KR20040084920A - 화합물 - Google Patents

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KR20040084920A
KR20040084920A KR10-2004-7012756A KR20047012756A KR20040084920A KR 20040084920 A KR20040084920 A KR 20040084920A KR 20047012756 A KR20047012756 A KR 20047012756A KR 20040084920 A KR20040084920 A KR 20040084920A
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릴리앙 알카라즈
마크 퍼버
마크 퍼디
브라이언 스프링쏘르프
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아스트라제네카 아베
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Abstract

본 발명은 케모카인 (특히 CCR3) 활성 조정제인 화학식 (I)의 화합물을 제공한다 (예를 들어, 천식의 치료에 사용됨). 본 발명은 또한 본 발명의 특정한 화합물을 제조하기 위한 중간체로서 유용한 4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘의 제조 방법을 제공한다.
<화학식 I>
상기 식에서,
X는 CH2, O, S(O)2또는 NR10이고; Y는 결합, CH2, NR35, CH2NH, CH2NHC(O), CH(OH), CH(NHCOR33), CH(NHSO2R34), CH2O 또는 CH2S이고; Z는 C(O)이거나, 또는 Y가 결합일 경우 Z는 또한 S(O)2일 수 있고; R1은 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴 또는 벤젠 고리에 융합된 C4-6시클로알킬이고; R2, R3, R4, R5, R6, R7및 R8, R9, R10, R32, R33, R34및 R35는 본원에 정의된 바와 같다.

Description

화합물 {Chemical Compounds}
약학적 활성이 있는 피페리딘 유도체가 WO 01/62728, WO 01/62729 및 WO 01/62757에 개시되어 있다.
케모카인은 염증 부위로 대식세포, T 세포, 호산구, 호염구 및 호중구를 유인하기 위해 매우 다양한 세포에 의해 분비되는 주화성 시토카인이며, 또한 면역 세포의 성숙에도 기능한다. 케모카인은 천식 및 알레르기성 질환 뿐만 아니라 자가면역 병리, 예컨대 류마티스성 관절염 및 죽상경화증을 비롯한 다양한 질환 및 장애에서의 면역 및 염증 반응에서 중요한 역할을 한다. 이러한 소형 분비 분자들은 4개의 시스테인 모티프의 보존이 특징인 8 내지 14 kDa 단백질의 성장하는 상과 (superfamily)이다. 케모카인 상과는 특징적인 구조적 모티프를 나타내는 2개의 주된 군인 Cys-X-Cys (C-X-C, 또는 α) 및 Cys-Cys (C-C, 또는 β) 과 (family)로나눌 수 있다. 이들은 시스테인 잔기의 NH-인접 쌍 사이의 단일 아미노산 삽입 및 서열 유사도를 근거로 구분된다.
C-X-C 케모카인에는 호중구에 대한 몇몇 잠재적인 화학유인제 및 활성제, 예컨대 인터류킨-8 (IL-8) 및 호중구-활성화 펩티드 2 (NAP-2)가 포함된다.
C-C 케모카인에는 단핵구 및 림프구에 작용하지만 호중구에 작용하지 않는 잠재적인 화학유인제, 예컨대 인간 단핵구 주화성 단백질 1-3 (MCP-1, MCP-2 및 MCP-3), RANTES (Regulated on Activation, Normal T Expressed and Secreted), 에오탁신 및 대식세포 염증 단백질 1α 및 1β (MIP-1α 및 MIP-1β)가 포함된다.
케모카인의 작용은 G 단백질-커플링된 수용체 아과 (subfamily)에 의해 매개됨이 연구에 의해 입증되었으며, 이 수용체들 중에는 CCR1, CCR2, CCR2A, CCR2B, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, CCR7, CCR8, CCR9, CCR10, CXCR1, CXCR2, CXCR3 및 CXCR4가 있다. 이러한 수용체를 조정하는 작용제들은, 예컨대 상기 언급된 장애 및 질환의 치료에 유용할 것이기 때문에 약물 개발의 좋은 목표가 된다.
히스타민은 기본 아민인 2-(4-이미다졸릴)-에틸아민이며, 히스티딘 탈카르복실화효소에 의해 히스티딘으로부터 형성된다. 이것은 신체의 대부분의 조직에서 발견되지만, 폐, 피부 및 위장관 내에서 고농도로 존재한다. 세포 수준에서 염증 세포, 예컨대 비만 세포 및 호염구는 다량의 히스타민을 저장하고 있다. 비만 세포 및 호염구의 탈과립 및 그에 이은 히스타민의 유리가 알레르기 반응의 임상소견을 일으키는 근본적인 기전임이 인지되어 있다. 히스타민은 특이적인 히스타민 G-단백질 커플링된 수용체에 대한 효과에 의해 작용하며, 3종의 주된 타입으로서 H1,H2 및 H3이 있다. 히스타민 H1 길항제에는 알레르기성 장애, 특히 비염 및 두드러기 환자의 치료에 사용되는 최대 약물군이 포함된다. H1 길항제는, 예를 들어, 모세관후 세정맥 평활근에 대한 히스타민의 작용을 차단하여 알레르기 반응을 제어함으로써, 혈관 투과성, 삼출 및 부종을 감소시키는데 유용하다. 길항제들은 또한 c-타입 통각수용 신경 섬유 상의 H1 수용체에 대한 히스타민의 작용을 차단하여 소양 및 재채기를 감소시킨다.
바이러스 감염은 폐 염증을 야기하는 것으로 공지되어 있다. 감기가 기도 내에서 에오탁신의 점막 배출을 증가시킨다는 것이 실험적으로 입증된 바 있다. 코에 에오탁신을 점적주입하면 감기의 일부 징후 및 증상을 모방할 수 있다 (문헌 [Greiff L et al., Allergy (1999) 54 (11) 1204-8, Experimental common cold increase mucosal output of eotaxin in atopic individuals] 및 [Kawaguchi M et al., Int. Arch. Allergy Immunol. (2000) 122 S144, Expression of eotaxin by normal airway epithelial cells after virus A infection] 참조).
본 발명은 약학적 활성이 있는 피페리딘 유도체, 이러한 유도체의 제조 방법, 이러한 유도체를 포함하는 제약 조성물 및 이러한 유도체의 활성 치료제로서의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 본 발명의 특정한 화합물을 제조하기 위한 중간체로서 유용한 4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘의 제조 방법을 제공한다.
본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 N-옥사이드, 또는 제약상 허용가능한 그의 염, 용매화물 또는 그의 염의 용매화물을 제공한다.
상기 식에서,
X는 CH2, O, S(O)2또는 NR10이고;
Y는 결합, CH2, NR35, CH2NH, CH2NHC(O), CH(OH), CH(NHC(O)R33), CH(NHS(O)2R34), CH2O 또는 CH2S이고;
Z는 C(O)이거나, 또는 Y가 결합일 경우 Z는 또한 S(O)2일 수 있고;
R1은 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴 또는 벤젠 고리에 융합된 C4-6시클로알킬이고;
R4는 수소, C1-6알킬 (C3-6시클로알킬에 의해 임의로 치환됨) 또는 C3-6시클로알킬이고;
R2, R3, R5, R6, R7및 R8은, 독립적으로, 수소, C1-6알킬 또는 C3-6시클로알킬이고;
m 및 n은, 독립적으로, 0 또는 1이고;
R9는 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로시클릴이고;
R10, R32및 R35는, 독립적으로, 수소, C1-6알킬 또는 C3-6시클로알킬이고;
R33및 R34는 C1-6알킬 또는 C3-6시클로알킬이고;
이 때, 상기 아릴 및 헤테로시클릴 잔기는, 가능한 경우, 할로겐, 시아노, 니트로, 히드록시, 옥소, S(O)kR12, OC(O)NR13R14, NR15R16, NR17C(O)R18, NR19C(O)NR20R21, S(O)2NR22R23, NR24S(O)2R25, C(O)NR26R27, C(O)R28, CO2R29, NR30CO2R31, C1-6알킬 (그자체가 임의로 NHC(O)페닐에 의해 모노- 치환됨), C1-6할로알킬, C1-6알콕시(C1-6)알킬, C1-6알콕시, C1-6할로알콕시, C1-6알콕시(C1-6)알콕시, C1-6알킬티오, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-10시클로알킬, 메틸렌디옥시, 디플루오로메틸렌디옥시, 페닐, 페닐(C1-4)알킬, 페녹시, 페닐티오, 페닐(C1-4)알콕시, 모르폴리닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴(C1-4)알킬, 헤테로아릴옥시 또는 헤테로아릴(C1-4)알콕시로 임의로 치환되고; 이 때, 상기 단락의 임의의 페닐 및 헤테로아릴 잔기는 할로겐, 히드록시, 니트로, S(O)r(C1-4알킬), S(O)2NH2, S(O)2NH(C1-4알킬), S(O)2N(C1-4알킬)2, 시아노, C1-4알킬, C1-4알콕시, C(O)NH2, C(O)NH(C1-4알킬), CO2H, CO2(C1-4알킬), NHC(O)(C1-4알킬), NHS(O)2(C1-4알킬), C(O)(C1-4알킬), CF3또는 OCF3로 임의로 치환되고;
k 및 r은, 독립적으로, 0, 1 또는 2이고;
R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22, R23, R24, R26, R27, R29및 R30은, 독립적으로, 수소, C1-6알킬 (할로겐, 히드록시 또는 C3-10시클로알킬로 임의로 치환됨), CH2(C2-6알케닐), C3-6시클로알킬, 페닐 (그자체가 할로겐, 히드록시, 니트로, NH2, NH(C1-4알킬), N(C1-4알킬)2, S(O)2(C1-4알킬), S(O)2NH2, S(O)2NH(C1-4알킬), S(O)2N(C1-4알킬)2, 시아노, C1-4알킬, C1-4알콕시, C(O)NH2, C(O)NH(C1-4알킬), C(O)N(C1-4알킬)2, CO2H, CO2(C1-4알킬), NHC(O)(C1-4알킬), NHS(O)2(C1-4알킬), C(O)(C1-4알킬), CF3또는 OCF3로 임의로 치환됨); 또는 헤테로시클릴 (그자체가 할로겐, 히드록시, 니트로, NH2, NH(C1-4알킬), N(C1-4알킬)2, S(O)2(C1-4알킬), S(O)2NH2, S(O)2NH(C1-4알킬), S(O)2N(C1-4알킬)2, 시아노, C1-4알킬, C1-4알콕시, C(O)NH2, C(O)NH(C1-4알킬), C(O)N(C1-4알킬)2, CO2H, CO2(C1-4알킬), NHC(O)(C1-4알킬), NHS(O)2(C1-4알킬), C(O)(C1-4알킬), CF3또는 OCF3로 임의로 치환됨)이고,
별법으로 NR13R14, NR15R16, NR20R21, NR22R23, NR26R27은, 독립적으로, 아제티딘 (그자체가 히드록시 또는 C1-4알킬로 임의로 치환됨), 피롤리딘, 피페리딘, 아제핀, 1,4-모르폴린 또는 1,4-피페라진 (먼 자리 질소 상에 C1-4알킬로 임의로 치환된 1,4-피페라진)의 군에서 선택되는 4원 내지 7원 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고;
R12, R25, R28및 R31은, 독립적으로, C1-6알킬 (할로겐, 히드록시 또는 C3-10시클로알킬로 임의로 치환됨), CH2(C2-6알케닐), 페닐 (그자체가 할로겐, 히드록시, 니트로, NH2, NH(C1-4알킬), N(C1-4알킬)2(이 때, 이 알킬기들은 상기 R13및 R14에서 기재된 바와 같이 고리를 형성할 수 있음), S(O)2(C1-4알킬), S(O)2NH2, S(O)2NH(C1-4알킬), S(O)2N(C1-4알킬)2(이 때, 이 알킬기들은 상기 R13및 R14에서 기재된 바와 같이 고리를 형성할 수 있음), 시아노, C1-4알킬, C1-4알콕시, C(O)NH2, C(O)NH(C1-4알킬), C(O)N(C1-4알킬)2(이 때, 이 알킬기들은 상기 R13및 R14에서 기재된 바와 같이 고리를 형성할 수 있음), CO2H, CO2(C1-4알킬), NHC(O)(C1-4알킬), NHS(O)2(C1-4알킬), C(O)(C1-4알킬), CF3또는 OCF3로 임의로 치환됨) 또는 헤테로시클릴 (그자체가 할로겐, 히드록시, 니트로, NH2, NH(C1-4알킬), N(C1-4알킬)2(이 때, 이 알킬기들은 상기 R13및 R14에서 기재된 바와 같이 고리를 형성할 수 있음), S(O)2(C1-4알킬), S(O)2NH2, S(O)2NH(C1-4알킬), S(O)2N(C1-4알킬)2(이 때, 이 알킬기들은 상기 R13및 R14에서 기재된 바와 같이 고리를 형성할 수 있음), 시아노, C1-4알킬, C1-4알콕시, C(O)NH2, C(O)NH(C1-4알킬), C(O)N(C1-4알킬)2(이 때, 이 알킬기들은 상기 R13및 R14에서 기재된 바와 같이 고리를 형성할 수 있음),CO2H, CO2(C1-4알킬), NHC(O)(C1-4알킬), NHS(O)2(C1-4알킬), C(O)(C1-4알킬), CF3또는 OCF3로 임의로 치환됨)이고;
이 때, X가 CH2이고 m 및 n이 둘다 0이면, Y는 NR35가 아니다.
본 발명의 특정한 화합물은 상이한 이성질체 형태 (예컨대 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 기하이성질체 또는 호변이성체)로 존재할 수 있다. 본 발명은 이러한 이성질체 및 이들의 모든 비율의 혼합물을 모두 포함한다.
적합한 염에는 산 부가 염, 예컨대 히드로클로라이드, 디히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 포스페이트, 술페이트, 아세테이트, 디아세테이트, 푸마레이트, 말레에이트, 타르트레이트, 시트레이트, 옥살레이트, 메탄술포네이트 또는 p-톨루엔술포네이트가 포함된다.
본 발명의 화합물은 용매화물 (예컨대 수화물)로서 존재할 수 있으며, 본 발명에는 이러한 용매화물이 모두 포함된다.
할로겐에는 불소, 염소, 브롬 및 요오드가 포함된다.
알킬기 및 잔기는 직쇄 또는 분지쇄이고, 예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필 또는 tert-부틸이다. 바람직한 알킬기는 1 내지 6개의 탄소 원자를 포함한다.
알케닐은, 예를 들어, 비닐 또는 알릴이다. 알케닐기는 바람직하게는 2 내지 6개의 탄소 원자를 포함한다.
알키닐은, 예를 들어, 프로파르길이다. 알키닐기는 바람직하게는 2 내지 6개의 탄소 원자를 포함한다.
시클로알킬은 모노시클릭이고, 예를 들어, 시클로프로필, 시클로펜틸 또는 시클로헥실이다. 시클로알킬기는 바람직하게는 3 내지 6개의 탄소 원자를 포함한다.
벤젠 고리에 융합된 시클로알킬은, 예를 들어, 비시클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리에닐이다.
아릴은 바람직하게는 페닐 또는 나프틸이다.
헤테로시클릴은 방향족 또는 비방향족 5원 또는 6원 고리 또는 그의 N-옥사이드, 또는 그의 S-옥사이드 또는 S-디옥사이드로서, 임의로 하나 이상의 다른 고리에 융합되고, 질소, 산소 및 황으로 구성되는 군에서 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함한다. 헤테로시클릴은, 예를 들어, 푸릴, 티에닐 (또한 티오페닐로 공지됨), 피롤릴, 2,5-디히드로피롤릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 이미다졸릴, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피리디닐, 1,6-디히드로피리디닐 (예를 들어, 6-옥소-1,6-디히드로피리디닐 잔기 내에서), 피리미디닐, 인돌릴, 2,3-디히드로인돌릴, 벤조[b]푸릴 (또한 벤즈푸릴로 공지됨), 벤즈[b]티에닐 (또한 벤즈티에닐 또는 벤즈티오페닐로 공지됨), 2,3-디히드로벤즈[b]티에닐 (예를 들어, 1,1-디옥소-2,3-디히드로벤즈[b]티에닐 잔기 내에서), 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈트리아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤즈티아졸릴, 1,2-디히드로벤즈티아졸릴 (예를 들어, 1H-벤즈티아졸-2-온-일 잔기 내에서), 2,3-디히드로벤즈티아졸릴 (예를 들어, 2,3-디히드로벤즈티아졸-2-온-일 잔기 내에서), 1,2,3-벤조티아디아졸릴, 이미다조피리디닐 (예컨대 이미다조[1,2-a]피리디닐), 티에노[3,2-b]피리딘-6-일, 1,2,3-벤즈옥사디아졸릴 (또한 벤조[1,2,3]티아디아졸릴로 공지됨), 2,1,3-벤조티아디아졸릴, 벤조푸라잔 (또한 2,1,3-벤즈옥사디아졸릴로 공지됨), 퀴녹살리닐, 3,4-디히드로-1H-2,1-벤조티아지닐 (예를 들어, 2-디옥소-3,4-디히드로-1H-2,1-벤조티아지닐 잔기 내에서), 피라졸로피리딘 (예를 들어, 1H-피라졸로[3,4-b]피리디닐), 퓨린, 3,7-디히드로-퓨리닐 (예를 들어, 3,7-디히드로-퓨린-2,6-디온-8-일 잔기 내에서), 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 1,2-디히드로이소퀴놀리닐 (예를 들어, 2H-이소퀴놀린-1-온-일 (별법으로, 1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀리닐 또는 1,2-디히드로이소퀴놀리닐-1-온으로 지칭됨) 잔기 내에서), 나프티리디닐 (예를 들어, [1,6]나프티리디닐 또는 [1,8]나프티리디닐), 1,4-디히드로[1,8]나프티리디닐 (예를 들어, 1H-[1,8]나프티리딘-4-온-일 잔기 내에서), 또는 벤조티아지닐, 4H-벤조[1,4]티아지닐 (예를 들어 4H-벤조[1,4]티아진-3-온-일 잔기 내에서); 또는 그의 N-옥사이드 (예컨대 피리딘 N-옥사이드), 또는 그의 S-옥사이드 또는 S-디옥사이드이다. 1,2-디히드로피리디닐 (별법으로, 1,6-디히드로피리디닐로 넘버링함)은 또한 2-옥소-1,2-디히드로피리디닐 잔기 내에 존재할 수 있고; 2,3-디히드로-1H-인다졸릴은 또한 3-옥소-2,3-디히드로-1H-인다졸릴 잔기 내에 존재할 수 있다.
헤테로시클릴에는 또한 시놀리닐, 프탈라지닐, 3,4-디히드로프탈라지닐 (예를 들어 4-옥소-3,4-디히드로프탈라지닐 잔기 내에서), 벤즈옥사지닐, 2,3-디히드로-4H-1,4-벤즈옥사지닐 (예를 들어 3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤즈옥사지닐 잔기 내에서), 3,4-디히드로-2H-1,4-벤즈옥사지닐 (예를 들어 3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤즈옥사지닐 잔기 내에서), 이소인돌릴, 1,3-디히드로-2H-이소인돌릴 (예를 들어 1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌릴 잔기 내에서), 피라졸로트리아지닐 (예를 들어 피라졸로[5,1-c][1,2,4]트리아지닐), 피라지닐, 피리다지닐, 9H-퓨리닐, 피라졸로피리미디닐 (예를 들어 피라졸로[1,5-a]피리미디닐), 이미다조벤조티아졸릴 (예를 들어 이미다조[2,1-b][1,3]벤조티아졸릴), 1,2,5-옥사디아졸릴, 이미다조피리미디닐 (예를 들어 이미다조[1,2-a]피리미디닐), 퀴놀리닐, 1,2-디히드로퀴놀리닐 (예를 들어 2-옥소-1,2-디히드로퀴놀리닐 잔기 내에서) 또는 2,1,3-벤즈옥사디아졸릴 (예를 들어 1-옥사이드로서)이 포함되거나; 또는 추가로 그의 N-옥사이드, 또는 그의 S-옥사이드 또는 S-디옥사이드일 수 있다. 헤테로시클릴의 또다른 예로는 1,3-벤조티아졸, 2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸 (예를 들어 2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸 잔기 내에서), 4,5,6,7-테트라히드로인다졸, 2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸 (예를 들어 2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸 잔기 내에서) 및 1,4-디히드로퀴놀린 (예를 들어 4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린 잔기 내에서)이 있다.
화학식 (I) 또는 (Ia)의 화합물의 N-옥사이드로는, 예를 들어, 1-옥시-피페리디닐 화합물이 있다.
헤테로아릴은 방향족 헤테로시클릴이다. 따라서 이것은, 예를 들어 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 인돌릴, 벤조[b]푸릴, 벤즈[b]티에닐, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈트리아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤즈티아졸릴, 1,2,3-벤조티아디아졸릴, 이미다조피리디닐, 티에노[3,2-b]피리딘-6-일 1,2,3-벤즈옥사디아졸릴, 2,1,3-벤조티아디아졸릴, 벤조푸라잔, 퀴녹살리닐, 피라졸로피리딘, 퓨린, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 나프티리디닐, 벤조티아지닐, 시놀리닐, 프탈라지닐, 벤즈옥사지닐, 이소인돌릴, 피라졸로트리아지닐 피라지닐, 피리다지닐, 피라졸로피리미디닐, 이미다조벤조티아졸릴, 이미다조피리미디닐 퀴놀리닐 또는 2,1,3-벤즈옥사디아졸릴이거나; 또는 그의 N-옥사이드 (예컨대 피리딘 N-옥사이드), 또는 그의 S-옥사이드 또는 S-디옥사이드이다.
할로알킬은 하나 이상의 (예컨대 1 내지 6개) 할로겐 원자를 갖는 알킬기로서, 예를 들어, CF3가 있다. 알콕시알킬로는, 예를 들어, CH3OCH2, CH3CH20CH2또는 CH3CH2O(CH2)2가 있다. 할로알킬옥시는 하나 이상의 (예컨대 1 내지 6개) 할로겐 원자를 갖는 알콕시기로서, 예를 들어, OCF3가 있다. 알콕시알콕시로는, 예를 들어, CH3OCH2O, CH3CH20CH2O 또는 CH3CH2O(CH2)2O가 있다. 페닐알킬로는, 예를 들어, 벤질, 페닐에트-1-일 또는 페닐에트-2-일이 있다. 페닐알콕시로는, 예를 들어 벤질옥시가 있다. 헤테로아릴알킬로는, 예를 들어, 피리디닐메틸 또는 피리미디닐메틸이 있다. 헤테로아릴옥시로는, 예를 들어, 피리디닐옥시 또는 피리미디닐옥시가 있다. 헤테로아릴알콕시로는, 예를 들어, 피리디닐메톡시 또는 피리미디닐메톡시가 있다.
일면에서 본 발명은 X가 CH2, O, S(O)2또는 NR10이고; Y가 결합, CH2, NR35,CH2NH, CH2NHC(O), CH(OH), CH(NHC(O)R33), CH(NHS(O)2R34), CH2O 또는 CH2S이고; Z가 C(O)이거나, 또는 Y가 결합일 경우 Z는 또한 S(O)2일 수 있고; R1이 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴 또는 벤젠 고리에 융합된 C4-6시클로알킬이고; R4가 수소, C1-6알킬 (C3-6시클로알킬에 의해 임의로 치환됨) 또는 C3-6시클로알킬이고; R2, R3, R5, R6, R7및 R8이, 독립적으로, 수소, C1-6알킬 또는 C3-6시클로알킬이고; m 및 n이, 독립적으로, 0 또는 1이고; R9가 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로시클릴이고; R10, R32, R33및 R35가, 독립적으로, 수소 또는 C1-6알킬이고; R34가 C1-6알킬이고; 이 때, 상기 아릴 및 헤테로시클릴 잔기는, 가능한 경우, 할로겐, 시아노, 니트로, 히드록시, 옥소, S(O)kR12, OC(O)NR13R14, NR15R16, NR17C(O)R18, NR19C(O)NR20R21, S(O)2NR22R23, NR24S(O)2R25, C(O)NR26R27, C(O)R28, CO2R29, NR30CO2R31, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕시(C1-6)알킬, C1-6알콕시, C1-6할로알콕시, C1-6알콕시(C1-6)알콕시, C1-6알킬티오, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-10시클로알킬, 메틸렌디옥시, 디플루오로메틸렌디옥시, 페닐, 페닐(C1-4)알킬, 페녹시, 페닐티오, 페닐(C1-4)알콕시, 헤테로아릴, 헤테로아릴(C1-4)알킬, 헤테로아릴옥시 또는 헤테로아릴(C1-4)알콕시로 임의로 치환되고; 이 때, 상기 단락의 임의의 페닐 및 헤테로아릴 잔기는 할로겐, 히드록시, 니트로, S(O)r(C1-4알킬), S(O)2NH2, 시아노, C1-4알킬, C1-4알콕시, C(O)NH2, C(O)NH(C1-4알킬), CO2H, CO2(C1-4알킬), NHC(O)(C1-4알킬), NHS(O)2(C1-4알킬), C(O)(C1-4알킬), CF3또는 OCF3로 임의로 치환되고; k 및 r은, 독립적으로, 0, 1 또는 2이고; R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22, R23, R24, R26, R27, R29, R30및 R31은, 독립적으로, 수소, C1-6알킬 (할로겐, 히드록시 또는 C3-10시클로알킬로 임의로 치환됨), CH2(C2-6알케닐), 페닐 (그자체가 할로겐, 히드록시, 니트로, NH2, NH(C1-4알킬), N(C1-4알킬)2, S(O)2(C1-4알킬), S(O)2NH2, S(O)2NH(C1-4알킬), S(O)2N(C1-4알킬)2, 시아노, C1-4알킬, C1-4알콕시, C(O)NH2, C(O)NH(C1-4알킬), C(O)N(C1-4알킬)2, CO2H, CO2(C1-4알킬), NHC(O)(C1-4알킬), NHS(O)2(C1-4알킬), C(O)(C1-4알킬), CF3또는 OCF3로 임의로 치환됨); 또는 헤테로시클릴 (그자체가 할로겐, 히드록시, 니트로, NH2, NH(C1-4알킬), N(C1-4알킬)2, S(O)2(C1-4알킬), S(O)2NH2, S(O)2NH(C1-4알킬), S(O)2N(C1-4알킬)2, 시아노, C1-4알킬, C1-4알콕시, C(O)NH2, C(O)NH(C1-4알킬), C(O)N(C1-4알킬)2, CO2H, CO2(C1-4알킬), NHC(O)(C1-4알킬), NHS(O)2(C1-4알킬), C(O)(C1-4알킬), CF3또는 OCF3로 임의로 치환됨)이고; 별법으로 NR13R14, NR15R16, NR20R21, NR22R23, NR26R27은, 독립적으로, 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 아제핀, 1,4-모르폴린 또는 1,4-피페라진 (먼 자리 질소 상에 C1-4알킬로 임의로 치환된 1,4-피페라진)의 군에서 선택되는 4원 내지 7원 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고; R12, R25및 R28은, 독립적으로, C1-6알킬 (할로겐, 히드록시 또는 C3-10시클로알킬로 임의로 치환됨), CH2(C2-6알케닐), 페닐 (그자체가 할로겐, 히드록시, 니트로, NH2, NH(C1-4알킬), N(C1-4알킬)2(이 때, 이 알킬기들은 상기 R13및 R14에서 기재된 바와 같이 고리를 형성할 수 있음), S(O)2(C1-4알킬), S(O)2NH2, S(O)2NH(C1-4알킬), S(O)2N(C1-4알킬)2(이 때, 이 알킬기들은 상기 R13및 R14에서 기재된 바와 같이 고리를 형성할 수 있음), 시아노, C1-4알킬, C1-4알콕시, C(O)NH2, C(O)NH(C1-4알킬), C(O)N(C1-4알킬)2(이 때, 이 알킬기들은 상기 R13및 R14에서 기재된 바와 같이 고리를 형성할 수 있음), CO2H, CO2(C1-4알킬), NHC(O)(C1-4알킬), NHS(O)2(C1-4알킬), C(O)(C1-4알킬), CF3또는 OCF3로 임의로 치환됨) 또는 헤테로시클릴 (그자체가 할로겐, 히드록시, 니트로,NH2, NH(C1-4알킬), N(C1-4알킬)2(이 때, 이 알킬기들은 상기 R13및 R14에서 기재된 바와 같이 고리를 형성할 수 있음), S(O)2(C1-4알킬), S(O)2NH2, S(O)2NH(C1-4알킬), S(O)2N(C1-4알킬)2(이 때, 이 알킬기들은 상기 R13및 R14에서 기재된 바와 같이 고리를 형성할 수 있음), 시아노, C1-4알킬, C1-4알콕시, C(O)NH2, C(O)NH(C1-4알킬), C(O)N(C1-4알킬)2(이 때, 이 알킬기들은 상기 R13및 R14에서 기재된 바와 같이 고리를 형성할 수 있음), CO2H, CO2(C1-4알킬), NHC(O)(C1-4알킬), NHS(O)2(C1-4알킬), C(O)(C1-4알킬), CF3또는 OCF3로 임의로 치환됨)이고; 이 때, X가 CH2이고 m 및 n이 둘다 0이면, Y는 NR35가 아닌 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 N-옥사이드; 또는 제약상 허용가능한 그의 염, 용매화물 또는 그의 염의 용매화물을 제공한다.
