代 -2,3-二氫-1?1-苯并咪唑基團中）。 又另一目的中，芳基（如苯基）或雜環基R9為未經取代或 經一或多個下列基取代：氧代基（若可能）、鹵素、C 1 - 4烷 基、CF3、Cm烷氧基、8(0)2((^.4烷基）、S(〇）2NH2、 烷基）、烷基）2 或 OCF3。 進一步目的中，當R9為雜環基，其為視情況經取代之 噻吩基、喹啉基、1，2 -二氫喹啉基、1 , 3 -苯并嘧唑基、2，3 -二氫-1，3 -苯并噻唑基、咪唑并[1，2 - a]吡啶基、異喹啉基 或1，2 -二氫異峻4基；或1，2 -二氫？比。定酮、1，6 -二氫p比啶 _、p比α坐基、p比I：各基或吲嗓基。 又另一目的中，R9為苯基或雜環基（如上述任何處定義） ，其任一者為視情況經下列基取代：鹵基、羥基、硝基、 氰基、氧代基、胺基、Cm烷基（本身視情況經3(0)2((^.4 烷基）或S(0)2苯基取代）、C!.4烷氧基、S(0)kR12{其中k為0 、：I或2(較好為2);及尺口為匕^烷基' C卜4羥基烷基、C3.7 •24- 200303304 (19) 發明說明續頁 環烷基（Cm烷基）（如環丙基曱基）或苯基}、C(〇）NH2、 NHSCCOJCw烷基）、S(0)2NH2、SiOhNHCC^烷基）或 S(〇）2N(Ci_4烧基）2(且該等烧基可結合形成上述R1。及R14 所述之環）。 另一目的中，R32為氫。 進一步目的中，R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、 R20、R21、R22、R23、R24、R26、R27、R29、R30 及 R31獨立 為氫、C 1 · 6烧基（視情況經鹵素、經基或C 3 - 1 0環烧基取代） 、CH2(C2_6烯基）、苯基（本身視情況經鹵素或匸^烷基取 代）或雜環基（本身視情況經鹵素或C i _4烷基取代）；及R 12 、R2 5及R2 8獨立為C ! _ 6烧基（視情況經鹵素、羥基或C 3 · i 〇 環烷基取代）、CH2(C2_6烯基）、苯基（本身視情況經鹵素或 C i -4烷基取代）或雜環基（本身視情況經鹵素或C i -4烷基取 代）。 又進一步目的中，R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19 、R20、R21、R22、R23、R24、R26、R27、R29 及 R3。獨立為 氫、Ci-6烷基（視情況經鹵素、羥基或C3_1G環烷基取代）、 CH2(C2_6烯基）、苯基（本身視情況經鹵素或Ci-4烷基取代） 或雜環基（本身視情況經鹵素或Ci.4烷基取代）；及R12、R25 、R28及R31獨立為Cu烷基（視情況經鹵素、羥基或C3.i〇 環烷基取代）、CH2(C2_6烯基）、苯基（本身視情況經鹵素或 C ! _4烷基取代）或雜環基（本身視情況經鹵素或C ! _4烷基取 代）。 又另一目的中，R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、 -25 - 200303304 (20) I發明說明續頁 R2〇、R21、R22、R23、R24、R26、R27、R29 及 R3Q獨立為氫 或C卜6烷基；及R12、R25、R28及R31獨立為C卜6烷基（視情 況經羥基取代）或苯基。 進一步目的中，R1()為氫。 另一目的中，R35為氫或Cm烷基（如甲基）；（例如R35為 氫）。 又另一目的中，R33為Ci-6烷基（如甲基）。 進一步目的中，R34為C!_6烷基（如甲基）。 又進一步目的中，本發明提供式（I)或（la)之化合物，其 中：R 1為視情況經2個鹵素（如氯）取代之苯基；X為Ο ; m 為 0 ; η 為 0 或 1 ; R2、R3、R4、R5、R6、R7 及 R8 均為氫；及 R9為苯基、噻吩基、喹啉基、1，3 -苯并噻唑基、2，3 -二氫 -1,3-苯并4唑基、咪唑并[1，2-a]吡啶基或1,2-二氫異喳啉 基，其視情況經烷基）（例如S(0)2CH3)、鹵素 (例如氯或氟）、NH2、（^_4烷氧基（如OCH3)、氰基或若可 能之氧代基取代。 另一目的中，本發明提供式（I)或（la)之化合物，其中： R 1為視情況經1或2個鹵素（如氯）取代、或經1或2個鹵素 (如氯）及（：1-4烷基（如甲基）取代之苯基；X為0; m為0; η 為0或1 ; R2、R3、R4、R5及R6(若存在）及R7及R8均為氫； 及R9為苯基、魂吩基、ρ奎淋基、1, 3 -苯并魂σ坐基、2,3 -二 氫-1，3 ·苯并噻唑基、咪唑并[1，2 - a]吡啶基、1，2 -二氫異口奎 4基、1,2 -二氫？比σ定基、1，6 -二氫说σ定基或ρ比吐基，所有 均視情況經 3(0)2((^.4 烷基）（例如 S(0)2CH3)、S(0)2NH2、 -26- 200303304 (21) 發明說明續頁 S(〇）2NH(C丨_4烷基）、S(0)2N(C丨_4烷基）2(且該兩個烷基可 結合一起形成吖丁啶環）、鹵素（例如氯或氟）、NH2、C i _4 烷基（如CH3)、Cm烷氧基（如OCH3)、CF3、氰基或若可能 之氧代基取代。 進一步目的中，本發明提供式（I)或（la)之化合物，其中 :R 1為視情況經1或2個鹵素（如氯）取代、及視情況經0或1 個匕^烷基（如甲基）取代之苯基；X為〇；m為0; η為0或1 ;R2、R3、R4、R5及R6(若存在）及R7及R8均為氫；及R9 為本基、p塞吩基、p奎淋基、1，3 -本弁^塞。坐基、2,3 -二氮-1，3~ 苯并噻唑基、咪唑并[1，2 - a]吡啶基、1,2 -二氫異喳啉基、 1，2 -二氫？比σ定基、1，6 -二氫。比σ定基、？比σ坐基、ρ比17各基或p引 哚基，所有均視情況經SCCOdCM烷基）（例如s(o)2ch3)、 S(0)2NH2、SWhNHKCw 烷基）、SCOhNCCw 烷基）2、鹵素 (例如氯或氟）、NH2、Ci_4烷氧基（如〇CH3)、Ci-4烷基（如 CH3)、CF3、OCF3、氰基或若可能之氧代基取代。 又進一步目的中，本發明提供式（I)或（la)之化合物，其 中：R1為視情況經1或2個鹵素（如氯）取代、及視情況經0 或1個Ci-6烷基（如甲基）取代之苯基；X為〇；m為0; η為0 或1 ; R2、R3、R4、R5、R6、R7及R8均為氫；及R9為苯基 、噻吩基、喹啉基、1，3 -苯并噻唑基、2，3 -二氫-1，3 -苯并 噻唑基、咪唑并[1，2 - a]吡啶基或1，2 -二氫異4啉基，所有 均視情況經8(0)2((^.4烷基）（例如S(0)2CH3)、鹵素（例如氯 或氟）、NH2、（：丨.4烷氧基（如OCH3)、Ci_4烷基（如CH3)、 CF3、〇CF3、氰基或若可能之氧代基取代。 -27- 200303304 _ (22) I發明說明續頁 另一目的中，本發明提供式（I)或（la)之化合物，其中R9 為異α奎淋基、1 -氧代-1，2 -二氫異峻4基、峻4基、2 -氧代 -1，2 -二鼠峻ρ林基、2 -氧代-1，2 -二鼠7比°定基、6 -氧代-1，6-二氫吡啶基或吡唑基，其各視情況經鹵素（例如氟）、C ! · 4 烷基（如甲基或乙基）、CF3、（^·4烷氧基（如甲氧基）、 8(0)2(1.4 烷基）（例如 S(0)2CH3)、S(0)2NH2、 烧基）、SCOhNCCM烷基）2*OCF3取代。 進一步目的中，本發明提供式（I)或（I a)之化合物，其中 R9為異喹啉基、1 -氧代-1，2 -二氫異4啉基、喹啉基或2 -氧代-1，2-二氫4啉基，其各視情況經鹵素（例如氟）、Ci_4 烷基（如曱基或乙基）、CF3、Cm烷氧基（如甲氧基）、 3(0)2((^.4 烷基）（例如 S(0)2CH3)或 OCF3取代。 進一步目的中，R9為1-氧代-1，2-二氫異4啉基，其視 情況經鹵素（例如氟）、Ci_4烷基（如曱基或乙基）、CF3、Cw 烷氧基（如甲氧基）、3(0)2((^-4烷基）（例如S(〇）2CH3)或 OCF3取代。或者R9為2-氧代-1，2-二氫4啉基，其視情況 經鹵素（例如氟）、C卜4烷基（如甲基或乙基）、C F 3、C卜4烷 氧基（如甲氧基）、SCOMCm烷基）（例如s(o)2ch3)或ocf3 取代。 另一目的中，R9為氧代基取代之二氫吡啶基（如6 -氧代 -1，6-二鼠7比咬-3-基、2-氧代-1，2-二鼠峨。定-5-基或2-氧代 -1,2-二氫吡啶-4-基）、氧代基取代之二氫異喳啉基（如1-氧代-1，2 -二氫異喹啉-4 -基）、氧代基取代之二氫酞畊基 (如4 -氧代-3，4 -二氫酞畊-1 -基）、吡畊基（如吡畊-4 -基）、 -28 - 200303304 發明說明續頁 (23) p比σ各基（如说嘻-3 -基）或丨嗓基（如11朵-3 -基），其各視情 況為未進一步經取代或經鹵素（例如氯或氟）、C 4烷基 (如甲基）、cf3或c3_5環烷基（如環丙基）取代。 進一步目的中，R9為氧代基取代之二氫吡啶基（如6 -氧 代-1，6 -二氫吡啶-3 -基、2 -氧代-1，？-二氫吡啶-5 -基或2 -氧 代-1，2-二氣^^-4-基）、氧代基取代之二鼠異ρ奎淋基（如 1-氧代-1,2-二氫異喹啉-4-基）或吡畊基（如吡畊-4-基），其 各視情況為未進一步經取代或經鹵素（例如氯或氟）、C〗_4 烷基（如曱基）或CF3取代。 式（I)或（la)化合物之實例為： N-{(2R)-3-[4-(3,4-二氯苯氧基）哌啶-1-基]-2-羥基丙基} -2 -(甲基磺醯基）芊醯胺； N-{(2R)-3-[4-(3,4-二氯苯氧基）哌啶-1-基]-2-羥基丙基} -4 -(曱基磺醯基）芊醯胺； 2 -氯-N-{(2R)-3-[4-(3,4-二氯苯氧基）哌啶-1-基]-2-羥基 丙基} - 4 -(曱基磺醯基）芊醯胺； 4-胺基->!-{(211)-3-[4-(3,4-二氯苯氧基）哌啶-1-基]-2-羥 基丙基}-3 -曱氧基芊醯胺； N-{(2R)-3-[4-(3,4-二氣苯氧基）哌啶-1-基]-2-羥基丙基} -3 -(甲基磺醯基）芊醯胺； 1{(211)-3-[4-(3,4-二氯苯氧基）哌啶-1-基]-2-羥基丙基} -5 -(曱基石黃S區基）p塞吩-2 -竣酿胺， N-{(2R)-3-[4-(3,4-二氣苯氧基）旅°定-1-基]-2-經基丙基} 喳啉-6 -羧醯胺； -29- 200303304 (24) 發明說明續頁 1{(211)-3-[4-(3,4-二氯苯氧基）哌啶-1-基]-2-羥基丙基} -2 -氧代-2，3 -二氫-1 , 3 -苯并嘧唑-6 -羧醯胺乙酸鹽； N-{(2R)-3-[4-(3,4-二氯苯氧基）哌啶-1-基]-2-羥基丙基} -6 -氟咪唑并[1，2 - a]吡啶-2 -羧醯胺； N-{(2R)-3-[4-(3,4-二氯苯氧基）哌啶-1-基]-2-羥基丙基} -1-氧代-1,2-二氫異喹啉-4-羧醯胺； N-{(2R)-3-[4-(3,4-二氯苯氧基）哌啶-1-基]-2-羥基丙基} -1 , 3 -苯并噻唑-6 -羧醯胺； 3- 氰基-〜{(211)-3-[4-(3,4-二氯苯氧基）哌啶-1-基]-2-羥 基丙基}芊醯胺； N-{4-[4-(3,4-二氯苯氧基）哌啶-1-基]-3-羥基丁基}-2-(甲 基磺醯基）芊醯胺； N-{4-[4-(3,4-二氯苯氧基）哌啶-1-基]-3-羥基丁基}-2 -氧 代-2，3 -二氫-1，3 -苯并噻唑-6 -羧醯,¾ ; 4- 胺基-N-{4-[4-(3,4-二氣本氧基°定-1-基]-3-經基丁基} -3 -甲氧基芊醯胺； N-{4-[4-(3,4-二氯苯氧基）哌啶-1-基]-2-羥基丁基}-2-(曱 基磺醯基）芊醯胺； N-{(2R)-3-[4-(2,4-二氯-3-甲基苯氧基）哌啶-1-基]-2-羥 基丙基}-2-(曱基磺醯基）芊醯胺； N-{(2R)-3-[4-(2,4-二氯-3-曱基苯氧基）哌啶-1-基]-2-羥 基丙基} -1 -氧代-1,2 -二氫異喳啉-4 -羧醯胺； N-{(2 S )-3-[4-(3,4-二氯苯氧基）哌啶-1-基]-2-羥基丙基} -2 -(甲基磺醯基）芊醯胺； 200303304 (25) 發明說明續頁 N-{(2R)-3-[4-(3,4-二氣苯氧基）哌啶-1-基]-2-羥基丙基} -3 -[(曱胺基）磺醯基]芊醯胺； 3,5-雙（乙醯基胺基）-N-{(2R)-3-[4-(3,4-二氯苯氧基）哌啶 -1-基]-2-經基丙基}卞酸胺， 3-(乙醯基胺基）-1{(211)-3-[4-(3,4-二氯苯氧基）哌啶-1-基]-2 -羥基丙基}芊醯胺； N-{(2R)-3-[4-(3,4-二鼠苯氧基）旅ϋ定-1-基]-2-經基丙基} -1 Η - ρ比唑-4 -羧醯胺； 2-(乙醯基胺基）-5-溴-N-{(2R)-3-[4-(3,4-二氯苯氧基）哌 啶-1 -基]-2 -羥基丙基}芊醯胺； N-{(2R)-3-[4-(3,4-二氣本氧基）旅°定-1-基]-2-¾基丙基} -2 -氧代-1，2 -二氮？比。定-3 -魏酿胺， N-{(2R)-3-[4-(3,4-二氯苯氧基）哌啶-1-基]-2-羥基丙基} -1 -氧代-1，2 -二氣異p奎p林-5 -魏S篮胺， N-{(2R)-3-[4-(3,4-二氣本氧基）口展 °定-1-基]-2-¾ 基丙基} 喹啉-4 ·羧醯胺； N-{(2R)-3-[4-(3,4·二氯苯氧基）哌啶-1-基]-2-羥基丙基} -1 Η - 4丨哚-4 -羧醯胺； 2-(乙醯基胺基）-1{(211)-3-[4-(3,4-二氯苯氧基）哌啶-1-基]-2 -羥基丙基}芊醯胺； 2-(乙醯基胺基）-5-氯-N-{(2R)-3-[4-(3,4-二氣苯氧基）哌 啶-1 -基]-2 -羥基丙基}芊醯胺； 2-(乙醯基胺基）-4-氯-心{(211)-3-[4-(3,4-二氯苯氧基）哌 啶-1 -基]-2 -羥基丙基}芊醯胺； 200303304 發明說明續頁 (26) 5 -氣-N-{ (2 R)-3-[4-(3,4-二氣苯氧基）哌啶-1-基]-2-羥基 丙基} - 2 -[(曱基磺醯基）胺基]芊醯胺； 4 -氯-N-{(2R)-3-[4-(3,4 -二氯苯氧基）哌啶-1-基]-2 -羥基 丙基} - 2 -[(曱基磺醯基）胺基]芊醯胺； 2-胺基-4-氯->4-{(211)-3-[4-(3,4-二氯苯氧基）哌啶-1-基] -2 -羥基丙基}芊醯胺； 5-氣-N-{(2R)-3-[4-(3,4-二氯苯氧基）哌啶-1-基]-6-氧代 -1，6 -二氫吡啶· 3 -羧醯胺； 2-(胺基石黃酿基）-4 -氣-N-{(2R)-3-[4-(3,4-二氣苯氧基）旅 啶-1 -基]-2 -羥基丙基}芊醯胺； N-{(2R)-3-[4-(3,4-二氯苯氧基）哌啶-1-基]-2-羥基丙基} -1 Η - 4丨唑-3 -羧醯胺； 1-第三丁基-N-{(2R)-3-[4-(3,4 -二氯苯氧基）哌啶-1-基] -2 -經基丙基} - 3 -曱基-1 Η -叶匕。坐-5 -竣S篮胺， N-{(2R)-3-[4-(3,4-二氯苯氧基）哌啶-1-基]-2-羥基丙基} -4，5，6，7 -四氫-2 Η - 4丨唑-3 -羧醯胺； N-{(2R)-3-[4-(3,4-二氯苯氧基）哌啶-1-基]-2-羥基丙基} -3-(三氟曱基）-1Η-吡唑-4-羧醯胺； N-{(2R)-3-[4-(3,4-二氯苯氧基）哌啶-1-基]-2-羥基丙基} -2 -曱基咪唑并[1，2 - a]吡啶-3 -羧醯胺； N-{(2R)-3-[4-(3,4-二氯苯氧基）哌啶-1-基]-2-羥基丙基} -4 - (1 Η ·吡唑-3 -基）芊醯胺； Ν-{(2R)-3-[4-(3,4-二氯苯氧基）哌啶-1-基]-2-羥基丙基} 唓啉-4 -羧醯胺； -32- 200303304 發明說明續頁 (27) N-{(2R)-3-[4-(3,4-二氣本氧基）口辰 °定-1-基]-2-¾ 基丙基} -2 -經基峻淋-4 -竣驢胺， N-{3-[4-(3,4-二氣苯氧基）7辰°定-1-基]-2-¾基丙基}-2·氧 代-2，3 _二氫-1 Η -苯并咪唑-1 -羧醯胺； N-{(2R)-3-[4-(3,4-二氣笨氧基）旅咬-1-基]-2-¾基丙基} -4 -氧代-3，4 -二氫酞畊-1 -羧醯胺； N-{(2R)-3-[4-(3,4-二氣笨氧基）喊°定-1-基]-2-經基丙基} -1H-，哚-3-羧醯胺； N-{(2R)-3-[4-(4-氯苯氧基）哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-2-(曱基石黃酿基）酿胺； N-{(2R)-3-[4-(4-氣苯氧基）旅唆-1-基]-2-沒基丙基}-1-氧 代-1，2 -二氮異p奎琳-4 -魏S&胺， N-{(2R)-3-[4-(4-氯-3-氟苯氧基）哌啶-1-基]-2-羥基丙基} -1-氧代-1，2-二氮異p奎林-4-敌酿胺， N-{(2R)-3-[4-(3,4-二氣苯氧基）旅°定-1-基]-2-#里基丙基} -1-氧代-1，2-二鼠異邊p林-4 -竣酿胺， N-{(2S)-3-[4-(3,4-二氯苯氧基）哌啶-1-基]-2-羥基丙基} -N-甲基-1-氧代-1,2-二氫異喹啉-4-羧醯胺； N-{(2S)-3-[4-(3,4-二氯苯氧基）哌啶-1-基]-2-羥基丙基} -N-曱基-1H-4丨唑-3-羧醯胺； N-{(2S)-3-[4-(3,4-二氯苯氧基）哌啶-1-基]-2-羥基丙基} -N-甲基-4-氧代-3,4-二氫酞畊-1-羧醯胺； 苯曱酸3-[[2-[[(211)-3-[4-(3,4-二氯苯氧基）-1-哌啶基]-2-羥基丙基]胺基]-2-氧代乙基]胺基]曱酯； -JJ - 200303304 發明說明續頁 (28) N-[2-[[2-[[(2R)-3-[4-(3,4-二氯苯氧基）-1-哌啶基]-2-羥 基丙基]胺基]-2 -氧代乙基]胺基]苯基]丙醯胺； N-[2-[[2-[[(2R)-3-[4-(3,4 -二氯苯氧基）-1-哌啶基]-2-羥 基丙基]胺基]-2 -氧代乙基]胺基]苯基]丙醯胺； (2S)-N-{(2R)-3-[4-(3,4-二氯苯氧基）哌啶-1-基]-2-羥基丙 基} - 2 -羥基-2 -苯基乙醯胺； 2-[2-({(2R)-3-[4-(3,4-二氯苯氧基）哌啶-1-基]-2-羥基丙 基}胺基）-2 -氧代乙基]芊醯胺； N-{(2R)-3-[4-(3,4-二氣本氧基）旅°定-1-基]-2-¾基丙基} -2-(3-氧代- 2,3-二氫- 4H-1，4-苯并吟畊-4-基）乙醯胺； N-{(2R)-3-[4-(3,4-二氣本氧基）旅 °定-1-基]-2-^i 基丙基} -2 -甲氧基芊醯胺； N-{(2R)-3-[4-(3,4-二氯苯氧基）哌啶-1-基]-2-羥基丙基} -2 -(甲胺基）芊醯胺； N-{(2R)-3-[4-(3,4-二氯苯氧基）哌啶-1-基]-2-羥基丙基} 菸鹼醯胺； 1^-{(211)-3-[4-(3,4-二氯苯氧基）哌啶-1-基]-2-羥基丙基} 異菸鹼醯胺； N-{(2R)-3-[4-(3,4-二氯苯氧基）哌啶-1-基]-2-羥基丙基} • 3 -(二曱胺基）芊醯胺； 1^-{(211)-3-[4-(3,4-二氯苯氧基）哌啶-1-基]-2-羥基丙基} -2-(1,3-二氧代-1,3-二氫- 2H-異啕哚-2-基）乙醯胺； N-{(2R)-3-[4-(3,4-二氯苯氧基）哌啶-1-基]-2-羥基丙基} -6 -羥基菸鹼醯胺； -34- 200303304 _ (29) I發明說明續頁 N-{(2R)-3-[4-(3,4-二氯苯氧基）哌啶-1-基]-2-羥基丙基} -2-( ΙΗ-口弓| 口来-3 -基）乙酿月安， >^{(211)-3-[4-(3,4-二氯苯氧基）哌啶-1-基]-2-羥基丙基} 雙環[4.2 · 0 ]辛-1 , 3，5 -三烯 7 -羧醯胺； >1-{(211)-3-[4-(3,4-二氣苯氧基）哌啶-1-基]-2-羥基丙基} -4,7-二曱基吡唑并[5，1-(：][1，2,4]三畊-3-羧醯胺； N-{(2R)-3-[4-(3,4-二氣苯氧基）哌啶-1-基]-2-羥基丙基} 吡畊-2 -羧醯胺；
1{(211)-3-[4-(3,4-二氯苯氧基）哌啶-1-基]-2-羥基丙基} -9 Η -嘌呤_ 6 -羧醯胺； N-{(2R)-3-[4-(3,4-二氯苯氧基）哌啶-1-基]-2-羥基丙基} 喳啉-6 -羧醯胺； N-{(2R)-3-[4-(3,4-二氯苯氧基）哌啶-1-基]-2-羥基丙基} -2，7 ·二甲基吡唑并[1，5 - a]嘧啶-6 -羧醯胺； N-{(2R)-3-[4-(3,4-二氯苯氧基）哌啶-1-基]-2-羥基丙基} -2-(°密°定-2-基硫基）乙酿胺， 〜{(211)-3-[4-(3,4-二氣苯氧基）哌啶-1-基]-2-羥基丙基} -5 -氟-1 Η - 口引味-2 -叛Si胺； N-{(2R)-3-[4-(3,4-二氣苯氧基）σ采σ定-1-基]-2-沒基丙基} -1，3 -苯并噻唑-6 -羧醯胺； N-{(2R)-3-[4-(3,4-二氣苯氧基）峰°定-1-基]-2-經基丙基} -5-苯基-1，3-呤唑-4-羧醯胺； 1^-{(211)-3-[4-(3,4-二氣苯氧基）哌啶-1-基]-2-羥基丙基} • 6 -羥基吡啶-2 -羧醯胺； -35- 200303304 (30) 發明說明續頁 心{(211)-3-[4-(3,4-二氣苯氧基）哌啶-1-基]-2-羥基丙基} -3 -氧代-3,4 -二氫-2 Η - 1，4 -苯并吟畊-7 -羧醯胺； N-{(2R)-3-[4-(3,4-二氯苯氧基）哌啶-1-基]-2-羥基丙基} -3 -羥基吡啶-2 -羧醯胺； 〜{(211)-3-[4-(3,4-二氯苯氧基）哌啶-1-基]-2-羥基丙基} -1H-苯并咪唑-5-羧醯胺； 1^-{(211)-3-[4-(3,4-二氯苯氧基）哌啶-1-基]-2-羥基丙基} -1H-叫丨哚-5-羧醯胺； N-{(2R)-3-[4-(3,4-二氯苯氧基）哌啶-1-基]-2-羥基丙基} -1 -甲基-1 Η -丨嗓-2 -竣S蓝胺， N-{(2R)-3-[4-(3,4-二氣苯氧基）旅°定-1_基]-2-¾基丙基} -1 Η -咪唑-4 -羧醯胺； N-{(2R)-3-[4-(3,4-二氯苯氧基）哌啶-1-基]-2-羥基丙基} -1H-M丨哚-6-羧醯胺； 〜{(211)-3-[4-(3,4-二氯苯氧基）哌啶-1-基]-2-羥基丙基} -1 -甲基-1 Η - 4丨哚-3 -羧醯胺； N-{(2R)-3-[4-(3,4-二氯苯氧基）哌啶-1-基]-2-羥基丙基} -1 Η - 4丨哚-7 -羧醯胺； N-{(2R)-3-[4-(3,4-二氯苯氧基）哌啶-1-基]-2-羥基丙基} -3 -[(曱胺基）磺醯基]苄醯胺； 心{(211)-3-[4-(3,4-二氯苯氧基）哌啶-1-基]-2-羥基丙基} -3，4 -雙（曱基磺醯基）芊醯胺； N-{(2R)-3-[4-(3,4-二氣苯氧基）哌啶-1-基]-2-羥基丙基} -2 -外匕σ定-3 -基乙酿胺， -36 - 200303304 發明說明續頁 (31) N-{(2R)-3-[4-(3,4-二氣苯氧基）哌啶-1-基]-2-羥基丙基} -5 -控基-1 Η - p朵-2 -竣驢胺， N-{(2R)-3-[4-(3,4-二氣苯氧基）哌啶-1-基]-2-羥基丙基} -1，5 -二甲基-1 Η 4比唑-3 -羧醯胺； 1{(211)-3-[4-(3,4-二氯苯氧基）哌啶-1-基]-2-羥基丙基} -5 -(曱基磺醯基）-1 Η · 4丨哚-2 -羧醯胺； N-{(2R)-3-[4-(3,4-二氯苯氧基）哌啶-1-基]-2-羥基丙基} p奎4琳-6 -魏SS胺； !^-{(211)-3-[4-(3,4-二氯苯氧基）哌啶-1-基]-2-羥基丙基} -1，8-奈°定-2-魏6篮胺， N-{(2R)-3-[4-(3,4-二氯苯氧基）哌啶-1-基]-2-羥基丙基} 咪唑并[2，l-b] [1，3]苯并嘧唑-2-羧醯胺； N-{(2R)-3-[4-(3,4-二氣本乳基）味°定-1-基]-2 -沒基丙基} -2，6 -二甲基咪唑并[1，2 - a]吡啶-3 -羧醯胺； >^-{(211)-3-[4-(3,4-二氯苯氧基）哌啶-1-基]-2-羥基丙基} -3 -氧代-2，3 -二氫-1 Η - Μ丨唑-4 -羧醯胺； N-{(2R)-3-[4-(3,4-二氣本氧基）旅咬-1-基]-2-每基丙基} • 3 -羥基-1 Η - 4丨唑-6 -羧醯胺； N-{(2R)-3-[4-(3,4-二氣苯氧基）哌啶-1-基]-2-羥基丙基} -3-(二氣甲基）-11^-?比°坐-4-魏酿胺， 2-(111-苯并咪唑-1-基）-心{(211)-3-[4-(3,4-二氣笨氧基）哌 啶-1 -基]-2 -羥基丙基}乙醯胺； 〜{(211)-3-[4-(3,4-二氣苯氧基）哌啶-1-基]-2-羥基丙基} -1 -乙基-3 -甲基-1 Η - 口比0坐-5 -竣S藍胺， 200303304 _ (32) I發明說明續頁 〜{(211)-3-[4-(3,4-二氯苯氧基）哌啶-1-基]-2-羥基丙基} -5 -甲基-1 Η - p比唑-3 -羧醯胺； N-{(2R)-3-[4-(3,4-二氯苯氧基）哌啶·1·基]-2-羥基丙基} -4 -甲基-1,2，5 -呤二唑-3 -羧醯胺； 6-氯-1^-{(211)-3-[4-(3,4-二氯苯氧基）哌啶-1-基]-2-羥基 丙基}咪唑并[1，2 - a]吡啶-2 -羧醯胺； N-{(2 R)-3-[4-(3,4-二氯苯氧基）哌啶-1-基]-2-羥基丙基} -2 -甲基咪唑并[1，2 - a]吡啶-3 -羧醯胺； 〜{(211)-3-[4-(3,4-二氯苯氧基）哌啶-1-基]-2-羥基丙基} 咪唑并[1，2 - a]嘧啶-2 -羧醯胺； N-{(2R)-3-[4-(3,4-二氯苯氧基）哌啶-1-基]-2-羥基丙基} -2 - [(4 -曱基嘧啶-2 -基）硫基]乙醯胺； 〜{(211)-3-[4-(3,4-二氯苯氧基）哌啶-1-基]-2-羥基丙基} -4 -羥基喳啉-2 -羧醯胺； N-{(2R)-3-[4-(3,4-二氣苯氧基）哌啶-1-基]-2-羥基丙基} 喹啉-8 -羧醯胺； N-{(2R)-3-[4-(3,4-二氣苯氧基）哌啶-1-基]-2-羥基丙基} -5 -曱基咪唑并[1，2 - a ]吡啶-2 -羧醯胺； N-{(2R)-3-[4-(3,4-二氯苯氧基）哌啶-1_基]-2-羥基丙基} 口米σ坐并[1，2 · a ] < σ定· 2 -魏S龜胺； 1{(211)-3-[4-(3,4-二氯苯氧基）哌啶-1-基]-2-羥基丙基} -1，6-奈°定-2-魏酿胺， N-{(2R)-3-[4-(3,4-二氯苯氧基）哌啶-1-基]-2-羥基丙基} -2，1，3-苯并哼二唑-5-羧醯胺1-氧化物； -38 - 200303304 發明說明續頁 (33) N-{(2R)-3-[4-(3,4-二氯苯氧基）哌啶-1-基]-2-羥基丙基} -6 -氧代-1，6 -二氫< σ定-3 -敌S藍胺； 4-氣-N-{(2R)-3-[4-(3,4-二氣苯氧基）哌啶·1-基]-2-羥基 丙基}· - 1 Η - ρ比嗤-3 -竣S蓝胺； N-{(2R)-3-[4-(3,4-二氯笨氧基）哌啶-1-基]-2-羥基丙基} -5-苯基-1，3-呤唑-4-羧醯胺； N-{(2R)-3-[4-(3,4-二氯苯氧基）哌啶-1-基]-2-羥基丙基} -3 , 5 -二甲基-1 Η -吡唑-4 -羧醯胺； (2R)-2-(乙醯基胺基）-N-{(2R)-3_[4-(3,4 -二氯苯氧基）哌 °定-1 -基]-2 -經基丙基} - 2 -本基乙酸胺， N-{(2R)-3-[4-(3,4-二氯苯氧基）哌啶-1-基]-2-羥基丙基} -2 - (2 -羥基苯基）乙醯胺； (2R)-N-{(2R)-3-[4-(3,4-二氯苯氧基）哌啶-1-基]-2-羥基 丙基}· - 2 -[(曱基石黃酸基）胺基]-2 -本乙酿胺， (2 8)-2-(乙醯基胺基）-1{(211)-3-[4-(3,4-二氯苯氧基）哌 °定-1-基]-2-經基丙基}-2 -苯基乙酿胺， (2 8)-1^-{(211)-3-[4-(3,4-二氯苯氧基）哌啶-1-基]-2-羥基丙 基}-2-[(甲基磺醯基）胺基]-2-苯乙醯胺； l-{(R)-3-[4-(3,4-二氯苯氧基）旅°定-1-基]-2-說基丙基}-3_ 鄰-曱苯基-尿素， l-{(R)-3-[4-(3,4-二氣苯氧基）旅 °定-1-基]-2-^1 基丙基}-3-對-曱苯基-尿素； N-{(2S)-3-[4-(3,4-二氯苯氧基）哌啶-1-基]-2-羥基-2-甲基 丙基} -1 -氧代-1，2 -二氫異喹啉-4 -羧醯胺； 200303304 發明說明續頁 (34) N-{(2S)-3-[4-(3,4 -二氯苯氧基）哌啶-1-基]-2 -羥基-2-曱基 丙基} - 2 -氧代-1，2 -二氫喳啉-4 -羧醯胺； N-{(2S)-3-[4-(3,4-二氯苯氧基）哌啶-1-基]-2-羥基-2-甲基 丙基} - 4 -氧代-3,4 -二氫酞畊-1 -羧醯胺； (2S)-N-{(2S)-3-[4-(3,4-二氯苯氧基）哌啶-1-基]-2 -羥基 -2 -曱基丙基}-2 -羥基-2-苯基乙醯胺； N-{(2R)-3-[4-(4-氯-2 -曱基苯氧基）哌啶-1-基]-2-羥基丙 基}-1-氧代-1，2-二氫異喳啉-4-羧醯胺； N-{(2R)-3-{4-[2-(胺基羰基）-3,4-二氯苯氧基]哌啶- l-基} -2-經基丙基}-1-氧代-1，2 -二氮異峻淋-4-竣胺， 3-氰基-N-{(2S)-3-[4-(3,4-二氯苯氧基）哌啶-1-基]-2-羥基 丙基}苯磺醯胺； 5-[({(2S)-3-[4-(3,4-二氯苯氧基）哌啶-1-基]-2-羥基丙基} 胺基）-石黃S&基]-2 -曱乳基卞S&胺， N-{(2S)-3-[4-(3,4-二氣苯氧基）哌啶-1-基]-2-羥基丙基} -1 -氧代-1，2 -二氫異喳啉-4 -磺醯胺乙酸鹽； N-{(2S)-3-[4-(3,4-二氯苯氧基）哌啶-1-基]-2-羥基丙基} -2，4 -二氟苯磺醯胺； N-{(2S)-3-[4-(3,4-二氯笨氧基）哌啶-1-基]-2-羥基丙基} 甲烷磺醯胺； N-{(2S)-3-[4-(3,4-二氯苯氧基）哌啶-1-基]-2-羥基丙基} 苯磺醯胺； N-{(2S)-3-[4-(3,4-二氣苯氧基）哌啶-1-基]-2-羥基丙基} -1 -苯基甲烷磺醯胺； -40 - 200303304
發明說明續頁 1{(2 8)_3-[4-(3,4-二氯苯氧基）哌啶-1-基]-2-羥基丙基} -4 -曱氧基苯磺醯胺； N-({5-[({(2S)-3-[4-(3,4-二氯苯氧基）哌啶-1-基]-2-羥基 丙基}胺基）續酿基]-2 - ρ塞吩基}甲基）卞酿胺； 4 -氣基-N-{(2S)-3-[4-(3,4-二氣苯 & 基）旅咬-1-基]-2-¾ 基 丙基丨苯磺醯胺； N-{5-[({(2S)-3-[4-(3,4-二氯苯氧基）哌啶-1-基]-2-羥基丙 基}胺基）石黃酿基]-4 -甲基-1，3-ρ塞ϋ坐-2-基}乙驢胺， N-{(2S)-3-[4-(3,4-二氣本氧基）旅咬-1-基]-2-¾基丙基} p塞吩-2 -績胺， 4-[({(2S)-3-[4-(3,4-二氯苯氧基）哌啶-1-基]-2-羥基丙基} 胺基）磺醯基]苯甲酸； N-{(2S)-3-[4-(3,4-二氯苯氧基）旅咬-1-基]-2-輕基丙基} -2,5 -二甲乳基苯石黃酿胺， N-{(2S)-3-[4-(3,4-二氣本氧基）味淀-丨-基]-2-經基丙基} -4 -(苯基磺醯基）4吩-2 -磺醯胺； N-{(2S)-3-[4-(3,4-二氯苯氧基）哌啶-1-基]-2-羥基丙基} -5 - (1，3 -。号°坐-5 -基）p塞吩-2 -續酿胺， N-{(2S)-3-[4-(3,4-二氯苯氧基）哌啶-1-基]-2-羥基丙基} -5 - [ 1 -甲基-5 -(三氟曱基）-1 Η - p比唑-3 -基]噻吩-2 -磺醯胺； N-{(2S)-3-[4-(3,4-二氯苯氧基）哌啶-1-基]-2·羥基丙基} -5 - ^比°定-2 -基ρ塞吩-2 -續SS·胺， 5 -氣- N- {(2S)-3-[4-(3,4-二氣苯氧基）口展咬-1-基]-2-¾ 基丙 基} - 1，3 -二曱基-1 Η -吡唑-4 -磺醯胺； 200303304 發明說明續頁 (36) N-{(2S)-3-[4-(3,4-二氣苯氧基）哌啶-1-基]-2-羥基丙基} -3 , 5 -二曱基異呤唑-4 -磺醯胺； N-{(2S)-3-[4-(3,4-二氣苯氧基）哌啶-1-基]-2-羥基丙基} -2,1，3 -苯并嘧二唑-4 -磺醯胺； N-{ (2 S )-3-[4-(3,4-二氯苯氧基）哌啶-1-基]-2-羥基丙基} -1 -甲基-1 Η -咪唑-4 -磺醯胺； N-{(2S)-3-[4-(3,4-二氯苯氧基）哌啶-1-基]-2-羥基丙基} -2,1,3-苯并呤二唑-4-磺醯胺； N-{ (2 S )-3-[4-(3,4-二氣苯氧基）哌啶-1-基]-2-羥基丙基} -5 -異^亏。坐-3 -基ρ塞吩-2 -續0¾胺， 3-[({(2 3)-3-[4-(3,4-二氯苯氧基）哌啶-1-基]-2-羥基丙基} 胺基）磺醯基]噻吩-2 -羧酸甲酯； 2,6-二氯-N-{(2S)-3-[4-(3,4-二氯苯氧基）哌啶-1-基]-2-羥 基丙基}苯續3¾胺， N-{(2S)-3-[4-(3,4-二氣苯氧基）哌啶-1-基]-2-羥基丙基} -3 -甲基苯石黃酿胺， 3-氯->1-{(28)-3-[4-(3,4-二氯苯氧基）哌啶-1-基]-2-羥基丙 基}苯磺醯胺； N-{(2S)-3-[4-(3,4-二氯苯氧基）哌啶-1-基]-2-羥基丙基} 丙烧-2 -石黃酿胺； N-{(2S)-3-[4-(3,4-二氯苯氧基）哌啶-1-基]-2-羥基丙基} 丙烷-1 -磺醯胺； N-{(2S)-3-[4-(3,4-二氯苯氧基）哌啶-1-基]-2-羥基丙基} -5 -曱基-1 -苯基-1 Η -外1：唑-4 -磺醯胺； -42- 200303304 發明說明續頁 (37) 3-氯*^-{(23)-3-[4-(3,4-二氣苯氧基）哌啶-1-基]-2-羥基丙 基} - 2 -甲基苯石黃酿胺， 5-[({(2S)-3-[4-(3,4-二氯苯氧基）哌啶-1-基]-2-羥基丙基} 胺基）磺醯基]-2 -甲基-3 -呋喃曱酸甲酯； 5-[({(2 S )-3-[4-(3,4-二氯苯氧基）哌啶-1-基]-2-羥基丙基} 胺基）磺醯基]-1 -甲基-1 Η -吡咯-2 -羧酸曱酯； N-{(2S)-3-[4-(3,4-二氯苯氧基）哌啶-1-基]-2-羥基丙基} -3,4 -二甲氧基苯石黃驢胺， 5-氯-N-{(2S )-3-[4-(3,4 -二氯苯氧基）哌啶-1-基]-2-羥基丙 基]•癌吩-2 -讀胺， N-{ (2 S )-3-[4-(3,4-二氯苯氧基）哌啶-1-基]-2-羥基丙基} -6 -嗎口林-4 -基口比〇定-3 -石頁S篮胺， 心{2-氯-4-[({(2 3)-3-[4-(3,4-二氯苯氧基）哌啶-1-基]-2-羥基丙基}胺基）磺醯基]苯基}乙醯胺； N-{(2S)-3-[4-(3,4·二氯苯氧基）哌啶-1-基]-2-羥基丙基} -2，3 -二經基4 4 p林-6 -續醯胺； N-{(2S)-3-[4-(3,4-二氯苯氧基）哌啶-1-基]-2-羥基丙基} -2,4-二甲氧基苯磺醯胺； 5-[({(2 S)-3-[4-(3,4-二氯苯氧基）哌啶-1-基]-2-羥基丙基} 胺基）磺醯基]-2-甲氧基苄醯胺； N-{(2S)-3-[4-(3,4-二氣苯氧基）喊°定-1-基]-2-¾基丙基} -2 -曱基本石夤酿胺， N-{(2S)-3-[4-(3,4-二氯苯氧基）哌啶-1-基]-2-羥基丙基} -2，4 -二曱基-1，3 - 口塞嗤-5 -石黃酸胺， -43 - 200303304 _ (38) I發明說明續頁 N-{(2S)-3-[4-(3,4-二氣苯氧基）旅°定-1-基]-2-經基丙基} -2 - 基ρ奎^亏。林-6 -石頁臨胺， N-{(2S)-3-[4-(3,4-二氯苯氧基）哌啶-1-基]-2-羥基丙基} -4 -曱基- 3,4-二氫·2Η-1，4-苯并呤畊-7-磺醯胺； N-{(2S)-3-[4-(3,4-二氣苯氧基）喊咬-1-基]-2-經基丙基} 叶匕。定-3 -石買胺， 4’ -氰基-N-{(2S)-3-[4_(3,4-二氯苯氧基）哌啶-1-基卜2-羥 基丙基}聯本-2 -石黃酸胺， N-{(2S)-3-[4-(3,4-二氣苯氧基）旅°定-1-基]-2-沒基丙基} -1，2 -二甲基-1 Η -咪唑-4 -磺醯胺； 4-乙醯基->^-{(23)-3-[4-(3,4-二氯苯氧基）哌啶-1-基]-2-羥 基丙基}苯磺醯胺； N-{(2S)-3-[4-(3,4-二氣本氧基）旅°定-1-基]-2-經基丙基} -4 -(曱基磺醯基）苯磺醯胺； 2-氯-4-氰基-〜{(23)-3-[4-(3,4-二氯苯氧基）哌啶-1-基] -2 -每基丙基）·苯基續酿胺， N-{(2S)-3-[4-(3,4-二氯苯氧基）哌啶-1-基]-2-羥基丙基} -1，3，5 -三甲基-1 Η -吡唑-4 -磺醯胺； 1^-{(211)-3-[4-(3,4-二氯苯氧基）哌啶-1-基]-2-羥基丙基} -1，4 -二氫-4 -氧代-3 -喹啉羧醯胺； N-{(2S)-3-[4-(4-氯-2-曱基苯氧基）哌啶-1-基]-2-羥基丙 基} -1 -氧代-1，2 -二氫異喹啉-4 -羧醯胺乙酸鹽； N-{(2S)-3-[4-(3,4-二氣苯氧基）哌啶-1-基]-2-羥基丙基} -1 -氧代-1,2 -二氫異喹啉-4 -羧醯胺； -44- 200303304
