TW200301138A - Directly compressible formulations of azithromycin - Google Patents

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200301138 玖、發明說明 (發明說明應敘明：發明所屬之技術領域、先前技術、内容、實施方式及圖式簡單說明） C發明所屬之技術領域 本發明係關於阿基黴素（azithromycin)之可直接至旋配 方0 直接壓錠作用係一種製錠方法，其中錠劑係自含有一 活性成份的粉末摻合物直接壓製而成。在直接壓錠作用中 ，將製錠作用所需的所有成份（包括活性成份與製程助劑） 納入一自由流動性摻合物中，然後加以壓製。將活性成份 、賦形劑及其他物質摻合，然後壓製成錠。典型地，藉由 在置於一壓錠機中的物質上施加壓力，而形成錠劑。 存在多種的壓錠機，各具有不同的生產力與設計，但 其基礎功能與操作類似。各者皆藉由在二個鋼製衝桿（一 個下衝杯與一個上衝桿）之間所產生之壓力，而壓製置於 一模腔内的錠劑配方。 製藥廠商較傾向於採用直接壓錠作用（而非濕式與乾 式粒化方法），因為其加工處理時間較短及其成本優勢。 然而，直接祕作用-般侷限於活性成份具有適於形成藥 學上可接受的錠劑之物理特性之該等情況。 20 =般不適於直接壓錠之-無性成份，可藉由在壓錠 作用前納人-或多種賦形劑，而形成_種可直接壓鍵配方 °然而，若在該配方中添加„劑，將增大最終產品的鍵 劑尺寸。當㈣尺寸必須位於特定參數之时能作用為一 —劑型時’為納人較大量的賦型劑（以增進成型性）所增 6 200301138 玖、發明說明 加的錠劑尺寸具有一限度，超過該限度即非實際可行者。 結果’製造廠商通常僅在各壓製鍵劑含有低劑量活性成份 之配方上使用直接壓錠方法，藉此該配方可納入足量的賦 型剤，而使得直接壓錠作用成為可行。 5 卿劑型的研發中，重要的是在數個不同的目標之 間取得平衡。-藥學劑型之製備作用應具經濟性。同時， 该劑型應容易吞嗓。再者，病患較容易接受較小型的劑型 ，及因而增進病患遵行醫囑之程度。 已知為自-配方形成一旋劑，該配方必須具有良好的 10流動性質（以精確的體積測量方式將該物質進料至模腔中） ，及適宜的可壓製性、可成型性及射出性質（以形成一錠 劑）。粉末的流動性質攸關製錠操作之效率。重要的是該 物質具有自由流入該模中之能力，以確保均一地填滿該模 及該物質持續不絕地自其來源移動。若該物質的流動性質 15不佳，將影響錠劑的重量、硬度及脆度。待壓錠的粉末需 具有良好的流動性，以確保所壓製錠劑之充分混合作用及 可接受的重量均一性。 阿基黴素（AZITHROMYCIN)亦稱作9-去氧-9a·氮雜甲 基-9a-南紅撤素A ’ 一般並不被認為適於生產阿基徽素配 20 方的直接壓製型錠劑。 所欲者係開發適於直接壓錠作用的一種阿基黴素配方 ，及製造具有可接受的硬度與脆度之錠劑。 【發明内容】 發明概要 20030X138 玖、發明說明 本發明係有關用於藉由直接壓錠作用而形成阿基黴素 錠劑之一種乾燥摻合物，其包括非二水合阿基黴素及至少 一種藥學上可接受的賦形劑。 本發明亦有關一種阿基黴素錠劑，其包括非二水合阿 5基黴素及至少一種藥學上可接受的賦形劑。該阿基黴素錠 劑較佳藉由將本發明的乾燥摻合物直接壓製，而形成該阿 基黴素錠劑。

本發明的阿基黴素錠劑較佳含有25〇 mgA、500 mgA 或600 mgA阿基黴素之一劑量。 10 本發明進一步有關一種阿基黴素錠劑，其係藉由形成 一種非粒化阿基黴素形式A與至少一種藥學上可接受的賦 形劑之一乾燥摻合物，而製造之。然後藉由直接壓製該乾 燥摻合物，而形成阿基黴素錠劑。 圖式簡單說明 15 第1圖係藉由光散射分析（英國瓦斯特郡

