MXPA04007906A - Compuestos quimicos. - Google Patents

Compuestos quimicos.

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Abstract

La presente invencion se refiere a compuestos de formula (I): en donde : X es CH2, O, S(O)2 o NR10; Y es un enlace, CH2, NR35, CH2NH, CH2NHC(O), CH(OH), CH(NHCOR33), CH(NHSO2R34), CH2O o CH2S; Z es C(O), o cuando Y es un enlace Z tambien puede ser S(O)2; R1 es opcionalmente arilo substituido, heterociclilo opcionalmente substituido o cicloalquilo C4-6 fusionado a un anillo benceno; y R2, R3, R4, R5, R6 R7 y R8, R9, R10, R32, R34 y R35, son como se definen aqui; son moduladores de la actividad de la quimiocina (especialmente CCR3) (para uso en por ejemplo, tratamiento del asma). La invencion tambien proporciona un proceso para elaborar 4-(3,4-diclorofenoxi)piperidina, la cual es empleada como intermediario para elaborar ciertos compuestos de la invencion.

Description

COMPUESTOS QUIMICOS Campo de la Invención La presente invención se refiere a derivados de piperidina que tienen actividad farmacéutica, a procesos para preparar tales derivados, a composiciones farmacéuticas que comprenden tales derivados y al uso de tales derivados como agentes terapéuticos activos. La invención también proporciona un proceso para elaborar 4- (3,4-diclorofenoxi) piperidina, la cual es empleada como intermediario para elaborar ciertos compuestos de la invención.
Antecedentes de la Invención Los derivados de piperidina farmacéuticamente activos se describen en el documento WO 01/62728, WO 01/62729 y WO 01/62757. Las quimiocinas son citocinas quimiotácticas que son liberadas por una amplia variedad de células para atraer macrófagos, células T, eosinófilos, basófilos y neutrófilos a los sitios de inflamación, y también juegan un papel en la maduración de células del sistema inmune. Las quimiocinas juegan un papel importante en las respuestas inmunes e inflamatorias en varias enfermedades y trastornos, que incluyen asma y enfermedades alérgicas, así como también REF. : 157367 patologías autoinmunes tales como artritis reumatoide y aterosclerosis . Estas pequeñas moléculas secretadas, son una superfamilia en crecimiento de proteínas de 8-14 kDa, caracterizadas por cuatro porciones conservadas de cisteína. En la actualidad, la superfamilia de quimiocina se puede - dividir en dos grupos principales que presentan porciones estructurales características, las familias Cis-X-Cis (C-X-C, o a) , y Cis-Cis (C-C, o ß) . Se distinguen en base a una única inserción de aminoácido entre el par próximo NH de residuos de cisteína y la similitud de secuencia. Las quimiocinas C-X-C incluyen varios activadores y quimioatacantes potentes de neutrófilos tales como interleucina-8 (IL-8) y péptido 2 que activa el neutrófilo (NAP-2) . Las quimiocinas C-C incluyen quimioatacantes potentes de monocitos y linfocitos, pero no de neutrófilos, tales como proteínas 1-3 quimiotácticas del monocito humano (MCP-1, MCP-2 y CP-3) , RANTES (Regulada en Activación, Normal T Expresada y .Secretada) , eotaxinas y proteínas inflamatorias del macrófago la y 1ß (MIP-la y MIP-?ß) . Estudios han demostrado que las acciones de las quimiocinas son mediadas por subfamilias de los receptores acoplados a la proteína G, entre los cuales están los receptores designados CCR1, CCR2 , CCR2A, CCR2B, CCR3 , CCR4, CCR5, CCR6, CCR7 , CCR8 , CCR9, CCR10, CXCR1 , CXCR2 , CXCR3 y CXCR4. Estos receptores representan buenos objetivos para el desarrollo del fármaco, puesto que los agentes los cuales modulan estos receptores podrían ser empleados en el tratamiento de trastornos y enfermedades tales como aquellas mencionadas anteriormente. La Histamina es una amina básica, 2- (4-imidazolil) -etilamina, y se forma a partir de histidina por histidina descarboxilasa . Se encuentra en la mayoría de los tejidos del cuerpo, pero está presente en altas concentraciones en el pulmón, piel y en el tracto gastrointestinal. .A nivel celular, las células inflamatorias tales como células mástil y basófilos, almacenan grandes cantidades de histamina. Se reconoce que la desgranulación de las células mástil y basófilos y la subsecuente liberación de histamina, es un mecanismo fundamental responsable de la manifestación clínica de un proceso alérgico. La histamina produce sus acciones por un efecto en los receptores específicos acoplados a la proteína G de histamina, los cuales son de tres tipos principales, Hl, H2, y H3. Los antagonistas de histamina Hl comprenden la clase más grande de medicaciones usadas en el tratamiento de pacientes con trastornos alérgicos, especialmente rinitis y urticaria. Los antagonistas de Hl son empleados en el control de la respuesta alérgica por ejemplo, bloqueando la acción de histamina en el músculo liso de la vénula post-capilar, ¦ que resulta en una permeabilidad vascular disminuida, exudación y edema. Los antagonistas también producen bloqueo de las acciones de histamina en los receptores Hl en las fibras nerviosas nociceptivas de tipo c, que resultan en prurito y estornudo disminuidos . Se conocen las infecciones virales por causar inflamación al pulmón. Se ha mostrado experimentalmente, que ¦ el resfriado común incrementa la secreción mucosa de eotaxina en las vías respiratorias . La instalación de eotaxina en la nariz, puede imitar algunos de los signos y síntomas de un resfriado común. (Véase, Greiff L et al Allergy (1999) 5_4 (11) 1204-8 [El resfriado común experimental incrementa la secreción mucosa de eotaxina en individuos atópicos] , y Kawaguchi M et al Int. Arch. Allergy Immunol . (2000) 122 SI 44 [Expresión de eotaxina por células epiteliales de las vías respiratorias normales después de la infección del virus A] ) .
Descripción detallada de la invención La presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I) : en donde : X es C¾, 0, S (0) 2 o NR' 10 Y es un enlace, C¾, NR , CH2NH, CH2NHC(0), CH(OH), CH(NHC (0)R33) , CH(NHS (0)2R34) , CH20 u C¾S; Z es C(O), o cuando Y es un enlace, Z puede ser también S (O) 2; R1 es arilo opcionalmente substituido, heterociclilo opcionalmente substituido o cicloalquilo C4-e fusionado a un anillo benceno; R4 es hidrógeno, alquilo Ci~6 (opcionalmente substituido por cicloalquilo C3-6) o cicloalquilo C3-s/ R2, R3, R5, R°, R7 y R° son independientemente, hidrógeno, alquilo Ci~e o cicloalquilo C3-6; m y n son independientemente, 0 ó 1; R9 es arilo opcionalmente substituido o heterociclilo opcionalmente substituido; R0, R32 y R35 son independientemente, hidrógeno, alquilo Ci~6 o cicloalquilo C3-5 ; R33 y R34 son alquilo Ci~6 o cicloalquilo C3-e; en donde las porciones precedentes arilo y heterociclilo son, en lo posible, opcionalmente substituidas por: halógeno, ciano, nitro, hidroxi, oxo, S (O) ^R12, OC(0)NR13R14, NR15R16, NR17C (0) R18, NR19C (0) NR20R21, S (O) 2 R22R23, NR24S (O) 2R25, C(0)NR26R27, C(0)R28, C02R29, NR30C02R31, alquilo Ci-6 (el mismo opcionalmente monosubstituido por NHC (0) fenilo) , haloalquilo Ci-6, alcoxi C1-6 alquilo (Ci-6) , alcoxi Ci-6, haloalcoxi Ca-6, alcoxi Ci-6 alcoxi (Ci-5) , alquiltio Ci_e, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10/ metilendioxi, difluorometilendioxi, fenilo, fenilalquilo (C1-4) , fenoxi, feniltio, fenilalcoxi (C1-4) , morfolinilo, heteroarilo, heteroarilalquilo (C1-4) , heteroariloxi o heteroarilalcoxi (C1-4) ; en donde cualquiera de las porciones inmediatamente precedentes fenilo y heteroarilo son opcionalmente substituidas con halógeno, hidroxi, nitro, S(0)r (alquilo C1-4) , S(0)2NH2, S (0) 2 H (alquilo Ca-4) , S (0) 2N( alquilo Ci-4)2, ciano, alquilo 0?- , alcoxi Ci~4, C(0)NH2, C(0) H (alquilo C1-4) , C02H, C02 (alquilo C1-4) , NHC (0) (alquilo C1-4) , NHS (0) 2 (alquilo Ci-4) , C (0) (alquilo Cj-4) , CF3 u 0CF3; k y r son independientemente, 0, 1 ó 2; R13 R14 R15 R16 R17 R18 R19 R20 R21 R22 R23 R24 R26, R27, R29 y R30 son independientemente, hidrógeno, alquilo Ci_6 (opcionalmente substituido por halógeno, hidroxi o cicloalquilo C3-10) , CH2 (alquenilo C2-6) , cicloalquilo C3-6, fenilo (el mismo opcionalmente substituido por halógeno, hidroxi, nitro, NH2, NH(alquilo Ci~4) , NH(alquilo Ci- )2, S (O) 2 (alquilo C1-4) , S (O) 2NH2, S (0) 2NH (alquilo C1-4) , S (0) 2N (alquilo Ci-4)2, ciano, alquilo 0?-4, alcoxi C1-4, C(0)NH2, C (0)NH (alquilo Ci-4), C (0) N ( alquilo Ci-4)2/ C02H, C02(alquilo C1-4) , NHC (0) (alquilo Ci-4), NHS (0) 2 (alquilo C1-4) , C(0) (alquilo C1-4) , CF3 u 0CF3) o heterociclilo (el mismo opcionalmente substituido por halógeno, hidroxi, nitro, NH2, NH (alquilo Cx-4) , N (alquilo Ci-4)2, S (0) 2 (alquilo Cj-4) , S(0)2N¾, S (O) 2NH(alquilo Cx-4) , S (0) 2? (alquilo Ci~4)2, ciano, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, C(0)NH2, C (0) NH (alquilo Ci-4), C (O)N(alguilo Ci-4)2, C02H, C02(alquilo d-4) , NHC (0) (alquilo Ci-4), NHS (0) 2 (alquilo C1-4) , C (0) (alquilo ¾-4) , CF3 u 0CF3) ; alternativamente, NR13R14, NR15R16, NR20R21, NR22R23, NR26R27, pueden independientemente, formar un anillo heterocíclico de 4-7 elementos, seleccionado del grupo: azetidina (el mismo opcionalmente substituido por hidroxi o alquilo C1-4) , pirrolidina, piperidina, azepina, 1, 4-morfolina o 1, -piperazina, el último opcionalmente substituido por alquilo Ci-<¡ en el nitrógeno distal; R12, R25, R28 y R31 son independientemente, alquilo C1-5 (opcionalmente substituido por halógeno, hidróxi o cicloalquilo C3-10) 1 CH2 (alquenilo C2-6) r fenilo (el mismo opcionalmente substituido por halógeno, hidróxi, nitro, NH2, NH(alquilo C1-4) , N(alquilo Ci-4)2, (Y estos grupos alquilo pueden unirse para formar un anillo como se describe para R13 y R14 anteriores) , S (0)2 (alquilo Ca-4) , S(0)2NH2, S (0) 2NH (alquilo Ci~4), S (O) 2 (alquilo Ci-4)2 (y estos grupos alquilo pueden unirse para formar un anillo como se describe para R13 y R14 anteriores), ciano, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, C(0)NH2, C (O) NH (alquilo C1-4) / C (0)N (alquilo Ci~4)2 (Y estos grupos alquilo pueden unirse para formar un anillo como se describe para R13 y R14 anteriores), C02H, C02 (alquilo C1-4) , NHC (O) (alquilo C1-4) , NHS (0) 2 (alquilo d-4) , C (0) (alquilo Ci-4) , CF3 u OCF3) o heterociclilo (el mismo opcionalmente substituido por halógeno, hidroxi, nitro, NH2, NH (alquilo C1- 4 ) , N(alquilo 01-4)2 (Y estos grupos alquilo pueden unirse para formar un anillo como se describe para Rlj y R""1 anteriores), S (0) 2 (alquilo C1-4) , S(0)2NH2, S (0) 2NH (alquilo C1- 4 ) , S (O) 2N (alquilo Ci-4)2 (y estos grupos alquilo pueden unirse para formar un anillo como se describe para R13 y R14 anteriores), ciano, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, C(0)NH2, 1(0) NH (alquilo C1-4) , C (0) N (alquilo Ci~4)2 (y estos grupos alquilo pueden unirse para formar un anillo como se describe para R13 y R14 anteriores), C02H, C02 (alquilo C1-4) , NHC(O) (alquilo C1-4) , NHS (0) 2 (alquilo C1-4) , C(0) (alquilo C1-4) , CF3 u OCF3) ; con la condición de que cuando X es CH2 y m y n son ambos 0, entonces ? no es NR35; o un N-óxido del mismo; o una sal, solvato o solvato de una sal del mismo, farmacéuticamente aceptable. Ciertos compuestos de la presente invención pueden existir en diferentes formas isoméricas (tales como enantiómeros, diastereómeros, isómeros geométricos o tautómeros) . La presente invención cubre todos los isómeros y mezclas de los mismos en todas las proporciones. Las sales adecuadas incluyen sales de adición tales como clorhidrato, diclorhidrato, bromhidrato, fosfato, sulfato, acetato, diacetato, fumarato, maleato, tartrato, citrato, oxalato, metansulfonato o p-toluensulfonato . Los compuestos de la invención pueden existir como solvatos (tales como hidratos), y la presente invención cubre todos los solvatos. Halógeno incluye flúor, cloro, bromo y yodo. Los grupos y porciones alquilo son de cadena recta o ramificada y son por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo o tere-butilo . Los grupos alquilo preferiblemente comprenden 1-6 átomos de carbono. Alquenilo es por ejemplo, vinilo o alilo. Los grupos alquenilo preferiblemente comprenden 2-6 átomos de carbono . Alquinilo es por ejemplo, propargilo. Los grupos alquinilo preferiblemente comprenden 2-6 átomos de carbono. Cicloalquilo es monociclico y es por ejemplo, ciclopropilo, ciclopentilo o ciclohexilo. Los grupos cicloalquilo preferiblemente comprenden 3-6 átomos de carbono . Cicloalquilo fusionado a un anillo benceno es por ejemplo, biciclo [4.2.0] octa-1, 3, 5-trienilo . Arilo es preferiblemente fenilo o naftilo. Heterociclilo es un anillo aromático o no aromático de 5 o 6 elementos, opcionalmente fusionado a uno o más de otros anillos, que comprende al menos, un heteroátomo seleccionado del grupo que comprende nitrógeno, oxigeno y azufre; o un N-óxido del mismo, o un S-óxido o S-dióxido del mismo. Heterociclilo es por ejemplo, furilo, tienilo (también conocido como tiofenilo) , pirrolilo, 2, 5-dihidropirrolilo, tiazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, piperidinilo, morfolinilo, piridinilo, 1, 6-dihidropiridinilo (por ejemplo, en una porción 6-oxo-l, 6-dihidropiridinilo) , pirimidinilo, indolilo, 2, 3-dihidroindolilo, benzo [b] furilo (también conocido como benzfurilo) , benz [b] tienilo (también conocido como benztienilo o benztiofenilo) , 2,3-dihidrobenz [b] tienilo (por ejemplo en una porción 1,1-dioxo-2, 3-dihidrobenz [b] tienilo) , indazolilo, benzimidazolilo, benztriazolilo, benzoxazolilo, benztiazolilo, 1,2-dihidrobenztiazolilo (por ejemplo en una porción 1H-benztiazol-2-on-ilo) , 2, 3-dihidrobenztiazolilo (por ejemplo en una porción 2, 3-dihidrobenztiazol-2-on-ilo) , 1,2,3-benzotiadiazolilo, un imidazopiridinilo (tal como i idazo [1, 2-a]piridinilo) , tieno [3, 2-b]piridin-6-ilo, 1,2,3-benzoxadiazolilo (también conocido como benzo [1,2,3] tiadiazolilo) , 2,1, 3-benzotiadiazolilo, benzofurazan (también conocido como 2, 1, 3-benzoxadiazolilo) , quinoxalinilo, 3, 4-dihidro-lH-2, 1-benzotiazinilo (por ejemplo en una porción 2-dioxo-3, 4-dihidro-lH-2 , 1-benzotiazinilo) , una pirazolopiridina (por ejemplo, lH-pirazolo [3, 4-bjpiridinilo) , una purina, 3, 7-dihidro-purinilo (por ejemplo, en una porción 3, 7-dihidro-purin-2, 6-dion-8-ilo) , quinolinilo, isoquinolinilo, 1, 2-dihidroisoquinolinilo (por ejemplo, en una porción 2H-isoquinolin-l-on-ilo (alternativamente llamada porción l-oxo-1,2-dihidroisoquinolinilo o 1, 2-dihidroisoquinolinil-l-ona) ) , un naftiridinilo (por ejemplo, [1, 6] naftiridinilo o [1, 8] naftiridinilo) , 1, 4-dihidro [1, 8] naftiridinilo (por ejemplo, en una porción 1H- [1, 8] naftiridin-4-on-ilo) , o un benzotiazinilo, 4H-benzo [1, 4] tiazinilo (por ejemplo en una porción 4H-benzo [1, 4] tiazin-3-on-ilo) ; o un N-óxido del mismo (tal como un N-óxido de piridina) , o un S-óxido o S-dióxido del mismo. 1, 2-Dihidropiridinilo (una numeració alternativa para un 1, 6-dihidropiridinilo) , puede también estar presente en una porción 2-oxo-l, 2-dihidropiridinilo; y 2, 3-dihidro-lH-indazolilo puede también estar presente en una porción 3-oxo-2, 3-dihidro-lH-indazolilo . Heterociclilo también incluye cinolinilo, ftalazinilo, 3, 4-dihidroftalazinilo (por ejemplo, en una porción 4-oxo-3, 4-dihidroftalazinilo) , benzoxazinilo, 2,3-dihidro-4H-l, 4-benzoxazinilo (por ejemplo, en una porción 3-oxo-2, 3~dihidro-4H-l, 4-benzoxazinilo) , 3, 4-dihidro-2H-l, 4-benzoxazinilo (por ejemplo, en una porción 3-oxo-3, 4-dihidro-2H-1, 4-benzoxazinilo) , isoindolilo, 1, 3-dihidro-2H-isoindolilo (por ejemplo, en una porción 1, 3-dioxo-l, 3-dihidro-2H-isoindolilo) , pirazolotriazinilo (por ejemplo, pirazolo [5, 1-c] [1, 2, ] triazinilo) , pirazinilo, piridazinilo, 9H-purinilo, pirazolopirimidinilo (por ejemplo, pirazolo [1, 5-a] irimidinilo) , imidazobenzotiazolilo (por ejemplo, imidazo [2, 1-b] [1, 3] benzotiazolilo) , 1 , 2, 5-oxadiazolilo, imidazopirimidinilo (por ejemplo, imidazo [1,2-a]pirimidinilo) , quinolinilo, 1, 2-dihidroquinolinilo (por ejemplo, en una porción 2-oxo-l , 2-dihidroquinolinilo) o 2, 1, 3-benzoxadiazolilo (por ejemplo, como un 1-óxido) ; o puede adicionalmente ser un N-óxido del mismo, o un S-óxido o S-dióxido del mismo. Ejemplos adicionales de heterociclilo son 1 , 3-benzotiazol, 2, 3-dihidro-l, 3-benzotiazol (por ejemplo, en una porción 2-oxo-2, 3-dihidro-l-, 3-benzotiazol) , 4, 5, 6, 7-tetrahidroindazol, 2, 3-dihidro-lH-benzimidazol (por ejemplo, en una porción 2-oxo-2, 3-dihidro-lH-benzimidazol) y 1, 4-dihidroquinolina (por ejemplo, en una porción 4-oxo-l,4-dihidroquinolina) . Un M-óxido de un compuesto de fórmula (I) o (la) es por ejemplo, un compuesto 1-oxi-piperidinilo . Heteroarilo es un heterociclilo aromático. De este modo es por ejemplo, furilo, tienilo, pirrolilo, tiazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo, indolilo, benzo [b] furilo, benz [b] tienilo, indazolilo, benzimidazolilo, benztriazolilo, benzoxazolilo, benztiazolilo, 1, 2, 3-benzotiadiazolilo, un imidazopiridinilo, tieno [3, 2-b]piridin-6-ilo, 1, 2, 3-benzoxadiazolilo, 2,1,3-benzotiadiazolilo, benzofurazan, quinoxalinilo, una pirazolopiridina, una purina, quinolinilo, isoquinolinilo, un naftiridinilo, un benzotiazinilo, cinolinilo, ftalazinilo, benzoxazinilo, isoindolilo, pirazolotriazinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirazolopirimidinilo, imidazobenzotiazolilo, imidazopirimidinil quinolinilo o 2, 1, 3-benzoxadiazolilo; o un N-óxido del mismo (tal como un N-óxido de piridina) , o un S-óxido o S-dióxido del mismo. Haloalquilo es un grupo alquilo que lleva uno o más átomos de halógeno (tal como 1 a 6) , y es por ejemplo, CF3. Alcoxialquilo es por ejemplo, CH3OCH2, CH3CH2OCH2 o CH3CH20 (CH2) 2 · Haloalquiloxi es un grupo alcoxi que lleva uno o más átomos de halógeno (tal como 1 a 6) , y es por ejemplo, OCF3. Alcoxialcoxi es por ejemplo, CH3OCH20, CH3CH2OCH2O o CH3CH2O (C¾) 2O. Fenilalquilo es por ejemplo, bencilo, fenilet-1-ilo o fenilet-2-ilo . Fenilalcoxi es por ejemplo, benciloxi. Heteroarilalquilo es por . ejemplo, piridinilmetilo o pirimidinilmetilo. Heteroariloxi es por ejemplo, piridiniloxi o pirimidiniloxi . Heteroarilalcoxi es por ejemplo, piridinilmetoxi o pirimidinilmetoxi . En un aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I) en donde: X es CH2, 0, S(0)2 o NR10; Y es un enlace, CH2, NR35, CH2NH, CH2NHC(0), CH(OH), CH (NHC (O) R33) , CH (NHS (0) 2R34) , CH20 o CH2S; Z es C (0) , o cuando Y es un enlace, Z puede ser también S(0)2; R1 es arilo opcionalmente substituido, heterociclilo opcionalmente substituido o cicloalquilo C4-6 fusionado a un anillo benceno; R4 es hidrógeno, alquilo Ci-6 (opcionalmente substituido por cicloalquilo C3-6) o cicloalquilo C3-5; R~, R3, R5, R6, R7 y R8 son independientemente, hidrógeno, alquilo Ci-g o cicloalquilo C3-6 m y n son independientemente, 0 ó 1; R" es arilo opcionalmente substituido o heterociclilo opcionalmente substituido; R10, R32 y R35 son independientemente, hidrógeno o alquilo CX-QÍ R34 es alquilo Ci-e en donde las porciones precedentes arilo y heterociclilo son en lo posible, opcionalmente substituidas por: halógeno, ciano, nitro, hidroxi, oxo, S(0)kR12, OC (0)NR13R14, NR15R16, NR17C (0) R18, NR19C (0) NR20R21, S (0) 2NR22R23, NR24S (0)2R25, C(0) R25R27, C(0)R28, C02R29, NR30CO2R5i, alquilo Ci-6, haloalquilo Ci-6, alcoxi Ci-6 alquilo (Ci-6) , alcoxi Ci-6, haloalcoxi C1-5, alcoxi C1-6 alcoxi (Ci-ß) , alquiltio C1-6, alquenilo C2-6 alquinilo C2-6 cicloalquilo C3-10, metilendioxi, difluorometilendioxi, fenilo, fenilalquilo ( C1-4) , fenoxi, feniltio, fenilalcoxi ( C1-4) , heteroarilo, heteroarilalquilo (Cl-4) , heteroariloxi o heteroarilalcoxi (Cl-4) ; en donde cualquiera de las porciones fenilo y heteroarilo inmediatamente precedentes son opcionalmente substituidas con halógeno, hidroxi, nitro, S (O) r (alquilo C1-4) , S(0)2 H2, ciano, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, C(0)NH2, C (0) NH (alquilo C1-4) , C02H, C02 (alquilo C1-4) , NHC (0) (alquilo C1-4) , NHS (0) 2 (alquilo C1-4) , C(0) (alquilo Ca-4) , CF3 o 0CF3; k y r son independientemente, O, 1 ó 2; R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22, R23, R24 , R26, R27, R29, R30 y R31 son independientemente, hidrógeno, alquilo Ci-6 (opcionalmente substituido por halógeno, hidróxi o cicloalquilo C3-ao) , CH2 (alquenilo C2~e) , fenilo (el mismo opcionalmente substituido por halógeno, hidroxi, nitro, NH2/ NH (alquilo QL-4), NH (alquilo Ci- )2/ S (0) 2 (alquilo d-4) S(0)2NH2, S(0)2NH (alquilo Ci-4) , S (0) 2N (alquilo Ci-4)2, ciano, alquilo Cx-4, alcoxi Cj-4, C(0)NH2, C (0) NH (alquilo Cj-4) , C (O)N(alquilo QL-4)2, C02H, C02(alquilo 0?-4), NHC(O) (alquilo C1-4) , NHS (0) 2 (alquilo Cj-4) , C (O) (alquilo Ci-4) , CF3 o 0CF3) o heterociclilo (el mismo opcionalmente substituido por halógeno, hidroxi, nitro, NH2, NH(alquilo Ci~4) , N(alquilo Ci-4)2, S (0) 2 (alquilo d-4) , S(0)2NH2, S (0) 2NH ( alquilo d-«) , S (0) 2N( alquilo CI-4)2Í ciano, alquilo C1-4, alcoxi Ci-4, C(0)NH2, C (0)NH (alquilo Ci-4) , C (0) ( alquilo Ci-4)2/ C02H, C02(alquilo ¾-4) , NHC(O) (alquilo Cx-A) , NHS (0) 2 (alquilo Ci~4), C(0) (alquilo Ci-4) , CF3 u 0CF3) ; alternativamente, NR13R14, NR15R16, NR20R21, NR22R23, NR26R27, pueden independientemente, formar un anillo heterociclico de 4-7 elementos, azetidina, pirrolidina, piperidina, azepina, 1, -morfolina o 1,4-piperazina, el último opcionalmente substituido por alquilo C1-4 en el nitrógeno distal; R12, R25 y R28 son independientemente, alquilo C1-6 (opcionalmente substituido por halógeno, hidróxi o cicloalquilo C3-10) , CH2 (alquenilo C2-6) / fenilo (el mismo opcio almente substituido por halógeno, hidróxi, nitro, NH2, H(alquilo Ca-4) , N(alquilo C1-4) , (y estos grupos alquilo pueden unirse para formar un anillo como se describe para R13 y R14 anteriores) , S (0)2 (alquilo QL- ) , S(0)2NH2, S (0) 2 H ( alquilo Ci~4) , S (0) 4N (alquilo 01-4)2 (y estos grupos alquilo pueden unirse para formar un anillo como se describe para R13 y R14 anteriores), ciano, alquilo Ci-4, alcoxi C1-4, C(0)NH2, C (0)NH (alquilo C1-4) , C (0) N (alquilo Ci-4)2 (y estos grupos alquilo pueden unirse para formar un anillo como se describe para R13 y R14 anteriores), C02H, C02 (alquilo CL-4) , NHC(O) (alquilo Ci-4), NHS (0) 2 (alquilo C1- 4 ) , C(0) (alquilo Ci~4) , CF3 u OCF3) o heterociclilo (el mismo opcionalmente substituido por halógeno, hidroxi, nitro, NH2, NH (alquilo Ci~4), N(alquilo Ci~4)2 (y estos grupos alquilo pueden unirse para formar un anillo como se describe para R13 y R14 anteriores), S (0) 2 (alquilo Cx- ) , S(0)2NH2, S.(0) 2 H (alquilo Ci~4) , S (0) 2N (alquilo Ci-4)2 (y estos grupos alquilo pueden unirse para formar un anillo como se describe para R13 y R14 anteriores), ciano, alquilo C1-4, alcoxi Ci-4, C(0) H2, C(0)NH (alquilo C1- 4 ) , C (0) N (alquilo Ci-4)2 (y estos grupos alquilo pueden unirse para formar un anillo como se describe para R13 y R14 anteriores), C02H, C02 (alquilo Ci-4) , HC(0) (alquilo Ci~4) , NHS (0) 2 (alquilo d-4) , C(0) (alquilo Ci~ ) , CF3 u OCF3) ; con la condición de que cuando X es CH2 y m y n son ambos 0, entonces Y no es NR35; o un N-óxido del mismo; o una sal, solvato o solvato de una sal del mismo, farmacéuticamente aceptable. En otro aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (la) : RS en donde: X es CH2, O, S (O) 2 o R10; R1 es arilo opcionalmente substituido o eterociclilo opcionalmente substituido; R es hidrógeno, alquilo Ci~6 (opcionalmente substituido por cicloalquilo C3-6) o cicloalquilo C3-6 R2, R3, R5, R6, R7 y R8 son independientemente, hidrógeno, alquilo Ci~6 o cicloalquilo C3-6," m y n son independientemente, 0 ó 1; R9 es arilo opcionalmente substituido o heterociclilo opcionalmente substituido; R10 es hidrógeno o alquilo Ci-6; en donde las porciones precedentes arilo y heterociclilo son en lo posible, opcionalmente substituidas por: halógeno, ciano, nitro, hidroxi, oxo, S(0)kR12, OC (O) NR13R14, NR15R16, NR17C(0)R18, . R19C (O)NR20R21, S (0) 2NR22R23, NR24S (O) 2R25, C(0) R26R27, C(0)R28, C02R29, NR3üC02R31, alquilo Ca-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6 alquilo [Ci-ß) , alcoxi Ci_6, haloalcoxi Ci_6, alcoxi Ci_6 alcoxi (Ci_6) , alquiltio Ci_6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, metilendioxi, difluorometilendioxi, fenilo, fenilalquilo (Ci-4) , fenoxi, feniltio, fenilalcoxi (Cx-4) , heteroarilo, heteroarilalquilo (Ci-4) , heteroariloxi o heteroarilalcoxi (Ci-4) ; en donde cualquiera de las porciones inmediatamente precedentes fenilo y heteroarilo son opcionalmente substituidas con halógeno, hidroxi, nitro, S (0) r (alquilo C1-4) , S(0)2NH2, ciano, alquilo C1-4, alcoxi Ci~4, C(0)NH2, C(0)NH (alquilo Ci-4) , C02H, C02 (alquilo ¾-4) , NHC(O) (alquilo Ca-4) , HS (0) 2 (alquilo C-4), C(0) (alquilo QL-4) , CF3 o 0CF3; k y r son independientemente, 0, 1 ó 2; R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22, R23, R26, R27, R29, R30 y R31 son independientemente, hidrógeno, alquilo Ci_6 (opcionalmente substituido por halógeno, hidróxi o cicloalquilo C3-10) , CH2 (alquenilo C2-s) , fenilo (el mismo opcionalmente substituido por halógeno, hidroxi, nitro, NH2, NH (alquilo Ca-4) , NH (alquilo Ci-4)2, S (0) 2 (alquilo Ci-4), S(0)2NH2, ciano, alquilo Ci-4, alcoxi 0?-4, C(0)NH2, C(0)NH (alquilo Ci-4) , C02H, C02(alquilo Ca-4) , HC (O) (alquilo C1-4) / NHS (0) 2 (alquilo Ca-4) , C (0) (alquilo C1-4) , CF3 u 0CF3) o heterociclilo (el mismo opcionalmente substituido por halógeno, hidroxi, nitro, NH2, NH(alquilo Ci-4), N(alquilo Ca-J 2 S (0)2 (alquilo C1-4) , S(0)2NH2, S (0) 2NH (alquilo ¾-4)/ S (0) 2N (alquilo Ci-4)2, ciano, alquilo C1-4, alcoxi Ci-4, C(0)N¾, C (0)NH (alquilo Cj.-4), C (0) N (alquilo Ci-4)2/ C02H, C02(alquilo Ci-4) , NHC (0) (alquilo C1-4) , NHS (0) 2 (alquilo C1-4) , C(0) (alquilo Ci-4) , CF3 u 0CF3) ; alternativamente, NR13R14, NR15R1S, NR20R21, NR22R23, NR26R27, pueden "independientemente, formar un anillo heterociclico de 4-7 elementos, azetidina, pirrolidina, piperidina, azepina, 1 , 4-morfolina o 1,4-piperazina, el último opcionalmente substituido por alquilo C1-4 en el nitrógeno distal; R12, R25 y R2b son independientemente, alquilo Ci~6 (opcionalmente substituido por halógeno, hidróxi o cicloalquilo C3-10) , C¾ (alquenilo C2-6) , fenilo (el mismo opcionalmente substituido por halógeno, hidróxi, nitro, N¾, NH(alquilo C1-4) , N (alquilo Ci~ )2, (y estos grupos alquilo pueden unirse para formar un anillo como se describe para R13 y R14 anteriores) , S(0) 2 (alquilo d-4) , S(0)2NH2, S (O) 2NH (alquilo C1-4) , S (O) 4 (alquilo C1-4) (y estos grupos alquilo pueden unirse para formar un anillo como se describe para R13 y R14 anteriores), ciano, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, C(0)NH2, C(0)NH (alquilo Ci~t) , C (0) N (alquilo d-4) 2 (y estos grupos alquilo pueden unirse para formar un anillo como se describe para R13 y R14 anteriores), C02H, C02 (alquilo 0?-4) , NHC(O) (alquilo C1-4), NHS (O) 2 (alquilo d-4) , C(O) (alquilo C1-4) , CF3 u OCF3) o heterociclilo (el mismo opcionalmente substituido por- halógeno, hidroxi, nitro, NH2, NH (alquilo C1-4) , Nfalquilo (-0.-4)2 (y estos grupos alquilo pueden unirse para formar un anillo como se describe para R13 y R14 anteriores), S (0) 2 (alquilo C1-4) , S(0)2NH2, S (0) 2NH (alquilo C1-4) , S (0) 2 (alquilo 01-4)2 (y estos grupos alquilo pueden unirse para formar un anillo como se describe para R13 y R14 anteriores), ciano, alquilo Ci-4, alcoxi Ci-4, C(0)NH2, C (0)NH (alquilo C1-4) C (O) N (alquilo 01-4)2 (y estos grupos alquilo pueden unirse para formar un anillo como se describe para R13 y R14 anteriores), C02H, C02 (alquilo C1-4) , 5 NHC(O) (alquilo C1-4) , NHS (O) 2 (alquilo C1-4) , C(O) (alquilo C1-4) / CF3 u OCF3) ; o un N-óxido del mismo; o una sal, solvat o solvato de una sal del mismo, farmacéuticamente aceptable. En un aspecto adicional, la presente invención l'O proporciona un compuesto de fórmula (I) en donde: X es O; Y es un enlace; CH2, NR35, CH2NH, CH(OH), CH (NHC (O) R33) , CH(NHS (0)2R34) , o CH20; Z es C(O) , o cuando Y es un enlace., Z puede ser también S(0)2; x es fenilo opcionalmente substituido; R4 es hidrógeno o alquilo C1-6/ R2/ 3/ R5, R6 R7 15 y R8 son todos cuando están presentes, hidrógeno; m y n son independientemente, 0 ó 1; es arilo opcionalmente substituido o heterociclilo opcionalmente substituido; R32 y R35 son independientemente, hidrógeno o alquilo Ci-6; R33 y R34 son alquilo. Ci-6; en donde las porciones precedentes fenilo, 20 arilo y heterociclilo son en lo posible, opcionalmente substituidas por: halógeno, ciano, hidroxi, oxo, S(0)kR12, NR15R16, NR17C(0)R18, S (O) 2NR22R23, NR2S (O) 2R25, C(0)NR26R27, C02R29, alquilo Ci-6 (el mismo opcionalmente mono-substituido por NHC (O) fenilo) , CF3, OCF3, fenilo o heteroarilo; en donde 25 cualquiera de las porciones inmediatamente precedentes fenilo y heteroarilo son opcionalmente substituidas con halógeno, alquilo Ci-4, alcoxi ¾-4, o CF3; R15, R16, R17, R18, R22, R23, R24, R25, R27 y R29, son independientemente, hidrógeno, alquilo Ci-6 (opcionalmente substituido por hidroxi) o cicloalquilo C3-5; alternativamente, NR"R23 puede formar un anillo azetidina (el mismo opcionalmente substituido por hidroxi o alquilo C1-4) ; R12 y R25 son independientemente, alquilo Ci~6 o fenilo; o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable- En un aspecto todavía adicional, R1 es fenilo opcionalmente substituido (por ejemplo, con uno, dos o tres · de) por halógeno (especialmente fluoro o cloro) , ciano, alquilo Ci~ (especialmente metilo) , alcoxi Ci~4 (especialmente metoxi), S (0) 2 (alquilo Cj.-4) , S(0)2NH2, S (O) 2NH(alquilo C1-4) , S (O) 2NH (cicloalquilo C3-s) , C (O) 2 (alquilo Ci-4) , C (O) NH (alquilo d-4) o C(0)NH2. En otro aspecto, R1 es fenilo opcionalmente substituido (por ejemplo, con uno, dos o tres de) , por halógeno (especialmente fluoro o cloro) , ciano, alquilo C1-4 (especialmente metilo) o alcoxi C1-4 (especialmente metoxi) . En un aspecto adicional, R1 es fenilo substituido por uno, dos o tres de: fluoro, cloro, metilo o ciano. En otro aspecto, R1 es fenilo substituido por uno, dos o tres de: fluoro, cloro o metilo. De este modo, R1 es por ejemplo, 2-metil-4-clorofenilo, 3-metil-2 , -diclorofenilo, 3,4-difluorofenilo, 3-cloro-4-clorofenilo o 4-clorofenilo . En un aspecto todavía adicional, R1 es 3, -diclorofenilo . En otro aspecto, X es 0. En aún otro aspecto, Y es un enlace. En otro aspecto, Z es C(0) . En un aspecto adicional, m es 0. En un aspecto todavía adicional, n es 0. En otro aspecto, m y n son ambos 0. En otro aspecto, R4 es hidrógeno o alquilo Cx~s (tal como metilo) . En aún otro aspecto, R4 es hidrógeno. En aún otro aspecto, R2, R3, R5, R7 y R° son todos hidrógeno; y en un aspecto adicional, n es 0, y R2, R3, R5 y R6 son todos hidrógeno. En un aspecto adicional, R2, R3, R4, R5, Rs, R7 y R8 son todos cuando están presentes, hidrógeno. En un aspecto todavía adicional, R9 es fenilo mono o di-substituido, heterociclilo insubstituido o heterociclilo mono o di-substituido, los substituyentes se eligen de aquellos descritos anteriormente. En otro aspecto, R9 es heterociclilo opcionalmente substituido, en donde el grupo heterociclilo es: tienilo, pirrolilo, tiazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, 1, 2, 5-oxadiazolilo, piridinilo, 1,6-dihidropiridinilo (por ejemplo, en una porción 6-oxo-l,6-dihidropiridinilo o 2-oxo-l, 2-dihidropiridinilo) , pirimidinilo, indolilo, indazolilo, 2, 3-dihidro-lH-indazolilo (por ejemplo, en una porción 3-oxo-2, 3-dihidro-lH-indazolilo) , un imidazopiridinilo (tal como imidazo [1,2-a]piridinilo) , 2, 1, 3-benzotiadiazolilo, quinoxalinilo, quinolinilo, 1, 2-dihidroquinolinilo (por ejemplo, en una porción 2-oxo-l, 2-dihidroquinolinilo) , 1, 4-dihidroquinolina (por ejemplo, en una porción 4-oxo-l, -dihidroquinolina) , isoquinolinilo, 1, 2-dihidroisoquinolinilo (por ejemplo, en una porción 2H-isoquinolin-l-on-ilo (alternativamente llamado 1-oxo-l, 2-dihidroisoquinolinilo o 1, 2-dihidroisoquinolinil-l-ona) , cinolinilo, 3, -dihidroftalazinilo (por ejemplo, en una porción 4-oxo-3, -dihidroftalazinilo) , 2, 3-dihidro-4H-l, 4-benzoxazinilo (por ejemplo, en una porción 3-oxo-2, 3-dihidro-4H-1, -benzoxazinilo) , 3, 4-dihidro-2H-l, 4-benzoxazinilo (por ejemplo, en una porción 3-oxo-3, 4-dihidro~2H-l, 4-benzoxazinilo) , 1, 3-dihidro-2H-isoindolilo (por ejemplo, en una porción 1, 3-dioxo-l, 3-dihidro-2H-isoindolilo) , pirazolotriazinilo (por ejemplo, pirazolo [5, 1-c] [1, 2, 4] triazinilo) , pirazolopirimidinilo (por ejemplo, pirazolo [1, 5-a]pirimidinilo) , imidazobenzotiazolilo (por ejemplo, imidazo [2, 1-b] [1, 3]benzotiazolilo) , imidazopirimidinilo (por ejemplo, imidazo [1,2-a]pirimidinilo) , o 2, 1, 3-benzoxadiazolilo (por ejemplo como un 1-óxido) , 1, 3-benzotiazol, 2, 3-dihidro-l, 3-benzotiazol (por ejemplo, en una porción 2-oxo-2, 3-dihidro-l, 3-benzotiazol) , 4, 5, 6, 7-tetrahidroindazol o 2, 3-dihidro-lH-bencimidazol (por ejemplo, en una porción 2-oxo-2, 3-dihidro-lH-benzimidazol) . En aún otro aspecto, el grupo arilo (tal como fenilo) o heterocíclico R¾, es substituido o insubstituido por uno o más de: oxo (en donde sea posible) , halógeno, alquilo Ci-4, CF3, alcoxi Ci-4, S (0) 2 (alquilo Ci~ ) , S(0)2 H2, S (0) 2NH (alquilo Ci- ), S (0) 2N (alquilo Ci- )2 u 0CF3. En un aspecto adicional, cuando R9 es heterociclilo, es un tienilo opcionalmente substituido, quinolinilo, 1, 2-dihidroquinolinilo, 1 , 3-benztiazolilo, 2,3-dihidro-1, 3-benzotiazolilo, imidazo [1, 2-a]piridinilo, isoquinolinilo o 1, 2-dihidroisoquinolinilo; o 1,2-dihidropiridona, una 1 , 6-dihidropiridona, un pirazolilo, un pirrolilo o un indolilo. En aún otro aspecto, R9 es fenilo o heterociclilo (como se define en cualquier parte anteriormente) , cualquiera ae los cuales es opcionalmente substituido por: halo, hidroxi, nitro, ciano, oxo, amino, alquilo Ci~4 (el mismo opcionalmente substituido por S (0) 2 (alquilo Ci-4) o S (0) 2fenilo) , alcoxi Ci-4, S(0)kR12 {en donde k es 0, 1 ó 2 (preferiblemente 2) ; y R12 es alquilo Ci-4, hidroxialquilo Ci-4, cicloalquilo C3-7 (alquilo Ci~4) (tal como ciclopropilmetilo) o fenilo}, C(0)NH2, NHS (0) 2 (alquilo Cj- ) , S(0)2NH2/ S (0) 2NH (alquilo d-4) o S (0) 2N (alquilo Ci~ )2 (y estos grupos alquilo pueden unirse para formar un anillo como se describe para R13 y R14 anteriores) . En otro aspecto, R32 es hidrógeno. En un aspecto adicional R13, R14, R15, R15, R17, Rlc, R19, R20, R21, R22, R23, R24, R26, R27, R29, R30 y R31 son independientemente, hidrógeno, alquilo Ci_6 (opcionalmente substituido por halógeno, hidroxi o cicloalquilo C3-10) , CH2 (alquenilo C?