發明說明續頁 心{(2 3)-3-[4-(3,4-二氯苯氧基）哌啶-1-基]-2-羥基丙基} -1 -氧代-1，2 -二鼠異ρ奎淋-4 -繞S蓝胺， N-{(2R)-3-[4-(3,4-二氣苯氧基）哌啶-1-基]-2-羥基丙基} -7-[(曱胺基）石黃酸基]-1-乳代-1，2-二氮異峻琳-4-叛S篮胺， N-{(2R)-3-[4-(3,4-二氯苯氧基）哌啶-1-基]-2-羥基丙基} -7 - {[( 2 ·羥基乙基）胺基]磺醯基}_ 1 -氧代-1，2 -二氫異喹啉 -4 -羧醯胺乙酸鹽； 7-[(環丙基胺基）磺醯基]-N-{(2R)-3-[4-(3,4-二氣苯氧基） 哌啶-1 -基]-2 -羥基丙基} - 1 -氧代-1，2 -二氫異喹啉-4 -羧醯 胺； 7-(吖丁啶-1-基磺醯基）-N-{(2R)-3-[4-(3,4-二氯苯氧基） 口瓜°定-1-基]-2-經基丙基}-1-氧代-1，2-二鼠異p奎淋-4 -叛酉& 胺乙酸鹽； 7-(胺基磺醯基）-1^-{(211)-3-[4-(3,4-二氯苯氧基）哌啶-1-基]-2-經基丙基}-1-氧代-1，2-二鼠異p查11林-4-敌S盛胺， N-{(2R)-3-[4-(3,4-二氯苯氧基）哌啶-1-基]-2-羥基丙基} -7-[(二甲胺基）續基]-1-氧代-1,2-二氮異ρ奎淋-4-竣S篮 胺； N-{(2R)-3-[4-(3,4-二氣本氧基）旅°定-1_基]-2·經基丙基} -7-[(3-^i基-3-曱基口f 丁 σ定-1-基）石黃酿基]-1-氧代-1，2 -二 氫異喳啉-4 -羧醯胺乙酸鹽； N-[(2R)-3-(4-{3,4-二氣-2-[(環丙基胺基）羰基]苯氧基}哌 °定-1-基）-2-經基丙基]-1-氧代-1，2-二鼠異ρ奎17林-4 -叛S备胺 乙酸鹽； -45 - 200303304 (40) 發明說明續頁 N-{(2R)-3-[4-(3-氯-4-氰基笨氧基）哌啶-1-基]-2-羥基丙 基}-1-氧代-1，2-二鼠異峻淋-4-叛酿胺， N-((2R)-2-羥基-3-{4-[4-(甲基磺醯基）苯氧基]哌啶-l-基} 丙基）-1-氧代-1,2-二氫異喹啉-4-羧醯胺； N-{(2R)-3-[4-(4-氣基本氧基）旅咬-l -基]-2-¾基丙基}-1_ 氧代-1，2 -二氣異峻淋-4 -魏S篮胺， &((211)-3-{4-[2-(胺基羰基）-4-氯苯氧基]哌啶-1-基}-2-羥基丙基）-1 -氧代-1，2 -二氫異喹啉-4 -羧醯胺； N-[(2 R)-3-(4-{4-氣-2-[(甲胺基）羰基]苯氧基}哌啶-1-基） -2-經基丙基]-1-氧代-1，2-二氮異ρ奎淋-4 -魏酿胺， 5-氯- 2-{[l-((2R)-2-羥基- 3-{[(l-氧代·1，2-二氫異喹啉-4-基）羰基]胺基}丙基）哌啶-4-基]氧基}苯甲酸曱酯乙酸鹽； 〜（（211)-3-{4-[2-(胺基磺醯基）-3,4-二氣苯氧基]哌啶-1-基}-2-經基丙基）-1-氧代-1，2-二鼠異峻。林-4-魏§區胺二氣 乙酸鹽； 1[(211)-3-(4-{3,4-二氯-2-[(甲胺基）磺醯基]苯氧基}哌啶 -1-基）-2-¾基丙基]-1-氧代-1，2 -二鼠異ρ奎57林-4 -叛S备胺乙 酸鹽； &[(211)-3-(4-{3,4-二氯-2-[(環丙基胺基）磺醯基]苯氧基} 喊°定-1-基）-2-經基丙基]-1·氧代-1，2 -二氮異ρ奎淋-4-魏酿 胺乙酸鹽； N-{(2R)-3-[4-(3-氣-4-氰基苯氧基）哌啶-1-基]-2-羥基丙 基} - 7 -(甲基磺醯基）-1 -氧代-1，2 -二氫異喳啉-4 ·羧醯胺； N-{(2R)-3-{4-(4-氣-2-甲基苯氧基）哌啶-1-基}-2-羥基- 2- -46- 200303304
發明說明續裏 甲基丙基} - 6 -(曱基磺醯基）-1 Η - 4丨哚-3 N-{(2R)-3-{4-(3,4-二氯苯氧基）哌啶--6 -(曱基磺醯基）-1 Η - Μ丨哚-3 -羧醯胺； N-{(2R)-3-[4-(3,4 -二氣苯氧基）哌啶--7 -氣-1-氧代-1，2 -二鼠異峻p林-4-叛S&月: N-{(2R)-3-[4-(4 -氯-2-甲基苯氧基）哌 基-氟-1-氧代-1，2-二鼠異峻淋-4-竣 N-{(2R)-3-[4-(4 -氯-2-曱基苯氧基）哌 基}-6-(甲基石黃酿基）-1-氧代-1，2-二鼠J N-{(2R)-3-[4-(2,4-二氣-3-甲基苯氧 | 基丙基}-6-(曱基石黃酿基）-1-氧代-1,2-· 胺； N-{(2R)-3-[4-(3,4-二氯苯氧基）哌啶-•7-(甲基石黃酸基）-1-氧代-1,2 -二氫異口. 鹽； >^{(211)-3-[4-(354-二氯苯氧基）哌啶--7-(曱基石黃酿基）-1-氧代-1，2 -二氫異p 鹽； 〜{(211)-3-[4-(2,4-二氯-3-曱基苯氧；| 基丙基} - 7 -(甲基石黃S&基）-1 -氧代-1，2 -， 胺乙酸鹽； N-{(2R)-3-[4-(3,4-二氣苯氧基）哌啶--6-(曱基磺醯基）-1-氧代-1,2-二氫異喹 心{(211)-3-[4-(3,4-二氣苯氧基）哌啶- 羧醯胺； -基}-2 -經基丙基} -基]-2-¾基丙基} 。定-1-基]-2-輕基丙 醯胺； 17定-1-基]-2-¾基丙 .喳啉· 4 -羧醯胺； ·)旅啶-1 -基]-2 -羥 二氫異嗜4 - 4 -羧醯 -基]-2-¾基丙基} t啉-4 -羧醯胺乙酸 基]-2-沒基丙基} 卜啉-4 -羧醯胺乙酸 ·)喊咬-1 -基]-2 -羥 二氫異峻4 - 4 -羧醯 基]-2-經基丙基} p林-4 -緩酿胺， -基]-2 -經基丙基} -47 - 200303304 (42) 發明說明續頁 -6 -氣-1-氧代-1,2-二鼠異峻淋-4 -竣S篮胺； N-{(2R)-3-[4-(4-氯-2-曱基苯氧基）哌啶-1-基]-2-羥基丙 基} - 6 -氟-1 -氧代-1，2 -二氫異喹啉-4 -羧醯胺； N-((2R)-3-{4-[3,4-二氯- 2-(曱基磺醯基）苯氧基]哌啶-1-基}-2-每基丙基）-1-氧代-1，2-二鼠異峻p林-4 -叛S&胺乙酸 鹽； N-{(2R)-3-[4-(3,4-二氯苯氧基）哌啶-1-基]-2-羥基丙基} -6 -氧代-4 -(三氟曱基）-1，6 -二氫吡啶-3 -羧醯胺乙酸鹽； N-{(2R)-3-[4-(4-氯-2-曱基苯氧基）哌啶-1-基]-2-羥基丙 基} - 6 -氧代-4 -(三氟甲基）-1 , 6 -二氫吡啶-3 ·羧醯胺乙酸鹽； N-{(2R)-3-[4-(2,4 -二氣-3-曱基苯氧基）旅 °定-1-基]-2-¾ 基丙基}-6 -乳代- 4- (二氟曱基）-1，6 -二氣口比。定-3 -叛SS胺， 〜{(211)-3-[4-(3,4-二氯苯氧基）哌啶-1-基]-2-羥基丙基} -2-(2-氧代喳呤啉-1(2H)-基）乙醯胺； N-{(2R)-3-[4-(3,4-二氣苯氧基）喊°定-1-基]-2-經基丙基} -3-氧代-3,4-二氫喹哼啉·1(2Η)-羧醯胺； N-{(2R)-3-[4-(4 -氣-2 -曱基本氧基）旅°定-1-基]-2 -沒基丙 基}-3-(三氟曱基）-1Η-吡唑-4-羧醯胺； N-{(2R)-3-[4-(2,4-二氯-3-甲基苯氧基）哌啶-1-基]-2-羥 基丙基} - 3 -(三氟甲基）-1 Η -吡唑-4 -羧醯胺； N-{(2R)-3-{4-(3,4-二氣苯氧基）旅°定- l- 基}-2-經基丙基} -1 -氧代-1，2 -二氫-2 -甲基異喹啉-4 -羧醯胺； N-{(2R)-3-{4-(3,4-二氣苯氧基）旅咬-1-基}-2-技基丙基} -2-氧代-1，2-二氫-1-甲基喳啉-4-羧醯胺； -48 - 200303304 _ (43) I發明說明續頁 N-{(2R)-3-[4-(3,4-二氯苯氧基）哌啶-1-基]-2-羥基丙基} -8-氟-1-.氧代-1,2-二氫異喳啉-4-羧醯胺；或 N-{(2R)-3-[4-(4-氯-2-曱基苯氧基）哌啶-1-基]-2-羥基丙 基}-8 -氣-1-氧代-1，2-二氮異峻淋-4-竣S藍胺。 式（I)或（la)化合物之製備，係使式（II)化合物： ΟΗ η R1~\—CR2R3 —(〇H2)m—— CR5R6 一 (CR7R8)n-^ (ll) 其中 X 、 R1 、 R2 、 R3 、 R4 、 R5 、 R6 、 R7 、 R8 、 R32 、 m及 η 如前述定義，在 (i)當 Y為化學鍵、CH2、NR35、CH2NH、CH2NHC(〇） 、CH(〇H)、CH(NHC〇R33)、CH(NHS〇2R34)、CH2〇或 CH2S ，乙為（：（〇），1135不為氫及R33及R34如前述定義時，與式（Ilia) 化合物： L1—CO—Y—R9 (Ilia) « 其中R9如前述定義及L 1為離去基（例如羥基或氯離去基） ，在驗（例如二異丙基乙基胺）存在下，視情況在偶合劑 (例如溴-參-p比咯啶酮鱗六氟磷酸鹽，P y B r〇P或〇-(7 -氮雜 苯并三唑-1-基）-N,N，N、N'·四甲基脲鑕六氟磷酸鹽）存在 下反應；及 (ii) 當Y為NH及Z為C(〇）時，與式（Illb)化合物反應： Ο £Τ=Ν—R9 (Illb) 其中R9如上述定義； -49 - 200303304 (44) 發明說明續頁 (i i i)當Y為化學鍵及Z為S ( Ο ) 2時，與式（111 c )化合物： L1 ——S(〇)2—R9 (lllc) 其中R9如前述定義及L 1為離去基（例如羥基或氯離去基） ，在鹼（例如< σ定）存在下反應。 式（II)化合物可如WO 00/58305或WO 01/77101所述般 製備或藉式（IV)化合物： ri/X-^^NH (IV) 其中X及R1如前述定義，在： (i) 當m與η為0，R2、R3、R5及R6為氫，及R4及R32如式 (I)定義時，與式（V)化合物反應： 〇 L2——CR2R?~~/-^CR5R6 (V) R4 其中L2為離去基（例如氯或硝基苯磺醯氧基{3-N02-C6H4-S(〇）2〇-})，接著與氨、胺R32-NH2或與疊氮化鈉反 應，隨後以例如三苯膦還原； (ii) 當m與η為0，R2及R3為氫及R4、R5、R6及R32如式 (I)定義時，與式（VI)化合物反應： 0 R2R3C—\ CR5R6-NP1P2 (VI) R4 -50- 200303304 _ (45) I發明說明續頁 其中P 1及P 2單獨或一起為適當之保護基（例如一起形成嗪 醯亞胺）或P 1或P2之一為R3 2，接著當例如P 1與P2形成嗪醯 亞胺時，使用聯胺去保護； (iii)當 m為 0，η為 1，R2 及 R3 為氫及 R4、R5、R6、R7、 R8及R32如式（I)之定義時，與式（VII)化合物反應： 〇 R2R3C^—\——CR5R6——CR7R8—NP1P2 (VII) R4 其中P 1及P2單獨或一起為適當之保護基（例如一起形成嗪 醯亞胺）或P1或P2之一為R32，接著當例如P1與P2形成嗪醯 亞胺時，使用聯胺去保護； (iv)當 m 與 η 為 1，R2 及 R3 為氫及 R4、R5、R6、R7、R8 及R32如式（I)之定義時，與式（VIII)化合物反應： ΟΗ L2-R2R3C—C--CR5R6——CR7R8—NP1P2 (VIII) H2 R4
其中L2如式（V)之定義及P1及P2單獨或一起為適當之保護 基（例如一起形成嗪醯亞胺）或P1或P2之一為R32,接著當例 如P1與P2形成嗪醯亞胺時，使用聯胺去保護； (v) 當m為1及η為0，R2及R3為氫，R5及R6獨立為氫、 Cu烷基或C3_6環烷基，及R4及R32如式（I)之定義時，與式 (IX)化合物反應： -51 - 200303304 _ (46) I發明說明續頁
OH L2-R2R3C——C--CR5R6—NP1P2 (IX) H2 R4 其中L2如式（V)之定義及P1及P2單獨或一起為適當之保護 基（例如一起形成嗪醯亞胺）或P1或P2之一為R32,接著當例 如P 1與P 2形成嗪醯亞胺時，使用聯胺去保護； (vi) 當m為1及η為0，R2、R3、R5及R6為氫，及R4及R3: 如式（I)之定義時，與式（X)化合物反應： 〇
L2—R2R3C
C—A\：R5R6 (X) H2 4
R 其中L2為離去基（例如溴），接著與氨、胺R32-NH2或與疊 氮化鈉反應及隨後以例如三苯膦還原； (vi) 當m為1及η為0，R2、R3、R5及R6獨立為氫、C!、 烷基或C3_6環烷基，及R1、R4及R32如式（I)之定義時，與 式（XI)化合物反應： 〇 r2r3C=C——^——CR5R6—NP1P2 (XI) Η 其中Ρ 1及Ρ2單獨或一起為適當之保護基（例如一起形成嗪 醯亞胺）或Ρ 1或Ρ2之一為R3 2，接著以氫化物還原（例如以硼 氫化鈉）或藉添加適當有機金屬物種（例如R4MgX，其中X 為鹵化物）還原；或 (viii)當 m 為 1 及 η 為 1，R2、R3、R5、R6、R7 及 R8 獨立 -52- 200303304 發明說明續頁 (47) 為氫、C卜6烷基或C3_6環烷基，及R1、R4及R32如式（I)之定 義時，與式（XII)化合物反應： 〇 R2R3C=C—U—CR5R6——CR7R8—NP1P2 (XII) π
其中P 1及P2單獨或一起為適當之保護基（例如一起形成嗪 醯亞胺）或P 1或P2之一為R3 2，接著以氫化物還原（例如以硼 氫化鈉）或藉添加適當有機金屬物種（例如R4MgW，其中W 為鹵化物）還原。 當m及η為0，R2、R3、R5及R6獨立為氫、C卜6烷基或C3-6 環烷基時，式（II)化合物之製備可藉式（XIII)化合物：
R
^N—CR2R3 〇LL3 (XIII) 其中X及R1如式（I)定義及L3為氫或離去基（例如乙氧基、 N，0-二甲基羥基胺）；與式（XIV)化合物反應：
Μ-CR5R6—CO-L4 (XIV) 其中M代表金屬（例如Li或Na)及L4為胺基（例如氨），接著 進行重排（例如乙苯基碘錯二乙酸鹽，四面體通訊，2 0 0 1， 4 2 , 1 4 4 9 )及適當還原（例如以硼氫化鈉）或適當添加有機 金屬（例如R4MgW，其中W為鹵化物）。 當m為0，η為1，及R2、R3、R5、R6、R7及R8獨立為氫 、烷基或03_6環烷基時，式（II)化合物之製備可藉式 (XX)化合物： -53 - 200303304 發明說明續頁 (48) r1/X—CR2R3~~Lh (XX) 其中X、R 1及R4如上式（I)定義及Z為醛保護基（例如偕醇腈 或二硫雜環己烷），與式（XXI)化合物： CR5R6z=z：CR7R8 — 〇(〇) — L5 (XX|) 其中R5、R6、R7及R8如前述定義，及L5為烷氧基或胺基 (例如乙氧基或氨）在鹼（例如LDA或正丁基鋰）存在下反應 ，接著水解移除L 5基，重排（例如以苯基碘鑌乙酸鹽）及適 當還原（如以硼氫化鈉）或適當添加有機金屬（例如R4 M g W ，其中W為鹵化物）。 式（V)化合物之製備，可使式（XXII)化合物： HO—CR2R3~j=CR5R6 (XX·11) R4 與過氧酸（例如間-氯過氧苯曱酸）反應或使用非強烈不對 稱環氧化縮合條件反應（美國化學協會期刊，1 9 8 0，1 0 2 , 5 9 7 4 - 5 9 7 6 )，接著使醇活化為離去基（如硝基苯磺醯基氧 基）。 式（VI)化合物之製備，可： (a)當R5及R6均為氫時，使式（XXIII)化合物： R2R3C=z, —CR5R6—OH (XXIII) R4 -54- 200303304 _ (49) I發明說明續頁 與過氧酸（例如間-氣過氧苯曱酸）反應或使用非強烈不對 稱環氧化縮合條件反應，接著進行例如使用p秦驢亞胺、 1 , 1 -(偶氮二羰基）二哌啶及三丁基膦（四面體通訊，1 9 9 3， 34, 1639)之 Mitsunobu 反應。 (b)當R5及R6獨立為氫、Cm烷基或C3_6環烷基時，使 式（XXIV)化合物： 0 R4——U_CR5R6—NP1P2 (XXIV)
其中P 1及P2單獨或一起為適當之保護基（例如一起形成嗪 醯亞胺）或P 1或P2之一為R3 2，與硫内鹽（例如三甲基磺醯基 鑌甲基内鹽，美國化學協會期刊，1 9 6 5，8 7，1 3 5 3 - 1 3 6 4 ) 反應；或與鱗内鹽（例如三苯基鎸甲基内鹽）反應；接著使 所得烯使用過氧酸（例如間-氯過氧苯曱酸）環氧化。 式（VII)化合物之製備，可使式（XXV)化合物： 〇
—CR5R6——CR7R8—NP1P2 (XXV) 其中P 1及P2單獨或一起為適當之保護基（例如一起形成嗪 醯亞胺）或P1或P2之一為R32,與硫内鹽（例如三甲基磺醯基 鏘曱基内鹽）反應；或與鱗内鹽（例如三苯基鐫甲基内鹽） 反應；接著使所得烯使用過氧酸（例如間-氣過氧苯甲酸） 環氧化。 式（VIII)化合物之製備，可使式（XXV)化合物與乙酸乙 酯之陰離子（可藉二異丙基醯胺鋰作用於乙酸乙酯上而製 -55 - 200303304
發明說明續頁 備）反應，接著使所得酯還原，或例如與乙烯基鎂格林納 反應及隨後使烯氫硼基化（例如兒茶酚）/氧化（例如過氧化 氫）。 式（IX)化合物之製備可自式（XXIV)化合物依化合物 (VIII)之類似方式製備。 式（X)化合物之製備，可使式（XXVI)化合物：
HO——R2R3C C—j=CR5R6 (XXVI)
H2 4 R4 與過氧酸（例如間-氯過氧苯甲酸）反應，接著使一級醇選 擇性活化成離去基（如硝基苯磺醯氧基）。 再者，式（I)及（la)化合物之製備可藉或例行性採用：上 述路徑、本領域所述方法、或後述實例之方法。上述所鑑 定之中間物為商業獲得或可使用或採用本領域所述方法 製備。
本發明進一步目的中，提供一種製備4-(3,4-二氯苯氧 基）哌啶之方法，包括下列步驟： a. 使4 -羥基哌啶與適當鹼在適當溶劑中在室溫反應；及 b. 使所得混合物與1,2-二氣-4 -氟笨一起在5 0-90 °C之溫 度或在所用溶劑回流溫度加熱。 本發明進一步目的中，提供一種製備4-(3,4-二氯苯氧 基）旅°定之方法，包括使4 -經基旅σ定與適當驗{如驗金屬（ 較好為納或ί甲）C丨·丨〇烧氧化物[如C 4 · 1 〇三級烧氧化物（例如 C4_6三級烷氧化物）]例如第三丁氧化鉀或3,7-二曱基-3-辛 -56- 200303304 發明說明續頁 (51) 氧化鉀}在適當溶劑{如：醚[例如四氫呋喃或曱基第三丁 基醚]、芳族溶劑[如曱苯]或該等溶劑之混合物}中在室溫 (10-30°C )反應；使所得混合物與1，2-二氯-4-氟苯一起在 5 0 - 9 0 °C之溫度或在所用溶劑回流溫度加熱。
本發明又進一步目的中，提供一種製備4-(3,4-二氯苯 氧基）旅°定之方法，包括使4 -經基♦咬與適當驗{如驗金屬 (較好為鈉或鉀）(：卜1()烷氧化物（如C4_1G三級烷氧化物），例 如C 1 · 6烧氧化物（如C 4 · 6三級烧氧化物），例如第三丁氧化 鉀}在適當溶劑{如：醚[例如四氫呋喃或甲基第三丁基醚] 、芳族溶劑[如甲苯]或該等溶劑之混合物}中在室溫 (1 0 - 3 0 °c )反應；及使所得混合物在5 0 - 9 0 °c之溫度或在所 用溶劑回流溫度加熱，及添加1，2-二氯-4-氟苯。 三級烷氧化物實例為第三丁氧化鉀及3，7 -二甲基-3 -辛 氧化钟。 本發明另一目的中，提供一種製備式（I)及（la)化合物之 方法。
本文定義之式（VI)、（VII)及（VIII)中間物為新穎且該等 中間物及其製備方法提供為本發明進一步特徵。 本發明化合物具有作為醫藥之活性，尤其作為化學激 活素受體（尤其CCR3)活性之調節劑，且可用於治療自動 免疫、發炎、增殖性或過度增殖性疾病或免疫學調節之疾 病（包含移植器官或組織之排斥及後天免疫不全徵候群 (AIDS))。 一目的中，該等病徵實例為： -57- 200303304 _ (52) I發明說明續頁
(1) 空氣道之（呼吸道）窘迫疾病，包含：慢性窘迫性肺疾 病（COPD)(如不可逆COPD);氣喘{如支氣管、過敏、 固有、外來或粉塵性氣喘，尤其慢性或痼疾氣喘（例 如後發性氣喘或空氣道過度反應）};支氣管炎{如嗜 酸性白血球性支氣管炎};急性、過敏、特應性鼻炎 或慢性鼻炎包含乾酪狀鼻炎、肥厚性鼻炎、化膿性鼻 炎、乾性鼻炎或藥物性鼻炎；膜性鼻炎包含格魯布性 、纖維性或假膜性鼻炎或腺病性鼻炎；季節性鼻炎包 含神經性鼻炎（花粉熱）或血管運動神經性鼻炎；類肉 瘤病；農民肺及相關疾病；鼻息肉；纖維樣肺、自發 性間質性肺炎、鎮咳活性、治療與空氣道發炎病況有 關之慢性咳嗽或醫師原誘發之咳嗽；
(2) (骨骼及關節）關節炎疹包含風濕性、感染性、自動免 疫性、血清陰性椎關節炎病（如關節黏連性脊椎炎、 牛皮癬關節炎或賴透氏（Reiter’s)疾病）、貝賽氏 (Behcet's)疾病、謝格連氏（Sjogren’s)徵候群或全身性 硬化； (3) (皮膚及眼睛）牛皮癬、特應性皮膚炎、接觸性皮膚炎 或其他濕疹性皮膚炎、皮脂漏皮膚炎、扁平苔癬、天 皰瘡（Phemphigus)、大水泡性天皰瘡、大水泡性表皮 鬆懈、蓴麻療、皮膚萎縮、脈管炎紅斑、皮膚性嗜酸 性白血球過多症、葡萄膜炎、簇狀禿髮或春季結膜 炎， (4) (胃腸道）腹腔疾病、直腸炎、嗜酸性白血球胃腸炎、 -58- 200303304 _ (53) I發明說明續頁 著色性蓴麻療、柯隆氏（C r o h η ’ s )疾病、結腸潰瘍、刺 激性腸疾病或具有遠離盲腸之效果之食物相關過敏 (如偏頭痛、鼻炎或溼疹）； (5) (異體移植排斥）例如腎、心臟、肝臟、肺、骨髓、皮 膚或角膜移植後之急性及慢性排斥；或慢性移植物對 宿主排斥疾病；及/或 (6) (其他組織或疾病）阿滋海默氏疾病、多發性硬化、動 脈硬化、後天免疫不全徵候群（AIDS)、狼瘡疾病（如 紅斑性狼瘡或全身性狼瘡）、紅斑、H a s h i m 〇 t s曱狀 腺炎、重症肌無力、I型糖尿病、腎病徵候群、嗜酸 性白血球過多筋膜炎、過度I g E徵候群、瘫瘋（如結節 性痲瘋）、牙週疾病、S ezary徵候群、自發性血小板 減少症紫斑病或月經週期失調。 本發明化合物亦為Η 1拮抗劑且可用以治療過敏疾病。 本發明化合物亦可用以控制普遍稱為感冒之訊號及/或 病徵（例如一般感冒或流行性感冒或其他相關呼吸性病毒 感染之訊號及/或病徵）。 依據本發明又一目的，提供一種式（I)或（la)化合物或其 醫藥可接受性鹽或其溶劑化物用於藉治療（包含預防）而 治療溫血動物（如人類）之方法中之用途。 依據本發明進一步特徵，係提供一種於需治療之溫血 動物如人類中調節化學激活素受體活性（尤其是C C R3受 體活性）或拮抗Η 1之方法，其包括對該動物投予有效量之 式（I)或（la)化合物或其醫藥可接受性鹽或其溶劑化物。 -59- 200303304 發明說明續頁 (54) 本發明亦提供式（I)或（la)化合物或其醫藥可接受性鹽 或其溶劑化物作為醫藥之用途。 本發明另一目的係提供式（I)或（la)化合物或其醫藥可 接受性鹽或其溶劑化物用於製造供治療（例如於溫血動物 如人類中調節化學激活素受體活性（尤其CCR3受體活性） 或拮抗H1)之醫藥之用途。 本發明又提供式（I)或（la)化合物或其醫藥可接受性鹽 用於製造供溫血動物如人類中治療下列之醫藥之用途： (1) 空氣道之（呼吸道）窘迫疾病，包含：慢性窘迫性肺疾 病（COPD)(如不可逆COPD);氣喘{如支氣管、過敏、 固有、外來或粉塵性氣喘，尤其慢性或痼疾氣喘（例 如後發性氣喘或空氣道過度反應）};支氣管炎{如嗜 酸性白血球性支氣管炎};急性、過敏、特應性鼻炎 或慢性鼻炎包含乾酪狀鼻炎、肥厚性鼻炎、化膿性鼻 炎、乾性鼻炎或藥物性鼻炎；膜性鼻炎包含格魯布性 、纖維性或假膜性鼻炎或腺病性鼻炎；季節性鼻炎包 含神經性鼻炎（花粉熱）或血管運動神經性鼻炎；類肉 瘤病；農民肺及相關疾病；鼻息肉；’纖維樣肺、自發 性間質性肺炎、鎮咳活性、治療與空氣道發炎病況有 關之慢性咳嗽或醫師原誘發之咳嗽； (2) (骨骼及關節）關節炎疹包含風濕性、感染性、自動免 疫性、血清陰性椎關節炎病（如關節黏連性脊椎炎、 牛皮#關節炎或賴透氏（Reiter、）疾病）、貝賽氏 (Behcet’s)疾病、謝格連氏（Sjogren’s)徵候群或全身性 -60- 200303304 (55) 發拥說明續頁: 硬化； (3 )(皮膚及眼睛）牛皮癬、特應性皮膚炎、接觸性皮膚炎 或其他濕疹性皮膚炎、皮脂漏皮膚炎、扁平苔癬、天 皰瘡、大水泡性天皰瘡、大水泡性表皮鬆懈、蓴麻療 、皮膚萎縮、脈管炎紅斑、皮膚性嗜酸性白血球過多 症、葡萄膜炎、簇狀禿髮或春季結膜炎；
(4) (胃腸道）腹腔疾病、直腸炎、嗜酸性白血球胃腸炎、 著色性蓴麻疹、柯隆氏（Crohn、）疾病、結腸潰瘍、刺 激性腸疾病或具有遠離盲腸之效果之食物相關過敏 (如偏頭痛、鼻炎或溼疹）； (5) (異體移植排斥）例如腎、心臟、肝臟、肺、骨體、皮 膚或角膜移植後之急性及慢性排斥；或慢性移植物對 宿主排斥疾病；及/或
(6) (其他組織或疾病）阿滋海默氏疾病、多發性硬化、動 脈硬化、後天免疫不全徵候群（AIDS)、狼瘡疾病（如 紅斑性狼瘡或全身性狼瘡）、紅斑、H a s h i m 〇 t 〇' s甲狀 腺炎、重症肌無力、I型糖尿病、腎病徵候群、嗜酸 性白血球過多筋膜炎、過度IgE徵候群、痲瘋（如結節 性痳痕）、牙週疾病、sezary徵候群、自發性血小板減 少症紫斑病或月經週期失調。 又一目的中，式（I)或（la)化合物或其醫藥可接受性鹽可 用以治療氣喘{如支氣管、過敏、固有、外來或粉塵性氣 喘，尤其慢性或痼疾氣喘（例如後發性氣喘或空氣道過 度反應）};或鼻炎{包含急性、過敏、特應性或慢性鼻炎 -61 - 200303304 發明說明續頁 (56) 如乾酪狀鼻炎、肥厚性鼻炎、化膿性鼻炎、乾性鼻炎或藥 物性鼻炎；膜性鼻炎包含格魯布性、纖維性或假膜性鼻炎 或腺病性鼻炎；季節性鼻炎包含神經性鼻炎（花粉熱）或血 管運動神經性鼻炎}。 又進一步目的中，式（I)或（la)化合物或其醫藥可接受性 鹽可用以治療氣喘。 本發明又提供式（I)或（la)化合物或其醫藥可接受性鹽 用以製造供治療氣喘或鼻癌之醫藥之用途。 本發明又提供一種於需治療之溫血動物如人類中治療 化學激活素調節疾病狀況（尤其是C C R 3調節之疾病狀況 ，尤其氣喘）之方法，其包括對需此治療之該動物投予有 效量之式（I)或（la)化合物或其醫藥可接受性鹽或其溶劑 化物。 為了使用本發明化合物或其醫藥可接受性鹽或其溶劑 化物用以治療性治療溫血動物如人類，尤其是用以調節化 學激活素受體（例如CCR3受體）活性或拮抗Η 1，該成分一 般係依據標準醫藥實務調配程醫藥組合物。 因此，本發明另一目的中，提供一種醫藥組合物，包 括式（I)或（la)化合物或其醫藥可接受性鹽或其溶劑化物 (活性成分）及醫藥可接受性佐劑、稀釋劑或載體。又一目 的中，本發明提供一種製造該組合物之方法，包括使活性 成分與醫藥可接受性佐劑、稀釋劑或載體混合。視投藥模 式而定，醫藥組合物較好包括0 · 0 5至9 9 % w (重量百分比） 、更好0.05至80% w、又更好0.10至70% w、且甚至更好 -62- 200303304
發明說明續頁 0 . 1 0至5 0 % W活性成分，所有重量百分比均以總組合物為 準。 本發明之醫藥組合物可以期望治療之疾病病況之標準 方式投藥，例如局部（如投予至肺及/或空氣道或投予至皮 膚）、口服、直腸或非經腸道投藥。就該等目的而言，本 發明化合物可藉本領域已知方式調配成例如氣溶膠、乾粉 調配物、錠劑、膠囊、糖漿、粉劑、顆粒劑、水性或油性 溶液或懸浮液、（液體）乳液、可分散粉劑、栓劑、軟膏、 乳霜、滴劑及殺菌可注射水性或油性溶液或懸浮液。 本發明之適宜醫藥組合物為適用於以單位劑型例如錠 劑或膠囊口服投藥者，其含有〇. 1毫克至1克活性成分。 另一目的中，本發明之醫藥組合物為適用於靜脈内、 皮下或肌肉内注射者。 各病患可例如接受0 · 0 1毫克/公斤至1 0 0毫克/公斤之靜 脈内、皮下或肌肉内劑量化合物，較好在0.1毫克/公斤至 2 0毫克/公斤，該組合物可每天投予1至4次。該靜脈内、 皮下及肌肉内投藥可藉丸劑注射投藥。或者，靜脈内投藥 可藉長時間連續灌注投藥。或者各病患將接受曰劑量約等 於每日之非經腸道劑量，該組合物每天投藥1至4次。 本發明現將以下列非限制性實例加以說明，除非另有 說明，否則其中： (i)當有提供時，引用NMR且以主要識別質子之5值表 示，係以相對於作為内標準之四甲基矽烷（TMS)之百萬份 (ppm)表示，係在300 MHz或400 MHz使用氘化DMSO-D6 -63- 200303304 _ (58) I發明說明續頁 (C D 3 S〇C D 3)、甲醇-D 4 ( C D 3〇D )或C D C 13作為溶劑力口以測 定，除非另有說明； (i i)質譜（M S )係以7 0電子伏特於化學離子化（C I)模式中使 用直接暴露探針進行；所示之離子化係藉電子衝擊（ΕΙ) 或快速原子轟擊（FAB)或電喷霧（ESI)進行；以m/z值表示 ，一般僅報導表示母質量之離子，且除非另有說明，否則 所引用之質量離子為正質量離子_(M + H)+ ; (iii)實例及方法之標題及副標題化合物係使用AC D/索引 命名程式版本4.55(得自先進化學發展公司）命名； (i v)除非另有說明，使用對稱性N 〇 v a P a k或X t e r r a逆相石夕膠 管柱進行逆相HPLC ;及 (v)使用下列縮寫： APCI 大 氣 壓 CI DMF Ν， Ν- 二 曱 基 曱 S盛胺 HPLC 高 壓 液 相 層 析 儀 ΜΤΒΕ 曱 基 第 二 丁 基 DMSO 二 甲 基 亞 颯 THF 四 氫 呋 喃 DCM 二 氯 曱 烷 製備例1 (2R) - 1 -胺基- 3- [4-(3,4-二鼠本氧基）旅°定-1 -基]丙-2 -酉孚 步驟1 _· 2-{(2 S )-3-[4-(3,4-二氯苯氧基）哌啶-1-基]-2-羥基 丙基} - 1 Η -異叫丨哚-1，3 (2 Η)-二酮 -64- 200303304 (59)
CI CI
發明說明續頁] (R)-2-(環氧乙烷基曱基）-1Η-異吲哚-1，3(2H)-二酮（不 對稱四面體，1996，7，1641，5克）於50毫升乙醇及15毫 升DMF之混合物中以4-(3,4-二氯苯氧基）-哌啶（6克）處理 。混合物在室溫攪拌隔夜。溶液真空濃縮及殘留物以甲苯 共沸2次。粗物質藉層析（乙酸乙酯）純化，獲得黃色油之 副標題化合物。 MS (APCI) 449/45 1 (M + H) + NMR δ (CDC13) 7.92-7.81 (2H5 m)? 7.77-7.70 (2H? m)，7.30 (1H，d)，6·98 (1H，t)，6.74 (1H，dt)，4.34-4.20 (1H，m)，4.09-3.97 ( 1 H, m)，3 · 8 3 (1 H，d d)，3 · 7 3 (1 H，d d)， 2.93 -2.79 ( 1 H，m)，2.73 -2.60 ( 1 H，m)，2.5 9-2.3 7 (3H，m)， 2.31 (1H，t)，2.02- 1.86 (2H，m)，1.86- 1.67 (2H，m)。 步驟2 : (2R)-1-胺基-3-[4-(3,4-二氯苯氧基）哌啶-1-基]丙 -2-醇 c，YY〇vOm 含（S)-2-[3-[4-(3,4-二氯苯氧基）-1-哌啶基]-2-羥基丙 基]-1H-異啕哚-1，3(2H)-二酮（4克）之乙醇（100毫升）以20 毫升聯胺單水合物處理即所得混合物回流3小時。反應冷 卻並過濾。濾液蒸發及產物層析（乙酸乙酯）獲得黃色油之 標題化合物，其靜置後固化（2.5克）。 -65- 200303304 _ (60) I發明說明續頁 MS (APCI) 3 1 9/32 1 (M + H) + *Η NMR δ (CDC13) 7.31 (1H, d), 7.00 (1H; d), 6.75 (1H, dd)，4.00 (1H, app. sept·)，3.74-3.62 (1H，m), 2.94-2.84 (1H, m), 2.82 (1H, d), 2.72-2.61 (1H, m), 2.65 (1H, d)； 2.60-2.49 (1H, m), 2.46-2.21 (3H, m)? 2.06-1.91 (2H, m), 1 .90- 1 .72 (2H, m)。 製備例2 4 -胺基-1 ·[ 4 - ( 3，4 -二氣苯氧基）哌啶-1 -基]丁 - 2 -醇 步驟1 : 2-{4-[4-(3,4-二氯苯氧基）哌啶-1-基]-3-羥基丁基} -1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮
4-(3,4 -二氯笨氧基）哌啶（WO 0058305、WO 0177101) (4.40克）及2-(2-5哀氧1乙烧-2-基乙基）-111-異175丨％-1，3(21"1)-二酮（醫藥化學期刊，1979，22(6)，631-9，5.00克）於乙 醇（5 0毫升）之混合物在6 0 °C攪拌1 2小時。混合物冷卻並放 置隔夜。過濾收集所形成之結晶，以冷卻乙醇洗）條及真$ 乾燥，獲得白色固體之副標題化合物（3 · 〇克）° MS (APCI) 463/465 (M + H) + 4 NMR δ (DMSO) 7.90-7.8 0 (4H，m)，7.49 (1 ’ 、3 8 〇- 3 · 6 9 7.25 (1H，d), 6·97 (1H，dd)，4.5 3 -4.3 3 (2H，m)，夂 x 2 3 8-2 . 1 7 (1H，m)，3·69-3·58(2Η，m)，2.7 7-2.60 (2H, m)，厂 、1 65-1·50 (4H，m), 1.94- 1.84 (2H，m)，1·85-1·75 (1H，m)，丄· -66- 200303304 發明說明續頁 (61) (3H，m)。 步驟2 : 4 -胺基-1 - [ 4 - ( 3,4 -二氣苯氧基）哌啶· 1 -基]丁 - 2 -醇
2-{4-[4-(3,4-二氯笨氧基）哌啶-1-基]-3-羥基丁基}-111-異⑼哚-1，3 ( 2 Η )-二酮（3 · 0 0克）於乙醇（7 5毫升）及3 5 %聯胺 水溶液（1 5毫升）之混合物中之溶液加熱回流4小時。混合 物冷卻及真空移除溶劑。殘留物以溫二氯曱烷分散。過濾 移除白色固體及濾液以硫酸鈉乾燥。混合物過濾及蒸發溶 劑，獲得黃色油之標題化合物（2 . 1 0克），其未經進一步純 化而用於次一步驟。 MS (APCI) 3 3 3 /3 3 5 (M + H) + ^ΝΜΙΙδ (CDC13) 7.29 (1H，d), 6·96 (1H，d), 6·76 (1H， dd), 4.40-4.25 ( 1 H，m)，3.9 5 -3.8 5 ( 1 H，m)，3.20-3.00 (2H， m)，2.96-2.79 ( 1 H，m), 2.7 8 -2.6 3 ( 1 H, m), 2.60-2.4 5 ( 1 H， m)，2.41-2.23 (3H，m)，2.10-1.88 (2H，m)，1.88-1.70 (3H， m), 1.70-1.58 (1H，m)。 製備例3 1-胺基- 4- [4·(3,4-二氣本氧基）喊°定-1-基]丁 - 2-醇 步驟1 · 4-(3,4-二氣本氧基）-1-(2-¾氧乙烧-2-基乙基）σ辰 啶
4-(3,4 -二氯苯氧基）哌啶（WO 0058305、WO 0177101) -67- 200303304 _ (62) I發明說明續頁 (2 · 0 0克）、2 - ( 2 -溴乙基）環氧乙烷（美國化學協會期刊，1 9 8 1 ，103，7520-8)(1.36克）及碳酸鉀（2.2克）於丙酮（20毫升） 之混合物在5 0 °C攪拌1 2小時。真空移除溶劑。殘留物分配 於水及乙酸乙酯之間。有機層以水、食鹽水洗滌及以硫酸 鎂乾燥。混合物過濾及蒸發溶劑獲得黃色油之副標題化合 物（2.5 0克），其未經進一步純化用於次一步驟。 MS (APCI) 3 16/318 (M + H) + lH NMR δ (CDC13) 7.31 (1H? d)? 7.00 (1H, d), 6.75 (1H, dd)，4.27 (1H，雙五峯），3 · 0 2 - 2 · 9 5 ( 1 H，m)，2 · 7 8 ( 1 H，t)， 2.77-2.68 (2H，m)，2.57-2.49 (3H，m), 2.39-2.24 (2H, m)， 2·03_1·94 (2H, m)，1.87-1.75 (2H，m)，1.77-1.72 (1H, m)， 1 · 7 3 - 1 · 6 1 (1 H，m)。 步驟2 = 1-胺基- 4-[4-(3,4-二氯笨氧基）哌啶-1-基]丁 - 2-醇
於密封之金屬試管中，使4-(3,4-二氯苯氧基）-1-(2-環氧 乙烷-2-基乙基）哌啶（1.00克）於7N氨之甲醇（25毫升）溶液 在7 0 °C加熱1 2小時。真空移除溶劑及殘留物在矽膠上純化 (0至10% 7N氨之曱醇/二氣甲烷），獲得黃色油之標題化合 物（0.55克）。 MS (APCI) 3 3 3 /3 3 5 (M + H) + lHNMR5 (CDC13) 7.31 (1H, d), 6.99 (1H? d), 6.75 (1H, dd), 4.3 6-4.27 ( 1 H, m), 3.79-3.7 0 ( 1 H, m), 2.9 3 -2.7 8 ( 1 H, -68- 200303304 (63) 發明說明續頁 m)，2.76-2.59 (5H，m)，2.61-2.50 (1H, m)，2.37-2.27 (1H， m), 2.03-1.90 (2H, m)? 1.89-1.76 (2H, m), 1.74-1.61 (1H, m )，1 . 5 4 - 1 · 4 6 ( 1 H , m)。 製備例4 (2R)-1-胺基- 3-[4-(4-氣苯氧基）哌啶-1-基]丙-2-醇
OH
Nv^n^NH2 如製備例1所述般製備。 NMR δ (CD3〇D) 7.13 (2H, d)? 6.80 (2H, d), 4.26 (1H, 七蓁），3.68-3.59 (1H，m)，2.77-2.65 (2H，m)，2.62 (1H, dd)，2.46 (1H，dd), 2.3 8-2.24 (4H，m)，1.9 5 - 1.8 5 (2 H，m), 1 .73- 1 ·6 1 (2H，m)。 製備例5 (2R)-1-胺基- 3- [4-(4 -氣-3-氣笨氧基）喊°定-1-基]丙-2 -酵
OH 、Λ^νη2 如製備例1所述般製備。 MS (ESI) 3 0 3 /3 0 5 (Μ + Η) + !H NMR δ (CD3〇D) 7.32 (1Η, t), *6.86 (1H, dd), 6.77 (1 H，d d d)，4 · 4 0 ( q H，五峯），3 . 7 4 ( 1 H，d d d)，2.8 7 - 2.7 5 (2H，m)，2.72 (1H，dd)，2.56 (1H，dd)，2.50-2.37 (4H，m)， 2.08-1.95 (2H，m)，1.85-1.72 (2H, m)。 製備例6 (2R)-1-胺基-3-[4-(3,4-二氯苯氧基）哌啶-1-基]丙-2-醇 -69· 200303304 發明說明續頁 (?Η 如製備例1所述般製備。 MS (ESI) 2 8 7 (Μ + Η) + !H NMR δ (CD3〇D) 7.14 (1Η, dt)9 6.87 (1H, ddd), 6.75-6.69 (1H，m)，4.35 (1H,七參），3.80-3.71 (1H，m)， 2.88-2.75 (2H，m)，2·75 (1H，dd)，2.58 (1H，dd)，2.51-2.34 (4H，m)，2.07- 1.94 (2H，m)，1.85-1.7 1 (2H，m)。 製備例7 (2 R)-l-胺基-3-[4-(3，4-二氯苯氧基）哌啶-1-基]丙-2-醇 步驟1 : 4 - (3，4 -二氯苯氧基）哌啶 4-經基峰。定（50克，494毫莫耳）在室溫及氮氣中，逐次 添加至第三丁氧化鉀（Π0.9克，990毫莫耳）之THF (900毫 升）攪拌懸浮液中。混合物回流加熱及以3 0分鐘滴加丨，2 · 二氯-4-氟苯（9 8克，5 94亳莫耳）。混合物回流再搜拌1小 時接著冷卻至室溫，以乙酸乙酯（5〇〇毫升）稀釋及以水 (5 0 0毫升）洗滌。有機相再以乙酸乙酯（5 0 0毫升）稀釋及以 1 Μ鹽酸（2 00毫升）萃取。水性萃取液藉添加氫氧化納溶液 調整至ρΗ>10及以第三丁基甲基醚（750毫升）萃取2次。有 機萃取液以硫酸鎂乾燥，過濾及真空濃縮，獲得暗色油之 副標題化合物，其就此用於次一步驟。 MS (ESI) 246/248 (Μ + Η).