또다른 면에서 본 발명은 화학식 (Ia)의 화합물 또는 그의 N-옥사이드; 또는 제약상 허용가능한 그의 염, 용매화물 또는 그의 염의 용매화물을 제공한다.
상기 식에서,
X는 CH2, O, S(O)2또는 NR10이고; R1은 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로시클릴이고; R4는 수소, C1-6알킬 (C3-6시클로알킬에 의해 임의로 치환됨) 또는 C3-6시클로알킬이고; R2, R3, R5, R6, R7및 R8은, 독립적으로, 수소, C1-6알킬 또는 C3-6시클로알킬이고; m 및 n은, 독립적으로, 0 또는 1이고; R9는 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로시클릴이고; R10은 수소 또는 C1-6알킬이고; 이 때, 상기 아릴 및 헤테로시클릴 잔기는, 가능한 경우, 할로겐, 시아노, 니트로, 히드록시, 옥소, S(O)kR12, OC(O)NR13R14, NR15R16, NR17C(O)R18, NR19C(O)NR20R21, S(O)2NR22R23, NR24S(O)2R25, C(O)NR26R27, C(O)R28, CO2R29, NR30CO2R31, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕시(C1-6)알킬, C1-6알콕시, C1-6할로알콕시, C1-6알콕시(C1-6)알콕시, C1-6알킬티오, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-10시클로알킬, 메틸렌디옥시, 디플루오로메틸렌디옥시, 페닐, 페닐(C1-4)알킬, 페녹시, 페닐티오, 페닐(C1-4)알콕시, 헤테로아릴, 헤테로아릴(C1-4)알킬, 헤테로아릴옥시 또는 헤테로아릴(C1-4)알콕시로 임의로 치환되고; 이 때, 상기 단락의 임의의 페닐 및 헤테로아릴 잔기는 할로겐, 히드록시, 니트로, S(O)r(C1-4알킬), S(O)2NH2, 시아노, C1-4알킬, C1-4알콕시, C(O)NH2, C(O)NH(C1-4알킬), CO2H, CO2(C1-4알킬), NHC(O)(C1-4알킬), NHS(O)2(C1-4알킬), C(O)(C1-4알킬), CF3또는 OCF3로 임의로 치환되고; k 및 r은, 독립적으로, 0, 1 또는 2이고; R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22, R23, R24, R26, R27, R29, R30및 R31은, 독립적으로, 수소, C1-6알킬 (할로겐, 히드록시 또는 C3-10시클로알킬로 임의로 치환됨), CH2(C2-6알케닐), 페닐 (그자체가 할로겐, 히드록시, 니트로, NH2, NH(C1-4알킬), NH(C1-4알킬)2, S(O)2(C1-4알킬), S(O)2NH2, 시아노, C1-4알킬, C1-4알콕시, C(O)NH2, C(O)NH(C1-4알킬), CO2H, CO2(C1-4알킬), NHC(O)(C1-4알킬), NHS(O)2(C1-4알킬), C(O)(C1-4알킬), CF3또는 OCF3로 임의로 치환됨); 또는 헤테로시클릴 (그자체가 할로겐, 히드록시, 니트로, NH2, NH(C1-4알킬), N(C1-4알킬)2, S(O)2(C1-4알킬), S(O)2NH2, S(O)2NH(C1-4알킬), S(O)2N(C1-4알킬)2, 시아노, C1-4알킬, C1-4알콕시, C(O)NH2, C(O)NH(C1-4알킬), C(O)N(C1-4알킬)2, CO2H, CO2(C1-4알킬), NHC(O)(C1-4알킬), NHS(O)2(C1-4알킬), C(O)(C1-4알킬), CF3또는 OCF3로 임의로 치환됨)이고; 별법으로 NR13R14, NR15R16, NR20R21, NR22R23, NR26R27은, 독립적으로, 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 아제핀, 1,4-모르폴린 또는 1,4-피페라진 (먼 자리 질소 상에 C1-4알킬로 임의로 치환되는 1,4-피페라진)의 군에서 선택되는 4원 내지 7원 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고; R12, R25및 R28은, 독립적으로, C1-6알킬(할로겐, 히드록시 또는 C3-10시클로알킬로 임의로 치환됨), CH2(C2-6알케닐), 페닐 (그자체가 할로겐, 히드록시, 니트로, NH2, NH(C1-4알킬), N(C1-4알킬)2(이 때, 이 알킬기들은 상기 R13및 R14에서 기재된 바와 같이 고리를 형성할 수 있음), S(O)2(C1-4알킬), S(O)2NH2, S(O)2NH(C1-4알킬), S(O)2N(C1-4알킬)2(이 때, 이 알킬기들은 상기 R13및 R14에서 기재된 바와 같이 고리를 형성할 수 있음), 시아노, C1-4알킬, C1-4알콕시, C(O)NH2, C(O)NH(C1-4알킬), C(O)N(C1-4알킬)2(이 때, 이 알킬기들은 상기 R13및 R14에서 기재된 바와 같이 고리를 형성할 수 있음), CO2H, CO2(C1-4알킬), NHC(O)(C1-4알킬), NHS(O)2(C1-4알킬), C(O)(C1-4알킬), CF3또는 OCF3로 임의로 치환됨) 또는 헤테로시클릴 (그자체가 할로겐, 히드록시, 니트로, NH2, NH(C1-4알킬), N(C1-4알킬)2(이 때, 이 알킬기들은 상기 R13및 R14에서 기재된 바와 같이 고리를 형성할 수 있음), S(O)2(C1-4알킬), S(O)2NH2, S(O)2NH(C1-4알킬), S(O)2N(C1-4알킬)2(이 때, 이 알킬기들은 상기 R13및 R14에서 기재된 바와 같이 고리를 형성할 수 있음), 시아노, C1-4알킬, C1-4알콕시, C(O)NH2, C(O)NH(C1-4알킬), C(O)N(C1-4알킬)2(이 때, 이 알킬기들은 상기 R13및 R14에서 기재된 바와 같이 고리를 형성할 수 있음), CO2H, CO2(C1-4알킬), NHC(O)(C1-4알킬), NHS(O)2(C1-4알킬), C(O)(C1-4알킬), CF3또는 OCF3로 임의로 치환됨)이다.
다른 면에서 본 발명은 X가 O이고; Y가 결합, CH2, NR35, CH2NH, CH(OH), CH(NHC(O)R33), CH(NHS(O)2R34) 또는 CH2O이고; Z가 C(O)이거나, 또는 Y가 결합일 경우 Z가 또한 S(O)2일 수 있고; R1이 임의로 치환된 페닐이고; R4가 수소 또는 C1-6알킬이고; R2, R3, R5, R6, R7및 R8이, 존재할 경우, 모두 수소이고; m 및 n이, 독립적으로, 0 또는 1이고; R9가 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로시클릴이고; R32및 R35가, 독립적으로, 수소 또는 C1-6알킬이고; R33및 R34가 C1-6알킬이고; 이 때, 상기 페닐, 아릴 및 헤테로시클릴 잔기는, 가능한 경우, 할로겐, 시아노, 히드록시, 옥소, S(O)2R12, NR15R16, NR17C(O)R18, S(O)2NR22R23, NR24S(O)2R25, C(O)NR26R27, CO2R29, C1-6알킬 (그자체가 임의로 NHC(O)페닐에 의해 모노- 치환됨), CF3, 페닐 또는 헤테로아릴로 임의로 치환되고; 이 때, 상기 단락의 임의의 페닐 및 헤테로아릴 잔기는 할로겐, C1-4알킬, C1-4알콕시 또는 CF3로 임의로 치환되고; R15,R16, R17, R18, R22, R23, R24, R26, R27및 R29가, 독립적으로, 수소, C1-6알킬 (히드록시로 임의로 치환됨), C3-6시클로알킬이고; 별법으로 NR22R23이, 아제티딘 고리 (그자체가 히드록시 또는 C1-4알킬로 임의로 치환됨)를 형성할 수 있고; R12및 R25가, 독립적으로, C1-6알킬 또는 페닐인 화학식 (I)의 화합물, 또는 제약상 허용가능한 그의 염을 제공한다.
또다른 면에서는 R1이 (예를 들어 1, 2 또는 3개의) 할로겐 (특히 플루오로 또는 클로로), 시아노, C1-4알킬 (특히 메틸), C1-4알콕시 (특히 메톡시), S(O)2(C1-4알킬), S(O)2NH2, S(O)2NH(C1-4알킬), S(O)2NH(C3-6시클로알킬), C(O)2(C1-4알킬), C(O)NH(C1-4알킬) 또는 C(O)NH2로 임의로 치환된 페닐이다.
또다른 면에서는 R1이 (예를 들어 1, 2 또는 3개의) 할로겐 (특히 플루오로 또는 클로로), 시아노, C1-4알킬 (특히 메틸), C1-4알콕시 (특히 메톡시)로 임의로 치환된 페닐이다. 또다른 면에서는 R1이 1, 2 또는 3개의 플루오로, 클로로, 메틸 또는 시아노로 치환된 페닐이다. 또다른 면에서는 R1이 1, 2 또는 3개의 플루오로, 클로로 또는 메틸로 치환된 페닐이다. 따라서, R1은, 예를 들어, 2-메틸-4-클로로페닐, 3-메틸-2,4-디클로로페닐, 3,4-디플루오로페닐, 3-플루오로-4-클로로페닐 또는 4-클로로페닐이다. 또다른 면에서 R1은 3,4-디클로로페닐이다.
또다른 면에서 X는 O이다.
또다른 면에서 Y는 결합이다.
또다른 면에서 Z는 C(O)이다.
다른 면에서 m은 0이다.
또다른 면에서 n은 0이다.
또다른 면에서 m 및 n은 둘다 0이다.
또다른 면에서 R4는 수소 또는 C1-6알킬 (예컨대 메틸)이다. 또다른 면에서 R4는 수소이다.
또다른 면에서 R2, R3, R4, R5, R6, R7및 R8은 모두 수소이고; 다른 면에서 n은 0이고, R2, R3, R5및 R6은 모두 수소이다.
다른 면에서 R2, R3, R5, R6, R7및 R8은, 존재할 경우, 모두 수소이다.
또다른 면에서 R9는 모노- 또는 디-치환된 페닐, 비치환된 헤테로시클릴 또는 모노- 또는 디-치환된 헤테로시클릴이고, 치환체는 상기 기재된 것 중에서 선택된다.
또다른 면에서 R9는 임의로 치환된 헤테로시클릴이고, 이 때, 헤테로시클릴기는 티에닐, 피롤릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 이미다졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 피리디닐, 1,6-디히드로피리디닐 (예를 들어 6-옥소-1,6-디히드로피리디닐 또는 2-옥소-1,2-디히드로피리디닐 잔기 내에서), 피리미디닐, 인돌릴, 인다졸릴, 2,3-디히드로-1H-인다졸릴 (예를 들어 3-옥소-2,3-디히드로-1H-인다졸릴 잔기 내에서), 이미다조피리디닐 (예컨대 이미다조[1,2-a]피리디닐), 2,1,3-벤조티아디아졸릴, 퀴녹살리닐, 퀴놀리닐, 1,2-디히드로퀴놀리닐 (예를 들어 2-옥소-1,2-디히드로퀴놀리닐 잔기 내에서), 1,4-디히드로퀴놀린 (예를 들어 4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린 잔기 내에서), 이소퀴놀리닐, 1,2-디히드로이소퀴놀리닐 (예를 들어 2H-이소퀴놀린-1-온-일 (별법으로 1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀리닐 또는 1,2-디히드로이소퀴놀리닐-1-온으로 지칭됨) 잔기 내에서), 시놀리닐, 3,4-디히드로프탈라지닐 (예를 들어 4-옥소-3,4-디히드로프탈라지닐 잔기 내에서), 2,3-디히드로-4H-1,4-벤즈옥사지닐 (예를 들어 3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤즈옥사지닐 잔기 내에서), 3,4-디히드로-2H-1,4-벤즈옥사지닐 (예를 들어 3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤즈옥사지닐 잔기 내에서), 1,3-디히드로-2H-이소인돌릴 (예를 들어 1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌릴 잔기 내에서), 피라졸로트리아지닐 (예를 들어 피라졸로[5,1-c][1,2,4]트리아지닐), 피라졸로피리미디닐 (예를 들어 피라졸로[1,5-a]피리미디닐), 이미다조벤조티아졸릴 (예를 들어 이미다조[2,1-b][1,3]벤조티아졸릴), 이미다조피리미디닐 (예를 들어 이미다조[1,2-a]피리미디닐), 또는 2,1,3-벤즈옥사디아졸릴 (예를 들어 1-옥사이드로서), 1,3-벤조티아졸, 2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸 (예를 들어 2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸 잔기 내에서),4,5,6,7-테트라히드로인다졸 또는 2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸 (예를 들어 2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸 잔기 내에서)이다.
또다른 면에서 아릴 (예컨대 페닐) 또는 헤테로시클릴기 R9는 비치환 또는 하나 이상의 옥소 (가능한 경우), 할로겐, C1-4알킬, CF3, C1-4알콕시, S(O)2(C1-4알킬), S(O)2NH2, S(O)2NH(C1-4알킬), S(O)2N(C1-4알킬)2또는 OCF3로 치환된다.
다른 면에서 R9가 헤테로시클릴일 경우, 이것은 임의로 치환된 티에닐, 퀴놀리닐, 1,2-디히드로퀴놀리닐, 1,3-벤즈티아졸릴, 2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸릴, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 이소퀴놀리닐 또는 1,2-디히드로이소퀴놀리닐이거나; 또는 1,2-디히드로피리돈, 1,6-디히드로피리돈, 피라졸릴, 피롤릴 또는 인돌릴이다.
또다른 면에서 R9는 페닐 또는 헤테로시클릴 (상기 정의됨)이고, 그중 하나는 할로, 히드록시, 니트로, 시아노, 옥소, 아미노, C1-4알킬 (그자체가 S(O)2(C1-4알킬) 또는 S(O)2페닐로 임의로 치환됨), C1-4알콕시, S(O)kR12{이 때, k는 0, 1 또는 2 (바람직하게는 2)이고; R12는 C1-4알킬, C1-4히드록시알킬, C3-7시클로알킬(C1-4알킬) (예컨대 시클로프로필메틸) 또는 페닐임}, C(O)NH2, NHS(O)2(C1-4알킬), S(O)2NH2, S(O)2NH(C1-4알킬) 또는 S(O)2N(C1-4알킬)2(이 때, 이 알킬기들은 상기 R13및 R14에서 기재된 바와 같이 고리를 형성할 수 있음)로 임의로 치환된다.
또다른 면에서 R32는 수소이다.
다른 면에서 R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22, R23, R24, R26, R27, R29, R30및 R31은, 독립적으로, 수소, C1-6알킬 (할로겐, 히드록시 또는 C3-10시클로알킬로 임의로 치환됨), CH2(C2-6알케닐), 페닐 (그자체가 할로겐 또는 C1-4알킬로 임의로 치환됨) 또는 헤테로시클릴 (그자체가 할로겐 또는 C1-4알킬로 임의로 치환됨)이고; R12, R25및 R28은, 독립적으로, C1-6알킬 (할로겐, 히드록시 또는 C3-10시클로알킬로 임의로 치환됨), CH2(C2-6알케닐), 페닐 (그자체가 할로겐 또는 C1-4알킬로 임의로 치환됨) 또는 헤테로시클릴 (그자체가 할로겐 또는 C1-4알킬로 임의로 치환됨)이다.
또다른 면에서 R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22, R23, R24, R26, R27, R29및 R30은, 독립적으로, 수소, C1-6알킬 (할로겐, 히드록시 또는 C3-10시클로알킬로 임의로 치환됨), CH2(C2-6알케닐), 페닐 (그자체가 할로겐 또는 C1-4알킬로 임의로 치환됨) 또는 헤테로시클릴 (그자체가 할로겐 또는 C1-4알킬로 임의로 치환됨)이고; R12, R25, R28및 R31은, 독립적으로, C1-6알킬 (할로겐, 히드록시 또는 C3-10시클로알킬로 임의로 치환됨), CH2(C2-6알케닐), 페닐 (그자체가 할로겐 또는 C1-4알킬로 임의로 치환됨) 또는 헤테로시클릴 (그자체가 할로겐 또는 C1-4알킬로 임의로 치환됨)이다.
또다른 면에서 R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22, R23, R24, R26, R27, R29및 R30은, 독립적으로, 수소 또는 C1-6알킬이고; R12, R25, R28및 R31은, 독립적으로, C1-6알킬 (히드록시로 임의로 치환됨) 또는 페닐이다.
다른 면에서 R10은 수소이다.
또다른 면에서 R35는 수소 또는 C1-6알킬 (예컨대 메틸)이다 (예를 들어, R35는 수소이다).
또다른 면에서 R33은 C1-6알킬 (예컨대 메틸)이다.
다른 면에서 R34는 C1-6알킬 (예컨대 메틸)이다.
또다른 면에서 본 발명은 R1이 2개의 할로겐 (예컨대 염소)으로 임의로 치환된 페닐이고; X가 O이고; m이 0이고; n이 0 또는 1이고; R2, R3, R4, R5, R6, R7및 R8이 모두 수소이고; R9가 S(O)2(C1-4알킬) (예를 들어 S(O)2CH3), 할로겐 (예를 들어 염소 또는 불소), NH2, C1-4알콕시 (예컨대 OCH3), 시아노, 또는 가능한 경우, 옥소로 임의로 치환된 페닐, 티에닐, 퀴놀리닐, 1,3-벤즈티아졸릴, 2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸릴, 이미다조[1,2-a]피리디닐 또는 1,2-디히드로이소퀴놀리닐인 화학식 (I) 또는 (Ia)의 화합물을 제공한다.
또다른 면에서 본 발명은 R1이 1 또는 2개의 할로겐 (예컨대 염소), 또는 1 또는 2개의 할로겐 (예컨대 염소) 및 C1-4알킬 (예컨대 메틸)로 임의로 치환된 페닐이고; X가 O이고; m이 0이고; n이 0 또는 1이고; R2, R3, R4, R5및 R6및, 존재할 경우, R7및 R8이 모두 수소이고; R9가 모두 S(O)2(C1-4알킬) (예를 들어 S(O)2CH3), S(O)2NH2, S(O)2NH(C1-4알킬), S(O)2N(C1-4알킬)2(이 때, 2개의 알킬기가 결합하여 아제티딘 고리를 형성할 수 있음), 할로겐 (예를 들어 염소 또는 불소), NH2, C1-4알킬 (예컨대 CH3), C1-4알콕시 (예컨대 OCH3), CF3, 시아노, 또는 가능한 경우, 옥소로 임의로 치환된 페닐, 티에닐, 퀴놀리닐, 1,3-벤즈티아졸릴, 2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸릴, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 1,2-디히드로이소퀴놀리닐, 1,2-디히드로피리디닐, 1,6-디히드로피리디닐 또는 피라졸릴인 화학식 (I) 또는 (Ia)의 화합물을 제공한다.
다른 면에서 본 발명은 R1이 1 또는 2개의 할로겐 (예컨대 염소)으로 임의로치환되고 0 또는 1개의 C1-6알킬 (예컨대 메틸)로 임의로 치환된 페닐이고; X가 O이고; m이 0이고; n이 0 또는 1이고; R2, R3, R4, R5및 R6및, 존재할 경우, R7및 R8이 모두 수소이고; R9가 모두 S(O)2(C1-4알킬) (예를 들어 S(O)2CH3), S(O)2NH2, S(O)2NH(C1-4알킬), S(O)2N(C1-4알킬)2, 할로겐 (예를 들어 염소 또는 불소), NH2, C1-4알콕시 (예컨대 OCH3), C1-4알킬 (예컨대 메틸), CF3, OCF3, 시아노, 또는 가능한 경우, 옥소로 임의로 치환된 페닐, 티에닐, 퀴놀리닐, 1,3-벤즈티아졸릴, 2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸릴, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 1,2-디히드로이소퀴놀리닐, 1,2-디히드로피리디닐, 1,6-디히드로피리디닐, 피라졸릴, 피롤릴 또는 인돌릴인 화학식 (I) 또는 (Ia)의 화합물을 제공한다.
또다른 면에서 본 발명은 R1이 1 또는 2개의 할로겐 (예컨대 염소)으로 임의로 치환되고 0 또는 1개의 C1-6알킬 (예컨대 메틸)로 임의로 치환된 페닐이고; X가 O이고; m이 0이고; n이 0 또는 1이고; R2, R3, R4, R5, R6, R7및 R8이 모두 수소이고; R9가 모두 S(O)2(C1-4알킬) (예를 들어 S(O)2CH3), 할로겐 (예를 들어 염소 또는 불소), NH2, C1-4알콕시 (예컨대 OCH3), C1-4알킬 (예컨대 메틸), CF3, OCF3, 시아노, 또는 가능한 경우, 옥소로 임의로 치환된 페닐, 티에닐, 퀴놀리닐, 1,3-벤즈티아졸릴, 2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸릴, 이미다조[1,2-a]피리디닐 또는 1,2-디히드로이소퀴놀리닐인 화학식 (I) 또는 (Ia)의 화합물을 제공한다.
또다른 면에서 본 발명은 R9가 이소퀴놀리닐, 1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀리닐, 퀴놀리닐, 2-옥소-1,2-디히드로퀴놀리닐, 2-옥소-1,2-디히드로피리디닐, 6-옥소-1,6-디히드로피리디닐 또는 피라졸릴이고; 이들 각각이 할로겐 (예컨대 불소), C1-4알킬 (예컨대 메틸 또는 에틸), CF3, C1-4알콕시 (예컨대 메톡시), S(O)2(C1-4알킬) (예를 들어 S(O)2CH3), S(O)2NH2, S(O)2NH(C1-4알킬), S(O)2N(C1-4알킬)2또는 OCF3로 임의로 치환된 기인 화학식 (I) 또는 (Ia)의 화합물을 제공한다.
다른 면에서 본 발명은 R9가 이소퀴놀리닐, 1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀리닐, 퀴놀리닐 또는 2-옥소-1,2-디히드로퀴놀리닐이고; 이들 각각이 할로겐 (예컨대 불소), C1-4알킬 (예컨대 메틸 또는 에틸), CF3, C1-4알콕시 (예컨대 메톡시), S(O)2(C1-4알킬) (예를 들어 S(O)2CH3) 또는 OCF3로 임의로 치환된 기인 화학식 (I) 또는 (Ia)의 화합물을 제공한다.
또다른 면에서 R9는 할로겐 (예컨대 불소), C1-4알킬 (예컨대 메틸 또는 에틸), CF3, C1-4알콕시 (예컨대 메톡시), S(O)2(C1-4알킬) (예를 들어 S(O)2CH3) 또는 OCF3로 임의로 치환된 1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀리닐이다. 별법으로, R9는 할로겐 (예컨대 불소), C1-4알킬 (예컨대 메틸 또는 에틸), CF3, C1-4알콕시 (예컨대 메톡시), S(O)2(C1-4알킬) (예를 들어 S(O)2CH3) 또는 OCF3로 임의로 치환된 2-옥소-1,2-디히드로퀴놀리닐이다.
또다른 면에서 R9는 옥소-치환된 디히드로피리디닐 (예컨대 6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일, 2-옥소-1,2-디히드로피리딘-5-일 또는 2-옥소-1,2-디히드로피리딘-4-일), 옥소-치환된 디히드로이소퀴놀리닐 (예컨대 1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-4-일), 옥소-치환된 디히드로프탈라지닐 (예컨대 4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일), 피라지닐 (예컨대 피라진-4-일), 피롤릴 (예컨대 피롤-3-일) 또는 인돌릴 (예컨대 인돌-3-일)이고, 이들 각각은 치환되지 않거나 또는 할로겐 (예컨대 클로로 또는 플루오로), C1-4알킬 (예컨대 메틸), CF3또는 C3-5시클로알킬 (예컨대 시클로프로필)로 치환된다.
다른 면에서 R9는 옥소-치환된 디히드로피리디닐 (예컨대 6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일, 2-옥소-1,2-디히드로피리딘-5-일 또는 2-옥소-1,2-디히드로피리딘-4-일), 옥소-치환된 디히드로이소퀴놀리닐 (예컨대 1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀리닐-4-일) 또는 피라지닐 (예컨대 피라진-4-일)이고, 이들 각각은 치환되지 않거나 또는 할로겐 (예컨대 클로로 또는 플루오로), C1-4알킬 (예컨대 메틸) 또는 CF3로 치환된다.