-6) / fenilo (el mismo opcionalmente substituido por halógeno o alquilo C1-4) , o heterociclilo {el mismo opcionalmente substituido por halógeno o alquilo C1-4) y R12, R25 y R28 son independientemente, alquilo Ci~ (opcionalmente substituido por halógeno, hidroxi o cicloalquilo C3-10) , CH2 (alquenilo C2-6) , fenilo (el mismo opcionalmente substituido por halógeno o alquilo C1- ) o heterociclilo (el mismo opcionalmente substituido por halógeno o alquilo Cj-4) . En un aspecto todavía adicional, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22, R23, R24, R25, R27, R29, R30 y R31 son independientemente, hidrógeno, alquilo Ci-6 (opcionalmente substituido por halógeno, hidroxi o cicloalquilo C3-10) / CH2 (alquenilo C2-6) , fenilo (el mismo opcionalmente substituido por halógeno o alquilo Ci-4)', o heterociclilo (el mismo opcionalmente substituido por halógeno o alquilo C1-4) ; y R12, R25, R28 y R31 son independientemente, alquilo Ci-5 (opcionalmente substituido por halógeno, hidroxi o cicloalquilo C3-10) CH2 (alquenilo C2-g) r fenilo (el mismo opcionalmente substituido por halógeno o alquilo Ci~4) o heterociclilo (el mismo opcionalmente substituido por halógeno o alquilo C1-4) . En aún otro aspecto, -?13 R14 R15 p16 r>17 R18, R1S, R20, R21, R22, R23, R24, R25, R27, R29, y R30 son independientemente, hidrógeno 0 alquilo Ci-S; y R12, R25, R28 y RJJ- son independientemente, alquilo Ci-6 (opcionalmente substituido por hidroxi) o fenilo. En un aspecto adicional, R10 es hidrógeno; En otro aspecto, R35 es hidrógeno o alquilo Ci-6 (tal como metilo); (por ejemplo, R35 es hidrógeno). En aún otro aspecto, JJ es alquilo Ci~6 (tal como metilo) . En un aspecto adicional, R34 es alquilo Ci~6 (tal como metilo) . En un aspecto todavía adicional, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I) o (la) en donde: R1 es fenilo opcionalmente substituido por 2 halógenos (tal como cloro) ; X es 0; m es 0; n es 0 ó 1; R2, R3, R4, R5, R5, R7 y R8 son todos hidrógeno; y R9 es fenilo, tienilo, quinolinilo, 1, 3-benzotiazolilo, 2, 3-dihidro-l, 3-benzotiazolilo, imidazo [1, 2-a] iridinilo o 1,2-dihidroisoquinolinilo opcionalmente substituido por S (0) 2 (alquilo C1-4) (por ejemplo, S(0)z(CE3) , halógeno (por ejemplo, cloro o flúor), N¾, alcoxi C1-4 (tal como OCH3) , ciano o donde sea posible, oxo. En otro aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I) o (la) en donde: R1 es fenilo opcionalmente substituido por 1 6 2 halógenos (tal como cloro) , o por 1 ó 2 halógenos (tal como cloro) y un alquilo Ci~4 (tal como metilo); X es 0; m es 0; n es 0 ó 1; R2, R3, R4, R5 y R6 y cuando están presentes, R7 y R8 son todos hidrógeno; y R9 es fenilo, tienilo, quinolinilo, 1,3-benztiazolilo, 2, 3-dihidro-l, 3-benzotiazolilo, imidazo[l,2-ajpiridinilo, 1, 2-dihidroisoquinolinilo, Ir 2-dihidropiridinilo, 1, 6-dihidropiridinilo o pirazolilo, todos opcionalmente substituidos por S (O) 2 (alquilo x~n) (por ejemplo, S(0)2(CH3), S (O) 2NH2, S (0) 2NH (alquilo C1-4) , S (0) 2 (alquilo Ci-,)2 (Y los dos grupos alquilo pueden unirse en conjunto para formar un anillo azetidina) , halógeno (por ejemplo cloro o flúor), NH2, alquilo Ca-4 (tal como CH3) , alcoxi C1-4 (tal como 0CH3) , CF3, ciano, o donde sea posible oxo . En un aspecto adicional, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I) o (la) en donde: R1 es fenilo opcionalmente substituido por 1 ó 2 halógenos (tales como cloro) , y opcionalmente substituido por 0 ó 1 alquilo Ci~6 (tal como metilo); X es 0; m es 0; n es 0 ó 1; R2, R3, R4, R5 y R6 y cuando están presentes, R7 y R8 son todos hidrógeno; y R9 es fenilo, tienilo, quinolinilo, 1,3-benztiazolilo, 2, 3-dihidro-l, 3-benzotiazolilo, imidazo[l,2-a] piridinilo, 1, 2-dihidroisoquinolinilo, 1,2-dihidropiridinilo, 1, 6-dihidropiridinilo, pirazolilo, pirrolilo o indolilo, todos de los cuales son opcionalmente substituidos por S (0) 2 (alquilo C1-4) (por ejemplo, S(0)2(CH3), S(0)2NH2, S (0)2NH(alquilo C1-4) / S (0) 2N (alquilo C1-i}2, halógeno (por ejemplo, cloro o flúor) , NH2, alcoxi C1- (tal como OCH3) , alquilo C1- (tal como metilo) , CF3, 0CF3, ciano, o donde sea posible, oxo. En un aspecto todavía adicional, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I) o (la) en donde: R1 es fenilo opcionalmente substituido por 1 ó 2 halógenos (tal como cloro) , y opcionalmente substituido por 0 ó 1 alquilo Ci~6 (tal como metilo) ; X es 0; m es 0/ n es 0 ó 1; R2, R3, R4, R5, R6 R7 y R8 son todos hidrógeno; y R9 es fenilo, tienilo, quinolinilo, 1 , 3-benztiazolilo, 2,3-dihidro-1, 3-benzotiazolilo, imidazo [1, 2-a] piridinilo o 1,2-dihidroisoquinolinilo, todos los cuales son opcionalmente substituidos por S (0) 2 (alquilo Ca-4) (por ejemplo, S(0)2(CH3), halógeno (por ejemplo, cloro o flúor) , NH2, alcoxi C3.-4 (tal como OCH3) , alquilo C1-4 (tal como metilo), CF3, 0FC3, ciano, o donde sea posible oxo. En otro aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I) o (la) en donde R9 es isoquinolinilo, 1-oxo-l, 2-dihidroisoquinolinilo, quinolinilo, 2-oxo-l , 2-dihidroquinolinilo, 2-oxo-l, 2-dihidropiridinilo, 6-oxo-1 , 6-dihidropiridinilo o pirazolilo; cada uno opcionalmente substituido por halógeno (tal como flúor) , alquilo Ci~4 (tal como metilo o e tilo) , CF3, alcoxi C3.-4 (tal como metoxi) , S (O) 2 (alquilo C1-4 ) (por ejemplo S(0)2(CH3)/ S(0)2N¾, S (0) 2NH (alquilo C1-4 ) , S (0) 2N (alquilo Ci- ) 2 u OCF3. En un aspecto adicional, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I) o (la) en donde R9 es isoquinolinilo, 1-oxo-l, 2-dihidroisoquinolinilo, quinolinilo o 2-oxo-l, 2-dihidroquinolinilo; cada uno opcionaj-men~i. substituido por halógeno (tal como flúor) , alquilo Ci-4 (tal como metilo o etilo) , CF3, alcoxi 0?-4 (tal como metoxi) , S (0) 2 (alquilo C1- 4 ) (por ejemplo S(0)2(CH3), u 0CF3. En un aspecto todavía adicional, R9 es 1-oxo-l, 2-dihidroisoquinolinilo opcionalmente substituido por halógeno (tal como flúor), alquilo C1- 4 (tal como metilo o etilo), CF3, alcoxi C1- 4 (tal como metoxi), S (O) 2 (alquilo C1-4 ) (por ejemplo S(0)2CH3) u OCF3- Alternativamente, R9 es 2-oxo-l, 2-dihidroquinolinilo opcionalmente substituido por halógeno (tal como flúor) , alquilo C1- 4 (tal como metilo o etilo) , CF3, alcoxi C1-4 (tal como metoxi) S (O) 2 (alquilo C1-4 ) (por ejemplo, S(0)2CH3) u 0CF3. En otro aspecto, R9 es un dihidropiridinilo oxo-substituido (tal como 6-oxo-l, 6-dihidropiridin-3-ilo, 2-oxo-1, 2-di idropiridin-5-ilo o 2-oxo-l, 2-dihidropiridin-4-ilo) , un dihidroisoquinolinilo oxo-substituido (tal como l-oxo-1,2-dihidroisoquinolin-4-ilo) , un dihidroftalazinilo oxo-substituido (tal como 4-oxo-3, 4-dihidroftalazin-l-ilo) , pirazinilo (tal como pirazin-4-ilo) , pirrolilo (tal como pirrol-3-ilo) o indolilo (tal como indol-3-ilo) , cada uno de los cuales no es además substituido o substituido por: halógeno (tal como cloro o fluoro) , alquilo Ci-4 (tal como metilo) , CF3 o cicloalquilo C3-5 (tal como ciclopropilo) . En un aspecto adicional, R* es un dihidropiridinilo oxo-substituido (tal como 6-oxo-l, 6-dihidropiridin-3-ilo, 2-oxo-1, 2-dihidropiridin-5-ilo o 2-oxo-l, 2-dihidropiridin-4-ilo) , un dihidroisoquinolinilo oxo-substituido (tal como 1-oxo-1 / 2-dihidroisoquinolinil-4-ilo) o pirazinilo (tal como pirazin-4-ilo) , cada uno de los cuales no es además substituido o substituido por: halógeno (tal como cloro o fluoro) , alquilo C1-4 (tal como metilo) o CF3. Un ejemplo de un compuesto de fórmula (I) o (la) es : N-{ {2R)-3-[4- (3,4-diclorofenoxi)piperidin-l-il]-2-hidroxipropil } -2- (metilsulfonil) benzamida; N-{ {2R) -3- [4- (3, 4-diclorofenoxi)piperidin-l-il]-2-hidroxipropil } -4- (metilsulfonil ) benzamida; 2-Cloro-_V-{ {2R) -3- [4- (3, -diclorofenoxi) piperidin-1-il] -2-hidroxipropil }-4- (metilsulfonil) benzamida; 4-J¾iuino-N- { (2R) -3- [4- (3, -diclorofenoxi ) piperidin-1-il] -2-hidroxipropil } -3-metoxibenzamida; N-{ (21?) -3- [4- (3, 4-Diclorofenoxi)piperidin-l-il]-2-hidroxipropil}-3- (metilsulfonil) benzamida; N-{ (2R) -3- [4- (3, -Diclorofenoxi)piperidin-l-±l] -2-hidroxipropil}-5- (metilsulfonil) tiofen-2-carboxamida; N-{ (21?) -3- [4- (3,4-Diclorofenoxi)piperidin-l-il]-2-hidroxipropil } quinolin-6-carboxamida; Sal de acetato de N- { (21?) - [ 4- (3, 4-Diclorofenoxi) iperidin-l-il] -2-hidroxipropil }-2-oxo-2, 3-dihidro-1, 3-benzotiazol-6-carboxamida; N-{ (2R) -3- [4- (3, 4-Diclorofenoxi) iperidin-l-il] -2-hidroxipropil } - 6-fluoroimidazo [ 1 , 2-a] piridin-2-carboxamida; N-{ (2R) -3- [4- (3, -Diclorofenoxi) piperidin-l-il] -2-hidroxipropil}-l-oxo-l, 2-dihidroisoquinolin-4-carboxamida; N-{ (2R) -3- [4- (3, -Dicloro enoxi) piperidin-l-il] -2-hidroxipropil } -1 , 3-benzotiazol- 6-carboxamida ; 3-Ciano-N- { (2R) -3- [4- (3, 4-diclorofenoxi) piperidin-l-il] -2-hidroxipropil }benzamida; N-{4-[4- (3, 4-Diclorofenoxi) piperidin-l-il] -3-hidroxibutil }-2- (metilsulfonil ) benzamida; N- { 4- [4- (3, -Diclorofenoxi ) iperidin-l-il] -3-hidroxibutil}-2-oxo-2, 3-dihidro-l, 3-benzotiazol-6-carboxamida; 4-Amino-N-{4- [4- (3, -diclorofenoxi) piperidin-l-il] 3-hidroxibutil } -3-metoxibenzamida; N- { 4- [4- ( 3 , 4-Diclorofenoxi ) piperidin-l-il] -2-hidroxibutil}-2- (metilsilfonil) benzamida; N-{ (2J¾) -3- [4- (2, 4-Dicloro-3-metilfenoxi) iperidin-l-il] -2-hidxoxipropil}-2- (metilsulfon.il ) benzamida; N-{ (2R) -3- [4- (2, 4-Dicloro-3-metilfenoxi) iperidin-l-il] -2-hidroxipropil}-l-oxo-l, 2-dihidroisoquinolin-4-carboxamida; N-{ (2S) -3- [4- (3, 4-Diclorofenoxi)piperidin-l-il] -2-hidroxipropil}-2- (metilsulfonil) benzamida; N-{ (2R) -3- [4- (3, -Diclorofenoxi)piperidin-l-il] -2-hidroxipropil }-3- [ (metilamino) sulfonil] benzamida; 3, 5-Bis (acetilamino) ~N-{ (21?) -3- [4- (3, 4-diclorofenoxi)piperidin-l-il] -2-hidroxipropil}benz mida; 3- (Acetilamino) -N-{ (2J?)-3-[4- (3,4-diclorofenoxi) piperidin-l-il] -2-hidroxipropil}benzamida; N-{ (2J?) -3- [4- (3, 4-Diclorofenoxi)piperidin-l-il] -2- idroxipropil}-lJ-r-pirazol-4-carboxamida; 2- (Acetilamino) -5-bromo-N-{ (2. ) -3- [4- (3, 4-diclorofenoxi)piperidin-l-il] -2-hidroxipropil Ibenzamida; N-{ (2R) -3- [4- (3, -Diclorofenoxi)piperidin-l-il] -2-hidroxipropil}-2-oxo-l, 2-dihidropiridin-3-carboxamida; W-{ (2J¾) -3- [4- (3, 4-Diclorofenoxi)piperidin-l-il] -2-hidroxipropil}-l-oxo-l, 2-dihidroisoquinolin-5-carboxamida; N- { { 2R) -3- [ - ( 3 , 4-Diclorofenoxi ) piperidin-l-il ] -2 hidroxipropil } quinolin-4-carboxamida; N-{ (2i?) -3- [4- (3, 4-Diclorofenoxi) piperidin-l-il] -2 hidroxipropil }-lií-indol-4-carboxamida; 2- (Acetilamino )-W-{ (2R) -3- [4- (3, 4-diclorofenoxi) iperidin-l-il] -2-hidroxipropil }benzamida; 2- (Acetilamino) -5-cloro-íJ- { (2R) -3- [4- (3,4-diclorofenoxi) piperidin-l-il] -2-hidroxipropil }benzamida; 2- (Acetilamino) -4-cloro-I\7- { (2R) -3- [4- (3,4-diclorofenoxi) piperidin-l-il] -2-hidroxipropil }benzamida; 5-Cloro-N-{ (21?) -3- [4- (3, 4-diclorofenoxi) piperidin 1-il] -2-hidroxipropil} -2- [ (metilsulfonil) amino]benzamida; 4-Cloro-N-{ (2i¾) -3- [4- (3, 4-diclorofenoxi) piperidin 1-il] -2-hidroxipropil } -2- [ (metilsulfonil) aiaino] benzamida; 2-Amino-4-cloro-N-{ (2 ) -3- [4- (3, 4-diclorofenoxi) piperidin-l-il] -2-hidroxipropil }benzamida 5-Cloro-N-{ (2R) -3- [4- (3, -diclorofenoxi) iperidin 1-il] -6-oxo-l, 6-dihidropiridin-3-carboxamida; 2- (Aminosulfonil) -4-cloro-W- { (2J?) -3- [4- (3, 4-diclorofenoxi) piperidin-l-il] -2-hidroxipropil }benzamida; N- { (2R) -3- [4- (3, -Diclorofenoxi) iperidin-l-il] -2 hidroxipropil }-lJT-indazol-3-carboxamida; l-terc-Butil-iV-{ {2R)-3-[4- (3,4-diclorofenoxi) piperidin-l-il] -2-hidroxipropil }-3-metil-lií-pirazol-5-carboxamida; N- { {2R) -3- [4- (3, 4-Diclorofenoxi) iperidin-l-il] -2-hidroxipropil}-4, 5, 6, 7-tetrahidro-2iT-indazol-3-carboxamida; N- { (2R) -3- [4- (3, 4-Diclorofenoxi) piperidin-l-il] -2- idroxipropil } -3- [ trifluorometil) -liT-pirazol-4-carboxamida; N- { (2i?) -3- [4- (3 , 4-Diclorofenoxi ) piperidin-l-il] -2-hidroxipropil}-2-metilimidazo [1, 2-a]piridin-3-carboxamida; N- { (2R) -3- [4- ( 3 , 4-Diclorofenoxi ) piperidin-l-il ] -2-hidroxipropil } -4- (lH-pirazol-3-il) benzamida; N- { (2J?) -3- [ 4- ( 3 , 4-Diclorofenoxi ) piperidin-l-il ] -2-hidroxipropil } cinolin-4-carboxamida; N-{ (2J?) -3- [4- (3, 4-Diclorofenoxi)piperidin-l-il]-2-hidroxipropil } -2-hidroxiquinolin-4-carboxamida; N-{3- [4- (3, 4-Diclorofenoxi)piperidin-l-il] -2-hidroxipropil }-2-oxo-2, 3-dihidro-liT-benciiuidazol—1-carboxamida; N- { (2R) -3- [ 4- ( 3, -Diclorofenoxi ) iperidin-l-il] -2-hidroxipropil }-4-oxo-3, 4-dihidroftalazin-l-carboxamida; N-{ (2K)-3-[4-(3,4-Diclorofenoxi)piperidin-l-il]-2-hidroxipropil } -lJí-indol-3-carboxamida; N-{ (2i¾)-3-[4- (4-Clorofenoxi)piperidin-l-il] -2-hidroxipropil }-2- (metilsulfonil) benzamida; N-{ (2R) -3- [4- (4-Clorofenoxi) piperidin-l-il] -2-tiidroxipropil }-l-oxo-l, 2-dihidroisoquinolin-4-carboxamida; N- { (2R) -3- [4- (4-Cloro-3-fluorofenoxi) piperidin-1-il] -2-hidroxipropil }-l~oxo-l, 2-dihidroisoquinolin-4-carboxamida; N-{ {2R) -3- [4- (3, 4-Difluorofenoxi)piperidin-l-il] -2-hidroxipropil}-l-oxo-l, 2-dihidroisoquinolin-4-carboxamida; N-{ (25) -3- [4- (3, 4-Diclorofenoxi)piperidin-l-il] -2-hidroxipropil } -N-meti1-1-oxo-1 , 2-dihidroisoquino1in-4-carboxamida; N-{ (2S) -3- [4- (3, 4~Diclorofenoxi)piperidin-l-il] -2-hidroxipropil }-N-metil-lií-indazol-3-carboxamida; W-{ (2S) -3- [4- (3, 4-Diclorofenoxi)piperidin-l-il]-2-hidroxipropil}-W-metil-4-oxo-3, 4-dihidroftalazin-l-carboxamida; Ester metílico del ácido 3- [ [2- [ [ (2R) -3- [ 4- (3, 4-diclorofenoxi) -1-piperidinil] -2-hidroxipropil] amino] -2-oxoetil] amino] benzoico; W- [2-[ [2-[ [ (2J¾)-3-[4- (3,4-Diclorofenoxi)-l-piperidinil] -2-hidroxipropil] amino] -2-oxoetil] amino] fenil] propanamida; [2- [ [2- [ [ (2ñ) -3- [4- (3, 4-diclorofenoxi) -1-piperidinil] -2-hidroxipropil] amino] -2-oxoetil] amino] fenil] ropanamida; (25) -? (2J?) -3- [4- (3, 4-Diclorofenoxi) piperidin-1-il] -2-hidroxipropil } -2-hidroxi-2-feniletanamida; 2- [2- ( { (2R) -3- [4- (3, 4-Diclorofenoxi ) iperidin-1-il] -2-hidroxipropil } amino) -2-oxoetoxi]benzamida; iV-{ {2R) -3- [4- (3, 4-Diclorofenoxi ) piperidin-l-il] -2-hidroxipropil}-2- (3-oxo-2, 3-dihidro-4£f-l, 4-benzoxacin-4-il] acetamida; N-{ (2R) -3- [4- (3, -diclorofenoxi) iperidin-l-il] -2- hidroxipropil }-2-metoxibenzamida; N-{ (2R) -3- [4- (3, 4-diclorofenoxi) piperidin-l-il] -2- hidroxipropil}-2- (metilamino) benzamida; N- { (2R) -3- [4- (3, 4-diclorofenoxi) piperidin-l-il] -2- hidroxipropil }nicotinamida; N-{ (2R) -3- [4- (3, 4-diclorofenoxi) iperidin-l-il] -2- hidroxipropil } isónicotinamida; N-{ (2R) -3- [4- (3, -diclorofenoxi) piperidin-l-il] -2- hidroxipropil}-3- (dimetilamino) benzamida; N- { (2R) -3- [4- (3, 4-diclorofenoxi) iperidin-l-il] -2- hidroxipropil}-2- (1, 3-dioxi-l, 3-dihidro-2E-isoindol-2- il) acetamida; N- { (2R) -3- [4- ( 3, -diclorofenoxi) piperidin-l-il] -2- hidroxipropil } -6-hidroxinicotinamida; N-{ (2R) -3- [4- (3, -diclorofenoxi) iperidin-l-il] -2- hidroxipropil}-2- (lH-indol-3-il) acetamida; N-{ (2R)-3- [4- (3, 4-diclorofenoxi) piperidin-l-il] - 2-hidroxipropil Jbiciclo [4.2.0] octa-1, 3, 5-trien-7- carboxamida; N-{ (2R) -3- [4- (3, 4-diclorofenoxi) iperidin-l-il] -2-hidroxipropil}-4, 7-dimetilpirazolo [5, 1-c] 11 , 2 , 4] triazin-3-carbo amida; N-{ (2R) -3- [4- (3, 4-diclorofenoxi)piperidin-l-il]-2-hidroxipropil }pirazin-2-carboxamida; N-{ (2R) -3- [4- (3, 4-diclorofenoxi)piperidin-l-il]-2-hidroxipropil } -9H-purin-6-carboxamida; N- { (2R) -3- [4- (3, 4-diclorofenoxi) piperidin-l-il] -2-hidroxipropil } quinolin-6-carboxamida; N-{ (2R) -3- [4- (3, -diclorofenoxi) piperidin-l-il] -2-hidroxipropil} -2, 7-dimetilpirazolo [1, 5-a]pirimidin-6-carboxamida; N- { (2R) -3- [4- (3, 4-diclorofenoxi) piperidin-l-il] -2-hidroxipropil }-2- (pirimidin-2-iltio) acetamida; N-{ (2R)-3-[4- (3,4-diclorofenoxi)piperidin-l-il]-2-hidroxipropil }-5-fltioro-lH-indol-2-carboxamida; N-{ (2R) -3- [4- (3, 4-diclorofenoxi) piperidin-l-il] -2-hidroxipropil}-!, 3-benzotiazol-6-carboxamida; N- { (2R) -3- [4- (3, 4-diclorofenoxi) piperidin-l-il] -2-hidroxipropil}-5-fenil-l, 3-oxazol-4-carboxamida; N-{ (2R) -3- [4- (3, 4-diclorofenoxi)piperidin-l-il]-2-hidroxipropil}-6-hidroxipiridin-2-carboxamida; N- { (2R) -3- [4- (3, -diclorofenoxi) iperidin-l-il] -2-hidroxipropil} -3-0X0-3, 4-dihidro-2H-l, 4-benzoxacin-7-carboxamida; N- { (2R) -3- [4- (3, 4-diclorofenoxi ) piperidin-l-il] -2 hidroxipropil }-3-hidroxipiridin-2-carboxamida; N-{ (2R)-3- [4- (3,4-diclorofenoxi)piperidin-l-il]-2 hidroxipropil }-lH-bencimidazol-5-carboxamida; N-{ (2R) -3- [4- (3, 4-diclorofenoxi) piperidin-l-il] -2 hidroxipropil }-lH-indol-5-carboxamida; N-{ (2R) -3- [4- (3, 4-diclorofenoxi)piperidin-l-il]-2 hidroxipropil }-l-metil-lH-indol-2-carboxamida; N- { (2R) -3- [ - (3/ 4-diclorofenoxi) piperidin-l-il] -2 hidroxipropil } -lH-imidazol-4-carboxamida; N-{ (2R)-3- [4- (3,4-diclorofenoxi)piperidin-l-il]-2 hidroxipropil }-lH-indol-6-carboxamida; N-{ (2R) -3- [4- (3, 4-diclorofenoxi)piperidin-l-il] -2 hidroxipropil } -l-metil-lH-indol-3-carboxamida; N-{ (2R) -3- [4- (3/4-diclorofenoxi)piperidin-l-il]-2 hidroxipropil } -lH-indol-7-carboxamida; N-{ (2R) -3- [4- (3,4-diclorofenoxi)piperidin-l-il]-2 hidroxipropil } -3- [ (metilamino) sulfoniljbenzamida; N- { (2R) -3- [4- (3, -diclorofenoxi) iperidin-l-il] -2 hidroxipropil }-3, 4-bis (metilsulfonil ) benzamida; N-{ (2R) -3- [4- (3, -diclorofenoxi) iperidin-l-il] -2 hidroxipropil } -2-piridin-3-ilacetamida; N-{ (2R) -3- [4- (3, -diclorofenoxi)piperidin-l-il] -2 hidroxipropil }-5-hidroxi-lH-indol-2-carboxamida; N- { (2R) -3- [4- (3, 4-diclorofenoxi) piperidin-l-il] -2 hidroxipropil }-l, 5~dimetil-lH-pirazol-3-carboxamida; N-{ (2R) -3- [4- (3, 4-diclorofenoxi)piperidin-l-il] -2 hidroxipropil }-5- (metilsulfonil ) -lH-indol-2-carboxamida; N-{ (2R) -3- [4- (3, 4-diclorofenoxi) piperidin-l-il] -2 hidroxipropil } quinoxalin-6-carboxamida; N-{ (2R) -3- [4- (3, 4-diclorofenoxi)piperidin-l-il]-2 hidroxipropil }-l, 8-naftiridin-2-carboxamida; N-{ (2R) -3- [4- (3, 4-diclorofenoxi)piperidin-l-il] -2 hidroxipropil }imidazo [2, 1-b] [1, 3] benzotiazol-2-carboxamida; N-{ (2R)-3- [4- (3,4-diclorofenoxi)piperidin-l-il]-2 hidroxipropil } -2, 6-dimetilimidazo [1, 2-a] piridin-3-carboxamida; N-{ (2R) -3- [4- (3, -diclorofenoxi)piperidin-l-il] -2 hidroxipropil}~3-oxo-2, 3-dihidro-lH-indazol-4-carboxamida; N-{ (2R) -3- [4- (3, -diclorofenoxi) piperidin-l-il] -2 hidroxipropil }-3-hidroxi-lH-indazol-6-carboxamida; N-{ (2R) -3- [4- (3, 4-diclorofenoxi) piperidin-l-il] -2 hidroxipropil }-3- (trifluorometil) -lH-pirazol-4-carboxamida; 2- (lH-bencimidazol-l-il)-N-{ (2R) -3- [4- (3, 4-dicl'orofenoxi) piperidin-l-il] -2-hidroxipropil } acetamida; N-{ (2R) -3- [4- (3, 4-diclorofenoxi) piperidin-l-il] -2 hidroxipropil }-l-etil-3-metil-lH-pirazol-5-carboxamida; N-{ (2R) -3- [4- (3, -diclorofenoxi) piperidin-l-il] -2 hidroxipropil } -5-metil-lH-pirazol-3-carboxamida; N- { ( 2R) -3- [ - ( 3 , 4-diclorofenoxi ) piperidin-l-il ] -2 hidroxipropil }-4-metil-l, 2, 5-oxadiazol-3-carboxamida; 6-clbro-N-{ (2R) -3- [4- (3, 4-diclorofenoxi) piperidin 1-il] -2-hidroxipropil}imidazo [1, 2-a] piridin-2-carboxamida; N-{ (2R)-3-[4- (3, -diclorofenoxi) iperidin-l-il] -2 hidroxipropil}-2-metilimidazo [1, 2-a] piridin-3-carboxamida; N- { (2R) -3- [4- (3, 4-diclorofenoxi ) piperidin-l-il] -2 hidroxipropil }imidazo [1, 2-a]pirimidin-2-carboxamida; N- { (2R) -3- [ 4- ( 3 , 4-diclorofenoxi ) iperidin-l-il] -2 hidroxipropil}-2- [ (4-metilpirimidin-2-il) tio] acetamida; N- { (2R) -3- [ 4- ( 3 , 4-diclorofenoxi ) iperidin-l-il] -2 hidroxipropil } -4-hidroquinolin-2-carboxamida; N-{ (2R) -3- [4- (3, 4-diclorofenoxi)piperidin-l-il] -2 hidroxipropil} quinolin-8-carboxamida; N-{ (2R)-3-[4- (3, 4-diclorofenoxi) iperidin-l-il] -2 hidroxipropil }-5-metilimidazo [1, 2-a] piridin-2-carboxamida; N- { (2R) -3- [4- ( 3 , 4-diclorofenoxi ) iperidin-l-il ] -2 hidroxipropil }imidazo [1, 2-a]piridin-2-carboxamida; N- { (2R) -3- [4- (3, -diclorofenoxi ) piperidin-l-il] -2 hidroxipropil}-!, 6-naftiridin-2-carboxamida; 1-óxido de N-{ (2R) -3- [4- (3, - diclorofenoxi) iperidin-l-il] -2-hidroxipropil}-2, 1,3-benzoxadiazol-5-carboxamida; N-{ (2J?) -3- [4- (3, 4-Diclorofenoxi)piperidin-l-il]-2 hidroxipropil }-6-oxo-l, 6-dihidropiridin-3-carboxamida; 4-Cloro-N-{ (2R) -3- [4- (3, 4-diclorofenoxi) piperidin 1-il] -2-hidroxipropil } -l#-pirazol-3-carboxamida; N-{ {2R) -3- [4- (3, 4-Diclorofenoxi)piperidin-l-il] -2 hidroxipropil}-5-fenil-1, 3-oxazol-4-carboxamida; N- { [2R) -3- [4- (3, 4-Diclorofenoxi) piperidin-l-il] -2 hidroxipropil}-3, 5-dimetil-lH-pirazol-4-carboxamida; {2R)-2- (Acetilamino) -N-{ (2K) -3- [4- (3, 4-diclorofenoxi) iperidin-l-il] -2-hidroxipropil}-2-feniletanamida; · N-{ (2R) -3- [4- (3, 4-Diclorofenoxi ) piperidin-l-il] -2 hidroxipropil }-2- (2-hidroxifenil ) acetamida (2i?) -N-{ (2R) -3- [4- (3, 4-Diclorofenoxi) piperidin-l-il] -2-hidroxipropil } -2- [ (metilsulfonil) amino] -2-feniletanamida; (25) -2- (Acetilamino) -N-{ (2J¾)-3- [4- (3, 4-diclorofenoxi)piperidin-l-il] -2-hidroxipropil }-2-feniletanamida; (25) -N-{ (2R) -3- [4- (3, 4-Diclorofenoxi ) piperidin-l-il] -2-hidroxipropil } -2- [ (metilsulfonil) amino] -2-feniletanamida; 1- { (R) -3- [4- (3, 4-Diclorofenoxi) iperidin-l-il] -2-hidroxipropil }-3-o-tolil-urea; l-{ (R) -3- [4- (3, 4-Diclorofenoxi) piperidin-l-il] -2-hidroxipropil}-3-p-tolil-urea; N-{ (2S) -3- [4- (3, 4-Diclorofenoxi)piperidin-l-il] -2-hidroxi-2-metilpropil}-l-oxo-l, 2-dihidroisoquinolin-4-carboxamida; N-{ (2S) -3- [4- (3, 4-Diclorofenoxi)piperidin-l-il] -2-hidroxi-2-metilpropil }-2-oxo-l, 2-dihidroquinolin-4-carboxamida; N-{ (2S)-3- [4- (3, -Diclorofenoxi)piperidin-l-il] -2- idroxi-2-metilpropil }-4-oxo-3, 4-dihidronaftalacin-1-carboxamida; (25) -N-{ (25) -3- [4- (3, 4-Diclorofenoxi ) piperidin-1-il] -2-hidroxi~2-metilpropil }-2-hidroxi-2-fenetanamida; N-{ [2R) -3- [4- (4-cloro-2-metilfenoxi) piperidin-1-il] -2- idroxipropil } -1-oxo-l, 2-dihidroisoquinolin-4-carboxamida; N-( (2J?)-3-{4-[2-(Aminocarbonil)-(3,4-diclorofenoxi) piperidin-l-il}-2-hidroxipropil) -1-oxo-l, 2-dihidroisoquino1in-4-carboxamida ; 3-Ciano-W-{ (2S) -3- [4- (3, 4-diclorofenoxi)piperidin- 1-il] -2- idroxipropil }bencensulfonamida; 5- [ ({ (25) -3- [4- (3, 4-Diclorofenoxi) piperidin-l-il] - 2-hidroxipropil } araino ) -sulfonil ] -2-metoxibenzamida; Sal de acetato de N- { (25) -3- [ - (3, -diclorofenoxi) piperidin-l-il] -2-hidroxipropil} -1-oxo-l, 2-dihidroisoquinolin- -sulfonamida; N-{ {2S} -3- [4- (3, -Diclorofenoxi) iperidin-l-il] -2-hidroxipropil}-2, -difluorobencensulfonamida; N~{ (2S) -3- [4- (3, 4-diclorofenoxi)piperidin-l-il]-2-hidroxipropil }metansulfonamida; N-{ (2S) -3- [4- (3, 4-diclorofenoxi)piperidin-l-il] -2-hidroxipropil}bencensulfonamida; N-{ (2S) -3- [4- (3, 4-diclorofenoxi)piperidin-l-il] -2-hidroxipropil } -i-fenilmetansulfonamida; N-{ (2S) -3- [4- (3, 4-diclorofenoxi)piperidin-l-il] -2-hidroxipropil }-4-metoxibencensulfonamida; N- ({5-[ ({ (2S) -3- [4- (3, -diclorofenoxi) iperidin-l-il] -2-h.idroxipropil } amino) sulfonil] -2-tienil }metil ) benzamida; 4-ciano-N-{ (2S) -3-[4- (3, -diclorofenoxi) iperidin-l-il] -2-hidroxipropil }bencensulfonamida; N-{5- [ ( { (2S)-3- [4- (3, -diclorofenoxi) piperidin-l-il] -2-hidroxipropil } amino) sulfonil] -4-metil-l, 3-tiazol-2-il}acetamida; N-{ (2S) -3- [4- (3, 4-diclorofenoxi)piperidin-l-il] -2-hidroxipropil}tiofen-2-sulfonamida; Ácido 4-[ ({ (2S)-3-[4- (3, -diclorofenoxi) piperidin-l-il] -2-hidroxipropil } amino) sulfonil] benzoico; N-{ (2S) -3- [4- (3, 4-diclorofenoxi) piperidin-l-il] -2-hidroxipropil }-2, 5-dimetoxibencensulfonamida; N- { (2S) -3- [4- (3, 4-diclorofenoxi) piperidin-l-il] -2-hidroxipropil} -4- (fenilsulfonil) tiofen-2-sulfonamida; N-{ (2S) -3- [4- (3, 4-diclorofenoxi)piperidin-l-il] -2-hidroxipropil}-5- (1, 3-oxazol-5-il) tiofen-2-sulfonamida; N-{ (2S) -3- [4- (3, 4-diclorofenoxi)piperidin-l-il]-2-hidroxipropil}-5- [l-metil-5- (trifl orometil ) -lH-pirazol-3-il] tiofen-2-sulfonamida; N-{ (2S) -3- [4- (3, 4-diclorofenoxi)piperidin-l-il] -2-hidroxipropil}-5-piridin~2-iltiofen-2-sulfonamida; 5-cloro-N- { (2S) -3- [4- (3, 4-diclorofenoxi) iperidin-1-il] -2-hidroxipropil 3-dimetil-lH-pirazol-4-sulfonamida; N-{ (2S) -3- [4- (3, -diclorofenoxi)piperidin-l-il] -2-hidroxipropil}-3, 5-dimetilisoxazol-4-sulfonamida; N-{ (2S) -3- [4- (3, -diclorofenoxi)piperidin-l-il]-2-hidroxipropil}-2, 1, 3-benzotiadiazol-4-sulfonamida; N-{ (2S) -3- [4- (3, 4-diclorofenoxi)piperidin-l-il] -2-hidroxipropil}-l-metil-lH-iiuidazol-4-sulfonamida; N-{ (2S) -3- [4- (3 4-diclorofenoxi)piperidin-l-il]-2-hidroxipropil}-2, 1, 3-benzoxadiazol-4-sulfonamida; N-{ (2S) -3- [4- (3, 4-diclorofenoxi)piperidin-l-il] -2-hidroxipropil}-5-isoxazol-3-iltiofen-2-sulfonamida; 3- [ ( {2S)-3- [4- (3, -diclorofenoxi) piperidin-l-il] -2 hidroxipropil } amino) sulfonil] tiofen-2-carboxilato de metilo; 2, 6-dicloro-N-{ (2S) -3- [4- (3, -diclorofenoxi) piperidin-l-il] -2-hidroxipropil}bencensulfonamida; N- { (2S) -3- [4- (3, 4-diclorofenoxi)piperidin-l-il] -2-hidroxipropil }-3-metilbencensulfonamida; 3-cloro-N- { ( 2S) -3- [ 4- ( 3 , -diclorofenoxi ) piperidin-1-il] -2-hidroxipropil}bencensulfonamida; N~{ (2S) -3- [4- (3, -diclorofenoxi)piperidin-l-il] -2 hidroxipropil }propan-2-sulfonamida; N-{ (2S) -3- [4- (3, -diclorofenoxi)piperidin-l-il]-2 hidroxipropil }propan-l-sulfonamida; N- { (2S) -3- [4- (3, -diclorofenoxi) iperidin-l-il] -2 hidroxipropil } -5-metil-l-fen l-lH-pirazol-4-sulfonamida; 3-cloro-N- { (2S) -3- [4- (3, 4-diclorofenoxi) iperidin 1-il] -2-hidroxipropil } -2-metilbencensulfonamida; 5- [ ( { (2S) -3- [4- (3, 4-diclorofenoxi) piperidin- 1- il] -2-hidroxipropil} amino) sulfonil] -2-metil-3-furoato de metilo; 5- [ ( { (2S) -3- [4- (3, 4-diclorofenoxi)piperidin-l-il] 2-hidroxipropil }amino) sulfonil] -l-metil-lH-pirrol-2- carboxilato de metilo; N-{ (2S) -3- [4- {3, -diclorofenoxi)piperidin-l-il]-2 hidroxipropil} -3, 4-dimetoxibencensulfonamida; 5-cloro-N-{ (2S) -3- [4- (3, 4-diclorofenoxi) iperidin 1-il] -2-hidroxipropil} tiofen-2-sulfonamida; N-{ (2S) -3- [4- (3, -diclorofenoxi)piperidin-l-il]-2 hidroxipropil }-6-morfolin-4-ilpiridin-3-sulfonamida; N-{2-cloro-4-[ ({ (2S)-3-[4-(3,4-diclorofenoxi) piperidin-l-il] -2-hidroxipropil}amino) sulfonil] feniljacetamida; N-{ (2S) -3- [4- (3, 4-diclorofenoxi)piperidin-l-il] -2 hidroxipropil}-2, 3-dihidroxiquinoxalin-6-sulfonamida; N-{ (2S) -3- [4- (3, 4-diclorofenoxi)piperidin-l-il] -2 hidroxipropil}-2, 4-dimetoxibencensulfonamida; 5- [ ( { (2S) -3- [4- (3, 4-diclorofenoxi)piperidin-l-il] 2-hidroxipropil lamino) sulfonil] -2-metoxibenzamida; N-{ (2S) -3- [4- (3, 4-diclorofenoxi)piperidin-l-il] -2 hidroxipropil}-2-metilbencensulfonamida; N-{ (2S) -3- [4- (3, -diclorofenoxi)piperidin-l-il] -2 hidroxipropil}-2, 4-dimetil-l, 3-tiazol-5-sulfonamida; N-{ (2S) -3- [4- (3, 4-diclorofenoxi)piperidin-l-il] -2 hidroxipropil}-2-hidroxiquinoxalin-6-sulfonamid ; N-{ (2S) -3- [4- (3, 4-diclorofenoxi)piperidin-l-il] -2 hidroxipropil }-4-metil-3, 4-dihidro-2H-l/ 4-benzoxacin-7~ sulfonamida; N-{ (2S)-3- [4- (3, 4-diclorofenoxi)piperidin-l-il]-2 hidroxipropil }piridin-3-sulfonamida; 4' -ciano-N- { (2S) -3- [4- (3, 4-diclorofenoxi)piperidi 1-il] -2-hidroxipropil}bifenil-2-sulfonamida; N-{ (2S) -3- [4- (3, 4-diclorofenoxi)piperidin-l-il] -2 hidroxipropil}-!, 2-dimetil-lH-imidazol-4-sulfonamida; 4-acetil-N-{ (2S) -3- [4- (3, 4-diclorofenoxi) piperidin- 1-il] -2-hidroxipropil }bencensulfonamida; N-{ (2S) -3- [4- (3, 4-diclorofenoxi) piperidin-l-il] ~2-hidroxipropil}-4- (metilsulfonil) bencensulfonamida; 2-cloro-4-ciano-N-{ (2S) -3- [4- (3, 4-diclorofenoxi) -piperidin-l-il] -2-hidroxipropil }bencensulfonamida; N-{ (2S) -3- [4- (3, 4-diclorofenoxi)piperidin-l-il] -2- idrox propil 3, 5-trimetil-lH-pirazol-4-sulfonamida; N-{ (2R) -3- [4- (3, 4-diclorofenoxi) -1-piperidinil] -2-hidroxipropil] -1 , 4-dihidro-4-oxo-3-quinolincarboxamida; Acetato de N- { (2S) -3- [4- (4-cloro-2-metilfenoxi ) piperidin-l-il ] -2-hidroxipropil } -1-oxo-l , 2-di idroisoquinolin-4-carboxamida ; N-{ (25) -3-{4- (3,4-diclorofenoxi)piperidin-l-il]-2-hidroxipropil } -1-oxo-l, 2-dihidroisoquinolin-4-carboxamida; N- { (25) -3-{ 4- (3, 4-diclorofenoxi)piperidin-l-il] - 2-hidroxipropil } -1-oxo-l , 2-dihidroisoquinolin-4-carboxamida; N-{ (2R) -3- [4- (3, 4-diclorofenoxi) iperidin-l-il] -2-hidroxipropil} -7- [ (metilamino) sulfonil] -1-oxo-l, 2-dihidroisoquinolin-4-carboxamida; Sal de acetato de N- { \2R) -3- [4- (3, 4-diclorofenoxi) iperidin-l-il] -2-hidroxipropil }-7- { [ (2-hidroxietil) amino] sulfonil } -1-oxo-l, 2-dihidroisoquinolin-4-carboxaraida; 7-[ (ciclopropilami.no) sulfonil] -W- { (2i¾)-3-[4- (3,4-diclorofenoxi) piperidin-l-il] -2-hidroxipropil }-l-oxo-l, 2-dihidroisoquinolin-4-carboxamida; Sal de acetato de 7- (azetidin-1-ilsulfonil ) -N- { (2R) -3- [4- (3, 4-diclorofenoxi) piperidin-l-il] -2-hidroxipropil} -1-oxo-l, 2-dihidroisoquinolin-4-carboxamida; 7- (Aminosulfonil) -N-{ {2R) -3- [4- (3,4-diclorofenoxi) piperidin-l-il] -2-hidroxipropil}~l-oxo-l, 2-di idroisoquinolin-4-carboxamida; N-{ (2R) -3- [4- (3, 4-Diclorofenoxi ) piperidin-l-il] -2- idroxipropil}-7- [ (dimetilamino) sulfonil] -1-oxo-l, 2-dihidroisoquinolin-4-carboxamida; Acetato de N- { (2E) -3- [4- (3, 4 Diclorofenoxi)piperidin-l-il] -2-hidroxipropil }-7- [ (3- idroxi-3-metilazetidin-l-il) sulfonil] -1-oxo-l, 2-dihidroisoquinolin-4-carboxamida; Sal de acetato de N- [ [2R) -3- (4- {3, 4-Dicloro-2 [ (ciclopropilamino) carbonil] fenoxi }piperidin-l-il) -2-hidroxipropil] -1-oxo-l, 2-di idroisoquinolin-4-carboxamida; N-{ {2R) -3- [4- (3, 4-Cloro-4-cianofenoxi) piperidin-l-il] -2-hidroxipropil } -1-oxo-l, 2~dihidroisoquinolin-4-carboxamida / N- ( (2J?)-2-Hidroxi-3-{4- [4-(metilsulfonil) fenoxi] piperidin-l-il }propil ) -1-oxo-l, 2-dihidroisoquinolin-4-carboxamida; N-{ (2R) -3- [4- (4-Cianofenoxi)piperidin-l-il]-2-hidroxipropil}-l-oxo-l, 2~dihidroisoquinolin-4-carboxamida; N- ( (2R) -3- {4- [2-Aminocarbonil)-4-clorofenoxi ) iperidin-l-il } -2-hidroxipropil ) -1-oxo-l , 2-dihidroisoquinolin-4-carboxainida; N-[ (2R)-3- (4~{4-Cloro-2-[ (metilamino) carbonil] fenoxi }piperidin-l-il) -2-hidroxipropil] -1-oxo-l, 2-dihidroisoquinolin-4-carboxamida; Sal de acetato de 5-cloro-2-{ [1- ( [2R) -2-ñidroxi-3-{ [ (1-oxo-l, 2-dihidroisoquinolin-4-il) carbonil] amino}propil)piperidin-4-il] oxijbenzoato de metilo; Sal de trifluoroacetato de W- ( (2J ) -3- { 4- [2- (Aminosulfonil) -3, 4-diclorofenoxi] iperidin-l-il} -2-hidroxipropil) -1-oxo-l, 2-dihidroisoquinolin-4-carboxamida; Sal de acetato de N- [ (2R) -3- (4- {3, -Dicloro-2- [ (metilamino) sulfonil] fenoxi }piperidin-l-il) -2- idroxipropil] -1-oxo-l, 2-dihidroisoquinolin-4-carboxamida; Sal de acetato de N- [ {2R) -3- (4- {3, -Dicloro-2-[ (ciclopropilamino) sulfonil] fenoxi }piperidin-l-il ) -2-hidroxipropil] -1-oxo-l , 2-dihidroisoquinolin~4-carboxamida; N- { (2R) -3- [4- (3, 4-Cloro-4-cianofenoxi) piperidin-l-il] -2-hidroxipropil } -7- (irtetilsulfonil) -1-oxo-l, 2-dihidroisoquinolin-4-carboxamida; N-{ (2R) -3- {4- (4-cloro-2-metilfenoxi) piperidin-1-il] -2-hidroxi-2-metilpropil}-6- (metilsulfonil) -li¾-indol-3-carboxamida; N~{ (2R) -3- {4- (3, 4-diclorofenoxi)piperidin-l-il] -2-hidroxipropil }-6- (metilsulfonil) -lií-indol-3-carboxamida; N-{ (2R) -3- [4- (3, 4-Diclorofenoxi)piperidin-l-il]-2-hidroxipropil }-7-fluoro-l-oxo-1, 2-dihidroisoquinolin-4-carboxamida; N-{ (2i?) -3- [4- (4-Cloro-2-metilfenoxi)piperidin-l-il] -2-hidroxipropil}-7-fluoro-l-oxo-l, 2-dihidroisoquinolin-4-carboxamida; N-{ {2R) -3- [4- (4-Cloro-2-metilfenoxi)piperidin-l-il] -2-hidroxipropil }-6- (metilsulfonil) -1-oxo-l, 2-dihidroisoquino1in- -carboxamida; N-{ (2J¾)-3-[4-(2,4-Dicloro-3-metilfenoxi)piperidin- 1-il] -2-hidroxipropil } -6- (metilsulfonil) -1-oxo-l, 2-dihidroisoquinolin- -carboxamida; Sal de acetato de N- { {2R) -3- [ 4- (3, Diclorofenoxi) iperidin-l-il] -2-hidroxipropil } -7- (metilsulfonil) -1-oxo-l, 2-dihidroisoquinolin-4-carboxamida; Sal de acetato de N- { (2R) -3- [4- (3, 4 Diclorofenoxi) iperidin-l-il] -2-hidroxipropil } -7- (metilsulfonil) -1-oxo-l, 2-dihidroisoquinolin-4-carboxamida; Sal de acetato de N- { (2.R)-3-[4-(2, -Dicloro-3 metilfenoxi ) iperidin-l-il] -2-hidroxipropil } -7-(metilsulfonil) -1-oxo-l , 2~dihidroisoquinolin-4-carboxamida; N-{ [2R) -3- [4- (3, 4-Diclorofenoxi) piperidin-l-il] -2-hidroxipropil}-6- (metilsulfonil) -1-oxo-l, 2-di idroisoquinolin-4-carboxamida; íV- { [2R) -3- [ 4- ( 3 , 4-Diclorofenoxi ) piperidin-l-il ] -2-hidroxipropil } -6-fluoro-l-oxo-1, 2-dihidroisoquinolin-4-carboxamida; N-{ (2R) -3- [4- (4-cloro-2-iuetilfenoxi) piperidin-l-il] -2-hidroxipropil }-6-fluoro-l-oxo-1, 2-dihidroisoquinolin-4-carboxamida; Sal de acetato de N- ( (2R) -3-{4- [3, -dicloro-2 (metilsulfonil) fenoxi] iperidin-l-il } -2-hidroxipropil) -1-oxo-1, 2-dihidroisoquinolin-4-carboxamida; Sal de acetato de N-{ (2R) -3- [4- (3, 4 diclorofenoxi) piperidin-l-il] -2-hidroxipropil } -6-oxo-4- (trifluorometil) -1, 6-dihidropiridin-3-carboxamida; Sal de acetato de N- { {2R) -3- [4- (4-cloro-2 metilfenoxi) iperidin-l-il] -2-hidroxipropil }- 6-oxo-4- (trifluorometil) -1, 6-dihidropiridin-3-carboxamida; N-{ (2R) -3- [4- (2, 4-dicloro-3-metilfenoxi) iperidin-l-il] -2-hidroxipropil }-6-oxo-4- (trifluorometil) -1, 6-dihidropiridin-3-carboxamida N- { (2i?) -3- [ 4- ( 3 , -diclorofenoxi ) piperidin-l-il] -2-hidroxipropil } -2- (2-oxoquinoxalin-l (2i¾")-il) ac tamida; N~{ (2R) -3- [4- (3, 4-diclorofenoxi)piperidin-l-il]-2-hidroxipropil } -3-OXO-3, -dihidroquinoxalin-l [2H) -carboxamida; N-{ (2R)-3-[4- (4-cloro-2-metilfenoxi) piperidin-l-il] -2-hidroxipropil}-3- (trifluorometil) -lfT-pirazol-4-carbo amida; N-{ {2R) -3- [4- (2, 4-dicloro-3-metilfenoxi) piperidin-l-il] -2~hidroxipropil}-3- (trifluorometil) -lií-pirazol-4-carboxamida; ¦ N-{ [2R) -3- [4- (3,.4-diclorofenoxi) iperidin-l-il] -2-hidroxipropil }-l-oxo-l, 2-dihidro-2-metilisoquinolin-4-carboxamida; N~{ [2R) -3- [4- (3, -diclorofenoxi) piperidin-l-il] -2-hidroxipropil }-2-oxo-l, 2-dihidro-l-metilquinolin-4-carboxamida; N~{ (2R) -3- [4- (3, 4-diclorofenoxi) piperidin-l-il] -2-hidroxipropil }-8-fluoro-l-oxo-1, 2-dihidroisoquinolin-4-carboxamida; o N-{ {2R) -3- [4- (4-cloro-2-metilfenoxi) piperidin-l-il] -2-hidroxipropil }-8-fluoro-l-oxo-1 , 2-dihidroisoquinolin-4-carboxamida; Un compuesto de fórmula (I) o (la) se puede preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (II) : en donde X, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, 32 R- m y n son como se definen anteriormente, con: (i) cuando Y es un enlace, C¾, NR35, C¾NH, CH2NHC(0), CH(OH), CH(NHC0R33), CH (NHSO2R34 J , CH20 O C¾S, Z es C(O), R3S no es hidrógeno y, R33 y R34 son como se definen anteriormente, un compuesto de fórmula (Illa) : L1— -C0-~~Y— ~ R- (lite) en donde R9 es como se define anteriormente y L1 es un grupo residual (por ejemplo un grupo residual hidroxilo o cloruro) en la presencia de una base (por ejemplo, diisopropiletilamina) , opcionalmente en la presencia de un agente de acoplamiento (por ejemplo, hexafluorofosfato de bromo-tris-pirrolidinofosfonio, PyrBrOP o hexafluorofosfato de O- (7-azabenzotriazol-l-il) -?,?,?' ,?' -tet ametiluronio) ; y (ii) cuando Y es NH y Z es C(O), un compuesto de fórmula (Illb) : O— ¦¦¦ ^^ — R- (lílb) en donde R9 es como se define anteriormente, (iii) cuando Y es un enlace y Z es S(0)2/ un compuesto de fórmula (lile) : L*—S{052~ Rs (IHc) en donde R9 es como se define anteriormente y L1 es un grupo residual (por ejemplo, un grupo residual hidroxilo o cloruro) , en la presencia de una base (por ejemplo, piridina) . Se puede preparar un compuesto de fórmula (II), como se describe en los documentos WO 00/58305 o WO 01/77101, o haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (IV) : en donde X y R1 son como se definen anteriormente, con: (i) cuando m y n son 0, R2, R3, R5 y R6 son hidrógeno, y R4 y R32 son como se definen por la fórmula (I) , un compuesto de fórmula (V) : en la cual L2 es un grupo residual (por ejemplo, cloro o nosiloxi{3-N02-C6H4-S (O) 2-0-} ) , seguido por reacción con amoniaco, una amina R32-NH2 o .con azida de sodio y subsecuente reducción con por ejemplo, trifenilfosfina; (ii) cuando m y n son 0, R2 y R3 son hidrógeno y R4, R5, R6 y R32 son como se definen por la formula (I) , con un compuesto de fórmula (VI) : en la cual P1 ? P2 son solos o juntos, grupos protectores adecuados (por ejemplo, en conjunto forman ftalamida) , o ya sea P1 o P2 es R32, seguido por desprotección usando por ejemplo, cuando P1 y P2 forman ftalamida, hidrazina; (iii) cuando m es 0, n es 1, R2 y R3 son hidrógeno y R4, R5, R6, R7, R8 y R32 son como se definen por la fórmula (I) , con un compuesto de fórmula (VII) : en la cual P1 y P2 son solos o juntos, grupos protectores adecuados (por ejemplo, juntos pueden formar ftalamida) , o ya sea P1 o P2 es R32, seguido por desprotección usando por ejemplo, cuando P1 y P2 forman talamida, hidrazina; (v) cuando m y n son 1, R2 y R3 son hidrógeno y R4, R5, R6, R7, R8 y R32 son como se definen por la fórmula (I), con un compuesto de fórmula (VIII) : en la cual L2 es como se define por la fórmula (V) , y P1 y P2 son solos o juntos, grupos protectores adecuados (por ejemplo, juntos forman ftalamida), o ya sea P1 o P2 es R32, seguido por desprotección usando por ejemplo, cuando P1 y P2 forman ftalamida, hidrazina; (v) cuando m es 1 y n es 0, R2 y R3 son hidrógeno, R5 y R5 son independientemente, hidrógeno, alquilo Ci-e o cicloalquilo C3-6, y R4 y R32 son como se definen por la fórmula (I), con un compuesto de fórmula (IX) : en la cual L2 es como se define por la fórmula (V) , y P1 y P2 son solos o juntos, grupos