(Worcestershire)之馬文（Malvern)儀器公司之 Maivern

Mastersizer) ’分析第i至i i批號的阿基黴素之本體顆粒尺 寸分布之一圖。 【實施方式3 20 詳細說明 在說明書及後述的申請專利範圍中，將提及數個辭囊 ’及該等辭彙係界定為具有下列涵意。 如用於此之“乾燥摻合物，，一㈣，係指顆粒形式的二或 多種物質之-種大料質的混合物。—粒可秘末形式 8 200301138 玖、發明說明 ’或任擇地較大型的團聚或附聚顆粒。 、如用於此之阿基黴素”一詞，包括所有結晶與非晶質 形式的阿基黴素，其包括阿基黴素的所有多形體、異形體 、籠形化合物、鹽類、溶劑化物與水合物，除非另外說明 5之。阿基黴素的形式包括二水合形式與各種的非水合形式 〇 在第6,268,489號美國專利中揭露安定的阿基黴素二水 合物形式（在此示為“形式A”），其在利於配製阿基黴素之 相對濕度條件下，實質上不具吸水性。該形式係一種結晶 1〇二水合物，其係在至少二莫耳當量的水之存在下，自四氫 两喃與一脂族（C5-C7)烴結晶製備之。 ‘‘非二水合阿基黴素，，係指阿基黴素的所有非晶質與結 晶形式，其包括形式A(阿基黴素的二水合形式（阿基黴素 一水合物））以外之阿基黴素的所有多形體、異形體、籠形 15化合物、鹽類、溶劑化物與水合物。 非二水合阿基黴素包括阿基黴之一吸水性水合物（如 揭露於第4,474,768號美國專利），及其在此示為“形式B，，。 阿基黴素能以其他數種結晶非水合形式存在，包括形 式D、E、F、G、H、卜M、N、〇、p、Q及r，其等係揭 2〇路於美國專利申請序號第10/152,106號（於2002年5月21曰 ^出申明）’其教導在此完整地併入本案以為參考資料。 第I族與第II族異形體皆為阿基黴素的水合物及/或溶 ^化物。在核腔令的溶劑分子，纟有在特定條件下在溶劑 與水之間互換之傾向。因此，異形體的溶劑/水含量可具 9 200301138 玖、發明說明 有顯著的差異。形式B、；p、G、H、J、M、N、0與p係屬 於第I族阿基黴素，及屬於一單斜晶系Ρ2ι晶架群，其晶格 尺寸為 a = 16.3± 0.3埃，b = 162± 〇·3埃，c = 18 4± 〇 3埃 及/3= 109± 2。形式D、£與11係屬於第„族阿基黴素，及 5屬於一正交晶系Ρ2ι 2山晶架群，其晶格尺寸為a = 8.9土 〇.4埃，b = 12·3± 〇·5埃及c = 45·8± 〇·5埃。形式(^係不同於 第I族與第II族。 形式D阿基黴素之單晶結構的化學式為c38H72N2〇i2 · H2〇 C6%2，其係為阿基黴素單水合物單環己烧溶劑化物 10 。形式D之進一步的特徵，在於在粉末試樣中含有2-6重量 %水與3-12重量％環己烷。依據單晶數據，形式計算所 得的水與環己烷含量分別為21與9 9〇/〇。 ^/式E阿基黴素的化學式為C38h72N2〇u · H2〇 · ，其係為阿基黴素單水合物單四氫喃溶劑化物。藉由單 15晶分析得知，形式Ε係為一單水合物及單四氫β喃溶劑化 物。 形式G阿基黴素之單晶結構的化學式為C38H^N2〇i2 · 1·5Η2〇，其係為阿基黴素倍半水合物。形式g之進一步的 特徵，在於在粉末試樣中含有2·5_6重量％水與低於丨重量％ 20的有機溶劑。形式G的單晶結構，在每個不對稱單元中包 括2個阿基黴素分子及3個水分子。其係對應水含量理論值 為3·5%之—個倍半水合物。形式G之粉末試樣的水含量， 係約2.5%至約6%。總殘餘有機溶劑係低於結晶作用中所 用的對應溶劑之1%。 10 2〇〇 3〇i 138 玖、發明說明 形式H阿基黴素的化學式為C38H72N2〇12 . h2〇 . c3h8〇2’其係為阿基黴素單水合物半丙二醇溶劑化物 。形式Η為阿基黴素游離驗的單水合物士丙二醇溶劑化 物。 形式m基μ素之單晶結構的化學式為c%H72N2〇i2 · Η20· 〇.5C3H7OH，其係為阿基黴素單水合物半·正-丙醇溶 劑化物。形式J之進-步的特徵，在於在粉末試樣中含有 ^5重篁％水與“重量％ 丙醇。計算所得的溶劑含量約 為3.8%正-丙醇與2.3%水。 10 15 20 形式M阿基黴素的化學式為c38H72N2〇12 . H2〇 · 〇.5C3H7〇H，其係為阿基黴素單水合物半.異丙醇溶劑化物 °形式Μ之進-步的特徵’在於在粉末試樣中含有μ重量 %水與1_4重量％ 2_丙醇。形式_單晶結構應為—單水合 物/半_異丙醇化物。 形式Ν阿基黴素係第！族異形體之一混合物。該混合物 含有不同百分比的異形體、F、G、H、；、μ及其他，及含 有不同量的水與有機溶劑（諸如乙醇、異丙醇、正_丙醇、 丙二醇、丙酮、乙腈、丁醇、戊醇等）。水的重量百分比 可自15·3%’有機溶劑的總重量百分比可^至州，而 各溶劑含量為0.5至4%。 形式0阿基黴素的化學式為c38H72N2〇i2 . 〇 5H2〇 . 依據單晶結構數據其係為阿基黴素游離驗之 半水合物半-正-丁醇溶劑化物。 形式P阿基黴素的化學式為C38H72N2〇i2.H2〇· 11 20030X138 玖、發明說明 ，其係為阿基黴素單水合物半_正_戊醇溶劑化物 〇 形式Q阿基黴素的化學式為C38H72N2〇i2 _ · 0.5C4H8〇，其係為阿基黴素單水合物半_四氫β喃溶劑化 5 物。其含有約4%水與約4.5%四氫芮喃。 形式R阿基黴素的化學式為C38H72N2〇i2 ·札〇 · ，其係為阿基黴素單水合物單甲基特_丁基醚溶劑 化物。形式R的水含量理論值為21重量％，及甲基特-丁基 · 醚含量理論值為10.3重量％。 1〇 形式F阿基黴素之單晶結構的化學式為C38H72N2012 · 出0 · 0.5C2H5〇H，其係為阿基黴素單水合物半_乙醇溶劑 化物。形式F之進-步的特徵，在於在粉末試樣中含有Μ 重量％的水與1-5重量％的乙醇。形式F的單晶結構係以一 單水合物/半乙醇化物之形式在—單斜晶系％晶架群結晶 15 ，其不對稱單元含有2個阿基黴素、2個水及丨個乙醇。其 係為第I族阿基黴素的所有結晶形式之異形體。水與乙醇 鲁 含量的理論值分別為2.3與2.9%。 a如用於此之“非粒化阿基黴素，，一詞’係指阿基黴素未 經乾式粒化作用（諸如衝擊式或輕式輾麗作用）或經濕式粒 20 化作用。 如用於此之“本體阿基黴素，，一詞，係指未添加賦形劑 之阿基徵素顆粒。 “藥學上可接受的，，一詞，係指大體上安全、無毒性、 亦非生物上或在其他情況下非所欲者，及包括獸醫用途以 12 200301138 玖、發明說明 及人類藥學用途所接受者。 可直接壓錠配方,，—詞，係指毋需一預先的粒化步驟 ’即可壓製成-藥學上可接受的錠劑之一配方。 “可壓製性，，一詞 丰 糸才曰s除去空氣時，一配方體積所 減少之程度。 ' “可成型性’’一詞，係將一 度性質之錠劑之容易程度。 配方壓製成具有可接受的硬 10 如用於此之自由流動，，一詞，係指在使用重力以引發 流動之標準製㈣備（諸如F壓製機）上，物質毋需機械攪 動作用即可流動之能力。流動性良好的物質可產生具有良 的重量均ϋ之劑型’如藉由低的劑型重量相對標準偏 差（％RSD)或變異係數（％cv)所證實者。 如用於此之“微粒，，一詞，係指直徑小於44微米之顆粒 (如藉由馬文（Malvern)方法所測得者）。 15

如用於此之“F-壓製機，，一詞，係指一種曼尼斯替 (Manesty) F-壓製機（英國曼尼斯替儀器公司）。 mgA —詞係指阿基黴素游離鹼之毫克數。 在本發明的方法中，所用的阿基黴素可為經碾磨或未 經礙磨的本體藥物。 本發明的乾燥摻合物’係用於藉由直接壓旋作用而製 造非二水合阿基黴素錠劑。典型地，該乾燥摻合物含有自 约1 %至約80%的非二水合阿基黴素。乾燥摻合物中之阿基 黴素較佳為非粒化者。 乾燥摻合物中之阿基黴素較佳包括選自下列群中之一 13 200301138 玖、發明說明 種非二水合阿基黴素形式··形式0、£、 u η、j、八 、N、〇、p、Q、R或其混合物。 除了非一水口阿基徽素之外，本發明的乾燥推合物亦 包括至少一種藥學上可接受的適宜賦形劑。該賦形劑可勺 5括製程助劑（其增進該乾燥摻合物形成直㈣製型^ 性質）。 ” 纟本發明之-較佳實施例中，乾燥摻合物係適用於絲 由重力進料、直㈣旋作用，而形成阿基黴素鍵劑。… 為適用於重力進料式壓旋機之直接壓旋作用，特別在 1較高的阿基黴素裝料量（諸如45%以上）之情況下，阿基黴 相顆粒尺寸分布具有關鍵性。當阿基黴素的裝料量增加 N·本體阿基黴素中的微粒具有進_步損及該乾燥捧合物 的流動性質之傾向，因其在乾燥摻合物的總顆粒中所佔的 百^比較高。因此，必須降低乾燥摻合物中的阿基黴素微 粒里以在重力進料式壓錠機上獲致可接受的流動性，及 製造具有可接受的脆性之一錠劑。 “重力進料式壓錠機，，一詞，係指一藥物配方並非以壓 $進料方式添加至-模中，而是由重力引發該藥物配方之 机動。-重力進料式壓關之_實例為^壓製機。 在本t明之貝施例中’為獲致乾燥換合物之適宜的流 動性質（特別在較高的阿基徽素農料量之情況下），典型地 在該，燥摻合物中，少於約2〇體積％的阿基徽素顆粒應具 有u米以下之一直梭。較佳者，少於約工的阿基黴素 顆粒具有44微米以下之一直徑。 14 20030X138 玖、發明說明 類似地’在該乾燥摻合物中，較佳少於約27%的阿基 黴素顆粒具有74微米以下之一直徑。 再者’在該乾燥摻合物中，少於約6〇%的阿基黴素顆 粒應具有105微米以下之一直徑。更佳者，少於約5〇〇/〇的 5 阿基黴素顆粒具有105微米以下之一直徑。 甚至更佳者，少於約6%的阿基黴素顆粒具有16微米 以下之一直徑。 在本發明之一更佳的實施例中，該乾燥摻合物所含有 · 之少於約6體積％的阿基黴素顆粒應具有約16微米以下之 10 一直徑，及少於約20體積％的阿基黴素顆粒應具有約44微 米以下之一直徑。甚至更佳者，少於約14%的阿基黴素顆 粒應具有44微米以下之一直徑。 在一個甚至更佳的實施例中，該乾燥摻合物所含有之 少於約6體積％的阿基黴素顆粒應具有約16微米以下之一 15直徑，少於約20體積％的阿基黴素顆粒應具有約44微米以 下之一直徑，及少於約27體積％的阿基黴素顆粒應具有約 · 74微米以下之一直徑。甚至更佳者，少於約14%的阿基黴 素顆粒應具有44微米以下之一直徑。 在另一個甚至更佳的實施例中，該乾燥摻合物所含有 20 之少於約6體積％的阿基黴素顆粒應具有約16微米以下之 一直徑，少於約20鱧積％的阿基黴素顆粒應具有約44微米 以下之一直徑，少於約27體積％的阿基黴素顆粒應具有74 微米以下之一直徑，及少於約60體積％的阿基黴素顆粒應 具有約105微米以下之一直徑。甚至更佳者，少於約14% 15 20030U38 玖、發明說明 的阿基黴素顆粒應具有44微米以下之一直徑，及少於約 50%的阿基黴素顆粒應具有ι〇5微米以下之一直徑。 可藉由技藝中已知的數種方法，評估一乾燥摻合物的 流動性質。用於特徵化一粉末狀物質的配方性質之一種方 5 法’係藉由體積密度之測量。藉由體積密度測量而提供流 動特徵之相關敘述之一簡單方法，係卡爾（Carr)可壓製性 指數（卡爾指數）。