화학식 (I) 또는 (Ia)의 화합물의 예로는
N-{(2R)-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}-2-(메틸술포닐)벤즈아미드;
N-{(2R)-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}-4-(메틸술포닐)벤즈아미드;
2-클로로-N-{(2R)-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}-4-(메틸술포닐)벤즈아미드;
4-아미노-N-{(2R)-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}-3-메톡시벤즈아미드;
N-{(2R)-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필]-3-(메틸술포닐)벤즈아미드;
N-{(2R)-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}-5-(메틸술포닐)티오펜-2-카르복스아미드;
N-{(2R)-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}퀴놀린-6-카르복스아미드;
N-{(2R)-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸-6-카르복스아미드 아세테이트 염;
N-{(2R)-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}-6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드;
N-{(2R)-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-4-카르복스아미드;
N-{(2R)-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}-1,3-벤조티아졸-6-카르복스아미드;
3-시아노-N-{(2R)-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}벤즈아미드;
N-{4-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]-3-히드록시부틸}-2-(메틸술포닐)벤즈아미드;
N-{4-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]-3-히드록시부틸}-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸-6-카르복스아미드;
4-아미노-N-{4-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]-3-히드록시부틸}-3-메톡시벤즈아미드;
N-{4-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시부틸}-2-(메틸술포닐)벤즈아미드;
N-{(2R)-3-[4-(2,4-디클로로-3-메틸페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}-2-(메틸술포닐)벤즈아미드;
N-{(2R)-3-[4-(2,4-디클로로-3-메틸페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-4-카르복스아미드;
N-{(2S)-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}-2-(메틸술포닐)벤즈아미드;
N-{(2R)-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}-3-[(메틸아미노)술포닐]벤즈아미드;
3,5-비스(아세틸아미노)-N-{(2R)-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}벤즈아미드;
3-(아세틸아미노)-N-{(2R)-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}벤즈아미드;
N-{(2R)-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
2-(아세틸아미노)-5-브로모-N-{(2R)-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}벤즈아미드;
N-{(2R)-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미드;
N-{(2R)-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-5-카르복스아미드;
N-{(2R)-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}퀴놀린-4-카르복스아미드;
N-{(2R)-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}-1H-인돌-4-카르복스아미드;
2-(아세틸아미노)-N-{(2R)-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}벤즈아미드;
2-(아세틸아미노)-5-클로로-N-{(2R)-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}벤즈아미드;
2-(아세틸아미노)-4-클로로-N-{(2R)-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}벤즈아미드;
5-클로로-N-{(2R)-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}-2-[(메틸술포닐)아미노]벤즈아미드;
4-클로로-N-{(2R)-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}-2-[(메틸술포닐)아미노]벤즈아미드;
2-아미노-4-클로로-N-{(2R)-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}벤즈아미드;
5-클로로-N-{(2R)-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드;
2-(아미노술포닐)-4-클로로-N-{(2R)-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}벤즈아미드;
N-{(2R)-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}-1H-인다졸-3-카르복스아미드;
1-tert-부틸-N-{(2R)-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드;
N-{(2R)-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}-4,5,6,7-테트라히드로-2H-인다졸-3-카르복스아미드;
N-{(2R)-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-{(2R)-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드;
N-{(2R)-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}-4-(1H-피라졸-3-일)벤즈아미드;
N-{(2R)-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}시놀린-4-카르복스아미드;
N-{(2R)-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}-2-히드록시퀴놀린-4-카르복스아미드;
N-{3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸-1-카르복스아미드;
N-{(2R)-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}-4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-카르복스아미드;
N-{(2R)-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}-1H-인돌-3-카르복스아미드;
N-{(2R)-3-[4-(4-클로로페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}-2-(메틸술포닐)벤즈아미드;
N-{(2R)-3-[4-(4-클로로페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-4-카르복스아미드;
N-{(2R)-3-[4-(4-클로로-3-플루오로페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-4-카르복스아미드;
N-{(2R)-3-[4-(3,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-4-카르복스아미드;
N-{(2S)-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}-N-메틸-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-4-카르복스아미드;
N-{(2S)-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}-N-메틸-1H-인다졸-3-카르복스아미드;
N-{(2S)-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}-N-메틸-4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-카르복스아미드;
벤조산, 3-[[2-[[(2R)-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)-1-피페리디닐]-2-히드록시프로필]아미노]-2-옥소에틸]아미노]-, 메틸 에스테르;
프로판아미드, N-[2-[[2-[[(2R)-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)-1-피페리디닐]-2-히드록시프로필]아미노]-2-옥소에틸]아미노]페닐]-;
프로판아미드, N-[2-[[2-[[2R)-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)-1-피페리디닐]-2-히드록시프로필]아미노]-2-옥소에틸]아미노]페닐]-;
(2S)-N-{(2R)-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}-2-히드록시-2-페닐에탄아미드;
2-[2-({(2R)-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}아미노)-2-옥소에톡시]벤즈아미드;
N-{(2R)-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}-2-(3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤즈옥사진-4-일]아세트아미드;
N-{(2R)-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}-2-메톡시벤즈아미드;
N-{(2R)-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}-2-(메틸아미노)벤즈아미드;
N-{(2R)-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}니코틴아미드;
N-{(2R)-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}이소니코틴아미드;
N-{(2R)-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}-3-(디메틸아미노)벤즈아미드;
N-{(2R)-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}-2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)아세트아미드;
N-{(2R)-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}-6-히드록시니코틴아미드;
N-{(2R)-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}-2-(1 H-인돌-3-일)아세트아미드;
N-{(2R)-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}비시클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-7-카르복스아미드;
N-{(2R)-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}-4,7- 디메틸피라졸로[5,1-c][1,2,4]트리아진-3-카르복스아미드;
N-{(2R)-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}피라진-2-카르복스아미드;
N-{(2R)-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}-9H-퓨린-6-카르복스아미드;
N-{(2R)-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}퀴놀린-6-카르복스아미드;
N-{(2R)-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}-2,7-디메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-카르복스아미드;
N-{(2R)-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}-2-(피리미딘-2-일티오)아세트아미드;
N-{(2R)-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}-5-플루오로-1H-인돌-2-카르복스아미드;
N-{(2R)-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}-1,3-벤조티아졸-6-카르복스아미드;
N-{(2R)-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}-5-페닐-1,3-옥사졸-4-카르복스아미드;
N-{(2R)-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}-6-히드록시피리딘-2-카르복스아미드;
N-{(2R)-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤즈옥사진-7-카르복스아미드;
N-{(2R)-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}-3-히드록시피리딘-2-카르복스아미드;
N-{(2R)-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}-1H-벤즈이미다졸-5-카르복스아미드;
N-{(2R)-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}-1H-인돌-5-카르복스아미드;
N-{(2R)-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}-1-메틸-1H-인돌-2-카르복스아미드;
N-{(2R)-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}-1H-이미다졸-4-카르복스아미드;
N-{(2R)-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}-1H-인돌-6-카르복스아미드;
N-{(2R)-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}-1-메틸-1H-인돌-3-카르복스아미드;
N-{(2R)-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}-1H-인돌-7-카르복스아미드;
N-{(2R)-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}-3-[(메틸아미노)술포닐]벤즈아미드;
N-{(2R)-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}-3,4-비스(메틸술포닐)벤즈아미드;
N-{(2R)-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}-2-피리딘-3-일아세트아미드;
N-{(2R)-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}-5-히드록시-1H-인돌-2-카르복스아미드;
N-{(2R)-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}-1,5-디메틸-1H-피라졸-3-카르복스아미드;
N-{(2R)-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}-5-(메틸술포닐)-1H-인돌-2-카르복스아미드;
N-{(2R)-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}퀴녹살린-6-카르복스아미드;
N-{(2R)-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}-1,8-나프티리딘-2-카르복스아미드;
N-{(2R)-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}이미다조[2,1-b][1,3]벤조티아졸-2-카르복스아미드;
N-{(2R)-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}-2,6- 디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드;
N-{(2R)-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}-3-옥소-2,3-디히드로-1H-인다졸-4-카르복스아미드;
N-{(2R)-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}-3-히드록시-1H-인다졸-6-카르복스아미드;
N-{(2R)-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
2-(1H-벤즈이미다졸-1-일)-N-{(2R)-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}아세트아미드;
N-(2R)-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}-1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드;
N-{(2R)-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}-5-메틸-1H-피라졸-3-카르복스아미드;
N-{(2R)-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}-4-메틸-1,2,5-옥사디아졸-3-카르복스아미드;
6-클로로-N-{(2R)-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드;
N-{(2R)-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드;
N-{(2R)-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}이미다졸[1,2-a]피리미딘-2-카르복스아미드;
N-{(2R)-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}-2-[(4-메틸피리미딘-2-일)티오]아세트아미드;
N-{(2R)-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}-4-히드록시퀴놀린-2-카르복스아미드;
N-{(2R)-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}퀴놀린-8-카르복스아미드;
N-{(2R)-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}-5-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드;
N-{(2R)-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드;
N-{(2R)-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}-1,6-나프티리딘-2-카르복스아미드;
N-{(2R)-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}-2,1,3-벤즈옥사디아졸-5-카르복스아미드 1-옥사이드;
N-{(2R)-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드;
4-클로로-N-{(2R)-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}-1H-피라졸-3-카르복스아미드;
N-{(2R)-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}-5-페닐-1,3-옥사졸-4-카르복스아미드;
N-{(2R)-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
(2R)-2-(아세틸아미노)-N-{(2R)-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}-2-페닐에탄아미드;
N-{(2R)-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}-2-(2-히드록시페닐)아세트아미드;
(2R)-N-{(2R)-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}-2-[(메틸술포닐)아미노]-2-페닐에탄아미드;
(2S)-2-(아세틸아미노)-N-{(2R)-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}-2-페닐에탄아미드;
(2S)-N-{(2R)-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}-2-[(메틸술포닐)아미노]-2-페닐에탄아미드;
1-{(R)-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}-3-o-톨릴-우레아;
1-{(R)-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}-2-p-톨릴-우레아;
N-{(2S)-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시-2-메틸프로필}-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-4-카르복스아미드;
N-{(2S)-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시-2-메틸프로필}-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-4-카르복스아미드;
N-{(2S)-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시-2-메틸프로필}-4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-카르복스아미드;
(2S)-N-{(2S)-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시-2-메틸프로필}-2-히드록시-2-페네탄아미드;
N-{(2R)-3-[4-(4-클로로-2-메틸페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-4-카르복스아미드;
N-((2R)-3-{4-[2-(아미노카르보닐)-3,4-디클로로페녹시]피페리딘-1-일}-2-히드록시프로필)-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-4-카르복스아미드;
3-시아노-N-{(2S)-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}벤젠술폰아미드;
5-[({(2S)-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}아미노)-술포닐]-2-메톡시벤즈아미드;
N-{(2S)-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-4-술폰아미드 아세테이트 염;
N-{(2S)-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}-2,4-디플루오로벤젠술폰아미드;
N-{(2S)-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}메탄술폰아미드;
N-{(2S)-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}벤젠술폰아미드;
N-{(2S)-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}-1-페닐메탄술폰아미드;
N-{(2S)-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}-4-메톡시벤젠술폰아미드;
N-({5-[({(2S)-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}아미노)술포닐]-2-티에닐}메틸)벤즈아미드;
4-시아노-N-{(2S)-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}벤젠술폰아미드;
N-{5-[([(2S)-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}아미노)술포닐]-4-메틸-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드;
N-{(2S)-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}티오펜-2-술폰아미드;
4-[({(2S)-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}아미노)술포닐]벤조산;
N-{(2S)-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}-2,5-디메톡시벤젠술폰아미드;
N-{(2S)-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}-4-(페닐술포닐)티오펜-2-술폰아미드;
N-{(2S)-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}-5-(1,3-옥사졸-5-일)티오펜-2-술폰아미드;
N-{(2S)-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}-5-[1-메틸-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-3-일]티오펜-2-술폰아미드;
N-{(2S)-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}-5-피리딘-2-일티오펜-2-술폰아미드;
5-클로로-N-(2S)-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-술폰아미드;
N-(2S)-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}-3,5-디메틸이속사졸-4-술폰아미드;
N-{(2S)-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}-2,1,3-벤조티아디아졸-4-술폰아미드;
N-{(2S)-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}-1-메틸-1H-이미다졸-4-술폰아미드;
N-{(2S)-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}-2,1,3-벤즈옥사디아졸-4-술폰아미드;
N-{(2S)-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}-5-이속사졸-3-일티오펜-2-술폰아미드;
메틸 3-[({(2S)-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}아미노)술포닐]티오펜-2-카르복실레이트;
2,6-디클로로-N-{(2S)-3-{4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}벤젠술폰아미드;
N-{(2S)-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}-3-메틸벤젠술폰아미드;
3-클로로-N-{(2S)-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}벤젠술폰아미드;
N-{(2S)-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}프로판-2-술폰아미드;
N-{(2S)-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}프로판-1-술폰아미드;
N-{(2S)-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}-5-메틸-1-페닐-1H-피라졸-4-술폰아미드;
3-클로로-N-{(2S)-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}-2-메틸벤젠술폰아미드;
메틸 5-[({(2S)-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}아미노)술포닐]-2-메틸-3-푸로에이트;
메틸 5-[({(2S)-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}아미노)술포닐]-1-메틸-1H-피롤-2-카르복실레이트;
N-{(2S)-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}-3,4-디메톡시벤젠술폰아미드;
5-클로로-N-{(2S)-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}티오펜-2-술폰아미드;
N-{(2S)-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}-6-모르폴린-4-일피리딘-3-술폰아미드;
N-{2-클로로-4-[({(2S)-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}아미노)술포닐]페닐}아세트아미드;
N-{(2S)-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}-2,3-디히드록시퀴녹살린-6-술폰아미드;
N-{(2S)-3-{4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}-2,4-디메톡시벤젠술폰아미드;
5-[({(2S)-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}아미노)술포닐]-2-메톡시벤즈아미드;
N-{(2S)-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}-2-메틸벤젠술폰아미드;
N-{(2S)-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}-2,4-디메틸-1,3-티아졸-5-술폰아미드;
N-{(2S)-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}-2-히드록시퀴녹살린-6-술폰아미드;
N-{(2S)-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤즈옥사진-7-술폰아미드;
N-{(2S)-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}피리딘-3-술폰아미드;
4'-시아노-N-{(2S)-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}비페닐-2-술폰아미드;
N-{(2S)-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}-1,2-디메틸-1H-이미다졸-4-술폰아미드;
4-아세틸-N-{(2S)-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}벤젠술폰아미드;
N-{(2S)-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}-4-(메틸술포닐)벤젠술폰아미드;
2-클로로-4-시아노-N-{(2S)-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)-피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}벤젠술폰아미드;
N-{(2S)-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}-1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-술폰아미드;
N-[(2R)-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)-1-피페리디닐]-2-히드록시프로필]-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복스아미드;
N-{(2S)-3-[4-(4-클로로-2-메틸페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-4-카르복스아미드 아세테이트;
N-{(2S)-3-{4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-4-카르복스아미드;
N-{(2S)-3-{4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-4-카르복스아미드;
N-{(2R)-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}-7-[(메틸아미노)술포닐]-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-4-카르복스아미드;
N-{(2R)-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}-7-{ [(2-히드록시에틸)아미노]술포닐}-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-4-카르복스아미드 아세테이트 염;
7-[(시클로프로필아미노)술포닐]-N-{(2R)-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-4-카르복스아미드;
7-(아제티딘-1-일술포닐)-N-{(2R)-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-4-카르복스아미드 아세테이트 염;
7-(아미노술포닐)-N-{(2R)-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-4-카르복스아미드;
N-{(2R)-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}-7-[(디메틸아미노)술포닐]-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-4-카르복스아미드;
N-{(2R)-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}-7-[(3-히드록시-3-메틸아제티딘-1-일)술포닐]-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-4-카르복스아미드 아세테이트;
N-[(2R)-3-(4-{3,4-디클로로-2-[(시클로프로필아미노)카르보닐]페녹시}피페리딘-1-일)-2-히드록시프로필]-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-4-카르복스아미드 아세테이트 염;
N-{(2R)-3-[4-(3-클로로-4-시아노페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-4-카르복스아미드;
N-((2R)-2-히드록시-3-{4-[4-(메틸술포닐)페녹시]피페리딘-1-일}프로필)-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-4-카르복스아미드;
N-{(2R)-3-[4-(4-시아노페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-4-카르복스아미드;
N-((2R)-3-{4-[2-(아미노카르보닐)-4-클로로페녹시]피페리딘-1-일}-2-히드록시프로필)-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-4-카르복스아미드;
N-[(2R)-3-(4-{4-클로로-2-[(메틸아미노)카르보닐]페녹시}피페리딘-1-일)-2-히드록시프로필]-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-4-카르복스아미드;
메틸 5-클로로-2-{[1-((2R)-2-히드록시-3-{[(1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-4-일)카르보닐]아미노}프로필)피페리딘-4-일]옥시}벤조에이트 아세테이트 염;
N-((2R)-3-{4-[2-(아미노술포닐)-3,4-디클로로페녹시]피페리딘-1-일}-2-히드록시프로필)-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-4-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트 염;
N-[(2R)-3-(4-{3,4-디클로로-2-[(메틸아미노)술포닐]페녹시}피페리딘-1-일)-2-히드록시프로필]-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-4-카르복스아미드 아세테이트 염;
N-[(2R)-3-(4-{3,4-디클로로-2-[(시클로프로필아미노)술포닐]페녹시}피페리딘-1-일)-2-히드록시프로필]-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-4-카르복스아미드 아세테이트 염;
N-{(2R)-3-[4-(3-클로로-4-시아노페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필]-7-(메틸술포닐)-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-4-카르복스아미드;
N-(2R)-3-{4-(4-클로로-2-메틸페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시-2-메틸프로필}-6-(메틸술포닐)-1H-인돌-3-카르복스아미드;
N-{(2R)-3-{4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}-6-(메틸술포닐)-1H-인돌-3-카르복스아미드;
N-{(2R)-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}-7-플루오로-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-4-카르복스아미드;
N-{(2R)-3-[4-(4-클로로-2-메틸페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}-7-플루오로-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-4-카르복스아미드;
N-{(2R)-3-[4-(4-클로로-2-메틸페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}-6-(메틸술포닐)-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-4-카르복스아미드;
N-{(2R)-3-[4-(2,4-디클로로-3-메틸페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}-6-(메틸술포닐)-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-4-카르복스아미드;
N-{(2R)-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}-7-(메틸술포닐)-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-4-카르복스아미드 아세테이트 염;
N-{(2R)-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}-7-(메틸술포닐)-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-4-카르복스아미드 아세테이트 염;
N-{(2R)-3-[4-(2,4-디클로로-3-메틸페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}-7-(메틸술포닐)-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-4-카르복스아미드 아세테이트 염;
N-{(2R)-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}-6-(메틸술포닐)-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-4-카르복스아미드;
N-{(2R)-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}-6-플루오로-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-4-카르복스아미드;
N-{(2R)-3-[4-(4-클로로-2-메틸페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}-6-플루오로-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-4-카르복스아미드;
N-((2R)-3-{4-[3,4-디클로로-2-(메틸술포닐)페녹시]피페리딘-1-일}-2-히드록시프로필)-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-4-카르복스아미드 아세테이트 염;
N-{(2R)-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드 아세테이트 염;
N-{(2R)-3-[4-(4-클로로-2-메틸페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드 아세테이트 염;
N-{(2R)-3-[4-(2,4-디클로로-3-메틸페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드;
N-{(2R)-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}-2-(2-옥소퀴녹살린-1(2H)-일)아세트아미드;
N-{(2R)-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필]-3-옥소-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복스아미드;
N-{(2R)-3-[4-(4-클로로-2-메틸페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-{(2R)-3-[4-(2,4-디클로로-3-메틸페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-{(2R)-3-{4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일}-2-히드록시프로필}-1-옥소-1,2-디히드로-2-메틸이소퀴놀린-4-카르복스아미드;
N-{(2R)-3-{4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}-2-옥소-1,2-디히드로-1-메틸퀴놀린-4-카르복스아미드;
N-{(2R)-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}-8-플루오로-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-4-카르복스아미드; 또는
N-{(2R)-3-[4-(4-클로로-2-메틸페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}-8-플루오로-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-4-카르복스아미드가 있다.
화학식 (I) 또는 (Ia)의 화합물은 하기 화학식 (II)의 화합물을
(i) Y가 결합, CH2, NR35, CH2NH, CH2NHC(O), CH(OH), CH(NHCOR33), CH(NHSO2R34), CH2O 또는 CH2S이고, Z는 C(O)이고, R35는 수소가 아니고, R33및 R34는 상기 정의된 바와 같을 경우, 염기 (예를 들어 디이소프로필에틸아민)의 존재하에서, 임의로는 커플링제 (예를 들어 브로모-트리스-피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트, PyBrOP 또는 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸루로늄 헥사플루오로포스페이트)의 존재하에서 하기 화학식 (IIIa)의 화합물과 반응시키고;
(ii) Y가 NH이고, Z가 C(O)일 경우, 하기 화학식 (IIIb)의 화합물과 반응시키거나; 또는
(iii) Y가 결합이고, Z가 S(O)2일 경우, 염기 (예를 들어 피리딘)의 존재하에서 하기 화학식 (IIIc)의 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다.
상기 식에서,
X, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R32, m 및 n은 상기 정의된 바와 같고,
L1은 이탈기 (예를 들어 히드록실 또는 클로라이드 이탈기)이다.
화학식 (II)의 화합물은 WO 00/58305 또는 WO 01/77101에 기재된 바와 같이 제조하거나, 또는 하기 화학식 (IV)의 화합물을 하기 (i) 내지 (viii) 중 어느 한 방법으로 반응시켜 제조할 수 있다.
상기 식에서, X 및 R1은 상기 정의된 바와 같다.
화학식 (IV)의 화합물을
(i) m 및 n이 0이고, R2, R3, R5및 R6이 수소이고, R4및 R32가 화학식 (I)에 정의된 바와 같으면 하기 화학식 (V)의 화합물과 반응시킨 후에, 암모니아, 아민 R32-NH2또는 아지드화나트륨과 반응시키고, 이어서, 예를 들어 트리페닐포스핀으로 환원시킨다.
상기 식에서, L2는 이탈기 (예를 들어 클로로 또는 노실옥시 {3-NO2-C6H4-S(O)2O-})이다.
(ii) m 및 n이 0이고, R2및 R3이 수소이고, R4, R5, R6및 R32가 화학식 (I)에 정의된 바와 같으면, 화학식 (VI)의 화합물과 반응시킨 후에, 예를 들어 P1및 P2가 프탈아미드를 형성한 경우 히드라진을 사용하여 탈보호시킨다.
상기 식에서, P1및 P2는 단독으로 또는 함께, 적합한 보호기 (예를 들어 함께 프탈아미드를 형성함)이거나, 또는 P1또는 P2중 하나가 R32이다.
(iii) m이 0이고, n이 1이고, R2및 R3이 수소이고, R4, R5, R6, R7, R8및 R32가 화학식 (I)에 정의된 바와 같으면, 화학식 (VII)의 화합물과 반응시킨 후에, 예를 들어 P1및 P2가 프탈아미드를 형성한 경우 히드라진을 사용하여 탈보호시킨다.
상기 식에서, P1및 P2는 단독으로 또는 함께, 적합한 보호기 (예를 들어 함께 프탈아미드를 형성함)이거나, 또는 P1또는 P2중 하나가 R32이다.
(iv) m 및 n이 1이고, R2및 R3이 수소이고, R4, R5, R6, R7, R8및 R32가 화학식 (I)에 정의된 바와 같으면, 화학식 (VIII)의 화합물과 반응시킨 후에, 예를 들어 P1및 P2가 프탈아미드를 형성한 경우 히드라진을 사용하여 탈보호시킨다.
상기 식에서, L2는 화학식 (V)에 정의된 바와 같고, P1및 P2는 단독으로 또는 함께, 적합한 보호기 (예를 들어 함께 프탈아미드를 형성함)이거나, 또는 P1또는 P2중 하나가 R32이다.
(v) m이 1이고, n이 0이고, R2및 R3이 수소이고, R5및 R6이, 독립적으로, 수소, C1-6알킬 또는 C3-6시클로알킬이고, R4및 R32가 화학식 (I)에 정의된 바와 같으면, 화학식 (IX)의 화합물과 반응시킨 후에, 예를 들어 P1및 P2가 프탈아미드를 형성한 경우 히드라진을 사용하여 탈보호시킨다.
상기 식에서, L2는 화학식 (V)에 정의된 바와 같고, P1및 P2는 단독으로 또는 함께, 적합한 보호기 (예를 들어 함께 프탈아미드를 형성함)이거나, 또는 P1또는 P2중 하나가 R32이다.
(vi) m이 1이고, n이 0이고, R2, R3, R5및 R6이 수소이고, R4및 R32가 화학식 (I)에 정의된 바와 같으면, 화학식 (X)의 화합물과 반응시킨 후에, 암모니아, 아민 R32-NH2또는 아지드화나트륨과 반응시키고, 이어서, 예를 들어 트리페닐포스핀으로 환원시킨다.
상기 식에서, L2는 이탈기 (예를 들어 브롬)이다.
(vii) m이 1이고, n이 0이고, R2, R3, R5및 R6이, 독립적으로, 수소, C1-6알킬 또는 C3-6시클로알킬이고, R1, R4및 R32가 화학식 (I)에 정의된 바와 같으면, 화학식 (XI)의 화합물과 반응시킨 후에, 히드라이드 (예를 들어 나트륨 보로히드라이드)를 사용하여 환원시키거나 또는 적절한 유기금속종 (예를 들어 R4MgX, 이 때 X는 할라이드임)을 첨가한다.
상기 식에서, P1및 P2는 단독으로 또는 함께, 적합한 보호기 (예를 들어 함께 프탈아미드를 형성함)이거나, 또는 P1또는 P2중 하나가 R32이다.
(viii) m이 1이고, n이 1이고, R2, R3, R5, R6, R7및 R8이, 독립적으로, 수소, C1-6알킬 또는 C3-6시클로알킬이고, R1, R4및 R32가 화학식 (I)에 정의된 바와 같으면, 화학식 (XII)의 화합물과 반응시킨 후에, 히드라이드 (예를 들어 나트륨 보로히드라이드)를 사용하여 환원시키거나 또는 적절한 유기금속종 (예를 들어 R4MgW, 이 때 W는 할라이드임)을 첨가한다.
상기 식에서, P1및 P2는 단독으로 또는 함께, 적합한 보호기 (예를 들어 함께 프탈아미드를 형성함)이거나, 또는 P1또는 P2중 하나가 R32이다.
m이 0이고, n이 0이고, R2, R3, R5및 R6이, 독립적으로, 수소, C1-6알킬 또는 C3-6시클로알킬이면, 화학식 (II)의 화합물은 화학식 (XIII)의 화합물을 화학식 (XIV)의 화합물과 반응시킨 후에, 재배열하고 (예를 들어, 페닐요오도늄 디아세테이트를 사용함 [Tetrahedron Letters, 2001, 42, 1449]) 적절하게 환원시키거나 (예를 들어, 나트륨 보로히드라이드를 사용함), 또는 적절한 유기금속 (예를 들어 R4MgW, 이 때 W는 할라이드임)을 첨가하여 제조할 수 있다.