protectores adecuados (por ejemplo, juntos pueden formar ftalamida), o ya sea P1 o P2 es R32, seguido por desprotección usando por ejemplo, cuando P1 y P2 forman ftalamida, hidrazina; (vi) cuando m es 1 y n es 0, R2, R3, R5 y R6 son hidrógeno y R4 y R32 son como se definen por la fórmula (I), con un compuesto de fórmula (X) : en la cual L2 es un grupo residual (por ejemplo bromo) , seguido por reacción con amoniaco, una amina R3-N¾ o con azida de sodio y subsecuente reducción con por e emplo, trifeni1fosfina; (vii) cuando m es 1 y n es 0, R2, R3, R5 y R6 son independientemente, hidrógeno, alquilo Ci-e o cicloalquilo C3-6, y R1/ R4 y R32 son como se definen por la fórmula (I) con un compuesto de fórmula (XI) : en la cual P1 y P2 son solos o juntos, grupos protectores adecuados (por ejemplo, juntos pueden formar ftalamida) o ya sea P1 o P2 es R32, seguido por reacción de hidruro (por e emplo con borohidruro de sodio) , o agregando especies organometálicas apropiadas (por ejemplo, RMgX, donde X es un haluro) / o, (viii) cuando m es 1 y n es 1, R2, R3, R5, R6, R7 y R8 son independientemente, hidrógeno, ' alquilo C1-6 o cicloalquilo C3-6, y 1r R4 R32 son como se definen por la fórmula (I), con un compuesto de fórmula (XII): en la cual P1 y P2 son solos o juntos, grupos protectores adecuados (por ejemplo, juntos pueden formar ftalamida) , o ya sea P1 o P2 es R32, seguido por reducción de hidruro (por ejemplo, con borohidruro de sodio) , o agregando especies organometálicas apropiadas (por ejemplo RMgW, donde W es un haluro) . Cuando m es 0 y n es 0, R2, R3, R5 y Rs son independientemente, hidrógeno, alquilo Ca-6 o cicloalquilo C3-6/ los compuestos de fórmula (II) pueden ser preparados haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (XIII) : en donde X y R1 son como se definen por la fórmula (I),- y L3 es hidrógeno o un grupo residual (por ejemplo, etoxi, N, O-dimetilhidroxilamina) , con un compuesto de fórmula (XIV) : M__CR¾¾__co 1 * (X V) en la cual M representa un metal (por ejemplo Li o Na) y L4 es un grupo amino (por ejemplo, amonio), seguido por reacomodo (por ejemplo con diacetato de feniliodonio, Tetrahedron Letters, 2001, 42, 1449), y reducción apropiada (por ejemplo con borohidruro de sodio) , o una adición organometálica apropiada (por ejemplo R¾MgW, donde W es un haluro) . Cuando m es 0, n es 1 y R2, R3, R5, R5, R7 y R& son independientemente, hidrógeno, alquilo Ci-ß o cicloalquilo C3-6, compuestos de fórmula (II) pueden ser preparados haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (XX) : en donde X, R1 y R4 son como se describen en la fórmula (I) anterior y Z es un grupo protector aldehido (por ejemplo, cianohidrina o ditiano) , con un compuesto de fórmula (XXI ) : CR5 *==C ?R* C{0) L* (XX!) en la cual R5, R5, R7 y R8 son como se describen anteriormente, y L5 es un grupo alcoxi o amino (por ejemplo, etoxi o amonio) en la presencia de una base (por ejemplo LDA o rj-butillitio) , seguido por remoción hidrolitica del grupo L5, reacomodo (por ejemplo, con diacetato de feniliodonio) y reducción apropiada (por ejemplo, con borohidruro de sodio) , o una adición organometálica apropiada (por ejemplo R4MgW, donde W es un haluro) . Un compuesto de fórmula (V) puede ser preparado haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (XXII) : con un perácido (por ejemplo ácido meta-cloroperbenzoico) o usando condiciones de epoxidación asimétrica Sharpless (J. Am. Chem. Soc. 1980, 102, 5974-5976), seguido por activación del alcohol como un grupo residual (por e emplo como nosiloxi) . Se puede preparar un compuesto de fórmula (VI) : (a) cuando tanto 5 como R5 son hidrógeno, haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (XXIII) : (XXilf) con un perácido (por ejemplo, ácido meta-cloroperbenzoico) o usando condiciones de epoxidación asimétrica Sharpless, seguido por ejemplo, por una reacción Mitsunobu usando ftalimida, 1, 1- (azodicarbonil) dipiperidina y tributilfosfina (Tetrahedron Lett. 1993, 34, 1639) . (b) cuando R5 y R6 son independientemente, hidrógeno, alquilo Ci_6 o cicloalquilo C3-6, haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (XXIV) : en la cual P1 y P2 son solos o juntos, grupos protectores adecuados (por ejemplo, juntos pueden formar ftalamida) , o ya sea P1 o P2 es R3¿, con un iluro de azufre (por ejemplo trimetilsulfoniometililuro, J. Am. Chem. Soc. 1965, 87, 1353-1364) ; o un iluro de fosfonio (por ejemplo trifenilfosfoniometililuro) ; seguido por epoxidación del alqueno resultante usando un perácido (por ejemplo ácido meta-cloroperbenzoico) . Un compuesto de fórmula (VII) se puede preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (XXV) : en la cual P1 y P2 son solos o juntos, grupos protectores adecuados (por ejemplo, juntos pueden formar ftalamida) , o ya sea P1 o P2 es R32, con un iluro de azufre (por ejemplo, trimetilsulfoniometililuro) o un iluro de fosfonio (por ejemplo, trifenilfosfoniometililuro) , seguido por epoxidación del alqueno resultante usado un perácido (por ejemplo, ácido meta-cloroperbenzoico) . Se puede preparar un compuesto de fórmula (VIII) , haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (XXV) con el anión de acetato de etilo (el cual puede ser preparado por la acción de diisopropilamida de litio o acetato de etilo) , seguido por reducción del éster resultante o con por ejemplo, Grignard de vinil magnesio y subsecuente hidroboración (por ejemplo, catecol borano) /oxidación (por ejemplo peróxido de hidrógeno) del alqueno. Se puede preparar un compuesto de fórmula (IX) , a partir de un compuesto de fórmula (XXIV) en una forma similar como para el compuesto (VIII) . Se puede preparar un compuesto de fórmula (X) , haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (XXVI) : con un perácido (por ejemplo ácido meta-cloroperbenzoico) , seguido por activación selectiva del alcohol primario como un grupo residual (por ejemplo, nosiloxi) . Además, los compuestos de fórmula (I) y (la) pueden ser preparados por, o mediante adaptación de rutina de: las rutas descritas anteriormente, métodos descritos en la técnica, o los Ejemplos mencionados abajo. Los intermediarios identificados anteriormente son comercialmente disponibles o pueden ser preparados usando o adaptando métodos descritos en la técnica. En un aspecto adicional de la invención, se proporciona un proceso para preparar 4- (3, 4-diclorofenoxi) piperidina que comprende las etapas de: a. hacer reaccionar 4 -hidroxipiperidina con una base adecuada en un solvente adecuado a temperatura ambiente; y b. calentar la mezcla así producida junto con 1,2- dicloro-4-fluorobenceno; a una temperatura en el intervalo de 50-90 °C, o a reflujo del solvente usado . En un aspecto adicional, la presente invención proporciona un proceso para preparar 4- (3, 4-diclorofenoxi) piperidina, que comprende hacer reaccionar 4-hidroxipiperidina con una base adecuada {tal como un metal álcali (preferiblemente sodio o potasio) , alcóxido Cx-10 [tal como un alcóxido terciario C4-10 (por ejemplo, un alcóxido terciario C4-6) ] , por ejemplo terc-butóxido de potasio o 3,7-dimetil-3-octanóxido de potasio} en un solvente adecuado {tal como: un éter [por ejemplo tetrahidrofurano o éster terc-butil metálico] , un solvente aromático [tal como tolueno] o una mezcla de estos solventes} a temperatura ambiente (10-30°C) ; calentar la mezcla así producida junto con 1,2-dicloro-4-fluorobenceno a una temperatura en el intervalo de 50-90°C, o a reflujo del solvente usado. En un aspecto todavía adicional, la presente invención proporciona un proceso para preparar 4- (3,4-diclorofenoxi) iperidina, que comprende hacer reaccionar 4-hidroxipíperidina con una base adecuada {tal como un metal álcali (preferiblemente sodio o potasio), alcóxido C;-:- (tal como un alcóxido terciario ??~? ) , por ejemplo un alcóxido C;-,: (tal como alcóxido terciario Cj-e) , por ejemplo, terc-butóxido de potasio} en un solvente adecuado {tal como: un éter [por ejemplo, tetrahidrofurano o éster terc-butil metílico], un solvente aromático [tal como tolueno] o una mezcla de estos solventes} a temperatura ambiente (10-30°C) , y calentar la mezcla así producida a una temperatura en el intervalo de 50-90°C, o a reflujo del solvente usado, y agregar 1,2-dicloro-4-fluorobenceno . Ejemplos de alcóxidos terciarios son terc-butóxido de potasio y 3, 7-dimetil-3-octanóxido de potasio. En otro aspecto, la presente invención proporciona procesos para la preparación de compuestos de fórmula (I) y (la) . Los intermediarios de fórmula (VI) , (VII) y (VIII) definidos aquí son nuevos, y estos intermediarios y procesos para su preparación, se proporcionan como características adicionales de la invención. Los compuestos de la invención tienen actividad como farmacéuticos, en particular como moduladores de la actividad del receptor de quimiocina (especialmente CCR3) , y pueden ser usados en el tratamiento de enfermedades autoinmunes, inflamatorias, proliferativas o hiperproliferativas, o enfermedades inmunológicamente mediadas (que incluyen rechazo de órganos o tejidos transplantados y Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida (SIDA) ) . En un aspecto, ejemplos de estas condiciones son: (1) (el tracto respiratorio) enfermedades obstructivas de vías respiratorias incluyen: enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD, por sus siglas en inglés) (tal como COPD irreversible); asma, {tal. como asma bronquial, alérgica, intrínseca, extrínseca o por polvo, particularmente asma crónica o inveterada (por ejemplo, asma tardía e hipersensibilidad de las vías respiratorias)}; bronquitis, {tal como bronquitis eosinofílica} ; rinitis aguda, alérgica, atrófica y crónica que incluye, rinitis caseosa, rinitis hipertrófica, rinitis purulenta, rinitis sicca o rinitis medicamentosa; rinitis membranosa que incluye rinitis croposa, fibrinosa y pseudomembranosa o rinitis escrofulosa; rinitis estacional que incluye rinitis nerviosa (fiebre del heno) o rinitis vasomotora; sarcoidosis; pulmón del granjero y enfermedades relacionadas; poliposís nasal; pulmón fibroide, neumonía intersticial idiopática, actividad antitusiva, tratamiento de tos crónica asociado con condiciones inflamatorias de las vías respiratorias o tos inducida iatrogénica; (2) (huesos y articulaciones) artridos que incluyen reumática, infecciosa, autoinmune, espondiloartropatías seronegativas (que incluyen espondilitis anquilosante, artritis psoriática o enfermedad de Reiter) , enfermedad de Behcet, síndrome de Sjogren o esclerosis sistémica; (3) (piel y ojos) psoriasis, dermatitis atópica, dermatitis de contacto u otras dermatitis eczematosas, dermatitis seborréica, Liquen plano, Pénfigos, Pénfigos bulloso, Epidermólisis bullosa, urticaria, angiodermas, eritemas vasculitidos, eosinofilias cutáneas, uveitis, Alopecia areata o conjuntivitis vernal; (4) (tracto gastrointestinal) enfermedad Coeliaca, proctitis, gastroenteritis eosinofilica, mastocitosis, enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, enfermedad inflamatoria del intestino o alergias relacionadas con alimentos, las cuales tienen efectos remotos del intestino, (por ejemplo, migraña, rinitis o eczema); (5) (rechazo al aloinjerto) , agudo y crónico después de por ejemplo, transplante de riñon, corazón, hígado, pulmón, médula ósea, piel o córnea; o injerto crónico contra enfermedad del hospedador; y/o 6) (otros tejidos o enfermedades) enfermedad de Alzheimer, esclerosis múltiple, aterosclerosis, Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida (SIDA), trastornos por Lupus (tal como lupus eritematoso o lupus sistémico) , eritematosos, tiroiditis Hashimoto, miastenia gravis, diabetes tipo I, síndrome nefrótico, fascitis eosinofilia, síndrome hiper IgE, leprosia (tal como leprosia lepromatosa) , enfermedad Periodontal, síndrome Sezary, trombocitopenia púrpura idiopática o trastornos del ciclo menstrual. Los compuestos de la invención también son antagonistas de Hl, y pueden ser usados en el tratamiento de trastornos alérgicos. Los compuestos de la invención pueden también ser usados para controlar un signo y/o síntoma de aquel que es comúnmente referido como un resfriado (por ejemplo, un signo y/o síntoma de un resfriado común o influenza u otra infección de virus respiratorio asociado) . De conformidad con una característica adicional de la invención, se proporciona un compuesto de fórmula (I) o (la) , o una sal del mismo o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable, para uso en un método de tratamiento de un animal de sangre caliente (tal como el hombre) por terapia (que incluye profilaxis) . De conformidad con una característica adicional de la presente invención, se proporciona un método para modular la actividad del receptor de quimiocina (especialmente la actividad del receptor CCR3) , o antagonista de Hl, en un animal de sangre caliente, tal como el hombre, en necesidad del tal tratamiento, el cual comprende administrar a dicho animal, una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I) o (la) , o una sal del mismo o solvato del mismo farmacéuticamen e aceptable. La invención también proporciona un compuesto de la fórmula (I) o (la), o una sal del mismo o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable, para uso como un medicamento. En otro aspecto, la invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) o (la) , o una sal del mismo o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable, en la manufactura de un medicamento para uso en terapia (por ejemplo, modulación de la actividad del receptor de quimiocina (especialmente la actividad del. receptor CCR3) , o antagonismo de Hl, en un animal de sangre caliente, tal como el hombre) . La invención además proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) o (la) , o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en la manufactura de un medicamento para uso en el tratamiento de: (1) (el tracto respiratorio) enfermedades obstructivas de vías respiratorias incluyen: enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) (tal como COPD irreversible) ; asma, {tal como asma bronquial, alérgica, intrínseca, extrínseca o por polvo, particularmente asma crónica o inveterada (por ejemplo, asma tardía e hipersensibilidad de las vías respiratorias)}; bronquitis, {tal como bronquitis eosinofílica} ; rinitis aguda, alérgica, atrófica o crónica que incluye rinitis caseosa, rinitis hipertrófica, rinitis purulenta, rinitis sicca o rinitis medicamentosa; rinitis membranosa que incluye rinitis croposa, fibrinosa y pseudomem ranosa o rinitis escrofulosa; rinitis estacional que incluye rinitis nerviosa (fiebre del heno) o rinitis vasomotora; sarcoidosis, pulmón del granjero y enfermedades relacionadas; poliposis nasal; pulmón fibroide, neumonía intersticial idiopática, actividad antitusiva, tratamiento de tos crónica asociado con condiciones inflamatorias de las vías respiratorias o tos inducida iatrogénica; (2) (huesos y articulaciones) artridos que incluyen reumática, infecciosa, autoinmune, espondiloartropatías seronegativas (tal como espondilitis anquilosante, artritis psoriática o enfermedad de Reiter) , enfermedad de Behcet, síndrome de Sjogren o esclerosis sistémica; (3) (ojos y piel) psoriasis, dermatitis atópica, dermatitis de contacto u otras dermatitis eczematosas, dermatitis seborréica, Liquen plano, Pénfigos, Pénfigos bulloso, Epidermólisis bullosa, urticaria, angiodermas, eritemas vasculitidos, eosinofilias cutáneas, uveitis, Alopecia areata o conjuntivitis vernal; (4) (tracto gastrointestinal) enfermedad Coeliaca, proctitis, gastroenteritis eosinofílica, mastocitosis, enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, enfermedad inflamatoria del intestino o alergias relacionadas con alimentos, las cuales tienen efectos remotos del intestino, (por ejemplo, migraña, rinitis o eczema) ; (5) (rechazo al aloinjerto), agudo y crónico después de por ejemplo, transplante de riñon, corazón,-hígado, pulmón, médula ósea, piel o córnea; o injerto crónico contra enfermedad del hospedador; y/o 6) (otros tejidos o enfermedades) enfermedad de Alzheimer, esclerosis múltiple, aterosclerosis, Síndrome de Inmunodeficiencxa Adquirida (SIDA), trastornos por Lupus (tal como lupus eritematoso o lupus sistémico) , eritematosos, tiroiditis Hashimoto, miastenia gravis, diabetes tipo I, síndrome nefrótico, fascitis eosinofilia, síndrome hiper IgE, leprosia (tal como leprosia lepromatosa) , enfermedad Periodontal, síndrome Sezary, trombocitopenia púrpura idiopática o trastornos del ciclo menstrual; en un animal de sangre caliente, tal como el hombre . En un aspecto adicional, un compuesto de fórmula (I) o (la) , o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, es empleado en el tratamiento del asma, {tal como asma bronquial, alérgica, intrínseca, extrínseca o por polvo, particularmente asma crónica o inveterada (por ejemplo, asma tardía e hipersensibilidad de las vías respiratorias)}; o rinitis {que incluye rinitis aguda, alérgica, atrófica o crónica, tal como rinitis caseosa, rinitis hipertrófica, rinitis purulenta, rinitis sicca o rinitis medicamentosa; rinitis membranosa que incluye rinitis croposa, fibrinosa o pseudomembranosa o rinitis escrofulosa; rinitis estacional que incluye rinitis nerviosa (fiebre del heno) o rinitis vasomotora } . En un aspecto todavía adicional, un compuesto de fórmula (I) o (la), o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, es empleado en el tratamiento del asma. La presente invención también proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) o (la), o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en la manufactura de un medicamento para uso en el tratamiento de asma o rinitis. La presente invención además, proporciona un método para tratar un estado de enfermedad mediado por la quimiocina (especialmente un estado de enfermedad mediado por CCR3, especialmente asma) , en un animal de sangre caliente, tal como el hombre, el cual comprende administrar a un mamífero en necesidad de tal tratamiento, una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (I) o (la), o una sal del mismo o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable. Para usar un compuesto de la invención, o una sal del mismo o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable, para el tratamiento terapéutico de un animal de sangre caliente tal como el hombre, en particular modulando la actividad del receptor de quimiocina (por ejemplo receptor CCR3) o antagonizando la Hl, dicho ingrediente es normalmente formulado de conformidad con la práctica estándar farmacéutica, como una composición farmacéutica. Por lo tanto, en otro aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica la cual comprende un compuesto de la fórmula (I) o (la), o una sal del mismo o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable (ingrediente activo) , y un adyuvante, diluyente o portador farmacéuticamente aceptable. En un aspecto adicional, la presente invención proporciona un proceso para la preparación de dicha composición, el cual comprende mezclar el ingrediente activo con un adyuvante, diluyente o portador farmacéuticamente aceptable. Dependiendo del modo de administración, la composición farmacéutica preferiblemente comprenderá desde 0.05 hasta 99 % p (por ciento en peso), más preferiblemente desde 0.05 hasta 80% p, todavía más preferiblemente desde 0.10 hasta 70% p, y aún más preferiblemente desde 0.10 hasta 50% p, de ingrediente activo, todos los porcentajes en peso se basan en la composición total. Las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden ser administradas en una manera estándar para la condición de enfermedad que se desea tratar, por ejemplo, por administración tópica (tal como al pulmón y/o vías respiratorias o en la piel), oral, rectal o parenteral. Para estos propósitos, los compuestos de esta invención pueden ser formulados por medios conocidos en la técnica en la forma de por ejemplo, aerosoles, formulaciones en polvo seco, tabletas, cápsulas, jarabes, polvos, granulos, suspensiones o soluciones acuosas o aceitosas, emulsiones (lipidos) , polvos dispersables , supositorios, ungüentos, cremas, gotas y soluciones o suspensiones acuosas o aceitosas inyectables est riles - Una composición farmacéutica adecuada' de esta invención, es una adecuada para administración oral en la forma de dosificación unitaria, por ejemplo, una tableta o cápsula la cual contiene entre 0.1 mg y 1 g del ingrediente activo . En otro aspecto, una composición farmacéutica de la invención es una adecuada para inyección intravenosa, subcutánea o intramuscular. Cada paciente puede recibir por ejemplo, una dosis intravenosa, subcutánea o intramuscular de 0.01 mgkg"- hasta 100 mgkg"1 del compuesto, preferiblemente en el intervalo de 0.1 mgkg-' hasta 20 mgkg~] de esta invención, la composición es administrada 1 a 4 veces por dia. La dosis intravenosa, subcutánea e intramuscular puede ser dada por medio de una inyección de bolo. Alternativamente, la dosis intravenosa puede ser dada por infusión continua durante un periodo de tiempo. Alternativamente, cada paciente recibirá una dosis oral diaria, la cual es aproximadamente equivalente a la dosis parentérica diaria, la composición es administrada 1 a 4 veces por dia. La invención será ahora ilustrada por ios siguientes Ejemplos no limitantes en los cuales, a menos que se declare de otro modo: (i.) cuando se dan, los datos de LH RMN se citan en la forma de valores delta para protones de diagnóstico principales, se dan en partes por millón íppm) con relación a tetra etilsilano (TMS) como un estándar interno, determinado a 300MHz o 400MHz usando perdeuterio DMSO-D6 (CD3SOCD } , metanol-D4 (CD3OD) o CDCI3, como el solvente a menos que se declare de otro modo; (ii) los espectros de masa (EM) se corren con una energía de electrón de 70 volts de electrón en el modo de ionización química (IQ) usando una sonda de exposición directa; en donde la ionización indicada se efectúa por impacto del electrón (IE) o por bombardeo rápido de átomos (BRA) o por electrorocío (ERI) ; donde se dan los valores para m/z, de manera general solamente se reportan los iones los cuales indican la masa original, y a menos que se declare de otro modo, el ión de masa citado es el ión de masa positivo (?+?G; (iii) se nombraron los compuestos del título y subtítulo de los ejemplos y métodos usando el programa de nombre ACD/Index versión 4.55 de Advanced Chemistrv Development, (iv) a menos que se declare de otro modo, la CLAR de fase inversa se condujo usando una columna de sílice de fase inversa NovaPak o Xterra, de Simetría; y (v) se usaron las siguientes abreviaturas: Preparación 1 (2R) -l-amino-3- [4- (3, 4-diclorofenoxi) piperidin-í-il]propan-2-ol Etapa 1 : 2-í (2S) -3- [4- (3, -diclorofenoxi) iperidin-l-il] -2- idroxipropilj-lií-isoindol-l, 3- (2H) diona (R) -2- (Oxiranil etil) -líf-isoindol-1, 3 (2H) -diona [Tetrahedron Asymetry, 1996, 7, 1641, 5g) , en una mezcla de 50 mi de etanol y 15 mi de DMF, se trató con 4- (3, 4-diclorofenoxi) -piperidina (6g) . La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La solución se concentró baje-vacío y el residuo se azeotropió dos veces con tolueno. El material crudo se purificó por cromatografía ( aceta o de etilo) para dar el compuesto del subtítulo como un aceite amarillo . EM (APC1) 449/451 (?+?G '? EMN d (CDC13) 7.92-7.81 (2H, m) , 7.77-7.70 (2H, m) , 7.30 (1H, d) , 6.98 (1H, t) , 6.74 (1H, dt) , 4.34-4.20 (1H, m) r 4.09-3.97 (III, m) , 3.83 (1H, dd) , 3.73 (1H, dd) , 2.93-2.79 (1H, ja), 2.73-2.60 (1H, m) , 2.59-2.37 (3H, m) , 2.31 (1H, t) , 2.02-1.86 (2H, .m) , 1.86-1.67 (2H, m) .
Etapa 2: (2R) -l-amino-3- [ - (3, -diclorofenoxi) piperidin-1-il] propan-2-ol (5) -2- [3- [4- (3, 4-diclorofenoxi) -1-piperidinil] -2-hidroxipropil] -lff-isoindol-1, 3 (2H) -diona (4g) en etanol (100 mi) , se trató con 20 mi de onohidrato de hidrazina y la mezcla resultante se sometió a reflujo por 3 horas. La reacción se enfrió y filtró. Lo filtrado se evaporó y el producto se cromatografió (acetato de etilo) para dar el compuesto del título como un aceite amarillo el cual se solidificó en reposo (2.5 g) . 7~ EM (APCI) 319/321 (M+H) " ? RMN 6 (CDC13) 7.31 (1H, d) , 7.00 (1H, d) , 6.75 (1H, dd) , 4.00 (1H, app. sept) , 3.74-3.62 (1H, m) , 2.94-2.84 (1H, m), 2.82 (1H, d) , 2.72-2.61 (1H, m) , 2.65 (1H, d) ; 2.60-2.49 (1H, m) , 2.46-2.21 (3H, m) , 2.06-1.91 (2H, m) , 1.90-1.72 (2H, m) .
Preparación 2 4-amino-l- [4- (3, 4-diclorofenoxi) piperidin-1-il]butan-2-ol Etapa 1: 2-{4-{4- (3, 4-diclorofenoxi ) piperidin-l-il] -3-hidroxibutil}-lff-isoindol~l, 3 (2H) -diona Se agitó a 60°C por 12 horas, una mezcla de 4- (3, -diciorofenoxi) piper dina (WG 0058305, WO 0177101) (4.40 g) y 2- (2-oxiran-2-iletil) -lff-isoindol-1, 3 [2H) -diona (J. Med. Chem. 1979, 22(6), 631-9. 5.00g) en etanol (50 mi). La mezcla se enfrió descendentemente y se dejo durante la noche. Los cristales formados se colectaron por filtración, se lavaron con etanol frió y se secaron bajo vacío para proporcionar el compuesto del sub-titulo como un sólido blanco (3.0 g) .
EM (APCI) '463/465 (?+?G :H M d ÍDMSO) 7.90-7.80 (4H, m) , 7.49 (1H, d) , 7.25 (1H, d) , 6.97 (1H, dd) , 4.53-4.33 (2H, m) , 3.80-3.69 (1H, m) , 3.69-3.58 (2H, m) , 2.77-2.60 (2H, m) , 2.38-2.17 (4H, m) , 1.94-1.84 (2H, m) , 1.85-1.75 (1H, m) , 1.65-1.50 (3H, m) .
Etapa 2: 4-amino-l- [4- (3, 4-diclorofenoxi ) iperidin-2 -il] butan-2-ol Se calentó a reflujo 4 horas, una solución de mezcla de 2- { - [4- (3, 4-diclorofenoxi ) piperidin-l-il] -3-hidroxibutil}-lH-iscindol-l, 3 (2H) -diona [3.00 g) en una mezcla de etanol (75 mi) e hidrazína acuosa al 35% (15 mi) . La mezcla se enfrió descendentemente y los solventes se removieron bajo vacío. El residuo se trituró con diclorometano caliente. El sólido blanco se removió por filtración y lo filtrado se secó sobre sulfato de sodio. La mezcla se filtró y el solvente se evaporó para proporcionar el compuesto del titulo como un aceite amarillo (2.10 g) , el cual se usó sin purificación adicional en la siguiente etapa. EM (APCI) 333/335 (M+H) ' ¾ M d (CDC13) 7.29 (1H, d) , 6.96 (1H, d) , 6.76 Í1H, dd) , 4.40-4.25 (1H, m) , 3.95-3.85 (1, m) , 3.20-3.00 (2H, m) , 2.96-2.79 (1H, m) , 2.78-2.63 (1H, m) , 2.60-2.45 (1H, mi, 2.41-2.23 (3H, " m), 2.10-1.88 (2H, m) , 1.88-1.70 (3H, m) , i .70-1.58 (1H, m) .
Preparación 3 l-amino-4- [4- (3, 4-diciorofenoxi) piperidin-1-il] butan-2-ol Etapa 1 : 4- (3, 4-diclorofenoxi) -1- (2~oxiran-2-iletil) piperidina Se agitó a 50°C por 12 horas, una mezcla de 4- (3, 4-diclorofenoxi) piperidina (WO 0058305, WO 0177101) (2.00 g) y 2- (2-bromoetil) oxirano (J". Am. Chem. Soc. 1981r 103, 7520-8), (1.36 g) y . carbonato de potasio (2.2 g) en acetona (20 mi) . El solvente se removió bajo vacío. El residuo se dividió entre agua y acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. La mezcla se filtró y el solvente se evaporó para proporcionar el compuesto del sub-título como un aceite amarillo (2.50 g) , el cual se usó sin purificación adicional en la siguiente etapa. EM (APCI) 316/318 (?+?G ?? R N d (CDC13) 7.31 (1H, d) , 7.00 (1H, d) , 6.75 (1H, dd) , 4.27 (1H, dquinteto) , 3.02-2.95 (1H, m) , 2.78 (1H, 8C t) ,- 2.77-2.68 (2H, m) , 2.57-2.49 (3H, m) , 2.39-2.24 (2H, m) , 2.03-1.94 Í2H, m) , 1.78-1.75 (2H, m) , 1.77-1.72 (1H, m) , 1.73-1.61 (1H, m) .
Etapa 2j_ l-amino-4- G4- {3, 4-diclorofenoxi ) piperidin-1-il]butan-2-ol En un tubo de metal sellado, se calentó a 70 °C por 12 h, una solución de 4- (3, 4-diclorofenoxi) -1- (2-oxiran-2-iletil ) piperidina (Í.00 g) en amoníaco 7N en metanol (25 mi). El solvente se removió bajo vacío y el residuo se purificó en gel de sílice (0 a 10% de amoníaco 7N en metanol/diclorometano) , para proporcionar el compuesto del título como un aceite amarillo (0.55 g) . EM (APCI) 333/335 (M+H)T XH RM d (CDC13) 7.31 (IB, d) , 6.99 (1H, d) , 6.75 (1H, dd) , 4.36-4.27 (1H, m) , 3.79-3.70 (1H, m) , 2.93-2.78 (1H, m) , 2.76-2.59 (5H, m) , 2.61-2.50 (1H, m) ,' 2.37-2.27 (1H, m) , 2.03-1.90 (2H, m) , 1.89-1.76 (2H, m) , 1.74-1.61 (1H, m) , 1.54-1.46 (1H, m) .
Preparación 4 (2R) -l-amino-3- [4- (4-clorofenoxi) piperidin-l-il] ropan- 2-ol Preparado como se describe en la Preparación 1. ¾ RM d (CD3OD) 7.13 (2H, d) , 6.80 (2H, d) , 4.26 (1H, septeto, 3.68-3.59 (1H, m) , 2.77-2.65 (2H, m) , 2.62 (1H, dd) , 2.46 (1H, dd) , 2.38-2.24 (4H, m) , 1.95-1.85 (2H, m) , 1.73-1.61 (2H, m) .
Preparación ^ (2.R) -l-amino-3- [4- (4-cloro-3-fluorofenoxi ) piperidin-l-il]propan-2-ol Cj^- -··*-..,·"*V.,-'"JH; Preparado como se describe en la Preparación 1. EM (ERI) 303/305 (M+H)+ 2H RMN d (CD3OD) 7.32 (1H, t) , 6.86 (1H, dd) , 6.77 Í1H, ddd) , 4.40 (1H, quinteto), 3.74 (1H, ddd) , 2.87-2.75 (2H, m) , 2.72 (1H, dd) , 2.56 (1H, dd) , 2.50-2.37 (4H, m), 2.08-1.95 (2H, m) , 1.85-1.72 (2H, m) .
Preparación 6 (2JR) -l-amino-3- [4- (3, 4-difluorofenoxi) piperidin-l-il] propan-2-ol Preparado como se describe en la Preparación 1. EM (ERI) 287 (M+H) ~ ½ RMN d (CD3OD) 7.14 (1H, dt) , 6.87 (1H, ddd) , 6.75-6.69 (1H, m) , 4.35 (1H, septeto), 3.80-3.71 (1H, ) , 2.88-2.75 (2H, m) , 2.75 (1H, dd) , 2.58 (1H, dd) , 2.51-2.34 (4H, m) , 2.07-1.94 (2H, m) , 1.85-1.71 (2H, m) .
Preparación 7 2R) -l-Am.ino-3- [4- (3, 4-diclorofenoxi ) piperidin-1 1] ropan-2-ol Etapa 1 : 4- ( 3, -diclorofenoxi) iperidina Se agregó 4-hidroxipiperidina (50 g, 494 mmol) en forma de porciones, a una suspensión agitada de terc-butóxido de potasio (110.9 g, 990 mmol) en THF (900 mi) a temperatura ambiente y bajo nitrógeno. La mezcla se calentó a reflujo y se agregó por goteo i , 2-dicloro-4-fluorobenceno (98 g, 594 mmol) durante 30 minutos. La mezcla se agitó a reflujo por otra 1 hora y después se enfrió descendentemente a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo (500 mi) y se lavó con agua (500 mi) . La fase orgánica se diluyó además con acetato de etilo (50 mml) y se extrajo con ácido clorhídrico 1M (200 mi) . El extracto acuoso se ajustó a pH >10 por adición de una solución de hidróxido de sodio y se extrajo dos veces con éter terc-butilmetílico (750 mi) . Los extractos orgánicos se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y concentraron bajo vacio para proporcionar el compuesto del sub-titulo como un aceite oscuro el cual se usó como tal en la siguiente etapa. EM (ERI) 246/248 (M+H)+ aH M d (CDC13) 7.31 (1H, d) , 7.00 (1H, d) , 6.78 (1H, dd) , 4.29-4.37 (1H, m) , 3.15 (2H, dt) , 2.75 (2H, td) , 1.97-2.03 (2H, m) , 1.60-1.70 (2H, m) .
Etapa Alternativa 1 : 4- (3, -diclorofenoxi ) piperidina Se agregó una suspensión delgada de 4-hidroxipiperidina (50 g, 494 mmol) en THF (200 mi) , a una suspensión agitada de terc-butóxido de potasio (110.9 g, 990 mmol) en THF (650 mi) a temperatura ambiente, y se lavó con THF (50 mi) . La mezcla resultante se agitó bajo nitrógeno por 20 minutos. Se agregó 1, 2-dicloro-4-fluorobenceno (98 g, 594 mmol) y la mezcla resultante se calentó a reflujo por 90 minutos. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se agregó agua (500 mi) . Las capas se separaron y el. solvente se removió de la fracción orgánica. El material entonces se dividió entre MTBE y solución acuosa de ácido cítrico al 10%. Las capas se separaron y la capa acuosa se lavó con MTBE adicional (2x250 mi) . La fase acuosa se basificó a pH>10 por adición de solución de NaOH ION y el producto se extrajo con acetato de iso-propilo (2x300 mi) .
Los orgánicos se lavaron con salmuera (300 mi) , se secaron sobre sulfato de magnesio, filtraron y concentraron bajo vacio para proporcionar el compuesto del sub-titulo como un aceite oscuro, el cual se usó como tal en la siguiente etapa (109.1 g, 90%) .
Etapa 2: (2S) -l-azido-3- [4- (3, 4-diclorofenoxi)piperidin-2~ il] ropan-2-ol Se trató [2R) -oxiran-2-ilmetil-3~ nitrobencensulfonato (21.1 g, 81.3 mmol) en DMF (300 mi) con trietilamina (22.6 mi, 163.0 mmol), seguido por 4- (3, 4-diclorofenoxi) -piperidina (20 g, 81.3 mmol) . La mezcla se agitó durante la noche a 60°C. Se agregó azida de sodio (16 g, 243.9 mmol) a la mezcla y la reacción se agitó por unas 72 horas adicionales. La solución se concentró cuidadosamente bajo vacio y el residuo se diluyó con agua (600 mi) , se extrajo con acetato de etilo (1500 mi) . La capa orgánica se lavó dos veces con agua (500 mi) , después salmuera (200 mi) y se concentró bajo vacio para proporcionar un aceite.
Etapa 3: (2R) -l-amino-3- [4- (3, 4-diclorofenoxi ) piperidin-1-il] propan-2-ol El aceite resultante de la Etapa 2 se disolvió en tetrahidrofurano húmedo (225 mi) y se trató con trifenilfosfina (53.3 g, 203 mmol) . La reacción se calentó a 60 °C y se agitó por 4 horas. El solvente se removió bajo vacio, el residuo se redisolvió en ácido clorhídrico 2N (1000 mi) y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 veces 700 mi) . La fase acuosa se basificó con una solución de hidróxido de sodio 2N y se extrajo con diclorómetaño (3 veces, 1000 mi) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y concentraron bajo vacío. El material crudo se purificó por cromatografía (amoníaco 7N al 8% en metanol/DCM) , para dar el compuesto del título como un aceite amarillo (17 g) . EM (APCI) 319/321 (M+H)÷ AH RMN (CDC13) d 7.31 (1H, d) , 7.00 (1H, d) , 6.75 (1H, dd) , 4.0 (1H, app. Sept.), 3.74-3.62 (1H, m) , 2.94-2.84 (1H, m) , 2.82 (1H, d) , 2.72-2.61 (1H, m) , 2.65 (1H, d) , 2.60-2.49 (1H, m) , 2.46-2.21 (3H, m) , 2.06-1.91 (2H, m) , 1.90-1.72 (2H, m) .
Preparación 8 (2 ) -l-amino-3- [4- (3, 4-díclorofenoxi) piperidin-l-il] propan-2-ol · Etapa 1: (2S) -l-cloro-3- [4- (3, 4-diclorofenoxi )piperidin-l-il]propan-2-ol 8 c Se agregó (S) - (+) -epiclorohidrina (3.50 mi, 44.7 mmol) , a una solución agitada de 4~(3,4-diclorofenoxi) piperidina (10.0 g, 40.6 mmol) en etanol (50 mi) . Después de 20 horas, se agregó agua (50 mi) . La mezcla se agitó por unas 2 horas adicionales, después el sólido precipitado se colectó por filtración, se lavó con agua y se secó bajo vacio a 50°C por 2 horas, para dar el compuesto del subtitulo. EM (ERI) 338/340/342/344 ( +H) ~ ½ RM d (CDC13) 7.31 (1H, d) , 7.00 (1H, d) , 6.75 (1H, dd) , 4.28-4.33 (1H, m) , 3.89-3.96 (1H, m) , 3.54-3.62 (3H, m) , 2.84-2.92 (1H, m) , 2.65-2.72 (1H, m) , 2.45-2.59 (3H, m) , 2.32-2.36 (1H, m) , 1.90-2.01 (2H, m) , 1.77-1.87 (2H, m) .
Etapa 2 : (2R) -l-amino-3- [4- (3, 4-diclorofenoxi)piperidin-l-il] propan-2-ol ' clY¾f°Y'~ ) '?H Se agregó una solución de hidróxido de sodio (1.62 g, 40.6 mmol) en metanol (200 mi), al producto de la etapa previa y la mezcla se agitó por 1 hora después que todo el sólido se ha disuelto. Se agregó solución de amoniaco acuoso (28%, 80 mi) y' la agitación continuó a temperatura ambiente por 3 días. La solución se concentró in vacuo a un volumen de 100 mi, después se disolvió en ácido clorhídrico (0.5 M, 800 mi) y se extrajo con éter dietilico (2 x 200 mi) . El extracto acuoso se filtró para remover las impurezas insolubles, después se hizo alcalino por adición de hidróxido de sodio y se extrajo con diclorometano (4 x 200 mi), con filtración de la mezcla de dos fases para remover las impurezas insolubles adicionales. Los extractos orgánicos se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y evaporaron bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título como un aceite (10.6 g) . (APCI) 319/321 (M+H) EMN d (CDCl-j) 7.31 (1H, d) , 7.00 (1H, d) , 6.75 (1H, dd) , 4.0 (1H, app. sept) , 3.74-3.62 (1H, m) , 2.94-2.84 (1H, m) , 2.82 (1H, d) , 2.72-2.61 (1H, m) , 2.65 (1H, d) , 2.60- 2.49 (1H, m) , 2.46-2.21 (3H, m) , 2.06-1.91 (2H, m) , 1.90-1.72 (2H, m) .
Preüaración 9 (2S) -l-amino-3- [4- (3, 4-diclorofenoxi) piperidin-1-il] -2-metilpropan~2-ol 86 Preparado como se describe en la Preparación 7 (Etapas 2 y 3) usando [ (2R) -2-metiloxiran-2-il]metil-3-nitrobencensulfonato . EM (APCI) 333/335 (M+H)T ¾ RMN d (CDCI 7.30 (1H, d) , 6.99 (1H, d) , 6.75 (1H, dd) , 4.38-4.30 (1H, m) , 3.48 (2H, s) , 2.96-2.78 (2H, m) , 2.62-2.30 (4H, m) , 2.00-1.90 (2H, m) , 1.85-1.72 (2H, m) , 1.25 (3H, s,.