卡爾可壓製性指數係藉由比較初始與最終（振實）毛體 積及填貫速率，而評估可流動性之一簡單試驗。由卡爾可 10壓製性指數提供有關流動之一有用的經驗指引： 可壓製性指數（％)=[(振實密度_初始密度）/振實密度]

xlOO

在本發明中，發現乾燥摻合物的卡爾可壓製性指數係 μ動特性之一良好指標，及因而提供有關使用該乾燥摻合 15物以經由重力進料、直接壓錠作用而製備錠劑之適宜性。 一般而言，若配方之卡爾可壓製性指數數值小於約34，則 觀察到該配方在F-壓製機上產生可接受的流動與可製錠性 而田配方所具有的數值為34或更高時，則在壓製機上 產生不良的流動及無法形成適宜的錠劑。因此，在本發明 2〇中，乾燥摻合物的卡爾可壓製性指數應小於約34，更佳應 小於約3 1，及甚至更佳應小於約28。 一有關顆粒流動之另一測量，係摩擦内角(可藉由勇 盒實驗測得）。液體與粉末的流動行為之主要差異，在 其等的内摩擦作用。液體缺乏㈣擦作用，使其等在靜 16 20^30il38 玖、發明說明 時可形成水平面；而粉末的内摩擦作用使其形成堆積或其 他非水平表面。 典型地使用一與力盒，以進行粉末的内摩擦作用之特 徵分析；剪力盒係一裝置，其將一粉末試樣置於已知的物 5理應力條件下及測量其對於該等應力之反應，如揭露於 Heistand，Ε· N·與 Wilcox, C. J.於 j· Pharm Sci 第57期（1968 年）第142!頁之“有關簡單粉末床中的摩擦作用之數項測量

’’乙文（其在此併入本案以為參考資料）。該反應係以一内摩 擦角度報導之。該參數係所測量粉末之特徵，及因物質而 10異。内摩擦角度的數值越低，粉末的流動越佳。該參數可 作為製錠操作期間的錠劑重量變異之一預測因子，因粉末 填充重量（及因此旋劑重量）係取決於該粉末迅速流入製旋 模之能力。在本發明中，適用於藉由直接壓旋作用而製備 錠劑之乾燥摻合物，其内摩擦角度小於約34。，及更佳小 15 於約3 1。。 甚至更佳者，本發明的乾燥摻合物之卡

數小於約34，及内摩擦角度小於約34< 取佳者，本發明的乾燥摻合物之卡爾可壓製性指數 於約28 ’及内摩擦角度小於約31〇。 20 可藉由下列方法而獲致具有前述範圍内的性質之一 燥摻合物，該笼士、+ 、方法包括（但不限於）：提供適宜的賦形 、增加顆粒尺寸或改變加工處理條件。典型地，添加賦 ^係改、欠一種低劑量藥學配方的流動性質之一方式，因 可商品取得的賦形劑具有良好的流動性質。就具有較高 17 20030X138 玖、發明說明 阿基黴素裝料量之乾燥摻合物而言， 阿基黴素顆粒尺寸分布，而達到位於 壓製性指數及/或内摩擦角度。 可藉由獲致如上述之 前述範圍内之卡爾可 10 15 因此’應分析阿基黴素的顆粒尺寸分布情形，及冬· 要時’應將阿基黴素加卫處理以達到該難尺寸分布。田而 為製造具有所欲的雖尺寸分布之阿基黴素顆粒，可 藉由下列方法而進-步加工處理本體阿基黴素，該等方法 包括（但不限於）：υ礙磨作用，2)過筛作用，再沾 用，及4)粒化作用（包括乾式與濕式粒化作用）。前;^進 一步加工處理方法可單獨使用或合併使用。 碾磨作用涉及以-剪切力處理該藥物，藉此使藥物的 顆粒尺寸降低。碾磨作用可為—積極型方法，丨中顆粒尺 寸顯著降低；或為-非積極型方法，其中顆粒尺寸並未顯 著降低’而僅僅去除塊狀或將本耗財㈣成的較大型 藥物團塊打散。

在製藥產業中，通常使用碾磨作用以降低固態物質的 顆粒尺寸。可取得多種類型的碾磨機，包括針磨機、鍵磨 機及喷射磨機。鎚磨機係最常用的礙磨機類型之一。鍵磨 機使用一高速轉筒，在轉筒上連接數個固定式或迴轉式鎚 20。該等鎚的連接方式，係、使得刀面或鎚面與物質接觸。當 物質進料至礙磨機中時，其撞擊旋轉中的鍵而分散為較小 顆粒。在鍵的下方放置一篩，較小顆粒可通過該筛的開口 。較大顆粒留置於碾磨機中，及繼續藉由該鎚打散，直至 阿基黴素顆粒細至可通過篩為止。選擇性地可將阿基黴素