상기 식에서, X 및 R1은 화학식 (I)에 정의된 바와 같고, L3은 수소 또는 이탈기 (예를 들어 에톡시, N,O-디메틸히드록실아민)이다.
상기 식에서, M은 금속 (예를 들어 Li 또는 Na)이고, L4는 아미노기 (예를 들어 암모늄)이다.
m이 0이고, n이 1이고, R2, R3, R5, R6, R7및 R8이, 독립적으로, 수소, C1-6알킬 또는 C3-6시클로알킬이면, 화학식 (II)의 화합물은 염기 (예를 들어 LDA 또는 n-부틸리튬)의 존재하에서 화학식 (XX)의 화합물을 화학식 (XXI)의 화합물과 반응시킨 후에, 가수분해하여 L5기를 제거하고, 재배열하고 (예를 들어, 페닐요오도늄 디아세테이트를 사용함) 적절하게 환원시키거나 (예를 들어, 나트륨 보로히드라이드를 사용함), 또는 적절한 유기금속 (예를 들어 R4MgW, 이 때 W는 할라이드임)을 첨가하여 제조할 수 있다.
상기 식에서, X, R1및 R4는 상기 화학식 (I)에 정의된 바와 같고, Z는 알데히드 보호기 (예를 들어 시아노히드린 또는 디티안)이다.
상기 식에서,
R5, R6, R7및 R8은 상기 정의된 바와 같고, L5는 알콕시 또는 아미노기 (예를 들어 에톡시 또는 암모늄)이다.
화학식 (V)의 화합물은 화학식 (XXII)의 화합물을 과산 (peracid) (예를 들어 메타-클로로퍼벤조산)과 반응시키거나 또는 샤플리스 (Sharpless) 비대칭 에폭시드화 조건 [J. Am. Chem. Soc. 1980, 102, 5974-5976]을 사용한 후에, 이탈기 (예를 들어 노실옥시)로서 알콜을 활성화시켜 제조할 수 있다.
화학식 (VI)의 화합물은
(a) R5및 R6이 둘다 수소이면, 화학식 (XXIII)의 화합물을 과산 (예를 들어 메타-클로로퍼벤조산)과 반응시키거나 또는 샤플리스 (Sharpless) 비대칭 에폭시드화 조건을 사용한 후에, 예를 들어 프탈이미드, 1,1-(아조디카르보닐)디피페리딘 및 트리부틸포스핀을 사용하는 미쯔노부 (Mitsunobu) 반응 [Tetrahedron Lett. 1993, 34, 1639]을 사용하고,
(b) R5및 R6이, 독립적으로, 수소, C1-6알킬 또는 C3-6시클로알킬이면, 화학식 (XXIV)의 화합물을 황 일리드 (예를 들어 트리메틸술포늄메틸리드, [J. Am. Chem. Soc. 1965, 87, 1353-1364]); 또는 포스포늄 일리드 (예를 들어 티페닐포스포늄메틸리드)와 반응시킨 후에, 여기서 생성된 알켄을 과산 (예를 들어 메타-클로로퍼벤조산)으로 에폭시드화시켜 제조할 수 있다.
상기 식에서, P1및 P2는 단독으로 또는 함께, 적합한 보호기 (예를 들어 함께 프탈아미드를 형성함)이거나, 또는 P1또는 P2중 하나가 R32이다.
화학식 (VII)의 화합물은 화학식 (XXV)의 화합물을 황 일리드 (예를 들어 트리메틸술포늄메틸리드) 또는 포스포늄 일리드 (예를 들어 티페닐포스포늄메틸리드)와 반응시킨 후에, 여기서 생성된 알켄을 과산 (예를 들어 메타-클로로퍼벤조산)으로 에폭시드화시켜 제조할 수 있다.
상기 식에서, P1및 P2는 단독으로 또는 함께, 적합한 보호기 (예를 들어 함께 프탈아미드를 형성함)이거나, 또는 P1또는 P2중 하나가 R32이다.
화학식 (VIII)의 화합물은 화학식 (XXV)의 화합물을 에틸 아세테이트 음이온 (이것은 에틸 아세테이트에 리튬 디이소프로필아미드를 작용시켜 제조할 수 있음)과 반응시킨 후에 여기서 생성된 에스테르를 환원시키거나, 또는 예를 들어, 비닐 마그네슘 그리냐드 (Grignard)와 반응시킨 후에 알켄에 수소화붕소첨가 (예를 들어 카테콜 보란)/산화 (예를 들어 수소 퍼옥사이드)시켜 제조할 수 있다.
화학식 (IX)의 화합물은 화합물 (VIII)의 화합물과 유사한 방식으로 화학식 (XXIV)의 화합물로부터 제조할 수 있다.
화학식 (X)의 화합물은 화학식 (XXVI)의 화합물을 과산 (예를 들어 메타-클로로퍼벤조산)과 반응시킨 후에, 이탈기 (예를 들어 노실옥시)로서 1차 알콜을 선택적으로 활성화시켜 제조할 수 있다.
또한, 화학식 (I) 및 (Ia)의 화합물은 상기 기재된 방법의 통상적인 응용, 당업계에 공지된 방법 또는 하기의 실시예의 방법에 의해 제조할 수 있다. 상기 명시된 중간체는 시판되거나, 또는 당업계에 공지된 방법을 사용 또는 응용하여 제조할 수 있다.
본 발명의 다른 면에서는
a. 실온의 적합한 용매 중에서 4-히드록시피페리딘을 적합한 염기와 반응시키는 단계; 및,
b. 50 내지 90 ℃의 온도 범위 또는 사용된 용매의 환류 온도에서, 상기 제조된 혼합물 및 1,2-디클로로-4-플루오로벤젠을 가열하는 단계를 포함하는, 4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘의 제조 방법이 제공된다.
다른 면에서, 본 발명은 실온 (10 내지 30 ℃)의 적합한 용매 {예컨대: 에테르 [예를 들어 테트라히드로푸란 또는 메틸 tert-부틸 에스테르], 방향족 용매 [예컨대 톨루엔] 또는 이 용매들의 혼합물} 중에서 4-히드록시피페리딘을 적합한 염기 {예컨대 알칼리 금속 (바람직하게는 나트륨 또는 칼륨) C1-10알콕시드 [예컨대 C4-103차 알콕시드 (예를 들어 C4-63차 알콕시드)], 예를 들어 칼륨 tert-부톡시드 또는 칼륨 3,7-디메틸-3-옥탄옥사이드}와 반응시키는 단계; 및 50 내지 90 ℃의 온도 범위 또는 사용된 용매의 환류 온도에서, 상기 제조된 혼합물 및 1,2-디클로로-4-플루오로벤젠을 가열하는 단계를 포함하는, 4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘의 제조 방법을 제공한다.
또다른 면에서, 본 발명은 실온 (10 내지 30 ℃)의 적합한 용매 {예컨대: 에테르 [예를 들어 테트라히드로푸란 또는 메틸 tert-부틸 에스테르], 방향족 용매 [예컨대 톨루엔] 또는 이 용매들의 혼합물} 중에서 4-히드록시피페리딘을 적합한 염기 {예컨대 알칼리 금속 (바람직하게는 나트륨 또는 칼륨) C1-10알콕시드 (예컨대 C4-103차 알콕시드), 예를 들어 C1-63차 알콕시드 (예컨대 C4-63차 알콕시드), 예를 들어 칼륨 tert-부톡시드}와 반응시키는 단계; 및 50 내지 90 ℃의 온도 범위 또는 사용된 용매의 환류 온도에서, 상기 제조된 혼합물을 가열하고, 1,2-디클로로-4-플루오로벤젠을 첨가하는 단계를 포함하는, 4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘의 제조 방법을 제공한다.
3차 알콕시드의 예로는 칼륨 tert-부톡시드 및 칼륨 3,7-디메틸-3-옥탄옥사이드가 있다.
또다른 면에서 본 발명은 화학식 (I) 및 (Ia)의 화합물의 제조 방법을 제공한다.
본원에 정의된 화학식 (VI), (VII) 및 (VIII)의 중간체는 신규 화합물이고,이 중간체들과 이들의 제조 방법은 본 발명의 또다른 특징으로서 제공된다.
본 발명의 화합물은 약제로서, 특히 케모카인 수용체 (특히 CCR3) 활성 조정제로서의 활성을 가지며, 자가면역성, 염증성, 증식성 또는 과다증식성 질환, 또는 면역-매개성 질환 (이식된 기관 또는 조직의 거부 및 후천성 면역결핍 증후군 (AIDS)을 포함)의 치료에 사용될 수 있다.
일면에서 이들 상태의 예로는
(1) (기도) 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD) (예컨대 비가역 COPD)을 비롯한 기도 폐쇄성 질환; 천식 {예컨대 기관지성, 알레르기성, 내인성, 외인성 또는 먼지 천식, 특히 만성 또는 난치성 천식 (예를 들어 후기 천식 또는 기도 과다-반응도)}; 기관지염 {예컨대 호산성 기관지염}; 기름막 비염 (rhinitis caseosa), 비후 비염, 화농성 비염, 건성 비염 또는 약물성 비염을 포함하는 급성, 알레르기성, 위축성 비염 또는 만성 비염; 크룹성, 섬유소성 또는 거짓막 비염 또는 연주창 비염을 포함하는 막 비염; 신경성 비염 (건초열)을 포함하는 계절성 비염 또는 혈관운동 비염; 사르코이드증; 농부폐 및 관련 질환; 코 폴립증; 폐섬유증, 특발 간질 폐렴, 진해제 활성, 기도의 염증 상태와 관련된 만성 기침의 치료 또는 의원성 (iatrogenic) 기침;
(2) (뼈 및 관절) 류마티스성, 감염성, 자가면역, 음성혈청반응 척추관절병증 (예컨대 강직 척추염, 건선 관절염을 포함하는 관절염 또는 라이터병 (Reiter's disease), 베체트병 (Behcet's disease), 쇼그렌 (Sjogren) 증후군 또는 전신성 경화증을 비롯한 관절염;
(3) (피부 및 눈) 건선, 아토피 피부염, 접촉 피부염 또는 다른 습진 피부염, 지루 피부염, 편평태선, 천포창, 물집 천포창, 물집표피박리증, 두드러기, 피부혈관염, 홍반혈관염, 피부 호산구증가증, 포도막염, 원형탈모증 또는 봄철 결막염;
(4) (위장관) 체강 질환, 직장염, 호산성 위창자염, 비만세포증, 크론병 (Crohn's disease), 궤양 결장염, 과민성 장 질환, 또는 창자와 먼 곳에 영향을 주는 음식 관련 알레르기 (예를 들어 편두통, 비염 또는 습진);
(5) (동종이식 거부) 예를 들어, 신장, 심장, 간, 폐, 골수, 피부 또는 각막의 이식 후의 급성 및 만성 동종이식 거부; 또는 만성 이식편대숙주 질환; 및(또는)
(6) (기타 조직 또는 질환) 알츠하이머병, 다발성 경화증, 죽상경화증, 후천성 면역결핍 증후군 (AIDS), 루푸스 장애 (예컨대 홍반 루푸스 또는 전신성 루푸스), 홍반, 하시모또 (Hashimoto) 갑상선염, 중증근육무력증, 타입 I 당뇨병, 신장 증후군, 근막 호산구증가증, 과다 IgE 증후군, 나병 (예컨대 나병종 나병), 치주 질환, 세자리 (Sezary) 증후군, 특발혈소판감소자색반병 또는 월경 주기 장애가 있다.
본 발명의 화합물은 또한 H1 길항제이고, 알레르기성 장애의 치료에 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 통상적으로 감기라고 지칭되는 징후 및(또는) 증상 (예를 들어, 감기 또는 인플루엔자 또는 관련된 다른 호흡기 바이러스 감염의 징후및(또는) 증상)을 제어하는데 사용될 수 있다.
본 발명의 또다른 특징에 따라, 요법 (예방을 포함함)에 의한 온혈동물 (예컨대, 인간)의 치료 방법에 사용하기 위한 화학식 (I) 또는 (Ia)의 화합물, 또는 제약상 허용가능한 그의 염 또는 그의 용매화물이 제공된다.
본 발명의 또다른 특징에 따라, 케모카인 수용체 활성 (특히 CCR3 수용체 활성)의 조정 또는 H1의 길항과 같은 치료를 필요로 하는 온혈동물, 예컨대 인간에게 화학식 (I) 또는 (Ia)의 화합물, 또는 제약상 허용가능한 그의 염 또는 그의 용매화물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 동물에서 케모카인 수용체 활성을 조정하거나 또는 H1을 길항시키는 방법이 제공된다.
본 발명은 또한 의약으로 사용하기 위한 화학식 (I) 또는 (Ia)의 화합물, 또는 제약상 허용가능한 그의 염 또는 그의 용매화물을 제공한다.
또다른 면에서, 본 발명은 요법 (예를 들어, 온혈동물, 예컨대 인간에서 케모카인 수용체 활성 (특히 CCR3 수용체 활성)의 조정 또는 H1의 길항)에 사용하기 위한 의약의 제조에 있어서 화학식 (I) 또는 (Ia)의 화합물, 또는 제약상 허용가능한 그의 염 또는 그의 용매화물의 용도를 제공한다.
본 발명은 또한 온혈동물, 예컨대 인간에서,
(1) (기도) 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD) (예컨대 비가역 COPD)을 비롯한 기도 폐쇄성 질환; 천식 {예컨대 기관지성, 알레르기성, 내인성, 외인성 또는 먼지 천식, 특히 만성 또는 난치성 천식 (예를 들어 후기 천식 또는 기도 과다-반응도)}; 기관지염 {예컨대 호산성 기관지염}; 기름막 비염, 비후 비염, 화농성 비염,건성 비염 또는 약물성 비염을 포함하는 급성, 알레르기성, 위축성 비염 또는 만성 비염; 크룹성, 섬유소성 또는 거짓막 비염 또는 연주창 비염을 포함하는 막 비염; 신경성 비염 (건초열)을 포함하는 계절성 비염 또는 혈관운동 비염; 사르코이드증; 농부폐 및 관련 질환; 코 폴립증; 폐섬유증, 특발 간질 폐렴, 진해제 활성, 기도의 염증 상태와 관련된 만성 기침의 치료 또는 의원성 기침;
(2) (뼈 및 관절) 류마티스성, 감염성, 자가면역, 음성혈청반응 척추관절병증 (예컨대 강직 척추염, 건선 관절염을 포함하는 관절염 또는 라이터병, 베체트병, 쇼그렌 증후군 또는 전신성 경화증을 비롯한 관절염;
(3) (피부 및 눈) 건선, 아토피 피부염, 접촉 피부염 또는 다른 습진 피부염, 지루 피부염, 편평태선, 천포창, 물집 천포창, 물집표피박리증, 두드러기, 피부혈관염, 홍반혈관염, 피부 호산구증가증, 포도막염, 원형탈모증 또는 봄철 결막염;
(4) (위장관) 체강 질환, 직장염, 호산성 위창자염, 비만세포증, 크론병, 궤양 결장염, 과민성 장 질환, 또는 창자와 먼 곳에 영향을 주는 음식 관련 알레르기 (예를 들어 편두통, 비염 또는 습진);
(5) (동종이식 거부) 예를 들어, 신장, 심장, 간, 폐, 골수, 피부 또는 각막의 이식 후의 급성 및 만성 동종이식 거부; 또는 만성 이식편대숙주 질환; 및(또는)
(6) (기타 조직 또는 질환) 알츠하이머병, 다발성 경화증, 죽상경화증, 후천성 면역결핍 증후군 (AIDS), 루푸스 장애 (예컨대 홍반 루푸스 또는 전신성 루푸스), 홍반, 하시모또 갑상선염, 중증근육무력증, 타입 I 당뇨병, 신장 증후군, 근막 호산구증가증, 과다 IgE 증후군, 나병 (예컨대 나병종 나병), 치주 질환, 세자리 증후군, 특발혈소판감소자색반병 또는 월경 주기 장애의 치료를 위한 의약의 제조에 있어서 화학식 (I) 또는 (Ia)의 화합물, 또는 제약상 허용가능한 그의 염의 용도를 제공한다.
다른 면에서, 화학식 (I) 또는 (Ia)의 화합물, 또는 제약상 허용가능한 그의 염은 천식 {예컨대 기관지성, 알레르기성, 내인성, 외인성 또는 먼지 천식, 특히 만성 또는 난치성 천식 (예를 들어 후기 천식 또는 기도 과다-반응도)} 또는 비염 {급성, 알레르기성, 위축성 비염 또는 만성 비염, 예컨대 기름막 비염, 비후 비염, 화농성 비염, 건성 비염 또는 약물성 비염을 포함함}; 크룹성, 섬유소성 또는 거짓막 비염 또는 연주창 비염을 포함하는 막 비염; 신경성 비염 (건초열)을 포함하는 계절성 비염 또는 혈관운동 비염의 치료에 유용하다.
또다른 면에서, 화학식 (I) 또는 (Ia)의 화합물, 또는 제약상 허용가능한 그의 염은 천식의 치료에 유용하다.
본 발명은 또한 천식 또는 비염의 치료에 사용하기 위한 의약의 제조에 있어서 화학식 (I) 또는 (Ia)의 화합물, 또는 제약상 허용가능한 그의 염의 용도를 제공한다.
본 발명은 또한 케모카인 매개성 질환 상태 (특히 CCR3 매개성 질환 상태, 특히 천식)의 치료를 필요로 하는 포유류에게 화학식 (I) 또는 (Ia)의 화합물, 또는 제약상 허용가능한 그의 염 또는 그의 용매화물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 온혈동물, 예컨대 인간에서 케모카인 매개성 질환 상태를 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명의 화합물, 또는 제약상 허용가능한 그의 염 또는 그의 용매화물을 온혈동물, 예컨대 인간에서 케모카인 수용체 (예를 들어 CCR3 수용체) 활성을 조정하거나 또는 H1을 길항시키는 치료에 사용하기 위해서, 상기 성분을 통상적으로 표준 제약 실시에 따라 제약 조성물로서 제제화한다.
따라서, 또다른 면에서 본 발명은 화학식 (I) 또는 (Ia)의 화합물, 또는 제약상 허용가능한 그의 염 또는 그의 용매화물 (활성 성분), 및 제약상 허용가능한 아쥬반트, 희석제 또는 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 다른 면에서 본 발명은 활성 성분을 제약상 허용가능한 아쥬반트, 희석제 또는 담체와 혼합하는 것을 포함하는 상기 조성물의 제조 방법을 제공한다. 투여 방식에 따라, 제약 조성물은 바람직하게는 활성 성분을 총 조성물을 기준으로 할 때 0.05 내지 99 중량％, 더욱 바람직하게는 0.05 내지 80 중량％, 더욱 더 바람직하게는 0.10 내지 70 중량％, 및 가장 바람직하게는 0.10 내지 50 중량％ 포함할 것이다.
본 발명의 제약 조성물은 치료하고자 하는 질환 상태에 대한 표준적인 방식으로, 예를 들어 국소 (예컨대 폐 및(또는) 기도 또는 피부에), 경구, 직장 또는 비경구적으로 투여될 수 있다. 상기 목적을 위해 본 발명의 화합물은 당업계에 공지된 수단에 의해 예를 들어, 에어로솔, 건조 산제, 정제, 캡슐, 시럽, 산제, 과립제, 수성 또는 유성 용액 또는 현탁제, (지질) 에멀젼, 분산가능한 산제, 좌제, 연고, 크림, 점적제 및 멸균 주사용 수성 또는 유성 용액 또는 현탁제의 형태로 제제화될 수 있다.
본 발명의 적합한 제약 조성물은 단위 제형을 경구 투여하는데 적합한 형태로서, 예를 들어 활성 성분을 0.1 mg 내지 1 g 함유하는 정제 또는 캡슐이다.
또다른 면에서 본 발명의 제약 조성물은 정맥내, 피하 또는 근육내 주사에 적합한 형태이다.
각 환자에게 본 발명의 화합물 0.01 mg/kg 내지 100 mg/kg, 바람직하게는 0.1 mg/kg 내지 20 mg/kg을 정맥내, 피하 또는 근육내 투여할 수 있으며, 이 조성물을 1일 1회 내지 4회 투여할 수 있다. 정맥내, 피하 및 근육내 투여는 볼러스 (bolus) 주사에 의해 실시할 수 있다. 별법으로, 정맥내 투여는 상당 시간에 걸친 지속적 주입에 의해 실시할 수 있다. 별법으로, 각 환자에게 일일 비경구 투여량과 대략 동등한 일일 경구 투여량의 조성물을 1일 1회 내지 4회 투여할 것이다.
본 발명은 이하의 비제한적인 실시예에 의해 예시되며, 별도로 언급되지 않는 한:
(i) 인용된1H NMR 데이타는 주 진단 양성자 (major diagnostic proton)에 대한 델타 값의 형태이고, 내부 표준인 테트라메틸실란 (TMS)에 상대적인 백만분의 1 (ppm)이고, 별도로 언급되지 않으면 용매로서 과중수소 (perdeuterio) DMSO-D6 (CD3SOCD3), 메탄올-D4 (CD30D) 또는 CDCl3를 사용하여 300 MHz 또는 400 MHz에서 측정했고;
(ii) 질량 분광 (MS)은 직접 노출 프로브를 사용하여 화학 이온화 (CI) 모드에서 70 전자 볼트의 전자 에너지로 실시하였고; 상기 이온화는 전자 충격 (EI) 또는 고속 원자 충돌 (FAB) 또는 전기분무 (ESI)에 의해 실시하였고; m/z 값이 주어진 경우, 일반적으로 모질량을 가리키는 이온만 보고했으며, 별도로 언급되지 않으면 인용된 매스 이온은 양성 매스 이온-(M+H)+이고;
(iii) 실시예 및 방법에서 표제 및 부제의 화합물은 어드밴스드 케미스트리 디벨롭먼트, 인크 (Advanced Chemistry Development, Inc)의 ACD/인덱스 명명 프로그램 버전 4.55를 사용하여 명명하였다.
(iv) 별도로 언급되지 않는다면, 역상 HPLC는 시메트리 (Symmetry), 노바팩 (NovaPak) 또는 엑스테라 (Xterra) 역상 실리카 컬럼을 사용하여 실시하였고;
(v) 하기 약어를 사용하였다.
APCI 대기압 CI
DMF N,N-디메틸포름아미드
HPLC 고압 액체 크로마토그래피
MTBE 메틸 tert-부틸 에테르
DMSO 디메틸술폭시드
THF 테트라히드로푸란
DCM 디클로로메탄
제조예 1
(2R)-1-아미노-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]프로판-2-올
단계 1: 2-{(2S)-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}-1H- 이소인돌-1,3(2H)-디온
에탄올 50 ㎖ 및 DMF 15 ㎖의 혼합물 중의 (R)-2-(옥시라닐메틸)-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 [Tetrahedron Asymmetry, 1996, 7, 1641] (5 g)을 4-(3,4-디클로로페녹시)-피페리딘 (6 g)으로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용액을 진공농축시키고, 잔류물을 톨루엔과 함께 2회 공비혼합하였다. 조물질을 크로마토그래피 (에틸 아세테이트)로 정제하여 황색 오일로서 부제의 화합물을 수득하였다.
단계 2: (2R)-1-아미노-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]프로판-2-올
에탄올 (100 ㎖) 중의 (S)-2-[3-[4-(3,4-디클로로페녹시)-1-피페리디닐]-2-히드록시프로필]-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 (4 g)을 히드라진 모노수화물 20 ㎖로 처리하여, 생성된 혼합물을 3시간 동안 환류시켰다. 반응물을 냉각시키고, 여과하였다. 여액을 증발시키고, 생성물을 크로마토그래피하여 (에틸 아세테이트) 황색 오일이었다가 정치시 응고되는 표제의 화합물 (2.5 g)을 수득하였다.
제조예 2
4-아미노-1-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]부탄-2-올
단계 1: 2-{4-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]-3-히드록시부틸}-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온
에탄올 (50 ㎖) 중의 4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘 (WO 0058305, WO 0177101) (4.40 g) 및 2-(2-옥시란-2-일에틸)-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 [J. Med. Chem. 1979, 22 (6), 631-9] (5.00 g)의 혼합물을 60 ℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고, 밤새 방치하였다. 형성된 결정을 여과수집하고, 차가운 에탄올로 세척하고, 진공건조시켜 백색 고체로서 부제의 화합물 (3.0 g)을 수득하였다.
단계 2: 4-아미노-1-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]부탄-2-올
에탄올 (75 ㎖) 및 수성 히드라진 35％ (15 ㎖)의 혼합물 중의 2-{4-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]-3-히드록시부틸}-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온(3.00 g)의 혼합물 용액을 4시간 동안 환류가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 따뜻한 디클로로메탄으로 분쇄하였다. 백색 고체를 여과하여 제거하고 여액을 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 혼합물을 여과하고, 용매를 증발시켜 황색 오일로서 수득한 표제의 화합물 (2.10 g)을 더 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
제조예 3
1-아미노-4-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]부탄-2-올
단계 1: 4-(3,4-디클로로페녹시)-1-(2-옥시란-2-일에틸)피페리딘
아세톤 (20 ㎖) 중의 4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘 (WO 0058305, WO 0177101) (2.00 g), 2-(2-브로모에틸)옥시란 [J. Am. Chem. Soc. 1981, 103, 7520-8] (1.36 g) 및 탄산칼륨 (2.2 g)의 혼합물을 50 ℃에서 12시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 유기층을 물, 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 혼합물을 여과하고, 용매를 증발시켜 황색 오일로서 수득한 부제의 화합물 (2.50 g)을 더 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
단계 2: 1-아미노-4-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]부탄-2-올
밀봉된 금속 튜브 내에서, 7 N 메탄올 중의 암모니아 (25 ㎖) 중의 4-(3,4-디클로로페녹시)-1-(2-옥시란-2-일에틸)피페리딘 (1.00 g)의 용액을 70 ℃에서 12시간 동안 가열하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 실리카겔 상에서 정제하여 (0 내지 10％ 메탄올 중의 7 N 암모니아/디클로로메탄) 황색 오일로서 표제의 화합물 (0.55 g)을 수득하였다.
제조예 4
(2R)-1-아미노-3-[4-(4-클로로페녹시)피페리딘-1-일]프로판-2-올
제조예 1에 기재된 바와 같이 제조하였다.
제조예 5
(2R)-1-아미노-3-[4-(4-클로로-3-플루오로페녹시)피페리딘-1-일]프로판-2-올
제조예 1에 기재된 바와 같이 제조하였다.
제조예 6
(2R)-1-아미노-3-[4-(3,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일]프로판-2-올
제조예 1에 기재된 바와 같이 제조하였다.