!ΗΝΜΙΙδ (CDC13) 7·31 (1H，d)，7.00 (1H，d)，6.78 (1H dd), 4.29-4.3 7 ( 1 H，m)，3·15 (2H，dt), 2·75 (2H td) -70- 200303304 (65) 1.97-2.03 (2H，m), uo] ?。（2H，m)。 另·:ϋΐ: 4-(3,4-二氣苯氧基）哌啶 4_經基旅啶（5〇克，494毫莫耳）之THF(200毫升）稀漿液 在室溫添加至第三丁氧化鉀（110.9克，990毫莫耳）之THF (6 5 0毫升）攪拌懸浮液中及以thf ( 5 0毫升）洗滌。所得混 合物在氮氣中攪拌20分鐘。添加1，2·二氯-4-氟苯（98克’ 5 9 4毫莫耳）及所得混合物回流加熱9 〇分鐘。反應混合物冷 卻至室溫及添加水（5 〇 〇亳升）。分離層及自有機部分移除 溶劑。物質接著分配於MTBE及1 0%檸檬酸水溶液之間° 分離層及水層再以MTBE (2 X 2 5 0毫升）洗滌。水性藉添加 ION NaOH溶液鹼化至pH>10及產物以乙酸異丙酯（2 X 3()Q 毫升）萃取。有機物以食鹽水（3 00毫升）洗滌，以硫酸钱乾 燥，過濾及真空濃縮，獲得暗色油之副標題化合物，其成 此使用於次一步驟（1 0 9 · 1克，9 0 %)。 步職(2S)-1-疊氮基- 3-[4·(3,4-二氯苯基）哌啶-卜基]丙
% 3-硝基苯磺酸（2R)_環氧乙烷基甲基酯（2 1 · 1克8 ^ 毫莫耳）之DMF (3〇〇毫升）以二乙胺（22.6笔升，163. \ 耳）處理，接著以4·(3,4·二氣笨氧基）4咬（2()克’ 8 * 莫專)處理。混合物在6〇。帽半隔夜。於混合物中添力二 I化鈉(16克，243.9毫莫耳)及反應再攪拌72小時。二: 於真空中小心濃縮及殘留物以水（600毫升）稀釋，以乙上 -71 - 200303304 發明說明續頁 乙酯（1 5 0 0毫升）萃取。有機層以水（5 0 0毫升）洗滌2次接著 以食鹽水（2 0 0毫升）洗滌及真空濃縮，獲得油。 步驟3 = (2R)-1-胺基-3-[4-(3,4-二氯苯氧基）哌啶-1-基]丙 -2-醇 步驟2之所得油溶於濕四氫呋喃（2 2 5毫升）中及以三苯 膦（5 3 . 3克，2 0 3毫莫耳）處理。反應在6 0 °C加熱及攪拌4小 時。真空移除溶劑，殘留物再溶於2N鹽酸（ 1 000毫升）中及 水層以乙酸乙酯（3次7 0 0毫升）萃取。水相以2 N氫氧化鈉溶 液鹼化及以二氯曱烷（3次1 0 0 0毫升）萃取。合併之有機層 以食鹽水洗滌，以硫酸鈉乾燥，過濾及真空濃縮。粗物質 藉層析純化（8% 7N氨之曱醇/DC M)，獲得黃色油之標題化 合物（1 7克）。 MS (APCI) 3 19/32 1 (M + H) + !ΗΝΜΚδ (CDC13) 7.31 (1H, d), 7.00 (1H? d), 6.75 (1H, dd)，4.0 (1H，app· sept.)，3.74-3.62 ( 1 H，m)，2.94-2.84 (1H，m), 2·82 (1H，d), 2.72-2.61 (1H，m)，2·65 (1H，d)， 2.60-2.49 ( 1 H，m)，2.46-2.21 (3H, m), 2.06-1.91 (2H, m)， 1.90-1.72 (2H，m)。 製備例8 (2R)-1-胺基- 3- [4-(3,4-二氣本氧基）峰°定-1-基]丙-2 -醇 步驟1 ·· (2S) - 1-氣- 3-[4-(3,4-二氯苯氧基）哌啶-1 -基]丙-2-醇
72- 200303304 _ (67) I發明說明續頁 (S)-( + )-表氯醇（3.50毫升，44·7毫莫耳）添加至4-(3,4-二氯苯氧基）哌啶（10.0克，40.6毫莫耳）之乙醇（50毫升）攪 拌溶液中。2 0小時後，添加水（5 0毫升）。混合物再攪拌2 小時接著過濾收集沉澱固體，以水洗滌及在5 0 °C真空乾燥 2小時，獲得副標題化合物。 MS (ESI) 3 3 8/3 40/3 42/3 44 (M + H) + !H NMR δ (CDC13) 7.31 (1H, d), 7.00 (1H? d), 6.75 (1H, dd)? 4.28-4.33 (1H, m ),3.89-3.96 (1H, m), 3.54-3.62 (3H, m)，2.84-2.92 (1H，m)，2.65-2.72 (1H，m)，2.45-2.59 (3H, m), 2.32-2.36 (1H，m), 1.90-2.01 (2H, m)，1.77-1.87 (2H， m) o 步驟2 ： (2 R)-l-胺基-3-[4-( 3,4-二氣苯氧基）哌啶-1-基]丙 -2 -醇 氫氧化鈉（1.62克，40.6毫莫耳）之甲醇（200毫升）溶液添 加至前一步驟之產物中及混合物攪拌1小時而溶解所有固 體。添加氨水溶液（28%，80毫升）及在周圍溫度繼續攪拌3 天。溶液真空濃縮成1 〇 〇毫升體積接著溶於鹽酸（0.5 Μ，8 0 0 毫升）中及以乙醚（2 X 2 0 0毫升）萃取。水性萃取液過濾移 除不溶雜質，接著藉添加氫氧化鈉調成鹼性及以二氯甲烷 (4 X 2 0 0亳升）萃取，過濾兩相混合物，進一步移除不溶雜 質。有機萃取液以無水硫酸鎂乾燥，過濾及減壓蒸發，獲 得油狀標題化合物（1 0 · 6克）。 -73 - 200303304 (68) I發明說明續頁 MS (APCI) 3 1 9/32 1 (M + H)十 lH NMR δ (CDC13) 7.31 (1H, d), 7.00 (1H, d), 6.75 (1H, dd), 4.0 (1H, app. sept.), 3.74- 3.62 ( 1 H, m), 2.94-2.84 (1H，m)，2·82 (1H，d)，2.72-2.61 (1H，m), 2.65 (1H，d), 2.60-2.49 (1H, m), 2.46-2.21 (3H, m)? 2.06-1.91 (2H, m), 1.90-1.72 (2H，m)。 製備例9 (2S)-1-胺基- 3- [4-(3,4-二氣苯乳基）喊°定-1-基]-2-甲基丙 -2-醇
CI CI
nh2 使用[(2R)-2 -曱基環氧乙烷-2-基]甲基-3-硝基苯磺酸 酯，如製備例7 (步驟2及3 )所述般製備。 MS (APCI) 3 3 3 /3 3 5 (M + H) + iHNMRS (CDC13) 7.30 (1H，d), 6·99 (1H，d), 6.75 (1H， dd), 4.38-4.30 (1H，m)，3.48 (2H，s)，2.96-2.78 (2H，m)， 2.62-2.3 0 (4H，m), 2.00- 1.90 (2H，m)，1.8 5 - 1.72 (2H，m)， 1 ·25 (3H，s)。 製備例1 0 (2 R)-l-胺基-3· [4-(4-氣-2-曱基苯氧基）-哌啶-1-基]丙-2-醇
〇Χνη2 -74- 200303304 發明說明續頁 自4 - (4 -氣-2 -曱基苯氧基）-哌啶，如製備例7 (步驟2及3 ) 所述般製備。 MS (ESI) 2 99/3 0 1 (M + H) + lH NMR δ (CD3〇D) 7.12-7.05 (2H? m), 6.87 (1H, d), 4.39 (1H，七篆），3.77-3.70 (1H，m)，2.84-2.72 (2H，m)， 2.7 1 (1H，dd)，2.55 (1H, dd), 2.50-2.39 (2H, m)，2.40 (1H, d)，2·39 (1H，d)，2.18 (3H，s), 2.04-1.95 (2H, m)，1.86· 1 · 7 5 (2 H , m)。 ‘ 製備例1 1 6-({l-[(2R)-3 -胺基- 2- ^l 基丙基]旅 °定-4-基}氧基）-2,3 -二 氣芊醯胺
ΟΗ 步驟1 · 4-[2-(胺基被基）-3,4-二氣苯氧基]旅°定-1-幾酸弟 三丁醋
於4-[3，4-二氯苯氧基]哌啶-1-羧酸第三丁酯（7.0克， 20.3毫莫耳）之無水THF (250毫升 在-70 °C及氮氣中攪拌 之溶液中滴加第二丁基鋰（1 8毫升，1 · 3 Μ於環己烷）。溶液 於此溫度再攪拌3 0分鐘接著以固體二氧化碳粒片（過量） 處理。移開冷卻浴及混合物激烈攪拌同時以1小時溫至室 -75- 200303304 (70) 發明說明續頁 溫。再1小時後，溶液濃縮至約5 0毫升體積接著分配於碳 酸氫鈉水溶液及乙醚之間。水相再以乙醚（3 X )洗滌，接 著酸化至p Η 4及以二氯甲烷（3 X )萃取。合併之萃取液乾 燥（硫酸鎂）及濃縮。粗羧酸（2 · 5克，6 · 4亳莫耳）以羰基-1，1 -醯替二咪唑（1.25克，7.7毫莫耳）於二氯甲烷（50毫升）中在 室溫處理7 2小時，獲得粗製醯替咪唑，其真空濃縮，再溶 於乙醇（20毫升）及以35%氨水（20¾升）於100 °C高壓瓶中 處理2小時。混合物緩慢冷卻至室溫，使標題化合物結炱 。結晶產物過濾及以水洗滌。自乙醇/水再結晶獲得副標 題化合物（1 · 9 0克）。 MS (APCI) 2 89/29 1 (M + H-B〇C) + NMR δ (CDC13) 7.40 (1H, d), 6.83 (1H? d), 5.91 (1H? s), 5.73 (1H，s)，4.52 (1H，m)，3.59 (2H，m), 3.41 (2H，m), 1.86 (4H，m), 1.43 (9H，s)。 步驟2 · 2,3 -二氣- 6- (^ °定-4 -基氧基）卞酿胺 〇 nh2
：ir〇〇H 於4-[2-(胺基羰基）-3，4-二氣苯氧基]哌啶-1-羧酸第三 丁酯（1.8克，4.6毫莫耳）之二氣甲烷（10毫升）攪拌溶液中 ，添加三氟乙酸（1 0毫升）。在室溫3 0分鐘後，溶液真空濃 縮及分配於飽和碳酸氫鈉水溶液及二氣甲烷之間。水溶液 再以二氣曱烷萃取3次及以乙酸乙酯萃取3次。合併之有機 萃取液乾燥（無水硫酸鉀）及濃縮，獲得白色固體之副標題 -76- 200303304 (71) 發明說明續頁 化合物（1 . 1 5克）。 MS (APCI) 289/29 1 (Μ + Η)+ · 'H NMR δ (CD3〇D) 7.49 (1H, d), 7.09 (in ，α)，4·65 (1H，m) 3.15 (2H，m)，2·84 (2H，m)，2.02 (2H，m)，1 82 ’ 么 VH，ni)。 免j,驟3. : 6-({l-[(2R)-3 -胺基-2-經基丙基p瓜含 J取疋_4_基}氧基） -2，3 -二氣爷酷胺 3.8毫莫耳）之二曱基甲醯胺（10毫升）攪拌溶 - τ 恭力σ三 乙胺（1.06毫升，7.6毫莫耳）及（2R)-縮水甘. ~ . ，由基·3_硝基笨 %酸酯（1·0克，3.8毫莫耳）及混合物在 …、j小時0添 加叠氣化納（1.〇克’ 15.2毫莫耳）及溫度再維持48小時。: 合物真空濃縮（防範爆炸）至幾乎乾，且產物分配於二氣& 烷及碳酸氫鈉水溶液之間。水層以二氣 、—虱曱 轨T沉再卒取接著以 乙酸乙醋萃取。合併之有機萃取液乾燥（無水碳酸 空濃縮。 /、 步驟b :該產物再溶於四氫呋喃（5〇亳升）及以水（5毫升） 及三苯膦(2.4克)處理。混合物在6〇。。加熱*小時，接著真· 空濃縮。產物分配於乙酸乙酯及…鹽酸水溶液之間。水 f生卒取液以乙酸乙酯再度洗滌接著以48%氫氧化鈉溶液 二 驗化至pH 1丨。水層以二氣甲统（3 χ)萃取，及合併之萃取·. 夜乾燥（無水奴酸鉀）及真空濃縮，獲得粗製胺產物，其未 綾住何純化用於次一步驟（參見實例丨3 2)。 製備例11 (反）小[4-(3,4_二氣-笨氧基）-旅。定小基]|甲胺基_丙_2•醇 -77- 200303304 (72) I發明說明續頁 ci
Cl 4-(3,4-二氯苯氧基）-1-[(2R)-環氧乙烷-2-基甲基]哌啶 (1克，3_31毫莫耳）及甲胺（2.56毫升40%於112〇，33.1毫莫 耳）之乙醇（1 5毫升）溶液在6 0 °C於密封容器中加熱1 6小時 。減壓蒸發溶劑及殘留物藉快速管柱層析以8 % 7 Μ氨曱醇 之二氣甲烷溶離，獲得標題化合物（8 7 5毫克）。 MS (APCI) 3 3 3 /3 3 5 (Μ + Η) + !H NMR δ (CDC13) 7.31 (1H, d), 6.99 (1H, d), 6.75 (1H, dd), 4.3 2-4.26 ( 1 H，m)，3.8 6 - 3.8 0 ( 1 H，m)，2.91-2.86 (1H， m)，2.71-2.65 (2H，m)，2.65 (1H，dd)，2.56-2.51 (2H，m)， 2·54 (1H，dd)，2.48-2.42 (2H，m)，2.46 (3H，s)，2.38-2.27 (3H，m)。 製備例1 3 (2R)-1-胺基- 3- [4-(2,4 -二氣-3-甲基苯乳基）旅°定-1 -基]丙 -2-醇
nh2 使用4-(2,4-二氯-3-甲基苯氧基）哌啶如製備例10般製 備。 MS (APCI) 3 3 3 /3 3 5 (M + H) + !H NMR δ (CD3OD) 7.25 (2H，d), 6.94 (2H，d)， 4.5 4-4.3 7 ( 1 H，m)，3.88-3.71 (1H，m)，3.3 5 - 3.24 (2 H，m)， -78- 200303304 發明說明續頁 (73) 2.93-2.72 (4H，m)，2.72-2.57 (1H, m), 2.08-1.90 (2H，m)， 1 · 9 2 - 1 . 7 5 ( 2 Η，m )。 製備例1 4 (2S)-1-胺基- 3- [4-(3,4-二氣苯氧基）喊°定-1-基]丙-2-S手
CI CI 使用3 -石肖基苯石黃酸（2 S )-壞氧乙烧-2 ·基曱基S旨如製備例 7般製備。 - MS (ESI) 3 1 9/32 1 (M + H) + !HNMR5 (CDC13) 7.30 (1H? d)5 6.99 (1H, d), 6.75 (1H? dd)，4.3 6-4.24 ( 1 H, m)，3.7 5 - 3.6 5 ( 1 H, m), 2.94-2.7 8 (2H， m)5 2.70-2.60 (2H? m), 2.59-2.51 (1H, m)5 2.41-2.25 (3H, m)，2.03-1.93 (2H，m)，1.87- 1.77 (2H，m)。 製備例1 5 (2R)-1-胺基-2-曱基- 3- [4-(3,4-二鼠本氧基）旅咬-1 -基]丙 -2-醇 步驟1 : 2-[[(2R)-2 -甲基環氧乙烷基]甲基]-1H -異啕哚 -1，3 (2 Η )-二酮 〇
於3 -硝基苯磺酸（2 S)-(2 -曱基環氧乙烷-2 -基）曱基酯 (1.913克，7毫莫耳）之無水二甲基曱醯胺（15毫升）溶液中 ，添加嗪醯胺鉀（1.3 04克，7毫莫耳）。混合物在50°C攪拌 -79- 200303304 (74) 發期_續頁; 5小時接著冷卻至室溫。所得混合物分配於乙酸乙酯及水^ 之間。水相以乙酸乙酯（2 X 1 0 0毫升）洗滌及合併之有機萃 取液以水（3 X 1 0 0毫升）、飽和食鹽水溶液洗〉條，以硫酸鈉 乾燥及真空濃縮，留下粗製橘色蠟。藉層析純化（矽膠， 2 0 %乙酸乙酯於異己烷），獲得白色固體之副標題化合物 (0.864 克）。 MS (ESI) 189 (M-CO) + lH NMR δ (CDC 13) 7.90-7.8 5 (2H9 m)? 7.78-7.71 (2H? m)，4.02 (1H，d)，3.71 (1 H，d)，2 · 8 2 (1 H，d)，2 · 6 2 (1 H，d)， 1 ·39 (3H，s)。 步驟2 : 2-[(211)-3-[4-(3,4-二氯苯氧基）哌啶-1-基]-2-羥基-2-甲基 丙基]-1H-異啕哚-1，3(2H)-二酮
〇 4-(3,4-二氯苯氧基）哌啶（0.985克，4毫莫耳）、 2-[[(2R)-2 -曱基環氧乙烷基]甲基]-1H-異啕哚-1，3(2H)_二 酮（0.869克，4毫莫耳）及三乙胺（0.809克，1.12毫升，8毫 莫耳）之乙醇（20毫升）溶液在50°C攪拌5小時。所得溶液冷 卻至室溫及真空濃縮，留下粗製黃色膠。快速層析（矽膠 ，2 % 7N曱醇氨之二氯甲烷作為溶離液），獲得黃色油之 副標題化合物（1 · 2 4克）。 MS (APCI) 463/465/467 (M + H) + -80- 200303304 (75) rs明說明續頁 Ή NMR δ (CDC 13) 7.89 -7.8 5 (2H, m), 7.76-7.72 (2H, m), 73 0 ( 1 H, d), 6.98 (1H, d)，6.78 (1H, dd), 4.27-4.21 UH’ m)’ 3·88 (1H’ d)’ 3·7〇 (1H，句，3 43 (ih，bd s)， 2.96-2.81 (2H，m)，2.60-2.42 (4H, m)，i 95_i 89 (2H，㈣， 1 .80- 1 .70 (2H，m)，1 · 1 5 (3H，s)。 步驟3 : (2^-〗-胺基-2-甲基-3-[4-(3,4_二氣苯氧基）哌啶基]丙 -2 -醇 -
Me 〇H 於2-[(2S)-3-[4-(3,4-二氣笨氧基）哌啶·丨·基]-2·羥基-2_ 甲基丙基]-1Η-異啕％-1，3(2Η)-二酮（278毫克，0·6毫莫耳） 之乙醇（5毫升）溶液中添加甲胺水溶液（4〇〇/〇 wt•於水中之 溶液，6毫升）。混合物在室溫攪拌24小時接著真空濃縮， 留下粗製黃色玻璃物。此破璃物溶於甲醇（2毫升），添加 至Isolute Flash SCX匣（2克）中，以甲醇（25毫升）及7N氨之 曱醇（25毫升）洗滌。曱醇氨真空濃縮獲得黃色玻璃物之標 題化合物（1 6 5毫克）。 MS (ESI) 3 3 3 /3 3 5 /3 3 7 (M + H) + lH NMR δ (CDC13) 7.31 (1H? d), 6.99 (1H, d), 6.75 (ih, dd), 4.29-4.21 (1H，m)，2.96-2.80 (2H，m)，2.60-2.3 0 (4H, m), 2.00-1 ·90 (3H, m)，1 .85-1 ·75 (3H, m), 1 · 1 3 (3H，s)。 製備例1 6 7-(氯磺醯基）-1-氧代-1，2-二氫異4啉-4-羧酸 200303304
1-氧代-7-硫-1，2-二氫異喳啉-4-羧酸（5克）添加至氯磺 酸（25毫升）中。混合物在100°C加熱48小時接著攪拌下緩 慢滴加至冰上。混合物過遽及殘留物以水及乙醚洗〉條及乾 燥，獲得淺黃色固體之7_(氯磺醯基）-1-氧代-1,2-二氫異4 啉-4-羧酸（7.5克）。 - MS (APCI) 2 8 6 (M-H)' ^NMRa (DMSO) 11.81 (1H? d), 8.79 (1H? d), 8.48 (1H, d)，8.03 (1H，d)，7.96 (1H，dd)。 製備例1 7 7-[(曱胺基）磺醯基]-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-4-羧酸 Η
7-(氯磺醯基）-1-氧代-1,2-二氫異喹啉-4-羧酸（1克）添 加至甲胺水溶液（6 0毫升）中及混合物攪拌1 8小時。添加濃 鹽酸使混合物酸化，其經過濾獲得淺黃色固體之7 -[(曱胺 基）磺醯基]-1-氧代-1,2-二氫異喹啉-4-羧酸（0.84克）。 MS (APCI) 2 8 3 (Μ + Η) + {U NMR δ (DMSO) 12.93 (1H, s), 12.13 (1H, d), 9.03 (1H? d), 8.61 (1H, d), 8.16 (1H, d)? 8.12 (1H, dd)? 7.65 (1H，q)，2.43 (3H，d)。 -82 - 200303304 發明說明續頁 (77) 製備例1 8 1，2 -二氫-7 - [[( 2 -羥基乙基）胺基]磺醯基]-1 -氧代-4 -異喹 淋竣酸
7-(氯磺醯基）-1-氧代-1，2-二氫異喳啉-4-羧酸（1克）添 加至乙醇胺（3毫升）之四氫呋喃（3毫升）中及混合物攪拌 1 8小時。添加鹽酸使混合物酸化，過濾獲得白色固體之 1,2-二氫-7-[[(2-羥基乙基）胺基]磺醯基]-1-氧代-4-異喹 4叛酸。 MS (APCI) 3 1 3 (M + H) + ^NMRa (DMSO) 12.92 (5H, s), 12.12 (5H? s)? 9.01 (6H, d)，8·62 (6H，s)，8.16 (13H, d)，8.13 (13H，dd), 7.81 (6H，t)， 4.67 (5H，s)，3.39-3.25 (84H，m)，2.81 (13H，q)。 製備例1 9 7-[(壞丙基胺基）續酷基]-1，2 -二鼠-1-氧代-4-異p奎琳魏酸
0 ^
HO 7-(氯磺醯基）-1-氧代-1,2-二氫異喹啉-4-羧酸（1克）添 加至環丙基胺（3毫升）之四氫呋喃（2 0毫升）中及混合物攪 拌1 8小時。添加鹽酸使混合物酸化，過濾獲得白色固體之 7-[(環丙基胺基）磺醯基]-1,2-二氫-1-氧代-4-異喹啉羧 -83 - 200303304 _ (78) I發明說明續頁 酸。 MS (APCI) 3 0 7 (M-Η)' lH NMR δ (DMSO) 12.93 (1H? s), 12.13 (1H, d), 9.03 (1H, d), 8.65 ( 1H, d), 8.16 (1H, d), 8.14 (1H, dd). 8.08 (1H, d), 2.13 (1H, dsextet)，0.48 (2H, td), 0.3 9-0.3 4 (2H, m)。 製備例2 0 7-(p| 丁咬-1-基續SE基）-1-氧代-1，2 -二鼠異峻。林-4-缓酸
7-(氣續S&基）-1-氧代-1，2-二鼠異ρ奎淋-4 -叛酸（1克）添 加至吖丁啶（0.7毫升）及二異丙基乙基胺（0.4毫升）之四氫 呋喃（5毫升）及乙腈（5毫升）中及混合物攪拌7 2小時接著 蒸發。固體自曱醇結晶接著添加鹽酸使混合物酸化，過濾 獲得白色固體之7-(吖丁啶-1-基磺醯基）-1-氧代-1，2-二氫 異峻琳-4 -魏酸。 MS (APCI) 3 09 (M + H) + ]H NMR δ (DMSO) 12.99 (1H? s), 12.21 (1H, d), 9.12 (1H，d)，8·54 (1H，d), 8.20 (1H，d)，8.16 (1H，dd), 3.70 (4H，t)，1·99 (1H，五摹）。 製備例2 1 7-(胺基磺醯基）-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-4-羧酸 -84- 200303304 發明說明續頁 (79) Η
HO 7 -(氯磺醯基）-1 -氧代-1，2 -二氫異喹啉-4 -羧酸（1克）添 加至0 · 8 8 0氨（6 0毫升）中及混合物攪拌1 8小時。添加濃鹽 酸使混合物酸化，過濾獲得白色固體之7 -(胺基磺醯基）-1 -氧代-1，2 -二氫異4 - 4 -竣酸。 MS (APCI) 269 (M + H)十 ·
!H NMR δ (DMSO) 12.91 (1H? s), 12.08 (1H? d), 8.99 (1H，d)，8.68 (1H，d)，8.16 (1H，dd), 8.14 (1H, d)，7.53 (2H，s)。 製備例22 7-[(二曱胺基）磺醯基]-1-氧代-1,2-二氫異4啉-4-羧酸
7-(氯磺醯基）-1-氧代-1,2-二氫異喹啉-4-羧酸（0.8克）添 加至二曱胺（1 5毫升）中及混合物攪拌1 8小時。混合物以濃 鹽酸酸化接著過濾獲得白色固體之7 -[(二甲胺基）磺醯基] -1 -氧代-1，2 -二氫異峻淋-4 -叛酸。 MS (APCI) 2 9 5 (M-H)* ]H NMR δ (DMSO) 12.96 (1H? s), 12.19 (1H, d), 9.07 (1H, d), 8.50 (1H, d), 8.18 (1H, d), 8.11 (1H, dd), 2.65 (6H, s) 〇 -85- 200303304 (80) 發明說明續頁 製備例2 3 7 - [( 3 -羥基-3 -甲基吖丁啶-1 -基）磺醯基]-1 -氧代-1 , 2 -二氫 異喳啉-4 -羧酸
7-(氯磺醯基）-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-4-羧酸（1克）、二 異丙基乙基胺（3毫升）及3 -曱基吖丁啶-3 -醇鹽酸鹽（0.8克一） 之四氫呋喃（8毫升）在5 5 °C加熱3天。混合物以鹽酸酸化接 著過濾獲得淡粉紅色固體之7 - [( 3 -羥基-3 -曱基吖丁啶-1 -基）續基]-1-氧代-1，2-二氫異ρ奎淋-4-叛酸。 MS (ESI) 3 3 7 (M-Η)' lH NMR δ (DMSO) 12.99 (1H, s)? 12.22 (1H, d), 9.11 (1H，d)，8.53 (1H，s)，8.21 (1H，d)，8.16 (1H，dd), 3.61 (2H，d)，3 ·46 (2H，d)，1 .25 (3H，t)。 製備例24 4-({l-[(2R)-3-胺基-2-羥基丙基]哌啶-4-基}氧基）-2-氯苄 腈
:)TOJU 步驟1 · 4-(3 -氣-4-氣基苯氧基）旅°定-1-敌酸弟二丁酉旨
-86- 發明說明續頁 200303304 (81) 第三丁氧化鉀（5 . 5 7克，4 9.6 8毫莫耳）添加至4 -經基味咬 -1-羧酸第三丁酯（5.00克’ 24.84毫莫耳）之一乙一®子一甲 醚（1 0 0毫升）溶液中及混合物攪拌3 0分鐘後’添加2 —氯-4 -氟-苄腈（7.73克，49.6 8毫莫耳）。反應在室溫授掉隔夜接 著分配於乙酸乙酯（ 2 5 0毫升）及水（200毫开）之間。分離有 機層，以硫酸鎂乾燥及蒸發溶劑。殘留物藉快速層析以乙 酸乙酯：異己烷（4 ·· 1)溶離，獲得無色固體之副“題化合 物（3.4 5 克）。 MS (ESI) 3 3 7 (M + H) + lH NMR δ (CDC13) 1.47 (9H, s), 1.72- 1.80 (2H, m)9 1.90- 1.97 (2H，m)，3.37 (2H，ddd)，3.68 (2H，ddd)，4.54 (1H， 雙五餐），6.86 (1H，dd)，7.01 (1H，d)，7.57 (1H，d)。 步驟2 : 4 - ({ 1 - [ (2 R) - 3 -胺基-2 -羥基丙基]哝啶-4 -基}氧基） -2 -氣+月青 於4-(3 -氯-4-氰基苯氧基）哌啶-1-羧酸第三丁酯（2·75克 ，9.09毫莫耳）之二氯甲烷（20毫升）溶液中’添加三氟乙酸 (2 0毫升）及混合物攪拌9 0分鐘。蒸發溶劑及殘留物以曱苯 (2 X 2 0毫升）共沸後，溶於水（3 0毫升）中及添加氫氧化納 使溶液p Η為1 1。游離鹼以D C Μ萃取（5 X 1 0 0毫升）°合併 有機層，以硫酸鈉乾燥及減壓移除溶劑，獲得濃稠油，其 溶於D M F ( 3 0毫升）後，添加3 -硝基苯磺酸（2 R)-環氧乙炫 -2 -基曱基酯（2.35克，9.09毫莫耳）及三乙胺（2.54毫升’ 1 8 . 1 8毫莫耳）。混合物在6 0 °C加熱4小時後，添加疊氮化 鈉（1.3 6克，27.2 7毫莫耳）。在60°C繼續加熱72小時。反應 -87- 200303304 發明說明續頁 混合物冷卻及分配於水（5 0毫升）及乙酸乙酯（1 0 0毫升）之 間。分離有機相及減壓移除溶劑。殘留物溶於THF (20毫 升）及添加水（2毫升）及三苯膦（5 _ 90克，22.72毫莫耳）。混 合物在60 °C加熱16小時後，以乙酸乙酯（100毫升）稀釋。 溶液以IN HC1 (50毫升）洗滌及分離水層及以氫氧化鈉調 整至pH 11。產物以DCM(4x 100毫升）萃取。合併有機液 及以硫酸鈉乾燥及減壓移除溶劑。殘留物藉快速層析純化 ，獲得淡黃色固體之標題化合物（1.1 0克）。 - MS (ESI) 3 10 (M + H) +
lU NMR δ (CDCls) 7.56 (1H? d)5 7.0 0 (ih5 d)? 6.85 (1H5 dd)，4.42 (1H，七峯），3.73 -3.67 ( 1 H，m)，2.93-2.86 ( 1 H
m)? 2.86-2.78 ( 1 H5 m)3 2.7 1 -2.62 (2H, m), 2.61-2.55 (1H
m)，2.45-2.30 (3H，m)，2.06- 1.96 (2H，m)，1·91_1·79 (2H (2R)-1-胺基- 3_{4-[4-(甲基磺驢基）苯氧基]喊咬-l基}丙 -2-醇
自1 -氟-4 -(曱基續醯基）苯起始如製備例2 4所述般製備。 步驟1 : 4-[4-(甲基磺醯基）苯氧基]哌啶-丨-羧酸第三
-88 - 200303304 (83) 發明說明續頁 lH NMR δ (CDC13) 1.48 (9Η? s), 1.74- 1.82 (2Η, m), 1.91-1.99 (2H, m), 3.04 (3H, s), 3.38 (2H, ddd), 3.69 (2H? ddd), 4.57-4.62 (1H, m), 7.02 (2H，d), 7.86 (2H, d)。 步驟2 ： (2R) - 1 -胺基-3-{4-[4-(曱基磺醯基）苯氧基]哌啶-i -基}丙-2 -醇 MS (ESI) 3 2 9 (M + H)" !H NMR δ (CDC13) 7.85 (2H? d), 7.01 (2H, d), 4.47 (1H, 七蓁），3.7 3 - 3.6 7 ( 1 H，m)，3.03 (3H，s)，2.9 5 -2.8 8 ( 1 H，m)，
2.86-2.78 (1H, m)，2.72-2.62 (2H，m)，2.61-2.55 (1H，m)， 2.45-2.30 (3H，m)，2.08-1.98 (2H，m)，1.92-1.81 (2H，m)。 製備例2 6 4-({ l-[(2R)-3-胺基-2-羥基丙基]哌啶-4-基}氧基）芊腈
nh2 自4-氟苄腈如製備例24般製備。 步驟1 = 4-(4-氰基苯氧基）哌啶-1-羧酸第三丁酯
NC
MS (ESI) 3 0 3 (M + H) + *H NMR δ (CDC13) 7.58 (2H, d), 6.95 (2H, d), 4.55 (1H, m)，3_69 (2H，ddd)，3.37 (2H, ddd)，1.97- 1.90 (2H，m)， 1.80-1.72 (2H，m), 1.47 (9H，s)。 -89 - 200303304 (84) I發明說腦續頁 步驟2 · 4-({l-[(2R)-3-胺基-2 -經基丙基]旅咬-4-基}氧基） 芊腈 MS (ESI) 2 76 (M + H) + lH NMR δ (CDC13) 7.57 (2H, d), 6.94 (2H? d), 4.46-4.41 (1H，m)，3.74-3.68 (1H，m)，2.94-2.88 (1H，m), 2.83 (1H， dd), 2.73-2.66 (1H, m), 2.64 (1H, dd), 2.61-2.55 (1H, m), 2,46-2.3 0 (3 H, m)，2.07- 1.97 (2H，m)，1.91-1.80 (2H，m)。 製備例2 7 4-[4-氯- 2-(曱氧基羰基）苯氧基]哌啶-1-羧酸第三丁酯
偶氮二羧酸二異丙酯（5.2毫升，26.8毫莫耳）滴加至在0 °C之5 -氯-2-羥基曱基苯甲酸酯（5.0克，26.8毫莫耳）、4-羥基哌啶-1 -羧酸第三丁酯（5.4克，2 6.8毫莫耳）及三苯膦 (7.02克，26.8毫莫耳）之THF(200毫升）溶液中。反應混合 物溫至周圍溫度隔夜。減壓移除溶劑及殘留物以乙醚（2 0 0 毫升）分散。濾除三苯膦氧化物及減壓移除乙醚。殘留物 藉快速管柱層析純化，以乙酸乙S旨：異己烧（1 ·· 9)溶離， 獲得棕色油之標題化合物（8 . 1克）。 MS (ESI) 3 7 0 (M + H) + *Η NMR δ (DMSO) 1.47 (9Η, s), 1.7 9- 1.92 (4 H, m), 3.45-3.54 (2H, m), 3.56-3.62 (2H, m), 3.89 (3H, s), 4.54-4·59 (1H，m), 6·92 (1H，d)，7.38 (1H，dd)，7.77 (1H, d)。 -90- 200303304 發明說明續頁 (85) 製備例2 8 2-{[1-(第三丁氧基羰基）哌啶-4-基]氧基}-5-氯苯甲酸
2 N氫氧化鈉水溶液（2 0毫升）在4 5 °C添加至4 - [ 4 -氯-2 -(曱氧基羰基）苯氧基]哌啶-1 -羧酸第三丁酯（8 . 1克，2 2 · 0 毫莫耳）之四氫呋喃（7 0毫升）溶液中。混合物激烈攪拌3小
時接著以2 N鹽酸調整至p Η 2。產物以乙酸乙酯萃取及有 機層以水重複洗務直至洗液為ρ Η 6。有機層以硫酸錤乾燥 及蒸發。殘留物以甲苯共沸獲得無色固體之標題化合物 (7.5克）。 MS (ESI) 3 5 6 (Μ + ΗΓ
!H NMR δ (DMSO) 1.47 (9H? s)? 1.79-1.88 (2H, m)9 2.03-2.11 (2H, m), 3.30 (2H? ddd), 3.7 7 -3.8 5 (2H, m), 4.72 (1H, m), 7.02 (1H? d)? 7.49 (1H, dd), 8.12 (1H, d), 10.91 (1H, s) ° 製備例2 9 4-(4-氯-2-甲基胺基甲醯基-苯氧基）-哌啶-1-羧酸第三丁 酯