18 200301138 玖、發明說明 顆粒過篩。在過篩作用中，使本體藥物通過網狀筛或一系 列的網狀篩，以獲得具有所欲顆粒尺寸的本體藥物。 已知數種用於增加藥物顆粒尺寸之方法，其包括（但 不限於）粒化作用與再結晶作用。例如，濕式粒化作用涉 5及使用一粒化液體，其造成阿基黴素顆粒附聚及因而增加 顆粒尺寸。用於製備阿基黴素顆粒之適宜的濕式粒化方法 ，係揭4於共審查中之美國臨時申請案序號第6〇/343,469 號（標題為“阿基黴素之濕式粒化方法，，及於2〇〇1年12月21 曰提出）與共審查中之國際申請案簽條號碼第pc23〇65A號（ 10標題為“經濕式粒化的阿基黴素，，）。用於阿基黴素顆粒的 乾式粒化作用之適宜方法，係揭露於共審查中之美國臨時 申請案序號第60/354,041號（標題為“阿基黴素之乾式粒化 配方”及於2002年2月1日提出）。 在本發明中，可採用未使用附加的賦形劑之本體藥物 15的濕式粒化作用，以增加該物質的顆粒尺寸。 再結晶作用涉及將-本體藥物溶解，及讓其重新形成 新的結晶（其顆粒尺寸足關於阿基黴素的直接壓製型旋 劑中）。 增加顆粒尺寸之另一方法，係將本體藥物過筛，以除 20 去較小的顆粒。 雖然發現阿基黴素的顆粒尺寸分布攸關能否在重力進 料式製鍵設備上獲致可接受的流動性質，藉由視需要調整 加工處理條件、設備及/或賦形劑，仍可使用具有低的阿 基徽素裝料量或具有非所欲的微粒量之乾燥摻合物，而形 19 20030X138 玖、發明說明 成旋劑。例如，經由使㈣力料式製錠設備 :壓鍵:用而將微粒量較高的乾燥推合物製成旋劑:= 机動錢力進料之方法，係技藝中所熟知者。 5 10 因而2本發明的另—實施财，以彌補不良的流動 性貝之-方式，能以機械方式加卫處理—種非二水合阿基 破素的乾燥摻合物。例如，可使用_機械力進料機，㈣ 物質導入該模中。當使用—藥學配方而獲致不良的重量控x

制時，可使用-機械力進料機。再者，亦可藉由降低 燥摻合物中的本體p可其織^^ 打基財的百分比，而改變該乾燥捧合 物的流動性質。 —在達到該藥學配方之適宜的可直接壓㈣質（如流動 度量一諸如此述的卡爾可壓製性指數及内摩擦角度所界定者 )之前提下，可改變阿基黴素及附加的賦形劑及加工 之量。 15 任—附加的賦形劑（諸如稀釋劑或乾式黏合劑）較佳應

具有良好的流動特性與成型性。具有良好的流動性質之賦' 形劑係即可取得者。 在本發明的乾燥摻合物中，適用於直接壓錠作用之賦 形劑包括(但不限於)：黏合劑、稀釋劑、崩解劑、潤滑劑 20 、填料，載劑等等。 黏&劑係將黏著性質賦予一鍵劑配方，及因而確保一 錠背丨在壓塑成型之後維持完整。適宜的黏合劑物質包括（ 但不限於）：微晶纖維素、明膠、糖類（包括嚴糖、葡萄糖 、右旋糖及麥芽糖糊精）、聚乙二醇、壤、天然與合成膠 20 20030X138 玖、發明說明 、聚乙烯基17比洛烧酮、纖維素聚合物（包括經丙基纖維素 、沒丙基甲基纖維素、甲基纖維素、經乙基纖維素等）。 在製造特定劑型時可使用潤滑劑，及當製造錠劑時通 常使用潤滑劑。在本發明中，在製錠步驟之前才添加一潤 5滑劑，及與該配方混合一段所需的最短時間，以獲致良好 的分散作用。用於本發明的組成物中之潤滑劑，可為一或 多種化合物。適宜的潤滑劑實例包括（但不限於）：硬脂酸 鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、硬脂酸、滑石、二十二烷酸甘 鲁 油s曰、聚乙二醇、聚氧化乙烯聚合物（例如自美國康乃迪 1〇克州丹貝利（Danbury)的永備（Union Carbide)公司以註冊商 才不Carbowax取仔之聚乙一醇及以註冊商標p〇iy〇xa得之聚 氧化乙烯）、月桂基硫酸鈉、月桂基硫酸鎂、油酸鈉、硬 脂醯反式丁烯二酸鈉、DL-白胺酸、膠體氧化矽及技藝中 所知之其他潤滑劑。較佳的潤滑劑為硬脂酸鎂、硬脂酸鈣 15 、硬脂酸鋅以及硬脂酸鎂與月桂基硫酸鈉之混合物。潤滑 劑可構成錠劑重量之約〇.25%至約1〇%，較佳約〇.5%至約 鲁 3% 〇 崩解劑係用於促進投藥後之錠劑崩解或“分散，，作用， 及一般為澱粉類、黏土、纖維素、藻素、膠類或交聯型聚 口物。適宜的崩解劑包括（但不限於）交聯型聚乙烯基吡咯 烷_ (PVP-XL)、澱粉羥基乙酸鈉及交聯型羧甲基纖維素鈉 鹽。若為所欲者，藥學配方亦可含有少量的無毒性輔助物 貝’諸如潤濕或乳化劑、酸鹼值緩衝劑等，例如乙酸鈉、 去水山梨糠醇單月桂酸酯、三乙醇胺乙酸鈉、三乙醇胺油 21 200301138 玖、發明說明 酸酯、月桂基硫酸鈉、硫代丁二酸二辛基鈉、聚氧乙晞去 水山梨糖醇脂肪酸酯等。

用於本發明的組成物中之稀釋劑，可為能夠提供可成 型性與良好流動之一或多種化合物。多種物質可作為填料 5 或稀釋劑。適宜的填料或稀釋劑包括（但不限於）··乳糖（單 水合物、噴霧乾燥型單水合物、無水物等）、蔗糖、右旋 糖、甘露糖醇、山梨糖醇、澱粉、纖維素（微晶纖維素、 愛微塞爾（Avicel))、二水合或無水磷酸氫鈣、碳酸鈣、硫 酸鈣及技藝中所知之其他者。更佳，可增進摻合物流動之 10 自由流動性稀釋劑為：喷霧乾燥型乳糖單水合物（諸如美 國威斯康辛州羅斯柴爾德（Rothschild)的Foremost Farms公 司之Fast Flo®及荷蘭威格赫（Veghel)的DMV國際製藥公司 之Phamatose® DCL 11)、附聚型自由流動性乳糖單水合物 (諸如德國瓦瑟堡（Wasserburg)的Meggle GMBH公司之

15 Tablettose®)、粒化乳糖單水合物（諸如荷蘭威格赫（Veghel) 的DMV國際製藥公司之Phamatose® DCL 15)、幸昆式乾燥型 乳糖單水合物（諸如荷蘭威格赫（Veghel)的DMV國際製藥公 司之Phamatose® DCL 21)、直接壓錠型乳糖無水物（諸如 荷蘭威格赫（Veghel)的DMV國際製藥公司之Phamatose® 20 DCL 40及美國伊利諾州霍夫曼愛斯特（Hoffman Estates)的 Quest International公司之無水DT乳糖）、具有微晶纖維素 之噴霧乾燥型乳糖（諸如德國瓦瑟堡（Wasserburg)的Me§gle GMBH公司之MicroLac® 100)、具有纖維素之噴霧乾燥型 乳糖（諸如德國瓦瑟堡（Wasserburg>々Meggle GMBH公司之 22 20030X138 玖、發明說明

Cellactose® 100)、直接壓錠型蔗糖（諸如美國紐約州派特 森（Patterson)的Penwest製藥公司之Sugartab®及荷蘭威格 赫（Veghel)的DMV國際製藥公司之Nu-Tab)、共結晶型蔗糖 與改性糊精（美國馬里蘭州巴爾地摩（Baltimore)的Domino 5 食品公司之Di-Pac)、喷霧乾燥型右旋糖酸鹽（諸如美國紐 約州派特森（Patterson)的Penwest製藥公司之Emdex®)、粗 粒右旋糖（諸如美國伊利諸州西徹斯特（Westchester)的Corn Products International公司之Cerelose®粗粒右旋糖2037)、 附聚型右旋糖（諸如美國伊利諾州西徹斯特（Westchester)的 10 Corn Products International公司之Unidex® 2034)、喷霧乾 燥型麥芽糖糊精（諸如美國愛荷華州馬斯卡汀（Muscatine) 的Grain Processing公司之Maltrin® M5 10)、微粒型麥芽糖 糊精（諸如美國愛荷華州馬斯卡汀（Muscatine)的Grain Processing公司之Maltrin® M510)、喷霧乾燥型麥芽糖（諸 15 如美國達拉威爾州新堡（New Castle)的SPI製藥公司之 Advantose® 100麥芽糖粉末）、喷霧乾燥型甘露糖醇（諸如 美國達拉威爾州新堡（New Castle)的SPI製藥公司之 Mannogem™ EZ噴霧乾燥型甘露糖醇及美國紐約州霍松 (Hawthorne)的EM Industries 公司之ParteckTM M)、顆粒狀 2〇 甘露糖醇（諸如美國達拉威爾州新堡（New Castle)的SPI製藥 公司之甘露糖醇顆粒2080)、喷霧乾燥型山梨糖醇（諸如美 國紐約州霍松（Hawthorne)的 EM Industries 公司之Parteck™ SI [山梨糖醇InstantTM])、粗粒山梨糖醇（諸如美國達拉威 爾州新堡（New Castle)的SPI製藥公司之834、2016與1162 23 20030X138 玖、發明說明