Preparación 10 (2R) -l-amino-3- [4- (4-cloro-2~metilfenoxi) iperidin-1-ilJ -propan-2-ol Preparado como se describe en la Preparación 7 (Etapas 2 y 3) a partir de 4- (4-cloro-2-metilfenoxi) -piperidina . EM (ERI) 299/301 (M+H)÷ ½ RMN d (CD3OD) 7.12-7.05 (2H, m) , 6.87 (IB, d) , 4.39 (1H, septeto), 3.77-3.70 (1H, m) , 2.84-2.72 (2H, m) , 2.71 (1H, dd), 2.55 (1H, dd) , 2.50-2.39 (2H, m) , 2.40 (1H, d) , 2.39 (1H, d), 2.18 (3H, s), 2.04-1.95 (2H, ) , 1.86-1.75 (2H, m) .
Preparación 11 6- ( {1- [ (2R) -3-amino-2-hidroxipropil] piperidin-4-il}oxi) -2, 3-diclorobenzamida Etapa 1 : 4- [2- (aminocarbonil) -3, 4-diclorofenoxi ] piperidin-carboxilato de tere-butilo O A una solución agitada de 4-[3,4-diclorofenoxi]piperidin~l~carboxilato de tere-butilo (7.0 g, 20.3 mmol) en THF seco (250 mi) a -70°C bajo una atmósfera de nitrógeno, se agregó por goteo sec~butil litio (18 mi, 1.3 M en ciclohexano ) . La solución se agitó unos 30 minutos adicionales, a esta temperatura entonces se trató con pelotillas sólidas de dióxido de carbono (exceso) . El baño enfriante se removió y la mezcla se agitó vigorosamente mientras se calentaba a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de lh adicional, la solución se concentró a aproximadamente 50 mi de volumen, después se dividió entre solución acuosa de carbonato hidrógeno de sodio y éter dietilico. La fase acuosa se lavó además con éter dietilico (3x) , después se acidificó a pH 4 y se extrajo con diclorometano (3x) . Los extractos combinados se secaron (sulfato de magnesio) y concentraron. El tratamiento del ácido carboxilico crudo (2.5 g, 6.4 mmol) con carbonil-1, 1-diimidazólido (1.25 g, 7.7 mmol) en diclorometano (50 mi) a temperatura ambiente por 72 h, dio el imidazólido crudo el cual se concentró in vacuo, se redisolvió en etanol (20 mi) y se trató con amoniaco acuoso al 35% (20 mi) , en una autoclave a 100°C por 2 horas. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente lentamente para permitir la cristalización del compuesto del titulo. El producto cristalino se filtró y se lavó con agua. La recristalización de etanol/agua dio el compuesto del sub-titulo (1.90 g) . EM (APCI) 289/291 (M+H-BOC)+ ¦¾ RMN d (CDCl ) 7.40 (1H, d) , 6.83 (1H, d) , 5.91 (1H, s), 5.73 (1H, s), 4.52 (1H, m) , 3.59 (2H, m) , 3.41 (2H, m) , 1.86 (4H, m) , 1.43 (9H, s) .
Etapa 2 : 2, 3-dicloro-6- (piperidin-4-iloxi) benzamida A una solución agitada de 4- [- [2- (aminocarbonil ) -3, 4-diclorofenoxi] iperidin-l-carboxilato de te c-butilo (1.8 g, 4.6 mmol) en diclorometano (10 mi), se agregó ácido trifluoroacético (10 mi) . Después de 30 min a temperatura ambiente, la solución se concentró in vacuo y se dividió entre solución acuosa saturada de carbonato hidrógeno de sodio y diclorometano. Lo acuoso se re-extrajo unas tres veces adicionales con diclorometano y tres veces con acetato de etilo. Los' extractos orgánicos combinados se secaron (carbonato de potasio anhidro), y concentraron para proporcionar el compuesto del sub-titulo como un sólido blanco (1.15 g) . EM (APCI) 289/291 (M+H)T aH RMN d (CD3OD) 7.49 (1H, d) , 7.09 (1H, d) , 4.65 (1H, M), 3.15 (2H, m) , 2.84 (2H, m) , 2.02 (2H, m) , 1.82 (2H, m) .
Etapa 3: 6- ( { 1- [ (2R) ~3~amino-2-hidroxipropil]piperidin-4~ il } oxi ) -2 , 3-díclorobenzamida Etapa a: A una solución agitada de 2, 3-dicloro-6- (piperidin-4-iloxi) benzamida (1.1 g, 3.8 mmol) en dimetilformamida (10 mi), se agregó trietilamina (1.06 mi, 7.6 mmol) y (2R) -glicidil-3-nitrobencensulfonato (1.0 g, 3.8 mmol), y la mezcla se calentó a 60°c por 3h. Se agregó azida de sodio (1.0 g, 15.2 mmol) y la temperatura se mantuvo por unas 48 horas adicionales. La mezcla se concentró in vacuo (escudo de descarga) a casi sequedad, y el producto se dividió entre diclorometano y solución acuosa de carbonato hidrógeno de sodio. La capa acuosa se reextrajo con diclorometano, después con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron (carbonato de potasio anhidro) y se concentraron in vacuo. Etapa b: El producto se redisolvió en 32 tetrahidrofurano (50 mi) y se trató con agua (5 mi) y rrifenilfosfina (2.4 g) . La mezcla se calentó a 60°C por 4 horas, después se concentró in vacuo. El producto se dividió entre acetato de etilo y ácido clorhídrico acuoso 1 . Los extractos acuosos se lavaron además con acetato de etilo, después se basificaron con solución de hidróxido de sodio al 48% a pH 11. La capa acuosa se extrajo con diclorometano (3x) , y los extractos orgánicos se secaron (carbonato de potasio anhidro) y concentraron in vacuo para proporcionar el producto de amina crudo el cual se usó sin purificación adicional alguna en la siguiente etapa (Véase Ejemplo 132) .
Preparación 12 (R) -1- [4- (3, 4-diclorofenoxi) piperidin-l-il] -3-metilamino-propan-2-ol Se calentó a 60°C en un recipiente sellado por 16 horas, una solución de 4- (3, 4-diclorofenoxi) -1- [ [2R) -oxiran-2-ilmetil] piperidina (1 g, 3.31 mmol) y metilamina (2.56 mi 40% en ¾0, 33.1 mmol) en etanol (15 mi),. El solvente se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna instantánea eluyendo con amoníaco metanólico 7M al 8% en diclorometano para dar el compuesto del título (875 mg) .
EM (APCI) 333/335 (M+H) ~ :H RMN d (CDC13) 7.31 (1H, d) , 6.99 (1H, d) , 5.75 (1H, dd) , 4.32-4.26 (1H, m) , 3.86-3.80 (1H, m) , 2.91-2.86 (1H, m) , 2.71-2.65 (2H, m) , 2.65 (1H, dd) , 2.56-2.51 (2H, m) , 2.54 (1H, dd) , 2.48-2.42 (2H, m) , 2.46 (3H, s) , 2.38-2.27 (3H, m) .
Preparación 1? {2R) -l-amino-3- [4- (3, 4-diclorofenoxi ) piperidin-1-il]propan-2-ol Preparado como se describe en la Preparación 10 usando 4- (2, 4-dicloro-3-metilfenoxi) -piperidina. EM (APCI) 333/335 (M+H)+ LE RMN d (CD3OD) 7.25 (2H, d) , 6.94 (2H, d) , 4.54-4.37 (1H, m) , 3.88-3.71 (1H, m) , 3.35-3.24 (2H, m) , 2.93-2.72 (4H, m) , 2.72-2.57 (1H, m) , 2.08-1.90 (2H, m) , 1.92-1.75 (2H, m) .
Preparación 14 (2S) -l-amino-3- [4- (3, -diclorofenoxi) piperidin-1-il]propan-2-ol Preparado como se describe en la Preparación 7 usando (2S) -oxiran-2-ilmetil~3-nitrobencensulfonato . EM (ERI) 319/321 (?+?G ¾ RMN d (CDClj) 7.30 (1H, d) , 6.99 (1H, d) , 6.75 (1H, dd) , 4.36-4.24 (1H, m) , 3.75-3.65 (1H, m) , 2.94-2.78 (2H, m) , 2.70-2.60 (2H, m) , 2.59-2.51 (1H, m) , 2.41-2.25 (3H, m) f 2.03-1.93 (2H, m¡ , 1.87-1.77 (2H, m) .
Preparación 15 (2i?) -l-amino-2-metil-3- [4- (3, 4-diclorofenoxi) iperidin-l-il] propan-2-ol .
Etapa 1 : 2- [ [ (2R) -2-metiloxiranil]metil-lií-isoindol-l, 3 (2H) -diona Ve ? A una solución de 3-nitrobencensulfonato de (2S) - (2-metiloxiran-2-il) metilo (1.913 g, 7 mmoles) en dimetilformamida seca (15 mi) , se agregó ftalimida de potasio (1.304 g, 7 mmoles) . La mezcla se agitó a 50°C por 5 horas y después se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla resultante se dividió entre acetato de etilo y agua. La fase acuosa se lavó con acetato de etilo (2 x 100 mi) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (3 x 100 mi) , solución saturada de salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron in vacuo para dejar una cera naranja cruda. La purificación por cromatografía (sílice, acetato de etilo al 20% en iso-hexano) , proporcionó el compuesto del subtítulo como un sólido blanco (0.364 g) . EM (ERI ) 189 (M-COT XH RMN d (CDC13) 7.90-7.85 (2H, m) , 7.78-7.71 (2H, m) , 4.02 (1H, d) , 3.71 (1H, d) , 2.82 (1H, d) , 2.62 (1H, d, , 1.39 (3H, s) .
Etapa 2: 2- t (2R) -3- f - (3, 4-diclorofenoxi ) piperidin-Ü -il] -2-hidroxi-2~irietilpropil] -líf-isoindol-1 , 3 (2H) -diona.
Se agitó a 50°C por 5 horas, una solución de 4- (3, 4-diclorofenoxi) piperidina (0.985 g, 4 nmoles) , 2— [ f (2i¾) — 2-metiloxiranil]metil] -IfT-isoíndol-l , 3 {2H) -diona (0.869 q, 4 minóles) y trietilamina (0.809 g, 1.12 mi, 8 mmoles) en etanol (20 mi) . La solución resultante se enfrió a temperatura ambiente y se concentró in vacuo para dejar una goma amarilla cruda. La cromatografía instantánea (sílice, 2% de amoníaco metanólico 7N en diclorometano como eluyente) , proporcionó el compuesto del subtítulo como un aceite amarillo (1.24 g) . EM (APCI) 463/465/467 (?+? lE RMN d (CDC13) 7.89-7.85 (2H, m) , 7.76-7.72 (2H, 9c ) , 7.30 (1H, d) , 6.98 (1H, d) , 6.78 (1H, dd) , 4.27-4.21 (1H, m) , 3.88 (1H, d) , 3.70 (1H, d) , 3.43 (1H, bd s) , 2.96-2.81 (2H, m) , 2.60-2.42 (4H, m) , 1.95-1.89 (2H, m) , 1.80-1.70 (2H, m) , 1.15 (3H, s) .
Etapa 3: (2R) -l-amino~2~metil-3- [4- (3, 4-diclorofenoxi ) piperidin-l-il ] propan-2-ol u. ^c. ¦} CH A una solución de 2- [ (2S) -3- [4- (3, 4-diclorofenoxi) iperidin-l-il] -2-hidroxi-2~metilpropil] -1H-isoindol-1, 3 (2H) -diona (278 mg, 0.6 inmoles) en etanol (5 mi), se agregó solución acuosa de metilamina (solución 40% en peso en agua, 6 mi) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 24 horas y después se concentró in vacuo para dejar un cristal amarillo crudo. Este cristal se disolvió en metanol (2 mi) , se agregó a un cartucho Instantáneo Isoluto SCX (2 g) , se lavó con metanol (25 mi) y amoniaco 7N en metanol .(25 mi) . El amoniaco metanólico se concentró in vacuo para dar el compuesto del titulo como un cristal amarillo (165 mg) . EM (ERI) 333/335/337 (?+?G ¾ EMN d (CDC1?) 7.31 (1H, d) , 6.93 (1H, d) , 6.75 (1H, dd) , 4.29-4.21 (1H, m) , 2.96-2.80 (2H, m) , 2.60-2.30 (4H, m) , 2.00-1.90 (3H, m) , 1.85-1.75 (3H, m) , 1.13 (3H, s) . 91 Preparación l Acido 7- (clorosulfonil) -1-oxo-l, 2-dihidroisocminolin-4-carboxilico Se agregó ácido l-oxo-7-sulfo-l , 2-dihidroisoquinolin-4-carboxílico (5 g) . a ácido clorosulfónico (25 mi) . La mezcla se calentó a 100°C por 84 horas y después se vertió por goteo en hielo con agitación. La mezcla se filtró y el residuo se lavó con agua y éter y se secó para proporcionar ácido 7- (clorosulfonil) -1-oxo-l , 2-dihidroisoquinolin~4-carboxilico como un sólido color amarillo (7.5 g) . EM (APCI) 286 (M-H) ~ lR RMN d (DMSO) 11.81 (1H, d) , 8.79 (1H, d) , 8.48 (1H, d) , 8.03 (1H, d) , 7.96 (1H, dd) .
Preparación l7 Ácido 7- [ (metilamino) sulfoni] -1-oxo-l, 2-dihidroisoquinolin-4-carboxilico Se agregó a metilamina acuosa (60 mi), ácido 7-(clorosulfon.il) -1-oxo-l, 2-dihidroisoquinolin-4-carboxílico (1 g) , y la mezcla se agitó por 18 horas. Se agregó ácido clorhídrico concentrado para acidificar la mezcla, la cual se filtró para proporcionar ácido 7- [ ( etilamino) sulfonil] -1-oxo-1, 2-dihidroisoquinolin-4-carboxílico como un sólido color amarillo (0.84 g) . EM (APCI) 283 (?+?G aH RMN d (DMSO) 12.93 (1H, s), 12.13 (1H, d) , 9.03 (1H, d) , 8.61 (1H, d) , 8.16 (1H, d) , 8.12 (1H, dd) , 7.65 (1H, q) , 2.43 (3H, d, .
Preoaración 18 Ácido 1, 2-Dihidro-7- [ [ (2-hidroxietil) amino] sulfonil] -l-oxo-4-isoquinolincarboxílico Se agregó ácido 7- (clorosulfonil) -1-oxo-l, 2-dihidroisoquinolin-4-carboxílico (1 g) a etanolamina (3 mi) en tetrahidrofurano (3 mi), y la mezcla se agitó por 18 horas. Se agregó ácido clorhídrico para acidificar la mezcla, la cual se filtró para proporcionar ácido 1, 2-dihidro-7~ [ [ (2-hidroxietil) amino] sulfonil] -l-oxo-4-isoquinolincarboxílico como un sólido blanco.
EM (A'PCI) 313 (M+H) ~ H RMN 8 ÍDMSO) 12.92 (5H, s), 12.12 (5H, s), 9.01 (6H, d) , 8.62 (6H, s), 8.16 (13H, d) , 8.13 (13H, dd) , 7.81 (6H, t), 4.67 (5H, s), 3.39-3.25 (84H; m) , 2.81 (13 H, q) .
Preparación 19 Ácido 7-[ (ciclopropilamino) sulfonil] -1, 2-dihidro-l-???-4-isoquinolincarboxilico Se agregó ácido 7~ (cloros lfonil) -1-oxo-l, 2-dihidroisoquinolin-4-carboxílico (1 g) a ciclopropilamina (3 ml) en tetrahidrofurano (20 ml) , y la mezcla se agitó por 18 horas. Se agregó ácido clorhídrico para acidificar la mezcla la cual se filtró para proporcionar ácido 7- [ (ciclopropilamino) sulfonil] -1, 2-dihidro-l-oxo-4-isoquinolincarboxílico como un sólido blanco. EM (APCI) 307 (M-H) " 2H RMN B'CDMSO). 12.93 (1H, s) , 12.13 (1H, d) , 9.03 (1H, d) , 8.65 (1H, d) , 8.16 (1H, d) , 8.14 (1H, dd) ,' 8.08 (1H, d) , 2.13 (1H, dsexteto), 0.48 (2H, td) , 0.39-0.34 (2H, m) . 10C Preparación 20 Acido 7- ( azetidin-1-ilsulfonil) -1-oxo-l , 2-dihidroisoauinolin-4-carboxíiico Ácido 7- (clorosulfonil) -1-oxo-l, 2-dihidroisoquinolin-4-carboxilico (1 g) , se agregó a azetidina (0.7 mi) y diisopropiletilamina (0.4 mi) en tetrahidrofuranc (5 mi) y acetonitrilo (5 mi) , y la mezcla se agitó por 72 horas después se evaporó. El sólido se cristalizó de etanol, después se agregó ácido clorhídrico para acidificar la mezcla, la cual se filtró para proporcionar ácido 7- (azetidin-l-ilsulfonil) -1-oxo-l, 2~dihidroisoquinolin-4-carboxilico como un sólido blanco. EM (APCI) 309 (M+H) + XH RM d (DMSO) 12.99 (1H, s) , 12.21 (1H, d) , 9.12 (1H, d), 8.54 (1H, d) , 8.20 (1H, d) , 8.16 (1H, dd) , 3.70 (4H, t) , 1.99 (2H, quinteto).
Preparación 21 Ácido 7- (aminosulfonil) -1-oxo-l, 2-dihidroisoquinolin-4-carboxílico Se agregó 7- (clorosulfonil) -1-oxo-l, 2-dihidroisoquinolin-4-carboxílico (1 g) a 0.880 amoníaco (60 mi), y la mezcla se agitó por 18 horas. Se agregó ácido clorhídrico concentrado para acidificar la mezcla, la cual se filtró para proporcionar ácido 7- (aminosulfonil) -1-oxo-l, 2-dihidroísoquinolin-4-carboxílico como un sólido blanco. E (APCI) 269 (M+H) + ¾ K N d (DMSO) 12.91 (1H, s) , 12.08 (1H, d) , 8.99 (1H, d) , 8.68 (1H, d) , 8.16 (1H, dd) , 8.14 (1H, d) , 7.53 (2H, s) - Preparación 22 Ácido 7- [ (dimetilamino) sulfonil] -1-oxo-l, 2-dihidroisoauinolin-4-carboxílico Se agregó ácido 7- (clorosulfonil) -1-oxo-l, 2-dihidroisoquinolin-4-carboxílico (0..8 g) a dimetilamina (15 mi) y la mezcla se agitó por 18 horas. La mezcla se acidificó con ácido clorhídrico concentrado . y después se filtró para proporcionar ácido 7- [ (dimetilamino) sulfonil] -1-oxo-l, 2- dihidroisoquinolin-4-carboxílico como un sólido blanco. EM (APC1) 295 (M-H) " H RMN d (DMSO) 12.96 (1H, s), 12.19 (1H, d) , 9.0^ (1H, d) , 8.50 (1H, d) , 8.18 (1H, d) , 8.11 (1H, dd) , 2.65 (6H, Preparación 23 Ácido 7- [ (3-hidroxi-3-metilazetidin-l-il) sulfonil] - 1-oxo-l, 2-dihidroiscquinolin-4-carboxílico Se calentó a 55°C por 3 días, ácido 7- (clorosulfonil) -1-oxo-l, 2-dihidroisoquinolin-4-carboxílico (1 g) , diisopropiletilamina (3 mi) y clorhidrato de 3- metilazetidin-3-ol (0.8 g) en tetrahidrofurano (8 mi). La mezcla se acidificó con ácido clorhídrico y después se filtró para proporcionar ácido 7- [ (3-hidroxi-3-metilazetidin-l~ il) sulfonil] -1-oxo-l, 2-dihidroisoquinolin-4-carboxílico como un sólido rosa pálido. EM (ERI ) 337 (M-H)" XE RMN d (DMSO) 12.99 (1H, s) , 12.22 (1H, d) , 9.11 (1H, d) , 8.53 (1H, s), 8.21 (1H, d) , 8.16 (1H, dd) , 3.61 (2H, ' d) , 3.46 (2H, d) , 1.25 (3H, t) .
Preparación 24 4- ( { 1- [ (21?) -3-amino-2-hidroxipropil]piperidin-4-il}oxi) -2-clorobenzonitrilo Etapa 1: 4- (3-cloro-4-cianofenoxi) piperidin-l-carboxilato de tere-butilo Se agregó terc-butóxido de potasio (5.57 g, 49.68 mmol) a una solución de 4-hidroxipiperidin-l-carboxilato de tere-butilo (5.00 g, -24.84 mmol) en glime (100 mi), y la mezcla se agitó por 30 minutos, antes de la adición de 2-cloro-4-fluoro-benzonitrilo (7.73 g, 49.68 mmol) . La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche y después se dividió entre acetato de etilo (250 mi) y agua (200 mi) . La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de magnesio y el solvente se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía instantánea eluyendo con acetato de etilo: isohexano (4:1) para dar el compuesto del subtitulo como un sólido incoloro (3.45 g) . (APCI) 337 (M+H) ¾ RMN d (CDC13) 1.47 (9H, s) , 1.72-1.80 (2H, m) , 1.90-1.97 (2H, m) , 3.37 (2H, ddd) , 3.68 (2H, ddd) , 4.54 (1H, quinteto), 6.86 (1H, dd) , 7.01 (1H, d) , 7.57 (1H, d) .
Etapa 2: 4- ( { 1- [ (2R) -3-amino-2-hidroxipropil]piperidin~4- il}oxi) -2-clorobenzonitrilo A una solución de A- ( 3-cloro-4- cianofenoxi ) iperidin~l-carboxilato de tere-butilo (2.75 g, 9.09 mmol) en diclorometano (20 mi), se agregó ácido trifluoroacético (20 mi) y la mezcla se agitó por 90 minutos. Los solventes se evaporaron y el residuo se azeotropió con tolueno (2x20 mi), antes de disolverlo en agua (30 mi) y adición de hidróxido de sodio para llevar la solución a pH 11. La base libre se extrajo con DCM (5 x 100 mi) . Los orgánicos se combinaron, se secaron sobre sulfato de magnesio y el solvente se removió bajo presión reducida para dar un aceite espeso el cual se disolvió en DMF (30 mi) antes de la adición de (2R) -oxiran-2-ilmetil-3-nitrobencensulfonato (2.35 g, 9.09 mmol) y trietilamina (2.54 mi, 18.18 mmol) . La mezcla • se calentó a 60°C por 4 horas antes de la adición de azida de sodio (1.36 g, 27.27 mmol) . El calentamiento se continuó a 60°C,por unas 72 horas adicionales. La mezcla de reacción se enfrió y dividió entre agua (50 mi) y acetato de etilo (100 mi) . La capa orgánica se separó y el solvente se removió bajo presión reducida. El residuo se disolvió en THF (20 mi) y agua (2 mi) y se agregó trifenilfosfina (5.90 g, 22.72 mmol) . La mezcla se calentó a 60°C por 16 horas, antes de la dilución con acetato de etilo (100 mi) . La solución se lavó con HC1 1N (50 ral) y la capa acuosa se separó y ajustó a pH 11 con hidróxido de sodio. El producto se extrajo con DCM (4 x 100 mi) . Los orgánicos se combinaron y secaron sobre sulfato de sodio y el solvente se removió bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía instantánea para dar el compuesto del titulo como un sólido amarillo pálido (1.10 g) . EM (ERI) 310 (?+?G ¾ RMN d (CDC13) 7.56 (1H, d) , 7.00 (1H, d) , 6.85 (1H, dd), 4.42 (1H, septeto), 3.73-3.67 (1H, m) , 2.93-2.86 (1H, m), 2.86-2.78 (1H, m) , 2.71-2.62 (2H, m) , 2.61-2.55 (1H, m) , 2.45-2.-30 (3H, m) , 2.06-1.96 (2H, m) , 1.91-1.79 (2H, m) .
Preparación 25 (2R) -l-amino-3-{4- [4- (metilsulfonil ) fenoxi ] piperidin-l-il }propan-2-ol Preparado como se describe en la Preparación partiendo de l-fluoro-4- (metilsulfonil ) benceno Etapa 1: 4- [4- (metilsulfonil) fenoxi] iperidin-l-carboxilato de tere-butilo ?? RMN d (CDC13) 1.48 (9?, s), 1.74-1.82 (2?, m) , 1.91-1.99 (2?, m), 3.04 (3?, s) , 3.38 (2H, ddd), 3.69 (2H, ddd), 4.57-4.62 (1H, m) , 7.02 (2H, d) , 7.86 (2H, d) .
Etapa 2: (2R) -l-amino-3- {4- [4- (metílsuifonil) fenoxi]piperidin-l-il }propan-2-ol EM (ERI) 329 (M+H) ÷ XH RMN d (CDC13) 7.85 (2H, d) , 7.01 (2H, d) , 4.47 (1H, septeto), 3.73-3.67 (1H, m) , 3.03 (3H, s), 2.95-2.88 (1H, m) , 2.86-2.78 (1H, m) , 2.72-2.62 (2H, m) , 2.61-2.55 (1H, m), 2.45-2.30 (3H, m) , 2.08-1.98 (2H, m) , 1.92-1.81 (2H, m) .
Preparación 26 4- ( {1- [ (2i?) -3-amino-2-hidroxipropil]piperidin-4-il }oxi) enzonitrilo Preparado como se describe en la Preparación 24, partiendo de 4-fluorobenzonitrilo .
Etapa 1 : 4- ( 4-cianofenoxi) piperidin-l-carboxilato de terc-butilo. 10 EM (ERI) 303 (M-H)" RM d !CDC13) 7.58 (2H, 6.95 (2H, d) , 4.55 (1H, m) , 3.69 (2H, ddd) , 3.37 (2H, ddd) , 1.97-1.90 (2H, m) , 1.80-1.72 (2H, m) , 1.47 (9H, s).
Etapa 2 : 4-({l-{ (2J¾) -3-amino-2-hidroxipropil] piperidin-4-il } oxi) benzonit ilo (ERI) 276 (?+?G -H RMN d (CDC13) 7.57 (2H, 6.94 (2H, d) , 4.46- 4.41 (1H, m) , 3.74-3.68 (1H, m) , 2.94-2.88 (1H, m) , 2.83 (1H, dd) , 2.73-2.66 (1H, m) , 2.64 (1H, dd) , 2.61-2.55 (1H, m) , 2.46-2.30 (3H, m) , 2.07-1.97 (2H, m) , 1.91-1.80 (2H, m) .
Preparación 27 4- [4-cloro-2- (metoxicarbonil) fenoxi] piperidin-1-carboxilato de terc-butilo Se agregó por goteo diisopropilazodicarboxilato (5.2 mi, 26.8 mmol) , a una- solución de 5-cloro-2-hidroximetilbenzoato (5.0 g, 26.8 mmol), 4-hidroxipiperidin-1-carboxilato de terc-butilo (5.4 g, 26.8 mmol) y trifenilfosfina (7.02 g, 26.8 mmol) en THF (200 mi) a 0°C. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente durante la noche. El solvente se removió bajo presión reducida y el residuo se trituró con éter dietilico (200 mi) . El óxido de trifenilfosfina se filtró completamente y el éter dietilico se removió bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía instantánea en columna eluyendo con acetato de etilo : isohexano (1:9), para dar el compuesto del titulo como un aceite marrón (8.1 g) . EM (ERI) 370 (M+H)T 2H RMN d (DMSO) 1.47 (9H, s), 1.79-1.92 (4H, m) , 3.45-3.54 (2H, m) , 3.56-3.62 (2H, m) , 3.89 (3H, s) , 4.54-4.59 H, m) , 6.92 (1H, d) , 7.38 (1H, dd) , 7.77 (1H, d) .
Preparación 28 Ácido 2-{ [1- ( terc-butiloxicarbonil) piperidin-4-il] oxi } -5-clorobenzoico Se agregó una solución acuosa de hidróxido de sodio 2N (20 mi), a una solución de 4- [4-cloro-2- (metoxicarbonil) fenoxi]piperidin-l-carboxilato de tere-butilo (8.1 g, 22.0 mmol) en tetrahidrofurano (70 mi) a 45°C. La mezcla se agitó vigorosamente por 3 horas después se ajustó a H 2 con ácido clorhídrico 2N. El producto se extrajo con acetato de etilo y la capa orgánica se lavó repetidamente con agua hasta que los lavados fueron a pH 6. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. El residuo se azeotropió con tolueno para dar el compuesto del título como un sólido incoloro (7.5 g) . EM (ERI) 356 (M+H) + XH RMN d (DMSO) 1.47 (9H, s), 1.79-1.83 (2H, m) , 2.03-2.11 (2H, m) , 3.30 (2H, ddd) , 3.77-3.85 (2H, m) , 4.72 (1H, m), 7.02 (1H, d) , 7.49 (1H, dd) , 8.12 (1H, d) , 10.91 (1H, s) .
Preparación 29 Ester terc-butílico del ácido 4- ( 4-cloro-2-metilcarbamoil-fenoxi) -piperidin-l-carboxílico Se agregó hexafluorofosfato de bromo-tris-pirrolidinofosfonio (1.57 g, 3.37 mmol) , a una mezcla agitada vigorosamente de ácido 2- { [1- ( terc-butoxicarbonil) piperidin-4-ilJ oxi } -5-clorobenzoico (1.00 g, 2.81 mmol) y metilamina acuosa al 40% (2 mi) en DCM (10 mi) . La agitación se continuó por 30 minutos, antes de la división entre ácido clorhídrico 1N (10 mi) y diclorometano (10 mi) . La capa orgánica se separó y se lavó con solución saturada de bicarbonato de sodio (20 ral) y agua (20 mi) , después se secó sobre sulfato de sodio y el solvente se removió bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía instantánea en columna eluyendo con acetato de etilo : isohexano (1:1) para dar el compuesto del título como un sólido incoloro (0.84 g) · EM (ERI ) 369 (?+?G ½ RM d (CDC13) 8.17 (1H, d) , 7.75 (1H, s), 7.35 (1H, dd) , 6.91 (1H, d) , 4.58 (1H, tt) , 3.81-3.71 (2H, m) , 3.29 (2H, ddd) , 3.00 (3H, d) , 2.08-1.98 (2H, m) , 1.82-1.71 (2H, m) , 1.48 (9H, s) .
Preparación 30 4- [2- (aminocarboni1) -4-clorofenoxi jpiperidin-carboxilato de te c-butilo Preparado como se describe en la preparación 29, usando amoníaco acuoso . EM (ERI) 355 (M+H) ÷ -E RMN d (CDC13) 8.18 (1H, d) , 7.67-7.61 (1H, m) , 7.40 (1H, dd) , 6.94 (1H, d) , 5.83-5.76 (1H, m) , 4.61 (1H, m) , 3.84-3.76 (2H, ddd), 3.26 (2H, ddd), 2.09-2.01 (2H, m) , 1.82-1.73 (2H, m) , 1.47 (9H, s) Preparación 31 2- { { 1- [ (2J¾) -3-amino-2-hidroxipropil]piperidin-4-il }oxi) -5-clorobenzoato de metilo Preparado como se describe en la Preparación 24, Etapa 2 a partir de 4- [4-cloro-2- (metoxicarbonil) fenoxi]piperidin-l-carboxilato de terc-butilo . EM (ERI) 343 (M+H) ÷ ¾ RM 5 (CDC13) 7.75 (1H, d) , 7.37 (1H, dd) , 6.92 (1H, d) , 4.46-4.39 (1H, m) , 3.89 (3H, s), 3.72-3.66 (1H, m) , 2.93-2.87 (1H, m) , 2.81 (1H, dd) , 2.69-2.55 (2H, ) , 2.63 (1H, dd) , 2.43-2.31 (3H, m) , 2.00-1.84 (2H, m) , 1.67-1.46 (2H, m) .
Preparación 32 2- ( { 1- [ (2i?) -3-amino-2-hidroxipropil] piperidin-4-il }oxi ) -5-cloro-N-irietilbenzamida Preparado como se describe en la Preparación 24, Etapa 2 a partir de éster terc-butílico del ácido 4-(4-cloro-2~metilcarbamoil-fenoxi) -piperidin-l-carboxilico . EM · (ERI) 342 (M+H) " 2H RMN d (CDC13) 8.18 (1H, d) , 7.88 (1H, s) , 7.34 (1H, dd) , 6.91 (1H, d) , 4.54-4.48 (1H, m) , 3.73-3.67 (1H, m) , 3.01 (3H, d) , 2.89-2.83 (1H, m) , 2.83 (1H, dd) , 2.68-2.56 (2H, m) , 2.63 (1H, dd) , 2.44 (1H, dd) , 2.39-2.33 (1H, m) , 2.34 (1H, dd) , 2.13-2.03 (2H, m) , 1.94-1.83 (2H, m) .
Preparación 33 2- ( {1- [ {2R) -3-amino-2-hidroxipropil]piperidin-4-il}oxi) -5-clorobenzamida Preparado como se describe en la Preparación 24, Etapa 2 a partir de 4- [2- (aminocarbonil) -4-clorofenoxi] piperidin-l-carboxilato de tere-butilo. EM (ERI) 328 (M+H) ~ 1H RMN d (CDCls) 8.19 (1H, d) , 7.75 (1H, S) , 7.39 (1H, dd) , 6.93 (1H, d) , 5.85 (1H, s) , 4.56-4.48 (1H, m) , 3.73-3.67 (1H, m) , 2.93-2.86 (1H, m) , 2.83 (1H, dd) , 2.73-2.66 (1H, m) , 2.63 (1H, dd) , 2.61-2.54 (1H, m) , 2.44 (??', dd) , 2.37-2.30 (1H, m) , 2.35 (1H, dd) , 2.15-2.05 (2H, m) , 1.90 (2H, dtd) Preparación 34 4-{3, 4-dicloro-2-[ (ciclopropilamino) carbonil] fenoxi }piperidin-l-carboxilato de terc-butilo Se calentó a 50°C por 14 horas, una solución de 4- [3, 4-dicloro-2- ( lH-ímidazol-1-ilcarbonil ) fenoxi] piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (descrito en la Preparación 11, etapa 1) (2.0 g, 4.5 mmol) en ciclopropilamina (12 mi). La solución se concentró in vacuo después se dividió entre acetato de etilo y ácido clorhídrico acuoso 1N. Los orgánicos se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron 'in vacuo. La cristalización de diclorometano : isohexano dio el compuesto del título como un sólido blanco (0.64 g) . EM (ERI) 429/431 (M+H) + ½ RMN d (DMSO) 8.46 (1H, d) , 7.56 (1H, d) , 7.17 (1H, d) , 4.68 (1H, m) , 3.42-3.27 (4H, m) , 2.74 (1H, m) , 1.78 (2H, m) , 1.55 (2H, m) , 0.68 (2H, m) , 0.44 (2H, m) .
Preparación 35 6- { [1- (3-amino-2-hidroxipropil) iperidin-4-il] oxi } dicloro-N-ciclopropilbenzamida Preparado como se describe en la Preparación 24, etapa 2 siguiendo la Preparación 34. EM (ERI) 402 (?+?G ¾ RMN d (CDC13) 7.35 (1H, d) , 6.78 (1H, d) , 5.82 (1H, s), 4.40-4.33 (1H, m) , 3.68 (1H, tt) , 2.92-2.85 (2H, m) , 2.85-2.77 (2H, m) , 2.81 (1H, dd) , 2.62 (1H, dd) , 2.42-2.29 (3H, m) , 2.00-1.89 (2H, m) , 1.88-1.79 (2H, m) , 0.89 (2H, td) , 0.66-0.62 (2H, m) .
Preparación 36 4- [3, 4-dicloro-2- (clorosulfonil) fenoxi]piperidin-l-carboxilato de terc-butilo ? una solución agitada de 4- [3, 4-diclorofenoxi] piperidin-l-carboxilato de terc-butilo (10.0 g, 28.9 mmol) en THF seco (400 mi) a -70°C bajo una atmósfera de nitrógeno, se agregó por goteo sec-butil litio (26.7 mi, 1.3M en ciclohexano) . La solución se agitó unos 15 minutos adicionales a esta temperatura y después se burbujeó dióxido de azufre a través de la mezcla por 10 minutos. El baño enfriante se removió y la mezcla se calentó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se agregó N-clorosuccinimida (4.63 g, 35 mmol) , y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 72 horas. La solución se concentró in vacuo y se dividió entre acetato de etilo y ácido clorhídrico acuoso 1N. Los extractos orgánicos se secaron (sulfato de magnesio) y concentraron. La cromatografía en sílice (acetato de etilo:isohexano/l:3) dio el compuesto del título (2.40 g) . EM (ERI) 445 (M+H) ~ 2H RMN d (DMSO) 7.45 (1H, d) , 7.03 (1H, d) , 4.65 (1H, m) , 3.59 (2H, m) , 3.33 (3H, s) , 1.66 (4H, m) , 1.40 OH, s, .
Preparación 37 2 , 3-dicloro-6- (piperidin-4-iloxi ) encensulfonamida Se disolvió 4- [ 3, 4-dicloro-2- (clorosulfonil) fenoxi]piperidin-l-carboxilato de tere-butilo (0.80 g, 1.8 mmol) en amoniaco 7N en metanol, y se agitó a temperatura ambiente por 20 minutos. La solución se concentró in vacuo y después se azeotropió una vez con tolueno. El residuo se redisolvió en diclorometano : ácido trifluoroacético/ 1:1 (20 mi) y se agitó a temperatura ambiente por 15 minutos. La solución se concentró in vacuo, después se dividió entre acetato de etilo y solución acuosa saturada de carbonato hidrógeno de sodio. Lo acuoso se reextrajo con acetato de etilo (4 veces) , y los orgánicos combinados se secaron sobre carbonato de potasio anhidro. La concentración in vacuo proporcionó el compuesto del titulo como un polvo blanco (0.54 g) . EM (ERI) 325/327 (M+E) + ¾ RM d (DMSO) 7.74 (1H, d) , 7.34 (1H, d) , 4.66 »1H, m) , 2.96 (2H, m) , 2.55 (2H, m) , 1.91 (2H, m) , 1.63 (2?,' m) .
Preparación 38 2, 3-dicloro--V-metil-6- (piperidin-4-iloxi) bencensulfonainida Se disolvió 4- [3, -dicloro-2- (clorosulfonil) fenoxi]piperidin-l-carboxilato de tere-butilo (0.70 g, 1.8 mmol) en metilamina acuosa al 40% en agua (10 mi) y metanol (10 mi), y se agitó a temperatura ambiente por 30 minutos. La solución se concentró in vacuo y después se azeotropió con tolueno (4 veces) . El residuo se redisolvió en diclorometano/ácido trifluoroacético (1:1) (20 mi) y se agitó a temperatura ambiente por 15 minutos. La solución se concentró in vacuo, después se dividió entre acetato de etilo y solución saturada acuosa de hidrógencarbonato de sodio. Lo acuoso se reextrajo con acetato de etilo (4 veces), y los orgánicos combinados se secaron sobre carbonato de potasio anhidro. La concentración in vacuo proporcionó el compuesto del titulo como un polvo blanco (0.69 g) . EM (ERI) 339/341 (?+?G XE RMN d (DMSO) 7.76 (1H, d) , 7.35 (1H, d) , 4.64 (1H, m) , 2.96 (2H, m) , 2.54 (3H, s) , 2.54 (2H, m) , 1.90 (2H, m) , 1.61 (2H, m) .
Preparación 39 2, 3-dicloro-N-ciclopropil-6- (piperidin-4-iloxi) bencensulfonamida Se disolvió 4- [3, 4-dicloro-2- (clorosulfonil) fenoxi] iperidin-l-carboxilato de tere-butilo (0.70 g, 1.8 mmol) en ciclopropilamina (8 mi'), y se agitó a temperatura ambiente por 30 minutos. La solución se concentró in vacuo y después se azeotropió con tolueno (4 veces) . El residuo se redisolvió en dicloronietano : ácido trifluoroacético/1 : 1 (20 mi) y se agitó a temperatura ambiente por 15 minutos. La solución se concentró in vacuo, después se dividió entre acetato de etilo y solución acuosa saturada de carbonato hidrógeno de sodio. Lo acuoso se reextrajo con acetato de etilo (4 veces) , y los orgánicos combinados se secaron sobre carbonato de potasio anhidro. La concentración in vacuo proporcionó el compuesto del titulo como un polvo blancc (0.70 g) . EM (ERI) 365/367 (?+?G iH RMN d (DMSO) 7.78 (1H, d) , 7.36 (1H, d) , 4.65 1H, m) , 2.97 (2H, m) , 2.55 (2H, m) , 2.27 (1H, m) , 1.89 (2H, m) , 1.63 (2H, m) , 0.49 (4H, m) ; Preparación 40 6- ( { 1- [ {2R) -3-amino-2-hidroxipropil] piperidin-4-il}oxi) -2, 3-diclorobencensulfonamida Preparado como se describe en la Preparación 7 (Etapas 2 y 3) siguiendo la Preparación 37. EM (ERI) 398/400 (?+?G Preparación 41 6- ( {1- [ (21?) -3-amino-2-hidroxipropil] piperidin-4~ iljoxi) -2, 3-dicloro-N-itietilbencensulfonamida Preparado como se describe en la Preparación 7 (Etapas 2 y 3) siguiendo la Preparación 38. EM (ERI) 412/414 (M+H) " Preparación 42 6- ( {1- [ (2i?) -3-amino-2-hidroxipropil]piperidin-4-il}oxi) -2, 3-dicloro-N-ciclopropilbencensulfonamida ? Preparado como se describe en la Preparación 7 (Etapas 2 y 3) siguiendo la Preparación 39. EM (ERI) 438/440 (M+H)" Preparación 43 Ácido 7- (metilsulfonil) -1-oxo-l, 2-di idroisoquinolin-4-carboxilico A una solución de bicarbonato de sodio (500 mg) y sulfito de sodio (353 mg) en 4 mi de agua a 0°C, se agregó en forma de porciones el ácido 7- (clorosulfonil) -1-oxo-l , 2-dihidroisoquinolin-4-carboxílico (véase Preparación 16) (400 mg) . La reacción se calentó a temperatura ambiente y después se calentó a 80°C por 2 horas. La reacción se enfrió a 0°C y acidificó a pH ~1 con ácido clorhídrico concentrado. La suspensión se diluyó con 4 mi de agua y se agitó por 15 minutos a 0°C, después se filtró bajo nitrógeno. El sólido se lavó dos veces con agua y se agregó a una solución acuosa desgasificada (3 mi) de carbonato hidrógeno de potasio (280 mg) a 45°C. El etanol entonces se agregó lentamente hasta que la solución llegó a ser ligeramente turbia. Se agregó entonces yodometano (262 µ?) y la reacción se sometió a reflujo (45-50°C) por 5 horas. La reacción se concentró bajo vacio, se extrajo con acetato de etilo y la fase acuosa se acidificó con ácido clorhídrico concentrado. La reacción se agitó a 0°C por 30 minutos, y el sólido se colectó por filtración, después se recristalizó de acetona para dar el compuesto del título como un sólido blanco (325 mg) . EM (ERI) 266 (M-H)" -H RMN d (DMSO) 12.97 (1H, bs) , 12.19 (1H, d) , 9.07 (1H, d) 8.70 (1H, d) , 8.27 (1H, dd) , 8.19 (1H, d) , 3.30 (3H, s) .
Preparación 44 Ácido 6- (metilsulfonil) -lií-indol-3-carboxílico Preparado como se describe' en la Preparación 43, siguiendo la Preparación 16 usando ácido indol-3-carboxilico . EM (ERI) 238 (M-H)~ lR RMN d ÍDMSO) 12.34 (1H, bd s), 12.29 (1H, v bd s), 8.31 (1H, s), 8.21 (1H, d) , 8.03 (1H, d) , 7.69 (1H, dd) , 3.20 (1H, d) .
Preparación 45 Ácido 6-fluoro-l-oxo-1, 2-dihidroisoquinolin-4-carboxilico Preparado siguiendo los procedimientos de literatura: Liebigs Annalen der Chemie, 1981, 5, 819-27 y Chemical & Pharmaceutical Bulletinr 1983r 31 , 1277-82.
Etapa 1: [5-fluoro-2- (metoxicarbonil) feniljmalonato de dimetilo (Preparado de conformidad con el documento US 5189168) A una suspensión rápidamente agitada de ácido 2-broiuo-4-fluorobenzoico (4.5 g) y bromuro de cobre (I) (175 mg) en 25 mi de dimetilmalonato a 0°C, se agregó en porciones hidruro de sodio (60% en aceite mineral, 1.3 g) . Después de 10 minutos, la reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó por 30 minutos a temperatura ambiente, después se calentó a 70°C por 2 horas. La reacción solidificada entonces se diluyó con agua (80 mi) y se extrajo con éter dietílico (3x50 mi) . La capa acuosa se acidificó con ácido clorhídrico concentrado y se extrajo con acetato de etilo (3x100) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, concentraron bajo vacío y el material crudo se recristalizó de éter dietílico/iso-hexano para proporcionar el compuesto del sub-título como un sólido blanco (1.9 g) . ¾ RMN d (DMSO) 13.36 (1H, bs), 8.05 (1H, dd) , 7.35 (1H, ddd) , 7.14 (1H, dd) , 5.08 (1H, s), 3.70 (6H, s).
Etapa 2: Ácido 2- (carboxilmetil) -4-fluorobenzoico Se calentó a 110°C por 48 horas, una suspensión de [5-fluoro-2- (metoxicarbonil) fenil] malonato de dimetilo (1.80 g) en ácido clorhídrico concentrado (25 mi) . La reacción se enfrió y el compuesto del sub-título se colectó como un sólido blanco por filtración (1.50 g) . EM (ERI) 197 (M-H)~ H RMN d (DMSO) 7.97 (1H, dd) , 7.24 (1H, dd) , 7.20 (1H, dd) , 3.96 (2H, s) .
Etapa 3: (4Z) -6-fluoro-4- (metoximetilen) -líf-isocromen- 1, 3 (4íf) diona Se calentó a 110°C por 3 horas, ácido 2- (carboximetil ) -4-fluorobenzoico (1.40 g) , en una mezcla de ácido acético (3 mi) y trimetilortoformiato (1 mi) . Durante este tiempo, se destiló completamente el acetato de metilo generado. Cuando se terminó, la reacción se enfrió a 0°C. El sólido blanco se colectó por filtración y se lavó con agua fría y metanol (1.32 g) . ?? (ERI) 207 (M-MeT Etapa 4: 6-fluoro-l-oxo-lií-isocromen-4-carboxilato de metilo A una suspensión de (4Z) -6-fluoro-4- (metoximetilen-líf-isocromen-l, 3 (4ff) -diona (1.3*0 g) en metanol (20 mi),' se agregó lentamente ácido sulfúrico (1.5 mi). La mezcla se calentó a 40-50°C por 3 horas. Como la reacción procedió, el compuesto del sub-título se cristalizó. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se colectó un sólido blanco por filtración y se lavó con metanol frío. EM (ERI) 222 (M+H) + 2H RM d (DMSO) 8.49 (1H, s), 8.30 (1H, dd) , 8.25 (1H, dd) , 7.56 (1H, td) , 3.87 (3H, s).