溴-參-P比咯啶鱗六氟磷酸鹽（1 . 5 7克，3 . 3 7毫莫耳）添加 -91- 200303304 _ (86) 發明說明續頁 至2-{[1-(第三丁氧基羰基）哌啶-4-基]氧基}-5-氣苯甲酸 (1 · 0 0克，2 · 8 1毫莫耳）及4 0 %曱胺水溶液（2毫升）之D C Μ (1 0毫升）激烈攪拌混合物中。繼續攪拌3 0分鐘後，分配於 1 Ν鹽酸（1 0毫升）及二氣曱烷（1 0毫升）之間。分離有機層及 以飽和碳酸氫鈉溶液（2 0毫升）及水（2 0毫升）洗滌，接著以 硫酸鈉乾燥及減壓移除溶劑。殘留物藉快速管柱層析以乙 酸乙酯：異己烷（1 : 1)溶離純化，獲得無色固體之標題化 合物（0.8 4克）。 MS (ESI) 3 6 9 (M + H) + ^NMRS (CDC13) 8.17 (1H, d)? 7.75 (1H, s)? 7.35 (1H, dd)，6.91 (1H, d), 4.58 (1H, tt), 3.81-3.71 (2H，m)，3.29 (2H, ddd), 3.00 (3H, d)? 2.08-1.98 (2H? m), 1.82-1.71 (2H, m), 1 · 4 8 ( 9 H，s )。 製備例3 0 4 - [ 2 -(胺基羰基）-4 -氣笨氧基]哌啶-1 -羧酸第三丁酯
使用氨水如製備例2 9所述般製備。 MS (ESI) 3 5 5 (M + H) + lH NMR δ (CDC13) 8.18 (1H, d), 7.67-7.61 (1H, m), 7.40 (1H，dd), 6.94 (1H，d), 5.8 3 - 5.7 6 ( 1 H，m)，4·61 (1H， m)，3.84-3.76 (2H，m )，3.26 (2H，ddd)，2.09-2.01 (2H，m)5 1 .82- 1 ·73 (2H, m) 1 ·47 (9H，s)。 -92- 200303304 發明說明續頁 製備例3 1 2_({l-[(2R)-3 -胺基- 2-¾基丙基]峰淀-4-基}氧基）-5 -氣苯 甲酸曱醋
自4-[4-氣- 2-(曱氧基羰基）笨氧基]哌啶-1-羧酸第三丁 酯如製備例2 4步驟2所述般製備。 MS (ESI) 3 4 3 (M + H) + ]R NMR δ (CDC13) 7.75 (1H? d), 7.37 (1H, dd), 6.92 (1H, d)? 4.46-4.3 9 ( 1 H, m), 3.89 (3H? s)? 3.72 -3.6 6 ( 1 H, m), 2.93-2.87 (1H, m)? 2.81 (1H? dd)? 7.69-2.55 (2H? m), 2.63 (1H, dd), 2.43-2.31 (3H, m)，2.00-1.84 (2H, m)，1.67-1.46 (2H，m)。 製備例3 2 2-({l-[(2R)-3-胺基-2-羥基丙基]哌啶-4-基}氧基）-5 -氯 -N-甲基芊醯胺
OH Νν^Λ^ΝΗ; 自4 - (4 -氯-2 -甲基胺基甲醯基-苯氧基）-哌啶-1 -羧酸第 三丁酯如製備例2 4步驟2所述般製備。 MS (ESI) 342 (M + H) + lH NMR δ (CDC13) 8.18 (1H? d), 7.88 (1H, s), 7.34 (1H, -93 - 200303304 發明說明續頁 dd), 6.91 (1H, d), 4.54-4.48 (1H, m), 3.73-3.67 (1 H m), 3.01 (3H, d)9 2.89-2.83 (1H, m), 2.83 (1H, dd), 2.68-2.56 (2H，m)，2.63 (1H，dd)，2.44 (1H，dd)，2.39-2.33 (1H，m)， 2·34 (1H，dd), 2.13-2.03 (2H, m)，1.94-1.83 (2H，m)。 製備例3 3 2-({l-[(2R)-3-胺基- 2- ¾基丙基]喊σ定-4-基}氧基）-5 -氣卞 醯胺
自4 - [ 2 -(胺基羰基）-4 -氯苯氧基]哌啶-1 -羧酸第三丁酯 如製備例2 4步驟2所述般製備。 MS (ESI) 3 2 8 (M + H) + lHNMR5 (CDC13) 8.19 (1H? d)5 7.75 (1H, s), 7.39 (1H, dd)，6.39(lH，d)，5.85(lH，s)，4.56-4.48 (lH，m)，3.73-3.67 (1H，m)，2.93-2.86 (1H, m)，2.83 (1H，dd)，2.73-2.66 (1H，m)，2·63 (1H, dd)，2.61-2.54 (1H，m), 2·44 (1H，dd), 2.37-2.30 (1H? m)? 2.35 (1H, dd)? 2.15-2.05 (2H, m), 1.90 (2H，dtd)。 製備例3 4 4 - { 3，4 -二氯-2 -[(環丙基胺基）羰基]苯氧基}哌啶-1 -羧酸 第三丁酯 -94- 200303304
發明說明續頁 4-[3,4-二氯-2-(1 Η-咪唑-1-基羰基）苯氧基]哌啶-1-羧 酸第三丁酯（如製備例1 1步驟1所述）（2.0克，4 · 5毫莫耳）之 環丙胺（1 2毫升）溶液在5 0 °C加熱1 4小時。溶液真空濃縮接 著分配於乙酸乙酯及1 N鹽酸水溶液之間。有機液以硫酸 鎂乾燥及真空濃縮。自二氯曱烷：異己烷結晶，獲得白色 固體之標題化合物（0.64克）。 MS (ESI) 42 9/43 1 (M + H) + lHNMR5 (DMSO) 8.46 (1H, d), 7.56 (1H, d), 7.17 (1H, d)，4.68 (1H，m)，3.42-3.27 (4H，m)，2·74 (1H, m)，1.78 (2H，m), 1.55 (2H，m)，0.68 (2H，m)，0.44 (2H，m)。 製備例3 5 6-{[l-(3-胺基- 2- ¾基丙基）旅咬-4-基]氧基}-2,3-二氣- N-環丙基苄醯胺
如製備例24步驟2所述般接著依循製備例34製備。 MS (ESI) 402 (M + H) + !H NMR δ (CDC13) 7.35 (1H, d), 6.78 (1H, d), 5.82 (1H, s)，4.40-4.3 3 ( 1 H，m), 3·68 (1H，tt)，2.92-2.8 5 (2 H，m)， -95 - 200303304 _ (90) I發明說明續頁 2.85-2.77 (2H, m), 2.81 (1H，dd)，2.62 (1H，dd)，2.42-2.29 (3H? m), 2.00-1.89 (2H, m), 1.88-1.79 (2H, m), 0.89 (2H, td), 0.66-0.62 (2H，m)。 製備例3 6 4 - [ 3，4 -二氣-2 -(氯磺醯基）苯氧基]哌啶-1 -羧酸第三丁酯
於4 - [ 3,4 -二氯苯氧基]哌啶-1 -羧酸第三丁酯（1 0.0克， 28.9毫莫耳）之無水THF (400毫升）在-70 °C及氮氣中攪拌 溶液中，滴加第二丁基鋰（26.7毫升，1.3M於環己烷）。溶 液在此溫度再攪拌1 5分鐘接著通入二氧化硫氣體至混合 物中1 0分鐘。移開冷卻浴及混合物溫至室溫歷時1小時。 添加N-氯丁二醯亞胺（4.63克，35毫莫耳）及混合物在室溫 攪拌7 2小時。溶液真空濃縮及分配於乙酸乙酯及1 N鹽酸 水溶液之間。有機萃取液乾燥（硫酸鎂）及濃縮。在矽膠上 層析（乙酸乙酯：異己烷/1 : 3 )獲得標題化合物（2 · 4 0克）。 MS (ESI) 44 5 (M + H) + iNMRS (DMS〇）7.45 (1H，d)，7·03 (1H，d)，4.65 (1H， m)，3·59 (2H，m)，3.33 (3H，s)，1.66 (4H，m), 1·40 (9H，s)。 製備例3 7 2,3-二氯- 6-(哌啶-4-基氧基）笨磺醯胺 200303304 (91) 發明說明續頁 4-[3,4-二氯- 2-(氯磺醯基）苯氧基]哌啶-1-羧酸第三丁 酯（0.80克，1 .8毫莫耳）溶於7N氨之甲醇中及在室溫攪拌 2 0分鐘。溶液真空濃縮接著以曱苯共沸一次。殘留物再溶 於二氣甲烷：三氟乙酸/1:1 (20毫升）中及在室溫攪拌15 分鐘。溶液真空濃縮，接著分配於乙酸乙酯及飽和碳酸氫 鈉水溶液之間。水層以乙酸乙酯再萃取（4次）及合併之有 機液以無水碳酸鉀乾燥。真空濃縮獲得白色粉末之標題化 合物（0.5 4克）。 MS (ESI) 3 2 5 /3 2 7 (M + H) + !H NMR δ (DMSO) 7.74 (1H? d), 7.34 (1H, d)? 4.66 (1H, m), 2.96 (2H，m), 2.55 (2H，m)，1.91 (2H，m)，1.63 (2H，m)。 製備例3 8 2,3-二氯-1^-曱基-6-(17采咬-4-基氧基）苯石黃酿胺 n" o=s=o
Cl Cl 4-[3，4·二氯- 2-(氯磺醯基）苯氧基]哌啶-1-羧酸第三丁 酯（0 · 7 0克，1 · 8毫莫耳）溶於4 0 %曱胺之水（1 0毫升）及甲醇 (1 0毫升）溶液中及在室溫攪拌3 0分鐘。溶液真空濃縮接著 以甲苯共沸（4次）。殘留物再溶於二氯曱烷/三氟乙酸（1 : 1)(20毫升）中及在室溫攪拌15分鐘。溶液真空濃縮，接著 分配於乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水溶液之間。水層以乙酸 乙酯再萃取（4次）及合併之有機液以無水碳酸鉀乾燥。真 空濃縮獲得白色粉末之標題化合物（〇 · 6 9克）。 -97- 200303304 _ (92) I發明說明續頁 MS (ESI) 3 3 9/3 4 1 (M + H) + NMR δ (DMSO) 7·76 (1H，d)，7.35 (1H，d)，4.64 (1H, m), 2.96 (2H, m), 2.54 (3H, s), 2.54 (2H? m), 1.90 (2H, m), 1 · 6 1 ( 2 H，m )。 製備例3 9 2,3--一氣-N -壞丙基-6 -(喊咬-4 -基氧基）苯石黃酿胺 o=s=o
Cl C! 4-[3，4-二氯- 2-(氯磺醯基）苯氧基]哌啶-1-羧酸第三丁 酯（0.70克，1.8毫莫耳）溶於環丙胺（8毫升）中及在室溫攪 拌3 0分鐘。溶液真空濃縮接著以曱苯共沸（4次）。殘留物 再溶於二氯曱烷：三氟乙酸/1 : 1 (20毫升）中及在室溫攪 拌1 5分鐘。溶液真空濃縮，接著分配於乙酸乙酯及飽和碳 酸氫鈉水溶液之間。水層以乙酸乙酯再萃取（4次）及合併 之有機液以無水碳酸鉀乾燥。真空濃縮獲得白色粉末之標 題化合物（0 · 7 0克）。 MS (ESI) 3 6 5 /3 6 7 (M + H) + !H NMR δ (DMSO) 7.78 (1H? d), 7.36 (1H, d)? 4.65 (1H, m)，2·97 (2H，m)，2.55 (2H，m)，2·27 (1H，m)，1.89 (2H, m)， 1.63 (2H，m)，0.49 (4H，m); 製備例4 0 6-({ l-[(2R)-3-胺基-2-羥基丙基]吩啶-4-基}氧基）-2,3-二 氯苯磺醯胺 •98- 200303304 發明說明續頁 nh2 〇：έ:ο
如製備例7 (步驟2及3 )所述依循製備例3 7而製備。 MS (ESI) 3 9 8/40 0 (Μ + Η)+。 製備例4 1 6-({ l-[(2R)-3-胺基-2-羥基丙基]哌啶-4-基}氧基）-2,3-二氣-N -甲基苯石黃SS·胺 〇=s=o
υι ^nh2 如製備例7 (步驟2及3 )所述依循製備例3 8而製備。 MS (ESI) 412/414 (M + H)+。 製備例42 6-({l-[(2R)-3 -胺基-2-說基丙基]喊°定-4-基}氧基）-2,3 -二 氯-N -環丙基苯續醯胺
如製備例7 (步驟2及3 )所述依循製備例3 9而製備。 MS (ESI) 43 8/440 (M + H)+。 製備例4 3 7-(甲基磺醯基）-1-氧代-1,2-二氫異喹啉-4-羧酸 -99- 200303304 (94) 發明說明續頁
於碳酸氫鈉（5 0 0毫克）及亞硫酸鈉（3 5 3毫 溶液中，在0 °C逐次添加7 -(氯磺醯基）-1 -氧 4啉-4-羧酸（參見製備例1 6)(400毫克）。反 著在8 0 °C加熱2小時。反應冷卻至0 °C及以 pH約1。懸浮液以4毫升水稀釋並在0 °C攪拌 氮氣中過濾。固體以水洗滌2次及在4 5 °C添 (2 80毫克）之脫氣水溶液（3毫升）中。接著緩 至溶液變渾濁。接著添加碘曱烷（2 6 2微升 (4 5 - 5 0 °C ) 5小時。反應真空濃縮，以乙酸乙 以濃鹽酸酸化。反應在0 °C攪拌3 0分鐘，及 接著自丙酮再結晶，獲得白色固體之標題 克）。 MS (ESI) 266 (M-Η)' lU NMR δ (DMSO) 12.97 (1H, bs), 12.19 (1H，d)，8.70 (1H，d)，8.27 (1H，dd)，8.19 (3H，s)。 製備例44 6 -(曱基磺醯基）-1 Η - 哚-3 -羧酸 克）之4毫升水 代-1，2 -二氫異 應溫至室溫接 濃鹽酸酸化至 1 5分鐘接著在 加至碳酸氫钟 慢添加乙醇直 )及反應回流 酯萃取及水相 過濾收集固體 化合物（3 2 5毫 (1H，d), 9.07 (1H? d), 3.30 200303304 _ (95) I發明說明續ΐ 使用，嗓-3 -羧酸如製備例4 3所述般依循製備例1 6製 備0 MS (ESI) 2 3 8 (M-H)* lH NMR δ (DMSO) 12.34 (1H, bd s)5 12.29 (1H, v bd s), 8.31 (1H，s)，8.21 (1H，d)，8.03 (1H，d)，7·69 (1H，dd), 3.20 (1H? d) 〇 製備例4 5
6 -氟-1 -氧代-1 , 2 -二氫異4啉-4 -羧酸 依循文獻程序：Liebigs Annalen der Chemie » 1981 ， 5 ，819-27 及 Chemical & Pharmaceutical Bulletin，1983， 3 1，1 2 7 7 - 8 2 製備。 步驟1: [5 -氟- 2-(甲氧基羰基）苯基]丙二酸二甲酯
(依據U S 5 1 8 9 1 6 8製備） 於2-溴-4-氟苯甲酸（4.5克）及溴化銅（1)(175毫克）之25 毫升丙二酸二曱酯之〇 °C快速攪拌懸浮液中，逐次添加氫 化鈉（6 0 %礦油，1 . 3克）。1 〇分鐘後，反應溫至室溫及在室 溫攪拌3 0分鐘接著在7 0 °C攪拌2小時。固化之反應接著以 水（80毫升）稀釋及以乙醚萃取（3 X 50毫升）。水層以濃鹽 酸酸化及以乙酸乙酯萃取（3 X 1 0 0)。合併之有機層以硫酸 鎂脫水，過濾，真空濃縮及粗物質自乙醚/異己烷再結晶 ，獲得白色固體之副標題化合物（1 · 9克）。 -101 - 200303304 _ (96) I發明說明續頁 lH NMR δ (DMSO) 13.36 (1H? bs), 8.05 (1H, dd), 7.35 (1H，ddd), 7.14 (1H，dd), 5.08 (1H, s)，3·70 (6H, s)。 步驟2: 2-(羧基甲基）-4 -氟笨甲酸
[5 -氟- 2- (曱氧基羰基）笨基]丙二酸二曱酯（1.80克）之濃 鹽酸（25毫升）懸浮液在1 l〇°C加熱48小時。反應冷卻及過 濾收集得白色固體之副標題化合物（1 .5 0克）。 MS (ESI) 197 (M-H)* 4 NMR δ (DMSO) 7·97 (1H，dd), 7·24 (1H，dd), 7.20 (1H，dd)，3·96 (2H，s)。 步驟3 : (4Z)-6 -氟- 4-(曱氧基伸甲基）-1Η-異色烯 二酮
2_(羧基甲基）-4-氟苯甲酸（I·40克）於乙酸（3笔升）及原 曱酸三曱酯（1毫升）之混合物中在丨10 c加熱3小^此J 間，蒸除所產生之乙酸曱酯。完成時’反應~ "P 過濾收集白色固體及以冷水及曱醇洗條（1 · 3 2克） MS (ESI) 207 (M-Me)·。 步驟4 : 6-氟-1-氧代-1H-異色烯-4-幾酸曱醋 .102- 200303304 _ (97) I發明說明續頁
於（4Z)-6 -氟-4-(甲氧基伸甲基）-1Η-異色烯-1，3(4H)-二 酮（1 . 3 0克）之甲醇（2 0毫升）懸浮液中，緩慢添加硫酸（1 . 5 毫升）。混合物在4 0 - 5 0 °C加熱3小時。反應進行後，結晶 出副標題化合物。反應冷卻至室溫及過濾收集白色固體及 以冷卻甲醇洗滌。 MS (ESI) 222 (M + H) + NMR δ (DMSO) 8.49 (1H? s)? 8.30 (1H? dd)9 8.25 (1H, dd), 7.56 (1H，td)，3·87 (3H，s)。 步驟5 : 6 -氟-1 -氧代-1，2 -二氫異。奎4 - 4 -羧酸甲酯
6 -氟-1-氧代-1H -異色烯-4-羧酸曱酯（1.53克）及乙酸銨 (2 · 5克）之4毫升冰醋酸之混合物在8 0 °C加熱1 6小時。反應 冷卻至4 0 °C ，以8毫升水稀釋及過濾收集固體（1 .3 8克）。 MS (ESI) 220 (M-H)' ]H NMR δ (DMSO) 12.00 (1H, s), 8.46 (1H, dd), 8.32 (1H，dd)，8·10 (1H，s)，7·44 (1H，td)，3·83 (3H, s)。 步驟6 · 6 -氟-1-氧代-1，2-二氮異p奎p林-4-繞酸
HO
F -103 - 200303304 (98) 發明說明續頁 於6 -氟-1 -氧代-1，2 -二氫異喹啉-4 -羧酸甲酯（1 · 3克）之 甲醇（3毫升）溶液中添加氫氧化鈉（1克）之水溶液（3毫升） 及反應混合物在8 0 °C加熱3小時。反應冷卻至2 0 °C及小心 以濃鹽酸酸化。過濾分離白色沉澱物，以水及甲醇洗滌， 獲得標題化合物（1 · 1 6克）。 MS (ESI) 206 (M-H)*
NMR δ (DMSO) 12.85 (1H? s), 11.91 (1H? d), 8.58 (1H，dd)，8.3 1 (1H，dd)，8.09 (1H, d)，7.41 (1H，td)。 製備例46 7 -氣-1-氧代-1，2-二鼠異峻淋-4-魏酸 依循文獻程序：Liebigs Annalen der Chemie » 1981，5 ，819-27A Chemical & Pharmaceutical Bulletin， 1 9 8 3， 31，1277-82製備。 步驟1: [4 -甲氧基幾基）苯基]丙二酸二甲西旨
使用2 -溴-5 -氟苯曱酸如製備例4 5步驟1所述般製備。 MS (ESI) 269/23 7 (M-H)* 4 NMR δ (DMSO) 7.70 (1H，dd)，7.49 (1H，td)，7·39 (1H，dd)，5.71 (1H，s)，3·68 (6H，s)。 步驟2: 2-(羧基曱基）-5-氟苯曱酸
〇 OH -104- 200303304 發明說明續頁 使用[4-氟-2-(甲氧基羰基）苯基]丙二酸二曱酯如製備 例4 5步驟2所述般製備。 MS (ESI) 197 (M-Η)" NMR δ (DMSO) 7.81-7.74 (1H? m), 7.62 (1H, dd), 7.41-7.35 (1H，m)，3.92 (2H，s)。 步驟3 : 7-氟-1-氧代-1H-異色烯-4-羧酸甲酯
使用2-(羧基甲基）-5-氟苯曱酸如製備例45步驟3及4所 述般製備。 MS (ESI) 223 (M + H) + NMR δ (DMSO) 8·60 (1H，dd)，8.42 (1H，s)，7·95 (1H， dd)，7.86 (1H，ddd)，3 .87 (3H，s)。 步驟4 : 7 -氟-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-4-羧酸甲酯
使用7-氟-1-氧代_1Η·異色烯-4-羧酸曱酯如製備例45步 驟5所述般製備。 MS (ESI) 221 (M-Η)' 4 NMR δ (DMSO) 12.04 (1H，s)，8.82 (1H，dd)，8.03 (1H，s)，7·91 (1H，dd), 7.73 (1H，td)，3.83 (3H，s)。 步驟5 : 7 -氟-1-氧代-1，2-二氫異喳啉-4-羧酸 -105- 200303304 (100)
發明說明續寅 使用7-氟-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-4-羧酸甲酯如製備 例4 5步驟6所述般製備。 MS (ESI) 206 (M-H)* lli NMR δ (DMSO) 12.81 (1Η, s)5 12.00 (1H? d)? 8.93 (1H，dd)，8.02 (1H，d)，7.90 (1H，dd)，7.71 (1H，td)。 製備例4 7 6_(甲基磺醯基）-1-氧代-1，2-二氫異4啉-4-羧酸 依循文獻程序：Liebigs Annalen der Chemie，1981，5 ，819-27A Chemical & Pharmaceutical Bulletin，1 9 83， 31，1 277-82 製備。 步驟l:2-[2 -乙氧基-1_(乙氧基羰基）-2-氧代乙基]-4-(甲基 石黃醯基）苯曱酸
依循文獻程序：有機化學期刊，1 9 9 8，6 3，4 1 1 6 - 4 1 1 9 般製備。 於2 -氣-4 -(曱基磺醯基）苯甲酸（1 〇 . 〇克）及溴化銅（I)(1 · 〇 克）之5 0毫升丙二酸二乙酯之在2 〇 °C極快速攪拌之懸浮液 中，逐次添加乙氧化鈉（1 〇 . 〇克）。反應在室溫攪拌3 0分鐘 接著在9 0 °C加熱3 6小時。漿液以水（2 0 0亳升）稀釋，添加 • 106- 200303304 (101) 發明說明續頁 氨水溶液（3毫升）及混合物以乙醚（3 X 1 0 0毫升）稀釋。水 層以濃鹽酸酸化及以乙酸乙酯（3 X 1 0 0毫升）萃取。合併之 有機層以硫酸鎂乾燥，過濾及真空濃縮。 MS (ESI) 3 5 7/3 1 1 (M-H)* !H NMR δ (CD3OD) 8.28 (1H9 d), 8.06 (1H, dd), 7.99 (1H，d)，5·78 (1H，s)，4.20 (4H，q)，3.19 (3H，s)，1.28 (6H， t)。 步驟2 : 2-(羧基曱基）-4-(曱基磺醯基）笨甲酸
依循文獻程序：有機化學期刊，1 99 8，63，41 16-41 19 般製備。 步驟1之粗物質溶於甲醇（2 0 0毫升）及緩慢添加氫氧化 鈉（1 3克）溶液（2 0 0毫升）。反應在室溫攪拌3小時。真空移 除甲醇。水層以乙謎（3 X 1 0 0愛升）卒取，以濃鹽酸酸化， 以氯化鈉飽和及以乙酸乙S旨（3 X 100亳升）萃取。合併之有 機層以硫酸鎂乾燥，過濾，濃縮至1 / 3體積及在6 5 加熱3 小時完成去魏基化反應。過濾、收集所形成之固體（7 1克）。 MS (ESI) 2 5 7/2 1 3 (Μ-Η)' NMR δ (DMSO) 8.10 (1Η，d)，7.95 (1H，d)，7·93 (1Η， dd)，4.07 (2H，s)，3·28 (3H，s) 〇 步驟3 : (4Z)-4-(甲氧基伸甲基）-6-(甲基石黃驢基）]H -異色 烯-1，3(4H)-二酮 200303304 (102)
發明說明續頁 使用2-(羧基曱基）-4-(甲基磺醯基）苯甲酸如製備例45 步驟3所述般製備。 MS (ESI) 267 (M-Η)" !ΗΝΜΚδ (DMSO) 8.68 (1Η, d)? 8.32 (1H, d), 8.31 (1H, s)，7.98 (1H，dd)，4·36 (3H，s)，3.46 (3H，s) 〇 步驟4 : 6-(甲基磺醯基）-1-氧代-1H-異色烯-4_羧酸曱酯
使用（4Z)-4-(甲氧基伸甲基）-6-(甲基磺醯基）-1Η-異色 烯-1，3 (4H)-二酮如製備例45步驟4所述般製備。 lH NMR δ (DMSO) 9.08 (1H5 d), 8.56 (1H, s)5 8.44 ( 1 H, d)，8.18 (1H，dd)，3.89 (3H，s)，3.34 (3H，s)。 步驟5· 6-(甲基石黃酿基）-1-氧代-1，2-二鼠異峻p林-4 -叛酸曱 酯
使用6 -(曱基磺醯基）-1 -氧代· 1 Η -異色烯-4 -羧酸曱酯如 製備例4 5步驟5所述般製備。 MS (ESI) 2 80 (M-H)· 200303304 (103) 發明說明續頁 lR NMR δ (DMSO) 12.23 (1Η, s), 9.35 (1H? d), 8.47 (1H, d)，8.17 (1H，s), 8.06 (1H，dd)，3.86 (3H，s)，3.78 (3H，s)。 步驟6· 6-(甲基續酿基）-1-氧代-1，2 -二氣異峻淋-4 -敌酸
使用6-(曱基石黃驢基）-1-氧代-1，2-二氮異p奎琳-4-竣酸甲 酯如製備例4 5步驟6所述般製備。 MS (ESI) 266 (M-H)· 4 NMR δ (DMSO) 12.99 (1H，s)，12.14 (1H，d)，9.45 (1H，d)，8·46 (1H，d)，8.15 (1H，d)，8.04 (1H，dd)，3.30 (3H，s)。 製備例4 8 (2R)-1-胺基-3-{4-[3，4-二氯- 2-(甲基磺醯基）苯氧基]哌啶 -1 -基}丙-2 -酉手
OH ν、Λ^νη: 步驟1 : 4-[3，4-二氯- 2-(甲基磺醯基）苯氧基]哌啶-1-羧酸 第三丁酯
於4-[3,4-二氯苯氧基]哌啶-1-羧酸第三丁酯（10.0克， 200303304 (104) 發明說明續頁
28.9毫莫耳）之無水THF (400毫升）在-70 °C及氮氣中攪拌 之溶液中滴加第二丁基鋰（2 6.7毫升，1 . 3 Μ於環己烷）。溶 液於此溫度再攪拌1 5分鐘接著以二甲基二硫化物（3.9毫 升，4 3毫莫耳）處理。溶液在此溫度攪拌3 0分鐘，及移開 冷卻浴及混合物激烈攪拌同時以3 0分鐘溫至-3 0 °C。添加 飽和氯化銨水溶液（5毫升）及混合物濃縮至約3 0毫升體積 及分配於水及乙酸乙酯之間。有機萃取液以硫酸鎂乾燥及 濃縮。粗殘留物以間-氯過氧苯曱酸（13.3克，5 7- 8 6%)於 二氯甲烷（2 00毫升）中在室溫處理14小時，獲得粗製颯。 該溶液與偏亞硫酸氫鈉溶液搖晃，接著有機液以硫酸鎂乾 燥及真空濃縮。在矽膠（乙酸乙酯··異己烷）層析，獲得副 標題化合物（0.65克）。 MS (ESI) 424/426 (M + H) +
NMR δ (DMSO) 7·88 (1H，d), 7·42 (1H，d)，4·92 (1H， m)，3.52 (2H，m)，3.32 (3H，s)，3.3 6-3.27 (2H，m)，1.90 (2H，m)，1.69 (2H，m)，1.40 (9H，s)。 步驟2 : (2R)-1-胺基-3-{4-[3，4-二氯- 2-(甲基磺醯基）苯氧 基]^辰°定-1 -基}丙-2 -醇 自4-[3,4-二氯- 2-(甲基磺醯基）苯氧基]哌啶-1-羧酸第 三丁酯如製備例2 4步驟2所述般製備。 MS (ESI) 3 97/3 99 (M + H) + lH NMR δ (CDC13) 7.60 (1H9 d), 6.94 (1H, d), 4.60-4.53 (1H，m)，3.7 3 -3.67 ( 1 H，m)，3.33 (3H，s)，3.02-2.96 ( 1 H， m)，2·81 (1H，dd)，2.79-2.73 ( 1 H，m)，2.64-2.5 6 ( 1 H，m)， -110- 200303304 (105) 發明說明續頁 2.63 (1H，dd)，2.43 -2.3 2 (3 H，m)，2.11-1.91 (4H，m)。 製備例49 8 -就-1-氧代-1，2-二氫異峻淋-4-緩酸 步驟1 : 2-(羧基甲基）-6-氟苯甲酸
HO
使用2-溴-6-氟苯甲酸如製備例45步驟1及2所述般製備。 MS (ESI) 197 (M-Η)- 4 NMR δ (DMSO) 7.46 (1H，td)，7.20 (1H，dd)，7·18 (1H，d)，3·77 (2H，s)。 步驟2 : (4Z)-8 -氟- 4-(甲氧基伸曱基）-1Η-異色烯-1，3(4H)-二酮
使用2-(羧基曱基）-6-氟苯甲酸如製備例45步驟3所述般 製備。 MS (ESI) 207 (Μ-Me)' 步驟3 : 8-氟-1-氧代-1H_異色烯-4-羧酸甲酯
使用（4Z)-8 -氟-4-(曱氧基伸甲基）-1Η-異色烯-1，3(4H)-二酮如製備例4 5步驟4所述般製備。 -111 - 200303304 (106) 發明說萌續頁: MS (ESI) 222 (M + H) + NMR δ (DMSO) 8.42 (1H5 s)? 8.34 (1H? d), 7.96 (1H? td)，7.50 (1H，dd)，3·86 (2H，s) 〇 步驟4 : 8 -氟-1 -氧代-1，2 -二氫異p奎淋-4 ·魏酸甲酯
使用8·氟-1-氧代-1H_異色烯-4-羧酸甲酯如製備例45步 驟5所述般製備。 MS (ESI) 220 (M-H)' ^ΝΜΙΙδ (DMSO) 11.86 (1H，s)，8·57 (1H，d)，8.03 (1H， s)，7.80 (1H，td)，7.30 (1H，dd)，3.82 (3H，s)。 步驟5 : 8 -氟-1 -氧代-1，2 -二氫異喳啉-4 -羧酸
使用8-氟-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-4-羧酸曱酯如製備 例4 5步驟6所述般製備。 MS (ESI) 206 (M-Η)' lK NMR δ (DMSO) 12.75 (19Η5 s)? 11.76 (19Η? d)9 8.69 (22Η，d)，8.02 (23Η，d)，7.78 (24Η，td)，7.29 (22Η，dd)。 實例1 N-{(2R)-3-[4-(3,4-二氣苯氧基）哌啶-1-基]-2-羥基丙基} -2 -(曱基磺醯基）芊醯胺 200303304
發明說明續胃: 2-(甲基磺醯基）苯甲酸（0.063克）、（2R)-1-胺基 -3-[4-(3,4-二氣笨氧基）咏啶-1-基]丙-2-醇（0.1克）及1^，〜 二異丙基乙基胺（0 ·丨毫开）之無水二甲基甲醯胺（3毫升）混 . 合物攪拌下冷卻至（TC。添加2-(1Η-9-氮雜苯并三唑-1-基） > -1，1，3,3-四曱基脲錯六氟磷酸鹽（0.13克）及混合物在0°C 0 加熱1 - 2小時。添加飽和破酸氫鈉溶液（1 〇毫升）。混合物 以乙酸乙酯萃取。分離有機層及以食鹽水洗滌及以硫酸鈉 乾燥。混合物過濾及蒸發溶劑。所得油藉正相層析使用甲 酉芋/二氯曱烧作為溶離液純化，及藉逆相HPlc使用乙腈及 〇 · 1 %乙酸銨水溶液作為溶離液純化，獲得白色固體之標 題化合物（0.0 5 5克）。 MS (APCI) 5 0 1 /5 03 (m + H) + NMR δ (DMSO) 8·57 (1H，t)，7·96 (1H，dd)，7·78 (1Η，φ td)，7·69 (1H，td)，7.57 (1H，dd)，7·49 (1H，d)，7·25 (1H， d)，6.98 (1H，dd)，4·48·4·37 (1H, m)，3.85 - 3.74 ( 1 H，ni)， ' 3.40-3.25 ( 1 H，m)，3.37 (3H，s)，3.26-3.13 (1H，m)， · 2.83 -2.69 (2H，m)，2.44 (1H，dd)，2.3 7-2.2 6 (3 H，m)， 1.95- 1.84 (2H，m)，1.65 - 1.50 (2h，m)。 實例2 N-{(2R)-3-[4-(3,4-二氣笨氧基）哌啶-^基卜厂羥基丙基} -4-(曱基石黃酿基）+醯胺 -113 - 200303304 (108)
〇 發明說明續頁 自（2R)-1-胺基- 3- [4·(3,4-二氣笨氧基）咬。定-卜基]丙-2-醇（0 · 1克）及4 -(甲基磺醯基）苯甲酸（〇 · 〇 6 3克）如實例1所述 般製備，獲得白色固體之標題化合物（0 . 〇 3 8克）。 MS (APCI) 5 0 1 /5 0 3 (M + H) + 4 NMR δ (DMSO) 8.69 (1H，t)，8.05 (4H，dd)，7.49 (1H， d)，7.25 (1H，d)，6.98 (1H，dd)，4.76 (1H，brs), 4.43 (1H， mult), 3.8 6-3.7 8 ( 1 H，m)，3·43 (1H，dt)，3.26 (3H，s)，3.20 (1H，dd)，2.79-2.67 (2H，m)，2.41-2.24 (4H，m)，1.95-1.85 (2H，m)，1 ·66_ 1 ·54 (2H，m)。 實例3 2-氯->1-{(211)-3-[4-(3,4-二氯苯氧基）哌啶-1-基]-2-羥基 丙基}-4-(甲基磺醯基）芊醯胺 〇.