等級的結晶山梨糖醇）、與澱粉共乾燥的直接壓錠型果糖（ 諸如美國達拉威爾州新堡（New Castle)的SPI製藥公司之 AdvantoseTM FS95果糖）、預膠凝玉米澱粉（諸如美國愛荷 華州馬斯卡汀（Muscatine)的Grain Processing公司之 5 Spress® B820及美國賓州西點（West Point)的Colorcon公司 之澱粉1500)、高密度微晶纖維素（諸如美國賓州費城的 FMC Biopolymer 公司之 Avicel PH302、荷蘭威格赫 (Veghel)的DMV國際製藥公司之Pharmacel® 200及美國紐 約州派特森（Patterson)的Penwest製藥公司之Emcocel® 10 HD90)、直接壓錠型微晶纖維素（諸如美國賓州費城的FMC

Biopolymer公司之 Avicel PH200、荷蘭威格赫（Veghel)的 DMV國際製藥公司之Pharmacel® 102及美國紐約州派特森 (Patterson)的 Penwest 製藥公司之 Emcocel® 90M 與 Emcocel® LP200)、直接壓錠型矽化微晶纖維素（諸如美國 15 紐約州派特森（Patterson)的Penwest製藥公司之Prosolv SMCC 90)、自由流動等級的填酸氮舞二水合物（諸如美 國紐約州派特森（Patterson)的Penwest製藥公司之 Emcompress®及美國紐澤西州克蘭貝利（Cranbury)的 Rhodia公司之Di-Tab®)及自由流動等級的填酸氫|弓無水物（ 20 諸如美國紐約州派特森（Patterson)的Penwest製藥公司之無 水Emcompress®及美國紐澤西州克蘭貝利（Cranbury)的 Rhodia公司之A-Tab®)。最佳的自由流動性稀釋劑為喷霧 乾燥型乳糖與自由流動性乳糖單水合物等級、高密度與直 接壓錠等級的微晶纖維素、喷霧乾燥型右旋糖酸鹽、喷霧 24 200301138 玖、發明說明 乾無型與顆粒狀甘露糖醇、喷霧乾燥型與粗粒型山梨糖醇 及自由流動等級的磷酸氫鈣二水合物。 在本發明中，特別是在乾燥摻合物含有約30%以上的 阿基黴素藥物裝料量之情況下，該等稀釋劑較佳係用以降 5低阿基黴素配方的卡爾指數及降低内摩擦角度。該等稀釋 劑更佳用於約20〇/〇以上之阿基黴素顆粒具有約料微米以下 之一直徑之情況。 納入該組成物中之調味劑，可選自合成的芳香油類及 0 調味香料及/或來自植物葉片、花、果等之天然的油類、 10萃取物等等以及其組合物。其等可包括肉桂油、冬青油、 薄荷油、丁香油、月桂油m、桉樹油、百里香油、 雪松葉油、肉豆葱油、鼠尾草油、苦杏油及桂油。亦適用 的調味劑為香草、柑橘油（包括檸檬、橘子、葡萄、萊姆 及葡萄柚）及水果香精（包括蘋果、香蕉、梨、桃、草莓、 υ紅莓、櫻桃、李、鳳梨、杏等等）。調味劑的量係依數種 因子而定，包括所欲的器官感覺效應。一般而言，當使用 · 一調味劑時，該調味劑將以自0.5至約3.0重量％(以錠劑總 重為基礎）之一量存在。 亦可在阿基黴素錠劑中添加其他的賦形劑與著色劑。 著色劑包括（但不限於）：二氧化鈦及/或適用於食品的染料 (諸如該等稱作F.D.&C之染料）、鋁沈澱色料與天然著色劑（ 諸如葡萄皮萃取物、甜菜根紅粉末、石胡蘿蔔素、胭脂樹 萃取物、胭脂紅、薑黃、辣椒紅等等）。著色劑係本發明 的組成物中之一選擇性成份，當使用時，一般以至多約 25 200301138 玖、發明說明 3 ·5%(以録;劑總重為基礎）之一量存在。 在本發明中，適用於直接壓錠作用之乾燥摻合物包括 至多約80重量％的非二水合阿基黴素，約1〇重量％至約9〇 重量％的黏合劑，約〇重量％至約85重量％的稀釋劑，約2 5重虿％至約15重量％的崩解劑，及約0·25重量％至約1〇重量 %的潤滑劑。 在另一實施例中，乾燥摻合物包括至多約8〇重量％的 阿基黴素，約2重量❹/〇至約10重量％的崩解劑，約〇5重量％ 至約8重量％的潤滑劑，及約〇重量％至約85重量％的稀釋 10 劑0 為製備乾燥摻合物，可將各組份稱重，去除團塊及加 以混合（除了濶滑劑之外）。該混合作用之進行時間係足以 產生-均質摻合物，然後添加潤滑劑。之後，可進行最後 的此合作用。可將乾燥摻合物儲存以供後續使用，或在適 15 宜設備上製成鍵劑。 20