Etapa 5: 6-fluoro-l-oxo-1 , 2-dihidroisoquinolin-4-carboxilato de metilo Se calentó a 80°C por 16 horas, una mezcla de 6-fluoro-l-oxo-lfí-isocromen-4-carboxilato de metilo (1.53 g) y acetato de amonio (2.5 g) en 4 mi de ácido glacial acético. La reacción se enfrió a 4Q°C, se diluyó con 8 mi de agua y el sólido se colectó por filtración (1.38 g) . EM (ERI) 220 (?-? AH RMN d (DMSO) 12.00 (1H, s), 8.46 (1H, dd) , 8.32 (1H, dd) , 8.10 (1H, s) , 7.44 (1H, td) , 3.83 (3H, s) .
Etapa 6: ácido 6-fluoro-l-oxo-l, 2-dihidroisoquinolin-4-carboxílico A una solución de 6-fluoro-l-oxo-1 , 2-dihidroisoquinolin-4-carboxilato de metilo (1.3 g) en metanol (3 mi) , se agregó una solución acuosa (3 mi) de hidróxido de sodio (1 g) , y la mezcla de reacción se calentó a 80°C por 3 horas. La reacción se enfrió a 20°C y se acidificó cuidadosamente con ácido clorhídrico concentrado. El precipitado blanco se aisló por filtración, se lavó con agua y metanol para proporcionar el compuesto del título (1.16 g) . EM (ERI) 206 (M-H)" ¾ RMN d (DMSO) 12.85 (1H, s) , 11.91 (1H, d) , 8.58 (1H, dd) , 8.31 (1H, dd) , 8.09 (1H, d) , 7.41 (1H, td) .
Preparación 46 Ácido 7-fluoro-l-oxo-1, 2-dihidroisoquinolin-4-carboxilico Preparado siguiendo los procedimientos de la literatura: Liebigs Annalen der Chemie, 1981, 5, 819-27 y Chemical & Pharmaceutical Bulletin, 1983, 31, 1277-82.
Etapa 1: [ -fluoro-2- (metoxicarbonil) feniljmalonato dimetilo Preparado como se describe en la Preparación 45, Etapa 1 usando ácido 2-bromo-5-fluorobenzoico EM (ERI) 269/237 (?-?G ¾ RM d (DMSO) 7.70 (1H, dd) , 7.49 (1H, td) , 7.39 (1H, dd) , 5.71 (1H, s) , 3.68 (6H, s) .
Etapa 2: ácido 2- (carboximetil) -5-fluorobenzoico Preparado como se describe en la Preparación 45, Etapa 2. usando [4-fluoro-2- (metoxicarbonil) fenil]malonato de dimetilo . EM (ERI) 197 (M-H) " 12"? ¿H RM d (DMSO)- 7.81-7.74 (1H, m) , 7.62 (1H, 7.41-7.35 (1H, m) , 3.92 (2H, S) .
Etapa 3: 7-Fluoro-l-oxo-lH-isocromen-4-carboxilato de me Preparado coiup se describe en la Preparación 45, Etapas 3 y 4 usando ácido 2- (carboximetil) -5-fluorobenzoico . EM (ERI) 223 (M+H) -H RMN d (DMSO) 8.60 (1H, dd) , 8.42 (1H, s) , 7.95 (1H, dd) , 7.86 (1H, ddd) , 3.87 (3H, s) .
Etapa 4: 7~Fluoro-l-oxo-l, 2-dihidroisoquinolin-4-carbox de metilo Preparado como se describe en la Preparación 45, Etapa 5 usando 7-fluoro-l-oxo-lH-isocromen-4-carboxilato de metilo . EM (ERI) 221 (M-H) " XH RMN d (DMSO) 12.04 (1H, s) , 8.82 (1H, dd) > 8.03 (1H, s) , 7.91 (1H, dd) , 7.73 (1H, td) , 3.83 (3H, s).
Etapa 5: Ácido 7-fluoro-l-oxo-1, 2-dihidroxiquinolin-4-carboxilico Preparado como se describe en la Preparación Etapa 6 usando 7-fluoro-l-oxo-1, 2-dihidroisoquinolin-4-carboxilato de metilo. EM (ERI) 206 (M-H) ~ ½ RMN d (DMSO) 12.81 (1H, s) , 12.00 (1H, d) , 8.93 (1H, dd) , 8.02 (1H, d) , 7.90 (1H, dd) , 7.71 (1H, td) .
Preparación 47 Ácido 6- (metilsulfonil) -1-oxo-l, 2-di idroisoquinolin-4- carboxilico Preparado siguiendo los procedimientos de la literatura: Liebigs Annalen der Chemie, 1981, 5, 819-27 y Chemical & Pharmaceutical Bulletln, 1983, 31, 1277-82.
Etapa 1: Ácido 2- [2-etoxi-l- (etoxicarbonil) -2-oxoetil] -4- (metilsulfonil) benzoico Preparado siguiendo el procedimiento de la literatura: Journal of Organic Chemistry, 1998, 63, 4116-4119. Se agregó en porciones etóxido de sodio (10.0 g) , a una suspensión agitada muy rápidamente de ácido ¦ 2-cloro-4- (metilsulfonil) benzoico (10.0 g) y bromuro de cobre(I) (1.0 g) en 50 mi de dietilmalonato a 20 °C. La reacción se agitó por 30 minutos a temperatura ambiente, después se calentó a 90°C por 36 horas. La suspensión se diluyó con agua (200 mi), se agregó amoniaco acuoso (3 mi) y la mezcla se extrajo con éter dietilico (3 x 100 mi) . La capa acuosa se acidificó con ácido clorhídrico concentrado y se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 mi) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y concentraron bajo vacío . EM (ERI ) 357/311 (M-H) " XE RMN d (CD3OD) 8.28 (1H, d) , 8.06 (1H, dd) , (1H, d) , 5.78 (1H, s), 4.20 (4H, q) , 3.19 (3H, s), 1.28 (6H, Etapa 2: Ácido 2- (carboximetil) -4- (metilsul onil ) benz Preparado siguiendo el procedimiento de la literatura: Journal of Organic Chemistry, 1988, 63, 4116-4119. El material crudo de la Etapa 1 se disolvió en metano (200 mi) y se agregó lentamente una solución de (200 mi) de hidróxido de sodio (13 g) . La reacción se agitó a temperatura ambiente por 3 horas. El metanol se removió bajo vacio. La capa acuosa se extrajo con éter dietilico (3 x 100 mi) , se acidificó con ácido clorhídrico concentrado, se saturó con cloruro de sodio y se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 mi) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, se concentraron a un tercio del volumen y se calentaron a 65 °C por 3 horas para completar la descarboxilación. Se formó un sólido el cual se colectó por filtración (7.1 g) . ' EM (ERI) 257/213 (M-H) " 1H RM d (DMSO) 8.10 (1H d) , 7.95 (1H, d) , 7.93 (1H, dd) , 4.07 (2H, s) , 3.28 (3H, s) .
Etapa 3: (4Z) -4- (metoximetilen) -6- (metilsulfonil) -1H-isocromen-1 , 3 ( 4H) -diona Preparado como se describe en la Preparación 45, Etapa 3 usando ácido 2- (carboximetil) -4- (metilsulfonil) enzoico . EM (ERI) 267 (M-Me)" AH RMN d (DMSO) 8.68 (1H, d) , 8.32 (1H, d) , 8.3 (1H, s), 7.98 (1H, dd) , 4.36 (3H, s), 3.46 (3H, s) .
(Metilsulfonil) -l-oxo-lF-isocromen-4-carboxilat Preparado como se describe en la Preparación 45, Etapa 4 usando (4Z) -4- (metoximetilen) -6- (metilsulfonil) -1H-isocromen-1, 3 (4íf) -diona. RMN d (DMSO) 9.08 (1H, d) , 8.56 (1H, (1H, d) , 8.18 (1H, dd) , 3.89 (3H, s) , 3.34 (3H, s) .
Etapa 5: 6- (metilsulfonil) -1-oxo-l, 2-dihidroisoquinolin-4-carboxilato de metilo Preparado como se describe en la Preparación Etapa us ndo 6- (metilsulfonil) -l-oxo-lH-isocromen-4-carboxilato de metilo.
EM (ERI ) 280 (M-H) ~ -H RMN d (DMSO) 12.23 (1H, s), 9.35 (1H, d) , 8.47 (1H, d) , 8.17 (1H, s), 8.06 (1H, dd) , 3.86 (3H, s) , 3.78 (3H, s) .
Etapa 6: Ácido 6- (metilsulfonil) -1-oxo-l/ 2-dih.idroisoquinolin-4-carboxilico Preparado como se describe en la Preparación 45, Etapa 6 usando 6- (metilsulfonil) -1-oxo-l, 2-dihidroisoquinolin-4-carboxilato de metilc. EM (ERI) 266 (M-H) ~ ¾ RMN d (DMSO) 12.99 (1H, s), 12.14 (1H, d) , 9.45 (1H, d) , 8.46 (1H, d) , 8.15 (1H, d) , 8.04 (1H, dd) , 3.30 (3H, s) .
Preparación 48 [2R) -l-amino-3-{4- [3, 4-dicloro-2- (metilsulfonil) fenoxi]piperidin-l-il}propan-2-ol Etapa 1: 4- [3, 4-dicloro-2- (metilsulfonil ) fenoxi]piperidin-l-carboxilato de tere-butilo Se agregó por goteo sec-butil litio (26.7 mi, 1.3 M en ciclohexano) , a una solución agitada de 4- [3, -diclorofenoxi]piperidin-l-carboxilato de tere-butilo (10.0 g, 28.9 ramol) en THF seco (400 mi) a -70°C, bajo una atmósfera de nitrógeno. La solución se agitó adicionalmente 15 minutos a esta temperatura y después se trató con dimetildisulfuro (3.9 mi, 43 mmol) . La solución se agitó a esta temperatura por 30 minutos, y después se removió con el baño enfriante y la mezcla se agitó vigorosamente mientras se calienta a -30 °C durante 30 minutos. Se agregó una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (5 mi), y la mezcla se concentró a volumen de aproximadamente 30 mi y se dividió entre agua y acetato de etilo. Los extractos orgánicos se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron. El tratamiento del residuo crudo con ácido meta-cloroperbenzoico (13.3 g, al 57-58%) en diclorometano (200 mi) a temperatura ambiente por 14 horas, dio la sulfona cruda. La solución se sacudió con una solución de metabisulfito de sodio, después los orgánicos se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron in vacuo. La cromatografía en .sílice (acetato de etilo : ísohexano) dio el compuesto del subtítulo (0.65 g) . EM (ERI) 424/426 (?+?G ¾ RMN d (DMSO) 7.88 (1H, d) , 7.42 (1H, d) , 4.92 (1H, m) , 3.52 (2H, m) , 3.32 (3H, s) , 3.36-3.27 (2H, m) , 1.90 (2H, m) , 1.69 (2H, m) , 1.40 (9H, s) .
Etapa 2: (2i?) -l-Amino-3- {-4- [3, 4-dicloro-2- (metilsulfonil) fenoxi]piperidin-l-il }propan-2-ol Preparado como se describe en la Preparación 24, Etapa 2 a partir de 4- [3, -dicloro-2- (metilsulfonil) fenoxi] piperidin-l-carboxilato de tere-butilo. EM (ERI) 397/399 (M+H)+ XH RMN d (CDC13) 7.60 (1H, d) , 6.94 (1H, d) , 4-.60-4.53 (1H, m) , 3.73-3.67 (1H, m) , 3.33 (3H, s) , 3.02-2.96 (1H, m) , 2.81 (1H, dd) , 2.79-2.73 (1H, m) , 2.64-2.56 (1H, m) , 2.63 (1H, dd) , 2.43-2.32 (3H, m) , 2.11-1.91 (4H, m) Preparación 49 Ácido 8-fluoro-l-oxo-1 , 2-dihidroisoquinolin-4-carboxílico Etapa 1: Ácido 2- (carboximetil) -6-fluorobenzoico Preparado como se describe en la Preparación 45, Etapa 1 y 2 usando ácido 2 -bromo-6~fluorobenzoico EM (ERI) 197 (M-H)~ XE RMN d (DMSO) 7.46 (1H, td) , 7.20 (H, dd) , 7.18 (1H, d) , 3.77 (2H, s) .
Etapa 2: (4Z) -8-Fluoro-4- (metoximetilen) ~lff-isocromen- 1, 3 (427) -diona Preparado como se describe en la Preparación 45 Etapa 3 usando ácido 2- (carboxiirtetil) -6-fluorobenzoico. EM (ERI) 207 (M-Me)~ Etapa 3: 8-Fluoro-l-oxo-l -isocromen-4-carboxilato de metilo Preparado como se describe en la Preparación 45 Etapa 4 usando (4Z) -8-fluoro-4- (metoximetilen) -líf-isocromen 1, 3 (4ií) -diona. EM (ERI) 222 (M+H)÷ ? RMN d (DMSO) 8.42 (1H, s), 8.34 (1H, d) , 7.9 (1H, td) , 7.50 (1H, dd) , 3.86 (2H, s) .
Etapa 4: 8-Fluoro-l-oxo-l, 2-dihidroisoquinolin-4-carboxilato de metilo Preparado como se describe en la Preparación 45, Etapa 5 usando 8-fluoro-l-oxo-líf-isocromen-4~carboxilato de metilo EM (ERI) 220 (M-H) " LE RM d (DMSO) 11.86 (1H, s), 8.57 (1H, d) , 8.03 (1H, s), 7.80 (1H, td) , 7.30 {1H, dd) , 3.82 (3H, s) .
Etapa 5: Ácido 8-fluoro-l-oxo-1, 2-dihidroisoquinolin-4-carboxilico Preparado como se describe en la Preparación 45, Etapa 6 usando 8-fluoro-l-oxo-1, 2-dihidroisoquinolin-4-carboxilato de metilo. EM (ERI) 206 (M-H) " iH RMN d (DMSO) 12.75 (19H, s) , 11.76 (19H, d) , 8.69 (22H, d) , 8.02 (23H, d) , 7.78 (24H, td) , 7.29 (22H, dd) .
Ejemplo 1 N-{ (2R) -3- [4- (3, 4-Diclorofenoxi)piperidin-l-il] -2-hidroxipropil } -2- (metilsulfonil ) benzamida .
Se ^enfrió a 0°C con agitación, una mezcla de ácido 2- (metilsulfonil) benzoico (0.063 g) , (2R) -l-amino-3- [4- (3, 4-diclorofenoxi)piperidin-l-il]propan-2-ol (0.1 g) y N, N-diisopropiletilamina (0.1 mi) en dimetilformamida seca (3 mi) . Se agregó hexafluorofosfato de 2- ( ??-9-azabenzotriazol-1-il) -1, 1, 3, 3-tetrametiluronio (0.13 g) , y la mezcla se agitó a 0°C por 1-2 horas. Se agregó una solución saturada de bicarbonato de sodio (10 mi) . La mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se separó y se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. La mezcla se filtró y el solvente se evaporó. El aceite resultante se purificó por cromatografía de fase normal usando metanol/diclorometano como eluyente y por CLAR de fase inversa usando acetonitrilo y acetato de amonio acuoso al 0.1% como eluyente, para dar el compuesto de título como un sólido blanco (0.055 g) . EM (APCI) 501/503 (M+H)+ ¾ RMN d (DMSO) 8.57 (1H t) , 7.96 (1H, dd) , 7.78 (1H, td) , 7.69 (1H, td), 7.57 (1H, dd) , 7.49 (1H, d) , 7.25 (1H, d) , 6.98 (1H, dd) , 4.48-4.37 (1H, m) , 3.85-3.74 (1H, m) , 3.40-3.25 (1H, m) , 3.37 (3H, s), 3.26-3.13 (1H, m) , 2.83-2.69 (2H, m) , 2.44 (1H, dd) , 2.37-2.26 (3H, m) , 1.95-1.84 (2H, m) , 1.65-1.50 (2H, m) .
Ejemplo 2 N-{ [2R) -3- [4- (3, 4-Díclorofenoxi)piperidin-l-il] -2-hidroxipropil }-4- (metilsulfonil ) benzamida Preparado como se describe en el Ejemplo 1, a partir de (2R) -l-amino-3- [4- (3, 4-diclorofenoxi) piperidin-1-il]propan-2-ol (0.1 g) y ácido 4- (metilsulfonil) enzoico (0.063 g) . El compuesto del titulo se obtuvo como un sólido blanco (0.038 g) . EM (APCI) 501/503 (?+? ½ RMN d (DMSO) 8.69 (1H, t) , 8.05 (4H, dd) , 7.49 (1H, d) , 7.25 (1H, d) , 6.98 (1H, dd) , 4.76 (1H, brs) , 4.43 (1H, mult) , 3.86-3.78 (1H, m) , 3.43 (1H, dt) , 3.26 (3H, s) , 3.20 (1H, dd) , 2.79-2.67 (2H, m) , 2.41-2.24 (4H, m) , 1.95-1.85 (2H, m) , 1.66-1.54 (2H, m) .
Ejemplo 3 2-Cloro-W-{ (2R) -3- [4- (3, 4-diclorofenoxi) iperidin- 1-il] -2-hidroxipropil } -4- (metilsulfonil) benzamida Preparado como se describe en el Ejemplo 1, usando (2R) -l-amino-3- [4- (3, 4-diclorofenoxi ) piperidin-l-il] propan-2-ol (0.1 g) y ácido 3- (metilsulfonil) benzoico (0.074 g) . El compuesto del titulo se obtuvo como un sólido blanco (0.033 g) - EM (APCI) 535/537 (M+H) + ¾ R d (DMSO) 8.60. (1H, t) , 8.03 (1H, d) , 7.93 (1H, dd), 7.70 (1H, d) , 7.49 (1H, d) , 7.25 (1H, d) , 6.98 (1H, dd), 4.70 (1H, brs), 4.47-4.39 (1H, m) , 3.82-3.74 (1H, m) , 3.41-3.31 (1H, m) , 3.29 (3H, s) , 3.23-3.15 (1H, m) , 2.80-2.69 (2H, m) , 2.44-2.25 (4H, ra), 1.96-1.86 (2H, m) , 1.65-1.54 (2H, m) .
Ejemplo 4 4-Amino-N-{ {2R) -3- [4- (3, 4-diclorofenoxi ) piperidin-1-il] -2-hidroxipropil }-3-metoxibenzamida Preparado como se describe en el Ejemplo 1, a partir de (2R) -l-amino-3- [4- (3, 4-diclorofenoxi) piperidin-l-il ]propan-2-ol (0.1 g) y ácido 4-amino-3-metoxibenzoico (0.052 g) . El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco (0.053 g) . EM (APCI) 468/470 (M+H) + aH RMN 6 (DMSO) 8.05 (1H, t) , 7.49 (1H, d) , 7.31-7.27 (2H, m), 7.25 (1H, d) , 6.98 (1H, dd) , 6.60 (1H, d) , 5.2 (2H, s), 4.74 (1H, brs) , 4.47-4.38 (1H, m) , 3.80 (3H, s) 3.81-3.73 (1H, m) , 3.38-3.30 (1H, m) , 3.18-3.09 (1H, m) 2.80-2.65 (2H, ' m) , 2.36 (2H, dd) , 2.32-2.22 {2H, m) , 1.95 1.86 (2H, m) , 1.66-1.54 (2H, m) .
Ejemplo 5 N-{ (2R) -3- [4- (3, 4-Diclorofenoxi)piperidin-l-il] -2- idroxipropil }-3- (metilsulfonil) benzamida Preparado como se describe en el Ejemplo 1, a partir de (2R) -l-amino-3- [4- (3, 4-diclorofenoxi)piperidin-l-il]propan-2-ol (0.1 g) y ácido 3- (metilsulfonil ) benzoico (0.063 g> . El compuesto del titulo se obtuvo como un sólido blanco (0.017 g) . EM (APCI) 501/503 (M+H)" ¾ RM d (DMSO) 8.74 (1H, t) , 8.39 (1H, t) , 8.18 (1H, dt), 8.07 (1H, ddt) , 7.76 (1H, t) , 7.49 (1H, d) , 7.25 (1H, d), 6.98 (1H, dd), 4.77 (1H, brs), 4.47-4.39 (1H, m) , 3.86-3.78 (1H, m) , 3.45 (1H, dt) , 3.26 (3H, s) , 3.24-3.14 (1H, m) , 2.80-2.66 (2H, m) , 2.41-2.24 (4H, m) , 1.95-1.86 (2H, m) , 1.65-1.54 (2H, m) .
Ejemplo 6 N-{ (2R) -3- [4- (3, 4-Diclorofenoxi )piperidin-l hidroxipropil } -5- (metilsulfonil ) tiofen-2-carboxamida .
Preparado como se describe en el Ejemplo 1, a partir de (2R) -l-amino-3- [4- (3, 4-diclorofenoxi ) iperidin-1-il]propan-2-ol (0.1 g) y ácido 5- (metilsulfonil) tiofen-2-carboxilico (0.065 g) . El compuesto de titulo se obtuvo como un sólido blanco (0.039 g) . EM (APCI) 507/509 (?+?G ZH RMN d (DMSO) 8.85 (1H, t) , 7.84 (2H, dd) , 7.49 (1H, d) , 7.26 (1H, d) , 6.98 (1H, dd) , 4.80 (1H, brs) , 4.47-4.39 (1H, m) , 3.83-3.75 (1H, m) , 3.45-3.38 (1H, m) , 3.38 (3H, s), 3.18-3.09 (1H, m) , 2.79-2.66 (2H, m) , 2.37-2.22 (4H, m) , 1.95-1.85 (2H, m) , 1.65-1.53 (2H, m) .
Ejemplo 7 N-{ {2R) -3- [4- (3, 4-Diclorofenoxi) piperidin-l-il] -2-hidroxipropil } quinolin- 6-carboxamida Preparado como se describe en el Ejemplo, a partir de Í2R) -l-amino-3- [4- (3, 4-diclorofenoxi) piperidin-1-il]propan-2-ol (0.1 g) y ácido quinolin-6-carboxilico (0.054 g) . El compuesto de titulo se obtuvo como sólido blanco (0.032 g) . EM (APCI) 474/476 (M+H)÷ :H RMN d (DMSO) 3.98 (1H, dd) , 8.68 (1H, t) , 8.52 (1H, d) , 8.47 (1H, dd) , 8.19 (1H, dd) , 8.08 (IB, d) , 7.61 (1H, dd) , 7.49 (1H, d) , 7.24 (1H, d) , 6.97 (1H, dd) , 4.78 (1H, brs), 4.48-4.39 (1H, m) , 3.90-3.82 (1H, m) , 3.46 (1H, dt), 3.31-3.23 (1H, m) , 2.82-2.70 (2H, m) , 2.45-2.25 (4H, ra) , 1.96-1.87 (2H, m) , 1.67-1.55 (2H, m) .
Ejemplo 8 Sal ' de acetato de N- { (2R) - [4- (3, 4-Diclorofenoxi ) iperidin-l-il ] -2-hidroxipropil }-2-oxo-2, 3-di idro-1 , 3-benzotiazol-6-carboxamida Preparado como se describe en el E emplo 1, a partir de (2R) -l-amino-3- [4- (3, 4-diclorofenoxi) iperidin-l-il ]propan-2-ol (0.1 g) y ácido 2-oxo-2, 3-dihidro-l, 3-benzotiazol-6-carboxílico (0.061 g) . El compuesto del titulo se obtuvo como sal de acetato, un sólido blanco (0.10 g) . EM (APCI) 496/498 (?+?G ¾ RMN d (DMSO) 8.36 (1H, t) , 8.05 (1H, d) , 7.78 (1H, dd) , 7.49 (1H, d) , 7.25 (1H, d) , 7.15 (1H, d) , 6.98 (1H, dd) , 4.47-4.40 (1H, m) , 3.80 (1H, quinteto), 3.38 (1H, dt, , 3.22-3.14 (1H, m) , 2.80-2.67 (2H, m) , 2.41-2.25 (4H, m) , 1.95-1.86 (2H, m) , 1.91 (3H, s) , 1.66-1.54 (2H, m) .
Ejemplo 9 N-{ (2J¾) -3- [4- (3, 4-Diclorofenoxi)piperidin-l-il] -2-hidroxipropil } -6-fluoroimidazo [ 1 , 2-a] piridin-2-carboxamida Preparado como se describe en el Ejemplo 1, a partir de (2R) -l-amino-3- [4- (3, -diclorofenoxi ) piperidin-1-il]propan-2-ol (0.1 g) y ácido 6-fluoroimidazo [1, 2-a] iridin-2-carboxilico (0.056 g) . El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco (0.076 g) . EM (APCI) 481/482 (M+H)~ ¾ RMN d (DMSO) 8.80-8.78 (.1H. m) , 8.63 (1H, t) , 8.33 (1H, S), 7.68 (1H, dd) , 7.50 (1H, d) , 7.52-7.44 (1H, m) , 7.28 (1H, d), 7.00 (1H, dd) , 4.89 (l'H, s) , 4.52-4.44 (1H, m) , 3.83-3.74 (1H, m) , 3.44-3.28 (2H, m) , 2.83-2.66 (2H, m) , 2.44-2.23 (4H, m) , 2.02-1.90 (2H, m) , 1.82-1.72 (2H, m) .
Ejemplo 10 N-{ {2R) -3- [4- (3, 4-Diclorofenoxi) piperidin-l-il] -2-hidroxipropil }~l-oxo~l, 2-di idroisoquinolin-4~carboxaruida Preparado como se describe en el Ejemplo 1, a partir de (2R) -l-amino-3- [4- (3, 4-diclorofenoxi ) piperidin-l-il] propan-2-ol (0.1 g) y ácido 1-oxo-l , 2-dihidroisoquinolin-4-carboxilico (0.059 g) . El compuesto del titulo se obtuvo como un sólido blanco (0.047 g) . EM (APCI) 490/492 (M+H) + 1H RM d (DMSO) 11.59 (1H, d) , 8.33 (1H, t) , 8.22 (2H, dd) , 7.73 (1H, t) , 7.54-7.48 (3H, m) , 7.26 (1H, d) , 6.98 (1H, dd) , 4.79 (1H, s) , 4.48-4.40 (1H, m) , 3.85-3.76 (1H, va), 3.43-3.31 (1H, m) , 3.14 (1H, quinteto), 2.83-2.69 (2H, m) , 2.45-2.25 (4H, m) , 1.96-1.87 ~(2H, m) , 1.67-1.55 (2H, m) .
Ejemplo 11 JV-{ {2R) -3- [4- (3, 4-Diclorofenoxi) piperidin-l-il] -2-hidroxipropil } -1 , 3-benzotiazol-6-carboxamida Preparado como se describe en el Ejemplo partir de (2R) -l-amino-3- [4- (3, 4-diclorofenoxi ) piperidin-1-ill rppan-2-ol (0.1 g) y ácido 1 , 3-benzotiazol~6-carboxílico (0.056 g) . El compuesto del título se obtuvo como sólido blanco (0.066 g) . EM (APCI) 480/482 (M+H)÷ ¾ RMN d (DMSO) 9.54 (1H, s), 8.67 (1H, d) , 8.60 (1H, t), 8.15 (1H, d) , 8.02 (1H, dd) , 7.49 (1H, d) , 7.25 (1H, d), 6.98 (1H, dd) , 4.78 (1H, brs), 4.47-4.39 (1H, m) , 3.87-3.79 (1H, m) r 3.44 (1H, dt) , 3.23 (1H, quinteto), 2.82-2.68 (2H, m) , 2.40 (1H, dd) , 2.37-2.23 (3H, m) , 1.96-1.86 (2H, m) , 1.66-1.54 (2H, m) .
Ejemplo 12 3-Ciano-W- { (2R) -3- [4- (3, 4-diclorofenoxi) piperidin-1-il] -2-hidroxipropil }benzamida Preparado como se describe en el Ejemplo 1, a partir de (2R) -l-amino-3- [4- (3, 4-diclorofenoxi)piperidin-l-il]propan-2-ol (0.2 g) y ácido 3-cianobenzoico (0.092 g) . El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco (0.050 g) - EM (APCI) 448/450 (M+H)^ ¾ RMN d (CDC13) 8.10 (1H, s) , 7.79 (1H, d) , 7.58 (1H, t), 7.31 (1H, d), 7.00 (1H, d) , 6.80 (1H, t) , 6.75 (1H, dd) , 4.38-4.25 (1H, m) , 4.00-3.87 (1H, m) , 3.81-3.68 (1H, m) , 3.36 (1H, dt) , 2.98-2.85 (1H, m) , 2.75-2.63 (1H, m) , 2.63-2.53 <1H, m), 2.48 (1H, dd) , 2.37 (1H, d) , 2.32 (2H, t) , 2.07-1.90 (2H, m) , 1.90-1.73 (2H, m) .
Ejemplo 13 N- {4- [4- (3, 4-Diclorofenoxi) piperidin-l-il] -3- idroxibutil }-2- (metilsulfonil) enzamida Preparado como se describe en el Ejemplo 1, a partir de 4-amino-l- [4- {3, 4-diclorofenoxi) piperidin-1-il]butan-2-ol (0.26 g) y ácido 2- (metilsulfonil) benzoico (0.156 g) . El compuesto del titulo se obtuvo como un sólido blanco (0.170 g) . EM (APCI) 515/517 (M+H)~ H RMN 6 (CDC13) 8.09 (1H, dd) , 7.65 (1H, dd) , 7.59 (1H, td), 7.53 (IB, dd) , 7.31 (1H, d) , 6.99 (1H, d) , 6.74 (1H, dd) , 6.74 (1H, dd) , 4.32-4.23 (1H, m) , 3.92-3.83 (1H, m) , 3.83-3.74 (1H, m) , 3.57-3.46 (1H, m) , 3.37 (3H, s) , 2.94-2.85 (1H, m), 2.70-2.60 (1H, m) , 2.60-2.50 (1H, m) , 2.40 (1H, dd) , 2.35 (1H, dd), 2.32-2.23 (1H, m) , 2.01-1.89 (2H, m) , 1.88-1.69 (2H, m) , 1.67-1.55 (2H, m) .
Ejemplo 14 N- f 4- [4- (3, 4-Diclorofenoxi ) piperidin-l-il] -3-hidroxibutil}-2-oxo-2, 3-dihidro-l, 3-benzotiazol-6-carboxamida Preparado como se describe en el Ejemplo 1, a partir de 4-amino-l- [4- (3, 4-diclorofenoxi) iperidin-1-il]butan-2-ol (0.26 g) y ácido 2-oxo-2, 3-dihidro-l, 3-benzotiazol-6-carboxilico (0.152 g) . El compuesto del titulo se obtuvo como un sólido blanco (0.105 g) . EM (APCI) 510/512 (?+?G ¾ RMN d (CDC13) 7.88 (1H, d) , 7.71 (1H, dd) , 7.48-7.39 (1H, m) , 7.31 (1H, d) , 7.13 (1H, d) , 7.00 (1H, d) , 6.76 (1H, dd) , 4.36-4.27 (1H, m) , 3.93-3.83 (2H, m) , 3.49-3.38 (1H, m) , 2.97-2.87 (1H, m) , 2.73-2.53 (2H, m) , 2.46-2.32 (2H, m) , 2.36-2.27 (1H, m) , 2.06-1.91 (2H, m) , 1.90-1.75 (3H, m) , 1.66-1.53 (1H, m) .
Ejemplo 15 4-ftmino-iV- { 4- [4- (3, 4-diclorofenoxi) piperidin-l-il] 3-hidroxibutil } -3-metoxibenzamida Preparado como se describe en el Ejemplo 1, a partir de 4-amino-l- [4- (3, 4-diclorofenoxi ) piperidin-1-il]butan-2-ol (0.26 g) y ácido 4-amino-3-metoxibenzoico (0.130 g) . El compuesto del titulo se obtuvo como un sólido blanco (0.080 g) . EM (APCI) 482/484 (?+?G ½ RM d (CDC13) 7.39 (1H, d) , 7.31 (1H, d) , 7.15 (1H, dd) , 7.04 (1H, bs), 7.00 (1H, d) , 6.75 (1H, dd) , 6.65 (1H, d) , 4.29 (1H, septeto), 4.08 (2H, bs) , 3.90 (3H, s) , 3.89-3.75 (2H, m) , 3.49-3.36 (1H, m) , 2.96-2.85 (1H, m) , 2.73-2.61 (1H, m) , 2.61-2.50 (1H, m) , 2.44-2.34 (2H, m) , 2.35-2.23 (1H, m) , 2.07-1.90 (2H, m) , 1.90-1.71 (2H, m) , 1.70-1.48 (2H, m) .
Ejemplo 16 N-{4- [4- (3, 4-Diclorofenoxi)piperidin-l-il] -2-hidroxibutil } -2- (metilsilfonil ) benzamida Preparado como se describe en el Ejemplo 1, a partir de l-amino-4- [4- (3, 4-diclorofenoxi) piperidin-1-il]butan-2-ol (0.2 g) y ácido 2- (metilsulfonil) benzoico (0.12 g) . El compuesto del titulo se obtuvo como un sólido blanco (0.090 g) .
EM (APCI) 515/517 (M+H) + -E RMN d (CDC13) 8.10 (1H, d) , 7.67 (1H, td) , 7.61 (1H, td) , 7.55 (1H, dd) , 7.30 (1H, d) , 6.98 (1H, d) , 6.73 (1H, dd) , 6.61 (1H, t) , 4.33-4.23 (1H, m), 4.06 (1H, octeto), 3.70 (1H, ddd) , 3.36-3.29 (1H, m) , 3.37 (3H, s) , 2.97-2.82 (1H, m) , 2.78-2.68 (1H, m) , 2.64 (1H, dt) , 2.60-2.47 (2H, m) , 2.38-2.22 (1H, m) , 2.02-1.41 (6H, m) .
Los compuestos de los Ejemplos 17 y 18 se prepararon en una forma similar al Ejemplo 1 siguiendo la Preparación 13 partiendo de 4- (2, -dicloro-3-metilfenoxi)piridina (WO 00/58305, WO 01/77101) .
Ejemplo 17 N-l (2R) -3- [4- (2, -Dicloro-3-metilfenoxi)piperidin- 1-il ] -2-hidroxipropil } -1-oxo-l , 2-dihidroisoquinolin-4-carboxamida Preparado como se describe en el Ejemplo 1, siguiendo la Preparación 13. EM (APCI) 504/506 (M+H) ÷ 2H RMN d (DMSO) 11.58 (1H, s), 8.31 (1H, t) , 8.22 (2H, d) , 7.72 (1H, t) , -7.56-7.48 (2H, m) , 7.35 (1H, d) , 7.10 (1H, d) , 4.80-4.70 (1H, m) , 4.53-4.44 (1H, m) , 3.35-3.75 (1H, m), 3.39 (1H, dt), 3.15 (1H, quinteto), 2.78-2.64 (2H, m) , 2.40 (3H, s), 2.39-2.27 (4H, m) , 1.96-1.83 (2H, m) , 1.74-1.61 (2H, m)'.
Ejemplo 18 N-{ (22?) -3- [4- (2, 4-Dicloro~3-metilfenoxi)piperidin-1-il] -2- idroxipropil }-2- (metilsulfonil ) benzamida Preparado como se describe en el Ejemplo 1, siguiendo la Preparación 13. EM (APCI) 515/517 (M+H)+ 2H RM 6 (CDC13) 8.10 (1H, dd) , 7.67 (1H, t) , 7.62 (1H, t) , 7.54 (1H, dd) , 7.19 (1H, d) , 6.74 (1H, d) , 6.55 (1H, t), 4.41-4.27 (1H, m) , 4.03-3.89 (1H, m) , 3.68 (1H, ddd) , 3.44 (1H, dt), 3.36 (3H, s) , 3.00-2.87 (1H, m) , 2.80-2.66 (1H, m) , 2.63-2.51 (2H, m) , 2.51-2.42 (1K, m) , 2.47 (3H, s) , 2.42-2.29 (1H, m) , 2.03-1.76 (4H, ) .
Ejemplo 19 N-{ (2S) -3- [4- (3, 4-Diclorofenoxi)piperidin-l-il] -2- idroxipropil }-2- (metilsulfonil ) benzamida Preparado como se describe en el Ejemplo 1, siguiendo la Preparación 14. EM (APCI) 501/503 (M+H) ÷ 1H RMN d (CDC13) 8.10 (1H, dd) , 7.68 (1H, td) , 7.62 (1H, td) , 7.54 (1H, dd) , 7.31 (1H, d) , 6.99 (1H, d) , 6.75 (1H, dd) , 6.53 (1H, t) , 4.35-4.22 (1H, m) , 4.04-3.91 (1H, m) , 3.68 (1H, ddd), 3.45 (1H, dt) , 3.36 (3H, s) , 2.98-2.85 (1H, m), 2.80-2.66 (1H, m) , 2.65-2.52 (2H, m) , 2.46 (1H, dd) , 2.41-2.28 (1H, m) , 2.04-1.88 (2H, m) , 1.87-1.67 (2H, m) .
E emplo 20 N-{ (2R) -3- [4- (3, -Diclorofenoxi ) iperidin-l-il ] -2-hidroxipropil } -3- [ (metilamino) sulfonil] benzamida Preparado como se describe en el Ejemplo 1, siguiendo la Preparación 7. EM (APCI) 516/518 (M+H) ÷ aH RMN d (CDC13) 8.25 (1H, s), 7.99 (1H, d) , 7.95 (1H, d) , 7.55 (1H, t) , 7.41 (1H, t) , 7.31 (1H, d) , 7.00 (1H, d), 6.75 (1H, dd) , 4.95 (1H, s), 4.36-4.25 (1H, m) , 4.16-4.05 (1H, m) , 3.75 (1H, ddd) , 3.31 (1H, ddd) , 3.02-2.90 (1H, m) , 2.74-2.56 (2H, m) , 2.68 (3H, s), 2.51 (1H, dd) , 2.37-2.26 (1H, m) , 2.37 (1H, dd) , 2.07-1.91 (2H, m) , 1.91-1.72 (2H, m) .
Ejemplo 21 3, 5-Bis (acetilamino) -iV-{ (2R) -3- [4- (3, 4-diclorofenoxi) piperidin-l-il] -2-hidroxipropil}benzamida Preparado como se describe en el Ejemplo 1, siguiendo la Preparación 7. EM (APCI) 537/539 (M+H)+ XE RMN d (CDC13) 9.00 (2H, s) , 7.86 (1H, s) , 7.66 (2H, s), 7.50 (1H, s), 7.31 (1H, d) , 6.99 (1H, d) , 6.74 (1H, dd) , 4.42-4.27 (1H, m) , 4.19-4.03 (1H, m) , 3.63-3.46 (1H, m) , 3.42-3.26 (1H, m) , 3.05-2.91 (1H, m) , 2.91-2.74 (1H, m) , 2.75-2.54 (4H, m) , 2.17-1.96 (2H, m) , 2.11 (6H, s), 1.97-1.79 (2H, m) .
Ejemplo 22 3- (Acetilamino) -N-{ (2R) -3- [4- (3,4-diclorofenoxi ) piperidin-l-il] -2-hidroxipr'opil }benzamida Preparado como se describe en el Ejemplo siguiendo la Preparación 7. EM (APCI) 480/482 (?+?G ¾ RMN d (CDC13) 7.88 (1H, s) , 7.78 (1H, d) , 7. 7.45 (2H, m), 7.39 (1H, t) , 7.31 (1H, d) , 6.99 (1H, d) , 6 (1H, t), 6.75 (1H, dd), 4.37-4.22 (1H, m) , 3.99-3.85 (1H, 3.77-3.63 (1H, iti) , 3.38 (1H, quinteto), 2.96-2.83 (1H, 2.75-2.63 (1H, m) , 2.63-2.51 (1H, m) , 2.52-2.24 (3H, m) , 2 <3H, s), 2.08-1.90 (2H, m) , 1.90-1.69 (2H, m) .
Ejemplo 23 N-{ {2R) -3- [4- (3, 4-Diclorofenoxi )piperidin-l-il] -2 hidroxipropil } -líí-pirazol-4-carboxamida Preparado como se describe en el Ejemplo 1, siguiendo la Preparación 7. EM (APCI) 413/415 (M+H) + ¾ RMN d (CDC13) 8.02 (2H, s) , 7.33 (1H, d) , 7.00 (1H, s), 6.95 (1H, t), 6.76 (1H, d) , 4.44-4.33 (1H, m) , 4.07-3.98 (1H, m) , 3.74-3.61 (1H, m) , 3.40 (1H, td) , 2.98 (1H, td) , 2.89-2.77 (2H, m) , 2.62 (2H, d) , 2.68-2.56 (1H, m) , 2.18-1.99 (2H, m) , 1.98-1.82 (2H, m) .
E emplo 24 2- (Acetilamino) -5-bromo-W- { (2R) -3- [4- (3,4-diclorofenoxi)piperidin-l-il] -2-hidroxipropil }benzamida Preparado como se describe en el Ejemplo 1, siguiendo la Preparación 7. EM (APCI) 558/460/562 (M+H)+ 1H RMN d ;CDC13) 10.98 (1H, s) , 8.52 (1H, d) , 7.66 (1H, s), 7.55 (1H, d) 7.32 (1H, d) , 7.26 (1H, s) , 7.16-7.05 (2H, m) , 7.00 (lHf s) , 6.76 (1H, d) , 4.42-4.30 (1H, m) , 4.06-3.94 (1H, m), 3.72-3.59 (2H, m) , 3.43-3.29 (1H, m) , 2.95 (1H, t), 2.75 (2H, t), 2.59-2.43 (3H, m) , 2.19 (3H, s) , 2.13-1.96 (5H, m) , 1.96-1.78 [3H, m) .
Ejemplo 25 N~{ (2R) -3- [4- (3, 4-Diclorofenoxi)piperidin-l-il]-2-hidroxipropil } -2-oxo-l , 2-dihidropiridin-3-carboxamida Preparado como se describe en el Ejemplo 1, siguiendo la Preparación 7. EM (APCI) 440/442 (M+H) + XR RMN d (CDC15) 9.86 (1H, t) , 8.61 (1H, dd) , 7.53 (1H dd) , 7.31 (1H, d) , 6.99 (1H, d) , 6.75 (1H, dd) , 6.52 (1H, t) , 4.33-4.24 (1H, m) , 3.97-3.89 (1H, m) , 3.70 (1H, ddd) , 3.44 (1H, td) , 2.94-2.85 (1H, m) , 2.73-2.63 (1H, m) , 2.59-2.50 (1H, m) , 2.49-2.37 (2H, m) , 2.30 (1H, t) , 2.04-1.90 (2H, m) , 1.87-1.72 (2H, iu) .
Ejemplo 26 N-{ {2R) -3- [4- (3, 4-Diclorofenoxi) piperidin-l-il] -2-hidroxipropil } -1-oxo-l , 2-dihidroisoquinolin-5-carboxamida Preparado como se describe en el Ejemplo 1, siguiendo la Preparación 7. EM (APCI) 490/492 (M+H) ÷ aH RMN d (DMSO) 11.34 (1H, d) , 8.46 (1H, t) , 8.28 (1H, d) , 7.78 (1H, dd), 7.50 (1H, t) , 7.49 (1H, d) , 7.25 (1H, d), 7.23-7.16 (1H, m) , 6.98 (1H, dd) , 6.81. (1H, d) , 4.72 (1H, d) r 4.49-4.37 (1H, m) , 3.87-3.76 (1H, m) , 3.46-3.35 (1H, m) , 3.30-3.16 (1H, m) , 2.83-2.67 (2H, m) , 2.47-2.23 (4H, m) , 1.97-1.84 (2H, m) , 1.68-1.50 (2H, m) .
Ejemplo 27 N-{ {2R) -3-[4- (3, -Diclorofenoxi) piperidin-l-il] -2-hidroxipropil } quinolin-4-carboxamida Preparado como se describe en el Ejemplo 1, siguiendo la Preparación 7. EM (APCI) 474/476 (M+H) + ½ RMN d (CD3OD) 1.69-1.79 (m, 2H) , 1.90-2.00 (m, 2H) , 2.53-2.65 (m, 4H) , 2.84-2.94 (m, 2H) , 3.39 (dd, 1H) , 3.54 (dd, 1H) , 3.99-4.05 (m, 1H) , 4.33-4.40 (m, 1H) , 6.81 (dd, 1H) , 7.03 (d, 1H) , 7.29 (d, 1H) , 7.52 (d, 1H) , 7.59 (t, 1H) , 7.73 (t, 1H) , 8.00 (d, 1H) , 8.15 (d, 1H) , 8.83 (d, 1H) .
Ejemplo 28 N-{ (2J¾)-3-[4- (3, 4-Diclorofenoxi)piperidin-l-il]-2-hidroxipropil } -l¿í-indol-4-carboxamida Preparado como se describe en el Ejemplo 1, siguiendo la Preparación 7. EM (APCI) 462/464 (M+H)+ aH RMN d (CD3OD) 1.82-1.91 (m, 2H) , 2.00-2.13 (m, 2H) , 2.63-2.76 (m, 4?) , 2.96-3.05 (m, 2?) , 3.44 (dd, 1?) , 3.54 (dd, 1H) r 4.04-4.11 (m, 1H) , 4.43-4.50 (m, 1H) , 5.50 (s, 1H) , 6.56 (d, 1H), 6.90 (dd, 1H) , 7.12 (d, 1H) , 7.32 (d, 1H) , 7.38 (d, 1H) , 7.43 (d, 1H) , 7.63 (dd, 1H) , 8.14 (s, 1H) .
Ejemplo 29 2~ (Acetilamino) -N-{ (2R) -3- [4- (3, 4-diclorofenoxi ) piperidin-l-il] -2-hidroxipropil Jbenzamida Preparado como se describe en el Ejemplo 1, siguiendo la Preparación 7. EM (APCI) 480/482 (M+H) ÷ XH RM d (CDC13) 11.05 (1H, bd s) , 8.60 (1H, d) , 7.52-7.46 (2H, m) , 7.31 (1H, d) , 7.08 (1H, t) , 6.99 (1H, d) , 6.81 (1H, bd s), 6.76 (1H, dd) , 4.36-4.28 (1H, m) , 3.96-3.90 (1H, m) , 3.72-3.64 (1H, m) , 3,40-3.32 (1H, m) , 2.94-2.86 (2H, m) , 2.72-2.58 (2H, nt) , 2.49-2.31 (3H, m) , 2.20 (3H, s) , 2.03-1.93 (2H, m) , 1.89-1.79 (2H, m) .
Ejemplo 30 2- (Acetilamino) -5-cloro-N- { (2R) -3- [4- (3,4-diclorofenoxi) piperidin-l-il] -2-hidroxipropil }benzamida Preparado como se describe en el Ejemplo 1, siguiendo la Preparación 7. EM (APCI) 514/516/518 (M+H)÷ ? '? RMN d (CDC13) 10.94 (1H, bd s) , 8.59 (1H, d) , 7.47 (1H, d) , 7.43 (1H, dd) , 7.32 (1H, d) , 7.00 (1H, d) , 6.87 (1H, bd s), 6.76 (1H, dd) , 4.36-4.28 (1H, m) , 3.97-3.90 (1H, m) , 3.68-3.61 (1H, m) , 3.38-3.32 (1H, m) , 2.94-2.88 (1H, m) , 2.72-2.58 (2H, ) , 2.50-2.33 (3H, m) , 2.19 (3H, s), 2.05-1.95 (2H, m)', 1.90-1.80 (2H, ) .