제조예 7
2R)-1-아미노-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]프로판-2-올
단계 1: 4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘
실온, 질소하에서 THF (900 ㎖) 중의 칼륨 tert-부톡시드 (110.9 g, 990 mmol)의 교반된 현탁액에 4-히드록시피페리딘 (50 g, 494 mmol)을 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 환류가열하고, 1,2-디클로로-4-플루오로벤젠 (98 g, 594 mmol)을 30분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 환류에서 1시간 동안 더 교반한 후에, 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (500 ㎖)로 희석하고, 물 (500 ㎖)로 세척하였다. 유기상을 추가의 에틸 아세테이트 (500 ㎖)로 희석하고, 1 M 염산 (200 ㎖)으로 추출하였다. 수성 추출물에 수산화나트륨 용액을 첨가하여 pH가 10을 초과하도록 조정하고, tert-부틸메틸 에테르 (750 ㎖)로 2회 추출하였다. 유기 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공농축시켜 암색 오일로서 부제의 화합물을 수득하여 그대로 다음 단계에 사용하였다.
별법의 단계 1: 4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘
실온에서 THF (200 ㎖) 중의 4-히드록시피페리딘 (50 g, 494 mmol)의 묽은 슬러리를 THF (650 ㎖) 중의 칼륨 tert-부톡시드 (110.9 g, 990 mmol)의 교반된 현탁액에 첨가하고, THF (50 ㎖)로 세척하였다. 생성된 혼합물을 질소하에서 20분 동안 교반하였다. 1,2-디클로로-4-플루오로벤젠 (98 g, 594 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 90분 동안 환류가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (500 ㎖)을 첨가하였다. 층을 분리하고, 유기 분획물에서 용매를 제거하였다.이어서, 물질을 MTBE와 10％ 수성 시트르산 용액 사이에 분배하였다. 층을 분리하고, 수성층을 추가의 MTBE (2×250 ㎖)로 세척하였다. 수성상에 10 N NaOH 용액을 첨가하여 pH > 10이 되도록 염기성화시키고, 생성물을 이소프로필 아세테이트 (2×300 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 염수 (300 ㎖)로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공농축시켜 암색 오일로서 수득한 부제의 화합물 (109.1 g, 90％)을 그대로 다음 단계에 사용하였다.
단계 2: (2S)-1-아지도-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]프로판-2-올
DMF (300 ㎖) 중의 (2R)-옥시란-2-일메틸 3-니트로벤젠술포네이트 (21.1 g, 81.3 mmol)을 트리에틸아민 (22.6 ㎖, 163.0 mmol)으로 처리한 후에, 4-(3,4-디클로로페녹시)-피페리딘 (20 g, 81.3 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 60 ℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물에 아지드화나트륨 (16 g, 243.9 mmol)을 첨가하고, 반응물을 72시간 동안 더 교반하였다. 용액을 조심스럽게 진공농축시키고, 잔류물을 물 (600 ㎖)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (1500 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 물 (500 ㎖)로 2회 세척한 후에, 염수 (200 ㎖)로 세척하고, 진공농축시켜 오일을 수득하였다.
단계 3: (2R)-1-아미노-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]프로판-2-올
단계 2에서 생성된 오일을 습윤 테트라히드로푸란 (225 ㎖) 중에 용해시키고, 트리페닐포스핀 (53.3 g, 203 mmol)으로 처리하였다. 반응물을 60 ℃에서 가열하고, 4시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 2 N 염산 (1000 ㎖)에 재용해시키고, 수성층을 에틸 아세테이트 (700 ㎖로 3회)로 추출하였다. 2 N 수산화나트륨 용액으로 수성상을 염기성화시키고, 디클로로메탄 (1000 ㎖로 3회)으로 추출하였다. 유기층을 모아서 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공농축시켰다. 조물질을 크로마토그래피 (8％ 메탄올 중의 7 N 암모니아/DCM)로 정제하여 황색 오일로서 표제의 화합물 (17 g)을 수득하였다.
제조예 8
(2R)-1-아미노-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]프로판-2-올
단계 1: (2R)-1-클로로-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]프로판-2-올
(S)-(+)-에피클로로히드린 (3.50 ㎖, 44.7 mmol)을 에탄올 (50 ㎖) 중의 4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘 (10.0 g, 40.6 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 20시간 후에, 물 (50 ㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 더 교반한 후에, 침전된 고체를 여과수집하고, 물로 세척하고, 50 ℃에서 2시간 동안 진공건조시켜 부제의 화합물을 수득하였다.
단계 2: (2R)-1-아미노-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]프로판-2-올
메탄올 (200 ㎖) 중의 수산화나트륨 (1.62 g, 40.6 mmol)의 용액을 이전 단계의 생성물에 첨가하고, 모든 고체가 용해되도록 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 암모니아 수용액 (28％, 80 ㎖)을 첨가하고, 주변 온도에서 3일 동안 계속 교반하였다. 용액의 부피가 100 ㎖가 되도록 진공농축시킨 후에, 염산 (0.5 M, 800 ㎖) 중에 용해시키고, 디에틸 에테르 (2×200 ㎖)로 추출하였다. 수성 추출물을 여과하여 불용성 불순물을 제거한 후에, 수산화나트륨을 첨가하여 알칼리화시키고, 디클로로메탄 (4×200 ㎖)으로 추출하면서 2상 혼합물을 여과하여 추가로 불용성 불순물을 제거하였다. 유기 추출물을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압증발시켜 오일로서 표제의 화합물 (10.6 g)을 수득하였다.
제조예 9
(2S)-1-아미노-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]-2-메틸프로판-2-올
[(2R)-2-메틸옥시란-2-일]메틸-3-니트로벤젠술포네이트를 사용하여 제조예 7에 기재된 바와 같이 제조하였다 (단계 2 및 3).
제조예 10
(2R)-1-아미노-3-[4-(4-클로로-2-메틸페녹시)-피페리딘-1-일]프로판-2-올
4-(4-클로로-2-메틸페녹시)-피페리딘으로부터 제조예 7에 기재된 바와 같이 제조하였다 (단계 2 및 3).
제조예 11
6-({1-[(2R)-3-아미노-2-히드록시프로필]피페리딘-4-일}옥시)-2,3-디클로로벤즈아미드
단계 1: tert-부틸 4-[2-(아미노카르보닐)-3,4-디클로로페녹시]피페리딘-1-카르복실레이트
-70 ℃, 질소 분위기하에서 건조 THF (250 ㎖) 중의 tert-부틸 4-[3,4-디클로로페녹시]피페리딘-1-카르복실레이트 (7.0 g, 20.3 mmol)의 교반된 용액에 sec-부틸 리튬 (18 ㎖, 시클로헥산 중의 1.3 M)을 적가하였다. 용액을 30분 동안 더 교반하였다. 이어서, 이 온도에서 고체 이산화탄소 펠렛 (과량)으로 처리하였다. 냉각조를 제거하고, 혼합물을 1시간에 걸쳐 실온으로 가온하면서 강하게 교반하였다. 1시간이 더 경과한 후에, 용액을 약 50 ㎖ 부피로 농축시키고, 이어서 탄산수소나트륨 수용액과 디에틸 에테르 사이에 분배하였다. 수성상을 디에틸 에테르 (3×)로 더 세척한 후에, pH 4가 되도록 산성화시키고, 디클로로메탄 (3×)으로 추출하였다. 추출물을 모아서 건조시키고 (황산마그네슘), 농축시켰다. 조질의 카르복실산 (2.5 g, 6.4 mmol)을 실온에서 72시간 동안 디클로로메탄 (50 ㎖) 중의 카르보닐-1,1-디이미다졸리드 (1.25 g, 7.7 mmol)로 처리하여 수득한 조질의 이미다졸리드를 진공농축시키고, 에탄올 (20 ㎖)에 재용해시키고, 오토클레이브 중에서 100 ℃에서 2시간 동안 35％ 수성 암모니아 (20 ㎖)로 처리하였다. 혼합물을 서서히 실온으로 냉각시켜 표제의 화합물을 결정화시켰다. 결정질 생성물을 여과하고, 물로 세척하였다. 에탄올/물로부터 재결정하여 부제의 화합물 (1.90 g)을 수득하였다.
단계 2: 2,3-디클로로-6-(피페리딘-4-일옥시)벤즈아미드
디클로로메탄 (10 ㎖) 중의 tert-부틸 4-[-[2-(아미노카르보닐)-3,4-디클로로페녹시]피페리딘-1-카르복실레이트 (1.8 g, 4.6 mmol)의 교반된 용액에 트리플루오로아세트산 (10 ㎖)을 첨가하였다. 실온에서 30분 후에, 용액을 진공농축시키고, 포화 탄산수소나트륨 수용액과 디클로로메탄 사이에 분배하였다. 수성층을 디클로로메탄으로 3회 더 재추출하고, 에틸아세테이트로 3회 추출하였다. 유기 추출물을 모아서 건조시키고 (무수 탄산칼륨), 농축시켜 백색 고체로서 부제의 화합물 (1.15 g)을 수득하였다.
단계 3: 6-({1-[(2R)-3-아미노-2-히드록시프로필]피페리딘-4-일}옥시)-2,3-디클로로벤즈아미드
단계 a: 디메틸포름아미드 (10 ㎖) 중의 2,3-디클로로-6-(피페리딘-4-일옥시)벤즈아미드 (1.1 g, 3.8 mmol)의 교반된 용액에 트리에틸아민 (1.06 ㎖, 7.6 mmol) 및 (2R)-글리시딜-3-니트로벤젠술포네이트 (1.0 g, 3.8 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 60 ℃에서 3시간 동안 가열하였다. 아지드화나트륨 (1.0 g, 15.2 mmol)을 첨가하고, 48시간 동안 더 온도를 유지하였다. 혼합물이 거의 건조되도록 진공농축 (분사 차폐)시키고, 생성물을 디클로로메탄과 탄산수소나트륨 수용액 사이에 분배하였다. 수성층을 디클로로메탄으로 재추출한 후에, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 모아서 건조시키고 (무수 탄산칼륨), 진공농축시켰다.
단계 b: 생성물을 테트라히드로푸란 (50 ㎖) 중에 재용해시키고, 물 (5 ㎖)로 처리하고, 트리페닐포스핀 (2.4 g)으로 처리하였다. 혼합물을 60 ℃에서 4시간 동안 가열한 후에, 진공농축시켰다. 생성물을 에틸 아세테이트와 1 N 수성 염산 사이에 분배하였다. 수성 추출물을 에틸 아세테이트로 더 세척한 후에, pH 11이 되도록 48％ 수산화나트륨 용액으로 염기성화시켰다. 수성층을 디클로로메탄 (3×)으로 추출하고, 유기 추출물을 모아서 건조시키고 (무수 탄산칼륨), 진공농축시켜 수득한 조질의 아민 생성물을 더 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다 (실시예 132 참조).
제조예 12
(R)-1-[4-(3,4-디클로로-페녹시)-피페리딘-1-일]-3-메틸아미노-프로판-2-올
에탄올 (15 ㎖) 중의 4-(3,4-디클로로페녹시)-1-[(2R)-옥시란-2-일메틸]피페리딘 (1 g, 3.31 mmol) 및 메틸아민 (2.56 ㎖, H2O 중의 40％, 33.1 mmol)의 용액을 밀봉 용기에 넣고 60 ℃에서 16시간 동안 가열하였다. 용매를 감압증발시키고, 잔류물을 8％ 디클로로메탄 중의 7 M 암모니아 메탄올로 용출하는 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제의 화합물 (875 mg)을 수득하였다.
제조예 13
(2R)-1-아미노-3-[4-(2,4-디클로로-3-메틸페녹시)피페리딘-1-일]프로판-2-올
4-(2,4-디클로로-3-메틸페녹시)-피페리딘을 사용하여 제조예 10에 기재된 바와 같이 제조하였다.
제조예 14
(2S)-1-아미노-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]프로판-2-올
(2S)-옥시란-2-일메틸-3-니트로벤젠술포네이트를 사용하여 제조예 7에 기재된 바와 같이 제조하였다.
제조예 15
(2R)-1-아미노-2-메틸-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]프로판-2-올
단계 1: 2-[[(2R)-2-메틸옥시라닐]메틸]-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온
건조 디메틸포름아미드 (15 ㎖) 중의 (2S)-(2-메틸옥시란-2-일)메틸 3-니트로벤젠술포네이트 (1.913 g, 7 mmole)의 용액에 칼륨 프탈이미드 (1.304 g, 7 mmole)를 첨가하였다. 혼합물을 50 ℃에서 5시간 동안 교반한 후에, 실온으로 냉각시켰다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 수성상을 에틸 아세테이트 (2×100 ㎖)로 세척하고, 유기 추출물을 모아서 물 (3×100 ㎖), 포화 염수 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공농축시켜 조질의 오렌지색 왁스를 수득하였다. 크로마토그래피 (실리카, 이소-헥산 중의 에틸 아세테이트 20％)로 정제하여 백색 고체로서 부제의 화합물 (0.864 g)을 수득하였다.
단계 2: 2-[(2R)-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시-2-메틸프로필]-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온.
에탄올 (20 ㎖) 중의 4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘 (0.985 g, 4 mmole), 2-[[(2R)-2-메틸옥시라닐]메틸]-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 (0.869 g, 4 mmole) 및 트리에틸아민 (0.809 g, 1.12 ㎖, 8 mmole)의 용액을 50 ℃에서 5시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 실온으로 냉각시키고, 진공농축하여 조질의 황색 검을 수득하였다. 플래시 크로마토그래피 (실리카, 용리제로서 2％ 디클로로메탄 중의 7 N 메탄올성 암모니아)로 황색 오일로서 부제의 화합물 (1.24 g)을 수득하였다.
단계 3: (2R)-1-아미노-2-메틸-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]프로판-2-올
에탄올 (5 ㎖) 중의 2-[(2S)-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시-2-메틸프로필]-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 (278 mg, 0.6 mmole)의 용액에 수성 메틸아민 (물 중의 40 중량％ 용액, 6 ㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반한 후에, 진공농축시켜 조질의 황색 유리를 수득하였다. 이 유리를 메탄올 (2 ㎖) 중에 용해시키고, 이소루트 (Isolute) 플래시 SCX 카트리지 (2 g)에 첨가하고, 메탄올 (25 ㎖) 및 7 N 메탄올 중의 암모니아 (25 ㎖)로 세척하였다. 메탄올성 암모니아를 진공농축시켜 황색 유리로서 표제의 화합물 (165 mg)을 수득하였다.
제조예 16
7-(클로로술포닐)-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-4-카르복실산
1-옥소-7-술포-1,2-디히드로이소퀴놀린-4-카르복실산 (5 g)을 클로로술폰산 (25 ㎖)에 첨가하였다. 혼합물을 100 ℃에서 84시간 동안 가열한 후에, 교반하면서 서서히 얼음 상에 적하시켰다. 혼합물을 여과하고, 잔류물을 물 및 에테르로 세척하고, 건조시켜 담황색 고체로서 7-(클로로술포닐)-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-4-카르복실산 (7.5 g)을 수득하였다.
제조예 17
7-[(메틸아미노)술포닐]-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-4-카르복실산
7-(클로로술포닐)-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-4-카르복실산 (1 g)을 수성 메틸아민 (60 ㎖)에 첨가하고, 혼합물을 18시간 동안 교반하였다. 진한 염산을 첨가하여 혼합물을 산성화시키고, 여과하여 담황색 고체로서 7-[(메틸아미노)술포닐]-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-4-카르복실산 (0.84 g)을 수득하였다.
제조예 18
1,2-디히드로-7-[[(2-히드록시에틸)아미노]술포닐]-1-옥소-4-이소퀴놀린카르복실산
7-(클로로술포닐)-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-4-카르복실산 (1 g)을 테트라히드로푸란 (3 ㎖) 중의 에탄올아민 (3 ㎖)에 첨가하고, 혼합물을 18시간 동안 교반하였다. 염산을 첨가하여 혼합물을 산성화시키고, 여과하여 백색 고체로서 1,2-디히드로-7-[[(2-히드록시에틸)아미노]술포닐]-1-옥소-4-이소퀴놀린카르복실산을 수득하였다.
제조예 19
7-[(시클로프로필아미노)술포닐]-1,2-디히드로-1-옥소-4-이소퀴놀린카르복실산
7-(클로로술포닐)-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-4-카르복실산 (1 g)을 테트라히드로푸란 (20 ㎖) 중의 시클로프로필아민 (3 ㎖)에 첨가하고, 혼합물을 18시간 동안 교반하였다. 염산을 첨가하여 혼합물을 산성화시키고, 여과하여 백색 고체로서 7-[(시클로프로필아미노)술포닐]-1,2-디히드로-1-옥소-4-이소퀴놀린카르복실산을 수득하였다.
제조예 20
7-(아제티딘-1-일술포닐)-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-4-카르복실산
7-(클로로술포닐)-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-4-카르복실산 (1 g)을 테트라히드로푸란 (5 ㎖) 및 아세토니트릴 (5 ㎖) 중의 아제티딘 (0.7 ㎖) 및 디이소프로필에틸아민 (0.4 ㎖)에 첨가하고, 혼합물을 72시간 동안 교반한 후에, 증발시켰다. 메탄올로부터 고체를 결정화시키고, 염산을 첨가하여 혼합물을 산성화시키고, 여과하여 백색 고체로서 7-(아제티딘-1-일술포닐)-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-4-카르복실산을 수득하였다.
제조예 21
7-(아미노술포닐)-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-4-카르복실산
7-(클로로술포닐)-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-4-카르복실산 (1 g)을 0.880 암모니아 (60 ㎖)에 첨가하고, 혼합물을 18시간 동안 교반하였다. 진한 염산을 첨가하여 혼합물을 산성화시키고, 여과하여 백색 고체로서 7-(아미노술포닐)-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-4-카르복실산을 수득하였다.
제조예 22
7-[(디메틸아미노)술포닐]-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-4-카르복실산
7-(클로로술포닐)-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-4-카르복실산 (0.8 g)을 디메틸아민 (15 ㎖)에 첨가하고, 혼합물을 18시간 동안 교반하였다. 진한 염산으로 혼합물을 산성화시키고, 여과하여 백색 고체로서 7-[(디메틸아미노)술포닐]-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-4-카르복실산을 수득하였다.
제조예 23
7-[(3-히드록시-3-메틸아제티딘-1-일)술포닐]-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-4-카르복실산
테트라히드로푸란 (8 ㎖) 중의 7-(클로로술포닐)-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-4-카르복실산 (1 g), 디이소프로필에틸아민 (3 ㎖) 및 3-메틸아제티딘-3-올 히드로클로라이드 (0.8 g)를 55 ℃에서 3일 동안 가열하였다. 염산으로 혼합물을 산성화시키고, 여과하여 연분홍색 고체로서 7-[(3-히드록시-3-메틸아제티딘-1-일)술포닐]-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-4-카르복실산을 수득하였다.
제조예 24
4-({1-[(2R)-3-아미노-2-히드록시프로필]피페리딘-4-일}옥시)-2-클로로벤조니트릴
단계 1: tert-부틸 4-(3-클로로-4-시아노페녹시)피페리딘-1-카르복실레이트
칼륨 tert-부톡시드 (5.57 g, 49.68 mmol)를 글라임 (glyme) (100 ㎖) 중의 tert-부틸 4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트 (5.00 g, 24.84 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반한 후에, 2-클로로-4-플루오로-벤조니트릴 (7.73 g, 49.68 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반한 후에, 에틸 아세테이트 (250 ㎖)와 물 (200 ㎖) 사이에 분배하였다. 유기층을 분리하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트:이소헥산 (4:1)으로 용출하는 플래시 크로마토그래피로 정제하여 무색 고체로서 부제의화합물 (3.45 g)을 수득하였다.
단계 2: 4-({1-[(2R)-3-아미노-2-히드록시프로필]피페리딘-4-일}옥시)-2-클로로벤조니트릴
디클로로메탄 (20 ㎖) 중의 tert-부틸 4-(3-클로로-4-시아노페녹시)피페리딘-1-카르복실레이트 (2.75 g, 9.09 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (20 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 90분 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 톨루엔 (2×20 ㎖)과 공비혼합한 후에, 물 (30 ㎖)에 용해시키고 수산화나트륨을 첨가하여 용액의 pH가 11이 되도록 하였다. 유리 염기를 DCM (5×100 ㎖)으로 추출하였다. 유기상을 모아서 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 감압하에서 제거하여 수득한 짙은 오일을 DMF (30 ㎖) 중에 용해시킨 후에, (2R)-옥시란-2-일메틸-3-니트로벤젠술포네이트 (2.35 g, 9.09 mmol) 및 트리에틸아민 (2.54 ㎖, 18.18 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 60 ℃에서 4시간 동안 가열한 후에, 아지드화나트륨 (1.36 g, 27.27 mmol)을 첨가하였다. 60 ℃에서 72시간 더 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 물 (50 ㎖)과 에틸 아세테이트 (100 ㎖) 사이에 분배하였다. 유기층을 분리하고, 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 THF (20 ㎖) 중에 용해시키고, 물 (2 ㎖) 및 트리페닐포스핀 (5.90 g, 22.72 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 60 ℃에서 16시간 동안 가열한 후에, 에틸 아세테이트 (100 ㎖)로 희석하였다. 용액을 1 N HCl (50 ㎖)로 세척하고, 수성층을 분리하고, 수산화나트륨으로 pH를 11이 되도록 조정하였다. 생성물을 DCM (4×100 ㎖)로 추출하였다. 유기상을 모아서 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 연황색 고체로서 표제의 화합물 (1.10 g)을 수득하였다.
제조예 25
(2R)-1-아미노-3-{4-[4-(메틸술포닐)페녹시]피페리딘-1-일}프로판-2-올
1-플루오로-4-(메틸술포닐)벤젠에서 출발하여 제조예 24에 기재된 바와 같이 제조하였다.
단계 1: tert-부틸 4-[4-(메틸술포닐)페녹시]피페리딘-1-카르복실레이트
단계 2: (2R)-1-아미노-3-{4-[4-(메틸술포닐)페녹시]피페리딘-1-일}프로판-2-올
제조예 26
4-({1-[(2R)-3-아미노-2-히드록시프로필]피페리딘-4-일}옥시)벤조니트릴
4-플루오로벤조니트릴에서 출발하여 제조예 24에 기재된 바와 같이 제조하였다.
단계 1: tert-부틸 4-(4-시아노페녹시)피페리딘-1-카르복실레이트
단계 2: 4-({1-[(2R)-3-아미노-2-히드록시프로필]피페리딘-4-일}옥시)벤조니트릴
제조예 27
tert-부틸 4-[4-클로로-2-(메톡시카르보닐)페녹시]피페리딘-1-카르복실레이트
0 ℃에서 디이소프로필아조디카르복실레이트 (5.2 ㎖, 26.8 mmol)를 THF(200 ㎖) 중의 5-클로로-2-히드록시 메틸벤조에이트 (5.0 g, 26.8 mmol), tert-부틸 4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트 (5.4 g, 26.8 mmol) 및 트리페닐포스핀 (7.02 g, 26.8 mmol)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 밤새 주변 온도로 가온하였다. 용매를 감압하에서 제거하고, 잔류물을 디에틸 에테르 (200 ㎖)로 분쇄하였다. 트리페닐포스핀옥사이드를 여과제거하고, 디에틸 에테르를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트:이소헥산 (1:9)으로 용출하는 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 갈색 오일로서 표제의 화합물 (8.1 g)을 수득하였다.
제조예 28
2-{[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]옥시}-5-클로로벤조산
45 ℃에서 2 N 수산화나트륨 수용액 (20 ㎖)을 테트라히드로푸란 (70 ㎖) 중의 tert-부틸 4-[4-클로로-2-(메톡시카르보닐)페녹시]피페리딘-1-카르복실레이트 (8.1 g, 22.0 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 3시간 동안 강하게 교반한 후에, 2 N 염산으로 pH를 2가 되도록 조정하였다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 물로 반복해서 세척하여 세척물의 pH 6이 되도록 하였다. 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 톨루엔과 공비혼합하여 무색 고체로서 표제의 화합물 (7.5 g)을 수득하였다.
제조예 29
4-(4-클로로-2-메틸카르바모일-페녹시)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
브로모-트리스-피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (1.57 g, 3.37 mmol)를 DCM (10 ㎖) 중의 2-{[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]옥시}-5-클로로벤조산 (1.00 g, 2.81 mmol) 및 40％ 수성 메틸아민 (2 ㎖)의 강하게 교반된 혼합물에 첨가하였다. 30분 동안 계속 교반한 후에, 1 N 염산 (10 ㎖)과 디클로로메탄 (10 ㎖) 사이에 분배하였다. 유기층을 분리하고, 포화 중탄산나트륨 용액 (20 ㎖) 및 물 (20 ㎖)로 세척한 후에, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트:이소헥산 (1:1)으로 용출하는 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 무색 고체로서 표제의 화합물 (0.84 g)을 수득하였다.
제조예 30
tert-부틸 4-[2-(아미노카르보닐)-4-클로로페녹시]피페리딘-1-카르복실레이트
수성 암모니아를 사용하여 제조예 29에 기재된 바와 같이 제조하였다.
제조예 31
메틸 2-({1-[(2R)-3-아미노-2-히드록시프로필]피페리딘-4-일}옥시)-5-클로로벤조에이트
tert-부틸 4-[4-클로로-2-(메톡시카르보닐)페녹시]피페리딘-1-카르복실레이트로부터 제조예 24, 단계 2에 기재된 바와 같이 제조하였다.
제조예 32
2-{1-[(2R)-3-아미노-2-히드록시프로필]피페리딘-4-일}옥시)-5-클로로-N- 메틸벤즈아미드
4-(4-클로로-2-메틸카르바모일-페녹시)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르로부터 제조예 24, 단계 2에 기재된 바와 같이 제조하였다.
제조예 33
2-({1-[(2R)-3-아미노-2-히드록시프로필]피페리딘-4-일}옥시)-5-클로로벤즈아미드
tert-부틸 4-[2-(아미노카르보닐)-4-클로로페녹시]피페리딘-1-카르복실레이트로부터 제조예 24, 단계 2에 기재된 바와 같이 제조하였다.
제조예 34
tert-부틸 4-{3,4-디클로로-2-[(시클로프로필아미노)카르보닐]페녹시}피페리딘-1-카르복실레이트
시클로프로필아민 (12 ㎖) 중의 tert-부틸 4-[3,4-디클로로-2-(1H-이미다졸-1-일카르보닐)페녹시]피페리딘-1-카르복실레이트 (제조예 11, 단계 1에 기재됨) (2.0 g, 4.5 mmol)의 용액을 50 ℃에서 14시간 동안 가열하였다. 용액을 진공농축시킨 후에, 에틸 아세테이트와 1 N 수성 염산 사이에 분배하였다. 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공농축시켰다. 디클로로메탄:이소헥산으로부터 결정화시켜 백색 고체로서 표제의 화합물 (0.64 g)을 수득하였다.