可藉由摻合、混合、授拌、«、翻滾、滚動或混 配方組份以獲致-均質摻合物之任_方法將乾燥推合 (包括阿基黴素與至少形劑）之組錢合。阿基黴 與賦形劑較佳在低剪切條件下，在—適宜裝置(諸如ν_ 合器、、運輸式摻合器、雙錐摻合器或可在較佳的低剪切 件下運作的任一其他努署、人 他衣置）中混合。典型地在最後一步, 添加潤滑劑。 本發明不應視作受限於該“於混合組份的特定條 ，及基於本揭露内容應瞭解在該等組份保有其等的基礎 26 200301138 玖、發明說明 、X /、他方式達成該配方的所摻合配方組份之實質均質 性而無任-顯著的分離作用之前提下，可經由其他條件獲 致該等有利性質。 ' 在用於製備乾燥摻合物之一實施例中，將組份稱重及 5置入(除了潤滑劑之外)一摻合容器中。使用適宜的混合設 2進仃摻合作用_段時間，以產生—均質摻合物。乾燥推 合物可通過一網狀篩，以去除乾燥摻合物的團塊。可將過 師的乾燥摻合物置回摻合容器中，及再摻合-段時間。然 後可添加潤滑劑（諸如硬脂酸鎂），及將乾燥摻合物再混合 10 —段時間。 口 乾燥摻合物典型地具有自由流動性，及其可在標準製 錠叹備中用於製備一錠劑，或將其儲存以供後續使用。 本發明所提供的直接壓製型錠劑為固態及規劃供口服 使用，其具有一致的外觀及具有充分的機械強度以承受來 15自儲存、運輸及後續塗覆製程之可能損冑。為藉由直接壓 錠方法製備具有適宜性質之一錠劑，乾燥摻合物必須具有 良好的流動性質，良好的成型性及其他適宜的物理特性。 本發明的乾燥摻合物可用於產業所稱之重力進料製程 的標準製錠設備中，及以具有該藥學配方的壓力進給構件 20之設備，製備一錠劑。在一實施例中，乾燥摻合物係用於 在一單臺壓錠機上製備錠劑。包含阿基黴素之錠劑係適用 於治療細菌與原生動物感染。 本發明的另一部份，係依據下列步驟製造一種阿基黴 素旋劑。首先，將阿基黴素與至少一種賦形劑摻合，以形 27 20030X138 玖、發明說明 成-乾燥摻合物。在阿基黴素與其他職形劑之推合期間或 之後，可添加-潤滑劑。然後將經潤滑的乾燥換合物加以 壓製，以製造一直接壓製型錠劑。 選擇性地’在最初的摻合作用之後’可進行乾燥推合 5物之去團塊處理。此外，在用於形成錠劑之最終壓鍵步= 之前’經潤滑的摻合物可首先在—旋轉式壓錠機上進行— 預壓錠步驟。在壓錠之前，經潤滑的摻合物可選擇性地以 壓力進料方式置入一模中。 在經潤滑之前，適宜的乾燥摻合物可包括至多約⑽重 ^ 10量％的阿基黴素，約1〇%至約90%的黏合劑，約〇%至約 85%的稀釋劑，約2%至約15%的崩解劑。 經潤滑的摻合物可包括約〇.25%至約㈣的潤滑劑， 更佳約0·5%至約3%的潤滑劑。所需的潤滑劑之特定量， 部份將依所選擇的特定潤滑劑而定。 15 纟-實施例中，直接壓製型錠劑所包含之潤滑劑量可 大於約1重量❽/。（以錠劑重量為基礎），及小於約6重量％(以 · 錠劑重量為基礎）。在另一實施例中，直接壓製型旋劑所 包含之潤滑劑量係大於或等於約2重量％(以錠劑重量為基 礎），及小於或等於約5重量％(以錠劑重量為基礎）。在另 2〇 一實施例中，直接壓製型錠劑所包含之潤滑劑量係大於或 等於約3重量％(以錠劑重量為基礎），及小於或等於約5重 量％(以錠劑重量為基礎）。 在一實施例中，直接壓製型錠劑所包含之助流劑量係 小於約3重量％(以錠劑重量為基礎）。在另一實施例中，直 28 200301138 玖、發明說明 接壓製型旋劑所包含之助流劑量係小於約i重量以疑劑 i為基礎）在另一實施例中，直接壓製型錠劑所包含 之助流劑量係小於約〇·5重量％(以錠劑重量為基礎）。適宜 的助机Μ包括二矽酸鎂、粉末狀纖維素、澱粉、滑石、磷 酸舞、硬脂酸鹽類及膠體二氧化石夕。最佳的助流劑為滑石 、硬脂酸鎂及膠體二氧化矽。 ίο 15

藉由直接壓鍵作用而用於製備一錠劑之典型的壓製技 術，係採用一活塞類型的裝置，該裝置在一循環中具有三 個階段：1)填充（將錠劑的組成成份添加至壓製盒中），2) 壓製（形成該錠劑），及3)射出（將該錠劑移出）。然後重複 該循環。由英國利物浦的Manesty Mac—公司所製造的 Manesty Express 2Q旋轉式壓製機係—代表性壓錠機，及可 取得其他多種的堡旋機。該設備可為重力進料式，或其可 採用以壓力進料方式將經潤滑的摻合物置入模中之一構件 。-種常用方法係使用—供料架，其配備有_移動式葉片 以協助將摻合物進料至模腔中。應瞭解本說明部份所述之 壓製方法與技術，並不舰於任-特定設備。 在一實施例中，可使用一高速摩鍵機。在另一實施例 中’可使用—種單臺壓鍵機。對於良好的錠劑重量控制而 20言’摻合物在高速壓錠機上的流動作用非常重要。對於流 動性不良的摻合物而言，使用一屢力進料機通常可增進鍵 劑的重量控制。高速壓錠機之另一常見特性，係其採用預 C鍵作用之月b力。在形成該鍵劑之最終遷鍵步驟之前，當 該模充滿摻合物時，髓錠作用將該接合物輕輕地振實。田 29 玖、發明說明 在該錠劑可口服投藥及不易頂裂或不超過所欲的脆性 之前提下，該旋劑可為任一形狀。該錠劑可為圓形、橢圓 形、厚或薄、直徑大或小、平坦或中凸、有刻痕或無刻痕 ，及可壓印記號。在一實施例中，該錠劑係為圓形；在另 5 一實施例中，該錠劑係為經改良的橢圓形或為經改良的膠 囊形狀。 在一實施例中，該錠劑可為含有約250 mgA之一經改 良的膠囊形狀，總重約為450 mg。在一實施例中，前述錠 劑的尺寸為0.26英吋x0.53英吋。在另一實施例中，該旋劑 10可為含有約500 mgA之一經改良的膠囊形狀，總重約為9〇〇 mg。在一實施例中，錠劑的尺寸為〇·33英吋χ〇·67英忖。 在另一實施例中，該錠劑可為含有約6〇〇 mgA之一經改良 的膠囊形狀，總重約為1070 mg。在一實施例中，錠劑的 尺寸為0.41英吋χθ.75英吋。有關錠劑形狀之一參考文獻， 15可見製旋規格手冊’’第四版（美國華盛頓特區之美國製藥 學會於1995年出版）之第51頁第25圖，其在此完整地併入 本案以為參考資料。 在一貫施例中’直接壓製型録;劑可包括約相當於250 mgA之阿基黴素量。在另一實施例中，直接壓製型錠劑可 20包括約相當於500 mgA之阿基黴素量。在另一實施例中， 直接壓製型錠劑可包括約相當於60〇 mgA之阿基黴素量。 自本發明的藥學配方所製備之錠劑，展現可接受的物 理特性（包括良好的脆性與硬度）。在儲存與運輸條件下， 叙劑對於剝落、磨損或破裂之抗力，係依其硬度與跪性 30 200301138 玖、發明說明 而定。 10 跪性係嫻熟技藝者所知之—標準試驗。在標準化條件 下’藉由將-特定數目（_般⑽㈣劑以下）賴劑稱重 ’將其置於—選轉式普列克斯玻Wg丨as)滾筒中，在 其中其等在藉由-徑向_桿的折返迴轉_被舉起，然 後掉落約啊’而測量脆性。在折返迴轉仙（典型地以 25 rp^m迴轉丨⑼圈）之後’將錠劑重新稱重，及計算所磨損 或彔1洛的配方百分比。本發明的鍵劑脆性較佳介於约〇% 至3%之範圍，而約1%以下之數值對於大部分的藥物與食 品旋劑而言係視作可接受的。

若為所欲者，可塗覆鍵劑。塗覆一鍵劑之原因可包括 •遮掩藥物的味道；使得錠劑較容易吞噪；保護錠劑免於 =期_落；提供對於水份或光之—障阻層以增進產品 女疋性，及增進產品外觀或辨識度。 15 20 、、'、復方法可已括使用一塗覆溶液或懸浮液，通常為水 溶液(其具有適於喷灑作用的黏度及當施用時黏著於鍵劑 表面的性質）。在塗„程„，將塗覆溶液或懸浮液霧 化成為與該鍵劑接觸之細微液滴。當液滴乾燥時，在鍵劑 上形成-賴（即為塗層）。具有數種用於塗驗劑之塗覆 設備類型。其中一類型係盤式塗覆機，其中錠劑於一盤中 轉動，及纽騎盤巾滾動時將„錢施用於鍵劑上。 另-種塗覆方法涉及將鍵劑懸浮於一空氣柱中，同時將塗 覆溶液噴灑於錠劑上（流化床方法）。該方法之—實例為沃 斯特（Wu命)管柱塗覆方法。可藉由任_已知方法塗覆鍵