Ejemplo 31 2- (Acetilamino) -4-cloro-iV- { (2R) -3- [4- (3,4-diclorofenoxi ) piperidin-l-il] -2-hidroxipropil }benzamida Preparado como se describe en el Ejemplo 1, siguiendo la Preparación 7. EM (APCI) 514/516/518 (M+H) + XH RMN d (CDC13) 11.19 (1H, bd s) , 8.73 (1H, d) , 7.42 (1H, d) , 7.32 (1H, d) , 7.05 (1H, d) , 7.00 (1H, d) , 6.78-6.74 (2H, m) , 4.36-4.28 (1H, m) , 3.96-3.88 (1H, m) , 3.70-3.62 (1H, m) , 3.38-3.30 (1H, m) , 2.94-2.88 (1H, m) , 2.70-2.58 (2H, m) , 2.49-2.30 (3H, m) , 2.20 (3H, s) , 2.04-1.96 (2H, m) , 1.90-1.78 (2H, m) .
Ejemplo 32 . 5-Cloro-N-{ {2R) -3- [4- (3, 4-diclorofenoxi)piperidin- ' 1-il] -2-hidroxipropil}-2- [ (metilsulfonil) amino] enzamida Preparado como se describe en el Ejemplo 1, siguiendo la Preparación 7. EM (APCI) 550/552/554 (M+H)÷ L EMN d (CDC13) 7.69 (1H, d) , 7.52 (1H, s) , 7.45 (1H, d) , 7.31 (1H, d) , 7.00 (1H, d)_, 6.75 (1H, dd) , 4.36-4.28 (1H, m) , 3.96-3.90 (1H, m) , 3.72-3.64 (1H, m) , 3.36-3.30 (1H, m) , 3.04 (3H, s) , 2.95-2.89 (1H, m) , 2.74-2.56 (2H, m) , 2.50-2.30 (3H, m) , 2.05-1.95 (2H, m) , 1.90-1.88 (2H, xa) .
E emplo 33 4-Cloro-W-{ (2R) -3- [4- (3, 4-diclorofenoxi) piperidin- . 1-il] -2-hidroxipropil}-2- [ (metilsulfonil) amino] benzamida Preparado como se describe en el Ejemplo 1, siguiendo la Preparación 7. EM (APCI) 550/552/554 (M+H) + ¾ RMN 6 (CDC13) 7.75 (1H, d) , 7.48 (1H, d) , 7.31 (1H, d) , 7.09 (1H, dd) , 7.00 (1H, d) , 6.75 (1H, dd) , 4.38-4.28 (1H, m) , 3.97-3.87 .(1H, m) , 3.72-3.66 (1H, m) , 3.34-3.28 (1H, m) , 3.08 (3H, s) , 2.98-2.90 (1H, m) , 2.76-2.58 (2H, m) , 2.50-2.30 (3H, m) , 2.10-1.94 (2H, m) , 1.90-1.74 (2H, m) .
Ejemplo 34 2-Amino-4-cloro-W-{ (2R) -3- [4- (3, ^ diclorofenoxi) piperidin-l-il] -2-hidroxipropil }benzamida Preparado como se describe en el Ejemplo 1, siguiendo la Preparación 7. EM (APCI) 472/474/476 (M+H)÷ *H RMN 6 (CDC13) 7.31 (1H d) , 7.27 (1H, d) , 6.99 (1H, d) , 6.75 (1H, dd) , 6.67 (1H, d) , 6.61 (1H, dd) , 6.55 (1H, t), 5.64 (2H, bd s) , 4.34-4.24 (1H, m) , 3.92-3.82 (1H, m) , 3.68-3.62 (1H, m) , 3.36-3.29 (1H, m) , 2.94-2.86 (1H, m) , 2.70-2.54 (2H, m) , 2.47-2.29 (2H, m) , 2.26-2.16 (1H, m) , 2.04-1.94 (2H, m) , 1.88-1.78 (2H, m) .
Ejemplo 35 5-Cloro-N-{ [2R) -3- [4- (3, 4-díclorofenoxi ) piperidin-1-il] -6-oxo-l, 6-dihidropiridin-3-carboxamida Se agregó una solución de cloruro de 5-cloro-6~ hidroxinicotinilo (90 ing, 0.47 mmol) en diclorometano (10 mi), a una solución de {2R) -l-amino-3- [4- (3, 4-diclorofenoxi) piper'idin-l-il]propan-2-ol (150 mg, 0.47 mmol) y trietilamina (48 mg, 66 µ?, 0.47 mmol) en diclorometano (20 mi) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 3 horas y después la solución se concentró ín vacuo para dejar un aceite crudo. La cromatografía CL7AR de fase inversa (Simetría, acetato de amonio/acetonitrilo al 0.1%) proporcionó el compuesto del título como un cristal incoloro (150 mg, 67%) . EM (APCI) 474/476/478 (M+H) T 1H RMN d (CDC13) 8.07 (1H, d) , 8.04 (1H, d) , 7.31 (1H, d) , 7.09 (1H, bd s), 6.99 (1H, d) , 6.75 (1H, dd) , 4.36-4.26 (1H, m) , 4.00-3.90 (1H, m) , 3.68-3.58 (1H, m) , 3.32-3.22 (1H, m) , 2.96-2.86 (1H, m) , 2.76-2.58 (2H, m) , 2.51-2.35 (3H, m) , 2.04-1.94 (2H, m) , 1.88-1.76 (2H, m) .
Ejemplo 36 2- (Aminosulfonil) -4-cloro-N-{ (2R) -3- [4- (3, 4-diclorofenoxi ) iperidin-l-il ] -2- idroxipropil }benzamida Preparado como se describe en el Ejemplo 1, siguiendo la Preparación 7. EM (APCI) 536/538/540 (M+H)+ ½ RMN d (CDC13) 8.39 (1H, d) , 7.90 (1H, bd s), 7.78 (1H, dd) , 7.45 (1H, d) , 7.32 (1H, d) , 7.00 {1H, d) , 6.76 (1H, dd), 4.38-4.22 (2H, m) , 3.76-3.62 (1H, m) , 3.30-3.20 (1H, m)', 3.10-3.00 (1H, m) , 2.80-2.68 (2H, m) , 2.60-2.40 (3H, m) , 2.10-2.00 (2H, m) , 1.96-1.86 (2H, iu) .
Ejemplo 37 N-{ (2R) -3- [4- (3, -Diclorofenoxi ) piperidir.-1-il ] -2-hidroxipropil}-líf-indazol-3-carboxamida Preparado como se describe en el Ejemplo 1, siguiendo la Preparación 7. EM (APCI) 463/465 (M+H) + XH RMN d (CDC13) 8.43-8.33 (2H, m) , 7.54 (1H, d) , 7.43 (1H, t) , 7.32 (1H, d) , 6.99 (1H, d) , 6.75 (1H, dd) , 4.38-4.28 (1H, m) , 4.15-4.05 (1H, m) , 3.75-3.65 (1H, m) , 3.60-3.48 (1H, m) , 3.02-2.92 (1H, m) , 2.80-2.50 (4H, m) , 2.45-2.37 (1H, m) , 2.10-1.95 (2H, m), 1.90-1.75 (2H, m) .
Ejemplo 38 1-terc-B t l-N- { (2R) -3- [4- (3, 4-diclorofenoxi) iperidin-l-il] -2- idroxipropil }-3-metil pirazol-5-carboxamida Preparado como se describe en el Ejemplo 1, siguiendo la Preparación 7. EM (APCI) 483/485 (?+?G) + 1H RMN d (CDC13) 7.31 (1H, d) , 6.99 (1H, d) , 6.75 (1H, dd) , 6.43 (1H, bd s) , 6.21 (1H, s) , 4.35-4.25 (1H, m) , 3.92-3.82 (1H, m) , 3.70-3.58 (1H, m) , 3.38-3.28 (1H, m) , 2.95-2.85 (2H, m) , 2.70-2.50 (2H, m) , 2.45-2.30 (3H, m) , 2.24 (3H, s), 2.05-1.90 (2H, m) , 1.90-1.78 (2H, m) , 1.67 (9H, s) .
Ejemplo 39 N- { (2R) -3- [ 4- { 3, 4-Diclorofenoxi ) piperidin-l-il ] -2-hidroxipropil}-4, 5, 6, 7-tetrahidro-2#-indazol-3-carboxamida Preparado como se describe en el Ejemplo 1, siguiendo la Preparación 7. EM (APCI) 467/469 (M+H) ÷ LE RMN d (DMSO) 12.69 (1H, s), 7.83 (1H, bd s) , 7.49 (1H, d), 7.25 (1H, d) , -6.98 (1H, dd) , 4.80 (1H, d) , 4.43 (1H, quinteto), 3.73 (1H, q) , 3.39-3.16 (2H, m) , 2.80-2.52 (6H, m) , 2.38-2.23 (4H, m) , 1.96-1.86 (2H, m) , 1.78-1.58 (6H, m) .
Ejemplo 40 N-{ (2R) -3-Í4- (3, 4-Diclorofenoxi) iperidin-l-il] -2-hidroxipropil } -3- ( trifluorometil) -lff-pirazol-4-carboxamida Preparado como se describe en el Ejemplo 1, siguiendo la Preparación 7. EM (APCI) 481/483 (?+?G . XH RMN d ÍCDCls) 8.11 (1H, s), 7.32 (1H, d) , 7.00 (1H, d) , 6.75 (1H, dd) , 6.70 (1H, bd s) , 4.38-4.28 (1H, m) , 4.00-3.90 (1H, m) , 3.70-3.60 (1H, m) , 3.42-3.32 (1H, m) , 2.98-2.88 (1H, m) , 2.75-2.58 (2H, m) , 2.50-2.36 (3H, m) , 2.10-1.96 (2H, m) , 1.92-1.76 (2H, m) .
Ejemplo 41 N-{ (2R) -3- [4- (3, 4-Diclorofenoxi)piperidin-l-il] -2- idroxipropil } -2-metilimidazo [ 1 , 2-a] piridin-3-carboxamida Preparado como se describe en el Ejemplo 1, siguiendo la Preparación 7. EM (APCI) 477/479 (M+H) ÷ 1H RMN 6 (CDC13) 9.40 (1H, d) , 7.58 (1H, d) , 7.36- 7.30 (2H, m) , 7.00 [1H, d) , 6.92 (1H, t) , 6.76 (1H, dd) , 6.35 (1H, bd s), 4.38-4.28 (1H, m) , 4.01-3.93 (1H, m) , 3.82-3.72 (1H, m) , 3.48-3.40 (1H, m) , 2.98-2.90 (1H, m) , 2.75 (3H, s), 2.70-2.58 (1H, m) , 2.54-2.30 (4H, s) , 2.06-1.96 (2H, m) , 1.94-1.76 (2H, m) .
Ejemplo 42 2V-{ {2R) -3-[4- (3, 4-Diclorofenoxi) piperidin-l-il] -2-hidroxipropil } -4- ( lif-pirazol-3-il) benzamida Preparado como se describe en el Ejemplo 1, siguiendo la Preparación 7. EM (APCI) 489/491 (M+H) + XH RM 5 (CDCls) 7.84 (2H, d) , 7.76 (2H, d) , 7 (1H, d) , 7.34-7.29 (2H, ?a) , 7.00 (1H, d) , 6.75 (1H, dd) , 6 (1H, d) , 4.45-4.35 (1H, m) , 4.18-4.08 (1H, m) , 3.78-3.66 m) , 3.52-3.42 (1H, m) , 3.06-2.96 (1H, m) , 2.90-2.80 (2H, 2.75-2.63 (3H, m) , 2.18-2.03 (2H, m) , 2.00-1.80 (2H, m) .
Ejemplo 43 N-{ {2R) -3- [4- (3, 4-Diclorofenoxi)piperidin-l-il]-2-hidroxipropil } cinolin-4-carboxamida Preparado como se describe en el Ejemplo 1, siguiendo la Preparación 7. EM (APC1) 475/477 (M+H) + XH RMN d (CDC13) 9.41 (1H, s), 8.61 (1H, d) , 8.38 (1H d), 7.94-7.82 (2H, m) , 7.33 (IB, d) , 7.20 (1H, bd s) , 7.01 (1H, d) , 6.76 (1H, dd) , 4.46-4.36 (1H, ) , 4.18-4.08 (1H, m) , 3.88-3.78 (1H, m) , 3.56-3.46 (1H, m) , 3.06-2.96 (1H, m) , 2.94-2.78 (2H, m) , 2.70-2.60 (3H, m) , 2.03-1.89 (4H, m) .
Ejemplo 44 N-{ {2R) -3- [4- (3, 4-Diclorofenoxi)piperidin-l-il] -2-hidroxipropil }-2-oxo-l , 2-dihidroquinolin-4-carboxamida Preparado como se describe en el Ejemplo 1, siguiendo la Preparación 7. EM (APCI) 490/492 (M+H)+ aH RMN d (DMSO) 8.69 (1H, t) , 7.74 (1H, d) , 7.53 (1H, t), 7.49 (1H, d) , 7.34 (1H, d) , 7.25 (1H, d) , 7.18 (1H, t), 6.98 (1H, dd) , 6.54 (1H, s) , 4.50-4.40 (IB, m) , 3.87-3.77 (1H, m) , 3.48-3.40 (1H, m) , 3.28-3.18 (1H, m) , 2.8-2-2.70 (2H, m), 2.44-2.24 (4H, m) , 1.97-1.87 (2H, m) , 1.68-1.56 (2H, m) .
Ejemplo 45 N- { 3- [ - (3, -Diclorofenoxi ) iperidin-l-il] -2-hidroxipropil } -2-oxo-2 , 3-dihidro-l-ff-bencimidazol—1-carboxamida Preparado como se describe en el Ejemplo 35, usando cloruro de 2-oxo-2 3-dihidro-lií-bencimidazol-l-carbonilo EM (APCI) 479/481 (M+H)÷ ¾ RMN d (CDC13) 9.02 (1H, t) , 8.17-8.14 (1H, d) , 7.32 (1H, d), 7.18-7.12 (2H, m) , 7.08-7.05 (1H, m) , 7.00 (1H, d), 6.75 (1H, dd) , 4.42-4.32 (1H, m) , 4.16-4.06 (1H, m) , 3.71-3.61 (??,' m) , 3.49-3.39 (1?, m) , 3.04-2.94 (1H, m) , 2.85-2.75 (2H, m) , 2.71-2.57 (3H, m) , 2.16-1.98 (2H, m) , 1.96-1.80 (2H, m) .
Ejemplo 46 N-{ {2R) -3- [4- (3, 4-Diclorofenoxi) piperidin-l-il] -2 hidroxipropil}-4-oxo-3, 4-dihidroftalazin-l-carboxamida Preparado como se describe en el Ejemplo 1, siguiendo la Preparación 7. EM (APCI) 491/493/495 (M+H)+ ¾ RMN d (CDC13) 9.13 (1H, d) , 8.43 (1H, d) , 7.91-75 (3H, m) , 7.32 (1H, d) , 7.00 (1H, d) , 6.76 (1H, dd) , 4.40-4.32 (1H, m) , 4.08-3.98 (1H, ra), 3.76-3.66 (1H, m) , 3.46-3.38 (1H, m) , 3.00-2.92 (1H, m) , 2.80-2.66 (2H, m) , 2.58-2.44 (3H, m) , 2.14-1.98 (2H, m) , 1.96-1.80 (2E, m) ..
Ejemplo 47 N-{ (2R) -3- [4- (3, 4-Diclorofenoxi)piperidin-l-il]-2-hidroxipropil } -li?-indol-3-carboxamida Preparado como se describe en el Ejemplo 1, siguiendo la Preparación 7. EM (APCI) 462/464/466 (?+?G ¾ M d (CDCla) 9.03 (1H, bd s), 8.07-8.04 (1H, d) , 7.84 (1H, s), 7.45-7.41 (1H, m) , 7.32 (1H, d) , 7.28-7.22 (2H, m) , 6.99 (1H, d) , 6.82 (1H, t) , 6.74 (1H, dd) , 4.44-4.34 (1H, m), 4.16-4.06 (1H, ja), 3.78-3.68 (1H, m) , 3.56-3.44 (1H, m) , 3.04-2.94 (1H, m) , 2.92-2.82 (2H, m) , 2.77-2.65 (3H, m) , 2.18-1.98 (2H, m) , 1.98-1.78 (2H, m) .
Ejemplo 48 N-{ (2i?)-3-[4- (4-Clorofenoxi)piperidin-l-il]-2- idroxipropil } -2- (metilsulfonil ) benzamida Preparado como se describe en el Ejemplo 1, siguiendo la Preparación 4. EM (APCI) 461/^69 (M+H) ÷ 2H EMN d (CD30D) 8.08 (1H, d) , 7.79 (1H, t) , 7.71 (1H, t), 7.61 (1H, d) , 7.26 (2H, d) , 6.95 (2H, d) , 4.56-4.45 (1H, m) , 4.21-4.08 (1H, m) , 3.47 (2H, d) , 3.35 (3H, s), 3.22- 3.08 (2H, m) , 3.01-2.77 (4H, m) , 2.18-2.00 (2H, m) , 1.99-1.83 (2H, m) .
Ejemplo 49' N-{ {2R) -3~[4- (4-Clorofenoxi)piperidin-l-il] -2-hldroxipropil } -1-oxo-l, 2-dihidroisoquinolin~4-carboxamida Preparado como se ' describe en el Ejemplo 1, siguiendo la Preparación 4. EM (APCI) 466/468 (M+H) " ½ RMN 6 (DMSO) 11.57 (1H, d) , 8.30 (1H, t) , 8.22 (2H, d) , 7.73 (1H, t) , 7.58-7.45 (2H, m) , 7.30 (2H, d) , 6.97 (2H, d) , 4.75 (1H, s), 4.41-4.29 (1H, m) , 3.87-3.74 (1H, m) , 3.46-3.26 (1H, m) , 3.22-3.07 (1H, m) , 2.85-2.67 (2H, m) , 2.41-2.21 (4H, m) , 2.00-1.84 (2H, m) , 1.70-1.51 (2H, m) .
Ejemplo 50 N-{ (2R) -3- [4- (4-Cloro-3-fluorofenoxi ) piperidin-1-il] -2-hidroxipropil }-l-oxo-l, 2-dihidroisoquinolin-4-carboxamida Preparado como se describe en el Ejemplo 1, siguiendo la Preparación 5. EM (APCI) 474/476 (M+H) + ½ RM d (CD3OD) 8.25 (1H, d) , 8.08 (1H, d) , 7.67 (1H, ddd), 7.48 (2H, t) , 7.21 (1H, t) , 6.75 (1H d) , 6.66 (1H, ddd) , 4.30 (1H, dq) , 3.95-3.87 (1H, m) , 3.45 (1H, dd) , 3.29-3.24 (1H, m), 2.80-2.69 (2H, m) , 2.45-2.31 (4H, m) , 1..95-1.86 (2H, m) , 1.73-1.62 (2H, m) .
Ejemplo 51 N- { (2i?) -3- [4- (3, 4-Difluorofenoxi) piperidin-l-il] idroxipropil }-l-oxo-l, 2-dihidroisoquinolin-4-carboxamida Preparado como se describe en el Ejemplo 1, siguiendo la Preparación 6. EM (APCI) 458 (M+H) ÷ XH RMN d (CD3OD) 8.25 (1H, dd) , 8.08 (1H, d) , 7.67 (1H, ddd), 7.50-7.46 (2H, m) , 7.03 (1H, dt) , 6.76 (1H, ddd), 6.63-6.59 (1H, m) , 4.24 (1H, d quinteto), 3.94-3.87 (1H, m) , 3.45 (1H, dd) , 3.26 (1H, dd) , 2.74 (2H, d) , 2.45-2.30 (4H, m) , 1.90 (2H, dt, 1.72-1.61 (2H,. m) .
Ejemplo 52 N-{ (2S) -3- [4- (3, 4-Diclorofenoxi) piperidin-l-il] -2-hidroxipropil }-IV-metil-l-oxo-l , 2-dihidroisoquinolin-4-carboxamida Preparado como se describe en el Ejemplo 1,_ siguiendo la Preparación 12. EM (APC1) 504/506 (M+H)÷ XH RM d (DMSO) 1.25-1.42 (m, 1H) , 1.57-1.73 (m, 2H) , 1.89-2.15 (ra, 3H) , 2.26-2.42 (m, 2H) , 2.69-2.85 (m, 1H) , 2.90-3.15 (m, 4H) , 3.63-3.77 (m, 1H) , 3.97-4.09 (ra, 1H) , 4.26-4.49 (ra, 1H) , 4.79-4.95 (ra, 1H) , 6.91-7.01 (ra, 1H) , 7.18-7.31 (m, 2H) , 7.45-7.57 (m, 3H) , 7.73 (t, 1H) , 8.23 (d, 1H) , 11.51 (s, 1H) .
Ejemplo 53 N-{ (25) -3- [4- (3, 4-Diclorofenoxi)piperidin-l-il]-2-hidroxipropil} -N-metil-l/J-indazol-3-carboxamida Preparado como se describe en el Ejemplo 1, siguiendo la Preparación 12. EM (APCI) 477/479 (M+H) + XH RMN d (DMSO) 1.36-1.51 (m, 1H) , 1.58-1.67 (m, 1H) , 1.72-1.81 (m, 1H) , 1.86-1.96 (m, 1H) , 2.04-2.21 (m, 2H) , 2.26-2.39 (m, 2H) , 2.71-2.81 (m, 1H) , 3.13 (s, 3H) , 3.49-3.57 (m, 1H) , 3.78-3.93 (m, 1H) , 3.98-4.06 (m, 1H) , 4.31-4.48 (m, 1H) , 4.71-4.83 " (m, 1H) , 6.93-7.00 (m, 1H) , 7.16-7.25 (m, 2H) , 7.34-7.43 (m, 1H) , 7.49 (d, 1H) , 7.58 (t, 1H) , 7.95 (dd, 1H) , 13.34-13.49- (m, 1H) .
Ejemplo 54 N-{ (2S) -3- [4- (3, 4-Diclorofenoxi)piperidin-l-il] -2-hidroxipropil }~iV-metil-4-oxo-3, 4-dihidroftalazin-l-carbo amida Preparado como se describe en el Ejemplo 1, siguiendo la Preparación 12. EM (APCI) 505/507 (?+?G XH RMN d (CD3OD) 1.44-1.55 (m, 1H) , 1.69-1.80 (m, 2H) , 1.93-2.02 (m, 1H) , 2.15-2.24 (m, 1H) , 2.19 (d, 1H) , 2.46-2.60 (m, 2H) , 2.84-2.93 (m, 1H) , 3.20 (s, 3H) , 3.42-3.51 (m, 1H), 3.75 (dd, 1H) , 3.84 (qt, 1H) , 4.16-4.25 · (m, 1H) , 4.35-4.41 (ni, 1H) , 6.79 (ddd, 1H) , 7.00 (dd, 1H) , 7.28 (dd, 1H), 7.72-7.89 (m, 3H) , 8.31 (t, 1H) .
Ejemplo 55 Ester metílico 3-[[2-[[(2 )-3-[4-(3,4-diclorofenoxi) -1-piperidinil] -2-hidroxipropil] amino] -2-oxoetil] amino] del ácido benzoico Preparado como se describe en el Ejemplo 1, siguiendo la Preparación 7. EM (APCI) '510/512 (M+H) * ¾ RMN 6 (CDC13) 8.17 (1H> t) , 7.95 (1H, dd) , 7.38 (1H, t) , 7.31 (1H, d) , 6.98 (1H, d) , 6.91 (1H, t) , 6.78-6.68 (2H, m) , 6.57 (1H, d) , 4.32-4.20 (1H, m) , 3.92 (2H, d) , 3.89 (3H, s), 3.80-3.69 (1H, m) , 3.52-3.40 (1H, ra), 3.26 (1H, dt) , 2.87-2.74 (1H, m) , 2.62-2.39 (2H, m) , 2.32 (1H, dd) , 2.28-2.14 (2H, m), 2.00-1.84 (2H, m) , 1.83-1.66 (2H, m) .
Ejemplo 56 N-[2-[ [2-1 [ (2R)-3-[4- (3, 4-Diclorofenoxi ) -1-piperidinil] -2-hidroxipropil] amino] -2-oxoetil] amino] fenil] ropanamida Preparado como se describe en el Ejemplo 1, siguiendo la Preparación 7. EM (APCI) 523/525 (M+H) + ¾ RMN d (CDC13) 7.48 (1H, t) , 7.31 (1H, d) , 7.23-7.11 (2H, m), 7.05 (1H, d) , 6.98 (2H, d) , 6.83-6.71 (2H m) , 6.67 (1H, d), 4.54 (1H, t) , 4.31-4.17 (1H, m) , 3.92 (1H, d) , 3.79-3.66 (1H, m) , 3.45 (1H, td) , 3.22 (1H, td) , 2.78-2.66 (1H, m) f 2.61-2.43 (1H, m) , 2.49 (2H, q) , 2.37 (1H, t) , 2.26-2.06 (3H, m), 1.98-1.82 (2H, m) , 1.82-1.64 (2H, m) , 1,29 (3H, t) .
Ejemplo 57 N-[2- [ [2-[ f (2J?)-3-[4- (3, 4-diclorofenoxi) -1-piperidinil] -2-hidroxipropil] amino] -2-oxoetil] amino] feniljpropanamida Preparado como se describe en el Ejemplo siguiendo la Preparación 7. EM (APCI) 494/496 (M+H)+ ¾ RM 5 (CDCla) 7.73 (2H, dd) , 7.32 (1H, dd) , 7. 7.21 (2H, m) , 7.02-6.97 (1H, m) , 6.97-6.88 (1H, m) , 6.80-6 (1H, m) , 6.60-6.49 (1H, m) , 4.36-4.23 (1H, xa.) , 4.14 (2H, 3.89-3.75 (IB, m) , 3.62-3.48 (1H, m) , 3.31-3.17 (1H, m) , 2. 2.81 (1H, m), 2.72-2.59 (1H, m) , 2.60-2.47 (1H, m) , 2.43-2 (3H, m), 2.40 (3H, s) , 2.05-1.89 (2H, m) , "l .88-1.72 (2H, m) .
Ejemplo 58 (25) (2J?) -3- [4- (3, 4-Diclorofenoxi ) iperidin-1-il] -2-hidroxipropil }-2-hidroxi-2-feniletanamida Preparado como se describe en el Ejemplo 1, siguiendo la Preparación 7. EM (APCI) 453/455/457 (M+H)÷ ½ RMN d (CDC13) 7.44-7.26 (6H, m) , 6.98 (1H, d) , 6.74 (1H, dd) , 6.54 (1H, bd s) , 5.06 (1H, s) , 4.34-4.24 (1H, m) , 3.83-3.73 (1H, m) , 3.56-3.43 (1H, m) , 3.32-3.20 (1H, m) , 2.88-2.80 (1H, m) , 2.62-2.52 (2H, m) , 2.33-2.10 (3H, m) , 2.02-1.90 C2H, m) , 1.86-1.70 (2H, m) .
Ejemplo 59 2- [2- ( { (2R) -3- [4- (3, 4-Diclorofenoxi ) piperidin-1-il] -2-hidroxipropil lamino) -2-oxoetoxi] benzamida Preparado como se describe en el Ejemplo 1, siguiendo la Preparación 7. EM (APCI) 496/498 (M+H) " ¾ RMN d (CDCls) 7.97 (1H, d) , 7.48 (1H t) , 7.36-7.28 (2H, m), 7.17-7.07 (1H, m) , 7.13 (2H, t) , 6.99 (1H, s) , 6.93 (1H, d) , 6.75 (1H, d) , 5.99 (1H, s) , 4.68 (2H, s), 4.35-4.22 (1H, m) , 3.89-3.77 (1H, m) , 3.67-3.54 (1H, m) , 3.22 (1H, quinteto), 2.91-2.79 (1H, m) , 2.68-2.46 (2H, m) , 2.43-(3H, m), 2.04-1.88 (2H, m) , 1.88-1.71 (2H, m) .
Ejemplo 60 N- { [2R) -3- [4- (3, 4-Diclorofenoxi) iperidin-l-il] -hidroxipropii } -2- (3-???-2, 3-dihidro~4H-l, 4-benzoxacin-4-il) acetamida Preparado como se describe en el Ejemplo 1, siguiendo la Preparación 7. EM (APCI) 508/510 (M+H) ÷ ½ RMN d (CDC13) 7.31 (1H, d) , 7.08-7.01 (4H, m) , 6.99 (1H, d), 6.74 (1H, dd) , 6.53 (1H, bd s) , 4.69 (2H, s) , 4.56 (2H, q) , 4.34-4.24 (1H, m) , 3.80-3.72 (1H, m) , 3.52-3.42 (1H, m) , 3.28-3.18 (1H, m) , 2.88-2.80 (1H, m) , 2.63-2.45 (4H, m) , 2.36-2.21 (3H, m) , 2.00-1.90 (2H, m) , 1.86-1.70 (2H, m) .
Se presentan en la Tabla siguiente, ejemplos adicionales de compuestos de la invención los cuales han sido preparados como se describe en el Ejemplo 1, siguiendo la Preparación 7.
Ejemplo Nombre (M+H) 61 N-{ (2R) -3- [4- (3, 4-diclorofenoxi ) iperidin-1- 452 il] -2-hidroxipropil } -2-metoxibenzamida 62 N- { (2R) -3- [4- (3, 4-diclorofenoxi) iperidin-1- 451 il] -2-hidroxipropil} -2- (metilamino) enzamida 63 N-{ (2R) -3- [4- (3, 4-diclorofenoxi ) piperidin-1- 423 il] -2-hidroxipropil Jnicotinamida 64 N-{ (2R) -3- [4- (3, 4-diclorofenoxi) iperidin-1- 423 il] -2-hidroxipropil} isónicotinamida 65 N-{ (2R) -3- [4- (3, 4-diclorofenoxi) piperidin-1- 465 il] -2-hidroxipropil} -3- (dimetilamino) benzamida 66 N-{ (2R) -3- [4- (3, 4-diclorofenoxi ) iperidin-1- 505 il] -2-hidroxipropil} -2- (1, 3-dioxi-l, 3-dihidro- ¦ 2H-isoindol-2-il) acetamida 67 N-{ (2R) -3- [4- (3, -diclorofenoxi ) iperidin-1- 439 il] -2-hidroxipropil }-6-hidroxinicotinamida 68 N-{ (2R) -3- [4- (3, -diclorofenoxi) iperidin-1- 475 il] -2-hidroxipropil} -2- (lH-indol-3- il) acetamida 69 N-{ (2R)-3-[4-(3,4-diclorofenoxi)piperidin-l- 448 il] -2-hidroxipropil }biciclo [4.2.0] octa-1, 3, 5- trien-7-carboxamida 70 N-{ (2R) -3- [4- (3, 4-diclorofenoxi) piperidin-1- 492 il] -2-hidroxipropil} -4, 7-dimetilpirazolo [5, 1- c] [1, 2, ] triazin-3-carboxamida 71 N-{ (2R) -3- [4- (3, 4-diclorofenoxi) piperidin-1- 424 il] -2-hidroxipropil }pirazin-2-carboxamida 72 N-{ (2R)-3-[4- (3, 4-diclorofenoxi) piperidin-1- 464 il] -2-hidroxipropil } -9H-purin-6-carboxamida 73 N-{ (2R) -3- [4- (3, -diclorofenoxi )piperidin-l- 473 il] -2-hidroxipropil } quinolin-6-carboxamida 74 N-{ (2R) -3- [4- (3, 4-diclorofenoxi ) iperidin-1- 491 il] -2-hidroxipropil } -2 , 7-dimetilpirazolo [1,5- a]pirimidin~6-carboxamida 75 N-{ (2R) -3- [4- (3, 4-diclorofenoxi) piperidin-1- 470 il] -2-hidroxipropil } -2- (pirimidin-2- iltio) acetaiida 76 N-{ (2R) -3- [4- (3, 4-diclorofenoxi) piperidin-1- 479 il] -2-hidroxipropil } -5-fluoro-lH-indol-2- carboxaraida 77 N-{ (2R) -3- [4- (3, 4-diclorofenoxi) piperidin-1- 479 il] -2-hidroxipropil } -1 , 3-benzotiazol-6- carboxamida 78 N-{ (2R) -3- [4- (3, 4-diclorofenoxi) piperidin-1- 489 il] -2-hidroxipropil } -5-fenil-1, 3-oxazol-4- carboxamida 79 N-{ (2R) -3- [4- (3, 4-diclorofenoxi ) piperidin-1- 439 il] -2-hidroxipropil } -6-hidroxipiridin-2- carboxamida 80 N-{ (2R) -3- [4- (3, -diclorofenoxi) piperidin-1- 493 il] -2-hidroxipropil }-3-oxo-3, 4-dihidro-2H-l, 4- benzoxacin-7-carboxamida 81 N-{ (2R) -3- [4- (3, 4-diclorofenoxi ) piperidin-1- 439 il] -2-hidroxipropil} -3-hidroxipiridin-2- carboxamida 82 N- { (2R) -3- [4- (3, -diclorofenoxi ) iperidin-1- 462 il] -2-hidroxipropil} -IH-bencimidazol-5- carbo amida 83 N-{ (2R) -3- [4- (3, 4-diclorofenoxi ) piperidin-1- 461 il] -2-hidroxipropil } -lH-indol-5-carboxamida 84 N-{ (2R) -3- [4- (3, 4-diclorofenoxi ) piperidin-l~ 475 11] -2-hidroxipropi-l } -l-metil-lH-indol-2- carboxamida 85 N-{ (2R) -3- [4- (3, 4-diclorofenoxi) piperidin-1- 412, il] -2-hidroxipropil }-lH-imidazol-4-carboxamida 86 N-{ (2R) -3- [4- (3, 4-diclorofenoxi) piperidin-1- 461 il] -2-hidroxipropil }-IH-indol-6-carboxamida 87 N-{ (2R) -3- [4- (3, -diclorofenoxi ) piperidin-1- 475 il] -2-hidroxipropil } -l-metil-lH-indol-3- carboxaraida 88 N-{ (2R) -3- [4- (3, 4~diclorofenoxi) iperidin-1- 461 il] -2- idroxipropil } -lH-indol-7-carboxamida 89 N-{ (2R) -3- [4- (3, 4-diclorofenoxi ) iperidin-1- 515 il] -2-hidroxipropil}-3- f (metilamino) sulfonil] benzamida 90 N-{ (2R) -3- [4- (3, -diclorofenoxi) iperidin-1- 578 il] -2-hidroxipropil} -3, 4- bis (metilsulfonil) enzamida 91 N-{ (2R) -3- [4- (3, 4-diclorofenoxi) iperidin-1- 437 il] -2-hidroxipropil }-2-piridin-3-ilacetamida 92 N-{ (2R) -3- [4- (3, -diclorofenoxi) piperidin-1- 477 il] -2-hidroxipropil} -5-hidroxi-lH-indol-2- carboxamida 93 N-{ (2R) -3- [4- (3, 4-diclorofenoxi) piperidin-1- 440 il] -2-hidroxipropil }-l, 5-dimetil-lH~pirazol-3- carboxamida 94 N-{ (2R) -3- [4- (3, 4-diclorofenoxi) piperidin-1- 539 il] -2-hidroxipropil}-5- (metilsulfonil) -1H- indol-2-carboxamida ¦95 N- { (2R) -3- [4- (3, 4-diclorofenoxi ) piperidin-1- 474 il] -2-hidroxipropil }quinoxalin-6-carboxamida 96 N-{ (2R) -3- [4- (3, -diclorofenoxi) piperidin-1- 474 il] -2-hidroxipropil }-l, 8-naftiridin-2- carboxamida 97 N-{ (2R) -3- [4- (3, 4-diclorofenoxi ) iperidin-1- 518 il] -2-hidroxipropil jimidazo [2,1- b] [1, 3]benzotiazol-2-carboxamida 0 98 N-{ (2R) -3- [4- (3, -diclorofenoxi) iperidin-1- 490 il] -2-hidroxipropil }-2, 6-dimetilimidazo [1,2- a] piridin-3-carboxamida 99 N-{ (2R) -3- [4- (3, -diclorofenoxi) piperidin-1- 478 il] -2-hidroxipropil }-3-oxo-2, 3-dihidro-lH- indazol-4-carboxamida 5 100 N-{ (2R) -3- [4- (3, 4-diclorofenoxi ) iperidin-1- 478 il] -2-hidroxipropil }-3-oxo-2, 3-dihidro-lH- indazol-6-carboxamida 101 N-{ (2R) -3- [4- (3, 4-diclorofenoxi) piperidin-1-- 480 il] -2-hidroxipropil } -3- (trifluorometil) -1H- pirazol-4-carboxamida 0 102 2- (IH-bencimidazol-l-il) -N-{ (2R) -3- [4- (3, 4- 476 diclorofenoxi) piperidin-l-il] -2- hidroxipropil } acetamida 103 N-{ (2R) -3- [4- (3, -diclorofenoxi ) iperidin-1- 454 il] -2-hidroxipropil }-l-etil-3-metil-lH- pirazol-5-carboxamida ? 104 N-{ (2R) -3- [4- (3, 4-diclorofenoxi ) piperidirt-l~ 426 il] -2-hidroxipropil}-5-metil-lH-pirazol-3- carboxamida 105 N-{ (2R) -3- [4- (3, -diclorofenoxi ) piperidin-1- 428 il] -2-hidroxipropil}-4-iaetil-l, 2, 5-oxadiazol- 3-carboxamida 106 6-cloro-N-{ (2R) -3- [4- (3, 4- 496 diclorofenoxi) piperidin-l-il] -2- hidroxipropil }imidazo [1, 2-a] iridin-2- carboxamida 107 N-{ (2R) -3- [4- (3, 4-diclorofenoxi) piperidin-1- 476 0 il] -2-hidroxipropil}-2-metilimidazo [1, 2- a]piridin-3-carboxamida 108 N-{ (2R) -3- [4- (3, 4-diclorofenoxi ) piperidin-1- 463 il] -2-hidroxipropil}imidazo [1, 2-a]pirimidin-2- carboxamida 109 N~{ (2R) -3- [4- (3, 4-diclorofenoxi ) piperidin-1- 484 5 il] -2-hidroxipropil}-2- [ (4-metilpirimidin-2- il) tio] acetamida 110 N-{ (2R) -3- [4- (3, 4-diclorofenoxi ) piperidin-1- 489 il] -2-hidroxipropil}-4-oxo-l , 4- dihidroquino1in-2-carboxamida 111 N-{ (2R) -3- [4- (3, -diclorofenoxi) iperidin-1- 473 p il] -2-hidroxipropil} quinolin-8-carboxamida 112 N-{ (2R) -3- [4- (3, -diclorofenoxi ) piperidin-1- 476 ilJ -2-hidroxipropil } -5-inetilimidazo [1,2- a]piridin-2-carboxamida 113 N-{ (2R) -3- [4- (3, -diclorofenoxi ) iperidin-1- 462 il] -2-hidroxipropil }imidazo [1, 2-a]piridin-2- carboxamida 114 N-{ (2R) -3- [4- (3, 4-diclorofenoxi) iperidin-l- 474 il] -2-hidroxipropil}-!, 6-naftiridin-2- carbo amida 115 1-óxido de N-{ (2R)-3- [4- (3, 4- 480 diclorofenoxi ) piperidin-l-il] -2- idroxipropil } -2, 1, 3-benzoxadiazol-5- carboxamida Ejemplo 116 N-{ {2R) -3- [4- (3, 4-Diclorofenoxi) piperidin-l-il] -2-hidroxipropil }-6-oxo-l, 6-dihidropiridin~3-carboxamida Preparado como se describe en el Ejemplo 1, siguiendo la Preparación 7. EM (APCI) 440/442 (M+H) ~ ½ RM 5 (CD30D) 8.07 (1H, dd) , 7.99 (1H, dd) , 7.39 (1H, d) , 7.15 (1H, d) , 6.92 (1H, dd) , 6.53 (1H, d) , 4.52 (1H, Septeto), 4.09-4.01 (1H, m) , 3.49 (1H, dd) , 3.34 (1H, d) , 3.11-3.02 (2H, m) , 2.86-2.67 (4H, ra), 2.14-2.03 (2H, m) , 1.95 (3H, s) , 1.97-1.84 (2H, m) .
Ejemplo 117 4-Cloro-N-{ [2R) -3- [4- (3, -diclorofenoxi) piperidin-1-il] -2-hidroxipropil } -lH-pirazol-3-carboxamida Preparado como se describe en el Ejemplo 1, siguiendo la Preparación 7. EM (APCI) 447/449 (M+H) XH RMN d (CD3OD) 7.77 (1H, s), 7.37 (1H, d) , 7.09 (1H, d), 6.88 (1H, dd) , 4.39 (1H, t) , 3.95 (1H, quinteto), 3.49 (1H, dd) , 3.40 (1H, dd) , 2.86-2.77 (2H, ) , 2.52-2.39 (2H, m) , 2.49 (2H, d) , 2.06-1.96 (2H, m) , 1.85-1.74 (2H, m) Ejemplo 118 N-{ (2R) -3- [4- (3, 4-Diclorofenoxi) piperidin-l-il] -2-hidroxipropil }~5-fenil-1 , 3-oxazol-4-carboxamida Preparado como se describe en el Ejemplo 35, siguiendo la Preparación 7 a partir de cloruro de 5-fenil-1, 3-oxazol-4-carbonilo . EM (APCI) 490/492 (M+H) " lE RMN d (CD3OD) 8.12 (1H, s) , 8.10-8.08 (2H, m) , 7.40-7.35 (3H, m) , 7.29 (1H, d) , 7.04 (1H, d) , 6.81 (1H, dd) , 4.39 (1H, septeto), 3.95 (1H, quinteto), 3.44-3.33 (2H, m) , 2.96-2.87 (2H, m) , 2.67-2.55 (4H, m) , 2.03-1.93 (2H, m) , 1.85 (3H, s) , 1.85-1.75 (2H, m) Ejemplo 119 . N-{ {2R) -3- [4- (3, 4-Diclorofenoxi)piperidin-l hidroxipropil }-3, 5~dimetil-lH-pirazol-4-carboxamida Preparado como se describe en el Ejemplo 1, siguiendo la Preparación 7. EM (APCI) 441/443 (M+H)÷ ¾ RM d (CD3OD) 7.28 (1H, d) , 7.00 (1H, d) , 6.79 (1H, dd) , 4.34-4.26 (1H, m) , 3.86 (1H, quinteto), 3.41 (1H, dd) , 3.21 (1H, dd), 2.78-2.67 (2H, m) , 2.41-2.30 (4H, m) , 2.29 (6H, s), 1.95-1.86 (2H, m) , 1.73-1.63 (2H, m) .
Ejemplo 120 (2R) -2- (Acetilamino) -N- { (2R) -3- [4- (3, 4-diclorofenoxi) iperidin-l-il] -2-hidroxipropil } -2-feniletanamida Preparado como se describe en el Ejemplo 1, siguiendo la Preparación 7.
EM (APCI) 494/496 (M+H) + EM d (CD3OD) 7.34 (2H, d) , 7.29-7.18 (4Hf 6.99 (1H, t), 6.73 (1H, dd) , 5.29 (1H, s), 4.27 (1H, septeto), 3.76-3.65 (1H, m) , 3.26-3.08 (2H, m) , 2.65-2.49 (2H, m) , 2.30-2.15 (4H, m) , 1.91 (3H, s) , 1.90-1.81 (2H, m) , 1.69-1.58 (2H, m) .
Ejemplo 121 N-{ {2R) -3- [4- (3, 4-Diclorofenoxi)piperidin-l-il]-2-hidroxipropil }-2- (2~hidroxifenil) acetamida Preparado como se describe en el Ejemplo 1, siguiendo la Preparación 7. EM (APCI) 453/455 (M+H) + XH RMN d (CD3OD) 7.28 (1H, d) , 7.05-6.97 (3H, m) , 6.78 (1H, dd) , 6.72-6.67 (2H, m) , 4.27 (1H, dq) , 3.72 (1H, quinteto), 3.43 (2Hr dd) , 3.21-3.08 (2H, m) , 2.68-2.57 (2H, m) , 2.32-2.20 (4H, ) , 1.90-1.81 (2H, m) , 1.69-1.58 (2H, m) .
Ejemplo 122 {2R) -N-{ (2R) -3- [4- (3, 4-Diclorofenoxi ) piperidin-1-il] -2-hidroxipropil }-2- [ (metilsulfonil) amino] -2-feniletanamida Preparado como se describe en el Ejemplo 1, siguiendo la Preparación 7. EM (APCI) 530/532 (M+H)+. RMN d (CD3OD) 7.37 (2H, d) , 7.31-7.21 (4H, 6.99 (1H, d) , 6.78 (1H, dd) , 4.96 (1H, s) , 4.27 (1H, septeto), 3.70 (1H, quinteto), 3.24 (1H, dd) , 3.13 (1H, dd) , 2.72 (3H, s) , 2.66-2.56 (2H, m) , 2.32-2.18 (4H, m) , 1.91-1.82 (2H, m) , 1.70-1.59 (2H, m) .
E emplo 123 (2S) -2- (Acetilamino) -N-{ [2R) -3- [4- (3, 4 diclorofenoxi) piperidin-l-il] -2-hidroxipropil } -2 feniletanamida Preparado como se describe en el Ejemplo 1, siguiendo la Preparación 7. EM (APCI) 494/496 (M+H)+ AH RMN d (CD3OD) 7.34 (2H, d) , 7.30-7.18 (4H, m) , 6.99 (1H, dd), .6.78 (1H, ddd) , 5.29 (1H, s) , 4.30-4.23 (1H, m) , 3.76-3.65 (1H, m) , 3.17-3.07 (2H, m) , 2.65-2.48 (2H, m) , 2.30-2.14 (4H, m) , 1.92-1.80 (2H, m) , 1.91 (3H, s) , 1.68-1.57 (2H, m) .
Ejemplo 124 (2S) -N-{ (2R) -3- [4- (3, 4-Diclorofenoxi ) piperidin-1-il] -2-hidroxipropil }-2- [ (metilsulfon.il) amino] -2-feniletanamida Preparado como se describe en el Ejemplo 1, siguiendo la Preparación 7. EM (APCI) 530/5322 (M+H) + lR RMN d (CD30D) 7.47 (2H, d) , 7.40-7.30 (4H, m) , 7.08 (1H, d), 6.87 (1H, dd) , 5.06 (1H, s>, 4.39-4.32 (1H, m) , 3.83 (1H, quinteto), 3.27 (2H, d) , 2.80 (3H, s) , 2.73-2.59 (2H, ) , 2.38-2.24 (2H, m) , 2.28 (2H, d) , 1.99-1.89 (2H, m) , 1.78-1.67 (2H, m) .