제조예 35
6-{[1-(3-아미노-2-히드록시프로필)피페리딘-4-일]옥시}-2,3-디클로로-N-시클로프로필벤즈아미드
제조예 34에 이어서 제조예 24, 단계 2에 기재된 바와 같이 제조하였다.
제조예 36
tert-부틸 4-[3,4-디클로로-2-(클로로술포닐)페녹시]피페리딘-1-카르복실레이트
-70 ℃, 질소 분위기하에서 건조 THF (400 ㎖) 중의 tert-부틸 4-[3,4-디클로로페녹시]피페리딘-1-카르복실레이트 (10.0 g, 28.9 mmol)의 교반된 용액에 sec-부틸 리튬 (26.7 ㎖, 시클로헥산 중의 1.3 M)을 적가하였다. 이 온도에서 용액을 15분 동안 더 교반한 후에, 혼합물에 이산화황을 10분 동안 버블링시켰다. 냉각조를 제거하고, 혼합물을 1시간에 걸쳐 실온으로 가온하였다. N-클로로숙신이미드 (4.63 g, 35 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 72시간 동안 교반하였다. 용액을 진공농축시키고, 에틸 아세테이트와 1 N 수성 염산 사이에 분배하였다. 유기 추출물을 건조시키고 (황산마그네슘), 농축시켰다. 실리카 상의 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:이소헥산/1:3)로 표제의 화합물 (2.40 g)을 수득하였다.
제조예 37
2,3-디클로로-6-(피페리딘-4-일옥시)벤젠술폰아미드
tert-부틸-4-[3,4-디클로로-2-(클로로술포닐)페녹시]피페리딘-1-카르복실레이트 (0.80 g, 1.8 mmol)를 메탄올 중의 7 N 암모니아 중에 용해시키고, 실온에서 20분 동안 교반하였다. 용액을 진공농축시킨 후에, 톨루엔과 1회 공비혼합하였다. 잔류물을 디클로로메탄:트리플루오로아세트산/1:1 (20 ㎖) 중에 재용해시키고, 실온에서 15분 동안 교반하였다. 용액을 진공농축시킨 후에, 에틸 아세테이트와 포화 탄산수소나트륨 수용액 사이에 분배하였다. 수성상을 에틸 아세테이트 (4회)로 재추출하고, 유기상을 모아서 무수 탄산칼륨 상에서 건조시켰다. 진공농축시켜 백색 산제로서 표제의 화합물 (0.54 g)을 수득하였다.
제조예 38
2,3-디클로로-N-메틸-6-(피페리딘-4-일옥시)벤젠술폰아미드
tert-부틸 4-[3,4-디클로로-2-(클로로술포닐)페녹시]피페리딘-1-카르복실레이트 (0.70 g, 1.8 mmol)를 물 (10 ㎖) 중의 40％ 수성 메틸아민 및 메탄올 (10 ㎖) 중에 용해시키고, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 용액을 진공농축시킨 후에, 톨루엔 (4회)과 공비혼합하였다. 잔류물을 디클로로메탄/트리플루오로아세트산 (1:1) (20 ㎖) 중에 재용해시키고, 실온에서 15분 동안 교반하였다. 용액을 진공농축시킨 후에, 에틸 아세테이트와 포화 탄산수소나트륨 수용액 사이에 분배하였다. 수성층을 에틸 아세테이트 (4회)로 재추출하고, 유기상을 모아서 무수 탄산칼륨 상에서 건조시켰다. 진공농축시켜 백색 산제로서 표제의 화합물 (0.69 g)을 수득하였다.
제조예 39
2,3-디클로로-N-시클로프로필-6-(피페리딘-4-일옥시)벤젠술폰아미드
tert-부틸 4-[3,4-디클로로-2-(클로로술포닐)페녹시]피페리딘-1-카르복실레이트 (0.70 g, 1.8 mmol)를 시클로프로필아민 (8 ㎖) 중에 용해시키고, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 용액을 진공농축시킨 후에, 톨루엔 (4회)과 공비혼합하였다. 잔류물을 디클로로메탄:트리플루오로아세트산/1:1 (20 ㎖) 중에 재용해시키고, 실온에서 15분 동안 교반하였다. 용액을 진공농축시킨 후에, 에틸 아세테이트와 포화 탄산수소나트륨 수용액 사이에 분배하였다. 수성층을 에틸 아세테이트 (4회)로 재추출하고, 유기상을 모아서 무수 탄산칼륨 상에서 건조시켰다. 진공농축시켜 백색 산제로서 표제의 화합물 (0.70 g)을 수득하였다.
제조예 40
6-({1-[(2R)-3-아미노-2-히드록시프로필]피페리딘-4-일}옥시)-2,3-디클로로벤젠술폰아미드
제조예 37에 이어서 제조예 7에 기재된 바와 같이 제조하였다 (단계 2 및 3).
제조예 41
6-({1-[(2R)-3-아미노-2-히드록시프로필]피페리딘-4-일}옥시)-2,3-디클로로-N-메틸벤젠술폰아미드
제조예 38에 이어서 제조예 7에 기재된 바와 같이 제조하였다 (단계 2 및 3).
제조예 42
6-({1-[(2R)-3-아미노-2-히드록시프로필]피페리딘-4-일}옥시)-2,3-디클로로-N-시클로프로필벤젠술폰아미드
제조예 39에 이어서 제조예 7에 기재된 바와 같이 제조하였다 (단계 2 및 3).
제조예 43
7-(메틸술포닐)-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-4-카르복실산
0 ℃에서 물 4 ㎖ 중의 중탄산나트륨 (500 mg) 및 아황산나트륨 (353 mg)의 용액에 7-(클로로술포닐)-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-4-카르복실산 (제조예 16 참조) (400 mg)을 조금씩 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온한 후에, 80 ℃에서2시간 동안 가열하였다. 반응물을 0 ℃로 냉각시키고, pH가 약 1이 되도록 진한 염산으로 산성화시켰다. 현탁액을 물 4 ㎖로 희석하고, 0 ℃에서 15분 동안 교반한 후에, 질소하에서 여과하였다. 45 ℃에서, 고체를 물로 2회 세척하고, 탄산수소칼륨 (280 mg)의 탈기된 수용액 (3 ㎖)에 첨가하였다. 이어서, 용액이 약간 탁해질 때까지 에탄올을 서서히 첨가하였다. 이어서, 요오도메탄 (262 ㎕)을 첨가하고, 반응물을 5시간 동안 환류시켰다 (45 내지 50 ℃). 반응물을 진공농축시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 수성상을 진한 염산으로 산성화시켰다. 반응물을 0 ℃에서 30분 동안 교반하고, 여과하여 고체를 수집한 후에, 아세톤으로부터 재결정하여 백색 고체로서 표제의 화합물 (325 mg)을 수득하였다.
제조예 44
6-(메틸술포닐)-1H-인돌-3-카르복실산
인돌-3-카르복실산을 사용하여, 제조예 16에 이어서 제조예 43에 기재된 바와 같이 제조하였다.
제조예 45
6-플루오로-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-4-카르복실산
문헌 [Liebigs Annalen der Chemie, 1981, 5, 819-27 및 Chemical ＆ Pharmaceutical Bulletin, 1983, 31, 1277-82]의 절차에 따라 제조하였다.
단계 1: 디메틸 [5-플루오로-2-(메톡시카르보닐)페닐]말로네이트
(US 5189168에 따라 제조)
0 ℃에서 디메틸말로네이트 25 ㎖ 중의 2-브로모-4-플루오로벤조산 (4.5 g) 및 구리 (I) 브로마이드 (175 mg)의 신속히 교반된 현탁액에 나트륨 히드라이드 (미네랄 오일 중의 60％, 1.3 g)를 조금씩 첨가하였다. 10분 후에, 반응물을 실온으로 가온하고, 실온에서 30분 동안 교반한 후에, 70 ℃에서 2시간 동안 가열하였다. 이어서, 응고된 반응물을 물 (80 ㎖)로 희석하고, 디에틸 에테르 (3×50 ㎖)로 추출하였다. 수성층을 진한 염산으로 산성화시키고, 에틸 아세테이트 (3×100)로 추출하였다. 유기층을 모아서 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공농축시키고, 조물질을 디에틸 에테르/이소-헥산으로부터 재결정하여 백색 고체로서 부제의 화합물 (1.9 g)을 수득하였다.
단계 2: 2-(카르복시메틸)-4-플루오로벤조산
진한 염산 (25 ㎖) 중의 디메틸 [5-플루오로-2-(메톡시카르보닐)페닐]말로네이트 (1.80 g)의 현탁액을 110 ℃에서 48시간 동안 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 여과하여 백색 고체로서 부제의 화합물 (1.50 g)을 수득하였다.
단계 3: (4Z)-6-플루오로-4-(메톡시메틸렌)-1H-이소크로멘-1,3(4H)-디온
아세트산 (3 ㎖) 및 트리메틸오르토포르메이트 (1 ㎖)의 혼합물 중의 2-(카르복시메틸)-4-플루오로벤조산 (1.40 g)을 110 ℃에서 3시간 동안 가열하였다. 그 동안 생성된 메틸 아세테이트를 증류제거하였다. 완료된 후에, 반응물을 0 ℃로 냉각시켰다. 백색 고체를 여과수집하고, 냉수 및 메탄올 (1.32 g)로 세척하였다.
단계 4: 메틸 6-플루오로-1-옥소-1H-이소크로멘-4-카르복실레이트
메탄올 (20 ㎖) 중의 (4Z)-6-플루오로-4-(메톡시메틸렌)-1H-이소크로멘-1,3(4H)-디온 (1.30 g)의 현탁액에 황산 (1.5 ㎖)을 서서히 첨가하였다. 혼합물을 40-50 ℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응이 진행되면서 부제의 화합물이 결정화되었다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 백색 고체를 여과수집하고, 차가운 메탄올로 세척하였다.
단계 5: 메틸 6-플루오로-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-4-카르복실레이트
빙초산 4 ㎖ 중의 메틸 6-플루오로-1-옥소-1H-이소크로멘-4-카르복실레이트 (1.53 g) 및 암모늄 아세테이트 (2.5 g)의 혼합물을 80 ℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응물을 40 ℃로 냉각시키고, 물 8 ㎖로 희석하고, 고체를 여과수집하였다 (1.38 g).
단계 6: 6-플루오로-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-4-카르복실산
메탄올 (3 ㎖) 중의 메틸 6-플루오로-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-4-카르복실레이트 (1.3 g)의 용액에 수산화나트륨 (1 g) 수용액 (3 ㎖)을 첨가하고, 반응 혼합물을 80 ℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응물을 20 ℃로 냉각시키고, 진한 염산으로 조심스럽게 산성화시켰다. 백색 침전을 여과하여 단리하고, 물 및 메탄올로 세척하여 표제의 화합물 (1.16 g)을 수득하였다.
제조예 46
7-플루오로-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-4-카르복실산
문헌 [Liebigs Annalen der Chemie, 1981, 5, 819-27 및 Chemical ＆ Pharmaceutical Bulletin, 1983, 31, 1277-82]의 절차에 따라 제조하였다.
단계 1: 디메틸 [4-플루오로-2-(메톡시카르보닐)페닐]말로네이트
2-브로모-5-플루오로벤조산을 사용하여 제조예 45, 단계 1에 기재된 바와 같이 제조하였다.
단계 2: 2-(카르복시메틸)-5-플루오로벤조산
디메틸 [4-플루오로-2-(메톡시카르보닐)페닐]말로네이트를 사용하여 제조예 45, 단계 2에 기재된 바와 같이 제조하였다.
단계 3: 메틸 7-플루오로-1-옥소-1H-이소크로멘-4-카르복실레이트
2-(카르복시메틸)-5-플루오로벤조산을 사용하여 제조예 45, 단계 3 및 4에 기재된 바와 같이 제조하였다.
단계 4: 메틸 7-플루오로-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-4-카르복실레이트
메틸 7-플루오로-1-옥소-1H-이소크로멘-4-카르복실레이트를 사용하여 제조예 45, 단계 5에 기재된 바와 같이 제조하였다.
단계 5: 7-플루오로-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-4-카르복실산
메틸 7-플루오로-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-4-카르복실레이트를 사용하여 제조예 45, 단계 6에 기재된 바와 같이 제조하였다.
제조예 47
6-(메틸술포닐)-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-4-카르복실산
문헌 [Liebigs Annalen der Chemie, 1981, 5, 819-27 및 Chemical ＆ Pharmaceutical Bulletin, 1983, 31, 1277-82]의 절차에 따라 제조하였다.
단계 1: 2-[2-에톡시-1-(에톡시카르보닐)-2-옥소에틸]-4-(메틸술포닐)벤조산
문헌 [Journal of Organic Chemistry, 1998, 63, 4116-4119]의 절차에 따라 제조하였다.
20 ℃에서 디에틸말로네이트 50 ㎖ 중의 2-클로로-4-(메틸술포닐)벤조산 (10.0 g) 및 구리 (I) 브로마이드 (1.0 g)의 매우 신속히 교반된 현탁액에 나트륨 에톡시드 (10.0 g)를 조금씩 첨가하였다. 반응물을 실온에서 30분 동안 교반한 후에, 90 ℃에서 36시간 동안 가열하였다. 슬러리를 물 (200 ㎖)로 희석하고, 수성 암모니아 (3 ㎖)를 첨가하고, 혼합물을 디에틸 에테르 (3×100 ㎖)로 추출하였다. 수성층을 진한 염산으로 산성화시키고, 에틸 아세테이트 (3×100 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 모아서 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공농축시켰다.
단계 2: 2-(카르복시메틸)-4-(메틸술포닐)벤조산
문헌 [Journal of Organic Chemistry, 1998, 63, 4116-4119]의 절차에 따라 제조하였다.
단계 1의 조물질을 메탄올 (200 ㎖) 중에 용해시키고, 수산화나트륨 (13 g)의 용액 (200 ㎖)을 서서히 첨가하였다. 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 메탄올을 진공에서 제거하였다. 수성층을 디에틸 에테르 (3×100 ㎖)로 추출하고, 진한 염산으로 산성화시키고, 염화나트륨으로 포화시키고, 에틸 아세테이트 (3×100 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 모아서 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, ⅓ 부피로 농축시키고, 65 ℃에서 3시간 동안 가열하여 완전히 탈카르복실화시켰다. 형성된 고체를 여과하여 수집하였다 (7.1 g).
단계 3: (4Z)-4-(메톡시메틸렌)-6-(메틸술포닐)-1H-이소크로멘-1,3(4H)-디온
2-(카르복시메틸)-4-(메틸술포닐)벤조산을 사용하여 제조예 45, 단계 3에 기재된 바와 같이 제조하였다.
단계 4: 메틸 6-(메틸술포닐)-1-옥소-1H-이소크로멘-4-카르복실레이트
(4Z)-4-(메톡시메틸렌)-6-(메틸술포닐)-1H-이소크로멘-1,3(4H)-디온을 사용하여 제조예 45, 단계 4에 기재된 바와 같이 제조하였다.
단계 5: 메틸 6-(메틸술포닐)-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-4-카르복실레이트
메틸 6-(메틸술포닐)-1-옥소-1H-이소크로멘-4-카르복실레이트를 사용하여 제조예 45, 단계 5에 기재된 바와 같이 제조하였다.
단계 6: 6-(메틸술포닐)-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-4-카르복실산
메틸 6-(메틸술포닐)-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-4-카르복실레이트를 사용하여 제조예 45, 단계 6에 기재된 바와 같이 제조하였다.
제조예 48
(2R)-1-아미노-3-{4-[3,4-디클로로-2-(메틸술포닐)페녹시]피페리딘-1-일}프로판-2-올
단계 1: tert-부틸 4-[3,4-디클로로-2-(메틸술포닐)페녹시]피페리딘-1-카르복실레이트
-70 ℃, 질소 분위기하에서 건조 THF (400 ㎖) 중의 tert-부틸 4-[3,4-디클로로페녹시]피페리딘-1-카르복실레이트 (10.0 g, 28.9 mmol)의 교반된 용액에 sec-부틸 리튬 (26.7 ㎖, 시클로헥산 중의 1.3 M)을 적가하였다. 용액을 이 온도에서 15분 동안 더 교반한 후에, 디메틸디술파이드 (3.9 ㎖, 43 mmol)로 처리하였다. 용액을 이 온도에서 30분 동안 교반한 후에, 냉각조를 제거하고, 혼합물을 강하게 교반하면서 30분에 걸쳐 -30 ℃로 가온하였다. 포화 염화암모늄 수용액 (5 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 약 30 ㎖ 부피로 농축시키고, 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 유기 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조질의 잔류물을 디클로로메탄 (200 ㎖) 중의 메타-클로로퍼벤조산 (13.3 g, 57-86％)으로 실온에서 14시간 동안 처리하여 조질의 술폰을 수득하였다. 용액을 메타중아황산나트륨 용액과 함께 진탕시킨 후에, 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공농축시켰다. 실리카 상 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:이소헥산)로 부제의 화합물 (0.65 g)을 수득하였다.
단계 2: (2R)-1-아미노-3-{4-[3,4-디클로로-2-(메틸술포닐)페녹시]피페리딘-1-일}프로판-2-올
tert-부틸 4-[3,4-디클로로-2-(메틸술포닐)페녹시]피페리딘-1-카르복실레이트를 사용하여 제조예 24, 단계 2에 기재된 바와 같이 제조하였다.
제조예 49
8-플루오로-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-4-카르복실산
단계 1: 2-(카르복시메틸)-6-플루오로벤조산
2-브로모-6-플루오로벤조산을 사용하여 제조예 45, 단계 1 및 2에 기재된 바와 같이 제조하였다.
단계 2: (4Z)-8-플루오로-4-(메톡시메틸렌)-1H-이소크로멘-1,3(4H)-디온
2-(카르복시메틸)-6-플루오로벤조산을 사용하여 제조예 45, 단계 3에 기재된 바와 같이 제조하였다.
단계 3: 메틸 8-플루오로-1-옥소-1H-이소크로멘-4-카르복실레이트
(4Z)-8-플루오로-4-(메톡시메틸렌)-1H-이소크로멘-1,3(4H)-디온을 사용하여 제조예 45, 단계 4에 기재된 바와 같이 제조하였다.
단계 4: 메틸 8-플루오로-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-4-카르복실레이트
메틸 8-플루오로-1-옥소-1H-이소크로멘-4-카르복실레이트를 사용하여 제조예 45, 단계 5에 기재된 바와 같이 제조하였다.
단계 5: 8-플루오로-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-4-카르복실산
메틸 8-플루오로-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-4-카르복실레이트를 사용하여 제조예 45, 단계 6에 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 1
N-{(2R)-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}-2-(메틸술포닐)벤즈아미드.
건조 디메틸포름아미드 (3 ㎖) 중의 2-(메틸술포닐)벤조산 (0.063 g), (2R)-1-아미노-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]프로판-2-올 (0.1 g) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.1 ㎖)의 혼합물을 교반하면서 0 ℃로 냉각시켰다. 2-(1H-9-아자벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸루로늄 헥사플루오로포스페이트 (0.13 g)를 첨가하고, 혼합물을 0 ℃에서 1 내지 2시간 동안 교반하였다. 포화 중탄산나트륨 용액 (10 ㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시킨다. 혼합물을 여과하고, 용매를 증발시켰다. 생성된 오일을, 용리제로서 메탄올/디클로로메탄을 사용하는 정상 (normal phase) 크로마토그래피, 또는 용리제로서 아세토니트릴 및 0.1％ 수성 암모늄 아세테이트를 사용하는 역상 HPLC로 정제하여 백색 고체로서 표제의 화합물 (0.055 g)을 수득하였다.
실시예 2
N-{(2R)-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}-4-(메틸술포닐)벤즈아미드
(2R)-1-아미노-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]프로판-2-올 (0.1 g) 및 4-(메틸술포닐)벤조산 (0.063 g)으로부터 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조하였다. 백색 고체로서 표제의 화합물 (0.038 g)을 수득하였다.
실시예 3
2-클로로-N-{(2R)-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}-4-(메틸술포닐)벤즈아미드
(2R)-1-아미노-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]프로판-2-올 (0.1 g) 및 3-(메틸술포닐)벤조산 (0.074 g)을 사용하여 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조하였다. 백색 고체로서 표제의 화합물 (0.033 g)을 수득하였다.
실시예 4
4-아미노-N-{(2R)-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}-3-메톡시벤즈아미드
(2R)-1-아미노-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]프로판-2-올 (0.1 g) 및 4-아미노-3-메톡시벤조산 (0.052 g)으로부터 실시예 1에 기재된 바와 같이제조하였다. 백색 고체로서 표제의 화합물 (0.053 g)을 수득하였다.
실시예 5
N-{(2R)-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}-3-(메틸술포닐)벤즈아미드
(2R)-1-아미노-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]프로판-2-올 (0.1 g) 및 3-(메틸술포닐)벤조산 (0.063 g)으로부터 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조하였다. 백색 고체로서 표제의 화합물 (0.017 g)을 수득하였다.
실시예 6
N-{(2R)-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}-5-(메틸술포닐)티오펜-2-카르복스아미드
(2R)-1-아미노-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]프로판-2-올 (0.1 g) 및 5-(메틸술포닐)티오펜-2-카르복실산 (0.065 g)으로부터 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조하였다. 백색 고체로서 표제의 화합물 (0.039 g)을 수득하였다.
실시예 7
N-{(2R)-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필]퀴놀린-6-카르복스아미드
(2R)-1-아미노-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]프로판-2-올 (0.1 g) 및 퀴놀린-6-카르복실산 (0.054 g)으로부터 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조하였다. 백색 고체로서 표제의 화합물 (0.032 g)을 수득하였다.
실시예 8
N-{(2R)-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸-6-카르복스아미드 아세테이트 염
(2R)-1-아미노-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]프로판-2-올 (0.1 g) 및 2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸-6-카르복실산 (0.061 g)으로부터 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조하였다. 백색 고체로서 아세테이트 염 형태의 표제의 화합물 (0.10 g)을 수득하였다.
실시예 9
N-{(2R)-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}-6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드
(2R)-1-아미노-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]프로판-2-올 (0.1 g) 및 6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산 (0.056 g)으로부터 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조하였다. 백색 고체로서 표제의 화합물 (0.076 g)을 수득하였다.
실시예 10
N-{(2R)-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-4-카르복스아미드
(2R)-1-아미노-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]프로판-2-올 (0.1 g) 및 1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-4-카르복실산 (0.059 g)으로부터 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조하였다. 백색 고체로서 표제의 화합물 (0.047 g)을 수득하였다.
실시예 11
N-{(2R)-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}-1,3-벤조티아졸-6-카르복스아미드
(2R)-1-아미노-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]프로판-2-올 (0.1 g) 및 1,3-벤조티아졸-6-카르복실산 (0.056 g)으로부터 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조하였다. 백색 고체로서 표제의 화합물 (0.066 g)을 수득하였다.
실시예 12
3-시아노-N-{(2R)-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}벤즈아미드
(2R)-1-아미노-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]프로판-2-올 (0.2 g) 및 3-시아노벤조산 (0.092 g)으로부터 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조하였다. 백색 고체로서 표제의 화합물 (0.050 g)을 수득하였다.
실시예 13
N-{4-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]-3-히드록시부틸}-2-(메틸술포닐)벤즈아미드
4-아미노-1-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]부탄-2-올 (0.26 g) 및 2-(메틸술포닐)벤조산 (0.156 g)으로부터 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조하였다. 백색 고체로서 표제의 화합물 (0.170 g)을 수득하였다.
실시예 14
N-{4-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]-3-히드록시부틸}-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸-6-카르복스아미드
4-아미노-1-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]부탄-2-올 (0.26 g) 및 2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸-6-카르복실산 (0.152 g)으로부터 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조하였다. 백색 고체로서 표제의 화합물 (0.105 g)을 수득하였다.
실시예 15
4-아미노-N-{4-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]-3-히드록시부틸}-3-메톡시벤즈아미드
4-아미노-1-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]부탄-2-올 (0.26 g) 및 4-아미노-3-메톡시벤조산 (0.130 g)으로부터 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조하였다. 백색 고체로서 표제의 화합물 (0.080 g)을 수득하였다.
실시예 16
N-{4-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시부틸}-2-(메틸술포닐)벤즈아미드
1-아미노-4-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]부탄-2-올 (0.2 g) 및 2-(메틸술포닐)벤조산 (0.12 g)으로부터 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조하였다. 백색 고체로서 표제의 화합물 (0.090 g)을 수득하였다.
실시예 17 및 18의 화합물은 4-(2,4-디클로로-3-메틸페녹시)피페리딘 (WO 00/58305, WO 01/77101)에서 출발하여, 제조예 13에 이어서 실시예 1과 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 17
N-{(2R)-3-[4-(2,4-디클로로-3-메틸페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-4-카르복스아미드
제조예 13에 이어서 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 18
N-{(2R)-3-[4-(2,4-디클로로-3-메틸페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}-2-(메틸술포닐)벤즈아미드
제조예 13에 이어서 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 19
N-{(2S)-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}-2-(메틸술포닐)벤즈아미드
제조예 14에 이어서 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 20
N-{(2R)-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}-3-[(메틸아미노)술포닐]벤즈아미드
제조예 7에 이어서 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 21
3,5-비스(아세틸아미노)-N-{(2R)-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}벤즈아미드
제조예 7에 이어서 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 22
3-(아세틸아미노)-N-{(2R)-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}벤즈아미드
제조예 7에 이어서 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 23
N-{(2R)-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}-1H-피라졸-4-카르복스아미드
제조예 7에 이어서 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 24
2-(아세틸아미노)-5-브로모-N-{(2R)-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}벤즈아미드
제조예 7에 이어서 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 25
N-{(2R)-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미드
제조예 7에 이어서 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 26
N-{(2R)-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-5-카르복스아미드
제조예 7에 이어서 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 27
N-{(2R)-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}퀴놀린-4-카르복스아미드
제조예 7에 이어서 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 28
N-{(2R)-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}-1H-인돌-4-카르복스아미드
제조예 7에 이어서 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 29
2-(아세틸아미노)-N-{(2R)-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}벤즈아미드
제조예 7에 이어서 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 30
2-(아세틸아미노)-5-클로로-N-{(2R)-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}벤즈아미드
제조예 7에 이어서 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 31
2-(아세틸아미노)-4-클로로-N-{(2R)-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}벤즈아미드
제조예 7에 이어서 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 32
5-클로로-N-{(2R)-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}-2-[(메틸술포닐)아미노]벤즈아미드
제조예 7에 이어서 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 33
4-클로로-N-{(2R)-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}-2-[(메틸술포닐)아미노]벤즈아미드
제조예 7에 이어서 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 34
2-아미노-4-클로로-N-{(2R)-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}벤즈아미드
제조예 7에 이어서 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 35
5-클로로-N-{(2R)-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드
디클로로메탄 (20 ㎖) 중의 (2R)-1-아미노-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]프로판-2-올 (150 mg, 0.47 mmol) 및 트리에틸아민 (48 mg, 66 ㎕, 0.47 mmol)의 용액에 디클로로메탄 (10 ㎖) 중의 5-클로로-6-히드록시니코티닐 클로라이드 (90 mg, 0.47 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 후에, 용액을 진공농축시켜 조질의 오일을 수득하였다. 역상 HPLC (시메트리, 0.1％ 암모늄 아세테이트/아세토니트릴)로 정제하여 무색 유리로서 표제의 화합물 (150 mg, 67％)을 수득하였다.