自（2R)-1·胺基- 3-[4-(3,4-二氣苯氧基）哌啶-卜基]丙-2-醇（0.1克）及3-(曱基磺醯基）苯曱酸（0.074克）如實例1所述 般製備，獲得白色固體之標題化合物（0.03 3克）。 MS (APCI) 5 3 5 /5 3 7 (M + H) + 4 NMR δ (DMSO) 8.60 (1H，t)，8.03 (1H，d)，7·93 (1H, dd)，7.70 (1H，d)，7.49 (1H，d)，7·25 (1H，d)，6·98 (1H，dd)， 200303304 _ (109) I發明說明續頁 4.70 (1H, brs), 4.47-4.39 (1H? m)? 3.82-3.74 (1H, m), 3.41-3.31 (1H, m), 3.29 (3H? s)? 3.23-3.15 (1H, m), 2.80-2.69 (2H, m)5 2.44-2.2 5 (4H? m)5 1.96- 1.86 (2H? m), 1.65-1 ·54 (2H，m) 〇 實例4 4-胺基-N-{(2R)-3-[4-(3,4-二氣苯乳基）喊咬-1-基]-2-^ 基丙基}-3·曱氧基芊醯胺
〇 自（2R)-1-胺基- 3- [4-(3,4-二氣苯氧基）口展唆-1-基]丙-2-醇（0.1克）及4-胺基-3-甲氧基苯曱酸（0.052克）如實例1所 述般製備，獲得白色固體之標題化合物（0.0 5 3克）。 MS (APCI) 468/470 (M + H) +
4 NMR δ (DMSO) 8·05 (1H，t)，7·49 (1H，d)，7.31-7.27 (2H，m)，7.25 (1H，d), 6.98 (1H，dd)，6.60 (1H，d)，5.23 (2H，s)，4.74 (lH，brs)，4.47-4.38 (1H，m)，3.80 (3H，s)， 3.81-3.73 (1H，m)，3.3 8 -3.3 0 ( 1 H，m)，3.18-3.09 (1H，m)， 2.80-2.65 (2H，m)，2.36 (2H，dd)，2.32-2.22 (2H，m)， 1.95 - 1.86 (2H，m)，1.66- 1.54 (2H，m)。 實例5 >1-{(211)-3-[4-(3,4-二氯苯氧基）哌啶-1-基]-2-羥基丙基} -3 -(曱基磺醯基）芊醯胺 -115 - (110) (110)200303304 發明_月續頁
自（2R)-1-胺基- 3- [4·(3,4-二氯笨氧基）峰唆·ι_基]丙^ 醇（0.1克）及3-(甲基磺醯基）苯甲酸（〇·〇63克）如實例1所述 般製備，獲得白色固體之標題化合物（〇 · 〇 1 7克）。 MS (APCI) 5 0 1 /5 03 (M + H) + 巾 NMR δ (DMSO) 8.74 (1H，t)，8.39 (1H，t)，8.18 (1H dt)，8.07 (1H，ddt)，7·76 (1H，t)，7.49 (1H，d)，7.25 (1H，d) 6.9 8 (1 H，dd)，4 · 7 7 (1 H，br s)，4 · 4 7 -4 · 3 9 (^ h m) 3.86-3.7 8 ( 1 H，m)，3·45 (1H，dt)，3·26 (3H，s)，3·24-3 “ (1H，m)，2.80-2.66 (2H，m)，2.41-2.24 (4H，m)，1.95] 86 (2H，m)，1 .65-1 ·54 (2H，m) 〇 實例6 >^-{(211)-3-[4-(3,4-二氣苯氧基）哌啶-1_基]_2_羥基丙美} -5-(甲基石黃酸基）p塞吩-2-叛酿胺
自（2R)-1-胺基- 3-[4-(3,4-二氣笨氧基）哌啶j•基]丙·2· 醇（〇·1克）及5-(甲基續酿基）嘍吩-2-羧酸（0·06 5克）如實例 1所述般製備’獲得白色固體之標題化合物（〇 〇 3 9克）。 MS (APCI) 507/509 (Μ + Η) + NMR δ (DMSO) 8.85 (1Η，t)，7.84 (2Η，dd)，7·49 (1Η, -116- 200303304 (ill) 發明說明續頁 d)，7.26 (1H，d)，6.98 (1H，dd)，4.80 (1H，brs)，4.47-4.39 (1H，m)，3.83-3.75 (1H，m)，3.45-3.38 (1H，m)，3·38 (3H, s)5 3.1 8 - 3.0 9 ( 1 H9 m), 2.79-2.66 (2H, m), 2.3 7-2.22 (4H? m)，1.95-1.85 (2H，m)，1.65-1.53 (2H，m)。 實例7 N-{(2R)-3-[4-(3,4-二氯苯氧基）哌啶-1-基]-2-羥基丙基} 口奎p林-6 -魏醯胺
CI CI
NsA^N
OH
自（2R)-1-胺基-3-[4-(3,4-二氯苯氧基）哌啶-1-基]丙-2-醇（〇·1克）及喹啉-6-羧酸（0.054克）如實例1所述般製備，獲 得白色固體之標題化合物（0.032克）。 MS (APCI) 474/476 (M + H) +
lU NMR δ (DMSO) 8.98 (1H? dd)? 8.68 (1H? t)3 8.52 (1H, d)，8.47 (1H，dd)，8.19 (1H，dd)，8.08 (1H，d)，7.6 1 (1H， dd)，7.49 (1H，d)，7.24 (1H，d)，6.97 (1H，dd)，4.78 (1H， brs)，4.48-4.3 9 ( 1 H，m)，3.90-3.82 ( 1 H，m)，3·46 (1H，dt)， 3.31-3.23 (1H，m)，2.82-2.70 (2H，m)，2.45-2.2 5 (4H，m)， 1.96- 1.87 (2H，m)，1·67-1·55 (2H，m)〇 實例8 N-{(2R)-3-[4-(3,4-二氯苯氧基）哌啶-1-基]-2-羥基丙基} -2 -氧代_2,3 -二氫-1，3 -苯并嘧唑-6-羧醯胺乙酸鹽 -117- 發明說明續頁 200303304 (112) ci Cl
>=0 s ^ 、焱啶-1 -基]丙-2 - 自（2R)-1_胺基_3-[4-(3,4-二氯苯軋基）於 *痰索唑-6-羧酸（0.061 醇（0.1克）及2-氧代-2,3-二氫-1,3-苯升選土 ^祕々櫸題化合物乙酸 克）如實例1所述般製備，獲得白色固體之知 鹽（0.10克）。
MS (APCI) 496/498 (Μ + Η) + /1 H d)? 7.78 (1Η? 4 NMR δ (DMSO) 8·36 (1Η，t)，8.05 ㈠口， /1 u d) 6.98 (1H? dd)? dd)，7·49 (1H，d)，7.25 (1H，d)，7.15 (1H，a’， ^ \ 3.38 (1H，dt)，
4.47-4.40 ( 1 H，m)，3.80 (1H，五奪），J 、9 4卜2.25 (4H，m)， 3.22-3.14 (1H，m)，2.80-2.67 (2H，m)，2.斗上 ,1 5 4 (2H，m) 0 1.95- 1.86 (2H，m)，1.91 (3H，s)，1.66-1·”、 實例9
N-{(2R)-3-[4-(3,4-二氯苯氧基）哌啶· -6-氟咪唑并[l，2_a]吡啶-2-羧醯胺
CI CI
自（2R)-1-胺基- 3_[4-(3,4-二氣苯氧基）泰"定基]丙-2· 醇（〇·1克）及6_氟咪嗤并[I，2-a]吡啶_2·羧酸（0·056克）如實 例1所述般製備，獲得白色固體之標題化合物（〇·〇76克）。 MS (APCI) 48 1 /482 (M + H) + 4 NMR δ (DMSO) 8.80- 8.7 8 ( 1 H，m)，8·63 (1H，t)，8 33 -118- 200303304 (113) 發明說明續頁 (1H，s)，7·68 (1H，dd)，7.50 (1H，d), 7.52-7.44 ( 1 H，m)， 7·28 (1H，d)，7.00 (1H，dd)，4.89 (1H，s)，4.52-4.44 ( 1 H， m)，3.8 3 -3.74 ( 1 H，m)，3.44-3.2 8 (2H，m)，2.83-2.66 (2H，m)，2.44-2.23 (4H，m)，2.02- 1.90 (2H，m)，1.82-1.72 (2H，m) 〇 實例1 0 ]^-{(211)-3-[4-(3,4-二氯苯氧基）哌啶-1-基]-2-羥基丙基} -1 -氧代-1，2 -二鼠異峻淋-4 -叛SS胺
ci CI
自（2R)-1-胺基-3-[4-(3,4-二氯苯氧基）哌啶-1-基]丙-2-醇（0.1克）及1-氧代-1,2-二氫異喹啉-4-羧酸（0.059克）如實 例1所述般製備，獲得白色固體之標題化合物（0.047克）。 MS (APCI) 490/492 (M + H) +
]H NMR 5 (DMSO) 11.59 (1H5 d)5 8.33 (1H? t)? 8.22 (2H, dd)，7.73 (1H，t)，7.54-7.48 (3H，m)5 7.2 6 ( 1 H，d)，6.98 (1H，dd)，4.79 (1H，s), 4.48-4.40 ( 1 H，m)，3.8 5 -3.7 6 ( 1 H， m)，3.43-3.31 (1H，m)，3.14 (1H，五皋），2.83 -2.69 (2H， m)，2.45-2.25 (4H，m)，1.96- 1.87 (2H，m)，1.67- 1.5 5 (2H， m) o 實例1 1 N-{(2R)-3-[4-(3,4-二氯苯氧基）哌啶-1-基]-2-羥基丙基} -1，3 -苯并4 σ坐-6 ·叛酷胺 -119- 200303304 (114)
發明說明續頁 自（2R)-1-胺基- 3-[4-(3,4-二氯苯氧基）哌啶-卜基]丙-2-醇（0.1克）及1，3-苯并噻唑-6-羧酸（0.0 5 6克）如實例1所述 般製備，獲得白色固體之標題化合物（0.066克）。 MS (APCI) 4 80/4 82 (M + H) +
lU NMR δ (DMSO) 9.54 (1H? s), 8.67 (1H? d)? 8.60 (1H, t)，8.15 (1H，d)，8.02 (1H，dd)，7·49 (1H，d)，7.25 (1H，d), 6·98 (1H， dd)， 4·78 (1H， brs)， 4.47-4.3 9 ( 1 H， m)， 3.87-3.79 ( 1 H, m)，3·44 (1H，dt)，3.23 (1H,五条），2.82- 2·68 (2H，m)，2·40 (1H，dd)，2.3 7-2.23 (3 H，m)，1.96-1.86 (2H，m)，1 .66-1 ·54 (2H，m)。 實例1 2
3 -氰基-N-{(2R)-3-[4-(3,4-二氯苯氧基）哌啶-1-基]-2-羥 基丙基}芊醯胺
CN Ι；Ι>〇ΌΧ« 自（2R)-1-胺基- 3-[4-(3,4-二氣苯氧基）哌啶-1-基]丙-2-醇（〇·2克）及3-氰基苯曱酸（0.092克）如實例1所述般製備 ，獲得白色固體之標題化合物（0.050克）。 MS (APCI) 448/450 (Μ + Η) + hNMRS (CDC13) 8.10 (1Η，s)，7·79 (1Η，d)，7.58 (1Η, -120- 200303304 發明說明續頁 (115) t)，7.31 (1H，d)，7.00 (1H，d)，6·8〇 (1H，t)，6.75 (1H，dd)， 4.3 8-4.2 5 ( 1 H，m)，4.00-3.87 ( 1 H，m)，3.81_3·68 (1H，m)， 3.36 (1H, dt)? 2.9 8 -2.8 5 ( 1 H5 m), 2.75-2.63 (1H, m), 2.63 -2.5 3 ( 1 H，m), 2.48 (1H，dd)，2·37 (1H，d)，2·32 (2H， t)，2.07- 1.90 (2H，m), 1 90- 1.73 (2H，m) ° 實例1 3 N-{4-[4-(3,4-二氯苯氧基）哌啶-1-基]-3-羥基丁基}-2-(甲
基石黃酿基）卞酿胺
CI CI
自4 -胺基-1-[4-(3，4 -二氯苯氧基）哌啶-1_基]丁 -2-醇 (0.26克）及2-(曱基磺醯基）笨甲酸（〇·1 56克）如實例1所述 般製備，獲得白色固體之標題化合物（〇.1 70克）。 MS (APCI) 5 15/5 17 (M + H) +
4 NMR δ (CDC13) 8·09 (1H，dd)，7.65 (1H，dd)，7.59 (1H，td)，7·53 (1H，dd)，7.31 (1H，d)，6.99 (1H，d)，6·74 (1H，dd)，4.32-4.23 ( 1H，m)，3.92-3.83 ( 1 H，m)，3.83-3.74 (1H，m)，3.57-3.46 (1H，m)，3.37 (3H，s)，2.94-2.8 5 ( 1 H， m)，2.70-2.60 ( 1 H，m)，2.60-2.50 ( 1 H，m)，2.40 (1H，dd)， 2.35 (1H，dd)，2.3 2-2.23 ( 1 H，m)，2.01-1.89 (2H，m)， 1.8 8- 1.69 (2H，m)，1.67- 1.5 5 (2H，m)〇 實例1 4 N-{4-[4-(3,4-二氯苯氧基）喊。定-1·基]-3-經基丁基}-2 -氧 -121 - 200303304 (116) 發明說明續頁 代-2，3 -二氫-1，3 -苯并噻唑-6 -羧醯胺
CI CI
S >=〇
N Η 自4 -胺基-1-[4-(3，4 -二氯苯氧基）哌啶-1-基]丁 -2-醇 (0.26克）及2-氧代-2,3-二氫-1，3-苯并噻唑-6-羧酸（0.152 克）如實例1所述般製備，獲得白色固體之標題化合物 (0.105克）。 MS (APCI) 5 10/5 12 (M + H) + !Η NMR δ (CDC13) 7.88 (1H? d)? 7.71 (1H? dd)? 7.48-7·39 (1H，m)，7.31 (1H，d)，7.13 (1H，d)，7.00 (1H，d)， 6.76 (1H5 dd)5 4.3 6-4.27 ( 1 H? m)5 3.9 3 - 3.8 3 ( 2H5 m)5 3.49-3.38(lH，m)，2.97-2.87 (lH，m)，2.73 -2.5 3 (2H，m)，2.46-2·32 (2H，m)，2.36-2.27 ( 1 H，m)，2.06-1.91 (2H，m)，1.90-1.75 (3H，m)，1.66- 1.5 3 ( 1 H，m)。 實例1 5 4 -胺基-N-{4-[4-(3,4-二氯苯氧基）♦ °定-1-基]-3-¾基丁基} -3 -甲氧基芊醯胺
自4-胺基- l- [4-(3,4-二氣本氧基）♦ °定-1-基]丁 -2-醉 (0 · 2 6克）及4 -胺基-3 -甲氧基苯甲酸（0.1 3 0克）如實例1所述 般製備，獲得白色固體之標題化合物（〇.〇 80克）。 200303304 (117) 發明說明續頁 MS (APCI) 4 82/4 84 (Μ + ΗΓ !ΗΝΜΚδ (CDC13) 7.39 (1H, d), 7.31 (1H? d), 7.15 (1H? dd)，7.04 (1H，bs)，7.00 (1H，d)，6.75 (1H，dd)，6.65 (1H, d)，4.29 (1H， t^)，4.08(2H，bs)，3.90(3H，s)，3.89-
3.75(2H，m)，3.49-3.3 6 (lH，m)，2.96-2.8 5 (lH，m)，2.73-2.61(lH，m)，2.61-2.50(lH，m)，2.44-2.34 (2H，m)，2.35-2.23(lH，m)，2.07- 1.90 (2H，m)，1.90-1.71(2H，m)，1.70-1.48 (2H，m) 〇 實例1 6 N-{4-[4-(3,4-二氯苯氧基）哌啶-1-基]-2-羥基丁基}-2-(甲 基續酿基）爷酿胺
CI CI
自1-胺基-4-[4-(3,4-二氣苯氧基）峰°定-1-基]丁 -2 -醇 (0.2克）及2-(甲基磺醯基）苯甲酸（0.12克）如實例1所述般 製備，獲得白色固體之標題化合物（0.090克）。 MS (APCI) 515/517 (M + H) + hNMRS (CDC13) 8·10 (1H，d)，7.67 (1H, td)，7.61 (1H， td)，7.55 (1H，dd)，7.30 (1H，d)，6.98 (1H，d)，6.73 (1H, dd)，6.61 (1H，t)，4.3 3 -4.2 3 ( 1 H，m)，4.06 (1H，octet), 3.70 (1H，ddd)，3.3 6-3.29 ( 1 H，m)，3.37 (3H，s)，2.97-2.82 (1H，m)，2.7 8-2.6 8 ( 1 H，m)，2·64 (1H，dt)，2.60-2.47 (2H， m)，2.3 8-2.22 ( 1 H，m)，2.02-1.41 (6H，m)。 -123- 200303304 (118) 發明說明續頁、 製備例1 3之後以類似實例1之方式自4 - ( 2，4 -二氯-3 -甲 基苯氧基）哌啶（WO 00/58305、WO 01/77101)製備實例17 及1 8之化合物。 實例1 7 N-{(2R)-3-[4-(2,4-二氯-3-甲基苯氧基）哌啶-1-基]-2-羥 基丙基}-1-氧代-1，2 -二氫異ρ奎琳-4-叛酿胺
製備例1 3之後如實例1所述般製備。 MS (APCI) 504/5 06 (M + H) + 4 NMR δ (DMSO) 11.58 (1H, s)，8.31 (1H，t)，8.22 (2H， d)，7·72 (1H，t)，7,5 6-7.48 (2H，m)，7·35 (1H，d)，7.10 (1H， d)，4.80-4.70 ( 1 H，m)，4.53-4.44 (1H，m)，3.8 5 -3.7 5 ( 1 H， m)，3.39 (1H，dt)，3.15 (1H，五峯），2 · 7 8 - 2 · 6 4 (2 H，m)，
2.40(3H，s)，2.3 9-2.27 (4H，m)，1.96- 1.83 (2H，m)，1.74-1 .6 1 (2H，m) 〇 實例1 8 N-{(2R)_3-[4_(2,4-二氯-3 -甲基苯氧基）哌啶-1-基]-2-羥 基丙基}-2-(甲基石黃酿基）卞酿胺
製備例1 3之後如實例1所述般製備。 -124- 200303304 (119) I發明說明續頁 MS (APCI) 5 15/517 (M + H)+ · 4 NMR δ (CDC13) 8.10 (1H，dd)，7.67 (1H，t), 7·62 (1H, t), 7.54 (1H，dd), 7.19 (1H，d)，6,74 (1H，d)，6·55 (1H，t), 4.41-4.27 (1H，m)，4.03 -3.8 9 ( 1 H，m)，3.68 (1H, ddd)， 3·44 (1H，dt)，3.36 (3H，s)，3.00-2.87 ( 1 H，m)，2.80-2.66 (1H5 m)? 2.63-2.51 (2H, m). 2.51-2.42 (1H, m), 2.47 (3H? s)，2.42-2.29 ( 1 H，m)，2.03 - 1.76 (4H, m)。 實例1 9 心{(211)-3_[4-(3,4-二氣苯氧基）哌啶-1-基]-2-羥基丙基} -2 -(曱基磺醯基）芊醯胺
製備例1 4之後如實例1所述般製備。 MS (APCI) 5 0 1 /5 03 (M + H) + lH NMR δ (CDC13) 8.10 (1H? dd)? 7.68 (1H? td)? 7.62 (1H，td)，7.54 (1H，dd)，7.3 1 (1H，d)，6.99 (1H, d)，6.75 (1H，dd)，6.53 (1H，t)，4 · 3 5 - 4 · 2 2 (1 H，m)，4.0 4 - 3 · 9 1 (1 H， m)，3·68 (1H，ddd)，3.45 (1H，dt)，3.36 (3H，s)，2.98-2.85 (1H，m)，2.80-2.66 ( 1 H，m)，2.65 -2.5 2 (2H，m)，2.46 (1H， dd)，2.41-2.28 (1H，m)，2.04- 1.8 8 (2H，m)，1.87- 1.67 (2H， m) o 實例2 0 .{(211)-3-[4-(3,4-二氣苯氧基）哌啶-1-基]-2-羥基丙基} -125- 200303304 (120) 發明說明續頁 -3 -[(甲胺基）磺醯基]苄醯胺
製備例7之後如實例1所述般製備。 MS (APCI) 5 16/518 (M + H) + !H NMR δ (CDC13) 8.25 (1H, s), 7.99 (1H? d)? 7.95 (1H? d)，7.55 (1H，t)，7.41 (1H，t)，7.31 (1H，d), 7.00 (1H，d)， 6.75 (1H，dd)，4.95 (1H，s)，4.3 6-4.25 ( 1 H，m)，4.16-4.05 (1H，m)，3·75 (1H，ddd)，3.31 (1H，ddd)，3.02-2.90 ( 1 H， m)，2.74-2.56 (2H，m)，2.68 (3H，s)，2.51 (1H，dd)， 2.3 7-2.26 ( 1 H，m)，2·37 (1H，dd)，2.07-1.91 (2H，m)， 1.91-1.72 (2H，m)。 實例2 1 3,5-雙（乙醯基胺基）-N-{(2R)-3-[4 .(3,4-二氯苯氧基）哌啶 1-基]-2-經基丙基}卞酿胺
製備例7之後如實例1所述般製備。 MS (APCI) 5 3 7/5 3 9 (M + H) + NMR δ (CDC13) 9.00 (2H, s)? 7.86 (1H, s), 7.66 (2H, s)，7.50 (1H，s)，7.3 1 (1 H, d)，6 · 9 9 (1 H，d), 6.7 4 (1 H，d d), 4.42-4.27 ( 1 H, m), 4.19-4.03 (1H, m), 3.63 -3.46 ( 1 H, m), 200303304 (121) 發明說明續頁 3.42-3.26 (1H，m)，3.05-2.91 (1H，m)，2.91-2.74 (1H，m)， 2.75 -2.54 (4H, m)，2.17-1.96 (2H, m)，2.11 (6H，s)，1.97-1.79 (2H，m) 〇 實例2 2 3-(乙醯基胺基）->!-{(211)-3-[4-(3,4-二氯苯氧基）哌啶-1-基]-2-經基丙基}卞酿胺 NHAc
Ο
CI
CI 製備例7之後如實例1所述般製備。 MS (APCI) 480/482 (M + H) + lU NMR δ (CDC13) 7.88 (1H5 s)? 7.78 (1H? d)? 7.55-7.45 (2H，m)，7·39 (1H，t)，7.31 (1H，d)，6·99 (1H，d)，6.82 (1H， t), 6.75 (1H，dd)，4.3 7-4.22 ( 1 H，m)，3.9 9-3.8 5 ( 1 H，m)， 3.77-3.63 ( 1 H，m)，3.38 (1H，七条），2.96-2.83 ( 1 H，m)，
2.75-2.63 ( 1 H，m)，2.63-2.51 (1H，m)，2.52-2.24 (3H，m)， 2.20 (3H，s)，2.08-1.9Ό (2H，m)，1.90- 1.69 (2H，m)。 實例2 3 N-{(2R)-3-[4-(3,4-二氯苯氧基）哌啶-1-基]-2-羥基丙基}
製備例7之後如實例1所述般製備。 -127- 200303304 (122) 發明說明續頁 MS (APCI) 413/415 (M + H)十 ]H NMR δ (CDC13) 8.02 (2Η? s)? 7.33 (1Η? d), 7.00 (1Η? s)， 6·95 (1Η， t)， 6.76 (1Η， d)， 4.44-4.3 3 ( 1 Η， m)， 4.07-3.9 8 ( 1 H, m)，3.74-3.61 (1H，m)，3.40 (1H，td)，2.98 (1H，td)，2.89-2.77 (2H，m)，2.62 (2H，d)，2.6 8-2.5 6 ( 1 H， m)，2.18-1.99 (2H，m), 1.98-1.82 (2H，m)。 實例2 4 2-(乙醯基胺基）-5-溴-N-{(2R)-3· [4-(3,4-二氣苯氧基）哌 °定-1-基]-2-經基丙基}卞酿胺
OH
製備例7之後如實例1所述般製備。 MS (APCI) 5 5 8/460/5 62 (M + H) +
4 NMR δ (CDC13) 10·98 (1H，s)，8.52 (1H，d)，7.66 (1H， s)5 7.55 (1H? d)? 7.32 (1H, d)? 7.26 (1H? s), 7.16-7.05 (2H? m)，7.00(lH,s)，6.76(lH，d)，4.42-4.30 (lH，m)，4_06-3.94 (1H，m)，3.72-3.5 9 (2H, m)，3.43 -3.29 ( 1 H, m)，2.95 (1H，t)，2.75 (2H，t)，2.59-2.43 (3H，m)，2.19 (3H，s)， 2.13-1.96 (5H，m)，1.96- 1.7 8 (3 H，m)。 實例2 5 N-{(2R)-3-[4-(3,4-二氯苯氧基）哌啶-1-基]-2-羥基丙基} -2 -氧代-1，2 -二鼠ρ比。定-3 -敌酿胺 -128- 200303304 (123)
OH
發明說明續頁 製備例7之後如實例1所述般製備。 MS (APCI) 440/442 (Μ + Η) +
^NMRa (CDC13) 9.86 (1H, t)? 8.61 (1H? dd)? 7.53 (1H, dd)，7.31 (1H，d)，6.99 (1H，d)，6.75 (1H, dd)，6.52 (1H, t)， 4.3 3 -4.24 ( 1 H，m)，3.97-3.8 9 ( 1 H，m)，3.70 (1H，ddd)， 3.44 (1H，td)，2.94-2.8 5 ( 1 H，m)，2.73 -2.63 ( 1 H，m)， 2.5 9-2.5 0 ( 1 H，m)，2.49-2.3 7 (2H，m)，2.30 (1H，t)， 2.04-1.9 0^(2H? m)，1.87- 1.72 (2H，m)。 實例2 6 N-{(2R)-3-[4-(3,4-二氯苯氧基）哌啶-1-基]-2-羥基丙基} -1 ·氧代-1,2 ·二氫異喳啉-5 -羧醯胺
CI CI
製備例7之後如實例1所述般製備。 MS (APCI) 490/492 (M + H) + lU NMR δ (DMSO) 11.34 (1H, d)5 8.4 6 ( 1 H5 t)? 8.28 (1H, d)，7.78 (1H，dd), 7.50 (1H，t)，7·49 (1H，d)，7.25 (1H，d), 7.23-7.16 (1H, m)，6.98 (1H，dd)，6.81 (1H，d)，4.72 (1H， d)，4.49-4.3 7 ( 1 H，m)，3.87-3.76 ( 1 H，m)，3.46- 3.3 5 ( 1 H， m)，3.30-3.16 (1H，m)，2.83 -2.67 (2H，m)，2.47-2.23 (4H， -129- 200303304 (124) 發明說明續頁 m)，1.97- 1.84 (2H，m)，1.6 8- 1.5 0 (2H，m)。 實例2 7 N-{(2R)-3-[4_(3,4-二氯苯氧基）哌啶-1-基]-2-羥基丙基} 喹啉-4 -羧醯胺
C1 CI
Hn
製備例7之後如實例1所述般製備。 MS (APCI) 474/476 (M + H) + lU NMR 5 (CD3OD) 1.69- 1.79 (m5 2H)5 1.90-2.00 (m, 2H)，2.5 3 -2.65 (m，4H)，2.84-2.94 (m，2H)，3.39 (dd，1H)， 3.54 (dd，1H)，3.99-4.05 (m，1H)，4·33_4·40 (m，1H)，6.81 (dd， 1H)，7.03 (d，1H)，7.29 (d，1H)，7.52 (d，1H)，7.59 (t，1H)， 7.73 (t，1H)，8.00 (d，1H)，8.15 (d，1H)，8.83 (d，1H) 〇 實例2 8
^^-{(211)-3-[4-(3,4-二氯苯氧基）哌啶-1-基]-2-羥基丙基} -1Η-βΙ哚-4-羧醯胺
製備例7之後如實例1所述般製備。 MS (APCI) 462/464 (Μ + Η) + ]H NMR δ (CD3〇D) 1.82-1.91 (m9 2H)? 2.00-2.13 (m, 2H)，2.63 -2.76 (m，4H)，2.96-3.05 (m，2H)，3.44 (dd，1H)， -130- 200303304 (125) 發明說明續頁 3.54 (dd, 1H), 4.04-4.11 (m, 1H), 4.43-4.50 (m? 1H), 5.5 0 (s, 1H), 6.56 (d, 1H), 6.90 (dd, 1H)，7.12 (d，1H)，7.32 (d, 1H), 7,38 (d，1H)，7.43 (d，1H), 7.63 (dd，1H)，8.14 (s, 1H)。 實例2 9 2-(乙醯基胺基）-N-{(2R)_3-[4-(3,4-二氯苯氧基）哌啶-1-基]-2 -羥基丙基}苄醯胺 CI C1 0 HN^Me τ ο
製備例7之後如實例1所述般製備。 MS (APCI) 480/482 (M + H) + lH NMR δ (CDC13) 11.05 (1H? bd s)? 8.60 (1H5 d)5 7.52-7.46 (2H，m)，7.31 (1H，d)，7.08 (1H，t)，6·99 (1H, d)， 6.8 1 (1H，bd s)，6.76 (1H， dd), 4 · 3 6 - 4 · 2 8 (1 H，m)，
3·96-3·90 (1H，m)，3.72-3.64 ( 1 H，m)，3.40-3.3 2 ( 1 H，m)， 2.94-2.86 (2H，m)，2.72-2.5 8 (2H，m)，2.49-2.31 (3H，m)， 2.20 (3H，s)，2.03 - 1.93 (2H，m)，1.89- 1.79 (2H，m)。 實例3 0
2-(乙醯基胺基）-5-氯-N-{(2R)-3-[4-(3,4-二氯苯氧基）哌 °定-1 -基]-2 -經基丙基}卞酿胺 CI
製備例7之後如實例1所述般製備。 -131 - 200303304 (126) 發明說明續頁、 MS (APCI) 514/516/518 (M + H) + NMR δ (CDC13) 10.94 (1Η, bd s)? 8.59 (1H5 d), 7.47 (1H，d)，7.43 (1H，dd)，7.32 (1H，d)，7.00 (1H，d)，6·87 (1H，bd s)，6·76 (1H，dd)，4·36-4·28 (1H，m)，3.97-3.90 (1H，m)，3.68-3.61 (1H，m) 3.3 8 -3.3 2 ( 1 H，m)，2.94-2.88 (1H? m), 2.72-2.58 (2H, m)? 2.50-2.33 (3H? m), 2.19 (3H? s)，2.05-1.95 (2H，m)，190-1.80 (2H，m)。
實例3 1 2-(乙醯基胺基）-4 -氯-N-{(2R)-3-[4-(3,4-二氯苯氧基）哌 °定-1-基]-2-控基丙基}卞酿胺
製備例7之後如實例1所述般製備。 MS (APCI) 514/516/518 (M + H) +
lU NMR δ (CDC13) 11.19 (1H? bd s)5 8.7 3 ( 1 H? d)? 7.42 (lH，d)，7.32(lH，d)，7.05(lH，d)，7.00(lH，d)，6.78-6.74(2H，m)，4.3 6-4.28 (lH，m)，3.96-3.8 8 (lH，m)，3.70-3.62 (1H? m)? 3.3 8 -3.3 0 ( 1 H? m), 2.94-2.8 8 ( 1 H, m), 2.70-2·58 (2H，m)，2.49-2.3 0 (3H，m)，2.20 (3H，s)，2.04-1.96 (2H，m)，1.90- 1.78 (2H，m)。 實例3 2 5-氯-^^-{(211)-3-[4-(3,4-二氣苯氧基）哌啶-1-基]-2-羥基 丙基卜2 -[(甲基磺醯基）胺基]芊醯胺 -132- 200303304 (127)
製備例7之後如實例1所述般製備。 MS (APCI) 5 5 0/5 52/5 54 (M + H) + 4 NMR δ (CDC13) 7.69 (1H，d)，7·52 (1H，s)，7.45 (1H， ； d)，7.31 (1H，d), 7.00 (1H，d)，6.75 (1H，dd)，4.3 6-4.2 8 ， (1H，m)，3.96-3.90 (1H，m)，3.72-3.64 ( 1 H，m)，3.3 6-3.3 0 φ (1H，m)，3·04 (3H，s), 2.95-2.89 ( 1 H，m)，2.74-2.5 6 (2H， m)，2.5 0-2.3 0 (3 H，m)，2.05- 1.95 (2H，m)，1.90-2.8 8 (2H， m) o 實例3 3 4-氯-心{(211)-3-[4-(3,4-二氣苯氧基）哌啶-1_基]-2-羥基 丙基}-2-[(甲基磺醯基）胺基]苄醯胺
CI CI
OH 0 NHS〇2Me
製備例7之後如實例1所述般製備。 MS (APCI) 5 5 0/5 5 2/5 5 4 (M + H) + 4 NMR δ (CDC13) 7.75 (1H，d)，7.48 (1H，d)，7.3 1 (1H， d)，7·09 (1H，dd)，7.00 (ih，d)，6·75 (1H，dd)，4.38-4.28 (1H，m)，3.97-3.87 (lH，m)，3.72-3.66 ( 1 H，m)，3.34-3.28 (1H，m)，3.08 (3H，s)，2.98-2.90 ( 1 H，m)，2.76-2.5 8 (2H， m)，2.5 0-2.3 0 (3H，m)，2.10-1.94 (2H，m)，1.90- 1.74 (2H， -133· 200303304 (128) 發明說明續頁 2-胺基-4-氯->^{(211)-3-[4-(3,4-二氣苯氧基）哌啶-1-基] -2 -羥基丙基}芊醯胺 CI C!