E emplo 125 l-{ (R) -3- [4- (3, -Diclorofenoxi) piperidin-l-il] -2-hidroxipropil }-3-o-tolil-urea agregó una solución de o-tolilisocianato (64 mi 0.51 mmol) en diclorometano (1 mi), a una suspensión de (2R)~ l-amino-3- [4- (3, 4-diclorofenoxi) piperidin-l~il]propan-2-ol (0.15 g, 0.47 mmol) en diclorometano (3 mi), durante un periodo de cinco minutos. Después de 1 hora se agregó metanol (1 mi) y los solventes se removieron bajo vacio. El residuo se purificó por cromatografía de fase inversa (columna de Simetría C8) para dar el compuesto del título (87 mg) . EM (APC1) 452/454 (M+H) T E RMN d (DMSO) 7.81 (1H, d) , 7.78 (1H, s) , 7.50 (1H, dd) , 7.26 (1H, dd) , 7.10 (1H, t), 7.05 (1H, s) , 6.99 (1H, ddd) , 5.86 (1H, t), 6.63 (1H, t) , 4.74 (1H, d) , 4.49-4.40 (1H, m) , 3.72-3.63 (1H, m) , 3.32-3.30 (1H, m) , 2.99-2.90 (1H, m) , 2.79-2.67 (2H, m) , 2.35-2.24 (4H, m) , 2.18 (3H, s) , 1.97-1.88 (2H, m) , 1.69-1.56 (2H, m) .
Ejemplo 126 l-{ (R) -3- [4- (3, 4-Diclorofenoxi) piperidin-l-il] -2-hidroxipropil }-3-p-tolil-urea Preparado como se describe en el Ejemplo 125, siguiendo la Preparación 1. EM (APCI) 452/454 (?+?G ¾ RMN d (DMSO) 8.52 (1H, s) , 7.55 (1H, d) , 7.31 (2H, d), 7.31 ("1H, S), 7.07 (2H, d) , 7.03 (1H, d) , 6.15 (1H, t) , 4.82-4.76 (1H, m) , 4.55-4.45 (1H, m) , 3.76-3.67 (1H, m) , 3.36-3.32 (1H, m), 3.03-2.95 (1H, xa), 2.83-2.72 (2H, m) , 2.40-2.31 (4H, m), 2.27 (3H, s), 2.03-1.92 (2H, m) , 1.75-1.61 (2H, m) .
Ejemplo 127 N-{ (2S) -3- [4- (3, 4-Diclorofenoxi ) piperidin-l-il] -2- idroxi-2-metilpropil }-l-oxo-l , 2-dihidroisoquinolin-4-carboxamida Preparado como se describe en el Ejemplo 1, siguiendo la Preparación 9. EM (APCI) 504/506/508 (M+H) F ¾ RM .5 (CD3OD) 8.37 (1H, d) , 8.18 (1H, d) , 7.78 (1H, t), 7.59 (1H, s), 7.58 (1H, t) , 7.37 (1H, d) , 7.07 (1H, d) , 6.86 (lH dd), 4.33-4.28 (1H, xa) , 3.60-3.45 (2H, m) , 3.04-2.92 (2H, m) , 2.60-2.45 (4H, m) , 1.98-1.86 (2H, m) , 1.72-1.60 (2H, m) , 1.25' (3H, s) .
Ejemplo 128 N-{ (25) -3- [4- (3, 4-Diclorofenoxi) piperidin-l-il] -2-hidroxi-2-metilpropil }-2-oxo-l, 2-dihidroquinolin-4-carboxamida Preparado como se describe en el Ejemplo 1, siguiendo la Preparación 9. EM (APCI) 504/506/508 (M+H)* ¾ RM 5 (CDC13) 7.93 (1H, d) , 7.53 (1H, t) , 7.34-7.20 (4H, m) , 6.98 (1H, d) , 6.75-6.69 (2H, m) , 4.32-4.22 (1H, ra), 3.68-3.40 (2H, m) , 3.00-2.80 (2H, ra) , 2.70-2.48 (4H, ra), 2.00-1.86 (2H, ra) , 1.84-1.72 (2H, m) , 1.26 (3H, s) .
Ejemplo 129 N-{ (2S) -3- [4- (3, -Diclorofenoxi)piperidin-l-il] hidroxi-2-metilpropil }-4-oxo-3, 4-dihidronaftalacin-1-carbo mida Preparado como se describe en el Ejemplo 1, siguiendo la ' Preparación 9. EM (APCI) 505/507/509 (M+H) ~ ¾ RMN d (CDC13) 10.18 (1H, bs), 9.15. (1H, d) , 8.44 (1H, d), 8.06 (1H, bd s) , 7.89 (1H, t) , 7.81 (1H, t) , 7.31 (1H, d) , 7.01 (1H, d) , 6.78 (1H, dd) , 4.35-4.25 (1H, m) , 3.58-3.37 (2H, m) , 3.04-2.82 (2H, m) , 2.66-2.46 (4H, m) , 2.06-1.96 (2H, m) , 1.94-1.80 (2H, m) , 1.23 (3H, s) .
Ejemplo 130 (2S) -N- { (2S) -3- [4- (3, 4-Diclorofenoxi ) piperidin-1-il] -2~hidroxi-2-metilpropil}-2-hidroxi-2-fenetanamida Preparado como se describe en el Ejemplo 1, siguiendo la Preparación 9. EM (APCI) 467/469/471 (M+H)+ ¾ RMN d (CDC13) 7.46-7.29 (6H, m) , 6.98 (1H, d) , 6.78 (1H, bd s), 6.75 (1H, dd) , 5.08 (1H, s), 4.28-4.20 (1H, m) , 3.71 (1H, bd s) , 3.35-3.20 (2H, m) , 2.86-2.69 (2H, ja), 2.53-2.39 (2H, m) , 2.31 (2H, s), 1.97-1.85 (2H, m) , 1.82-1.70 (2H, m) , 1.04 (3H, s) .
Ejemplo 131 N-{ (2R) -3- [4- (4-cloro-2-metilfenoxi) piperidin-il] -2-hidroxipropil }-1-oxo-l, 2-dihidroisoquinolin-4-carboxamida Preparado como se describe en el Ejemplo 1, siguiendo la Preparación 10. EM (APCI) 470/472 (M+H) " 1H RM 5 (CD3OD) 8.25 (1H, d) , 8.08 (1H, d) , 7.67 (1H, t), 7.48 (2H, t), 7.05-6.96 (2H, m) , 6.77 (1H, d) , 4.36-4.25 (1H, m) , 3.98-3.87 (1H, m) , 3.45 (1H, dd) , 3.28 (1H, dd), 2.80-2.67 (2H, m) , 2.49-2.34 (4H, m) , 2.08 (3H, s) , 1.98-1.84 (2H, m) , 1.78-1.64 (2H, m) .
Ejemplo 132 N- ( (2R) -3- {4- [2- (Aminocarbonil ) -3, 4-diclorofenoxi] piperidin-l-il } -2-hidroxipropil) -1-oxo-l , 2-dihidroisoquinolin-4-carboxamida El producto de la amina cruda obtenido a partir de la Preparación 11, se disolvió nuevamente en diclorometano y se trató con diisopropiletilamina (0.85 mi) y cloruro de 1-oxo-1, 2-dihidroisoquinolin-4-carbonilo (0.40 g) , a temperatura ambiente. La reacción se enfrió rápidamente con una solución acuosa saturada de hidrógeno carbonato de sodio y la mezcla se concentró in vacuo, se azeotropió con tolueno. La extracción del residuo sólido en diclorometano/metanol, filtración de sólidos y la cromatografía en silice (diclorometano : amoníaco 7N en metanol/15 : 2) , dio el compuesto objetivo como un sólido blanco (0.31 g) . EM (APCI) 533/535 (M+H) " XR RM d (CD3OD) 8.25 (1H, d) , 8.12 (1H, d) , 7.69 (1H, m) , 7.55 (1H, s), 7.49 (1H, m) , 7.44 (1H, d) , 7.05 (1H, d) , 4.20 (1H, m) , 3.55-2.96 (10H, m) , 2.25-1.98 (4H, m) .
Ejemplo 133 3-Ciano-N- { (2S) -3- [4- (3, 4-diclorofenoxi)piperidin-1-il] -2-hidroxipropil }bencensulfonamida Se agregó cloruro de 3-cianobencensulfonilo (0.127 g, 0.63 mmol) , a una solución de (2R) -l-amino-3- [4- (3, -diclorofenoxi ) iperidin-l-il] propan-2-ol (0.200 g, 0.63 mmol), en 4 mi de piridina a 0°C. Después de 30 minutos, la •reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó por 2 horas. La reacción se concentró bajo vacío, y el residuo se dividió entre hidrogencarbonato de sodio acuoso al 10% y acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, después con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. El material crudo se purificó en gel de sílice (0 a 5% de amoníaco 7N en etanol/diclorometano) , para proporcionar el compuesto del título como una espuma blanca (0.120 g) .
EM (ERI) 484/486 (M+H) ~ -H RMN d (DMSO) 8.22 (1H, d) , 8.16-8.07 (2H, d) 7.82 (2H, t), 7.50 (1H, d) , 7.25 (1H, d) , 6.97 (1B, dd) 4.71 (d, 1H) , 4.47-4.34 (1H, m) , 3.63-3.51 (1H, m) , 2.9 (1H, dd) , 2.71 (1H, dd) , 2.69-2.55 (2H, m) , 2.32-2.12 (4H m) , 1.95-1.79 (2H, m) , 1.65-1.45 (2H, m) , 1.65-1.45 (2H m) .
Ejemplo 134 5- [ ( { (2S) -3- [4- (3, 4-Diclorofenoxi)piperidin-l-il] 2-hidroxipropil lamino) -sulfonil] -2-metoxibenzamida Preparado como se describe en el Ejemplo 133, siguiendo la Preparación 7 usando cloruro de 3- (aminocarbonil) -4-metoxibencensulfonilo . EM (APCI) 531/533 (M+H)" XH RMN d (DMSO) 8.20 (1H, d) , 7.87 (1H, dd) , 7.73 (2H, s), 7.55 (1H, s) , 7.49 (1H, d) , 7.32 (1H, d) , 7.25 (1H, d) , 6.97 (1H, dd) , 4.67 (1H, d) , 4.41 (1H, septeto), 3.96 (3Hf s), 3.58 (1H, q) , 2.82 (1H, d) , 2.68-2.57 (3H, m) , 2.30-2.16 (4H, m) , 1.91-1.82 (2H, m) , 1.60-1.49 (2H, m) .
Ejemplo 135 Sal de acetato de N- { (25) -3- [4- (3, -diclorofenoxi) iperidin-l-il] ~2-hidroxipropil}~l-oxo-l, 2-dihidroisoquinolin-4-sulfonamida Se trató (2R) -l-amino-3- [4- (3, 4-diclorofenoxi)piperidin-l-il]propan-2-ol (0.15 g) en piridina (2 .mi), con cloruro de l-oxo-1,2-díhidroisoquinolin-4-sulfonilo (0.11 g) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 18 horas. Después de más adiciones del cloruro de sulfonilo (0.05 g) y agitación por 24 horas, el solvente se evaporó. La purificación por cromatografía en columna y CLAR de fase inversa (Columna de Simetría C8 y acetonitrilo/acetato de amonio acuoso al 0.1%) proporcionó el compuesto del título como un sólido blanco (0.06 g) . EM (APCI) 526/528 (?+? ¾ RM 5 (DMSO) 8.39 (1H, d) , 8.32 (1H, d) , 7.95 (1H, s), 7.86 (1H, ddd) , 7.64 (1H, t) , 7.39 (1H, d) , 7.11 (1H, d) / 6.89 (1H, dd) , 4.45-4.39 (1H, m) , 3.82-3.75 (1H, m) , 3.34 (1H, s), 2.97 (1H, dd) , 2.92 (1H, dd) , 2.81-2.72 (2H, m) , 2.55-2.42 (2H, m) , 2.02-1.92 (2H, m) , 1.95 (3H, s, OAc) , 1.82-1.72 (2H, m) .
Ejemplo 136 N-{ (2S) -3- [4- (3, 4-Diclorofenoxi)piperidin-l-il] -2-hidroxipropil }-2, 4-difluorobencensulfonamida Preparado como se describe en el Ejemplo 133, siguiendo la Preparación 7 usando cloruro de 2,4-difluorobencensulfonilo . EM (APCI) 493/495 (M+H)÷ ? RM d (DMSO) 7.94 (1H, s) , 7.86 (1H, td) , 7.55 (1H, ddd) , 7.49 (1H, d)', 7.28 (1H, ddd) , 7.25 (1H, d) , 6.97 (1H, dd) , 4.69 (1H, d) , 4.42 (1H, septeto), 3.60 (1H, sexteto), 2.96 (1H, dd) , 2.81 (1H, dd) , 2.68-2.58 (2H, m) , 2.34-2.16 (4H, m) , 1.91-1.82 (2H, ra), 1.60-1.49 (2H, m) .
Ejemplos adicionales de compuestos de la invención, los cuales han sido preparados de conformidad con el Ejemplo 133, siguiendo la Preparación 7, se listan ahora en la siguiente tabla.
Ejemplo Nombre (M+H)÷ 137 N-{ (2S)-3-[4-(3,4-diclorofenoxi)piperidin-l~ 396 il] -2-hidroxipropil }-metansulfonamida 138 N-{ (2S) -3- [4- (3, 4-diclorofenoxi) piperidin-1- 458 il ] -2-hidroxipropil } -bencensulfonamida 139 N-{ (2S)-3-[4- ( 3, 4-diclorofenoxi ) iperidin-1- 472 il] -2-hidroxipropil } -1-fenilmetansulfonamida 140 N-{ (2S)-3-[4- (3,4-diclorofenoxi)piperidin-l~ 488 il ] -2-hidroxipropil } -4-metoxibencen- sulfonamida 141 N-({5-[({ (2S)-3-[4-(3/4- 597 diclorofenoxi) iperidin-l-il] -2- hidroxipropil }amino) sulfonil] -2- tienil }metil ) enzamida 142 4-ciano-N-{ (2S) -3- [4- (3, 4- 483 diclorofenoxi ) piperidin-l-il] -2- hidroxipropil Jbencensulfonamida 143 N-{5-[({ (2S)-3-[4-(3,4- 536 diclorofenoxi ) iperidin-l-il] -2- hidroxipropil lamino) sulfonil] -4-metil-l, 3- tiazol-2-il } acetamida 144 N-{ (2S) -3- [4- (3, 4-diclorofenoxi) piperidin-1- 464 il] -2-hidroxipropil } tiofen-2-sulfonamida 145 Ácido 4-[ ({ (2S)-3-[4-(3,4- 502 diclorofenoxi)piperidin-l-il] -2- hidroxipropil lamino) sulfonil] benzoico 146 N-{ (2S) -3- [4- (3, 4-diclorofenoxi ) piperidin-1- 518 il] -2-hidroxipropil} -2, 5- dimetoxibencensulfonamida 147 N-{ (2S) -3- [4- (3, 4-diclorofenoxi ) piperidin-1- 604 il] -2-hidroxipropil } -4- (fenilsulfonil) tiofen- 2-sulfonamida 148 -N-{ (2S) -3- [4- (3, 4-diclorofenoxi ) iperidin-1- 531 il] -2-hidroxipropil } -5- (1 , 3-oxazol-5- il) tiofen-2-sulfonamida 149 N- { (2S) -3- [4- (3, -diclorofenoxi ) piperidin-1- 612 il] -2-hidroxipropil } -5- [l-metil-5- (trifluorometil) -lH-pirazol-3-il] tiofen-2- sulfonamida 150 N-{ (2S) -3- [4- (3, 4-diclorofenoxi ) piperidin-1- 541 il] -2- idroxipropil}-5- (piridin-2-il) tiofen~ 2-sulfonamida 151 5-cloro-N-{ (2S) -3- [4- (3, 4- 510 diclorofenoxi ) iperidin-l-il] -2- hidroxiprbpil } -1 , 3-dimetil-lH-pirazol-4- sulfonamida 152 N-{ (2S)-3-[4- ( 3, 4-diclorofenoxi ) iperidin-1- 477 il] -2- idroxipropil } -3, 5-dimetilisoxazol-4- sulfonamida 153 N-{ (2S) -3- [4- (3, 4-diclorofenoxi) piperidin-1- 516 il ] -2-hidroxipropil} -2,1, 3-benzotiadiazol-4- sulfonamida 154 N-{ (2S) -3- [4- (3, 4-diclorofenoxi) iperidin-1- 462 il] -2-hidroxipropil } -l-metil-lH-imidazol-4- sulfonamida 155 N-{ (2S) -3- [4- (3, -diclorofenoxi ) iperidin-1- 500 il] -2-hidroxipropil}-2, 1, 3-benzoxadiazol-4- sulfonamida 156 N- { (2S) -3- [4- (3, -diclorofenoxi) piperidin-1- 531 il] -2- idroxipropil}-5- (isoxazol-3-il) tiofen- 2-sulfonamida 157 3- [ ( { (2S) -3- [4- (3, 4-diclorofenoxi)piperidin- 522 1-il] -2-hidroxipropil }amino) sulfonil] tiofen- 2-carboxilato de metilo 158 2, 6-difcloro-N- { (2S)-3-[4- (3, - 526 diclorofenoxi ) iperidin-l-il] -2- idroxipro il }bencensulfonamida 159 N- { (2S) -3- [4- (3, 4-diclorofenoxi ) piperidin-i- 472 il] -2-hidroxipropil} -3-metilbencer.sulfonamida 5 160 3-cloro-N-{ (2S) -3- [4- (3, 4- 492 diclorofenoxi ) piperidin-l-il] -2- idroxipropil Ibencensulfonamida 161 N- { (2S) -3- [4- (3, 4-diclorofenoxi) iperidin-1- 424 il] -2-hidroxipropil }propan-2-sulfonamida 162 N-{ (2S) -3- [4- (3, 4-diclorofenoxi ) piperidin-1- 424 -J^Q il] -2-hidroxipropil }propan-l-sulfonamida 163 N-{ (2S) -3- [4- (3, 4-diclorofenoxi ) piperidin-1- 538 il ] -2-hidroxipropil } -5-metil-l-fenil-lH- pirazol- -sulfonamida 164 3-cloro-N-{ (2S) -3- [4- (3, 4- - 506 diclorofenoxi ) piperidin-l-il] -2- hidroxipropil } -2-metilbencensulfonamida 15 165 5- [ ({ (2S) -3- [4- (3, -diclorofenoxi )piperidin- 520 1-il] -2-h.idroxipropil Jamino) sulfonil] -2- metil-3-furoato de metilo 166 5- [ ( { (2S) -3- [4- (3, -diclorofenoxi) piperidin- 519 1-il] -2-hidroxipropil } amino) sulfonil] -1- metil-lH-pirrol-2-carboxilato de metilo 20 167 N-{ (2S)-3-[4- (3,4-diclorofenoxi)piperidin-l- 518 il] -2-hidroxipropil} -3, - dimetoxibencensulfonamida 168 5-cloro-N-{ (2S) -3- [4- (3, - 498 diclorofenoxi) piperidin-l-il] -2- hidroxipropil }tiofen-2-sulfonamida 25 169 N-{ (2S) -3- [4- (3, 4-diclorofenoxi ) iperidin-1- 544 il] -2-hidroxipropil } -6- (morfolin-4- 11 ) piridin-3-sulfonaraida 170 N-{2-cloro-4-[ ({ (2S)-3-[4-(3, 4- 549 diclorofenoxi) piperidin-l-il ] -2- 5 hidroxipropil}amino) sulfonil] fenil}acetamida 171 N-{ (2S) -3- [4- (3, 4-diclorofenoxi ) iperidin-1- 542 il ] -2- idroxipropil } -2 , 3-dihidroxiquinoxalin- 6-sulfonamida 172 N-{ (2S) -3- [4- (3, 4-diclorofenoxi ) iperidin-1- 518 il] -2- idroxipropil}~2, 4- -^Q dimetoxibencensulfonamida 173 5-t ({ (2S) -3- [4- (3, -diclorofenoxi)piperidxn- 531 1-il] ~2-hidroxipropil}amino) sulfonil] -2- metoxi enzamida 174 N-{ (2S) -3- [4- (3, -diclorofenoxi ) iperidin-1- 472 il ] -2-hidroxipropil } -2-metilbencensulfonamida 175 N-{ (2S)-3- [4- (3, -diclorofenoxi ) iperidin-1- 493 15 il] -2-hidroxipropil }-2, 4-dimetil-l, 3-tiazol- 5-sulfonamida 176 N-{ (2S) -3- [4- (3, -diclorofenoxi ) piperidin-1- 526 il ] -2-hidroxipropil } -2-hidroxiquinoxalin- 6- sulfonamida 177 N-{ (2S) -3- [4- (3, 4-diclorofenoxi ) piperidin-1- 529 20 il] -2- idroxipropil } -4-metil-3, 4-dihidro-2H- 1, 4-benzoxacin-7-sulfonamida 178 N-{ (2S) -3- [4- (3, -diclorofenoxi ) iperidin-l- 459 il ] -2-hidroxipropil }piridin-3-sulfonamida 179 4'-ciano-N-{ (2S) -3- [4- (3, 4- 559 diclorofenoxi)piperidin-l-il] -2- 25 idroxipropil }bifenil-2-sulfonamida 180 N-{ (2S')-3-[4-(3,4-diclorofenoxi)piperidin-l- 476 il ] -2-hidroxipropil } -1 , 2-dimetil-lH-imidazol- 4-sulfonamida 181 4-acetil-N-{ (2S)-3-[4- (3,4- 500 diclorofenoxi) piperidin-l-il] -2- 5 hidroxipropil } encensulfonamida 182 N-{ (2S) -3- [4- (3, 4-diclorofenoxi ) iperidin-1- 536 il] -2-hidroxipropil}-4- (metilsulfonil) bencensulfonamida 183 2-cloro-4-ciano-N-{ (2S) -3- [4- (3, 4- 517 diclorofenoxi ) -piperidin-l-il] -2- -^Q hidroxipropil }bencensulfonamida 184 N-{ (2S)-3-[4- <3,4-diclorofenoxi)piperidin-l~ 490 il] -2-hidroxipropil }-l, 3, 5-trimetil-lH- pirazol-4-sulfonamida Ejemplo 185 N- [ {2R) -3- [4- (3, 4-Diclorofenoxi) -1-piperidinil] hidroxipropil] -1, 4-dihidro-4-oxo-3-quinolincarboxamida Preparado como se en el Ejemplo 1, siguiendo la Preparación 7 usando ácido 4-oxo-l,-4-dihidroquinolin-3- carboxilico . EM (APCI) 490/492 (M+H) + 25 2H RMN 5 (DMSO) 10.21 (5H, t) , 8.74 (6H, s) , 8.26 (6H, dd) , 7.74 (10H, ddd) , 7.68 (8H, d) , 7.49 (11H, d) , 7.48-7.44 (11H, m) , 7.25 (6H, d) , 6.98 (6H, dd) , 4.80 (4H, s) , 4.44 (6H, septeto), 3.75 (6H, s) , 3.55 (7H, ddd) , 3.26-3.19 (20H, m) , 2.78-2.68 (12H, m) , 2.34 {20H, d) , 2.33-2.25 (24H, m) , 1.96-1.88 (12H, m) , 1.69-1.58 (12H, m) .
Ejemplo 186 Sal de acetato de N-{ (25) -3- [4- (4-cloro-2 metilfenoxi) piperidin-l-il] -2-hidroxipropil }-l~oxo~l, 2-dihidroisoquinolin-4-carboxamida Preparado como se describe en el Ejemplo 35, siguiendo la Preparación 10 usando (2S) -oxiran-2-ilmetil-3-nitrobencensulfonato y cloruro de l-oxo-1,2-dihidroisoquinolin-4-carbonilo . EM (APCI) 470/472 (M+H) + ½ KMN d (DMSO) 8.32 (1H, t) , 8.22 (2H, d) , 7.73 (1H, td) , 7.52 (??,' td) , 7.52 (1H, s), 7.20 (1H, d) , 7.14 (1H, dd) , 6.98 (1H, d) , 4.38 (1H, septeto), 3.81 (1H, quinteto), 3.43-3.36 (1H, m) , 3.18-3.11 (1H, m) , 2.75-2.63 (2H, m) , 2.42-2.28 (4H, m) , 2.14 (3H, s), 1.94-1.84 (2H, m) , 1.88 (3H, s, OAc) , 1.70-1.58 (2H, m) .
Ejemplo 187 N-{ (25) -3- [4- (3, 4-Diclorofenoxi).piperidin-l-il] -2- idroxipropil}~l-oxo-l , 2-di idroisoquinolin-4-carboxamida Preparado como se describe en el Ejemplo 35, siguiendo la Preparación 14 usando cloruro de 1-oxo-l, 2-dihidroisoquinolin-4-carbonilo . EM (7APCI) 490/492/494 (?+?G RM d (CD3OD) 8.40 (1H, d) , 8.21 (1H, (1H, t) , 7.54 (1H, t) , 7.50 (1H, s), 7.32 (1H, d) , 7.00 (1H d) , 6.76 (1H,. dd) , 4.36-4.24 (1H, m) , 3.99-3.93 (1H, d) 3.73-3.68 (1H, d) , 3.33-3.28 (1H, m) , 2.96-2.84 (1H, m) 2.75-2.30 (5H, m) , 2.04-1.94 (2H, m) , 1.88-1.76 (2H, s) .
Ejemplo 188 N-{ (25) -3- [4- (3, 4-Diclorofenoxi) piperidin-l-il] -2-hidroxipropil }-1-oxo-l, 2-dihidroisoquinolin-4-carboxamida Preparado como se describe en el Ejemplo 35, siguiendo la Preparación 15 usando cloruro de 1-oxo-l, 2-dihidroisoquinolin-4-carbonilo .
+ EM (APCI) 504/506/508 (M+H) RMN d (CD3OD) 8.38 (1H, d) , 8.19 (1H, (1H, t), 7.61 (1H, t), 7.60 (1H, t) , 7.38 (1H, d) , 7.09 (1H, d) r 6.87 (1H, dd) , 4.37-4.30 (1H, m) , 3.64 (1H, d) , 3.42 (1H, d) , 3.03-2.83 (2H, m) , 2.60-2.46 (4H, m) , 1.96-1.86 (2H, m) , 1.72-1.60 (2H, m) , 1.26 (3H, s) .
Ejemplo 189 N-{ (2J¾)-3-[4- (3, 4-Diclorofenoxi)piperidin-l-il]-2-hidroxipropil}-7- [ (metilamino) sulfonil] -1-oxo-l, 2-dihidroisoquinoil-4-carboxairiida Se trató ácido 7- [ (metilamino) sulfonil] -1-oxo-l , 2-dihidroisoquinolin-4-carboxílico (0.1 g) en dimetilformamida (7ml), con N, N-carbonildiimidazol (0.06 g) , y la mezcla se calentó a 55°C por 45 minutos. Se agregó (2R) -l-amino-3- [4- (3, 4-diclorofenoxi)piperidin-l-il]propan-2-ol (0.11 g) en dimetilformamida (1 mi) , y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 18 horas. Se agregó 1 gota de agua y el solvente se evaporó. La purificación usando CLAR de fase inversa (columna de Simetría C8) y acetonitrilo/acetato de amonio acuoso como eluyente, proporcionó el compuesto de titulo como un sólido blanco (0.03 g) .
EM (APCI) 583/585 (M+H) ÷ -H RMN 5 (DMSO) 8.59 (1H, s) , 8.44 (1H, d) , 8.42 (1H, t), 8.04 (1H, dd) , 7.73 (1H, s) , 7.62 (1H, s) , 7.49 (1H, d), 7.25 (1H, d) , 6.98 (1H, dd) , 4.79 (1H, s) , 4.44 (1H, septeto), 3.80 (1H, quinteto), 3.45-3.37 (1H, m) , 3.18-3.11 (1H, m) , 2.81-2.69 (2H, m) , 2.42 (3H, s) , 2.39-2.25 (4H, m) , 1.96-1.87 (2H, m) , 1.66-1.55 (2H, m) .
Ejemplo 190 Sal de acetato de N- { (2R) -3- [4-diclorofenoxi) piperidin-l-il] -2~hidroxipropil}-7- { [ (2-hidroxietil) amino] sulfonil }-l-oxo-l, 2-dihidroisoquinolin-carbo mida Preparado como se describe en el Ejemplo 189, siguiendo la Preparación 7 usando ácido 1, 2-dihidro-7- [ [ (2-hidroxietil) amino] sulfonil] -l-oxo-4-isoquinolincarboxilico . EM (APCI) 613/615 (M+H) + ¾ RMN 6 (DMSO) 8.61 (1H, s) , 8.42 (1H, d) , 8.42 (1H, t) , 8.07 (1H, dd) , 7.71 (1H, s) , 7.49 (1H, d) , 7.25 (1H, d) , 6.98 (1H, dd) , 4.44 (1H, septeto), 3.81 (1H, quinteto), 3.46-3.37 (1H, m) , 3.35 (2H, t) , 3.18-3.10 (1H, m) , 2.80-2.68 (2H, m) , 2.80 (2H, t) , 2.42-2.25 (4H, m) , 1.96-1.87 .(2H, m) , 1.88 (3H, s, OAc) , 1.66-1.55 (2H, m) Ejemplo 191 7-[ (Ciclopropilamino) sulfonil] -N-{ {2R) -3- [4- (3, 4~ diclorofenoxi) piperidin-l-il] -2-hidroxipropil } -1-oxo-l, 2-dihidroisoquinolin-4-carboxamida Preparado como se describe en el Ejemplo 189, siguiendo la Preparación 7 usando ácido 7-[ (ciclopropilamino) sulfonil] -1, 2-dihidro-l-oxo-4-isoquinolincarboxilico EM (APCI) 609/511 (M+H) + 1H RMN 6 (DMSO) 8.46 (1H, s) , 8.44 (1H, d) , 8.41 (1H, t), 8.07 (1H, dd), 7.72 (1H, s) , 7.49 (1H, d) , 7.25 (1H, d) , 6.98 (1H, dd), 4.78 (1H, s) , 4.44 (1H, septeto), 3.81 (1H, quinteto), 3.45-3.38 (1H, m) , 3.18-3.10 (1H, m) , 2.81-2.69 (2H, m), 2.42-2.25 (4H, m) , 2.15-2.09 (1H, ) , 1.96-1.86 (2H, m) , 1.66-1.54 (2H, m) , 0.50-0.44 (2H, m) , 0.38-0.32 (2H, m) .
Ejemplo 192 Sal de acetato de 7- (Azetidin-1-ilsulfonil) -N-{ (2JR) -3- [4- (3, 4-diclorofenoxi) piperidin-l-il] -2-hidroxipropil } -1-oxo-l , 2-dihidroisoquinolin-4-carboxamida Preparado como se describe en el Ejemplo 189, siguiendo la Preparación 7 usando ácido 7- (azetidin-1-ilsulfonil ) -1-oxo-l , 2-dihidroisoquinolin~4-carboxílico . EM (APC1) 609/611 (M+H)÷ ¾ RMN d (DMSO) 8.53 (1H, t) , 8.52 (1H, d) , 8.44 (1H, t), 8.09 (1H, dd), 7.77 (1H, s) , 7.50 (1H, d) , 7.25 (1H, d) , 6.98 (1H, dd) , 4.43 (1H, septeto), 3.81 (1H, quinteto), 3.69 (4H, t), 3.47-3.37 (1H, m) , 3.21-3.10 (1H, m) , 2.83-2.68 (2H, m) , 2.40-2.24 (4H, m) , 2.05-1.86 (2H, m) , 1.97 (2H, quinteto), 1.88 (3H, s, OAc) , 1.68-1.53 (2H, m) .
Ejemplo 193 7- (Aminosulfonil) -N- { (2i¾) -3- [4- (3, 4-diclorofenoxi) piperidin-l-il] -2-hidroxipropil } -1-oxo-l , 2-dihídroisoquínolin-4-carboxamida Preparado como se describe en el Ejemplo 189, siguiendo la Preparación 7 usando ácido 7- (aminosulfonil) -1-oxo-1, 2-dihidroisoquinolin-4-carboxilico . EM (APCI) 569/571 (M+H) + 1H MN d (DMSO) 8.65 (1H, s), 8.40 (1H, d) , 8.39 Í1H, t) , 8.09 (1H, dd) , 7.69 (1H, s), 7.49 (1H, d) , 7.50 (2H, s), 7.25 (1H, d) , 6.98 (1H, dd) , 4.77 (1H, s), 4.44 (1K, septeto), 3.85-3.77 (1H, m) , 3.41 (1H, dt) , 3.14 (1H, dt, 2.81-2.69 (2H, m) , 2.41-2.25 (4H, m) , 1.96-1.86 (2H, m) , 1.67-1.54 (2H, m) .
Ejemplo 194 N-{ (2R) -3- [4- (3, 4-Diclorofenoxi)piperidin-l-il] -2-hldroxipropil }-7- [ (dimetilamino) sulfonil] -1-oxo-l, 2-dihidroisoquinolin-4-carboxaiaida Preparado como se describe en el Ejemplo 189, siguiendo la Preparación 7 usando ácido 7-[ (dimetilamino) sulfonil] -1-oxo-l, 2-dihidroisoquinolin-4-carboxilico . EM (APCI) 597/599 (M+H)+ ¾ BMN d (DMSO) 8.49 (1H, s), 8.48 (1H, d) , 8.43 (1H, t), 8.04 (1H, dd) , 7.75 (1H, s), 7.49 (1H, d) , 7.25 (1H, d) , 6.98 (1H, dd) , 4.44· (1H, septeto), 3.83 (1H, quinteto), 3.46-3.37 (1H, m) , 3.18-3.11 (1H, m) , 2.82-2.69 (2H, ) , 2.64 (6H, s), 2.42-2.26 (4H, m) , 1.95-1.86 (2H, m) , 1.89 (3H, s, OAc) , 1.60 (2H, dt) .
Ejemplo 195 Sal de acetato de N-{ (2R) -3- [4- (3, 4- Diclorofenoxi)piperidin-l-il] -2-hidroxipropil}-7- [ (3- idrox 3-metilazetidin-l-il) sulfonil] -1-oxo-l, 2-dihidroisoquinolin 4-carboxamida Preparado como se describe en el Ejemplo 189, siguiendo la Preparación 7 usando ácido 7- [ (3-hidroxi-3-metilazetidin-l-il) sulfonil] -1-oxo-l, 2~dihidroisoquinolin-4-carboxilico . EM (APCI) 639/641 (M+H) + ¾ RMN d (DMSO) 8.53 (1H, d) , 8.51 (1H, d) , 8.45 (1H, t) , 8.08 (1H, dd), 7.77 (1H, s) , 7.49 (1H, d) , 7.25 (1H, d) , 6.98 (1H, dd) , 4.44 (1H, septeto), 3.82 (1H, quinteto), 3.60 (2H, d) , 3.45 (2H, d) , 3.45-3.40 (1H, m) , 3.19-3.10 (1H, m) , 2.81-2.69 (2H, m) , 2.42-2.25 (4H, m) , 1.96-1.84 (2H, m) , 1.88 (3H, s, OAc) , 1.66-1.55 (2H, ra) .
Ejemplo 196 Sal de acetato de N- [ (2R) - 3- (4- {3, 4-Dicloro-2- [ (ciclopropilamino) carbonil] fenoxi}piperidin-l-il) -2-hidroxipropil] -1-oxo-l , 2-dihidroisoquinolin-4-carboxamida Preparado como se describe en el Ejemplo 35, siguiendo la Preparación 35 usando cloruro de l-oxo-1,2-dihidroisoquinolin-4-carbonilo . EM (APCI) 573/575 (M+H)+ XH RMM d (CD3OD) 8.25 (1H, d) , 8.09 (1H, d) , 7.68 (1H, s), 7.49 (1H, 3) , 7.48 (1H, t) , 7.38 (1H, d) , 6.97 (1H, d) , 4.54-4.48 (1H, m) , 4.03-3.97 (1H, m) , 3.44 (1H, dd) , 3.30 (1H, dd), 2.90-2.79 (2H, m) , 2.76-2.58 (5H, m) , 1.98-1.89 (2H, m) , 1.87-1.79 [2H, m) , 1.85 (3H, s, OAc) , 0.70-0.65 (2H, ) , 0.52-0.48 (2H, m) .
Ejemplo 197 N-{ (2R) -3- [4- ( 3-Cloro-4-cianofenoxi) iperidin-il] -2-hidroxipropil J-l-oxo-1, 2-dihidroisoquinolin-4-carboxamida Preparado como se describe en el Ejemplo 35, siguiendo la Preparación 24 usando cloruro de l-oxo-1,2-dihidroisoquinolin-4-carbonilo . EM (APCI) 481 (M+H)+ aH RMN d (CD3OD) 8.36 (1H, dd) , 8.19 (1H, d) , 7.86 (2H, d) , 7.77-7.75 (2H, m) , 7.57 (2H, td) , 7.12 (2H, d) , 4.62-4.56 (1H, m) , 4.07-4.01 (1H, m) , 3.57 (1H, dd) , 3.38 (1H, dd) , 3.08 (3H, s) , 2.98-2.88 (2H, m) , 2.66-2.55 (4H, m) , 2.12-2.04 (2H, m) , 1.92-1.83 (2H, m) .
Ejemplo 198 N- ( (2R) -2~Hidroxi-3~{4- [4-(raetilsulfonil) fenoxi]piperidin-l~il }propil) -1-oxo-l, 2-dihidroisoquinolin-4-carboxamida Preparado como se describe en el Ejemplo 35, siguiendo la Preparación 25 usando cloruro de 1-oxo-l, 2-di idroisoquinolin-4-carbonilo . EM (APCI) 500 (M+H)+ ¾ RMN d (CD3OD) 8.36 {lEr dd) , 8.19 (1H, d) , 7.86 (2H, d) , 7.77-7.75 (2H, m) , 7.57 (2H, td) , 7.12 (2H, d) , 4.62-4.56 (1H, m) , 4.07-4.01 (1H, m) , 3.57 (1H, dd) , 3.38 (1H, dd) , 3.08 (3H, s), 2.98-2.88 (2H, m) , 2.66-2.55 (4H, m) , 2.12-2.04 (2H, m) , 1.92-1.83 (2H, m) .
Ejemplo 199 N-{ {2R) -3- [4- (4-Cianofenoxi)piperidin-l-il] -2-hidroxipropil } -1-oxo-l , 2-dihidroisoquinolin-4-carboxamida Preparado como se describe en el Ejemplo 35, siguiendo la Preparación 26 usando cloruro de 1-oxo-l, 2-dihidroisoquinolin-4-carbonilo . EM (APCI) 447 (M+H)+ 'XH RMN d (DMSO) 8.31 (1H, t) , 8.22 (2H, d) , 7.75-7.71 (3H, m) , 7.54-7.50 (2H, m) , 7.12 (2H, d) , 4.80T4.73 (1H, m) , 4.56-4.49 (1H, m) , 3.83-3.77 (1H, ra), 3.42-3.35 (2H, m) , 3.18-3.11 (1H, m) , 2.81-2.71 (2H, m) , 2.41-2.27 (4H, m) , 1.98-1.91 (2H, ra) , 1.68-1.59 (2H, m) .
Ejemplo 200 N- ( (21?) -3- {4- [2- (Arainocarbonil) -4-clorofenoxi]piperidin-l-il}-2~hidroxipropil) -1-oxo-l, 2-dihidroisoquinolin-4-carboxamida Preparado como se describe en el Ejemplo 35, siguiendo la Preparación 33 usando cloruro de 1-oxo-l, 2-dihidroisoquinolin-4-carbonilo . EM (APCI) 499 (M+H)+ ¾ RMN d (CD3OD) 8.25 (1H, d) , 8.08 (1H, d) , 7.78 (1H, d), 7.67 (1H, td) , 7.48 (1H, t) , 7.47 (1H, s) , 7.35 (1H, dd) , 7.08 (lH,' d), 4.56-4.50 (1H, m) , 3.94-3.89 (1H, m) , 3.46 (1H, dd), 3.27 (1H, dd) , 2.79-2.70 (2H, m) , 2.46-2.36 (4H, m) , 2.03-1.95 (2H, m) , 1.82-1.73 (2H, m) .
Ejemplo 201 N- [ (2R) -3- (4-{4-Cloro-2- [ (metilamino) carbonil] fenoxi }piperidin-l-il ) -2- idroxipropil] -1-oxo-l, 2-dihidroisoquinolin-4-carboxamida Preparado como se describe en el Ejemplo 35, siguiendo la Preparación 32 usando cloruro de 1-oxo-l, 2-dihidroisoquinolin-4-carbonilo . EM (APCI) 513 (M+H) * ½ RÍ4 d (CD3OD) 8.25 (1H, d) , 8.09 (1H, d) , 7.67 (1H, td) , 7.63 (1H, d) , 7.48 (1H, s), 7.48 (1H, td) , 7.33 (1H, dd), 7.07 (1H, d) , 4.59-4.51 (1H, -m) , 4.01-3.94 (1H, m) , 3.46 (1H, dd) , 3.28 (1H, dd) , 2.92-2.80 (2H, m) , 2.83 (3H, s), 2.66-2.54 (4H, m) , 2.05-1.94 (2H, m) , 1.90-1.79 (2H, m) .
Ejemplo 202 Sal de acetato de 5-cloro-2- { [1- ( (2R) -2-hidroxi-3-{ f (1-oxo-l, 2-dihidroisoquinolin-4-il) carbonil] amino}propil) piperidin-4-il] oxi }benzoato de metilo Preparado como se describe en el Ejemplo 35, siguiendo la Preparación 31 usando cloruro de l-oxo-1,2-dihidroisoquinolin-4-carbonilo . EM (APC1) 513 (M+H)÷ XH RMN d (CD3OD) 8.25 (1H, dd) , 8.09 (1H, d) , 7.67 (1H, td), 7.60 (1H, d) , 7.49 (1H, s) , 7.48 (1H, td) , 7.38 (1H, dd) , 7.06 (1H, d), 4.59-4.54 (1H, m) , 4.05-3.99 (1H, m) , 3.76 (3H, s), 3.45 (1H, dd) , 3.30 (1H, dd) , 3.03-2.92 (2H, m) , 2.79-2.61 (4H, m) , 2.00-1.86 (4H, m) , 1.84 (3H, s, OAc) .
Ejemplo 203 Sal de trifluoroacetato de N- ( {2R) -3- { 4- (Aminosulfonil) -3, 4-diclorofenoxi]piperidin-l-il }-2- idroxipropil) -1-oxo-l , 2-dihidroisoquinolin~4-carboxamida Preparado como se describe en el E emplo 35, siguiendo la Preparación 40, usando cloruro de 1-oxo-l, 2-dihidroisoquinolin-4-carbonilo . EM (APCI) 569/571 (M+H)+ ZH RMN d (CD3OD) 8.26 (1H, d) , 8.09 (1H, d) , 7.71 (1H, t), 7,62 (1H, d) , 7.52 (1H, s), 7.48 (1H, t) , 7.18 (1H, d) , 5.02 (1H, s), 4.23-4.15 (1H, m) , 3.55 (1H, t) , 3.46-3.33 (5H, m) , 3.16-3.08 (2H, ra), 2.26 (2H, t) , 2.15-2.00 (2H, m) .
Ejemplo 204 Sal de acetato de N- [ (21?) -3- ( - { 3, -Dicloro-2-[ (metilamino) sulfonil] fenoxi }piperidin-l-il) -2-hidroxipropil] -1-oxo-l, 2-dihidroisoquinolín-4-carboxamida Preparado como se describe en el Ejemplo 35, siguiendo la Preparación 41, usando cloruro de 1-oxo-l, 2-dihidroisoquinolin-4-carbonilo . EM (APCI) 583/585 (M+H) + ½ RM d (CD3OD) 8.25 (1H, d) , 8.08 (1H, d) , 7.69 (1H, td), 7.60 (1H, d) , 7.49 (1H, s) , 7.48 (1H, td) , 7.16 (1H, d) , 4.73-4.68 (1H, m) , 4.05-3.99 (lH,m), 3.44 (1H. dd) , 3.30 (1H, dd) , 3.15-3.04 (2H, m) , 2.78-2.63 (4H, m) , 2.52 (3H, s), 2.07-1.93 (4H, m) , 1.85 (3H, s, OAc) .
Ejemplo 205 Sal de acetato de N- [ {2R) -3- (4- {3, 4-Dicloro-2- [ (ciclopropilamino) sulfonil] fenoxi }piperidin-l-il) -2- idroxipropil] -1-oxo-l , 2-di idroisoquinolin-4-carboxamida Preparado como se describe en el Ejemplo 35, siguiendo la Preparación 42 usando cloruro de 1-oxo-l, 2-dihidroisoquinolin-4-carbonilo . EM (APCI) 609/611 (M+H)+ ¾ RMN d (CD3OD) 8.25 (1H, d) , 8.08 {1H, d) , 7.68 (1H, t), 7.61 (1H, d), 7.49 (1H, s) , 7.47 (1H, t) , 7.17 (1H, d) , 4.72-4.65 (1H, m) , 4.03-3.96 (1H, ra), 3.44 (1H, dd) , 3.30 (1H, dd)., 3.11-2.99 (2H, m) , 2.73-2.58 (4H, m) , 2.19-2.13 (1H, ra), 2.04-1.90 (4H, m) , 1.83 (3H, s, OAc) , 0.50-0.43 (4H, m) .
Ejemplo 206 N- { (2R) -3- [4- (3, 4-Cloro-4-cianofenoxi) piperidin-1-il] -2-hidroxipropil } -7- (metilsulfonal) -1-oxo-l, 2-dihidroisoquinolin-4-carboxamida Preparado como se describe en el Ejemplo 189, guiendo la Preparación 24, usando ácido 7- (metilsulfonil) - oxo-1, 2-dihidroisoquinolin-4-carboxilico .
EM (ÁPCI) 559 (?+·?) + 'E RMN d (CD3OD) 8.78 (1?, d) , 8.35 (1H, d) , 8.14 (1H, dd), 7.68 (1H, S), 7.60 (1H, d) , 7.12 (1H, d) , 6.95 (1H, dd) , 4.56-4.51 (1H, m) , 4.01-3.95 (1H, m) , 3.47 (1H, dd), 3.28 (1H, dd) , 3.10 (3H, s) , 2.94-2.85 (2H, m) , 2.64- 2.52 (4H, m) , 2.04-1.95 (2H, m) , 1.86 (3H, s), 1.83-1.74 (2H, m) .
Ejemplo 207 N-{ {2R) -3-{4- (4-Cloro-2-metilfenoxi)piperidin-l-il] -2-hidroxi~2-metilpropil}-6~ (metilsulfonil) -líf-indol-3-carboxamida Preparado como se describe en el Ejemplo 189, siguiendo la Preparación 10 usando ácido 6- (metilsulfonil) -líf-indol-3-carboxilico . EM (APCI) 520/522/524 (?+?G ¾ RMN d (CD3OD) 8.35 (1H, d) , 8.19 (1H, s) , 8.07 (1H, d), 7.69 (1H, dd) , 7.11 (1H, d) , 7.08 (1H, dd) , 6.88 (1H, d) , 4.56-4.48 (1H, m) , 4.20-4.12 (1H, m) , 3.57 (1H, dd) , 3.43 (1H, dd) , 3.19-3.12 (5H, s) , 3.03-2.98 (2H, m) , 2.94 (1H, dd) , 2.85 (1H, m) , 2.18 (3H, s) , 2.16-2.08 (2H, m) , 2.03-1.94 (2H, m) .