실시예 36
2-(아미노술포닐)-4-클로로-N-{(2R)-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}벤즈아미드
제조예 7에 이어서 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 37
N-{(2R)-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}-1H-인다졸-3-카르복스아미드
제조예 7에 이어서 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 38
1-tert-부틸-N-{(2R)-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드
제조예 7에 이어서 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 39
N-{(2R)-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}-4,5,6,7-테트라히드로-2H-인다졸-3-카르복스아미드
제조예 7에 이어서 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 40
N-{(2R)-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필]-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드
제조예 7에 이어서 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 41
N-{(2R)-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드
제조예 7에 이어서 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 42
N-{(2R)-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}-4-(1H-피라졸-3-일)벤즈아미드
제조예 7에 이어서 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 43
N-{(2R)-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}시놀린-4-카르복스아미드
제조예 7에 이어서 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 44
N-{(2R)-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-4-카르복스아미드
제조예 7에 이어서 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 45
N-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸-1-카르복스아미드
2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸-1-카르보닐 클로라이드를 사용하여 실시예 35에 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 46
N-{(2R)-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}-4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-카르복스아미드
제조예 7에 이어서 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 47
N-{(2R)-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}-1H-인돌-3-카르복스아미드
제조예 7에 이어서 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 48
N-{(2R)-3-[4-(4-클로로페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}-2-(메틸술포닐)벤즈아미드
제조예 4에 이어서 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 49
N-{(2R)-3-[4-(4-클로로페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-4-카르복스아미드
제조예 4에 이어서 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 50
N-{(2R)-3-[4-(4-클로로-3-플루오로페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-4-카르복스아미드
제조예 5에 이어서 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 51
N-{(2R)-3-[4-(3,4-디플루오로페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-4-카르복스아미드
제조예 6에 이어서 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 52
N-{(2S)-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}-N-메틸-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-4-카르복스아미드
제조예 12에 이어서 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 53
N-{(2S)-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}-N-메틸-1H-인다졸-3-카르복스아미드
제조예 12에 이어서 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 54
N-{(2S)-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}-N-메틸-4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-카르복스아미드
제조예 12에 이어서 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 55
벤조산, 3-[[2-[[(2R)-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)-1-피페리디닐]-2-히드록시프로필]아미노]-2-옥소에틸]아미노]-, 메틸 에스테르
제조예 7에 이어서 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 56
프로판아미드, N-[2-[[2-[[(2R)-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)-1-피페리디닐]-2-히드록시프로필]아미노]-2-옥소에틸]아미노]페닐]-
제조예 7에 이어서 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 57
프로판아미드, N-[2-[[2-[[(2R)-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)-1-피페리디닐]-2-히드록시프로필]아미노]-2-옥소에틸]아미노]페닐]-
제조예 7에 이어서 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 58
(2S)-N-{(2R)-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}-2-히드록시-2-페닐에탄아미드
제조예 7에 이어서 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 59
2-[2-({(2R)-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}아미노)-2-옥소에톡시]벤즈아미드
제조예 7에 이어서 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 60
N-{(2R)-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}-2-(3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤즈옥사진-4-일)아세트아미드
제조예 7에 이어서 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조하였다.
제조예 7에 이어서 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조한 본 발명의 화합물의 추가적인 실시예를 하기 표에 나타냈다.
실시예 명칭 (M+H)+
61 N-{(2R)-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}-2-메톡시벤즈아미드 452
62 N-{(2R)-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}-2-(메틸아미노)벤즈아미드 451
63 N-{(2R)-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}니코틴아미드 423
64 N-{(2R)-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}이소니코틴아미드 423
65 N-{(2R)-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}-3-(디메틸아미노)벤즈아미드 465
66 N-{(2R)-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}-2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)아세트아미드 505
67 N-{(2R)-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}-6-히드록시니코틴아미드 439
68 N-{(2R)-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}-2-(1H-인돌-3-일)아세트아미드 475
69 N-(2R)-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}비시클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-7-카르복스아미드 448
70 N-{(2R)-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}-4,7-디메틸피라졸로[5,1-c][1,2,4]트리아진-3-카르복스아미드 492
71 N-{(2R)-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}피라진-2-카르복스아미드 424
72 N-{(2R)-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}-9H-퓨린-6-카르복스아미드 464
73 N-{(2R)-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}퀴놀린-6-카르복스아미드 473
74 N-{(2R)-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}-2,7-디메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-카르복스아미드 491
75 N-{(2R)-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}-2-(피리미딘-2-일티오)아세트아미드 470
76 N-{(2R)-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}-5-플루오로-1H-인돌-2-카르복스아미드 479
77 N-{(2R)-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}-1,3-벤조티아졸-6-카르복스아미드 479
78 N-{(2R)-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}-5-페닐-1,3-옥사졸-4-카르복스아미드 489
79 N-{(2R)-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}-6-히드록시피리딘-2-카르복스아미드 439
80 N-{(2R)-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤즈옥사진-7-카르복스아미드 493
81 N-{(2R)-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}- 3-히드록시피리딘-2-카르복스아미드 439
82 N-{(2R)-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}- 1H-벤즈이미다졸-5-카르복스아미드 462
83 N-{(2R)-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}-1H-인돌-5-카르복스아미드 461
84 N-{(2R)-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}-1-메틸-1H-인돌-2-카르복스아미드 475
85 N-{(2R)-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}-1H-이미다졸-4-카르복스아미드 412
86 N-{(2R)-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}-1H-인돌-6-카르복스아미드 461
87 N-{(2R)-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}-1-메틸-1H-인돌-3-카르복스아미드 475
88 N-{(2R)-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}-1H-인돌-7-카르복스아미드 461
89 N-{(2R)-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}-3-[(메틸아미노)술포닐]벤즈아미드 515
90 N-{(2R)-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}-3,4-비스(메틸술포닐)벤즈아미드 578
91 N-{(2R)-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}-2-피리딘-3-일아세트아미드 437
92 N-{(2R)-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}-5-히드록시-1H-인돌-2-카르복스아미드 477
93 N-{(2R)-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}-1,5-디메틸-1H-피라졸-3-카르복스아미드 440
94 N-{(2R)-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}-5-(메틸술포닐)-1H-인돌-2-카르복스아미드 539
95 N-{(2R)-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}퀴녹살린-6-카르복스아미드 474
96 N-{(2R)-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}-1,8-나프티리딘-2-카르복스아미드 474
97 N-{(2R)-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}이미다조[2,1-b][1,3]벤조티아졸-2-카르복스아미드 518
98 N-{(2R)-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}-2,6-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 490
99 N-{(2R)-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}-3-옥소-2,3-디히드로-1H-인다졸-4-카르복스아미드 478
100 N-{(2R)-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}-3-옥소-2,3-디히드로-1H-인다졸-6-카르복스아미드 478
101 N-{(2R)-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 480
102 2-(1H-벤즈이미다졸-1-일)-N-{(2R)-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}아세트아미드 476
103 N-{(2R)-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}-1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드 454
104 N-{(2R)-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}-5-메틸-1H-피라졸-3-카르복스아미드 426
105 N-{(2R)-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}-4-메틸-1,2,5-옥사디아졸-3-카르복스아미드 428
106 6-클로로-N-{(2R)-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드 496
107 N-{(2R)-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 476
108 N-{(2R)-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}이미다조[1,2-a]피리미딘-2-카르복스아미드 463
109 N-{(2R)-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}- 2-[(4-메틸피리미딘-2-일)티오]아세트아미드 484
110 N-{(2R)-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-2-카르복스아미드 489
111 N-{(2R)-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}퀴놀린-8-카르복스아미드 473
112 N-{(2R)-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}-5-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드 476
113 N-{(2R)-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드 462
114 N-{(2R)-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}-1,6-나프티리딘-2-카르복스아미드 474
115 N-{(2R)-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}- 2,1,3-벤즈옥사디아졸-5-카르복스아미드 1-옥사이드 480
실시예 116
N-{(2R)-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드
제조예 7에 이어서 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 117
4-클로로-N-{(2R)-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}-1H-피라졸-3-카르복스아미드
제조예 7에 이어서 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 118
N-{(2R)-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}-5-페닐-1,3-옥사졸-4-카르복스아미드
5-페닐-1,3-옥사졸-4-카르보닐 클로라이드로부터, 제조예 7에 이어서 실시예35에 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 119
N-{(2R)-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드
제조예 7에 이어서 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 120
(2R)-2-(아세틸아미노)-N-{(2R)-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}-2-페닐에탄아미드
제조예 7에 이어서 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 121
N-{(2R)-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}-2-(2-히드록시페닐)아세트아미드
제조예 7에 이어서 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 122
(2R)-N-{(2R)-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}-2-[(메틸술포닐)아미노]-2-페닐에탄아미드
제조예 7에 이어서 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 123
(2S)-2-(아세틸아미노)-N-{(2R)-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}-2-페닐에탄아미드
제조예 7에 이어서 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 124
(2S)-N-{(2R)-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}-2-[(메틸술포닐)아미노]-2-페닐에탄아미드
제조예 7에 이어서 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 125
1-{(R)-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}-3-o-톨릴-우레아
디클로로메탄 (1 ㎖) 중의 o-톨릴이소시아네이트 (64 ㎖, 0.51 mmol)의 용액을 디클로로메탄 (3 ㎖) 중의 (2R)-1-아미노-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]프로판-2-올 (0.15 g, 0.47 mmol)의 현탁액에 5분에 걸쳐 첨가하였다. 1시간 후에, 메탄올 (1 ㎖)을 첨가하고, 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 역상 크로마토그래피 (C8 시메트리 컬럼)로 정제하여 표제의 화합물 (87 mg)을 수득하였다.
실시예 126
1-{(R)-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}-3-p-톨릴-우레아
제조예 1에 이어서 실시예 125에 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 127
N-{(2S)-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시-2-메틸프로필}-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-4-카르복스아미드
제조예 9에 이어서 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 128
N-{(2S)-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시-2-메틸프로필}-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-4-카르복스아미드
제조예 9에 이어서 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 129
N-{(2S)-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시-2-메틸프로필}-4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-카르복스아미드
제조예 9에 이어서 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 130
(2S)-N-{(2S)-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시-2-메틸프로필}-2-히드록시-2-페네탄아미드
제조예 9에 이어서 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 131
N-{(2R)-3-[4-(4-클로로-2-메틸페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-4-카르복스아미드
제조예 10에 이어서 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 132
N-((2R)-3-{4-[2-(아미노카르보닐)-3,4-디클로로페녹시]피페리딘-1-일}-2-히드록시프로필)-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-4-카르복스아미드
제조예 11에서 수득한 조질의 아민 생성물을 디클로로메탄 중에 재용해시키고, 실온에서 디이소프로필에틸아민 (0.85 ㎖) 및 1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-4-카르보닐 클로라이드 (0.40 g)로 처리하였다. 반응을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 켄칭하고, 혼합물을 진공농축시키고, 톨루엔과 공비혼합하였다. 고체 잔류물을 디클로로메탄/메탄올로 추출하고, 고체를 여과하고, 실리카 상 크로마토그래피 (디클로로메탄:메탄올 중의 7 N 암모니아/15:2)하여 백색 고체로서 표적 화합물 (0.31 g)을 수득하였다.
실시예 133
3-시아노-N-{(2S)-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}벤젠술폰아미드
0 ℃에서 피리딘 4 ㎖ 중의 (2R)-1-아미노-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]프로판-2-올 (0.200 g, 0.63 mmol)의 용액에 3-시아노벤젠술포닐 클로라이드 (0.127 g, 0.63 mmol)를 첨가하였다. 30분 후에, 반응물을 실온으로 가온하고,2시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공농축시키고, 잔류물을 10％ 수성 탄산수소나트륨과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 유기층을 물, 및 이어서 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 조물질을 실리카겔 상에서 정제하여 (0 내지 5％ 메탄올 중의 7 N 암모니아/디클로로메탄) 백색 발포체로서 표제의 화합물 (0.120 g)을 수득하였다.
실시예 134
5-[({(2S)-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}아미노)-술포닐]-2-메톡시벤즈아미드
3-(아미노카르보닐)-4-메톡시벤젠술포닐 클로라이드를 사용하여, 제조예 7에 이어서 실시예 133에 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 135
N-{(2S)-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-4-술폰아미드 아세테이트 염
피리딘 (2 ㎖) 중의 (2R)-1-아미노-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]프로판-2-올 (0.15 g)을 1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-4-술포닐 클로라이드 (0.11 g)로 처리하고, 혼합물을 주변 온도에서 18시간 동안 교반하였다. 술포닐 클로라이드 (0.05 g)를 더 첨가하고 24시간 동안 교반한 후에, 용매를 증발시켰다. 컬럼 크로마토그래피 및 역상 HPLC (시메트리 C8 컬럼 및 아세토니트릴/0.1％ 수성 암모늄 아세테이트)로 정제하여 백색 고체로서 표제의 화합물 (0.06 g)을 수득하였다.
실시예 136
N-{(2S)-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}-2,4-디플루오로벤젠술폰아미드
2,4-디플루오로벤젠술포닐 클로라이드를 사용하여, 제조예 7에 이어서 실시예 133에 기재된 바와 같이 제조하였다.
제조예 7에 이어서 실시예 133에 기재된 바와 같이 제조한 본 발명의 화합물의 추가적인 실시예를 하기 표에 나타냈다.
실시예 명칭 (M+H)+
137 N-{(2S)-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}메탄술폰아미드 396
138 N-{(2S)-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}벤젠술폰아미드 458
139 N-{(2S)-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}-1-페닐메탄술폰아미드 472
140 N-{(2S)-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}-4-메톡시벤젠술폰아미드 488
141 N-({5-[({(2S)-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}아미노)술포닐]-2-티에닐}메틸)벤즈아미드 597
142 4-시아노-N-{(2S)-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}벤젠술폰아미드 483
143 N-{5-[({(2S)-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}아미노)술포닐]-4-메틸-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드 536
144 N-{(2S)-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}티오펜-2-술폰아미드 464
145 4-[({(2S)-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}아미노)술포닐]벤조산 502
146 N-{(2S)-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}-2,5-디메톡시벤젠술폰아미드 518
147 N-{(2S)-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}-4-(페닐술포닐)티오펜-2-술폰아미드 604
148 N-{(2S)-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}-5-(1,3-옥사졸-5-일)티오펜-2-술폰아미드 531
149 N-{(2S)-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}-5-[1-메틸-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-3-일]티오펜-2-술폰아미드 612
150 N-{(2S)-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}-5-(피리딘-2-일)티오펜-2-술폰아미드 541
151 5-클로로-N-{(2S)-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-술폰아미드 510
152 N-{(2S)-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}-3,5-디메틸이속사졸-4-술폰아미드 477
153 N-{(2S)-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}-2,1,3-벤조티아디아졸-4-술폰아미드 516
154 N-{(2S)-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}-1-메틸-1H-이미다졸-4-술폰아미드 462
155 N-{(2S)-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}-2,1,3-벤즈옥사디아졸-4-술폰아미드 500
156 N-{(2S)-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}-5-(이속사졸-3-일)티오펜-2-술폰아미드 531
157 메틸 3-[({(2S)-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}아미노)술포닐]티오펜-2-카르복실레이트 522
158 2,6-디클로로-N-{(2S)-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}벤젠술폰아미드 526
159 N-{(2S)-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}-3-메틸벤젠술폰아미드 472
160 3-클로로-N-{(2S)-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}벤젠술폰아미드 492
161 N-{(2S)-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}프로판-2-술폰아미드 424
162 N-{(2S)-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}프로판-1-술폰아미드 424
163 N-{(2S)-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}-5-메틸-1-페닐-1H-피라졸-4-술폰아미드 538
164 3-클로로-N-{(2S)-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}-2-메틸벤젠술폰아미드 506
165 메틸 5-[({(2S)-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}아미노)술포닐]-2-메틸-3-푸로에이트 520
166 메틸 5-[({(2S)-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}아미노)술포닐]-1-메틸-1H-피롤-2-카르복실레이트 519
167 N-{(2S)-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}-3,4-디메톡시벤젠술폰아미드 518
168 5-클로로-N-{(2S)-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}티오펜-2-술폰아미드 498
169 N-{(2S)-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}-6-(모르폴린-4-일)피리딘-3-술폰아미드 544
170 N-{2-클로로-4-[({(2S)-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}아미노)술포닐]페닐}아세트아미드 549
171 N-{(2S)-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}-2,3-디히드록시퀴녹살린-6-술폰아미드 542
172 N-{(2S)-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}-2,4-디메톡시벤젠술폰아미드 518
173 5-[({(2S)-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}아미노)술포닐]-2-메톡시벤즈아미드 531
174 N-{(2S)-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}-2-메틸벤젠술폰아미드 472
175 N-{(2S)-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}-2,4-디메틸-1,3-티아졸-5-술폰아미드 493
176 N-(2S)-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}-2-히드록시퀴녹살린-6-술폰아미드 526
177 N-{(2S)-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}-4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤즈옥사진-7-술폰아미드 529
178 N-{(2S)-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}피리딘-3-술폰아미드 459
179 4'-시아노-N-{(2S)-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}비페닐-2-술폰아미드 559
180 N-{(2S)-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}-1,2-디메틸-1H-이미다졸-4-술폰아미드 476
181 4-아세틸-N-{(2S)-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}벤젠술폰아미드 500
182 N-{(2S)-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}-4-(메틸술포닐)벤젠술폰아미드 536
183 2-클로로-4-시아노-N-{(2S)-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)-피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}벤젠술폰아미드 517
184 N-{(2S)-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}-1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-술폰아미드 490
실시예 185
N-[(2R)-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)-1-피페리디닐]-2-히드록시프로필]-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복스아미드
4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산을 사용하여, 제조예 7에 이어서 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 186
N-{(2S)-3-[4-(4-클로로-2-메틸페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-4-카르복스아미드 아세테이트 염
(2S)-옥시란-2-일메틸-3-니트로벤젠술포네이트 및 1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-4-카르보닐 클로라이드를 사용하여, 제조예 10에 이어서 실시예 35에 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 187
N-{(2S)-3-{4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-4-카르복스아미드
1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-4-카르보닐 클로라이드를 사용하여, 제조예 14에 이어서 실시예 35에 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 188
N-{(2S)-3-{4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-4-카르복스아미드
1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-4-카르보닐 클로라이드를 사용하여, 제조예 15에 이어서 실시예 35에 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 189
N-{(2R)-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}-7-[(메틸아미노)술포닐]-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-4-카르복스아미드
디메틸 포름아미드 (7 ㎖) 중의 7-[(메틸아미노)술포닐]-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-4-카르복실산 (0.1 g)을 N,N-카르보닐디이미다졸 (0.06 g)로 처리하고, 혼합물을 55 ℃에서 45분 동안 가열하였다. 디메틸 포름아미드 (1 ㎖) 중의 (2R)-1-아미노-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]프로판-2-올 (0.11 g)을 첨가하고, 혼합물을 주변 온도에서 18시간 동안 교반하였다. 물 1방울을 첨가하고, 용매를 증발시켰다. 역상 HPLC (시메트리 C8 컬럼) 및 용리제 아세토니트릴/수성 암모늄 아세테이트로 정제하여 백색 고체로서 표제의 화합물 (0.03 g)을 수득하였다.
실시예 190
N-{(2R)-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}-7-{[(2-히드록시에틸)아미노]술포닐}-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-4-카르복스아미드 아세테이트 염
1,2-디히드로-7-[[(2-히드록시에틸)아미노]술포닐]-1-옥소-4-이소퀴놀린카르복실산을 사용하여, 제조예 7에 이어서 실시예 189에 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 191
7-[(시클로프로필아미노)술포닐]-N-{(2R)-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-4-카르복스아미드
7-[(시클로프로필아미노)술포닐]-1,2-디히드로-1-옥소-4-이소퀴놀린카르복실산을 사용하여, 제조예 7에 이어서 실시예 189에 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 192
7-(아제티딘-1-일술포닐)-N-{(2R)-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-4-카르복스아미드 아세테이트 염
7-(아제티딘-1-일술포닐)-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-4-카르복실산을 사용하여, 제조예 7에 이어서 실시예 189에 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 193
7-(아미노술포닐)-N-{(2R)-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-4-카르복스아미드
7-(아미노술포닐)-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-4-카르복실산을 사용하여,제조예 7에 이어서 실시예 189에 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 194
N-{(2R)-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}-7-[(디메틸아미노)술포닐]-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-4-카르복스아미드
7-[(디메틸아미노)술포닐]-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-4-카르복실산을 사용하여, 제조예 7에 이어서 실시예 189에 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 195
N-{(2R)-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}-7-[(3-히드록시-3-메틸아제티딘-1-일)술포닐]-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-4-카르복스아미드 아세테이트 염
7-[(3-히드록시-3-메틸아제티딘-1-일)술포닐]-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-4-카르복실산을 사용하여, 제조예 7에 이어서 실시예 189에 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 196
N-[(2R)-3-(4-{3,4-디클로로-2-[(시클로프로필아미노)카르보닐]페녹시}피페리딘-1-일)-2-히드록시프로필]-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-4-카르복스아미드 아세테이트 염
1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-4-카르보닐 클로라이드를 사용하여, 제조예35에 이어서 실시예 35에 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 197
N-{(2R)-3-[4-(3-클로로-4-시아노페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-4-카르복스아미드
1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-4-카르보닐 클로라이드를 사용하여, 제조예 24에 이어서 실시예 35에 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 198
N-((2R)-2-히드록시-3-{4-[4-(메틸술포닐)페녹시]피페리딘-1-일}프로필)-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-4-카르복스아미드
1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-4-카르보닐 클로라이드를 사용하여, 제조예 25에 이어서 실시예 35에 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 199
N-{(2R)-3-[4-(4-시아노페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-4-카르복스아미드
1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-4-카르보닐 클로라이드를 사용하여, 제조예 26에 이어서 실시예 35에 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 200
N-((2R)-3-{4-[2-(아미노카르보닐)-4-클로로페녹시]피페리딘-1-일}-2-히드록시프로필)-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-4-카르복스아미드
1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-4-카르보닐 클로라이드를 사용하여, 제조예 33에 이어서 실시예 35에 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 201
N-[(2R)-3-(4-{4-클로로-2-[(메틸아미노)카르보닐]페녹시}피페리딘-1-일)-2-히드록시프로필]-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-4-카르복스아미드
1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-4-카르보닐 클로라이드를 사용하여, 제조예 32에 이어서 실시예 35에 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 202
메틸 5-클로로-2-{[1-((2R)-2-히드록시-3-{[(1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-4-일)카르보닐]아미노}프로필)피페리딘-4-일]옥시}벤조에이트 아세테이트 염
1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-4-카르보닐 클로라이드를 사용하여, 제조예 31에 이어서 실시예 35에 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 203
N-((2R)-3-{4-[2-(아미노술포닐)-3,4-디클로로페녹시]피페리딘-1-일}-2-히드록시프로필)-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-4-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트 염
1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-4-카르보닐 클로라이드를 사용하여, 제조예40에 이어서 실시예 35에 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 204
N-[(2R)-3-(4-{3,4-디클로로-2-[(메틸아미노)술포닐]페녹시}피페리딘-1-일)-2-히드록시프로필]-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-4-카르복스아미드 아세테이트 염
1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-4-카르보닐 클로라이드를 사용하여, 제조예 41에 이어서 실시예 35에 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 205
N-[(2R)-3-(4-{3,4-디클로로-2-[(시클로프로필아미노)술포닐]페녹시}피페리딘-1-일)-2-히드록시프로필]-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-4-카르복스아미드 아세테이트 염
1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-4-카르보닐 클로라이드를 사용하여, 제조예 42에 이어서 실시예 35에 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 206
N-{(2R)-3-[4-(3-클로로-4-시아노페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}-7-(메틸술포닐)-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-4-카르복스아미드
7-(메틸술포닐)-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-4-카르복실산을 사용하여, 제조예 24에 이어서 실시예 189에 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 207
N-{(2R)-3-{4-(4-클로로-2-메틸페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시-2-메틸프로필}-6-(메틸술포닐)-1H-인돌-3-카르복스아미드
6-(메틸술포닐)-1H-인돌-3-카르복실산을 사용하여, 제조예 10에 이어서 실시예 189에 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 208
N-{(2R)-3-{4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}-6-(메틸술포닐)-1H-인돌-3-카르복스아미드
6-(메틸술포닐)-1H-인돌-3-카르복실산을 사용하여, 제조예 8에 이어서 실시예 189에 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 209
N-{(2R)-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}-7-플루오로-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-4-카르복스아미드
7-플루오로-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-4-카르복실산을 사용하여, 제조예 7에 이어서 실시예 189에 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 210
N-{(2R)-3-[4-(4-클로로-2-메틸페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}-7-플루오로-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-4-카르복스아미드
7-플루오로-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-4-카르복실산을 사용하여, 제조예 10에 이어서 실시예 189에 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 211
N-{(2R)-3-[4-(4-클로로-2-메틸페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}-6-(메틸술포닐)-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-4-카르복스아미드
6-(메틸술포닐)-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-4-카르복실산을 사용하여, 제조예 10에 이어서 실시예 189에 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 212
N-{(2R)-3-[4-(2,4-디클로로-3-메틸페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}-6-(메틸술포닐)-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-4-카르복스아미드
6-(메틸술포닐)-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-4-카르복실산을 사용하여, 제조예 13에 이어서 실시예 189에 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 213
N-{(2R)-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}-7-(메틸술포닐)-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-4-카르복스아미드 아세테이트 염
7-(메틸술포닐)-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-4-카르복실산을 사용하여, 제조예 7에 이어서 실시예 189에 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 214
N-{(2R)-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}-7-(메틸술포닐)-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-4-카르복스아미드 아세테이트 염
7-(메틸술포닐)-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-4-카르복실산을 사용하여, 제조예 10에 이어서 실시예 189에 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 215
N-{(2R)-3-[4-(2,4-디클로로-3-메틸페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}-7-(메틸술포닐)-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-4-카르복스아미드 아세테이트 염
7-(메틸술포닐)-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-4-카르복실산을 사용하여,제조예 13에 이어서 실시예 189에 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 216
N-{(2R)-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}-6-(메틸술포닐)-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-4-카르복스아미드
6-(메틸술포닐)-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-4-카르복실산을 사용하여, 제조예 7에 이어서 실시예 189에 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 217
N-{(2R)-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}-6-플루오로-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-4-카르복스아미드
6-플루오로-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-4-카르복실산을 사용하여, 제조예 7에 이어서 실시예 189에 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 218
N-{(2R)-3-[4-(4-클로로-2-메틸페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}-6-플루오로-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-4-카르복스아미드
6-플루오로-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-4-카르복실산을 사용하여, 제조예 10에 이어서 실시예 189에 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 219
N-{(2R)-3-[4-(4-클로로-2-메틸페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}-2-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,2-디히드로피리미딘-5-카르복스아미드
2-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,2-디히드로피리미딘-5-카르보닐 클로라이드를 사용하여, 제조예 10에 이어서 실시예 35에 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 220
N-{(2R)-3-[4-(2,4-디클로로-3-메틸페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}-2-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,2-디히드로피리미딘-5-카르복스아미드
2-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,2-디히드로피리미딘-5-카르보닐 클로라이드를 사용하여, 제조예 13에 이어서 실시예 35에 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 221
N-((2R)-3-{4-[3,4-디클로로-2-(메틸술포닐)페녹시]피페리딘-1-일}-2-히드록시프로필)-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-4-카르복스아미드 아세테이트
1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-4-카르보닐 클로라이드를 사용하여, 제조예 48에 이어서 실시예 35에 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 222
N-{(2R)-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드 아세테이트 염
시판되는 6-클로로-4-트리플루오로메틸 메틸 니코티노에이트를 수산화나트륨으로 가수분해시킨 후에, 티오닐 클로라이드로 처리하여 제조한 6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리딘-3-카르보닐 클로라이드를 사용하여, 제조예 7에 이어서 실시예 35에 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 223
N-{(2R)-3-[4-(4-클로로-2-메틸페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필]-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드 아세테이트 염
6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리딘-3-카르보닐 클로라이드를사용하여, 제조예 10에 이어서 실시예 35에 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 224
N-{(2R)-3-[4-(2,4-디클로로-3-메틸페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드
6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리딘-3-카르보닐 클로라이드를 사용하여, 제조예 13에 이어서 실시예 35에 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 225
N-{(2R)-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}-2-(2-옥소퀴녹살린-1(2H)-일)아세트아미드
(2-옥소퀴녹살린-1-(2H)-일)아세트산을 사용하여, 제조예 7에 이어서 실시예1에 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 226
N-{(2R)-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}-3-옥소-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복스아미드
3-옥소-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-카르보닐 클로라이드를 사용하여, 제조예 7에 이어서 실시예 35에 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 227
N-{(2R)-3-[4-(4-클로로-2-메틸페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드
3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산을 사용하여, 제조예 10에 이어서 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 228
N-{(2R)-3-[4-(2,4-디클로로-3-메틸페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드
3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산을 사용하여, 제조예 13에 이어서 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 229
N-{(2R)-3-{4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일}-2-히드록시프로필}-1-옥소-1,2-디히드로-2-메틸이소퀴놀린-4-카르복스아미드
2-메틸-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-4-카르복실산을 사용하여, 제조예 7에 이어서 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 230
N-{(2R)-3-{4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}-2-옥소-1,2-디히드로-1-메틸퀴놀린-4-카르복스아미드
1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-4-카르복실산을 사용하여, 제조예 7에 이어서 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 231
N-{(2R)-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}-8-플루오로-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-4-카르복스아미드
8-플루오로-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-4-카르보닐 클로라이드를 사용하여, 제조예 7에 이어서 실시예 35에 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 232
N-{(2R)-3-[4-(4-클로로-2-메틸페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}-8-플루오로-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-4-카르복스아미드
8-플루오로-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-4-카르보닐 클로라이드를 사용하여, 제조예 10에 이어서 실시예 35에 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 233
N-{(2R)-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}-2-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,2-디히드로피리미딘-5-카르복스아미드
2-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,2-디히드로피리미딘-5-카르보닐 클로라이드를 사용하여, 제조예 7에 이어서 실시예 35에 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 234
N-{(2R)-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]-2-히드록시프로필}-4-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리미딘-5-카르복스아미드
4-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리미딘-5-카르보닐 클로라이드를 사용하여, 제조예 7에 이어서 실시예 35에 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 235
약리학적 분석: 칼슘 플럭스 (flux) [Ca2+]i분석
인간 호산구
인간 호산구를 종래에 기재된 바와 같이 EDTA 항응고화 말초 혈액으로부터 단리하였다 [Hansel et al., J. Immunol. Methods, 1991,145, 105-110]. 세포를 재현탁하고 (5×106/㎖), 실온에서 1시간 동안 저칼륨 용액 (LKS; NaCl 118 mM, MgSO40.8 mM, 글루코스 5.5 mM, Na2CO38.5 mM, KCl 5 mM, HEPES 20 mM, CaCl21.8 mM, BSA 0.1％, pH 7.4) 중에 5 μM 플루오 (FLUO)-3/AM + 플루로닉 (Pluronic)F127 2.2 ㎕/㎖ (몰레큘라 프로브스 (Molecular Probes))와 함께 로딩하였다. 로딩한 후에, 세포를 200 g에서 5분 동안 원심분리하고, LKS 중에 2.5×106/ml로 재현탁하였다. 이어서, 세포를 96 웰 FLIPr 플레이트 (5 μM 피브로넥틴으로 2시간 동안 미리 인큐베이션한, 벡톤 디킨슨 (Becton Dickinson)의 폴리-D-라이신 플레이트)에 25 ㎕/웰이 되도록 옮겼다. 플레이트를 200 g에서 5분 동안 원심분리하고, 세포를 LKS (200 ㎕; 실온)로 2회 세척하였다.