製備例7之後如實例1所述般製備。 MS (APCI) 472/474/476 (M + H) + NMR δ (CDC13) 7.31 (1H5 d)? 7.27 (1H? d), 6.99 (1H? d)，6.75 (1H，dd)，6.67 (1H，d)，6.61 (1H，dd)，6.55 (1H，t)， 5·64 (2H, bd s)，4.34-4.24 ( 1 H，m)，3.92-3.82 ( 1 H，m)， 3.6 8-3.62 ( 1 H，m)，3.3 6-3.29 ( 1 H，m)，2.94-2.86 ( 1 H，m)， 2.70-2.54 (2H，m)，2.47-2.29 (2H，m)，2.26-2.16 (1H，m)， 2.04-1 ·94 (2H，m)，1 .88-1 ·7 8 (2H，m)。
實例3 5 5-氯-〜{(211)-3-[4-(3,4-二氯苯氧基）哌啶-1-基]-6-氧代 -1，6 -二鼠说。定-3 -魏S盘胺 於（2 R)-l-胺基-3-[4-(3,4-二氣苯氧基）哌啶-1-基]丙·2-醇（150毫克，0.47毫莫耳）及三乙胺（48毫克，66微升，0.47 毫莫耳）之二氯甲烷（20毫升）溶液中，添加5-氣-6-羥基菸 -134- 200303304 (129) 發明說明續頁 、 、，、、、； ' 鹼醯氣（90毫克，〇·47毫莫耳）之二氣甲烷（10毫升）溶液。 混合物在室溫攪拌3小時接著溶液真空濃縮留下粗製油。 藉逆相HP L C (對稱性，〇 · 1 %乙酸銨/乙腈）純化獲得無色玻 璃物之標題化合物（1 5 0毫克，6 7 %)。 MS (APCI) 474/476/478 (M + H) + 'H NMR δ (CDC13) 8·07 (1H，d)，8·04 (1H，d)，7.31 (1H， d)，7.09 (1H，bd s)，6·99 (1H，d)，6·75 (1H，dd)，4.36-4.26
(1H，m)，4.00-3.90 ( 1 H，m)，3.6 8-3.5 8 ( 1 H，m)，3.32-3 22 (1H，m)，2.96-2.86 ( 1H，m)，2.76-2.5 8 (2H，m)，2.5i〇 ’ · *2.35 (3H，m)，2.04- 1.94 (2H，m)，1.8 8- 1.76 (2H，m) 〇 實例3 6 笨氣基）哌 2-(胺基磺醯基）-4 -氣-N-{(2R)-3-[4-(3,4-二氣 淀-1-基]-2-經基丙基}卞酿胺
製備例7之後如實例1所述般製備。 MS (APCI) 5 3 6/5 3 8/540 (M + H) + 4 NMR δ (CDC13) 8.39 (1H，d)，7.90 (1H，bd )，7.78 (1H，dd)，7.45 (1H，d)，7·32 (1H，d)，7.00 (iH，d ，），6·76 (1H，dd)，4.3 8-4.22 (2H，m)，3.76-3.62 ( 1 H，m) 3 〇,3·2〇 (1H，m)，3.10-3.00 (1H，m)，2.80-2.68 (2H，m) 2 “ 6〇:2.4〇 (3H, m)，2.10-2.00 (2H，m)，1.96- 1.86 (2H，m) 〇 -135- 200303304 (130) 發明說明續頁 實例3 7 N-{(2R)-3-[4-(3,4-二氯苯氧基）哌啶-1-基]-2-羥基丙基} -1 Η - 4丨唑-3 -羧醯胺
〇 製備例7之後如實例1所述般製備。
MS (APCI) 463/465 (M + H) + lU NMR δ (CDC 13) 8.43 - 8.3 3 (2H? m)9 7.54 (1H? d)? 7.43 (1H，t)，7·32 (1H，d)，6.99 (1H，d)，6.75 (1H，dd)，4.38-4.28 (1H，m)，4.15-4.05 (1H，m)，3.7 5 -3.6 5 ( 1 H，m)，3.60-3.48 (1H，m)，3.02-2.92 ( 1 H，m)，2.80-2.50 (4H，m)，2·45·2·37 (1H，m)，2.10-1.95 (2H，m)，1.90-1.75 (2H，m)。 實例3 8 1-第三丁基->^-{(2尺）-3-[4-(3,4-二氯苯氧基）哌啶-1-基] -2-羥基丙基}-3 -甲基-1H-吡唑-5-羧醯胺
C! CI
製備例7之後如實例1所述般製備。 MS (APCI) 483/4 8 5 (M + H) + ΑΝΜΓΙδ (CDC13) 7.31 (1H，d)，6·99 (1H，d)，6·75 (1H， dd), 6.43 (1H，bd s)，6.21 (1H，s)，4.3 5 -4.2 5 ( 1 H，m), 3.92-3.82 ( 1 H，m)，3.70-3.5 8 ( 1 H，m)，3.3 8-3.2 8 ( 1 H，m), -136- 200303304 (131) I發明說明續寅' 2.95 -2.8 5 (2H，m)，2.70-2.5 0 (2H，m)，2.4 5 -2.3 0 (3 H，m), 2·24 (3H，s)，2.05- 1.90 (2H, m)，1.90- 1.7 8 (2H, m)，1.67 (9H, s) 〇 實例3 9 N-{(2R)-3-[4-(3,4-二氣苯氧基）峰°定-1-基]-2-¾基丙基} -4，5，6，7 -四氫-2 Η 吲唑-3 -羧醯胺
製備例7之後如實例1所述般製備。 MS (APCI) 467/469 (Μ + Η) + lU NMR δ (DMSO) 12.69 (1H, s)? 7.83 (1H? bd s)? 7.49 (1H，d)5 7·25 (1H，d)，6.98 (1H，dd)，4.80 (1H, d)，4.43 (1H，五峯），3.73 (1H，q)，3.39-3.16 (2H，m)，2.80-2.52
(6H，m)，2.3 8-2.23 (4H，m)，1.96- 1.86 (2H，m)，1.78-1.58 (6H，m)。 實例4 0 N-{(2R)_3-[4-(3,4-二氯苯氧基）哌啶-1-基]-2-羥基丙基} -3-(三氟甲基）-1Η-吡唑-4-羧醯胺
CI CI
F,C
ΟΗ μ VN
丫CNH 0 製備例7之後如實例1所述般製備。 MS (APCI) 48 1 /483 (M + H) + -137- 200303304 (132) 發明說明續頁 lHNMR5 (CDC13) 8.11 (1H, s), 7.32 (1H, d), 7.00 (1H, d)，6.75 (1H，dd), 6.70 (1H，bd s), 4.3 8 -4.2 8 ( 1 H，m)， 4.00-3.90 ( 1 H，m)，3.70-3.60 ( 1 H，m)，3.42 - 3.3 2 ( 1 H，m)， 2.9 8-2.8 8 ( 1 H，m)，2.7 5 -2.5 8 (2H，m), 2.5 0-2.3 6 (3 H，m)， 2.10-1.96 (2H，m)，1.92- 1.76 (2H，m)。 實例4 1 N-{(2R)-3-[4-(3,4-二氯苯氧基）哌啶-1-基]-2-羥基丙基} -2 -曱基咪唑并[1，2 - a]吡啶-3 _羧醯胺
製備例7之後如實例1所述般製備。 MS (APCI) 477/479 (M + H) + ]H NMR 5 (CDC13) 9.40 (1H5 d)? 7.58 (1H? d)5 7.36-7.30 (2H，m)，7.00 (1H，d)，6.92 (1H，t)，6.76 (1H，dd)，6.35 (1H，bd s)，4.3 8-4.28 ( 1 H，m)，4.01- 3.93 (1H，m)， 3.82-3.72 ( 1 H，m)，3.48-3.40 ( 1 H，m)，2.98- 2.90 ( 1 H，m), 2.75 (3H，s)，2.70-2.5 8 ( 1 H，m)，2.54-2.3 0 (4H，s)， 2.06- 1.96 (2H，m)，1.94- 1.76 (2H，m)。 實例42 N-{(2R)-3-[4-(3,4-二氯苯氧基）哌啶-1-基]-2-羥基丙基} -4 ·( 1 Η -吡唑-3 -基）苄醯胺
200303304 (133) 發明說明續頁 製備例7之後如實例1所述般製備。 MS (APCI) 4 89/49 1 (M + H)十
{U NMR δ (CDC13) 7.84 (2H, d), 7.76 (2H, d), 7.64 (1H? d)，7.34-7.29 (2H, m)，7.00 (1H，d)，6·75 (1H，dd)，6.66 (1H，d)，4.45-4.35 (1H，m)，4.18-4.08 (1H，m)，3.78-3.66 (1H，m)，3.5 2-3.42 ( 1 H，m)，3.06-2.96 ( 1 H，m)，2.90-2.80 (2H，m)，2.7 5 -2.63 (3 H，m)，2.18-2.03 (2H，m)，2.00-1.80 (2H，m)。 實例4 3 >^-{(211)-3-[4-(3,4-二氯笨氧基）哌啶-1-基]-2-羥基丙基} 唓4 - 4 -竣酿胺
OH
製備例7之後如實例1所述般製備。
MS (APCI) 475/477 (M + H) + 4 NMR δ (CDC13) 9.41 (1H，s)，8.61 (1H，d)，8.38 (1H, d)，7.94:7.82 (2H，m)，7.33 (1H，d)，7.20 (1H，bd s)，7.01 (1H，d)，6·76 (1H，dd)，4.46-4.3 6 ( 1 H，m), 4.18-4.08 (1H, m)，3.8 8 -3.7 8 ( 1 H，m)，3.5 6-3.46 ( 1 H，m)，3.06-2.96 ( 1 H， m)，2.94-2.78 (2H，m)，2.70-2.60 (3H，m)，2.03 - 1.8 9 (4H， m) o 實例44 N-{(2R)-3-[4-(3,4-二氯苯氧基）哌啶-1-基]-2-羥基丙基} -139- 200303304 (134) 發明說明續頁 -2 -氧代-1，2 -二氫喹啉-4 -羧醯胺
製備例7之後如實例1所述般製備。 MS (APCI) 490/492 (M + H) + !H NMR δ (DMSO) 8.69 (1H, t)? 7.74 (1H, d), 7.53 (1H, t)，7·49 (1H，d)，7.34 (1H，d)，7.25 (1H，d)，7.18 (1H, t)， 6.98 (1H，dd)，6.54 (1H，s)，4.5 0-4.40 ( 1 H，m)，3.87-3.77 (1H, m)，3.4 8-3.40 ( 1 H，m)，3.28-3.18 (1H，m)，2.82-2.70 (2H, m)，2.44-2.24 (4H，m)，1.97- 1.87 (2H，m)，1.68-1.56 (2H，m)。 實例4 5 &{3-[4-(3,4-二氯苯氧基）哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-2-氧 代-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-1-羧醯胺
如實例35所述般使用2-氧代- 2,3-二氫-1H-苯并咪唑-1- 羰基氯製備。 MS (APCI) 479/48 1 (M + H) + lU NMR δ (CDC13) 9.02 (1H? t), 8.17-8.14 (1H, d)? 7.32 (1H，d)，7.18-7.12 (2H，m)，7.0 8 -7.0 5 ( 1 H，m)，7.00 (1H, d)，6.75 (1H，dd)，4.42-4.3 2 ( 1 H，m)，4.16-4.06 (1H，m), 200303304 (135) 發明說明續頁 3.71-3.61 (1H, m)? 3.49-3.3 9 ( 1 H, m)? 3.04-2.94 ( 1 H, m), 2.8 5 -2.7 5 (2H，m)，2.71-2.57 (3H，m), 2.16-1.98 (2H，m), 1.96-1.80 (2H，m)。 實例4 6 N-{(2R)-3-[4-(3,4-二氯苯氧基）哌啶-1-基]-2-羥基丙基} -4-氧代- 3,4-二氫酞畊-1-羧醯胺
製備例7之後如實例1所述般製備。 MS (APCI) 49 1 /493/495 (M + H) + !H NMR δ (CDC13) 9.13 (1H? d)5 8.4 3 ( 1 H, d)? 7.91-75 (3H5 m), 7.32 (1H, d)? 7.00 (1H? d)5 6.7 6 ( 1 H? dd)5 4.4 0-4.32(lH，m)，4.0 8-3.9 8 (lH，m)，3.76-3.66 (lH,m)，3.46-3.38(lH，m)，3.00-2.92 (lH，m)，2.80-2.66 (2H，m)，2.58-2.44 (3H，m)，2.14-1.98 (2H，m)，1.96- 1.80 (2H，m)。 實例47 N-{(2R)-3-[4-(3,4-二氣笨氧基）哌啶-1-基]-2-羥基丙基} -1 Η - Η丨哚-3 -羧醯胺
製備例7之後如實例1所述般製備。 MS (APCI) 462/464/466 (M + H) + 200303304 _ (136) I發明說明續頁 lU NMR δ (CDC13) 9.03 (1H, bd s), 8.07- 8.04 ( 1 H, d), 7·84 (1H，s)，7.45-7.41 (1H，m)，7·32 (1H，d)，7.28-7.22 (2H，m)，6.99(lH，d)，6.82(lH，t)，6.74(lH，dd)，4.44-4.34 (1H, m)5 4.1 6-4.06 ( 1 H, m)? 3.7 8 -3.6 8 ( 1 H, m)? 3.56-3.44 (1H, m), 3.04-2.94 ( 1 H, m), 2.92-2.82 (2H? m)? 2.77-2.65 (3H，m)，2.18-1.98 (2H，m)，1.9 8 - 1.7 8 (2H，m)。 實例4 8 N-{(2R)-3-[4-(4 -氣苯氧基）哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-2-(甲基石黃酿基）卞酿胺
CI oo=s=o 製備例4之後如實例1所述般製備。 MS (APCI) 467/469 (M + H) + !H NMR δ (CD3OD) 8·08 (1H，d)，7.79 (1H，t)，7.71 (1H， t)，7.61 (1H，d)，7.26 (2H，d)，6·95 (2H，d)，4.56-4.45 ( 1 H， m)? 4.21-4.08 (1H? m)? 3.47 (2H? d) 5 3.3 5 ( 3 H, s), 3.22-3.08(2H，m)，3.01-2.77(4H，m)，2.18-2.00(2H，m)，1.99-1 .83 (2H，m)。 實例49 〜{(211)-3-[4-(4-氯苯氧基）哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-1-氧 代-1，2 -二氮異p奎淋-4 -叛S篮胺 200303304 發明說明續頁 (137) 製備例4之後如實例1所述般製備。 MS (APCI) 466/46 8 (M + H) + NMR δ (DMSO) 11.57 (1H? d)? 8.30 (1H, t), 8.22 (2H, d)，7.73 (1H, t)，7.5 8-7.4 5 (2H，m), 7.30 (2H，d)，6.97 (2H， d)，4·75 (1H，s)，4.41-4.29 (1H，m), 3.87-3.74 ( 1 H，m)， 3.46-3.26 ( 1 H，m)，3.22-3.07 ( 1 H，m)，2.8 5 -2.67 (2H，m)， 2.41-2.21 (4H，m)，2.00- 1.84 (2H，m)，1.70-1.51 (2H，m)。
實例50 N-{(2R)-3-[4-(4-氯-3-氟苯氧基）哌啶-1-基]-2-羥基丙基} -1 -氧代-1，2 -二氫異喳啉-4 -羧醯胺
f^iPT〇vO h 製備例5之後如實例1所述般製備。 MS (APCI) 474/476 (M + H) + lH NMR δ (CD3OD) 8.25 (1H? d)5 8.08 (1H? d)9 7.67 (1H, · ddd), 7.48 (2H，t)，7.21 (1H，t)，6.75 (1H，d)，6·66 (1H， ddd)，4.30 (1H，dq)，3.9 5 - 3.8 7 ( 1 H，m)，3·45 (1H，dd)， 3.29-3.24 ( 1 H，m)，2.80-2.69 (2H，m)，2.45-2.31 (4H，m)， 1.9 5 - 1.86 (2H，m)，1.73 - 1.62 (2H，m)。 實例5 1 〜{(211)-3-[4-(3,4-二氟苯氧基）哌啶-1-基]-2-羥基丙基} -1-氧代-1，2-二氫異喹啉·4-羧醯胺 -143- 200303304 (138)
F F
發明說明續頁 製備例6之後如實例1所述般製備。 MS (APCI) 45 8 (M + H) +
lU NMR δ (CD3OD) 8.25 (1H, dd) 5 8.0 8 ( 1 H, d)5 7.67 (1H, ddd)，7.5 0-7.46 (2H，m)，7.03 (1H，dt), 6.76 (1H， ddd)，6.63 -6.5 9 ( 1 H，m)，4,24 (1H，雙五条）。3.94-3.87 (1H，m)，3.45 (1 H，d d)，3 · 2 6 (1 H，d d)，2 · 7 4 (2 H，d), 2.45 -2.3 0 (4H，m)，1·90 (2H, dt)，1.72-1.61 (2H，m)。 實例5 2 N-{(2S)-3-[4-(3,4-二氯苯氧基）哌啶-1-基]-2·羥基丙基} •Ν -甲基-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-4-羧醯胺
製備例1 2之後如實例1所述般製備。 MS (APCI) 5 04/5 06 (Μ + Η) + lU NMR δ (DMSO) 1.25 - 1.42 (m? 1H), 1.5 7- 1.73 (m, 2H), 1.89-2.15 (m, 3H), 2.26-2.42 (m，2H)，2.69-2.8 5 (m， 1H)，2.90-3.15 (m，4H)，3.63 -3.77 (m，1H)，3.97-4.09 (m， 1H)，4.26-4.49 (m，1H)，4.79-4.95 (m, 1H)，6.91-7.01 (m， 1H)，7.18-7.31 (m，2H)，7.4 5 -7.5 7 (m，3H)，7.73 (t，1H)， 8.23 (d，1H)，1 1 ·5 1 (s，1H)。 -144- 200303304 (139) 發明說明續萁 實例5 3 N-{(2S)-3-[4-(3,4·二氯苯氧基）哌啶-1-基]-2-羥基丙基} -N -曱基-1 Η -，唑-3 -羧醯胺
CI CI
0 製備例1 2之後如實例1所述般製備。
MS (APCI) 477/479 (Μ + Η) + lU NMR δ (DMSO) 1.36-1.51 (m, 1H)? 1.5 8 - 1.67 (m5 1H)，1.72-1.81 (m，1H)，1.86- 1.96 (m，1H)，2.04-2.21 (m， 2H)，2.26-2.3 9 (m，2H)，2.71-2.81 (m，1H)，3.13 (s，3H)， 3.49-3.5 7 (m，1H)，3.7 8 -3.93 (m，1H)，3.9 8-4.06 (m，1H)， 4.31-4.48 (m，1H)，4.71-4.83 (m，1H), 6.93 -7.00 (m，1H)， 7.16-7.25 (m，2H)，7.34-7.43 (m，1H)，7.49 (d，1H)，7.58 (t，1H)，7.95 (dd，1H)，1 3.34- 1 3.49 (m，1H)。
實例5 4 N-{(2S)-3-[4-(3,4-二氣本氧基）喊°定-1-基]-2-¾基丙基} -N -曱基-4-氧代- 3,4-二氫酞畊-1-羧醯胺
製備例1 2之後如實例1所述般製備。 MS (APCI) 5 0 5 /5 0 7 (M + H) + lU NMR δ (CD3〇D) 1.44- 1.5 5 (m, 1H), 1.69- 1.80 (m, -145- 200303304 (140) 發明說明續頁 2H)，1.93 -2.02 (m，1H)，2.15-2.24 (m，1H)，2.19 (d，1H)， 2,46_2·60 (m，2H)，2.84-2.93 (m，1H)，3.20 (s，3H)， 3 · 4 2 - 3 · 5 1 (m，1 H)，3 · 7 5 ( d d 5 1 H)，3 . 8 4 (q t，1 H)，4.1 6 - 4.2 5 (m，1H), 4.35-4.41 (m，1H)，6.79 (ddd，1H)，7.00 (dd，1H)， 7.28 (dd，1H)，7.72-7.89 (m，3H)，8.31 (t，1H)。 實例5 5 苯曱酸 3-[[2-[[(2R)-3-[4-(3,4-二氯苯氧基）哌啶-1-基]-2-羥基丙基]胺基氧代乙基]胺基]曱基酯
製備例7之後如實例1所述般製備。 MS (APCI) 510/512 (Μ + Η) + !H NMR δ (CDC13) 8·17 (1Η，t)，7.95 (1Η，dd)，7·38 (1Η， t)，7.31 (1H，d)，6.98 (1H，d)，6.91 (1H，t)，6.78-6.6 8 (2H， m)，6.57 (1H，d)，4.32-4.20 ( 1 H，m)，3·92 (2H，d)，3.89 (3H，s)，3.80-3.69 ( 1 H，m)，3·52_3·40 (1H，m)，3.26 (1H， dt)，2.87-2.74 ( 1 H，m)，2·62_2·39 (2H，m)，2·32 (1H，dd)， 2.28-2.14 (2H，m)，2.00- 1.84 (2H，m)，1.83- 1.66 (2H，m)。 實例5 6 N-[2-[[2-[[(2R)-3-[4-(3,4 -二氣苯氧基）哌啶-1-基]-2-羥 基丙基]胺基]-2-氧代乙基]胺基]苯基]丙醯胺
-146 - 200303304 _ (141) I發明說明續頁 製備例7之後如實例1所述般製備。 MS (APCI) 5 2 3 /5 2 5 (M + H) +
lH NMR δ (CDC13) 7.48 (1H9 t), 7.31 (1H? d)? 7.23-7.11 (2H, m)，7.05 (1H，d)，6.98 (2H，d)，6.83-6.71 (2H，m)， 6·67 (1H，d)，4.54 (1H，t)，4.31-4.17 (1H，m), 3.92 (1H，d)， 3.79-3.66 ( 1 H，m)，3.45 (1H，td)，3.22 (1H，td)，2.78-2.66 (1H，m)，2.61-2.43 (1H，m)，2.49 (2H, q)，2·37 (1H，t), 2.26-2.06 (3H，m)，1.9 8- 1.82 (2H，m)，1.82- 1.64 (2H，m)， 1 ·29 (3H，t)。 實例5 7 N-[2-[[2-[[(2R)-3-[4-(3,4-二氣苯氧基）-1-哌啶基]-2 羥 基丙基]胺基]-2-氧代乙基]胺基]苯基]丙醯胺
CI CI
製備例7之後如實例1所述般製備。 MS (APCI) 494/496 (M + H) + 4 NMR δ (CDC13) 7.73 (2H，dd)，7·32 (1H，dd)， 7.29-7.21 (2H，m)，7.02-6.97 ( 1 H，m)，6.97-6.8 8 ( 1 H，m)， 6.80-6.71 (1H，m)，6·60-6·49 (1H，m)，4.3 6-4.23 ( 1 H，m)， 4.14 (2H? t), 3.8 9-3.7 5 ( 1 H? m), 3.62-3.4 8 ( 1 H? m), 3.31-3.17 (1H, m), 2.94-2.81 (lH，m)，2.72-2.5 9 (lH，m)，2.60-2·47 (1H，m)，2.43 -2.22 (3H，m)，2.40 (3H，s)，2.05-1.89 (2H，m)，1 .8 8 - 1 .72 (2H，m)。 -147- 200303304 (142) 發明說明續頁 實例5 8 (2S)-N-{(2R)-3-[4-(3,4-二氯苯氧基）哌啶-1-基]-2-羥基丙 基} - 2 -羥基-2 -苯基乙醯胺
製備例7之後如實例1所述般製備。 MS (APCI) 4 5 3/45 5/4 5 7 (M + H) + lR NMR δ (CDC13) 7.44-7.26 (6H? m), 6.98 (1H? d), 6.74 (1H，dd)，6·54 (1H，bd s)，5.06 (1H，s), 4.3 4-4.24 ( 1 H， m)，3.8 3 -3.7 3 ( 1 H，m)，3.5 6-3.43 ( 1 H，m)，3.3 2 -3.2 0 ( 1 H， m)5 2.8 8-2.80 ( 1 H，m)，2.62-2.52 (2H，m)，2.33-2.10 (3H， m), 2.02- 1.90 (2H, m), 1·86-1·70 (2H，m)。 實例5 9 2-[2-({(211)-3-[4-(3,4-二氯苯氧基）哌啶-1-基]-2-羥基丙 基}胺基）-2-氧代乙氧基]爷S&胺
製備例7之後如實例1所述般製備。 MS (APCI) 496/498 (M + H) + lH NMR δ (CDC13) 7.97 (1H, d), 7.48 (1H, t)? 7.36-7.28 (2H，m)，7.17-7.07 (1H，m)，7.13 (2H，t)，6.99 (1H，s)， 6.93 (1H，d)，6.75 (1H，d)，5 ·99 (1H，s)，4.68 (2H，s), -148- 200303304 (143) 發明說明續頁 4.3 5 -4.22 ( 1 H，m)，3.8 9-3.77 ( 1 H，m)，3.67-3.5 4 ( 1 H，m) 3.22 (1H，五暮），2·91·2·79 (1H，m)，2.68-2.46 (2H，m) 2.43 -2.20 (3H，m)，2.04- 1.88 (2H，m)，1.88-1.71 (2H，m)。 實例60 N-{(2R)-3-[4-(3,4-二氯苯氧基）哌啶基]·2_羥基丙基} -2-(3-氧代-2,3-二氫-411-苯并噚畊-4-基）乙醯胺
CI CI
製備例7之後如實例1所述般製備。 MS (APCI) 5 0 8/5 1 0 (M + H) + 4 NMR δ (CDCl3) 7·31 (1H，d)，7 〇8_7 〇1 (4H， 6.99 (1H, d), 6.74 (1H, dd), 6.53 〇Η, bd s), 4.69 (2H, s), 4.56 (2H? q)9 4.34-4.24 ( 1 H5 m)? 3.8 0-3.72 ( 1 H, m), 3.52-3.42 ( 1 H5 m)? 3.28-3.18 (1H, m)5 2.88-2.80 (1H, m)5
2.63 -2.45 (4H，m)，2·36_2·21 (3h，爪)，2.00-1.90 (2H，m)， 1 .86- 1 .70 (2H，m)。 製備例7之後如實例丨所述般製備之本發明化合物進 步實例列於下表。 實例 名稱 61 N-{(2R)-3-[4-(3,4-二氣苯氧基)哌啶 苄醯胺 +基]羥基丙基卜2·曱氧基 (M+H)+ 452 451 423 62 N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)喊。定_ μ基]I羥基丙基卜2_( 胺基)爷酿胺 63队{(2以)-3-[4-(3,4-二氯苯氧基)知定-^基]-2_經基丙基}於驗_安 -149- 200303304 _ (144) I發明說明續頁 64 N-{(2R)-3-[4-(3,4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}異菸鹼醯 423 -胺 65 N-{(2R)-3-[4-(3,4-二氣笨氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-3-(二曱 465 胺基)苄醯胺 66 N-{(2R)-3-[4-(3,4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-2-(1，3-二 505 氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙醯胺 67 N-{(2R)-3-[4-(3,4-二氯苯氧基)哌啶小基]-2-羥基丙基}-6-羥基異 439 於驗酿胺 68 N-{(2R)-3-[4-(3,4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-2-(1&， 475 嗓-3-基)乙酿胺 69 N-{(2R)-3-[4-(3,4-二氯苯氧基）哌啶小基]-2-羥基丙基}雙環 448 [4.2.0]辛-1，3,5-三烯-7-羧醯胺 70 N-{(2R)-3-[4-(3,4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-4,7-二甲 492 基吡唑并[5，l-c][1.2.4]三呼-3-羧醯胺 71 N-{(2R)-3-[4-(3,4-二氯苯氧基)哌啶小基]-2-羥基丙基}吡畊-2-羧 424 酸胺 72 N-{(2R)-3-[4-(3,4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-犯-嘌呤 464 -6-叛酸胺 73 N-{(2R)-3-[4-(3,4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}喹啉-6-羧 473 醯胺 74 N-{(2R)-3-[4-(3,4-二氯笨氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-2,7-二曱 491 基P比嗤并[1，5 -a]嘴σ定-6-魏醯胺 75 N-{(2R)-3-[4-(3,4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-2-(嘧啶2- 470 基硫基)乙醯胺 76 N-{(2R)-3-[4-(3,4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-5-氟-1H- 479 吲哚-2-羧醯胺 77 N-{(2R)-3-[4-(3,4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-1，3-苯并 479 噻唑-6-羧醯胺 78 N-{(2R)-3-[4-(3,4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-5-苯基 489 -1，3-崎唑-4-羧醯胺 -150- 200303304 _ (145) I發明說明續頁 79 N-{(2R)各[4-(3,4-二氯苯氧基)哌啶小基]-2-羥基丙基}-6-羥基吡 439 -啶-2-羧醯胺 80 N-{(2R)-3-[4_(3,4-二氯苯氧基)哌啶小基]-2-羥基丙基}-3-氧代 493 -3,4-二氫-2沁1，4-苯并呤畊-7-羧醯胺 81 N-{(2R)-3-[4-(3,4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-3-羥基吡 439 啶-2-羧醯胺 82 N-{(2R)-3-[4-(3,4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]2-羥基丙基丨-ΙΗ-苯并 462 咪唑-5-羧醯胺
83 N-{(2R)-3-[4-(3,4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-1Η-吲哚 461 -5-羧醯胺 84 N-{(2R)-3-[4-(3,4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}小甲基 475 -1H-吲哚_2_羧醯胺 85 N-{(2R)-3-[4-(3,4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-1Η-咪唑 412 -4-羧醯胺 86 N-{(2R)-3-[4-(3,4-二氯苯氧基)哌啶小基]-2-羥基丙基}-1Η-吲哚 461 -6-羧醯胺 87 N-{(2R)-3-[4-(3,4-二氯苯氧基)哌啶小基j-2-羥基丙基}小甲基 475 -1H-吲哚-3-羧醯胺 88 N-{(2R)-3-[4-(3,4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-1Η-啕哚 461 -7-羧醯胺 89 N-{(2R)-3-[4-(3,4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-3-[(甲胺 515 基)磺醯基]苄醯胺 90 N-{(2R)-3_[4-(3,4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-3,4-雙（甲 578 基石黃酿基)卞酿胺 91 N-{(2R)-3-[4-(3,4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-2-吡啶-3- 437 基乙醯胺 92 N-{(2R)-3-[4-(3,4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-5-羥基 477 -1H-吲哚-2-羧醯胺 93 N-{(2R)-3-[4-(3,4-二氣苯氧基)哌啶小基]-2-羥基丙基}-1，5-二甲 440 基-1H-吡唑-3-羧醯胺 -151 - 200303304 (146) 發明說明續頁 94 N-{(2R)-3-[4-(3,4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-5-(甲基 539 -磺醯基>1H-啕哚-2-羧醯胺 95 N-{(2R)-3-[4-(3,4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}喹哼啉-6- 474 羧醯胺 96 N-{(2R)-3-[4-(3,4-二氣苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-1，8-莕啶 474 -2-羧醯胺 97 N-{(2R)-3-[4-(3,4-二氯苯氧基）哌啶-1 -基]-2-羥基丙基}咪唑 518 [2，l-b][l，3]苯并嘧唾-2-羧醯胺 98 N-{(2R)-3-[4-(3,4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-2,6-二甲 490 基咪唑并[l，2-a]吡啶-3-羧醯胺 99 N-{(2R)-3-[4-(3,4-二氣苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-3-氧代 478 -2,3-二氫-1H-啕唑-4-羧醯胺 100 N-{(2R)-3-[4-(3,4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-3-氧代 478 -2,3-二氫-1H-吲唑-6-羧醯胺 101 N-{(2R)-3-[4-(3,4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-3-(三氟 480 曱基)-1Η-吡唑-4-羧醯胺 102 2-(1Η-苯并咪唑-1-基)-N-{(2R)-3-[4-(3,4-二氣苯氧基)哌啶-1-基]476 -2-羥基丙基}乙醯胺 103 N-{(2R)-3-[4-(3,4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}_1-乙基-3- 454 甲基-1H-吡唑-5-羧醯胺 104 N-{(2R)-3-[4-(3,4-二氣苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-5-甲基 426 -111-?比唾-3-魏8篮胺 105 N-{(2R)-3-[4-(3,4-二氯苯氧基)哌啶小基]-2-羥基丙基}冰甲基 428 -1，2,5-呤二唑-3-羧醯胺 106 6-氣-N-{(2R)-3-[4-(3,4-二氣苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}咪唑 496 并[l，2-a]吡啶-2-羧醯胺 107 N-{(2R)-3-[4-(3,4-二氣苯氧基)哌啶小基]-2-羥基丙基}-2-甲基咪 476 唑并[l，2-a]吡啶-3-羧醯胺 108 N-{(2R)-3-[4-(3,4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}咪唑并 463 [l，2-a]嘧啶-2-羧醯胺 -152- (147)200303304 發明說明續頁 484 - 489 109 N-{(2R)-3-[4-(3,4-二氯苯氧基)嗓啶]-基碎羥基丙基卜24(4 基嘧啶-2-基)硫基]乙醯胺 110 N-{(2R)_3_[4-(3,4-二氯苯氧基)喊咬小基]j·經基丙基}冰氧代 -1，4-二氫喳啉-2-羧醯胺 111 N-{(2R)-3-[4-(3,4-二氯苯氧基)喊。定基]-2-經基丙基卜奎啉各羧473 醯胺 II2糾(211)-3-[4-(3,4-二氯苯氧基>^定_卜基]·2·經基丙基卜甲基呼、476 唑并[l，2-a]吡啶-2-羧醯胺 ’、
113 N- {(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)嗓咬小基]經基丙基}味σ坐并 462 [1，2-a]^ba定-2-叛醯胺 114 >1-{(211)-3-[4-(3,4-二氣苯氧基)嗓。定-1-基]_2-經基丙基}_1，6-萘咬 474 -2-羧醯胺 II5叫(211)-3-[4-(3,4-二氯苯氧基)嗓咬-1-基]4羥基丙基卜2，1，3-苯480 并α号二唾_5_羧酿胺1-氧化物 實例1 1 6 N-{(2R)-3-[4-(3,4-二氯苯氧基）喊咬-1·基]經基丙基} -6 _氧代-1，6 ·二氫说。定-3 -叛酿胺
製備例7之後如實例1所述般製備。 MS (APCI) 440/442 (M + H) + 'H NMR δ (CD3OD) 8·07 (1H，d)，7.99 (1H，dd)，7.39 (1H，d)，7.15 (1H，d)，6.92 (1H，dd)，6.53 (1H，d)，4.52 (1H，七峯），4.09-4.01 (1H，m)，3.49 (1H，dd)，3·34 (1H， d)，3.11-3.02 (2H，m)，2·86-2·67 (4H，m)，2.14-2.03 (2H， m)，1.95 (3H，s)，1.97- 1.84 (2H，m)。 -153- 200303304 (148) 發明說明續頁 實例1 1 7 4-氯->1-{(211)-3-[4-(3,4-二氯苯氧基）哌啶-1-基]-2-羥基 丙基} - 1 Η -吡唑-3 -羧醯胺
CI
CI 製備例7之後如實例1所述般製備。
MS (APCI) 447/449 (Μ + Η) + ]H NMR δ (CD3〇D) 7.77 (1H? s), 7.37 (1H? d)? 7.09 (1H5 d)，6.88(lH，dd)，4.39(lH，t)，3.95(lH，五峯），3.49(1H， dd)，3.40 (1H，dd)，2·86·2·77 (2H，m)，2.52-2.3 9 (2H，m)， 2·49 (2H，d)，2.06- 1.96 (2H，m)，1.85 - 1.74 (2H，m)。 實例1 1 8 N-{(2R)-3-[4-(3,4-二氣苯氧基）咬σ定-1-基]-2-經基丙基} -5 -苯基-1，3 -嘮唑-4 -羧醯胺
製備例7之後如實例35所述般自5-苯基-1,3-呤唑-4-羰 基氯製備。 MS (APCI) 490/492 (M + H) + NMR δ (CD3〇D) 8.12 (1H? s), 8.10-8.08 (2H, m), 7.40-7.3 5 (3 H，m)，7.29 (1H，d), 7.04 (1H，d), 6.81 (1H, dd)，4·39 (1H，七蓁），3·95 (1H，五峯），3.44- 3.3 3 (2H， -154- 200303304 (149) 發明說明續頁 m)? 2.96-2.87 (2H? m), 2.67-2.55 (4H? m), 2.03-1.93 (2H, m)，1.85 (3H，s), 1.85-1.75 (2H，m)。 實例1 1 9 N-{(2R)-3-[4-(3,4-二氣苯氧基）哌啶-1-基]-2-羥基丙基} -3，5 -二甲基-1 Η -吡唑-4 -羧醯胺
製備例7之後如實例1所述般製備。 MS (APCI) 44 1/443 (Μ + Η) + hNMRS (CD3OD) 7.28 (1Η，d)，7.00 (1Η，d), 6.79 (1Η， dd)，4.34-4.26 ( 1 H，m)，3.86 (1H，五峯），3.41 (1H，dd)， 3.21 (1H，dd)，2.78-2.67 (2H，m)5 2.4 1 -2.3 0 (4H，m)，2.29 (6H，s)，1.9 5 - 1.8 6 (2H, m)，1.73 - 1.63 (2H，m)。 實例1 2 0 (2R)_2-(乙醯基胺基）-N-{(2R)-3-[4-(3,4-二氯苯氧基）哌 °定-1 -基]-2_經基丙基}-2-笨基乙酿胺
製備例7之後如實例1所述般製備。 MS (APCI) 494/496 (M + H) + lH NMR δ (CD3〇D) 7.34 (2H? d)5 7.29-7.18 (4H? m), 6.99(lH，t)，6.78(lH，dd)，5.29(lH，s)，4.27(lH，七蓁）， 200303304 (150) 發明說明續頁 3.7 6 - 3.6 5 ( 1 H，m), 3 · 2 6 - 3 · 0 8 ( 2 Η，m)，2 · 6 5 - 2 · 4 9 (2 Η，m)， 2.30-2.15 (4H，m)，1.91 (3H，s)，1.90-1.81 (2H，m)， 1.69- 1.5 8 (2H，m)。 實例1 2 1 N-{(2R)-3-[4-(3,4-二氯苯氧基）哌啶-1-基]-2-羥基丙基} -2 - (2 -羥基苯基）乙醯胺
製備例7之後如實例1所述般製備。 MS (APCI) 45 3/45 5 (M + H) + lU NMR δ (CD3〇D) 7.28 (1H? d)? 7.0 5 -6.9 7 (3 H, m), 6.78 (1H，dd)，6.72-6.67 (2H，m)，4.27 (1H，dq)，3.72 (1H， 五峯），3.43 (2H，dd)，3.21-3.08 (2H，m)，2.6 8-2.5 7 (2H， m)，2.32-2.20 (4H，m)，1.90-1.81 (2H，m)，1.69- 1.5 8 (2H， m) o 實例1 2 2 (2R)-N-{(2R)-3-[4-(3,4 -二氯苯氧基）哌啶-1-基]-2 -羥基 丙基}-2-[(甲基磺醯基）胺基]-2-苯基乙醯胺
9Η Η ΗΝ ·〇 Ο.S：
製備例7之後如實例1所述般製備。 MS (APCI) 5 3 0/5 3 2 (Μ + Η) + 200303304 發明說明續頁 (151) lR NMR δ (CD3〇D) 7.37 (2Η, d), 7.31-7.21 (4H, m), 6.99 (1H, d)，6.78 (1H, dd)，4.96 (1H，s)，4.27 (1H，七參）， 3.70 (1H?五峯），3·24 (1H，dd)，3.13 (1H，dd)，2.72 (3H， s)，2.66-2.5 6 (2H，m)，2.32-2.18 (4H, m), 1.91-1.82 (2H, m)，1 ·70- 1 ·59 (2H, m)。 實例1 2 3 (2S)-2-(乙醯基胺基）-N-{(2R)-3-[4-(3,4 -二氯苯氧基）哌 °定-1 -基]-2 -經基丙基} - 2 ·本基乙酿胺