31 20030X138 玫、發明說明 劑，及實施方式並不侷限於任一特定設備。 層了為一種白色或有色的(美國賓州西 點（West P〇lnt)的C〇1〇rc〇n公司）懸浮液或為一種透明的 办心⑧溶液。任擇地，一典型的塗層配方將包括一種成 5膜聚合物（諸如羥丙基甲基纖維素（HPMC)、羥丙基纖維素 (HPC)、聚乙婦基。比洛燒_(pvp))及附加的組份諸如塑化 ^遮光劑、著色劑及抗氧化劑。亦可使用糖塗層。 本發明的乾燥摻合物係適用於製備一種自由流動性藥 予配方。亥配方可適用於例如作為一預推合物及用於填充 10 膠囊。 任擇地，包含高於80重量％的阿基黴素及具有此述的 自由机動性質之藥學配方，可用於製備其他劑型(諸如膠 囊）此外，在直接壓旋操作之前，將本體阿基徽素及賦 形劑分別儲存，可能較為有利。 15 在本發明部份中所界定的阿基黴素配方，可含有本體 藥物本身或本體藥物與上述一或多種賦形劑（諸如黏合劑 、稀釋劑、崩解劑、潤滑劑、填料，載劑等等）。 该配方可用於其他用it，包括（但不限於）填充一膠囊 劑型或用於在藥學配方中需要良好流動之任_種其他製程 本發明的藥學組成物可用於治療細菌或原生動物感染 。除非另外說明之，否則如用於此之“治療，，一詞係指治療 或預防—細菌或原生動物感染，包括治癒、降低該感染的 徵狀或減緩惡化。 32 20030X138 玖、發明說明 除非另外說明之，否則如用於此之‘‘細菌感染，，或‘‘原 生動物感染”一詞包括在哺乳類動物、魚類及鳥類所發生 之細菌感染與原生動物感染，以及與細菌感染與原生動物 感染相關之病症，其等可藉由投予抗生素（諸如本發明的 5 化合物）而加以治療或預防。該等細菌感染與原生動物感 染及與該等感染相關之病症，包括（但不限於）下列各者： 與肺炎鏈球菌、流行性感冒嗜 血桿菌/"//⑽似以）、黏膜炎摩拉克氏菌 {Moraxella catarrhalis)、金責 I 葡萄珠魯(^Staphylococcus 10 或消化鍵球菌屬菌種（Pep/oWr叩iococcw ）的感 染相關之肺炎、中耳炎、鼻竇炎、支氣管炎、扁桃體炎及 乳突炎；與釀膿鍵球菌、鍵球菌C 與G群、白喉梭狀芽胞桿菌或出血 性放線桿菌⑽/zaemo/ji/cwm)的感染相關之咽 15 炎、風濕熱及血管球性腎炎；與肺炎枝原體（Mj⑶ 、肺炎退伍軍人桿菌（leg/·⑽ e//a 、肺炎鏈球菌、流行性感冒嗜 血桿菌（//α㈣叩/n7"s 似ae)或肺炎彼衣菌 户心⑽be)的感染相關之呼吸道感染；與金黃色葡萄球 20 菌⑶cew⑽广⑽^)、凝固酶陽性的葡萄球菌（諸如 表皮葡萄球菌（价⑽、出血性葡萄球 菌（aS. hemolyticus)專）、釀腺鏈球菌 、無乳鏈球菌叹a/aci/ae)、鏈球菌 (Are；7Mc0Ccw)C至F群（小菌落鏈球菌）、綠色鏈球菌 33 20030X138 玖、發明說明 (viridans 、微細棒狀桿菌 、梭狀芽胞桿菌屬菌種（CVoWrzW/t/m π;?·)或 巴爾通氏體⑽e//a /ζμμ/μ)的感染相關之無併發症的 皮膚與軟組織感染、膿腫與骨髓炎、產褥熱；與腐生葡萄 5 球菌sapropkyticus)或腸道球屬菌種 (五S/7/7·)的感染相關之無併發症的急性尿道感染 ;尿道炎與子宮頸炎；與砂眼彼衣菌 trachomatis)、社免氏考虹得菌（Haemophilus ducreyi)、梅 秦螺、旋體（Treponema pallidum)、容尿尿 I 蛰（Ureaplasma 10 或淋病奈瑟氏球菌go⑽rroeae)的感 染相關之性傳染疾病；與金黃色葡萄球菌（& awr)(食 品中毒或中毒性休克徵候群）或鏈球菌（*S7re/7i6>cc>ccz^) A、 B與C群的感染相關之毒素疾病；與幽門桿菌（//e//cc^acier py/oW)的感染相關之潰瘍；與回歸熱包柔氏螺旋體 15 C^rre/k rect/rrew沿）的感染相關之系統性熱病徵候群；與 砂眼披衣菌（CTz/amjiZ/a irac/zoma沿）、金黃色葡萄球菌（& /^1/%)、肺炎鏈球菌（57/^；^0(^(：(：1^；7似1^0^(^)、釀膿鏈 球菌、流行性感冒嗜血桿菌 (Haemophilus influenzae)氣孥斯特氏魇儀壤（Listeria spp·) 20 的感染相關之結膜炎、角膜炎、淚囊；與鳥型分枝桿菌 aWwm)或細胞内分枝桿菌（MycMacieWwm /Wracd/iz/are)的感染相關之散播性鳥型結核分枝桿菌素 (MAC)疾病；與空腸、幫曲桿菌（Cam/\y/6)6ac^er 的感 染相關之胃腸炎；與隱孢子蟲s/7/7.)的感 34 200301138 玖、發明說明 染相關之腸内原生動物；與綠色鍵球菌 Wrepiococc/)的感染相關之牙原性感染；與百曰咳博代特 氏桿菌的感染相關之久咳；與產氣莢 膜梭狀芽胞桿菌或擬桿菌屬菌種 5 (5(Μα *^戶·）的感染相關之氣性壞疽；及與幽門桿菌

(Helicobacter pylori)氣饰炎故衣菌（Chlamydia pneumoniae) 的感染相關之動脈粥樣硬化。動物中之可加以治療或預防 的細菌感染與原生動物感染以及與該等感染相關之病症， 包括（但不限於）下列各者：與尸•、出血敗血性巴斯德 10 氏桿菌（户.mw/MczWa)、牛型枝原體（Mjcop/wma kvz\y)或博 代特氏桿菌屬菌種)的感染相關之牛呼吸道 疾病；與埃舍利希式桿菌〇E. 或原生動物（亦即球蟲、 隱孢子蟲等）的感染相關之牛腸道疾病；與乳房鏈球菌 (*S7rep. w&erk)、無乳鏈球菌（57%ρ· aga/aci/ae)、停乳鏈球 15 菌（iSirep.办sga/aci/ae)、克雷白氏桿菌屬菌種

吵Ρ·)、棒狀桿菌屬或腸道球菌屬菌種 π/7·)的感染相關之乳牛乳腺炎；與胸膜放線 桿菌〇4· 、出血敗血性巴斯德氏桿菌（Ρ. 、枝原體πρ.)的感染相關之豬呼吸道疾病； 2〇 與埃舍利希式桿菌（五.Μ/ί)、細胞内勞索尼亞氏菌 以）、沙門氏菌屬（iSWmo似//a)、赤痛] 螺旋體办aWerke)的感染相關之豬腸道疾病 ;與梭形桿菌屬菌種（Fwokckrhm s/7/7.)的感染相關之牛 腐蹄病；與壞死厭氧性梭形桿菌屬菌種 35 200301138 玖、發明說明 "ecwp/zon/m)或瘤型擬桿菌（Bac化⑽似）的感染相 關之牛毛疢；與牛型摩拉克氏菌（Moraxe//a kv/s)的感染 相關之牛紅眼症；與原生動物（亦即新孢子蟲）感染相關之 牛的小產；與埃舍利希式桿菌（五·〜//)感染相關之狗與貓 5 的尿道感染；與表皮葡萄球菌（57α/7/ζ. 以）、中間 型葡萄球菌（^叩A. 心似）、凝固酶陰性的葡萄球菌 或出血敗血性巴斯德氏桿菌（P· 的感染相關之狗