실시예의 화합물을 DMSO 중에 미리 용해시키고, 최종 농도가 0.1％ (v/v) DMSO가 되도록 하였다. A50농도의 에오탁신을 첨가하여 분석을 개시하고, 플루오-3 형광 (lEx= 490 nm 및 lEm= 520 nm)의 일시적인 증가를 FLIPR (형광 화상 플레이트 판독기, 미국 써니베일 소재 몰레큘라 디바이시스 (Molecular Devices))을 사용하여 모니터링하였다.
에오탁신 (선택적 CCR3 아고니스트)에 의해 유도된 형광의 증가가 농도 의존적인 방식으로 저해되면 실시예의 화합물을 길항제로 판정하였다. 형광을 50％ 저해하는데 필요한 길항제의 농도를 CCR3 수용체에 대한 길항제의 IC50을 측정하는데 사용할 수 있다.
실시예 236
인간 호산구 주화성
인간 호산구를 종래에 기재된 바와 같이 EDTA 항응고화 말초 혈액으로부터 단리하였다 [Hansel et al., J. Immunol. Methods, 1991,145, 105-110]. 세포를실온에서 200 IU/㎖ 페니실린, 200 ug/㎖ 스트렙토마이신 술페이트를 함유하고 10％ HIFCS로 보강된 RPMI 중에 10×106/㎖로 재현탁하였다.
호산구 (700 ㎕)를 37 ℃에서 15분 동안 비히클 또는 화합물 (10％ DMSO 중 요구되는 최종 농도의 100×) 7 ㎕와 함께 미리 인큐베이션하였다. 주화성 플레이트 (ChemoTx, 3 ㎛ 천공, 뉴로프로브 (Neuroprobe))의 낮은 웰에 실시예에 따른 화합물 농축액 또는 용매를 함유하는 0.1 내지 100 nM 농도의 에오탁신 (이 범위에서 선택적 CCR3 아고니스트) 28 ㎕를 첨가하여 주화성 플레이트를 로딩하였다. 이어서, 웰에 필터를 놓고, 호산구 현탁제 25 ㎕를 필터 꼭대기에 첨가하였다. 주화성운동이 일어나도록 플레이트를 95％ 공기/5％ CO2분위기의 가습된 인큐베이터 내에서 37 ℃로 1시간 동안 인큐베이션하였다.
이주하지 않은 세포를 함유하는 배지를 조심스럽게 상기 필터로부터 흡인하여 폐기하였다. 필터를 5 mM EDTA를 함유하는 인산염 완충액 (PBS)으로 1회 세척하여 부착된 세포 (adherent cell)를 제거하였다. 필터를 통해 이주한 세포를 원심분리하여 (실온, 300×g에서 5분 동안) 펠렛화시키고, 필터를 제거하고, 상청액을 96-웰 플레이트 (코스타 (Costar))의 각각의 웰에 옮겼다. 펠렛화된 세포에 0.5％ 트리톤 (Triton) ×100을 함유하는 PBS 28 ㎕를 첨가한 후에, 냉동/해동을 2주기 반복하여 용해시켰다. 이어서, 세포 용해물을 상청액에 첨가하였다. 이주하는 호산구의 수를 문헌 [Strath et al., J. Immunol. Methods, 1985, 83, 209]에 따라 상청액 중의 호산구 과산화효소 활성을 측정하여 정량하였다.
실시예의 화합물은 에오탁신에 대한 농도 반응이 대조군 곡선의 우측으로 이동하면 인간 호산구 주화성 매개된 에오탁신의 길항제로 판정하였다. 화합물의 존재 또는 부재하에서 50％ 주화성을 나타나게 하는데 필요한 에오탁신의 농도를 측정함으로써 CCR3에서 화합물의 명백한 친화도를 결정하거나, 분석을 사용하여 미리 정해진 농도의 에오탁신에 대한 설정된 농도의 화합물에서 화합물의 활성을 측정할 수 있었다.
실시예 3 nM 에오탁신에서 저해율 (％)(1 μM 화합물)
10 106
17 103
45 102
46 105
47 104
52 95
53 105
58 104
132 101
186 104
192 103
197 103
206 99
212 103
215 103
227 103
실시예 237
기니아 피그에서 단리된 기관 (trachea)
(예를 들어, 문헌 [Harrison, R. W. S., Carswell, H. ＆ Young, J. M. (1984) European J. Pharmacol., 106, 405-409] 참조)
수컷 알비노 던킨-하틀리 (Dunkin-Hartley) 기니아 피그 (250 g)을 경부탈구시켜 죽이고 모든 기관을 제거하였다. 부착된 결합 조직을 깨끗이 제거한 후에, 기관을 6개의 고리 분절로 절단하여 각각의 3개의 연골 밴드가 열리게 한 후에, 20 ㎖ 기관조 (organ bath) 중의 NaCl 117.6, NaH2PO40.9, NaHCO325.0, MgSO41.2, KCl 5.4, CaCl22.6 및 글루코스 11.1을 함유하는 조성물 (단위는 mM)의 크렙스-헨젤라이트 (Krebs-Henseleit) 용액에 현탁하였다. 완충액은 37 ℃로 유지하고 산소 중의 5％ CO2로 가스 처리하였다. 인도메타신 (2.8 μM)을 크렙스 용액에 첨가하여 시클로-산화효소 생성물의 합성으로 인한 평활근의 긴장을 방지하였다. 기관 고리를 2개의 평행한 텅스텐선 갈고리 사이에 현탁하고, 하나는 오르메드 빔 등척력 변환기 (Ormed beam isometric force transducer)에 부착시키고, 다른 하나는 기관조 내의 고정된 지지체에 부착시켰다. 등척력의 변화를 2-채널 세코닉 (Sekonic) 플랫 베드 차트 기록기 상에서 기록하였다.
실험 프로토콜
각각의 실험을 시작할 때 조직에 1 g의 힘을 가하고, 안정된 휴지 상태를 달성할 때까지 60 분의 평형화 기간에 걸쳐 회복시켰다. 이어서, 각 조직에 대해 누적 히스타민 농도 효과 (E/[A]) 곡선을 0.5 로그 단위 증가로 구성하였다. 이어서, 조직을 세척하고, 대략 30분 후에, 시험 화합물 또는 비히클 (20％ DMSO)을 첨가하였다. 60분의 인큐베이션 기간에 이어서 히스타민에 제2 E/[A] 곡선을 얻었다.
수축 반응은 제1 곡선 최대값의 퍼센트로 기록하였다.
데이타 분석
실험 E/[A] 곡선 데이타를 분석하여 시험 화합물의 부재 및 존재하에서 히스타민의 역가 (p[A50] 값)를 추정하였다. 이어서, 시험 화합물의 친화도 (pA2) 값을 하기 수학식을 사용하여 계산하였다:
log(r-l) = log [B]+ pA2
상기 식에서,
r = 시험 화합물 존재하의 [A]50/길항제 부재하의 [A]50이고,
[B]는 시험 화합물의 농도이다. 실시예의 화합물은 H1 길항제로 판정되었다.
실시예 238
본 발명의 화합물의 히스타민 H1 수용체 결합 활성을 평가하기 위해, 실온의 분석 완충액 (2 mm MgCl2, 250 mM 수크로스 및 100 mM NaCl을 함유하는 50 mm Tris pH 7.4) 중에서 1시간 동안 인간 H1 수용체를 발현하는 재조합 CHO-K1 세포 (벨기에 브뤼셀 소재 유로스크린 (Euroscreen SA), 제품 코드 ES-390-M)에서 얻은 막 2 ㎍에 1 nM [3H]-피릴아민 (아머샴 (Amersham), 벅스 (Bucks), 제품 코드 TRK 608, 특이적 활성 30 Ci/mmol)을 경쟁적 치환시켰다.
실시예 H1 pKi/[1328_S]
10 8.4
17 8.1
45 7.7
46 8.2
47 8.1
52 8.4
53 8.1
58 7.2
132 6.6
186 7.9
192 8.7
197 6.8
206 6.6
212 7.8
215 7.3
227 7.6

Claims (15)

  1. 하기 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 N-옥사이드, 또는 제약상 허용가능한 그의 염, 용매화물 또는 그의 염의 용매화물.
    <화학식 I>
    상기 식에서,
    X는 CH2, O, S(O)2또는 NR10이고;
    Y는 결합, CH2, NR35, CH2NH, CH2NHC(O), CH(OH), CH(NHC(O)R33), CH(NHS(O)2R34), CH2O 또는 CH2S이고;
    Z는 C(O)이거나, 또는 Y가 결합일 경우 Z는 또한 S(O)2일 수 있고;
    R1은 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴 또는 벤젠 고리에 융합된 C4-6시클로알킬이고;
    R4는 수소, C1-6알킬 (C3-6시클로알킬에 의해 임의로 치환됨) 또는 C3-6시클로알킬이고;
    R2, R3, R5, R6, R7및 R8은, 독립적으로, 수소, C1-6알킬 또는 C3-6시클로알킬이고;
    m 및 n은, 독립적으로, 0 또는 1이고;
    R9는 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로시클릴이고;
    R10, R32및 R35는, 독립적으로, 수소, C1-6알킬 또는 C3-6시클로알킬이고;
    R33및 R34는 C1-6알킬 또는 C3-6시클로알킬이고;
    이 때, 상기 아릴 및 헤테로시클릴 잔기는, 가능한 경우, 할로겐, 시아노, 니트로, 히드록시, 옥소, S(O)kR12, OC(O)NR13R14, NR15R16, NR17C(O)R18, NR19C(O)NR20R21, S(O)2NR22R23, NR24S(O)2R25, C(O)NR26R27, C(O)R28, CO2R29, NR30CO2R31, C1-6알킬 (그자체가 임의로 NHC(O)페닐에 의해 모노- 치환됨), C1-6할로알킬, C1-6알콕시(C1-6)알킬, C1-6알콕시, C1-6할로알콕시, C1-6알콕시(C1-6)알콕시, C1-6알킬티오, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-10시클로알킬, 메틸렌디옥시, 디플루오로메틸렌디옥시, 페닐, 페닐(C1-4)알킬, 페녹시, 페닐티오, 페닐(C1-4)알콕시, 모르폴리닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴(C1-4)알킬, 헤테로아릴옥시 또는 헤테로아릴(C1-4)알콕시로 임의로 치환되고; 이 때, 상기 단락의 임의의 페닐 및 헤테로아릴 잔기는 할로겐, 히드록시, 니트로, S(O)r(C1-4알킬), S(O)2NH2, S(O)2NH(C1-4알킬), S(O)2N(C1-4알킬)2, 시아노, C1-4알킬, C1-4알콕시, C(O)NH2, C(O)NH(C1-4알킬), CO2H, CO2(C1-4알킬), NHC(O)(C1-4알킬), NHS(O)2(C1-4알킬), C(O)(C1-4알킬), CF3또는 OCF3로 임의로 치환되고;
    k 및 r은, 독립적으로, 0, 1 또는 2이고;
    R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22, R23, R24, R26, R27, R29및 R30은, 독립적으로, 수소, C1-6알킬 (할로겐, 히드록시 또는 C3-10시클로알킬로 임의로 치환됨), CH2(C2-6알케닐), C3-6시클로알킬, 페닐 (그자체가 할로겐, 히드록시, 니트로, NH2, NH(C1-4알킬), NH(C1-4알킬)2, S(O)2(C1-4알킬), S(O)2NH2, S(O)2NH(C1-4알킬), S(O)2N(C1-4알킬)2, 시아노, C1-4알킬, C1-4알콕시, C(O)NH2, C(O)NH(C1-4알킬), C(O)N(C1-4알킬)2, CO2H, CO2(C1-4알킬), NHC(O)(C1-4알킬), NHS(O)2(C1-4알킬), C(O)(C1-4알킬), CF3또는 OCF3로 임의로 치환됨); 또는 헤테로시클릴 (그자체가 할로겐, 히드록시, 니트로, NH2, NH(C1-4알킬), N(C1-4알킬)2, S(O)2(C1-4알킬), S(O)2NH2, S(O)2NH(C1-4알킬), S(O)2N(C1-4알킬)2, 시아노, C1-4알킬, C1-4알콕시, C(O)NH2, C(O)NH(C1-4알킬), C(O)N(C1-4알킬)2, CO2H, CO2(C1-4알킬), NHC(O)(C1-4알킬), NHS(O)2(C1-4알킬), C(O)(C1-4알킬), CF3또는 OCF3로 임의로 치환됨)이고,
    별법으로 NR13R14, NR15R16, NR20R21, NR22R23, NR26R27은, 독립적으로, 아제티딘 (그자체가 히드록시 또는 C1-4알킬로 임의로 치환됨), 피롤리딘, 피페리딘, 아제핀, 1,4-모르폴린 또는 1,4-피페라진 (먼 자리 질소 상에 C1-4알킬로 임의로 치환되는 1,4-피페라진)의 군에서 선택되는 4원 내지 7원 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고;
    R12, R25, R28및 R31은, 독립적으로, C1-6알킬 (할로겐, 히드록시 또는 C3-10시클로알킬로 임의로 치환됨), CH2(C2-6알케닐), 페닐 (그자체가 할로겐, 히드록시, 니트로, NH2, NH(C1-4알킬), N(C1-4알킬)2(이 때, 이 알킬기들은 상기 R13및 R14에서 기재된 바와 같이 고리를 형성할 수 있음), S(O)2(C1-4알킬), S(O)2NH2, S(O)2NH(C1-4알킬), S(O)2N(C1-4알킬)2(이 때, 이 알킬기들은 상기 R13및 R14에서 기재된 바와 같이 고리를 형성할 수 있음), 시아노, C1-4알킬, C1-4알콕시, C(O)NH2, C(O)NH(C1-4알킬), C(O)N(C1-4알킬)2(이 때, 이 알킬기들은 상기 R13및 R14에서 기재된 바와 같이 고리를 형성할 수 있음), CO2H, CO2(C1-4알킬), NHC(O)(C1-4알킬), NHS(O)2(C1-4알킬), C(O)(C1-4알킬), CF3또는 OCF3로 임의로 치환됨) 또는헤테로시클릴 (그자체가 할로겐, 히드록시, 니트로, NH2, NH(C1-4알킬), N(C1-4알킬)2(이 때, 이 알킬기들은 상기 R13및 R14에서 기재된 바와 같이 고리를 형성할 수 있음), S(O)2(C1-4알킬), S(O)2NH2, S(O)2NH(C1-4알킬), S(O)2N(C1-4알킬)2(이 때, 이 알킬기들은 상기 R13및 R14에서 기재된 바와 같이 고리를 형성할 수 있음), 시아노, C1-4알킬, C1-4알콕시, C(O)NH2, C(O)NH(C1-4알킬), C(O)N(C1-4알킬)2(이 때, 이 알킬기들은 상기 R13및 R14에서 기재된 바와 같이 고리를 형성할 수 있음), CO2H, CO2(C1-4알킬), NHC(O)(C1-4알킬), NHS(O)2(C1-4알킬), C(O)(C1-4알킬), CF3또는 OCF3로 임의로 치환됨)이고;
    이 때, X가 CH2이고 m 및 n이 둘다 0이면, Y는 NR35가 아니다.
  2. 제1항에 있어서, X가 O이고; Y가 결합, CH2, NR35, CH2NH, CH(OH), CH(NHC(O)R33), CH(NHS(O)2R34) 또는 CH2O이고; Z가 C(O)이거나, 또는 Y가 결합일 경우 Z가 또한 S(O)2일 수 있고; R1이 임의로 치환된 페닐이고; R4가 수소 또는 C1-6알킬이고; R2, R3, R5, R6, R7및 R8이, 존재할 경우, 모두 수소이고; m 및 n이, 독립적으로, 0 또는 1이고; R9가 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로시클릴이고; R32및 R35가, 독립적으로, 수소 또는 C1-6알킬이고; R33및 R34가 C1-6알킬이고; 이 때, 상기 페닐, 아릴 및 헤테로시클릴 잔기는, 가능한 경우, 할로겐, 시아노, 히드록시, 옥소, S(O)2R12, NR15R16, NR17C(O)R18, S(O)2NR22R23, NR24S(O)2R25, C(O)NR26R27, CO2R29, C1-6알킬 (그자체가 임의로 NHC(O)페닐에 의해 모노- 치환됨), CF3, 페닐 또는 헤테로아릴로 임의로 치환되고; 이 때, 상기 단락의 임의의 페닐 및 헤테로아릴 잔기는 할로겐, C1-4알킬, C1-4알콕시 또는 CF3로 임의로 치환되고; R15, R16, R17, R18, R22, R23, R24, R26, R27및 R29가, 독립적으로, 수소, C1-6알킬 (히드록시로 임의로 치환됨), C3-6시클로알킬이고; 별법으로 NR22R23이, 아제티딘 고리 (그자체가 히드록시 또는 C1-4알킬로 임의로 치환됨)를 형성할 수 있고; R12및 R25가, 독립적으로, C1-6알킬 또는 페닐인 화합물, 또는 제약상 허용가능한 그의 염.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R1이 할로겐, 시아노, C1-4알킬, C1-4알콕시,S(O)2(C1-4알킬), S(O)2NH2, S(O)2NH(C1-4알킬), S(O)2NH(C3-6시클로알킬), C(O)2(C1-4알킬), C(O)NH(C1-4알킬) 또는 C(O)NH2로 임의로 치환된 페닐인 화합물.
  4. 제1항 또는 제3항에 있어서, X가 O인 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, Y가 결합인 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, Z가 C(O)인 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, m 및 n이 둘다 0인 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R2, R3, R4, R5, R6, R7및 R8이, 존재할 경우, 모두 수소인 화합물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R9는 임의로 치환된 헤테로시클릴이고; 이 때, 상기 헤테로시클릴기는 티에닐, 피롤릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 이미다졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 피리디닐, 1,6-디히드로피리디닐, 피리미디닐, 인돌릴, 인다졸릴, 2,3-디히드로-1H-인다졸릴, 이미다조피리디닐, 2,1,3-벤조티아디아졸릴, 퀴녹살리닐, 퀴놀리닐, 1,2-디히드로퀴놀리닐, 1,4-디히드로퀴놀린, 이소퀴놀리닐, 1,2-디히드로이소퀴놀리닐, 시놀리닐, 3,4-디히드로프탈라지닐, 2,3-디히드로-4H-1,4-벤즈옥사지닐, 3,4-디히드로-2H-1,4-벤즈옥사지닐, 1,3-디히드로-2H-이소인돌릴, 피라졸로트리아지닐, 피라졸로피리미디닐, 이미다조벤조티아졸릴, 이미다조피리미디닐 또는 2,1,3-벤즈옥사디아졸릴, 1,3-벤조티아졸, 2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸, 4,5,6,7-테트라히드로인다졸 또는 2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸이고; 이 때, 헤테로시클릴은 비치환되거나 또는 하나 이상의 옥소 (가능한 경우), 할로겐, C1-4알킬, CF3, C1-4알콕시, S(O)2(C1-4알킬), S(O)2NH2, S(O)2NH(C1-4알킬), S(O)2N(C1-4알킬)2또는 OCF3로 치환되는 기인 화합물.
  10. 하기 화학식 (II)의 화합물을
    (i) Y가 결합, CH2, NR35, CH2NH, CH2NHC(O), CH(OH), CH(NHCOR33), CH(NHS(O)2R34), CH2O 또는 CH2S이고, Z는 C(O)이고, R35는 수소가 아니고, R33및 R34는 상기 정의된 바와 같을 경우, 염기의 존재하에서, 임의로는 커플링제의 존재하에서 하기 화학식 (IIIa)의 화합물과 반응시키거나;
    (ii) Y가 NH이고, Z가 C(O)일 경우, 하기 화학식 (IIIb)의 화합물과 반응시키거나; 또는
    (iii) Y가 결합이고, Z가 S(O)2일 경우, 염기의 존재하에서 하기 화학식(IIIc)의 화합물과 반응시키는 과정을 포함하는, 제1항의 화합물의 제조 방법.
    <화학식 II>
    <화학식 IIIa>
    <화학식 IIIb>
    <화학식 IIIc>
    상기 식에서,
    X, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R32, m 및 n은 상기 정의된 바와 같고,
    L1은 이탈기이다.
  11. 제1항의 화학식 (I)의 화합물, 또는 제약상 허용가능한 그의 염, 또는 그의 용매화물, 또는 그의 염의 용매화물, 및 제약상 허용가능한 그의 아쥬반트, 희석제 또는 담체를 포함하는 제약 조성물.
  12. 요법에 사용하기 위한 제1항의 화학식 (I)의 화합물, 또는 제약상 허용가능한 염, 용매화물 또는 그의 염의 용매화물.
  13. 요법에 사용하기 위한 의약의 제조에서 제1항의 화학식 (I)의 화합물, 또는 제약상 허용가능한 염, 용매화물 또는 그의 염의 용매화물.
  14. 케모카인 매개성 질환 상태의 치료를 필요로 하는 포유류에게 제1항의 화학식 (I)의 화합물, 또는 제약상 허용가능한 그의 염, 용매화물 또는 그의 염의 용매화물의 치료 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 질환을 앓고 있거나 또는 앓을 위험이 있는 포유류의 치료 방법.
  15. a. 실온의 적합한 용매 중에서 4-히드록시피페리딘을 적합한 염기와 반응시키는 단계; 및,
    b. 50 내지 90 ℃의 온도 범위 또는 사용된 용매의 환류 온도에서, 상기 제조된 혼합물 및 1,2-디클로로-4-플루오로벤젠을 가열하는 단계를 포함하는, 4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘의 제조 방법.
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