製備例7之後如實例1所述般製備。 MS (APCI) 494/496 (M + H) + NMR δ (CD3OD) 7.34 (2H，d)，7.30-7.18 (4H，m)， 6.99 (1H，dd)，6.78 (1H，ddd)，5.29 (1H，s)，4.3 0-4.23 ( 1 H， m)? 3.7 6-3.6 5 ( 1 H? m), 3.17-3.07 (2H5 m), 2.65-2.48 (2H, m)，2.30-2.14 (4H，m)，1.92- 1.80 (2H，m)，1.91 (3H，s), 1 .6 8- 1 .5 7 (2H，m)。 實例124 (2S)-N-{(2R)-3-[4-(3,4-二氣苯氧基）哌啶-1-基]-2-羥基丙 基} - 2 -[(甲基磺醯基）胺基]-2 -苯基乙醯胺
Νχκ 呷b
-157· 200303304 (152) 翻_|續貢 製備例7之後如實例1所述般製備。 MS (APCI) 5 3 0/5 3 2 (M + H) + lH NMR δ (CD3〇D) 7.47 (2H，d), 7.40-7.3 0 (4H，m)， 7.08 (1H，d)，6.87 (1H，dd)，5.06 (1H，s)，4.3 9-4.3 2 ( 1 H， m)，3.83(lH，五拳），3.27 (2H，d)，2.80 (3H，s)，2.73-2.59 (2H，m)，2.38-2·24 (2H，m)，2.28 (2H，d)，1.99- 1.89 (2H， m)，1 .7 8- 1 .67 (2H，m)。
實例1 2 5 l-{(R)-3-[4-(3,4-二氯苯氧基）哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-3- 鄰-甲苯基-尿素
CI CI
異氰酸鄰-甲苯基酯（64毫升，0.51毫莫耳）之二氯曱烷（1 毫升）溶液以5分鐘内添加至（2R)-1-胺基- 3-[4-(3,4-二氣 苯氧基）哌啶-1-基]丙-2-醇（0.15克，0.47毫莫耳）之二氯曱 烷（3毫升）懸浮液中。1小時後，添加曱醇（1毫升）及真空 移除溶劑。殘留物藉逆相層析（C 8不對稱管柱）純化，獲得 標題化合物（8 7毫克）。 MS (APCI) 452/454 (M + H) + ]ΗΝΜΚδ (DMSO) 7.81 (1H? d)? 7.78 (1H? s), 7.50 (1H, dd)，7.26 (1H，dd)，7.10 (1H，t)，7.05 (1H，s)，6.99 (1H， ddd)，6.86 (1H，t)，6.63 (1H，t)，4.74 (1H，d)，4.49-4.40 (1H，m)，3.72-3.63 ( 1 H，m)，3.3 2-3.3 0 ( 1 H，m)，2.99-2.90 -158- 200303304
(153) (1H，m)，2.79-2.67 (2H，m)，2.3 5 -2.24 (4H，m)，2.18 (3H, s)，1.97-1.88 (2H，m)，1.69-1.56 (2H，m)。 實例1 2 6 l-{(R)-3-[4-(3,4-二氯苯氧基）喊 °定-1-基]-2-¾ 基丙基}-3-對-甲苯基-尿素
製備例1之後如實例1 2 5所述般製備。 MS (APCI) 452/454 (M + H) + lU NMR δ (DMSO) 8.52 (1H, s)5 7.55 (1H, d), 7.31 (2H, d)，7.31 (1H，s)，7.07 (2H，d), 7.03 (1H，d)，6.15 (1H，t)， 4.82-4.76 ( 1 H，m)，4.5 5 -4.45 ( 1 H，m)，3·76-3·67 (1H，m)， 3.3 6-3.3 2 ( 1 H，m), 3.03 -2.95 ( 1 H，m)，2·83-2·72 (2H，m)， 2.40-2.31 (4H，m)，2.27 (3H，s)，2.03 - 1.92 (2H，m)， 1 .75-1 .6 1 (2H，m)。 實例1 2 7 N-{(2S)-3-[4-(3,4-二氯苯氧基）哌啶-1-基]-2-羥基-2-甲基 丙基氧代-1，2-二鼠異峻11林-4 -竣酿胺
製備例9之後如實例1所述般製備。 MS (APCI) 5 04/5 06/5 0 8 (M + H) -159- 200303304 (154) 發明說萌續茛： lHNMR5 (CD3〇D) 8.37 (1H? d), 8.18 (1H5 d), 7.78 (1H, t)，7.59 (1H，s)，7.58 (1H，t)，7.37 (1H，d)，7.07 (1H，d), 6.86 (1H，dd)，4.3 3 -4.2 8 ( 1 H，m)，3.60-3.45 (2H，）， 3.04-2.92 (2H，m)，2.60-2.45 (4H，m)，1.9 8- 1.86 (2H，m), 1 .72- 1 ·60 (2H，m)，1 ·25 (3H，s)。 實例1 2 8 N-{(2S)-3-[4-(3,4-二氯苯氧基）哌啶-1-基]-2-羥基-2 -甲基 丙基}-2 -氧代-1，2-二鼠峻α林-4-竣酿胺
製備例9之後如實例1所述般製備。 MS (APCI) 5 04/5 06/5 0 8 (M + H) + lU NMR δ (CDC13) 7.93 (1H? d)? 7.53 (1H5 t)? 7.34-7.20 (4H，m)，6.98 (1H，d)，6.75-6.69 (2H，m)，4.32-4.22 ( 1 H， m)，3.6 8-3.40 (2H，m)，3.00-2.80 (2H，m)，2.70-2.48 (4H， m)，2.00- 1.86 (2H，m)，1.84- 1.72 (2H，m)，1.26 (3H，s)。 實例1 2 9 N-{(2S)-3-[4-(3,4-二氣苯氧基）哌啶-1-基]-2-羥基-2-甲基 丙基}-4-氧代- 3,4-二氫酞畊-1-羧醯胺
製備例9之後如實例1所述般製備。 -160- 200303304 (155) 發明說明續頁 卜:敏资;:兹:较毖毅资凝;錄玆丨缀雜鐘袈驗:蜜:;渙絲 MS (APCI) 5 0 5/5 07/5 09 (M + H) + 4 NMR δ (CDC13) 10.18 (1H，ds), 9.15 (1H，d)，8.44 (1H，d), 8.06 (1H，bd s)，7.89 (1H，t)，7.81 (1H，t)，7.31 (1H, d)，7.0 1 (1H，d)，6.78 (1H, dd), 4 · 3 5 - 4 · 2 5 ( 1 H，m ), 3.58-3.37 (2H，m)，3.04-2.2 8 (2H，m)，2.66-2.46 (4H，m)， 2.06- 1.96 (2H，m)，1.94- 1.80 (2H，m)，1.23 (3H，s)。 實例1 3 0 (2S)-N-{(2S)-3-[4-(3,4 -二氯苯氧基）哌啶-1-基]-2 -羥基 -2 -曱基丙基} - 2 -經基-2 -苯基乙酿胺
製備例9之後如實例1所述般製備。 MS (APCI) 467/469/47 1 (M + H) + lU NMR δ (CDC13) 7.46-7.29 (6H, m)5 6.9 8 ( 1 H? d), 6.78 (1H，bd s)，6.75 (1H，dd)，5.08 (1H，s)，4.28-4.20 ( 1 H， · m)，3.71 (1H，bd s)，3.3 5 -3.20 (2H，m)，2.86-2.69 (2H，m), 2.5 3 -2.3 9 (2H，m)，2.31 (2H，s)，1.97- 1.8 5 (2H, m), ^ 1.82- 1.70 (2H，m), 1.04 (3H，s)。 實例1 3 1 N-{(2R)-3-[4-(4-氯-2-曱基苯氧基）哌啶-1-基]-2-羥基丙 基}-1-氧代-1，2·二氫異喹啉-4-羧醯胺
-161 - 200303304 (156) 發明說明續頁 製備例1 0之後如實例1所述般製備。 MS (APCI) 470/472 (M + H) + lU NMR δ (CD3OD) 8.25 (1H? d) 8.08 (1H, d)? Ί .61 (1H, t)，7.48 (2H，t)，7.05 -6.96 (2H，m)，6·77 (1H，d)，4.36-4.25 (1H，m)，3.9 8 - 3.87 ( 1 H，m)，3·45 (1H，dd)，3.28 (1H，dd)， 2.80-2.67 (2H，m)，2.49-2.3 4 (4H，m)，2.08 (3H，s)， 1.9 8- 1.84 (2H，m)，1.7 8- 1,64 (2H，m)。
實例1 3 2 N-((2R)-3-{4-[2-(胺基羰基）-3,4-二氯苯氧基]哌啶- l-基} -2 -沒基丙基）-1-氧代-1，2-二氮異p奎p林-4-魏酸胺 α ci
自製備例1 1所得之粗製胺產物再溶於二氯甲烷及以二 異丙基乙醯胺（0.85毫升）及1-氧代-1，2-二氫異喹啉-4-羰 基氣（〇 · 4 0克）在室溫處理。反應以飽和碳酸氫鈉水溶液驟 冷及混合物真空濃縮，以曱苯共沸。固體殘留物萃取入二 氯甲烷/甲醇中，過濾固體及在矽膠上層析（二氯曱烷：7N 氨之甲醇/15: 2)，獲得白色固體之標題化合物（0.31克）。 MS (APCI) 5 3 3 /5 3 5 (M + H) + ]H NMR δ (CD3〇D) 8.25 (1H, d)9 8.12 (1H, d), 7.69 (1H, m)? 7.55 (1H，s)，7.49 (1H，m)，7.44 (1H，d)，7.05 (1H，d)， 4.20 (1H，m)，3.5 5 -2.96 ( 1 0H，m)，2.2 5 - 1.9 8 (4H，m)。 -162- 200303304 (157) 發明說明續頁 實例1 3 3 3-氰基-N-{(2S)-3-[4-(3,4-二氯苯氧基）哌啶-1-基]-2-羥基 丙基}苯磺醯胺
於（2R)-1-胺基- 3- [4-(3,4-二氣本氧基）喊唆-1-基]丙-2-醇（0 · 2 0 0克，0 · 6 3亳莫耳）之4毫升吡啶溶液中，在0 t添加 3-氰基苯磺醯氯（0.1 27克，0.63毫莫耳）。30分鐘後，反應 溫至室溫及攪拌2小時。反應真空濃縮，及殘留物分配於 1 0 %碳酸氫鈉水溶液及乙酸乙酯之間。有機層以水洗滌， 接著以食鹽水洗滌及以硫酸鎂乾燥。粗物質在矽膠上純化 (0至5% 7N氨之甲醇/二氯曱烷），獲得白色泡沫之標題化 合物（0.120克）。 MS (ESI) 484/486 (M + H) + ]H NMR δ (DMSO) 8.22 (1H9 d)5 8.16-8.07 (2H? d)? 7.82 (2H，t)，7.50 (1H，d)5 7.2 5 ( 1 H，d)，6.97 (1H，dd)，4.71 (d， 1H), 4.47-4.34 (lH，m)，3.63-3.51 (1H，m)，2.93 (1H，dd)， 2.71 (1H，dd)，2.69-2.5 5 (2H，m)，2.32-2.12 (4H，m)， 1.95- 1.79 (2H，m)，1·65-1·45 (2H，m)，1.65- 1.45 (2H，m)。 實例1 3 4 5-[({(2S)-3-[4-(3,4-二氣苯氧基）♦咬-1-基]-2-經基丙基} 胺基）磺醯基]-2-甲氧基芊醯胺
-163- 200303304 (158) 發明說明_寅: 製備例7之後如實例133所述般使用3-(胺基羰基）-4-甲 氧基苯磺醯氯製備。 MS (APCI) 5 3 1 /5 3 3 (M + H) + iHNMRS (DMSO) 8.20 (1H, d), 7.87 (1H，dd)，7.73 (2H， s)，7.55 (1H，s)，7.49 (1H，d)，7.32 (1H，d)，7·25 (1H，d), 6.97(lH，dd)，4.67(lH，d)，4.41(lH，七峯），3.96(3H，s)，
3.58 (1H，q)，2.82 (1H，d)，2.6 8-2.5 7 (3H, m)，2.30-2.16 (4H，m)，1.91-1.82 (2H，m)，1.60- 1.49 (2H，m)。 實例1 3 5 N-{(2S)-3-[4-(3,4-二氯苯氧基）哌啶-1-基]-2-羥基丙基} -1 -氧代· 1，2 -二氫異喹啉-4 -磺醯胺乙酸鹽 CI α
(211)-1-胺基-3-[4-(3,4-二氯苯氧基）哌啶-1-基]丙-2-醇 (0.15克）之吡啶（2毫升）溶液以1-氧代-1,2-二氫異喹啉- 4-磺醯氣（0 · 1 1克）處理及混合物在周圍溫度攪拌1 8小時。再 添加磺醯氯（0.05克）及攪拌24小時後，蒸發溶劑。藉管柱 層析及逆相HPLC(不對稱C8管柱及乙腈/0. 1 %乙酸銨水溶 液）純化，獲得白色固體之標題化合物（0.06克）。 MS (APCI) 5 26/5 2 8 (M + H) + lU NMR δ (DMSO) 8.39 (1H, d), 8.32 (1H, d), 7.95 (1H, s)，7·86 (1H，ddd)，7·64 (1H，t)，7·39 (1H，d)，7.11 (1H，d), 6·89 (1H，dd)，4.45-4.3 9 ( 1 H，m)，3·82-3·75 (1H，m)，3.34 -164- 200303304 (159) 發明說明續頁 、'、 , s s ' 、、、、、、 ' (1Η，s)，2.97 (1Η, dd)，2·92 (1Η, dd)，2.81-2.72 (2Η，m)， 2.5 5-2.42 (2H，m)，2.02- 1.92 (2H，m)，1·95 (3H，s，OAc)， 1.82- 1.72 (2H, m) 〇 實例1 3 6 N-{(2S)-3-[4-(3,4-二氯苯氧基）味σ定-i-基]-2-經基丙基} -2，4 -二氟笨磺醯胺
CI CI
F 製備例7之後如實例133所述般使用2,4-二氟苯磺醯氣 製備。 MS (APCI) 493/495 (Μ + Η) + NMR δ (DMSO) 7.94 (1H, s) 5 7.8 6 ( 1 H, td), 7.55 (1H, ddd)，7.49 (1H，d)，7.28 (1H，ddd)，7.25 (1H，d)，6.97 (1H， dd)，4.69(lH，d)，4.42(lH，七峯），3.60(1H，六峯），2.96 (1H，dd)，2.81 (1H，dd)，2.68-2.5 8 (2H，m)，2.34-2.16 (4H， m)，1.91-1.82 (2H，m)，1.60-1.49 (2H，m) 〇 製備例7之後如實例1 3 3所述般製備之本發明化合物進 一步實例列於下表。 實例 名稱 137 N-{(2S)-3-[4-(354-一氣本氧基)喊°定-1-基]-2-經基丙基}甲烧石备396 醯胺 ” 138 N-{(2S)-3-[4-(3,4-一氯笨氧基)喊σ定小基]_2-經基丙基}苯綠酿458 胺 ’、 139則(23)-3-[4_(3,4-二氣苯氧基)喊咬·i•基]羥基丙基卜i•笨基472 -165· 200303304 (160) 發明說明續頁 14〇 N](2S)-3-[4-(3,4-二氣笨氧基)味啶小基]冬羥基丙基}斗甲氧 488 基苯續SE胺 H1诈({5-[({(23)各[4-(3,4-二氯苯氧基)哌啶小基]-2-羥基丙基}胺 597 基)磺醯基]-2-嘧吩基}甲基)苄醯胺 142 4·氰基-N-{(2S)-3-[4-(3,4·二氣苯氧基)哌啶-1-基]·2_羥基丙基} 483 笨磺醯胺 143 N-{H({(2S)-3-[4-(3,4-二氯苯氧基)哌啶小基]_2·羥基丙基}胺 536 基)磺醯基M-甲基-1,3-4唑-2-基}乙醯胺 144 N-{(2S)-3-[4-(3,4-二氣苯氧基)咬啶-1-基]-2-羥基丙基},塞吩-2- 464 磺醯胺
1衫N-[({(2S)-H4_(3,4-二氣笨氧基)喊啶小基]_2_羥基丙基}胺基) 磺醯基]苯甲酸 146 N-{(2S)-3-[4-(3,4-二氣苯氧基)哌啶小基]_2_羥基丙基}_2,5·二 甲氧基苯石黃醯胺 147 N-{(2S)-3-[4-(3,4-二氣苯氧基)哌啶小基；|_2_羥基丙基卜4-(苯基 石黃酿基)p塞吩-2-續醯胺 148 N-{(2S)-3-[4-(3,4_二氣苯氧基)喊啶·丨·基]冬羥基丙基卜5_(1，3-σ号σ坐-5 -基)ρ塞吩-2-續醯胺 149 150 151 152 N](2S)-3+K3,4-二氯苯氧基)哌啶小基]-2-羥基丙基}-5-[1-可 基_5-(三氟曱基)-1Η-吡唑基]噻吩磺醯胺 >1-{(23)各[4-(3,4-二氣苯氧基)喊啶-1-基]-2-羥基丙基卜5七比4 -2-基)p塞吩續隨胺 5-氯-N-{(2S)-3-[4-(3,4-二氯苯氧基)哌啶小基]冬羥基丙基 • 1，3-二甲基-1H-吡唑-4-磺醯胺 N-{(2S)-H4-(3,4-二氣笨氧基)喊啶基]1羥基丙基卜3 5-二 甲基異崎唑4-磺醯胺 153 氣觀基财1舟2··丙基卜2，1，3-笨 502 518 604 531 612 541 510 477 516
154 絲氧跡定]·基]·2_經基丙基}小甲基 462 -166 - 200303304 (161) 發明說明續頁 155 N-{(2S)-3-[4-(3,4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-2，1，3-苯 并17号二嗤-4-績醯胺 500 156 ]^-{(28)-3-[4-(3,4-二鼠苯氧基)旅。定-1-基]-2-沒基丙基}-5-(異17号 嗤-3-基)p塞〃分-2-磺酿胺 531 157 3-[({(2S)-3-[4-(3,4-二氯苯氧基)哌啶小基]-2-羥基丙基}胺基)磺 醯基]噻吩-2-羧酸曱酯 522 158 2,6-二氯以-{(23)-3-[4-(3,4-二氯苯氧基)哌啶小基]-2-羥基丙基 }苯續醯胺 526 159 N-{(2S)-3-[4-(3,4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-3-甲基 苯磺醯胺 472 160 3-氯-N-{(2S)-3-[4-(3,4-二氣苯氧基)哌啶小基]-2-羥基丙基}苯 石黃醯胺 492 161 N-{(2S)-3-[4-(3,4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}丙烷-2-石夤醯胺 424 162 N-{(2S)-3-[4-(3,4-二氯苯氧基)喊唆-1-基]-2-¾基丙基}丙烧-1· 石黃酿胺 424 163 N-{(2S)-3-[4-(3,4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-5-甲基 -1 -苯基-1H-吡唑-4-磺醯胺 538 164 3-氣-N-{(2S)-3-[4-(3,4-二氣苯氧基)喊°定-1-基]-2-經基丙基}-2· 曱基苯磺醯胺 506 165 5-[({(2S)-3-[4-(3,4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}胺基)磺 醯基]-2-甲基-3-呋喃酸甲酯 520 166 5-[({(2S)-3-[4-(3,4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}胺基)磺 醯基]-1-甲基-1H-吡唑-2-羧酸甲酯 519 167 N-{(2S)-3-[4-(3,4-二氯苯氧基)哌啶小基]-2-羥基丙基卜3,4-二 曱氧基苯磺醯胺 518 168 5-氯-N-{(2S)-3_[4-(3,4-二氣苯氧基)哌啶小基]-2-羥基丙基}嘧 吩-2-績S盘胺 498 169 N-{(2S)-3-[4-(3,4-二氯苯氧基)哌啶小基]-2-羥基丙基}-6-(嗎啉 -4-基)口比咬-3-續酿胺 544 -167- (162)200303304 發明說_續頁 :纖《_:驗纖通缀_痛義__|| 170 171 172 173 174 175 176 177 178 179 180 181 182 183 184 549 542 518 氣-4-[({(23)-3-[4-(3,4-二氣笨氧基)·定]•基]羥基丙 基}胺基)磺醯基]苯基}乙醯胺 队{(28)-3-[4_(3,4-二氣苯氧基)喊咬基碎羥基丙基卜2,3·二 羥基峻号淋-6-磺醯胺 N-{(2S)_3-[4-(3,4-—氣苯氧基)喊σ定基]H呈基丙基}_2,4_ 甲氧基苯磺醯胺 ’ 3({(2S)-3j4:(3丄4-二氯苯氧基)·定+基]_2邊基丙基}胺基)石黃531 基]-2-甲氧基卞酿胺 叫(23)-3-[4-(3,4-二氣苯氧基)喊咬-1_基]_2_羥基丙基卜2_甲基仍 笨磺醯胺 N](2S)-3-[4_(3,4-二氯苯氧基)喊啶-μ基]_2_羥基丙基卜2,4-二493 甲基-1，3-嘧唑-5-磺醯胺 ’ N_{(2S)-3-[4_(3,4·二氯苯氧基)喊淀_1_基]_2·羥基丙基卜2-羥基526 喳呤啉-6-磺醯胺 N-{(2S)-H4-(3,4-二氯苯氧基)喊咬-μ基]I羥基丙基卜4-曱基529 _3,4-二氫-2H-M-苯并嘮畊-7-磺醯胺 N-{(2S)-3-[4-(3?4-一乳本氧基)α辰咬小基]-2·經基丙基}?比咬-3- 459 續酿胺 4L氰基善{(23)-3-[4_(3,4-二氯苯氧基)哌啶基]羥基丙基} 559 聯苯-2-磺醯胺 N-{(2S)-3-[4-(3,4·二氣苯氧基)喊 °定-1 -基]-2-經基丙基}-1，2-二 476 曱基-1H-咪唑-4-磺醯胺 4-乙酿基->1-{(28)-3-[4-(3,4-二氯苯氧基)喊咬基]-2-經基丙 500 基}本續酿胺 N-{(2S)-3-[4-(3,4-二氣苯氧基)哌啶小基]-2-羥基丙基}-4-(曱基 536 磺醯基)笨磺醯胺 2ϋ氰基-N-{(2S)_3_[4-(3,4·二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基 517 丙基}笨磺醯胺 N-{(2S)-3-[4-(3,4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-1，3,5-三 490 曱基-1H-吡唑-4-磺醯胺
-168- 200303304 (163) 發明說明續頁 實例1 8 5 N-[(2R)-3-[4-(3,4-二氯苯氧基）-1-哌啶基]-2-羥基丙基] -1，4 -二氫-4 -氧代-3 -喹啉羧醯胺
製備例7之後如實例1所述般使用4 -氧代-1，4 -二氫喳啉 -3 -羧酸製備。 MS (APCI) 490/492 (M + H) + !Η NMR δ (DMSO) 10.21 (5H，t)，8.74 (6H，s)，8·26 (6H， dd)，7·74 (10H，ddd)，7·68 (8H，d)，7.49 (11H，d)， 7.48-7.44 ( 1 1H，m)，7·25 (6H，d)，6·98 (6H，dd)，4.80 (4H， s)， 4.44 (6H，七峯），3.75 (6H， s)， 3.55 (7H， ddd)， 3.26-3.1 9 (20H，m)，2.78-2.6 8 ( 1 2H，m)，2.34 (20H，d), 2.3 3 -2.25 (24H，m)，1.96- 1.8 8 ( 1 2H，m)，1.6 9- 1.5 8 ( 1 2H， m) o 實例1 8 6 N-{(2S )-3-[4-(4-氯-2 -曱基苯氧基）哌啶-1-基]-2-羥基丙 基} -1 -氧代-1,2 -二氫異喹啉-4 -羧醯胺乙酸鹽
製備例10之後如實例35所述般使用3-硝基苯磺酸（2S)-環氧乙烷-2-基甲基酯及1-氧代-1,2二氫異喹啉-4-羰基氯 200303304 (164) 發明說明續頁 製備。 MS (APCI) 470/472 (M + H) + lU NMR δ (DMSO) 8.32 (1H? t), 8.22 (2H, d)? 7.73 (1H, td)，7.52 (1H，td)，7.52 (1H，s)，7.20 (1H，d)，7.14 (1H, dd)，6.98 (1H，d)，4.38 (1H，七蓁），3.81 (1H，五峯）,
3.43 -3.3 6 ( 1 H，m)，3.18-3.11 (1H，m)，2.75 -2.63 (2H，m)， 2.42-2.2 8 (4H，m)，2.14 (3H，s)，1.94- 1.84 (2H，m)，1.88 (3H，s，OAc)，1.70- 1.5 8 (2H，m)。 實例1 8 7 N-{(2S)_3-[4-(3,4-二氯苯氧基）哌啶-1-基]-2-羥基丙基} -1 -氧代-1，2 -二氫異喳啉-4 -羧醯胺
製備例1 4之後如實例3 5所述般使用1 -氧代-1，2-二氫異 喹啉-4-羰基氯製備。 MS (APCI) 490/492/494 (M + H) + lU NMR δ (CD3〇D) 8.40 (1H, d), 8.21 (1H? d)? 7.74 (1H? t)，7·54 (1H，t)，7.50 (1H，s)，7.32 (1H，d)，7.00 (1H，d)， 6.76(lH，dd)，4.36-4.24 (lH，m)，3.99-3.93 (lH，d)，3.73-3.68(lH，d)，3.3 3 -3.2 8 (lH，m)，2.96-2.84 (lH，m)，2.75-2.30 (5H，m), 2.04- 1.94 (2H，m)，1.8 8- 1.76 (2H，s)。 實例1 8 8 N-{(2S)-3-[4-(3,4-二氯苯氧基）哌啶-1-基]-2-羥基丙基} -170- 200303304 (165) 發明說明續頁 -1 -氧代-1，2 -二氫異喹啉-4 -羧醯胺
製備例15之後如實例35所述般使用1-氧代-1,2-二氫異 喹啉-4-羰基氯製備。 ~ MS (APCI) 5 04/5 06/5 0 8 (M + H)+ ^ !ΗΝΜΚδ (CD3〇D) 8.38 (1H? d)5 8.19 (1H5 d)5 7.80 (1H? · t)，7.61 (1H，t)，7.60 (1H，t)，7.38 (1H，d), 7.09 (1H，d)， 6.87 (1H，dd)，4.3 7-4.3 0 ( 1 H，m)，3·64 (1H，d)，3.42 (1H， d)，3.03 -2.83 (2H，m)，2.60-2.46 (4H, m)，1.96- 1.86 (2H, m)，1·72-1·60 (2H，m)，1·26 (3H，s)。 實例1 8 9 N-{(2R)-3-[4-(3,4-二氯苯氧基）哌啶-1-基]-2-羥基丙基} -7-[(甲胺基）續S盘基]-1-氧代-1，2-二氮異峻淋-4-魏酿胺
7-[(甲胺基）磺醯基]-1-氧代-1，2-二氫異喳啉-4-羧酸 (0.1克）之二曱基甲醯胺（7毫升）以N，N-羰基二咪唑（0.06 克）處理及混合物在55 °C加熱45分鐘。添加（2R)-1-胺基 _3·[4-(3,4-二氣苯氧基）哌啶-1-基]丙-2-醇（0.11克）之二甲 基甲醯胺（1毫升）及混合物在周圍溫度攪拌1 8小時。添加1 滴水及蒸發溶劑。使用逆相Η P L C (不對稱C 8管柱）及以乙 • 171 - 200303304 _ (166) I發明說明續頁 腈/乙酸銨水溶液作為溶離液純化，獲得白色固體之標題 化合物（0.03克）。 MS (APCI) 5 8 3 /5 8 5 (M + H) + lU NMR δ (DMSO) 8.59 (1H? s)5 8.44 ( 1 H? d), 8.42 (1H, t)，8.04 (1H，dd), 7·73 (1 H，s)，7 · 6 2 (1 H，s), 7 · 4 9 ( 1 H，d), 7.25 (1H，d)，6.98 (1H，dd)，4·79 (1H，s)，4·44 (1H，七峯）， 3.80 (1H，五拳），3.4 5 -3.3 7 ( 1 H，m)，3.18-3.11 (1H，m)，
2.81-2.69 (2H，m)，2.42 (3H，s)，2.3 9-2.25 (4H，m)， 1.96- 1.87 (2H，m)，1·66-1·55 (2H，m)。 實例1 9 0 N-{(2R)-3-[4-(3,4-二氣苯乳基）喊唆-1-基]-2-經基丙基} -7-{[(2-每基乙基）胺基]續酸基}-1-氧代-1，2 -二鼠異嗜淋 -4 -羧醯胺乙酸鹽
製備例7之後如實例189所述般使用1,2-二氫-7-[[(2-羥 基乙基）胺基]磺醯基]-1-氧代-4-異喳啉羧酸製備。 MS (APCI) 613/615 (M + H) + NMR δ (DMSO) 8.61 (1H? s)? 8.42 (1H, d)? 8.42 (1H, t)，8.07 (1H，dd), 7.71 (1 H，s)，7 · 4 9 (1 H，d)，7 · 2 5 (1 H，d), 6·98 (1H，dd)，4·44 (1H，七蓁），3·81 (1H，五峯），3.46-3.37 (1H，m)，3.35 (2H，t)，3.18-3.10 (1H，m)，2.80-2.68 (2H，m)，2.80 (2H，t)，2.42-2.25 (4H，m)，1.96- 1.87 (2H， -172- 200303304 (167) 發明說明續頁 m)，1.88 (3H，s，OAc)，1.66-1.55 (2H，m)。 實例1 9 1 7-[(環丙基胺基）磺醯基]-N-{(2R)-3-[4-(3,4-二氯苯氧基） ♦ °定-I-基]-2-¾基丙基}-1-氧代-1，2-二氮異p奎51林-4 -叛酸 胺
製備例7之後如實例189所述般使用7-[(環丙基胺基）磺 醯基]-1，2-二氫-1-氧代-4-異喳啉羧酸製備。 MS (APCI) 609/6 1 1 (M + H) + 4 NMR δ (DMSO) 8·64 (1H，s)，8.44 (1H，d)，8.41 (1H， t)，8·07 (1H，dd)，7·72 (1H, s)，7·49 (1H，d)，7·25 (1H，d)， 6.98 (1H，dd)，4.78 (1H，s)，4.44 (1H，七峯），3.81 (1H， 五拳），3.45 -3.3 8 ( 1 H，m)，3.18-3.10 (1H，m)，2.81-2.69 (2H，m)，2.42-2.25 (4H，m)，2.15-2.09 (1H，m)，1.96-1.86 (2H，m)，1.66- 1.54 (2H，m)，0.50-0.44 (2H，m)，0.38-0.32 (2H，m)。 實例192 7-(吖丁啶·1-基磺醯基）-N-{(2R)-3-[4-( 3,4-二氣苯氧基） 口瓜。定-I-基]-2-經基丙基}-l -氧代-1，2-二氣異p奎淋-4 -竣酿 胺乙酸鹽
200303304 (168) 發明說明續頁: 製備例7之後如實例1 8 9所述般使用7 -(吖丁啶-1 -基磺 醯基）-1-氧代-1，2-二氫異喳啉-4-羧酸製備。 MS (APCI) 609/6 1 1 (M + H) + NMR δ (DMSO) 8.53 (1H, t)? 8.52 (1H, d), 8.44 (1H, t)，8.09 (1H，dd)，7.77 (1H，s)，7.50 (1H，d)，7.25 (1H，d)， 6.98 (1H，dd)，4.43 (1H，七蓁），3 · 8 1 (1 H，五峯），3 · 6 9
(4H，t)，3.47-3.3 7 ( 1 H，m)，3.21-3.10 (1H，m), 2.83-2.68 (2H，m)5 2.40-2.24 (4H，m)，2.05 - 1.86 (2H，m)，1.97 (2H， 五拳），1.88 (3H，s，OAc)，1.6 8 - 1.5 3 (2H，m)。 實例1 9 3 7-(胺基磺醯基）->1-{(211)-3-[4-(3,4-二氯苯氧基）哌啶-1-基]-2-經基丙基}-l -氧代·1，2-二氮異p奎琳-4-魏酿胺
製備例7之後如實例189所述般使用7-(胺基磺醯基）-1-氧代-1,2-二氫異喳啉-4-羧酸製備。 MS (APCI) 5 69/5 7 1 (Μ + Η) + 4 NMR δ (DMSO) 8.65 (1Η，s)，8.40 (1Η，d)，8.39 (1Η， t)，8.09 (1H，dd), 7.69 (1H，s)，7.49 (1H，d)，7·50 (2H，s)， 7.25(lH，d)，6.98(lH，dd)，4.77(lH，s)，4.44(lH，七峯）， 3.8 5 -3.7 7 ( 1 H，m)，3·41 (1H，dt)，3.14 (1H，dt)，2.81-2.69 (2H，m)，2.41-2.25 (4H，m)，1.96- 1.86 (2H，m)，1.67-1.54 (2H，m)。 -174- 200303304 (169) 發明說明績頁 實例1 9 4 &{(211)-3-[4-(3,4-二氣苯氧基）哌啶-1-基]-2-羥基丙基} -7-[(二曱胺基）績酸基]-1-氧代-1，2-二鼠異峻琳-4-魏酿胺
製備例7之後如實例189所述般使用7-[(二曱胺基）磺醯 基]-1-氧代-1,2-二氫異喹啉-4·羧酸製備。 MS (APCI) 5 97/5 99 (Μ + Η) + 4 NMR δ (DMSO) 8·49 (1Η，s)，8.48 (1Η，d)，8·43 (1Η， t)，8.04 (1H，dd)，7·75 (1H，s)，7·49 (1H，d)，7.25 (1H，d)， 6·98 (1H， dd)， 4·44 (1H，七峯），3 · 81 (1H，五峯）， 3.46-3.3 7 ( 1 H，m)，3.18-3.11 (1H，m)，2.82-2.69 (2H，m)， 2·64 (6H，s)，2.42-2.26 (4H，m)，1.95- 1.86 (2H，m)，1.89 (3H，s，OAc)，1 ·60 (2H，dt)。
實例1 9 5 &{(211)-3-[4-(3,4-二氯苯氧基）哌啶-1-基]-2-羥基丙基} -7-[(3 -經基-3-曱基口f 丁°定-1-基）石黃酿基]-1-氧代-1，2 -二 氫異喹啉-4 -羧醯胺乙酸鹽
CI CI
OH 製備例7之後如實例189所述'般使用7-[(3-羥基-3-甲基 口Γ 丁 σ定-1-基）增酿基]-1-乳代^鼠異ρ奎ρ林-4-魏酸製 -175- 200303304 (170) 發明說明續頁 備0 MS (APCI) 63 9/64 1 (M + H) + ΑΝΜΙΙδ (DMSO) 8.53 (1H，d)，8·51 (1H，d)，8·45 (1H， t)，8·08 (1H，dd)，7.77 (1H，s)，7·49 (1H，d)，7.25 (1H，d)， 6·98 (1H，dd)，4.44 (1H，七蓁），3.82 (1H，五蓁），3.60
(2H，d)，3.45 (2H，d)，3.45 -3.40 ( 1 H，m)，3.19-3.10 (1H， m)，2.81-2.69 (2H，m)，2.42-2.25 (4H，m), 1.96- 1.84 (2H， m)，1.88 (3H，s，OAc)，1.66- 1.5 5 (2H, m)。 實例196 &[(211)-3-(4-{3,4-二氯-2-[(環丙基胺基）羰基]苯氧基}哌 咬-l -基）-2-經基丙基]-1-氧代-1，2-二氮異峻琳-4-竣酿胺 乙酸鹽
OH
製備例3 5之後如實例3 5所述般使用1 -氧代· 1，2-二氫異 喹啉-4-羰基氯製備。 MS (APCI) 5 73 /5 7 5 (M + H) + lH NMR δ (CD3〇D) 8.25 (1H, d)5 8.0 9 ( 1 H? d), 7.68 (1H? t)，7.49 (1H，s)，7.48 (1H，t)，7.38 (1H，d)，6·97 (1H，d)， 4.54-4.48 (1H，m)，4.03 -3.97 ( 1 H，m)，3.44 (1H，dd)，3.30 (1H，dd)，2.90-2.79 (2H，m)，2.76-2.5 8 (5H，m)，1.98-1.89 (2H，m)，1.87- 1.79 (2H，m)，1.85 (3H，s，OAc)，0.70-0.65 (2H，m)，0.5 2-0.48 (2H，m)。 -176- 200303304 (171) 發明說明續頁 實例1 9 7 N-{(2R)-3-[4-(3 -氯-4_氰基苯氧基）哌啶-1-基]-2-羥基丙 基}-1-氧代-1，2-二鼠異ρ奎淋-4 -魏3&胺
製備例24之後如實例3 5所述般使用1 -氧代-1，2-二氫異 喹啉-4-羰基氯製備。 MS (APCI) 481 (M + H) + lU NMR δ (CD3〇D) 8.36 (1H, dd)? 8.19 (1H5 d), 7.86 (2H，d)，7.77-7.75 (2H，m)，7·57 (2H，td)，7.12 (2H, d)， 4.62- 4.56 ( 1 H，m)，4.07-4.01 (1H，m)，3.57 (1H，dd)，3.38 (1H，dd)，3.08 (3H，s)，2.9 8-2.8 8 (2H，m)，2.66-2.5 5 (4H， m)，2.12-2.04 (2H，m)，1.92- 1.83 (2H，m)。 實例1 9 8 N-((2R)-2 -經基- 3- {4-[4-(甲基石黃酿基）苯氧基]喊°定-1 -基} 丙基）-1-氧代-1,2-二氫異喹啉-4-羧醯胺
製備例25之後如實例35所述般使用1-氧代-1,2-二氫異 喹啉-4-羰基氯製備。 MS (APCI) 5 00 (M + H) + lU NMR δ (CD3〇D) 8.36 (1H, dd)? 8.19 (1H? d)9 7.86 -177- 200303304 (172) 發明說明續頁 薩·_顚類_____鍵麵賴_喔_:驅 (2H，d)，7.77-7.7 5 (2H，m)，7·57 (2H，td)，7.12 (2H，d)， 4.62-4.5 6 ( 1 H，m)，4.07-4.01 (1H，m)，3.57 (1H，dd)，3.38 (1H，dd)，3.08 (3H，s)，2.9 8-2.8 8 (2H，m)，2.66-2.5 5 (4H， m)，2.12-2.04 (2H，m)，1.92-1.83 (2H，m)。 實例1 9 9 >1-{(211)-3-[4-(4-氰基苯氧基）哌啶-1-基]-2-羥基丙基卜1-氧代-1，2-二氫異喹啉-4-羧醯胺
製備例26之後如實例3 5所述般使用1 -氧代-1，2-二氫異 喹啉-4·羰基氯製備。 MS (APCI) 447 (M + H) +
!H NMR δ (DMSO) 8.31 (1H? t)? 8.22 (2H? d)? 7.75-7.71 (3H，m)，7.54-7.50 (2H，m)，7·12 (2H，d)，4.80-4.73 ( 1 H， m)，4.5 6-4.49 ( 1 H，m)，3.83 -3.77 ( 1 H，m)，3.42-3.3 5 (2H， m)，3.18-3.11 (1H，m)，2.81-2.71 (2H，m)，2.41-2.27 (4H, m)，1.98-1.91 (2H，m)，1.6 8- 1.5 9 (2H，m)。 實例2 0 0 心（（211)-3-{4-[2-(胺基羰基）-4-氯苯氧基]哌啶-1-基}-2-羥基）-1·氧代-1，2-二氫異喹啉-4-羧醯胺 〇 〜nh，
OH
-178- 200303304 (173) 發明說明續頁 製備例3 3之後如實例3 5所述般使用1 -氧代-1，2-二氫異 喹啉-4-羰基氯製備。 MS (APCI) 499 (M + H) +
!ΗΝΜΚδ (CD3〇D) 8.25 (1H, d), 8.08 (1H, d), 7.78 (1H, d)，7·67 (1H，td)，7·48 (1H，t)，7·47 (1H，s)，7·35 (1H，dd)， 7.08 (1H，d)，4.5 6-4.5 0 ( 1 H，m)，3.94-3.8 9 ( 1 H，m)，3.46 (1H，dd)，3.27 (1H，dd)，2.79-2.70 (2H, m), 2.46-2.3 6 (4H， m)，2.03 - 1.95 (2H，m)，1.82- 1.73 (2H，m)。 實例2 0 1 N-[(2R)-3-(4-{4-氯-2-[(甲胺基）羰基]苯氧基}哌啶-1-基） -2 -每基丙基]-1-氧代-1，2-二氮異p奎淋-4-魏酿胺
製備例32之後如實例35所述般使用1-氧代-1,2-二氫異 喹啉-4-羰基氯製備。 MS (APCI) 513 (M + H) + 4 NMR δ (CD3OD) 8·25 (1H，d)，8·09 (1H，d)，7·67 (1H， td)，7.63 (1H，d)，7.48 (1H，s)，7.48 (1H，td)，7.33 (1H，dd)， 7.07 (1H，d)，4.59-4.51 (1H，m)，4.01-3.94 (1H，m)，3.46 (1H，dd)，3.28 (1H，dd)，2.91-2.80 (2H，m)，2.83 (3H，s)， 2.66-2.54 (4H，m)，2.05 - 1.94 (2H，m)，1.90- 1.79 (2H，m)。 實例202 -179- 200303304 (174) 發明說明續頁 基）羰基]胺基}丙基）哌啶-4-基]氧基}苯曱酸甲酯乙酸鹽
製備例3 1之後如實例3 5所述般使用1-氧代-1，2-二氫異 喳啉-4-羰基氯製備。 MS (APCI) 5 13 (M + H) +
lU NMR δ (CD3〇D) 8.25 (1H? dd)5 8.0 9 ( 1 H, d)9 Ί .61 (1H，td)，7.60 (1H，d)，7·49 (1H，s)，7.48 (1H，td)，7.38 (1H，dd)，7.06 (1H，d)，4.5 9-4.54 ( 1 H，m)，4.05 -3.99 ( 1 H， m)，3.76 (3H，s)，3.45 (1H，dd)，3.30 (1H，dd)，3.03-2.92 (2H，m)，2.79- 2.61 (4H，m)5 2.00- 1.86 (4H，m)，1.84 (3H， s，OAc) o 實例2 0 3
>1-((211)-3-{4-[2-(胺基磺醯基）-3,4-二氯苯氧基]哌啶-1-基}-2-經基丙基）-1-氧代-1，2-二氫異峻淋-4-叛S篮胺三氟 乙酸鹽
製備例40之後如實例3 5所述般使用1 -氧代-1，2-二氫異 4啉-4-羰基氣製備。 MS (APCI) 5 69/5 7 1 (M + H) + 4 NMR δ (CD3OD) 8·26 (1H，d)，8·09 (1H, d)，7.71 (1H， -180- 200303304 (175) 發明說明續頁 t)? 7.62 (1H? d), 7.52 (1H, s), 7.48 (1H? t), 7.18 (1H, d), 5.02 (1H，s)，4.23-4.15 (1H，m)，3·55 (1H，t)，3.46-3.33 (5H, m)，3.16-3.08 (2H，m), 2.26 (2H，t)，2.15-2.00 (2H，m)。 實例204 N-[(2R)-3-(4-{3,4-二氯-2-[(甲胺基）磺醯基]苯氧基}哌啶 -1-基）-2-^基丙基]-1-氧代-1，2-二氮異p奎ρ林-4-叛酿胺乙 酸鹽
製備例4 1之後如實例3 5所述般使用1 -氧代-1,2-二氫異 喹啉-4-羰基氯製備。 MS (APCI) 5 8 3/5 8 5 (M + H) +
/H NMR δ (CD3OD) 8.25 (1H，d)，8·08 (1H，d)，7·69 (1H， td)，7.60 (1H，d)，7·49 (1H，s)，7.48 (1H，td)，7.16 (1H，d)， 4.73 -4.6 8 ( 1 H，m)，4.05-3.99 ( 1 H，m)，3.44 (1H，dd)，3.30 (1H，dd)，3.15-3.04 (2H，m)，2.7 8-2.63 (4H，m)，2.52 (3H， s)，2.07- 1.93 (4H，m), 1·85 (3H，s，〇Ac)。 實例2 0 5 N-[(2R)-3-(4-{3，4-二氯-2-[(環丙基胺基）磺醯基]苯氧基} 喊°定-1-基）-2-^基丙基]-1-氧代-1，2-二氮異峻淋-4-叛臨 胺乙酸鹽 -181 - 200303304 (176)
發明麵續頁: 製備例4 2之後如實例3 5所述般使用1 -氧代-1，2 -二氫異 喹啉-4-羰基氯製備。 MS (APCI) 609/6 1 1 (Μ + Η)+ · NMR δ (CD3OD) 8.25 (1H? d), 8.08 (1H? d), 7.68 (1H,- t)，7·61 (1H，d)，7·49 (1H，s)，7·47 (1H，t)，7.17 (1H，d)， · 4.72-4.65 (1H，m)，4.03-3.9 6 (1H，m)，3.44 (1H，dd)，3.30 (1H，dd)，3.11-2.99 (2H，m) 2.73 -2.5 8 (4H，m)，2.19-2.13 (1H，m)，2.04- 1.90 (4H，m)，1.83 (3H, s，OAc)，0.50-0.43 (4H，m)。 實例2 0 6 N-{(2R)-3-[4-(3 -氣-4-氰基苯氧基）喊唆-ΐ·基卜2-經基丙 基} - 7 -(甲基磺酿基）-1 -氧代· 1，2 -二氫異喳啉-4 ·羧醯胺