Ejemplo 208 N-{ {2R) -3- { - (3, -Diclorofenoxi) piperidin-l-il] -2-hidroxipropil } - 6- (metilsulfonil ) -l -indol-3-carboxamida Preparado como se describe en el Ejemplo 189, siguiendo la Preparación 8, usando ácido 6- (metilsulfonil) -líf-indol-3-carboxilico . EM (APCI) 540/542/544 (M+H) ÷ a? KM d (CD3OD) 8.35 (1H, d) , 8.34 (1H, s) , 8.06 (1H, d) , 7.69 (1H, dd) , 7.38 (1H, d) , 7.09 (1H, d) , 6.87 (1H, dd) , 4.50-4.43 (1H, m) , 4.12-4.06 (1H, m) , 3.57 (1H, dd) , 3.41 (1H, dd), 3.13 (3H, s), 3.07-2.99 (2H, m) , 2.81-2.68 (4H, m) , 2.12-2.04 (2H, m) , 1.94-1.82 (2H, m) .
Ejemplo 209 N-{ {2R) -3- [4- (3, 4-Diclorofenoxi)piperidin-l-il] -2-hidroxipropil }-7-fluoro-l-oxo-1, 2-di idroisoquinolin-4-carboxamida Preparado como se describe en el Ejemplo 189, siguiendo la Preparación 7 usando ácido 7-fluoro-l-oxo-1 , 2-dihidroisoquinolin-4-carboxilico .
EM (APCI) 508/510 (M+H)÷ ' 'E RMN d (DMSO) 11.73 (1H, S) , 8.39-8.26 (2H, m) , 7.88 (1H, dd), 7.64 (1H, td) , 7.54 (1H, s), 7.49 (1H, d) , 7.25 (1H, d) , 6.98 (1H, dd) , 4.79-4.71 (1H, m) , 4.48-4.38 (1H, m) , 3.85-3.75 (1H, m) , 3.46-3.34 (1H, m) , 3.19-3.09 (1H, m) , 2.82-2.65 (2H, m) , 2.43-2.23 (4H, m) , 1.97-1.84 (2H, m) , 1.67-1.53 (2H, m) .
Ejemplo 210 N-{ [2R) -3- [4- (4-Cloro-2-metilfenoxi) piperidin-1-il] -2-hidroxipropil } -7-fluoro-l-oxo-1 , 2-dihidroisoquinolin-4-carboxamida Preparado como se describe en el Ejemplo 189, siguiendo la Preparación 10, usando ácido 7-fluoro-l-oxo-1, 2-dihidroisoquinolin-4-carboxilico . EM (APCI) 488 (M+H)~ ¾ RMN d (DMSO) 8.42-8.28 (2H, m) , 7.88 (1H, dd) , 7.64 (1H, td) , 7.55 (1H, s), 7.20 (1H, d) , 7.14 (1H, dd) , 6.98 (1H, d), 4.43-4.33 (1H, m) , 3.85-3.75 (1H, m) , 3.45-3.34 (1H, m) , 3.20-3.08 (1H, m) , 2.75-2.60 (2H, m) , 2.42-2.25 (4H, m) , 2.14 (3H, s), 1.94-1.81 (2H, m) , 1.70-1.56 (2H, m) .
Ejemplo 211 N-{ {2R) -3- [4- (4-Cloro-2-metilfenoxi) piperidin-1-il] -2-hidroxipropil }-6~ (metilsulfonil) -1-oxo-l, 2-dihidroisoquinolin-4-carboxamida Preparado como se describe en el Ejemplo 189, siguiendo la Preparación 10, usando ácido 6- (metilsulfonil) -1-oxo-l, 2-dihidroisoquinolin-4-carboxilico . EM (APCI) 548 (M+H)+ RMN d (DMSO) 11.98 (1H, s) , 8.89 (1H, (1H, d) , 8.42 (1H, t), 8.01 (1H, dd) , 7.76-7.72 (1H, m) , 7.20 (1H, d) , 7.14 (1H, dd) , 6.98 (1H, d) , 4.77 (1H, d) , 4.43-4.34 (1H, m) , 3.86-3.77 (1H, xa) , 3.42 (1H, td) , 3.28 (3H, s), 3.17 (1H, quinteto), 2.77-2.63 (2H, m) , 2.42-2.29 (4H, m) , 2.14 (3H, s), 1.95-1.84 (2H, m) , 1.71-1.58 (2H, m) .
Ejemplo 212 N~ { {2R) -3- [4- (2, 4-Dicloro-3-metilrenoxi) piperidin- 1-il] -2-liidroxipropil }-6- (metilsulfonil) -1-oxo-l, 2-dihidroisoquinolin-4-carboxamida 2? - Preparado como se describe en el Ejemplo 189, siguiendo la · Preparación 13, usando ácido 6- (metilsulfonil) -1-oxo-l , 2-dihidroisoquinolin-4-carboxilico . EM (APCI) 581/583 (?+?G lE RMN 5 (DMSO) 11.97 (1H, d) , 8.89 (1H, d) , 8.44 (1H, d) , 8.42 (1H, t) , 8.01 (1H, dd) , 7.76-7.72 (1H, m) , 7.35 (1H, d) , 7.10 (1H, d) , 4.80-4.73 (1H, m) , 4.53-4.44 <1H, m) , 3.86-3.76 (1H, m) , 3.42 (1H, td) , 3.28 (3H, s) , 3.21-3.12 (1H, m) , 2.79-2.65 (2H, m) , 2.40 (3H, s), 2.42-2.30 (4H, ra) , 1.95-1.85 (2H, m) , 1.74-1.61 (2H, m) .
Ejemplo 213 Sal de acetato de N- { (2R) -3- [ 4- (3, Diclorofenoxi) iperidin-l-il] -2-hidroxipropil } -7-(metilsulfonil) -1-oxo-l, 2-dihidroisoquinolin-4-carboxamída Preparado como se describe en el Ejemplo 189, siguiendo la Preparación 7, usando ácido 7- (metilsulfonil) -1-oxo-1, 2-dihidroisoquinolin-4-carboxilico . EM (APCI) 568/566 (M+H)+ ¾ RMN d (DMSO) 8.70 (1H, s) , 8.46 (1H, d) , 8.16 (1H, dd) , 8.10 (1H, t) , 7.70 (1H, s) , 7.45 (1H, d) , 7.18 (1H, d) , 6.94 (1H, dd), 4.39 (1H, septeto), 3.82 (1H, quinteto), 3.42 (1H, dt), 3.30-3.09 (1H, m) , 3.22 (3H, s) , 2.82-2.67 (2H, m) , 2.45-2.27 (4H, m) , 1.99-1.80 (2H, m) , 1.89 (3H, s, OAc) , 1.72-1.53 (2H, m) .
Ejemplo 214 Sal de acetato de W-{ (2?) -3- [4- (3, Diclorofenoxi) piperidin-l-il] -2-hidroxipropil } -7- (metilsulfonil) -1-oxo-l, 2-dih.idroisoquinolin~4-carboxamida Preparado como se describe en el Ejemplo 189, siguiendo la Preparación 10, usando ácido 7- (metilsulfonil) -1-oxo-l , 2-dihidroisoquinolin-4-carboxilíco . EM (APCI) 548/550 (?+?G ?? RM d (DMSO) 8.68 (1H, d) , 8.48 (1H, d) , 8.43 (1H, t) , 8.20 (1H, dd) , 7.76 (1H, s), 7.21 (1H, d) , 7.15 (1H, dd), 6.98 (1H, d) , 4.84-4.72 (1H, m) , 4.46-4.31 (1H, m) , 3.88-3.74 (1H, m) , 3.49-3.34 (1H, m) , 3.28 (3H, s) , 3.22-3.08 (1H, m) , 2.78-2.60 (2H, m) , 2.44-2.24 (4H, m) , 2.14 (3H, s) , 1.98-1.79 (2H, m) , 1.74-1.54 (2H, m) .
Ejemplo 215 Sal de acetato de N- { (2R) -3- [4- (2, -Dicloro-3-metilfenoxi ) piperidin-l-il] -2-hidroxipropil }-7~ (metilsulfonil) -1-oxo-l, 2~dihidroisoquinolin-4~carboxamida Preparado como se describe en el Ejemplo 189, siguiendo la Preparación 13, usando ácido 7- (metilsulfonil) -1-oxo-l , 2-dihidroisoquinolin-4-carboxilico . EM (APCI) 582/584 (?+?G aH RMN d (DMSO) 8.68 (1H, d) , 8.47 (1H, d) , 8.44 (1H, t), 8.20 (1H, dd) , 7.76 (1H, s) , 7.35 (1H, d) , 7.10 (1H, d) , 4.53-4.44 (1H, m) , 3.81 (1H, quinteto), 3.42 (1H, dt) , 3.20-3.09 (1H, m) , 2.77-2.65 (2H, m) , 2.40 (3H, s) , 2.39-2.28 (4H, m) , 1.95-1.85 (2H, m) , 1.87 (3H, s, OAc) , 1.73-1.61 (2H, m) .
Ejemplo 216 N-{ (2R) -3- [4- (3, 4-Diclorofenoxi)piperidin-l-il]-2-hidroxipropil}-6- (metilsulfonil) -1-oxo dihidroisoquinolin-4-carboxamida Preparado como se describe en el Ejemplo 18 siguiendo la Preparación 7, usando ácido 5- (metilsulfonil) -oxo-1 , 2~dihidroisoquinolin-4-carboxílico . EM (APCI) 568/570 (?+?G Ejemplo 217 N-{ {2R) -3- [4- (3, 4-Diclorofenoxi)piperidin-l-il] -2-hidroxipropil } -6-fluoro-l-oxo-1, 2-dihidroisoquinolin-4-carboxamida Preparado como se describe en el Ejemplo 189, siguiendo la Preparación 7, usando ácido 6-fluoro-l-oxo-1, 2-dihidroisoquinolin-4-carboxílico . EM (APCI) 508/510 (M+H)+ 1H RMN d (DMSO) 11.70 (1H, d) , 8.34 (1H, t) , 8.28 (1H, dd), 8.03 (1H, dd) , 7.64 (1H, d) , 7.49 (1H, d) , 7.38 (1H, td) , 7.25 (1H, d), 6.98 (1H, dd) , 4.80-4.70 (1H, m) , 4.44 (1H, septeto), 3.87-3.73 (1H, m) , 3.45-3.36 (1H, m) , 3.14 (1H, quinteto), 2.84-2.66 (2H, m) , 2.43-2.21 (4K, m) , 1.99-1.84 (2H, m) , 1.69-1.51 (2H, m) .
Ejemplo 218 N-{ {2R)-3- [4- (4-Cloro-2-metilfenoxi) piperidin-l-il] -2-hidroxipropil}-6-fluoro-l-oxo-1, 2~dihidroisoquinolin-4-carboxamida Preparado como se describe en el Ejemplo 189, siguiendo la Preparación 10, usando ácido 6-fluoro-l-oxo-1, 2-dihidroisoquinolin-4-carboxilico . EM (APCI) 488/490 (M+H)+ Ejemplo 219 N-{ (2R) -3- [4- (4-Cloro-2-metilfenoxi)piperidin-l-il] -2-hidroxipropil} -2-OXO-4- (trifluorometil) -1,2-dihidropirimidin-5-carboxamida Preparado como se describe en el Ejemplo 35, siguiendo la Preparación 10, usando cloruro de 2-oxo-4- (trifluorometil) -1, 2-dihidropirimidin-5-carbonilo . EM (APCI) 489/491 (M+H)+ Ejemplo 220 N-{ {2R) -3- [4- (3, 4-Dicloro~3-metilfenoxi ) piperidin-1-il] -2-hidroxipropil } -2-oxo-4- (trifluorometil) -1, 2-dihidropiridin-5-carboxamida Preparado como se describe en el Ejemplo 35, siguiendo , la Preparación 13, usando cloruro de 2-oxo-4- (trifluorometil) -1, 2-dihidropirimidin-5-carbonilo . EM (APCI) 523/525 (M+H) T Ejemplo 221 Acetato de N- ( (2R) -3- { 4- [ 3, 4-Dicloro-2- (metilsulfonil) fenoxi] piperidin-l-il }-2-hidroxipropil) -1-oxo- 1, 2-dihidroisoquinolin-4-carboxamida Preparado como se describe en el Ejemplo 35, siguiendo la Preparación 48, usando cloruro de l-oxo-1,2- dihidroisoquinolin-4-carbonilo . EM (APCI) 566/570 (M+H)" a? KMN d (CD3OD) 8.35 (1H, d) , 8.18 (1H, d) , 7.78 (1H, t) , 7.76 (1H, d) , 7.58 (1H, s), 7.57 (1H, t) , 7.28 (1H, d) , 4.87-4.80 (1H, m) , 4.13-4.07 (1H, m) , 3.54 (1H, dd) , 3.40 (1H, dd) , 3.35 (3H, s) , 3.16-3.06 (2H, m) , 2.85-2.69 (4H, m) , • 2.16-2.00 (4H, m) , 1.94 (3H, s) .
Ejemplo 222 Sal ¦ de acetato de N- { (2R) -3- [4- (3, 4-Diclorofenoxi) piperidin-l-il] -2- idroxipropil } -6-oxo-4-{trifluorometil) -1, 6-dihidropiridin-3-carboxamida Preparado como se describe en el Ejemplo 35, siguiendo la Preparación ?, usando cloruro de 6-oxo-4- (trifluorometil) -1, 6-dihidropiridin-3~carbonilo, el cual se preparó por hidrólisis con hidróxido de amonio seguido por el tratamiento con cloruro de tionilo del nicotinoato de 6-cloro-4-trifluorometil metilo comercialmente disponible . EM (APCI) 508/510 (?+?G ½ Rffl 5 (DMSO) 8.35 (1H t) , 7.77 (1H, s) , 7.49 (1H, d), 7.25 (1H, d) , 6.98 (1H, dd) , 6.72 (1H, s), 4.43 (1H, septeto), 3.71 (1H, quinteto), 3.29 (1H, dt) , 3.06 (1H, dt) , 2.78-2.66 (2H, m) , 2.36-2.24 (4H, m) , 1.95-1.86 (2H, m) , 1.90 (3H, s), 1.65-1.54 (2H, m) .
Ejemplo 223 Sal de acetato de N-{ {2R) -3- [4- (4-Cloro-2-metilfenoxi) piperidin-l-il] -2-hidroxipropil }~6-axo-4- (trifluorometil) -1, 6-dihidropiridin-3-carboxamida Preparado como se describe en el Ejemplo 35, siguiendo la Preparación 10, usando cloruro de 6-oxo-4-(trifluorometil) -1, 6-dihidropiridin-3-carbonilo . (APCI) 488/490 ( +H) ½ RMN d (DMSO) 8.35 (1H, t) , 7.77 (1H, s) , 7.20 (1H, s), 7.15 (1H, dd) , 6.98 (1H, d) , 6.73 (1H, s) , 4.42-4.34 (1H, m) , 3.72 (1H, quinteto), 3.33-3.27 (1H, m) , 3.06 (1H, dt), 2.71-2.61 (2H, m) , 2.37-2.25 (4H, m) , 2.14 (3H, s) , 1.93-1.84 (2H, m) , 1.91 (3H, s) , 1.69-1.58 (2H, m) .
Ejemplo 224 N-{ (2R) -3- [4- (2, 4-Dicloro-3-metilfenoxi)piperidin~ l-il]-2-hidroxipropil}-6-oxo-4- ( trifluorometil) -1, 6-dihidropiridin-3-carboxamida Preparado como se describe en el Ejemplo siguiendo la Preparación 13, usando cloruro de 6-oxo-4-( trifluorometil) -1, 6-dihidropiridin-3-carbonilo . EM (APCI) 522/524 (M+H)÷ aH RMN d (DMSO) 8.32 (1H, t) , 7.79 (1H, s) , 7.35 (1H, d) , 7.10 (1H, d) , 6.69 (1H, s) , 4.49 (1H, septeto), 3.72 (1H, quinteto), 3.30 (1H, dt) , 3.07 (1H, dt) , 2.74-2.64 (2H, m) , 2.40 (3H/ s) , 2.37-2.25 (4H, m) , 1.94-1.84 (2H, m) , 1.S9 (3H, s) , 1.71-1.61 (2H, m) .
Ejemplo 225 N-{ {2R) -3- [4- (3, 4-Diclorofenoxi)piperidin-l-il] -2-hidroxipropil }-2- (2-oxoquinoxalin-l [2H) -il) cetamida Preparado como se describe en el Ejemplo 1, siguiendo la Preparación 7, usando ácido (2-oxoquinoxalin-l- {2H) -il) acético. EM (APCI) 505/507 (M+H)+ ¾ RMN d (CDC13) 8.37 (1H, s) , 7.92 (1H, d) , 7.61 (1H, t), 7.49 (1H, d) , 7.40 (1H, t) , 7.32 (1H, d) , 6.99 (1H, d), 6.74 (1H, dd) , 6.72 (1H, bd s), .4.91 (2H, m) , 4.36-4.26 (1H, m) , 3.86-3.76 (1H, m) , 3.52-3.42 (1H, m) , 3.26-3.18 (1H, m) , 2.88-2.80 (1H, m) , 2.63-2.53 (2H, m) , 2.40-2.26 (3H, m) , 2.06-1.92 (2H, m) , 1.87-1.73 (2H, m) .
Ejemplo 226 N-{ [2R) -3- [4- (3, 4-Diclorofenoxi)piperidin-l-il] -2-hidroxipropil } -3-oxo-3, 4-dihidroquinoxalin-l [2H) -carboxamida Preparado como se describe en el Ejemplo 35, siguiendo la Preparación 7, usando cloruro de 3-oxo-3,4-dihidroquinoxalin-1 (22?) -carbonilo . EM (APCI) 505/507 (M+H) XE RM d (CDC13) 8.26 (1H, s), 7.43 (1H, d) , 7.31 (1H, d), 7.19-7.09 (1H, m) , 6.99 (1H, d) , 6.94 (1H, d) , 6.75 (1H, dd), 5.72 (1H, t) , 4.44 (2H, s), 4.30-4.22 (1H, m) , 3.88-3.81 (1H, m) , 3.58-3.52 (1H, m) , 3.17-3.11 (1H, m) , 2.93-2.85 (1H, m) , 2.67-2.61 (1H, m) , 2.57-2.53 (1H, m) , 2.44-2.40 (1H, m) , 2.36-2.29 (2H, m) , 2.00-1.90 (2H, m) , 1.80-1.70 (2H, m) .
Ejemplo 227 N-{ {2R) -3- [4- (4-Cloro-2-metilfenoxi) piperidin-il] -2-hidroxipropil } -3- (trifluorometil ) -lif-pirazol-4-carboxamida Preparado como se describe en el Ejemplo 1 siguiendo la Preparación 10, usando ácido 3- (trifluorometil) lü~pirazol-4-carboxílico . EM (APCI) 460/462 (M+H)+ 1H RM d (DMSO) 8.41 (1H, s), 8.15 (1H, t), 7.20 (1H, d) , 7.14 (1H, dd) , 6.98 (1H, d) , 4.42-4.36 (1H, m) , 3.77-3.71 (1H, m) , 3.-39-3.33 (1H, m) , 3.10-3.04 (1H, m) , 2.73-2.63 (2H, m) , 2.36-2.26 (4H, m) , 2.14 (3H, s),l.92-1.82 (2H, m) , 1.70-1.60 (2H, m) .
Ejemplo 228 N- { (2R) -3- [ - (2, -Dicloro-3-metilfenoxi) piperidin-1-il] -2-hidroxipropil }-3- (trifluorometil) -l -pirazol-4-carboxamida Preparado como se describe en el Ejemplo 1, siguiendo la Preparación 13, usando ácido 3- (trifluorometil) -lif-pirazol-4-carboxílico . EM (APCI) 495/497 (M+H)+ 1H RMN d (DMSO) 8.41 (1H, s) , 8.15 (1H, t) , 7.34 (1H, d), 7.09 (1H, dd), 4.50-4.42 (1H, m) , 3.77-3.71 (1H, m) , 3.37-3.33 (1H, m), 3.10-3.04 (1H, m) , 2.74-2.64 (2H, m) , 2.39 (3H, s), 2.36-2.26 (4H, m, 1.96-1.86 (2H, m) , 1.69-1.62 (2H, m) .
Ejemplo 229 N-{ {2R) -3- {4- (3, 4-Diclorofenoxi)piperidin-l-il}-2-hidroxipropil }-l-oxo-l, 2-dihidro-2-metilisoquinolin-4-carboxamida Preparado como se describe en el Ejemplo 1, siguiendo la Preparación 7, usando cloruro de 2-metil-l-oxo-1 , 2-dihidroisoquinolin-4-carboxilico . EM (APCI) 504/506/508 (M+H)÷ ¾ RMN d (CDC13) 8.47 (1H, d) , 8.14 (1H, d) , 7.70 (1H, t),. 7.61 (1H, s), 7.53 (1H, t) , 7.33 (1H, d) , 7.00 (1H, d) , 6.76 (1H, dd) , 6.58 (1H, bd t) , 4.42-4.32 (1H, m) , 4.06-3.96 (1H, m) , 3.80-3.70 (1H, m) , 3.63 (3H; s), 3.44-3.34 (1H, m) , 3.02-2.92 (1H, ra) , 2.78-2.68 (2H, m) , 2.59-2.45 (3H, m) , 2.16-2.00 (2H, m) , 1.96-1.80 (2H, m) .
Ejemplo 230 N-{ {2R) -3-{4- (3, 4-Diclorofenoxi) iperidin-1-2-hidroxipropil } -2-oxo-l, 2-dihidro-l-metilquinolin-4-carboxamida Preparado como se describe en el Ejemplo 1, siguiendo la Preparación 1, usando ácido l-metil-2-???-1, 2-dihidroquinolin-4-carboxilico . EM (APCI) m/z 504/506/508 (M+H) a? RMN d (CDC13) 7.97 (1?, d) , 7.62 (lH,' t), 7.40 (1H, d) , 7.32 (.1H, d) , 7.28 (1B, t) , 7.00 (1H, d) , 6.83 (1H, s), 6..76 (1H, dd) , 6.72 (1H, t) , 4.39-4.31 (1H, m) , 4.04-3.94 (1H, m) , 3.78-3.70 (1H, m) , 3.72 (3H, s) , 3.47-3.37 (1H, m) , 3.00-2.90 (1H, m) , 2.75-2.67 (2H, m) , 2.56-2.42 (3H, m) , 2.10-1.94 (2H, m) , 1.94-1.78 (2H, m) .
Ejemplo 231 N-{ (2R) -3- [4- (3, 4-Diclorofenoxi)piperidin-l-il]-2-hidroxipropil }-8-fluoro-l-oxo-1 , 2-dihidroisoquinolin-4-carboxamida Preparado como se describe en el Ejemplo 35, siguiendo la Preparación 7, usando cloruro de 8-fluoro-l-oxo-1 , 2-dihidroisoquinolin-4-carbonilo . EM (APCI) 508/510 (?+?G Ejemplo 232 N-{ (2R) -3- [4- (4-cloro-2-metilfenoxi) piperidin-1-il] -2-hidroxipropil }-8-fluoro-l-oxo-1, 2-dihidroisoquinolin-4-carboxamida Preparado como se describe en el Ejemplo 35, siguiendo la Preparación 10, usando cloruro de 8-fluoro-l-oxo-1, 2-dihidroisoquinolin-4-carbonilo . EM (APCI) 488/490 (?+?G Ejemplo 233 N-{ (2R) -3- [4- (3, -Diclorofenoxi)piperidin-l-il] -2-hidroxipropil }~2-oxo-4- (trifluorometil) -1, 2-dihidropiridin-5-carboxamida Preparado como se describe en el Ejemplo 35, siguiendo la Preparación 7, usando cloruro de 2-oxo-4-(trifluorometil) -1, 2-dihidropirimidin-5~carbonilo . EM (APCI) 509/511 (?+? Ejemplo 234 N-{ (2R) -3- [4- (3, 4-Diclorofenoxi)piperidin-l-il] -2-hidroxipropil }-4-metil-2-oxo-l, 2-dihidropiriiaidin-5-carboxamida Preparado como se describe en el Ejemplo 35, siguiendo la Preparación 7, usando cloruro de 4~metil-2-oxo-1 , 2-dihidropirimidin-5-carbonilo .
EM (APCI) 455/457 (M+H) Ejemplo 235 Análisis Farmacológico: Ensayo de flujo de calcio [Ca~"J Eosinófilos humanos Se aislaron eosinófilos humanos a partir de sangre periférica anticoagulada EDTA, como se describe previamente (Hansel et al., J. Immunol. Methods, 1991, 145, 105-110). Las células se suspendieron nuevamente (5 x 10° mi"1) y se cargaron con 5 µ? de FLUO-3/AM + Pluronic F127 2.2 µ?/ml (Prueba molecular) en solución baja en potasio (LKS;.NaCl 118 mM, MgS04 0.8 mM; glucosa 5.5 mM, Na«C03 8.5 mM, KC1 5 mM, HEPES 20 mM, CaCl2 1.8 mM, BSA 0.1%, pH 7.4) por una hora a temperatura ambiente. Después de cargadas, las células se centrifugaron a 200 g por 5 minutos y se suspendieron nuevamente en L S a 2.5 x 106 mi"1. Las células entonces se transfirieron a placas FLIPr de 96 cavidades (placas de Poli-D-Lisina de Becton Dickinson, pre-incubadas con 5 uM de fibronectina por dos horas) , a 25 µ?/cavidad. La placa se centrifugó a 200 g por 5 minutos y las células se lavaron dos veces con LKS (200 µ?; a temperatura ambiente) . Se disolvió previamente, un compuesto de los Ejemplos en DMSO y se agregó a una concentración final de DMSO al 1% (v/v) . Los ensayos se iniciaron por la adición de una concentración A50 de eotaxina y se monitoreó el incremento temporal en fluorescencia fluo-3 (lEx = 490 nm y lEm = 520 nm) , usando un FLIPR (Lector de Placa Formadora de Imagen Fluorométrica, Dispositivo Molecular, Sunnyvale, U.S.A.). Los compuestos de los Ejemplos se encontraron ser antagonistas, si el incremento en fluorescencia inducida por eotaxina (un agonista CCR3 selectivo) se inhibe en una concentración de manera dependiente . La concentración de antagonistas requerida para inhibir la fluorescencia al 50%, puede ser usada para determinar el IC50 para el antagonista al receptor CCR3.
Ejemplo 236 Quimiotaxis eosinófila humana Se aislaron eosinófilos humanos a partir de sangre periférica anticoagulada- EDTA, como se describe previamente (Hansel et al., J". I munol . Methods, 1991, 145, 105-110). Las células se suspendieron nuevamente a 10 x 106 mi"1 en RP I que contiene 200 IU/ml de penicilina, 200 g/ml de sulfato de estreptomicina y se suplementaron con HIFCS al 10%, a temperatura ambiente. Se incubaron previamente eosinófilos (700 µ?) por 15 minutos a 37°C, con 7 µ? de ya sea vehículo o compuesto (concentración final requerida lOOx en DMSO al 10%) . La placa de quimiotaxis (Chemo x, poro de 3 µp?, Neurosonda) , se cargó agregando 28 µ? de una concentración de eotaxina 0.1 a 100 nM (un agonista CCR3 selectivo en este rango de concentración) , que contiene una concentración de un compuesto de conformidad con los Ejemplos o solventes en las cavidades inferiores de la placa de quimiotaxis. El filtro entonces se colocó en las cavidades y se agregaron 25 µ? de suspensión de eosinófilo en la parte superior del filtro. La placa se incubó por 1 hora a 37 °C en un incubador humidificado, con una atmósfera de 95% de. aire/5% de CO? para permitir la quimiotaxis. El medio que contiene células que no han migrado, se aspiró cuidadosamente del filtró anterior y se desechó. El filtró se lavó una vez con salina amortiguada de fosfato (PBS) , que contiene 5 mM de EDTA para remover cualquiera de las células adherentes. Las células que han migrado a través del filtro, se granularon por centrifugación (300 x g por 5 minutos a temperatura ambiente) , y el filtro se removió y el sobrenadante se transfirió a cada cavidad de una placa de 96 cavidades (Costar) . Las células granuladas se Usaron por la adición de 28 µ? de PBS que contiene 0.5% de Tritón x 100, seguido por dos ciclos de congelamiento/descongelamiento. El lisado celular entonces se agregó al sobrenadante. El número de eosinófilos que migraron se cuantificó de conformidad con el método de Strath et al., J. Iwmunol. Methods, 1985, _83, 209, midiendo la actividad peroxidasa del eosinófilo en el sobrenadante. Los compuestos de los Ejemplos se encontraron ser :39 antagonistas de la quimiotaxis de eosinófilo humano mediada por eotaxina, si la respuesta de concentración a eoraxina cambia a la derecha de la curva de control . Medir la concentración de eotaxina requerida para dar 50% de quimiotaxis en la presencia o ausencia de compuestos, permite calcular la afinidad aparente de los compuestos a CCR3, o se puede usar el ensayo para determinar la actividad de compuestos a una concentración fija del compuesto contra una concentración previamente definida de eotaxina.
E emplo % de inhibición a 3nM de eotaxina (compuesto a 1 uM) 10 106 17 103 45 102 46 105 47 104 52 95 53 105 58 104 132 101 186 104 192 103 197 103 206 99 212 103 215 103 227 103 Ejemplo 237 Traquea aislada de cobayos (Véase por ejemplo, Harrison, R.W.S., Carswell, H. & Young, . J.M. (1984) European J. Pharmacol . , 106, 405-409) . Se sacrificaron cobayos Dunkin-Hartley albinos machos (250 g) por dislocación cervical, y se removió la traquea completa. Después de limpiar el tejido conectivo adherente, la traquea se cortó en seis segmentos de anillos cada tres bandas amplias de cartílagos y después se suspendió en 20 mi de baños de órgano que contiene una solución Krebs-Henseleit de la siguiente composición (mM) : 117.6 de NaCl, 0.9 de Na¾P04, 25.0 de NaHC03, 1.2 de MgS04, 5.4 de KC1, 2.6 de CaCl; y 11.1 de glucosa. El amortiguador se mantuvo a 37°C y se gasificó con C02 al 5% en oxígeno. Se agregó indometacina (2.8 µ?) a la solución rebs para prevenir el desarrollo de tono del músculo liso debido a la síntesis de productos de ciclo-oxigenasa . Los anillos traqueales se suspendieron entre dos ganchos de alambre de tungsteno paralelos, uno unido a un transductor de fuerza isométrica de haz Ormed y el otro a un soporte estacionario en el baño de órgano. Los cambios en las fuerzas isométricas se registraron en un grabador de gráficas de cama plana Sekonic de 2 canales.
Protocolos Experimentales Al comienzo de cada experimento, se aplicó una fuerza de .1 g a los tejidos y esta se reinició durante un periodo de equilibrio de 60 minutos, hasta que se logró un tono de descanso sostenido. Subsecuentemente, se construyó una curva (E/ [A] ) del efecto de concentración de histamina cumulativa a incrementos de 0.5 logio unidades, en cada tejido. Los tejidos entonces se lavaron y aproximadamente 30 minutos después, se agregó el compuesto o vehículo de prueba (DMSO al 20%) . Siguiendo un periodo de incubación de 60 minutos, se realizó una segunda curva E/ [A] para histamina. Se registraron las respuestas de contracción como un porcentaje máximo de la primera curva.
Análisis de Datos Se analizaron los datos de la curva experimental E/ [A] , con el propósito de estimar las potencias (valores p[A5oj) de histamina en la ausencia y presencia del compuesto de prueba. Los valores de afinidad ( A^) de los compuestos de prueba, se calcularon subsecuentemente usando la siguiente ecuación : log(r-l) = log[B] + ??_-donde r = [A] 50 en presencia del compuesto de prueba/ [A] j; en ausencia del antagonista y [B] es la concentración del compuesto de prueba. Los compuestos de los Ejemplos se encontraron ser antagonistas de Hl .
Ejemplo 238 Se valoró la actividad de enlace del receptor de histamina Hl de los compuestos de la invención, por desplazamiento de competición de 1 nM de [3H] -pirilamina (Amersham, Bucks, código de Producto TRK 608, actividad especifica 30 Ci/mmol) a 2 g de membranas preparadas de células recombinantes CHO- 1 que expresan el receptor humano Hl (Euroscreen SA, Bruselas, Bélgica, código de producto ES-390-M) en amortiguador de ensayo (50 mM de Trips a pH 7.4 que contiene 2 mM de MgCl-, 250 mM de sacarosa y 100 mM de NaCl) , por 1 hora a temperatura ambiente.
Ej emplo Hl pKi /[1328_S] 10 8.4 17 8.1 45 7.7 46 8.2 47 8.1 52 8.4 53 8.1 58 7.2 Ej em lo Hl pKi /[1328_S] 132 6.6 186 7.9 192 8.7 197 6.8 206 6.6 212 7.8 215 7.3 227 7.6 Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones: Un compuesto de fórmula caracterizado porque: X es CH2, 0, S(0)2 o NR10; Y es un enlace, CH2/ NR35, CH2NH, CH2NHC(0), CH(OH) , CH( HC(0)R33) , CH (NHS (O) 2R34) , C¾0 u C¾S; Z es C(0), o cuando Y es un enlace, Z puede ser también S (O) 2 R1 es arilo opcionalmente substituido, heterociclilo opcionalmente substituido o cicloalquilo C4-s fusionado a un anillo benceno; R4 es hidrógeno, alquilo Cz-S (opcionalmente substituido por cicloalquilo C3-e) o cicloalquilo C3-6; R2, R3, R5, Rs, R7 y R8 son independientemente, hidrógeno, alquilo ¾-6 o cicloalquilo C3-6; m y n son independientemente, 0 ó 1; R9 es arilo opcionalmente substituido o heterociclilo opcionalmente substituido; R10, R32 y R35 son independientemente, hidrógeno, alquilo Ci-6 ° cicloalquilo C3-s; R33 y R24 son alquilo Ca-S o cicloalquilo C3-e; en donde las porciones precedentes arilo y heterociclilo son, en lo posible, opcionalmente substituidas por: halógeno, cíano, nitro, hidroxi , oxo, S(0)kR12, OC ( 0 ) NR13R14 , NR15R1S/ NR17C ( O ) R13 , NR19C (0) NR20R21, S ( O ) 2NR 2R23 , NR24S (O ) 2R25 , C (O) NR2SR27 , C(0)R28, C02R29, NR30CO2R31, alquilo Cx-6 (el mismo opcionalmente " monosubs t i tuido por NHC (O) fenilo) , haloalquilo - 6 , alcoxi Ci_6 alquilo (Ca_6) , alcoxi Ci_ 6, haloalcoxi Ci_6, alcoxi 0?_5 alcoxi (Ci-6) , alquiltio Ci-s, alquenilo C2-e, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-io/ met ilendioxi , dif luorometilendioxi , fenilo, fenilalquilo (Ca-4) , fenoxi, feniltio, fenilalcoxi (Ci-4) , morfolinilo, heteroarilo, heteroarilalquilo (C1-4) , het eroariloxi o heteroarilalcoxi (Ca~4) ; en donde cualquiera de las porciones inmediat mente precedentes fenilo y heteroarilo son opcionalmente substituidas con halógeno, hidroxi, nitro, S (O) r (alquilo Ca-4) , S(0)2NH2, S (O) 2NH (alquilo C^- , S (O) 2N (alquilo Ci-4) 2 l ciano, alquilo Ci-4, alcoxi C -4/ C(0)NH2, C (O) H (alquilo C1-4) , C02H, C02 (alquilo Ci-4) , NHC (O) (alquilo Cx-4) , NHS (O) 2 (alquilo Ca-4), C (O) (alquilo Cx-4), CF3 u OCF3 ; k y r son independientemente, 0, 1 ó 2 · ,13 pl4 p15 p16 nl7 pl8 p19 p20 p21 p22 R23, R24, R2e, R27, R29 y R30 son independientemente, hidrógeno, alquilo Ci_6 ( opci onalmente substituido por halógeno, hidroxi o cicloalquilo C3-i0) , CH2 (alquenilo 02-ß) ? cicloalquilo C3-6/ fenilo (el mismo opcionalmente substituido por halógeno, hidroxi, nitro, NH2, NH(alquilo Ci-4), NH(alquilo Cx-4)2, S (O) 2 (alquilo Ci-4), S(0)2NH2, S (O) 2NH (alquilo ^-4), S (0) 2 (alquilo Cx- )2, ciano, alquilo C1-4, alcoxi Cx- , C(0)NH2, C (O) NH (alquilo Cx-4), C (0) N (alquilo ^~4)2, C02H, C02 (alquilo Ci-4), NHC (O) (alquilo C1-4) / NHS (O) 2 (alquilo C—4) , C (O) (alquilo C1-4) , CF3 u 0CF3) o heterociclilo (el mismo opcionalmente substituido por halógeno, hidroxi, nitro, NH2 , NH (alquilo Ci-4), N(alquilo Ca-4)2, S (O) 2 ( alquilo C-j.-4) , S(0)2NH2, S (O) 2NH (alquilo Ci-4), S ( 0) 2N ( al qui1o C1-4)2í ciano, alquilo C1-i, alcoxi Ci-4, C(0)NH2/ C (O) NH (alquilo Ca-4), C (0) N (alquilo C1-i)2, C02H, C02(alquilo Cx-4), NHC (0) (alquilo Ca-4), NHS (O) 2 (alquilo Ci-4), C (O) (alquilo Ci-4), CF3 u OCF3); alternativamente, NR13R14, NR15R16, NR20R21, NR22R23, NR2SR27, pueden independientemente, formar un anillo heterocí el ico de 4-7 elementos, seleccionado del grupo: azetidina (el mismo opcionalment e substituido por hidroxi o alquilo (-?-4) , pirrolidina, piperidina, azepina, 1 , 4 -mor fol ina o 1 , 4 -piperazina , el último opcionalment e substituido por alquilo Ci-4 en el nitrógeno distal; R12 , 25, R28 y R31 son independientemente, alquilo Ci~s ( opcionalment e substituido por halógeno, hidróxi o cicloalquilo C3~i0) , CH2 (alquenilo C2-6) , fenilo (el mismo opcionalment e substituido por halógeno, hidróxi, nitro, NH2 , NH (alquilo Ci~ ) , N(alquilo C!-4) 2, (y estos grupos alquilo pueden unirse para formar un anillo como se describe para R13 y R14 anteriores) , S (O) 2 ( lquilo Ca- ) , S(0)2NH2, S (O) 2NH (alquilo Ci- ) , S "(O) 2N (alquilo Cx-4)2 (y estos grupos alquilo pueden unirse para formar un anillo como se describe para R13 y R14 anteriores) , ciano, alquilo Cx-4, alcoxi Cx-4r C(0)NH2, C (O) NH (alquilo Cx-4) , C (O) N (alquilo Ca-4)2 (y estos grupos alquilo pueden unirse para formar un anillo como se describe para R13 y R14 anteriores) , C0 H, C02 (alquilo C!-4) , NHC(O) (alquilo Cx-4) , NHS (0) 2 (alquilo Cx-4) , C(O) (alquilo Cx- ) , CF3 u 0CF3) o heterociclilo (el mismo opcionalment e substituido por halógeno, hidroxi, nitro, NH2 , NH(alquilo N(alquilo Ci- (y estos grupos alquilo pueden unirse para formar un anillo como se describe para R13 y R14 anteriores) , S (O) 2 (alquilo Cx-4), S(0)2NH2, S (0) 2NH (alquilo Ci-4), S ( 0 ) 2 ( alqui 1 o Ci-4)2 (y estos grupos alquilo pueden unirse para formar un anillo como se describe para R13 y R14 anteriores), ciano, alquilo x-i t alcoxi Ci~4, C(0)NH2, C (0) NH (alquilo Ca-4), C (0) (alquilo C1-4)2 (y estos grupos alquilo pueden unirse para formar un anillo como se describe para R13 y R14 anteriores) , C02H, C02 (alquilo Ca-4), NHC (O) (alquilo Ci~4), NHS (O) 2 (alquilo Ci-4), C (O) (alquilo Ci-4), CF3 u 0CF3) ; con la condición de que cuando X es CH2 y ra y n son ambos 0, entonces Y no es NR35; o un N-óxido del mismo,- o una sal, solvato o solvato de una sal del mismo, farmacéuticamente aceptable . 2. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque: X es X es O; Y es un enlace; CH2 , NR35, CH2MH, CH(0H), CH (NHC (O) R33) , CH(NHS (O) 2R34) , o CH20; Z es C(0), o cuando Y es un enlace, Z puede ser también S(0)2; R1 es fenilo opcionalmente substituido; R4 es hidrógeno o alquilo Ca-S; R2 , R3 , R5, R6 , R7 y R8 son todos cuando están presentes, hidrógeno; m y n son independientemente, O ó 1 ; Rs es arilo opcionalment e substituido o heterociclilo opcionalmente substituido; R32 y R35 son independientemente, hidrógeno o alquilo Ci~s; R33 y R34 son alquilo Ci-S; en donde las porciones precedentes fenilo, arilo y heterociclilo son en lo posible, opcionalmente substituidas por: halógeno, ciano, hidroxi, oxo, S(0)kR12, NR15R16, NR17C (O) R18 , S (O) 2NR22R23 , NR2 S (0) 2R25, C(0)NR 6R27, C02R29, alquilo Ci-6 (e? mismo opcionalmente mono- substituido por NHC (0) fenilo) , CF3 , 0CF3 , fenilo o heteroarilo ; en donde cualquiera de las porciones inmediatamente precedentes fenilo y heteroarilo son opcionalmente substituidas con halógeno, alquilo Ci-4í alcoxi Ci-4/ o CF3; R15, Rie, R17 , R18 , R22, R23 , R24 , R26 , R27 y R29, son independientemente,. hidrógeno, alquilo Ci_6 (opcionalmente substituido por hidroxi) o cicloalquilo C3-s; alternativamente, NR22R23 puede formar un anillo azetidina (el mismo opcionalmente substituido por hidroxi o alquilo Ca-4) ; R12 y R25 son independientemente, alquilo Ci-6 o fenilo; o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable. 3. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque R1 es fenilo opcionalmente substituido por halógeno, ciano, alquilo Ci-4, alcoxi Ci~4, S (O) 2 (alquilo Ci~4) , S(0)2NH2, S (O) 2NH (alquilo Cx-4) , S ( O ) 2NH ( c i el oalqui 1 o C3-6) , C (O) 2 (alquilo Ci-4) , C ( O ) NH ( al qui 1 o C -4) o C(0)NH2. . Compuesto de conformidad con la reivindicación 1 5 3, caracterizado porque X es O. 5. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, 2, 3 ó 4, caracterizado porque Y es un enlace . 6. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, 2, 3, 4, ó 5, caracterizado porque Z es C (0) . 7. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque m y n son ambos 0. 8. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque R2 , R3 , R4 , R5 , R6 , R7 y R8 son todos cuando se presentan, hidrógeno. 9. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque R9 es heterociclilo opcionalmente substituido, en donde el grupo heterociclilo es : tienilo, pirrolilo, tiazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, 1 , 2 , 5 -oxadiazol ilo , piridinilo, 1, 6-dihidropiridinilo, pirimidinilo, indolilo, indazolilo, 2 , 3-dihidro-lH-indazolilo, un imidazopiridinilo, 2, 1, 3-benzotiadiazolilo, quinoxalinilo, quinolinilo, 1,2-dihidroquinolinilo, 1, 4-dihidroquinolina, isoquinolinilo, 1 , 2~dihidroisoquinolinilo, cinolinilo, 3,4-dihidroftalazinilo, 2, 3-dihidro-4H-l, 4-benzoxazinilo, 3,4-dihidro-2H~l, 4-benzoxazinilo, 1, 3-dihidro-2H-isoindolilo, pirazolotriazinilo, pirazolopirimidinilo, imidazobenzotiazolilo, imidazopirimidinilo, o 2,1,3-benzoxadiazolilo, 1, 3-benzotiazol, 2, 3-dihidro-l, 3-benzotiazol, 4 , 5, 6, 7-tetrahidroindazol o 2, 3-dihidro-lH-bencimidazol; en donde el heterociclilo es substituido o insubstituido por uno o más de: oxo (en lo posible) , halógeno, alquilo Ci-4, CF3, alcoxi Cj.-4, S (O) 2 (alquilo Ci-4) , S(0)2N¾, S (0)2NH (alquilo Ci-4) , S (O) 2N (alquilo Ci- )2 u 0CF3. 10. Proceso para preparar un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el proceso comprende hacer reaccionar un compuesto de- fórmula (II) : en donde X, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R32, m y n son como se definen anteriormente, con: (i) cuando Y es un enlace, CH2, NR35, CH2NH, CH2NHC(0), CH(OH), CH (NHCOR33) , CH (NHS02R34) , CH20 o CH2S, Z es C(0), R35 no es hidrógeno y, R33 y R34 son como se definen anteriormente, un compuesto de fórmula (Illa) : L—CO—Y —R9 (lila) en donde R9 es como se define anteriormente y L1 es un grupo residual en la presencia de una base, opcionalmente en la presencia de un agente de acoplamiento; (ii) cuando Y es NH y Z es C(0) , un compuesto de fórmula (Illb) : 0 —N— a (Illb) en donde R9 es como se define anteriormente; o (iii) cuando Y es un enlace y Z es S(0)2^ un compuesto de fórmula (lile) : L1—S{0)2— Rs (lüc) en donde R9 es como se define anteriormente y L1 es un grupo residual en la presencia de una base. 11. Composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un compuesto de fórmula (I), o una sal del mismo o solvato del mismo, o un solvato de una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, de conformidad con la reivindicación 1, y un adyuvante, diluyente o portador del mismo, farmacéuticamente aceptable. 12. Compuesto de la fórmula (I), o una sal, solvato o solvato de una sal del mismo, farmacéuticamente aceptable, de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porgue se usa en terapia . 13. Compuesto de fórmula (I), o una sal, solvato o solvato de una sal del mismo, farmacéuticamente aceptable, de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la manufactura de un medicamento es para uso en terapia. 14. Uso de un compuesto de fórmula (I), o una sal, solvato o solvato de una sal del mismo, farmacéuticamente aceptable, de conformidad con la reivindicación 1, para la manufactura de un medicamento para tratar un estado de enfermedad mediado por la quimiocina en un mamífero. 15. . Proceso para preparar 4~(3,4-diclorofenoxi) piperidina, caracterizado porque comprende las etapas de : a. hacer reaccionar 4-hidroxipiperidina con una base adecuada en un solvente adecuado a temperatura ambiente; y, b. calentar la mezcla así producida y 1,2-dicloro- 4-fluorobenceno a una temperatura en el intervalo de 50-90°C, o a reflujo del solvente usado .
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