7-(曱基磺醯基）-1- 製備例24之後如實例189所述般使用 氧代-1,2-二氫異喹啉-4-羧酸製借。 MS (APCI) 5 5 9 (M + H) + ，8·35 (1H，d)，8·14 (1H， 2 (1H，d)，6.95 (1H，dd)， m)，3.47 (1H，dd)，3.28 !H NMR δ (CD3〇D) 8.78 (1H, d) dd)，7·68 (1H，s)，7.60 (1H，d)，7 l2 4.56-4.51 (1H? m)? 4.01-3.95 (1¾ -182- 200303304 (177) 發明說明續頁 (1H? dd), 3.10 (3H? s), 2.94-2.85 (2H5 m), 2.64-2.52 (4H, m)，2.04- 1.95 (2H，m)，1.86 (3H，s)，1.83-1.74 (2H，m)。 實例2 0 7 N-{(2R)-3-[4-(4 -氯-2-甲基苯氧基）哌啶-1-基]-2-羥基- 2-曱基丙基}-6-(甲基磺醯基）-1Η〃?丨哚-3-羧醯胺
製備例1 0之後如實例1 89所述般使用6-(曱基磺醯基） -1H-⑻哚-3-羧酸製備。 MS (APCI) 520/522/524 (M + H) + ]HNMR5 (CD3〇D) 8.35 (1H? d), 8.19 (1H5 s), 8.07 (1H9 d)，7.69 (1H，dd)，7.11 (1H，d)，7.08 (1H，dd)，6.88 (1H，d)， 4.5 6-4.48 ( 1 H，m)，4.20-4.12 (1H，m)，3.57 (1H，dd)，3.43 (1H，dd)，3.19-3.12 (5H，s)，3.03 -2.9 8 (2H，m)，2.94 (1H， dd)，2.85 (1H，m), 2.18 (3H，s)，2.16-2.08 (2H，m)， 2.03 - 1.94 (2H，m)。 實例2 0 8 〜{(211)-3-[4-(3,4-二氯苯氧基）哌啶-1-基]-2-羥基丙基} -6 -(甲基石黃S盛基）-1 Η -I嗓-3 -竣酿胺
製備例8之後如實例1 8 9所述般使用6 ·(甲基磺醯基） 200303304 (178) 發明說明續頁 -1 Η-4丨哚-3-羧酸製備。 MS (APCI) 540/542/544 (Μ + Η) + JH NMR δ (CD3〇D) 8.35 (1H, d)5 8.34 (1H, s)? 8.06 (1H, d)，7.69 (1H，dd)，7.38 (1H，d)，7.09 (1H，d)，6.87 (1H，dd)， 4.5 0-4.43 ( 1 H，m)，4.12-4.06 (1H，m)，3.57 (1H，dd)，3.41 (1H，dd)，3.13 (3H，s), 3.07-2.99 (2H，m)，2.81-2.68 (4H， m)，2.12-2.04 (2H，m)，1·94-1·82 (2H，m)。 實例2 0 9 仏{(211)-3-[4-(3,4-二氣苯氧基）哌啶-1-基]-2-羥基丙基} -7-氟-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-4-羧醯胺
製備例7之後如實例189所述般使用7-氟-1-氧代-1,2-二 氫異喳啉-4-羧酸製備。 MS (APCI) 5 0 8/5 1 0 (M + H) + NMR 5 (DMSO) 11.73 (1H? s)? 8.3 9- 8.26 (2H, m), 7.8 8 (1H，dd)，7.64 (1H，td), 7.54 (1H，s)，7·49 (1H，d)， 7.25 (1H，d)，6.98 (1H，dd)，4 · 7 9-4 · 7 1 (1 H，m)，4 · 4 8 - 4 · 3 8 (1H，m)，3·85-3·75 (1H，m)，3.46-3.3 4 ( 1 H，m)，3.19-3.09 (1H5 m), 2.82-2.65 (2H? m), 2.43-7.23 (4H, m)? 1.97-1.84 (2H, m)，1.67- 1.5 3 (2H，m)。 實例2 1 0 N-{(2R)-3-[4-(4-氣-2-甲基苯氧基）哌啶-1-基]-2-羥基丙 -184- 200303304 (179) 發明說明續頁: 基}-7 -氟-1-氧代-1，2-二氫異峻淋-4-叛酿胺
製備例10之後如實例189所述般使用7-氟-1-氧代-1，2-二氫異喳淋-4 -羧酸製備。 MS (APCI) 4 8 8 (M + H) + lH NMR δ (DMSO) 8.42- 8.2 8 (2H, m)? 7.88 (1H? dd), 7.64 (1H，td)，7.55 (1H，s)，7·20 (1H，d), 7.14 (1H，dd)， 6.98(lH，d)，4.43 -4.3 3 (lH，m)，3.8 5 - 3.7 5 (lH，m),3.45-3.34 (1H, m)? 3.20-3.0 8 ( 1 H5 m)? 2.75 -2.60 (2H, m)? 2.42-2·25 (4H, m)，2.14 (3H，s), 1.94-1.81 (2H, m), 1.70-1.56 (2H，m)。 實例2 1 1 N-{(2R)-3-[4-(4-氯-2 -曱基苯氧基）哌啶-1-基]-2-羥基丙 基}-6-(甲基續酷基）-1-氧代-1，2-二氮異p奎淋-4-叛酿胺
製備例10之後如實例189所述般使用6-(曱基磺醯基）-1-氧代-1,2-二氫異喳啉-4-羧酸製備。 MS (APCI) 54 8 (M + H) + ]H NMR δ (DMSO) 11.98 (1H5 s), 8.89 (1H, d), 8.44 (1H, d)，8.42 (1H，t)，8.0 1 (1H，dd)，7.76-7.72 ( 1 H，m), 7.20 200303304 (180) 發明說明續頁 (1H, d)，7.14 (1H，dd)，6.98 (1H，d)，4.77 (1H, d)，4.43-4.34 (1H，m)，3.86-3.77 ( 1 H，m)，3·42 (1H，td)，3·28 (3H， s)，3.17 (1H，五峯），2.77-2.63 (2H，m)，2.42-2.29 (4H，m)， 2.14 (3H，s)，1.9 5 - 1.84 (2H，m)，1.71-1.58 (2H, m)。 實例2 1 2 N-{(2R)-3-[4-(2,4-二氯-3 -甲基苯氧基）哌啶-1-基]-2-羥 基丙基}-6-(曱基磺醯基）_1_氧代-1,2-二氫異喹啉-4-羧醯 胺
製備例13之後如實例189所述般使用6-(曱基磺醯基）-1-氧代-1,2-二氫異喹啉-4-羧酸製備。 MS (APCI) 5 8 1 /5 8 3 (M + H) +
lHNMR5 (DMSO) 11.97 (1H, d)? 8.89 (1H? d)5 8.44 (1H? d)? 8.42 (1H? t), 8.01 (1H, dd)? 7.76-7.72 ( 1 H5 m)? 7.35 (1H，d)，7.10 (1H，d)，4.80-4.73 ( 1 H，m), 4.5 3 -4.44 ( 1 H， m)，3.86-3.76 (lH，m)，3.42(lH，td)，3.28(3H，s)，3.21-3.12 (1H, m)，2.79-2.65 (2H，m)，2.40 (3H，s)，2.42-2.30 (4H，m)，1.9 5 - 1.8 5 (2H，m)，1.74-1.61 (2H, m) 〇 實例2 1 3 N-{(2R)-3-[4-(3,4-二氯苯氧基）哌啶-1-基]-2-羥基丙基} -7-(甲基石黃酿基）-1-氧代-1，2-二鼠異p奎p林-4 -魏臨胺乙酸 鹽 -186- 200303304 _ (181) I發明說明續頁
製備例7之後如實例1 8 9所述般使用7 -(曱基磺醯基）-1 -氧代-1，2-二氫異喹啉-4-羧酸製備。 MS (APCI) 5 6 8/5 66 (M + H) +
lU ^NUR δ (DMSO) 8.70 (1H? s), 8.46 (1H, d), 8.16 (1H, dd)，8.10 (1H，t)，7.70 (1H，s)，7.45 (1H，d)，7.18 (1H，d)， 6·94 (1H，dd)，4.39 (1H，七峯），3·82 (1H，五峯），3.42 (1H，dt)，3.3 0-3.09 ( 1 H，m)，3·22 (3H，s)，2.82-2.67 (2H， m)，2.45-2.27 (4H，m)，1·99-1·80 (2H，m)，1.89 (3H，s， OAc)，1.72-1 ·53 (2H，m) 〇 實例2 1 4 N-{(2R)-3-[4-(3,4-二氯苯氧基）哌啶-1-基]-2-羥基丙基} -7·(甲基石黃酿基）-1-氧代-1，2 -二鼠異p奎ρ林-4-竣酿胺乙酸
鹽
製備例10之後如實例189所述般使用7-(曱基磺醯基）-1-氧代-1,2-二氫異喹啉-4-羧酸製備。 MS (APCI) 5 4 8/5 5 0 (M + H) + 4 NMR δ (DMSO) 8.68 (1H，d)，8·48 (1H，d)，8·43 (1H， t)，8.20 (1H，dd)，7·76 (1H，s)，7.21 (1H，d)，7.15 (1H，dd)， -187- 200303304 (182) 發明說明續頁 6.98(lH，d)，4.84-4.72 (lH，m)，4.46-4.31(lH，m)，3.88-3·74 (1H，m)，3.49-3.3 4 ( 1 H，m)，3·28 (2H，s)，3.22-3.08 (1H，m)，2.78-2.60 (2H，m)，2.44-2.24 (4H，m)，2.14 (3H， s)，1.9 8- 1.79 (2H，m)，1.74- 1.54 (2H，m)。 實例2 1 5 N-{(2R)-3-[4-(2,4-二氯-3 -甲基苯氧基）哌啶-1-基]-2-羥 基丙基}-7-(曱基磺醯基）-1-氧代-1,2-二氫異4啉-4-羧醯 胺乙酸鹽
製備例13之後如實例189所述般使用7-(甲基磺醯基）-1-氧代-1,2-二氫異喹啉-4-羧酸製備。 MS (APCI) 5 82/5 84 (M + H) + ]H NMR δ (DMSO) 8.68 (1H? d)? 8.47 (1H? d)? 8.44 (1H, t)，8.20 (1H，dd), 7·76 (1H，s)，7.35 (1H，d)，7.10 (1H，d)， 4.53 -4.44 ( 1 H，m)，3.81 (1H，五峯），3.42(111，（^)，3.20-3.09 (1H，m)，2.77-2.65 (2H，m)，2.40 (3H，s)，2.39-2.28 (4H，m)，1.9 5 - 1.8 5 (2H，m)，1.87 (3H，s，OAc), 1.73-1.61 (2H，m)。 實例2 1 6 N-{(2R)-3-[4-(3,4-二氣苯氧基）哌啶-1-基]-2-羥基丙基} -6 -(甲基石黃酷基）-1-氧代-1，2-二氣異峻p林-4 -竣酿胺 -188- 200303304 (183)
發明說明續頁、 製備例7之後如實例1 8 9所述般使用6 -(曱基磺醯基）-1 -氧代-1,2-二氫異喳啉-4-羧酸製備。 MS (ESI) 5 6 8/5 70 (M + H) + 實例2 1 7 ]^-{(2&)-3-[4-(3,4-二氯苯乳基）喊°定-1-基]-2-經基丙基} -6 -氟-1-氧代-1，2-二氫異p奎淋-4-魏酿胺
製備例7之後如實例189所述般使用6-氟-1-氧代-1，2-二 氫異喳啉-4-羧酸製備。 MS (APCI) 5 0 8/5 1 0 (M + H) + !H NMR δ (DMSO) 11.70 (1H，d)，8.34 (1H，t)，8.28 (1H， dd)，8.03 (1H，dd)，7.64 (1H，d)，7.49 (1H，d)，7.38(1H， td)，7·25 (1H，d)，6·98 (1H，dd)，4.80-4.70 ( 1 H，m), 4.44 (lh，七峯），3.87-3.73 (1H，m)，3.45-3.36 (1H，m)，3.14 (1H， S^)，2.84-2.66 (2H，m)，2.43-2.21(4H，m).，1.99- 1 ·84 (2H，m)，1 .69-1 .5 1 (2H，m) 〇 實例2 1 8 N-{(2R)-3-[4-(4-氣-2 -甲基苯氧基）哌啶-1-基]-2-羥基丙 基}-6 -氟-1-氧代-1,2-二氫異喳啉-4-羧醯胺 200303304 (184) 發明說明續頁
製備例1 0之後如實例1 8 9所述般使用6 -氟-1 -氧代-1，2 -二氫異喹啉-4-羧酸製備。 MS (ESI) 48 8/490 (M + H)+。 實例2 1 9
N-{(2R)-3-[4-(4-氯-2·甲基苯氧基）哌啶-1-基]-2 -羥基丙 基}-2-氧代- 4-(三氟甲基）-1，2-二氫嘧啶-5-羧醯胺
CI
製備例10之後如實例35所述般使用2-氧代-4-(三氟甲 基）-1,2-二氫嘧啶-5-羰基氯製備。 MS (ESI) 489/49 1 (M + H)+。
實例2 2 0 N-{(2R)· 3-[4-(2，4-二氯-3 -曱基苯氧基）哌啶-1-基]-2-羥 基丙基}-2-氧代- 4-(三氟甲基）-1，2-二氫嘧啶-5-羧醯胺
CI
製備例13之後如實例35所述般使用2-氧代-4-(三氟甲 基）-1,2-二氫嘧啶-5-羰基氯製備。 MS (ESI) 5 2 3 /5 2 5 (M + H)+。 -190- 200303304 (185) I發明說明續頁 實例2 2 1 〜（（211)-3-{4-[3,4-二氯-2-(甲基磺醯基）苯氧基]哌啶-1-基}-2-备基丙基）-1-氧代-1，2-二氫異峻p林-4-竣酿胺乙酸 鹽
製備例48之後如實例3 5所述般使用1 -氧代-1，2-二氫異 喳啉-4-羰基氯製備。 # MS (APCI) 5 6 8/5 70 (M + H) + iHNMR δ (CD3OD) 8.35 (1H，d)，8.18 (1H，d)，7·78 (1H， t)，7.76 (1H，d)，7.58 (1H，s)，7.57 (1H，t)，7.28 (1H，d), 4.87-4.80 ( 1 H，m)，4.13-4.07 (1H，m)，3.54 (1H，dd)，3.40 (1H，dd)，3·35 (3H，s)，3.16-3.06 (2H，m)，2.85-2.69 (4H, m), 2.16-2.00 (4H，m), 1.94 (3H，s)。
實例2 2 2 .{(211)-3-[4-(3,4-二氯苯氧基）哌啶-1-基]-2-羥基丙基} -6 -氧代- 4- (三氟甲基）-1,6-二氫0比°定-3-叛酿胺乙酸鹽 CI C1
製備例7之後如實例35所述般使用6-氧代-4-(三氟曱基） -1,6-二氫吡啶-3-羰基氣（其藉氫氧化鈉使市售6 -氯-4-三 氟曱基甲基菸鹼酸止水解接著以亞硫醯氣處理而製備）製 -191 - 200303304 (186) 發明說明續頁: 備。 MS (APCI) 5 0 8/5 1 0 (M + H) + lU NMR δ (DMSO) 8.35 (1H, t), 7.77 (1H, s)? 7.49 (1H, d)，7.25 (1H，d)，6.98 (1H，dd)，6.72 (1H，s)，4.43 (1H，七 峯），3·71 (1H，五蓁），3.29 (1H，dt)，3.06 (1H，dt)， 2.7 8-2.66 (2H，m)，2.36-2.24 (4H，m)，1.95 - 1.86 (2H，m)， 1 .90 (3H，s)，1 ·65· 1.54 (2H，m)。
實例2 2 3 N-{(2R)-3-[4-(4-氯-2 -曱基苯氧基）哌啶-1-基]-2-羥基丙 基}-6-氧代- 4-(三氟甲基）-1，6-二氫吡啶-3-羧醯胺乙酸鹽
〇 CF, 製備例10之後如實例35所述般使用6-氧代-4-(三氟曱 基）-1，6-二氫吡啶-3-羰基氯製備。
MS (APCI) 488/490 (M + H) + 4 NMR δ (DMSO) 8·35 (1H，t)，7.77 (1H，s)，7.20 (1H， s)，7.15 (1H，dd)，6.98 (1H，d)，6·73 (1H，s), 4.42-4.34 (1H，m)，3·72 (1H，五蓁），3 · 3 3 - 3.2 7 ( 1 H，m)，3.0 6 ( 1 H， dt), 2.71-2.61 (2H，m)，2.3 7-2.25 (4H，m)，2.14 (3H，s)， 1.93 - 1.84 (2H，m)，1.91 (3H，s)，1.69- 1.5 8 (2H，m)。 實例224 N-{(2R)-3-[4-(2,4-二氣-3 -甲基苯氧基）哌啶-1-基]-2-羥 基丙基} - 6 -氧代-4 -(三氟甲基）-1，6 -二氫吡啶-3 -羧醯胺 -192- 200303304 (187)
Cl
OH卜 卜
發明說明續頁 製備例13之後如實例35所述般使用6-氧代-4-(三氟甲 基）-1,6-二氫吡啶-3-羰基氯製備。 MS (APCI) 522/524 (M + H) +
4 NMR δ (DMSO) 8.32 (1H，t)，7.79 (1H，s)，7.35 (1H， d)，7.10(lH，d)，6.69(lH，s)，4.49(lH，七蓁），3.72(1H， 五峯），3.30 (1H，dt)，3.07 (1H，dt)，2.74-2.64 (2H，m)， 2.40 (3H, s)，2.3 7-2.2 5 (4H，m), 1.94- 1.84 (2H, m), 1.89 (3H，s)，1 7 1 -1 ·6 1 (2H，m)。 實例225 N-{(2R)-3-[4-(3,4-二氯苯氧基）哌啶-1-基]-2-羥基丙基} -2-(2-氧代喹呤啉-1(2H)-基）乙醯胺
製備例7之後如實例1所述般使用（2 -氧代喹呤啉 -1-(2Η)-基）乙酸製備。 MS (APCI) 5 05/5 07 (Μ + Η) + hNMR δ (CDC13) 8.37 (1Η，s)，7.92 (1Η，d)，7.61 (1Η， t)，7.49 (1H，d), 7·40 (1H，t)，7.32 (1H，d)，6.99 (1H，d), 6.74 (1H，dd), 6.72 (1H，bd s)，4.91 (2H，m)，4.36-4.26 (1H, m)，3.86-3.76 ( 1 H，m)，3.52-3.42 ( 1 H, m)，3.26-3.18 -193- 200303304 (188) 發明說明續頁 (1H，m), 2.88-2.80 (1H，m)，2.63-2.53 (2H，m)，2.40-2.2 6 (3H，m)，2.06-1.92 (2H，m)，1.87 -! ·73 (2H，m)。 實例2 2 6 N-{(2R)-3-[4-(3,4-二氯苯氧基）喊°定-1-基]-2-經基丙基} -3-氧代-3,4-二氫喳嘮啉-1(2H)-羧醯胺
製備例7之後如實例35所述般使用3-氧代- 3,4-二氫喳 呤啉-1-(2H)-羰基氣製備。 MS (APCI) 5 0 5/5 07 (M + H) + NMR δ (CDC13) 8·26 (1H，s)，7·43 (1H，d)，7.31 (1H， d)，7.19-7.09 (1H，m)，6.99 (1H，d)，6.94 (1H，d)，6.75 (1H， dd)，5.72 (1H，t)，4.44 (2H，s)，4.3 0-4.22 ( 1 H，m)， 3.88-3.81 (1H, m)，3.5 8 -3.5 2 ( 1 H，m)，3.17-3.11 (1H，m)， 2.93-2.85 (1H，m)，2.67-2.61 (1H，m)，2.57-2.53 (1H，m)， 2.44-2.40 ( 1 H，m)，2.3 6-2.29 (2H，m)，2.00- 1.90 (2H，m)， 1.80- 1.70 (2H，m)。 實例227 N-{(2R)-3-[4-(4 -氣-2 -曱基本氧基）峰咬-l -基]-2-經基丙 基}-3-(三氟甲基）-1Η-吡唑-4-羧醯胺
200303304 (189) I發明說明續頁 製備例1 0之後如實例1所述般使用3 -(三氟甲基）-1 Η-吡_ 唑-4 -羧酸製備。 MS (APCI) 460/462 (M + H) + lU NMR δ (DMSO) 8.41 (1H? s)? 8.15 (1H, t)5 7.20 (1H, d)，7.14 (1H，dd)，6.98 (1H，d)，4.42-4.3 6 ( 1 H，m)， 3.77-3.71 (1H，m)，3.3 9 - 3.3 3 ( 1 H，m)，3.10-3.04 (1H，m)， 2.73 -2.63 (2H，m)，2.3 6-2.26 (4H，m)，2.14 (3H，s)， 1.92- 1.82 (2H，m)，1.70- 1.60 (2H，m)。 實例2 2 8 N-{(2R)-3-[4-(2,4-二氯-3 -甲基苯氧基）哌啶-1-基]-2-羥 基丙基}-3-(三氟甲基）-1Η-吡唑-4-羧醯胺
製備例13之後如實例1所述般使用3-(三氟甲基）-1 比 唑-4 -羧酸製備。 MS (APCI) 495/497 (M + H) + lU NMR δ (DMSO) 8.41 (1H? s)? 8.15 (1H? t)? 7.34 (1H? d)，7.09 (1H，dd)，4.50-4.42 ( 1 H，m)，3.77-3.71 (1H，m)， 3.3 7 - 3.3 3 ( 1 H，m)，3.10-3.04 (1H，m)，2.74-2.64 (2H，m)， 2.39 (3H，s), 2·36-2·26 (4H，m)，1 · 9 6 -1 · 8 6 (2 H，m)， 1 .69-1 ·62 (2H，m)。 實例2 2 9 心{(211)-3-[4-(3,4-二氣苯氧基）哌啶-1-基]-2-羥基丙基} 200303304 (190) 發明說續頁 -1-乳代-1，2 -二氮-2-甲基異峻淋-斗-叛S篮胺
製備例7之後如實例1所述般使用2 -甲基-1 -氧代-1,2 -二 氫異喹啉-4-羧酸製備。 MS (APCI) 5 04/5 06/5 08 (M + H) + iHNMRS (CDC13) 8.47 (1H，d), 8.14 (1H，d), 7·70 (1H， t)，7.61 (1H，s)，7.53 (1H，t)，7.33 (1H，d)，7.00 (1H，d)， 6.76(lH，dd)，6.58(lH，bdt)，4.42-4.32 (lH，m)，4.06-3.96 (1H，m)，3.80-3.70 ( 1 H，m)，3·63 (3H，s)，3.44-3.34 (1H，m)，3.02-2.92 ( 1 H，m)，2·78-2·68 (2H，m)，2.59-2.45 (3H，m)，2.16-2.00 (2H，m)，1.96- 1.80 (2H，m)。 實例2 3 0 >^{(211)-3-[4-(3,4-二氣苯氧基）哌啶-1-基卜2-羥基丙基} -2 -氧代-1，2 -二氮-1-甲基峻淋-4-竣酸胺
製備例7之後如實例1所述般使用1-甲基-2-氧代-1,2-二 氫喳啉-4 -羧酸製備。 MS (APCI) m/z 504/5 06/5 0 8 (M + H) + 4 NMR δ (CDC13) 7·97 (1H，d)，7.62 (1H，t)，7.40 (1H， d)，7.32 (1H，d), 7.28 (1H，t), 7.00 (1H，d)，6.83 (1H，s)， -196- 200303304 (191) 發明說明續頁 6.76 (1H，dd)，6·72 (1H，t)，4.39-4.31 (1H，m)，4.04-3.94 (1H，m)，3.78-3.70 (1H，m)，3·72 (3H，s)，3.47-3.37 (1H， m)，3.00-2.90 ( 1 H，m)，2.7 5-2.67 (2H，m), 2.5 6-2.42 (3 H， m)，2.10-1.94 (2H，m), 1.94-1.78 (2H，m)。 實例2 3 1 N-{(2R)-3-[4-(3,4-二氯苯氧基）哌啶-1-基]-2-羥基丙基} -8 -氣-1-氧代-1，2-二氮異ρ奎琳-4-叛酿胺
CI CI 製備例7之後如實例3 5所述般使用8-氟-1 -氧代-1，2-二 氫異喹啉-4-羰基氯製備。 MS (APCI) 5 0 8/5 1 0 (M + H)+。 實例2 3 2 N-{(2R)-3-[4-(4-氯-2 -甲基苯氧基）哌啶-1-基]-2-羥基丙 基}-8 -氣-1-氧代-1，2-二氫異峻淋-4-魏S藍胺
製備例1 0之後如實例3 5所述般使用8 -氟-1 -氧代-1，2 -二 氫異喳啉-4-羰基氣製備。 MS (APCI) 48 8/490 (M + H)+。 實例2 3 3 N-{(2R)-3-[4-(3,4-二氯苯氧基）哌啶-1-基]-2-羥基丙基} -197- 200303304 (192) 發明說明續頁 2-氧代- 4-(三氟曱基）-l，2-二氫嘧啶-5-羧醯胺
製備例7之後如實例35所述般使用2-氧代- 4-(三氟曱基） -1，2 -二氫嘧啶-5 -羰基氯製備。 MS (EPCI) 5 09/5 1 1 (M + H)+。 實例2 3 4 N-{(2R)-3-[4-(3,4-二氯苯氧基）哌啶-1-基]-2-羥基丙基} -4 -甲基-2-氧代-1,2-二氫嘧啶-5-羧醯胺
製備例7之後如實例35所述般使用4-曱基-2-氧代·1，2-二氫嘧啶-5 -羰基氯製備。 MS (EPCI) 4 5 5/4 5 7 (Μ + Η)+。 實例2 3 5 藥理分析：鈣流量[Cah]〆}析 人類嗜酸性白血球
自EDTA抗凝血末梢血液如前述般單離人類嗜酸性白血 球（Hansel等人，免疫學方法期刊，1991，145_ » 105-110) 。細胞於室溫再懸浮（5 X 106毫升-1)及負載以5 μΜ FLUO-3 /ΑΜ+ Pluronic F 1 27 2.2微升/毫升（分子探針公司）於低鉀 溶液（LKS ; NaCl 118 mM、MgS04 0.8 mM、葡萄糖 5.5 mM 200303304 (193) mmmmm 、Na2C03 8.5 mM、KCl 5 mM、HEPES 20 mM、CaCl21.8 mM-、：BSA 0.1%，pH 7.4)歷時1小時。負載後，細胞在200 g 離心5分鐘及以2·5 χ 10ό毫升-1再懸浮於LKS中。細胞接著 以25微升/洞移至96洞FLIPr盤（購自Becton Dickson之以5 μΜ纖維黏連蛋白預培育2小時之聚-D-離胺酸盤）。盤在 2 00 g離心5分鐘及細胞以LKS (200微升；室溫）洗滌2次。 實例之化合物預溶於DMSO並添加至經濃度0. 1 % (v/v) DMSO。藉添加A5G濃度之趨曙紅素並使用FLIPR(螢光計 顯影盤讀取機，分子裝置公司，Sunnyvale，美國）追縱 fluo-3 螢光之暫時增加（IEx = 490 nm 及 IEm = 520nm)。 若藉趨曙紅素（選擇性CCR3促效劑）誘發之螢光增加以 濃度依存方式受到抑制，則發現實例之化合物為拮抗劑。 抑制螢光之5 0 %所需之拮抗劑濃度可用以測定拮抗劑在 CCR3受體之IC50 〇 實例2 3 6 A類嗜酸性白血玻謅化性 自EDTA抗凝血末梢血液如前述般單離人類嗜酸性白血 球（Hansel等人，免疫學方法期刊，199 1，14±，1 05 -1 1 0) 。該細胞於室溫以1 〇 X 1 0 6毫升·1再懸浮於含2 〇 〇 IU/毫升 青黴素、2 0 0微克/亳升鏈黴素硫酸鹽且補充有丨0 % η IF C S 之RPMI中。 嗜酸性白血球（7 〇 〇微升）在3 7 °C以7微升載劑或化合物 (所需終濃度之100倍，於10% DMSO中）預培育15分鐘。藉 添加2 8微升含某濃度實例化合物或溶劑之0 · 1至1 0 0 η Μ濃 -199- 200303304 (194) 發明载明癲頁: 度之趨曙紅素（在此濃度範圍為選擇性c C R3促效劑）至趨-化性盤下端壁上而負載該趨化性盤（Chemo Tx，3微米孔 洞，Neuroprobe)。於該壁上覆蓋濾紙及於濾紙上端添加 25微升之嗜曙紅懸浮液。該盤在37°C於95%空氣/ 5 % C02 之濕化培育機中培育1小時，使進行趨化性。 含未移動之細胞之培養基小心自濾紙上端吸出並丟棄 。濾紙以含5 mM EDTA之磷酸鹽緩衝之食鹽水（PBS)洗滌1 次以移除任何黏附之細胞。經濾紙移動之細胞藉離心（在 室溫3 0 0 xg 5分鐘）粒片化及移開濾紙及上澄液移至9 6 _洞 盤（Costar)之各洞中。粒片化之細胞藉添加28微升含〇.5〇/〇 Triton X 100之PBS溶胞，進行冷凍/解凍兩次循環。細胞 浴胞物接著添加至上澄液中。依據SUath等人，免疫方法 期刊’ 1 9 8 5 ’ 209藉測量上澄液中嗜酸性白血球過氧 化酶活性而定量嗜酸性白血球移動量。 右反應於趨曙紅素之濃度移動至對照之曲線右方，則 κ例之化合物發現為趨曙紅素調節之人類嗜酸性白血球 趨化性之括抗劑。測量在化合物存在或不存在下獲得5〇% 趨化性所需之趨曙紅素濃度可計算化合物在C CR3之外在 親合度’或該分析可用於測定所設定化合物濃度對預定濃 度趨曙紅素之化合物活性。 —'—- 實例 在3 nM趨曙紅素之 抑制％(1 uM化合物） 10 11 一 —--- 106 17 103 45 102 -200- 200303304 (195) 麵麗萌績貫: 、'〇5 沁、夂 46 105 47 104 52 95 53 105 58 104 132 101 186 104 192 103 197 206 103 99 212 103 103 103 215 227 實例2 3 7 天竺鼠單離之氣管 (例如參見 Harrison，R.W.S·，Carswell，Η· & Y〇ung， J . Μ . ( 1 9 8 4)歐洲藥理期刊，1 0 6，4 0 5 - 4 0 9)。 鲁 雄性白化之當奇-哈特雷（Dunkin-Hartley)天竺氣（250 克）藉頸部切開而殺死並移除全部氣管。清潔黏附之結締 -
組織後，氣管切成6個環片段各三個軟骨寬且接著懸浮於 V 20毫升含下列組成（mM)之克雷伯-漢赛萊 (Krebs-Henseleit)溶液之器官浴中：NaCl 117.6、NaH2P04 0.9、NaHC03 25.0、MgS04 1.2、KC1 5.4、CaCl2 2.6 及葡 萄糖1 1 · 1。緩衝液維持在37°c並以5% C02之氧氣充氣。於 克雷伯溶液中添加消炎痛（I n d 〇 m e t h a c i η) (2 · 8 μ Μ)以避免 -201 - 200303304 mmmm (196) 平滑肌骨路因環氧酶產物之合成而展色。氣管環懸掛於2-個平行轉絲勾之間，一個連接至電阻束等力傳導器上及另 連接至器g浴中之靜止擔持物上。在2_通道Sekonic 平坦床流程記錄器上記錄等力變化。 實驗方式 各貫驗開始時，對組織施加i克力及以6 〇分鐘平衡期復 原直至達到穩定測試狀態。隨後，於各組織中在0·5 l〇g1G ^ 單位增量架構累積之組胺濃度效果（E/[A])曲線。該組織 鲁 接著洗務及約30分鐘後，添加測試化合物或載劑（2〇〇/〇 DM SO)。培育6〇分鐘後，對組胺進行第二次e/[a]曲線。 收縮反應記錄為第一次曲線最大之百分比。 數據分析 就評估在測試化合物不存在及存在下之組織效力 (P[A5〇]值）之目的而分析實驗e/[A]曲線數據。隨後使用下 列程式計算測試化合物之親合度（pA2) ·· log(r-1 ) = log[B] + p A2 其中r=測試化合物存在下之[a]5G/拮抗劑不存在下之 - [A]5g及[B]為測試化合物濃度。實例之化合物發現為H1拮 y 抗劑。 實例23 8
藉由在室溫下於分析緩衝液（含2 mM MgCl2、2 50 mM 蔗糖及100 mM NaCl之50 mM Tris pH 7.4)中，對由表現 人類HI受體（Euroscreen SA，Brussels’比利時，產品編 號ES-3 9 0-M)之重組細胞CHO-K1製備之2微克膜之競爭性 -202 - 200303304 (197) 發明說明續頁 置換 1 ηΜ [3Η]-^ σ定胺（pyrilamine)(Amersham，Bucks， 產品編號TRK 6 0 8，比活性3 0 C i/毫莫耳）歷時1小時而評估 本發明化合物之組織Η 1受體結合活性。 實例 HI pKi/[1328_S] 10 8.4 17 8.1 45 7.7 46 8.2 47 8.1 52 8.4 53 8.1 58 7.2 132 6.6 186 7.9 192 8.7 197 6.8 206 6.6 212 7.8 215 7.3 227 7.6
-203 -

Claims (1)

  1. 200303304 拾、申請專利範圍 1· 一種式（I)化合物： OH \j_CR2R3一-(CH2)m— CR5R6 — (CR7R8)n—N —z ——丫一 R I 32 R3 (I) 其中： X 為 CH2、Ο、S(0)2 或 NR10 ; Y為化學鍵、CH2、NR35、CH2NH、CH2NHC(0)、CH(OH) 、CH(NHC(0)R33)、CH(NHS(0)2R34)、CH20 或 CH2S ; Z為C(0)，或當Y為化學鍵則z亦可為s(o)2 ; R1為視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜環基或 稠合至本之C 4 · 6壤统基； R4為氫、Cw烷基（視情況經c3-6環烷基取代）或C3-6環 烧基； R2、R3、R5、R6、尺7及r8獨立為氫、Ci_6烷基或c3 6環 烷基； m及η獨立為0或1 ; R9為視情況經取代之芳基或視情況經取代之雜環基； R10、R。2及R35獨立為氫、Cl 6烷基或C3-6環烷基； R33及R “為CU6烷基或c3-6環烷基； 其中刖述芳基及雜環基基團若可能可視情況經下列之 基取代·鹵素、氰基、硝基、羥基、氧代基、s(〇)kRl2 、0C(0)NR R 4、NR15R16、NR17c(〇)R18、NR19C(〇)NR20R2 1 200303304 __範_頁' <·«·%·> V ' V > 、 β Α -Λ· Χ\ 4 、 崎 、s(o)2nr22r23、nr24s(o)2r25、c(o)nr26r27、c(〇）r28— 、C02R29、NR3GC02R31、Cu烷基（本身視情況經 NHC(O) 苯基單取代）、Ci-6鹵烷基、Ci-6烷氧基（Ci.6)烷基、Cm 烷氧基、Ci-6鹵烷氧基、Cm烷氧基（Cm)烷氧基、Ci.6 烧硫基、C2-6細基、C2-6快基、C3-10環烧基、伸甲二氧 基、二氧伸甲二氧基、苯基、苯基（C!.4)烧基、苯氧基 、苯硫基、苯基（Ci_4)烧氧基、嗎琳基、雜芳基、雜芳 基（C!-4)烷基、雜芳基氧基或雜芳基（Ci.4)烷氧基；其 中剛述及之前述苯基及雜芳基基團視情況經_素、羥 基、硝基、SiCOdCw 烷基）、S(0)2NH2、SiOhNHCCM 烧基）、S(0)2N(Cle4烧基）2、氰基、C〖.4烧基、Ci_4烧氧 基、C(0)NH2、C(0)NH(Cb4烷基）、C02H、COHCid 烷基）、NHC^OKCm烷基）、NHSahfM 烷基）、 ¢:(0)((^.4 烷基）' CF3 或 OCF3 取代； k及r獨立為0、1或2 ; R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22 、R23、R24、R26、R27、R29 及 R30獨立為氫、Ci.6 烷基 (視情況經鹵素、羥基或C3-10環烷基取代）、CH2(C2_6 稀基）、C 3 - 6環院基、苯基（本身視情況經鹵素、羥基、 硝基、ΝΗ2、ΝΗγΜ烷基）、Ν((^.4 烷基）2、S(0)2(Ci.4 烷基）、S(0)2NH2、烷基）、S(0)2N(C 卜4 烷基）2、氰基、Cm烷基、（^·4烷氧基、C(0)NH2、 (：(〇州：《((：1.4烷基）、€(〇)川(：1.4烷基）2、0：〇21^、0：〇2(<：1.4 烷基）、NHC^OKCm 烷基）、NHS(0)2(C 丨·4 烷基）、 -2- 200303304
    ccomCm烷基）、cf3或ocf3取代）或雜環基（本身視情-況經鹵素、經基、石肖基、NH2、NH(Ci-4烧基）、N(Ci-4 烷基）2、3(0)2(6-4 烷基）、S(0)2NH2、SiOhNI^CM 烧 基）、烷基）2、氰基、Cle4烷基、Ci.4烧氧基 、C(0)NH2、¢:(0)1^((^.4 烷基）、C(0)N(Ci.4 烷基）2、 C02H、COdCb#烷基）、NHC(0)((：,-4烷基）、NHS(0)2((^-4 烷基）、0(0)((^.4烷基）、cf3 或 OCF3取代）； 或者 nr13r14、nr15r16、nr20r21、nr22r23、nr26r27 可獨立形成選自下列組群之4 - 7員雜環：吖丁淀（本身視 情況經羥基或C i -4烷基取代）、吡咯啶、哌°定、0丫庚因 、1，4-嗎啉或1，4-哌畊，後者在相隔氮上視情況經C1·4 烷基取代； R12、R25、R28及R31獨立為C〗.6烷基（視情況經鹵素、羥 基或C3-1()環烷基取代）、CH2(C2·6烯基）、苯基（本身視 情況經鹵素、羥基、硝基、NH2、NH(Cl-4烷基）、NCCi-d 烷基）2(且該等烷基可結合形成上述iRl3&Rl4所述之 環）、8(0)2((^-4烷基）、S(0)2NH2、SCOhNHCC^烧基） 、烷基）2(且該等烷基可結合形成上述之及13 及R14所述之環）、氰基、Ci-4烧基、Ci-4烧氧基、C(0)NH2 、CCC^NKKCm烷基）、C(0)N(C卜4烷基）2(且該等烧基可 結合形成上述之R13及R14所述之環）、c〇2h、co^Cm 烷基）、NHC(0)(Ci-4 烷基）、NHS(〇)2(Ci·4 烷基）、 ¢:(0)((^.4烷基）、cf3或0CF3取代）或雜環基（本身視情 況經鹵素、羥基、硝基、NH2、NtUCb*烷基）、NCCb* 200303304
    烷基）2(且該等烷基可結合形成上述之R13及R14所述之 環）、3(0)2((^.4 烷基）、S(0)2NH2、SCOhNHfM 烷基） 、S(0)2N(CV4烷基）2(且該等烷基可結合形成上述之R13 及R14所述之環）、氰基、Cm烷基、Cm烷氧基、C(0)NH2 、（:（CONHCCm烷基）、CCCONiCw烷基）2(且該等烷基可 結合形成上述之R13及R14所述之環）、C02H、C02(Ci-4 烷基）、NHC^OKCm 烷基）、NHS(0)2(Cm 烷基）、 CCOKCw 烷基）、CF3 或 0CF3取代）； 但條件為當X為CH2及m與η均為0，則Y不為NR35 ; 或其N-氧化物、或醫藥可接受性鹽、溶劑化物或鹽之 溶劑化物。 2.如申請專利範圍第1項之化合物，其中·· X為〇 ; γ為化 學鍵、CH2、NR35、CH2NH、CH(OH)、CH(NHC(0)R33) 、CH(NHS(0)2R34)或 CH20;Z 為 C(O)，或當 Y為化學鍵 則Ζ亦可為S (〇）2 ; R 1為視情況經取代之苯基；R4為氫 或Ci.6烷基；R2、R3、R5、R6、R7及R8若存在則均為氫 ;m及η獨立為〇或1 ; R9為視情況經取代之芳基或視情 況經取代之雜環基；R32及R35獨立為氫或Ci.6烷基；R33 及R3 4為匕-6烷基；其中前述苯基、芳基及雜環基基團 若可能可視情況經下列之基取代：函素、氰基、羥基 、氧代基、S(0)2R12、NR15R16、NR17C(0)R18、 S(〇）2NR22R23、NR24S(0)2R25、C(0)NR26R27、C〇2R29 、（：〖·6烷基（本身視情況經NHC(O)苯基單-取代）、CF3 、苯基或雜芳基；其中剛述及之前述苯基及雜芳基基 -4- 200303304 申讅糊範_績貧. 團視情況經鹵素、C!_4烷基、Ci.4烷氧基或CF3取代；_ R15、R16、R17、Ri8、R22、R23、R24、R26、R27 及 R29 獨立為氫、cle6烷基（視情況經羥基取代）或c3_6環烷基 :或NR22R23可形成吖丁啶環（本身視情況經羥基或Ci.4 烷基取代）；R12及R25獨立為Ci_6烷基或苯基；或其醫 藥可接受性鹽。 3. 如申請專利範圍第1或2項之化合物，其中R 1為視情況 經鹵素、氰基、Ci_4烧基、 Cw烷氧基、scomCm烷基） 、S(0)2NH2、SCOhNI^CH 烷基）、S(0)2NH(C3-6 環烷 基）、C(〇）2(C1.4烷基）、C(0)NH(C1.4烷基）或C(0)NH2 取代之苯基。 4. 如申請專利範圍第1或2項之化合物，其中X為Ο。 5. 如申請專利範圍第1或2項之化合物，其中Y為化學鍵。 6·如申請專利範圍第1或2項之化合物，其中Z為C(O)。 7. 如申請專利範圍第1或2項之化合物，其中m及η均為0。 8. 如申請專利範圍第1或2項之化合物，其中R2、R3、R4 、R5、R6、R7及R8若存在則均為氫。 9. 如申請專利範圍第1或2項之化合物，其中R9為視情況 經取代之雜環基，其中雜環基係選自：噻吩基、吡咯 基、ρ塞σ坐基、ϊΐ比σ坐基、π号ϋ坐基、異π号σ坐基、味σ坐基、 1，2，5 -崎二唑基、吡啶基、1，6 -二氫吡啶基、嘧啶基、 啕哚基、啕唑基、2,3-二氫-1Η-w唑基、咪唑并吡啶基 、2，1，3 -苯并噻二唑基、喹哼啉基、喳啉基、1，2 -二氫 喹啉基、1，4-二氫喳啉基、異喹啉基、1，2·二氫異喹啉 200303304
    基、律淋基、3,4 -二氫g太p井基、2,3 -二氫- 4H-1，4 -苯并― 呤畊基、3,4_二氫-2H-1，4-苯并呤畊基、1，3-二氫-2H-異吲哚基、吡唑并三畊基、吡唑并嘧啶基、咪唑并苯 并嘧唑基、咪唑并嘧啶基或2，1，3 -苯并呤二唑基、；[，3 -苯并卩塞唾、2,3·二氫-1，3 -苯并p塞嗤、4,5,6,7 -四氫口坐 或2，3 -二氫-1 H-苯并咪唑；其中該雜環為未經取代或經 一或多個下列基取代：氧代基（若可能）、鹵素、1_4烷 基、CF3、Cb4烧氧基、8(0)2((^-4烷基）、S(0)2NH2、 3(0)21^^1((：1.4烷基）、3(0)2：^((：1.4烷基）2或0€?3。 10. —種製造如申請專利範圍第1項之化合物之方法，該方 法包括使式（II)之化合物：
    其中 X、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R32、m 及η如前述定義，在 (i) 當 Y為化學鍵、CH2、NR35、CH2NH、CH2NHC(0) 、CH(OH)、CH(NHCOR33)、CH(NHS02R34)、CH20 或CH2S，Z為C(O)，R35不為氫及R33及R34如前述 定義時，與式（Ilia)之化合物： L—CO—Y—R9 (Ilia) 其中R9如前述定義及L1為離去基，在鹼存在下， 視情況在偶合劑存在下反應； 200303304 串請尊利範圍續貢:: (ii) 當Y為NH及Z為C(O)時，與式（Illb)化合物反應：- 〇==! N一R9 (lllb) 其中R9如上述定義；或 (iii) 當Y為化學鍵及Z為S(0)2時，與式（IIIc)化合物： L1 ——S(〇)2-R9 (
    c) 其中R9如前述定義及L1為離去基，在鹼存在下反 應。 11. 一種醫藥組合物，其包括如申請專利範圍第1項之式（I) 化合物、或其醫藥可接受性鹽、或其溶劑化物或其鹽 之溶劑化物、與醫藥可接受性佐劑、稀釋劑或其載體。 12. 如申請專利範圍第1項之式（I)化合物、或其醫藥可接受 性鹽、其溶劑化物或其鹽之溶劑化物，係用於治療。 13. 如申請專利範圍第1項之式（I)化合物、或其醫藥可接受 性鹽、其溶劑化物或其鹽之溶劑化物，係用於製造用 於治療之醫藥。 14. 一種製備4-(3,4-二氯苯氧基）哌啶之方法，包括下列步 驟： a. 使4 ·羥基哌啶與適當鹼在適當溶劑中在室溫反應； 及 b. 使所得混合物與1，2-二氣-4 -氟笨一起在50-90 °C之 溫度或在所用溶劑回流溫度加熱。 200303304 陸、（一）、本案指定代表圖為：第_圖 (二）、本代表圖之元件代表符號簡單說明： 柒、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式: _ 〇H g R1^XV N—CR2R3—(CH2)m--CR5R6 — (CR7R8)-N—Z~Y-R9 \_/ R4 R32
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