與貓的皮膚與軟組織感染；與產鹼桿菌屬菌種 哎ρ·)、擬桿菌屬菌種π/7.)、梭狀芽胞桿菌屬 10 菌種s/τρ.)、腸道球菌屬菌種

spp·)、真細 Μ M (Eubacterium spp.)、消化鏈球菌屬 π/?·)、卟琳單胞菌（Pc^/^rom⑽似）或普雷沃菌 (/Vev(9ie//a)的感染相關之狗與|苗的牙或口感染。可藉由本 發明的化合物與製劑加以治療的其他病況，包括瘧疾與動 15 脈粥樣硬化。可依據本發明的方法與組成物加以治療或預 防的細菌感染與原生動物感染以及與該等感染相關之病症 ’係述於J· P· Sanford等人之“杉弗氏（sanfor(j)之抗微生物 療法指南”第26版乙書（Antimicrobial Therapy公司於1996年 出版）。 20 在本發明中，“有效量”一詞係指可阻止一哺乳類動物 中之細菌或原生動物感染的發病、減輕其症狀、阻止其惡 化或消弭該感染之阿基黴素投藥量。 “哺乳類動物’’ 一詞係指一動物個體，其係為分類學中 哺乳綱之一員。哺乳綱例如包括人類、猴、黑猩猩、大猩 36 玖、發明說明 猩牛、緒、馬、羊、狗、猶、小鼠及大鼠。 在本發明中，較佳的哺乳類動物為人類。 雖然必須依物種、所治療個體之重量與病況、所選擇 的特定投藥路徑而加以變化，阿基黴素典型地係以每曰每 公斤體重約0.2毫克（亳克/公斤/曰）至約2〇〇毫克/公斤/曰之 劑量投藥，其係置於單一或分開的劑量（亦即每曰自1至4 個劑量）中。劑量較佳約2亳克/公斤/日至約5〇毫克/公斤/曰 〇 阿基Μ素能以口服方式投藥，或藉由用於投予阿基黴 素之其他已知方式投藥。 雖然已就說明之目的詳細說明本發明，嫻熟技藝者即 可瞭解可進行變化與修飾，而不偏離此述之本發明範疇。 實例 將藉由下列實例，進一步說明本發明。然而，應瞭解 並不思謂本發明係受限於此述之細節。在下列實例中，顆 粒尺寸分布係以具有一 Ms-1_小型體積試樣分散元件之 Malvern Mastersizer S(英國瓦斯特郡（worcestershire)之馬 文（Malvern)儀器公司）測定之。該元件促成經由一濕試樣 分散步驟而進行顆粒尺寸分析，及使用雷射光繞射而進行 後續的顆粒尺寸測量。為測量顆粒尺寸，在小型體積試樣 分散元件中添加60至75亳升的純水，讓其攪拌約15秒，接 著進行5000次掃描的背景計數。緊接著在該液體中添加本 體阿基黴素，直至遮蔽值達到15-25%為止，及藉由使用如 第1圖所示之5000次掃描而完成顆粒尺寸測量。 20030X138 玖、發明說明 藉由在一個100毫升的刻度圓筒中測定一個丨5克試樣 的初始密度，而測量本體阿基黴素之卡爾可壓製性指數。 該試樣在凡凱爾（VanKel)振實密度測定儀（美國紐澤西州愛 迪森（Edison)公司型號50-1200)上振實2000次，及測定在該 5 1⑼耄升的刻度圓筒中之該15克試樣的振實密度。該程序 係述於Int· J. Pharm. Tech· & Prod· Mfr·第 6(3)期第 10_16頁 (1985年）乙文中。 藉由Hiestand，Ε· N·與Wilcox，C· J·於“有關簡單粉末床 中的摩擦作用之數項測量”乙文（j· Pharm Sci第57期（1968 10年）第1421頁）中所述之方法，測量本體藥物的内摩擦角度 〇 剪力盒係由位於二個平行的平坦表面之間之一層粉末 所組成。將下表面固定而形成基底’而上表面（滑板）係與 一傳動裝置連接，該傳動裝置在平行於該表面平面之一線 15性方向提供一力量。藉由使用已知質量之结碼，而在該滑 板頂部提供另一力量。就各試樣而言，進行該試驗數次， 而各次試驗係在滑板上使用不同的站碼。隨著滑板上的缺 碼之增加，將該滑板拉线過該粉末層所需的力量（或所 產生的剪切應力）增加，或增加所產生的正應力。當粉末 20床在剪力期間屈服時，其即宣告失敗。該情況代表初始的 流動作用，及發生於移動該滑板所需的力量之量停止增加 之際。以失敗時的剪力相對於正應力之方式，繪製在數個 j應力水平的數據1圖係稱作屈服軌跡，而屈服軌跡與 橫軸之間的角度係稱作内摩擦角度。 〃 38 20030X138 玖、發明說明 在實例中提及下列賦形劑的商品名： 乳糖（Fast Flo)係自美國威斯康辛州羅斯柴爾德 (Rothschild)的 Foremost Farms公司。 微晶纖維素（Avicel PH200)係自美國賓州費城的FMC 5 Biopolymer公司取得。 交聯型羧甲基纖維素鈉鹽（Ac-Di-Sol)係自美國賓州費 城的FMC Biopolymer公司取得。

硬脂酸鎮係自美國密蘇里州聖路易市的Mallinckrodt 公司取得。 10 膠體二氧化矽係自美國伊利諾州塔斯科拉（Tuscola)的

Cabot Corporation公司取得。 滑石係自美國紐澤西州南普蘭菲爾德（South Plainfield)的 Clark & Daniels公司取得。 再者，在下列實例中，評估下列藥物批料： 15 第1批：形式N，未經碾磨。

第2批：形式Μ，未經碾磨。 第3批：形式A，未經碾磨。 第4批：形式G，未經碾磨。 第5批：形式A，在具有0.027英吋篩與鎚之費茲磨 20 (Fitzmill)上以低速礙磨。 第6批：形式A，在無篩及具有鎚之費茲磨（Fitzmill)上 以高速碾磨。 第7批：形式A，在具有0.027英吋篩與刀之費茲磨 (Fitzmill)上以中等速度碾磨。 39 200301138 玖、發明說明 第8批：形式A，在具有0.020英吋篩與刀之費茲磨 (Fitzmill)上以高速碾磨。 第9批··形式Μ，在具有0.033英吋粗磨篩與棒狀轉筒 之費茲磨（Fitzmill)上以低速碾磨。 5 第1例 分析數種阿基黴素形式的製錠性能指標，以找出可能 影響研發一種阿基黴素直接壓錠配方的能力之機械缺陷或 屬性。邊項分析係依據Η· Ε. Ν· Hiestand與D· Ρ· Smith於 10 P0wder Technology 第 38期（1984年）第 145-159 頁的“製錠性 能指標，，乙文中所述之程序進行之。 更詳細地，自該物質的正常抗張強度與受損抗張強度 之比值，計算脆性斷裂指標（BFI)。自回彈法硬度試驗， 计异應變指標（SI)。假設非常短的壓録;保壓時間及解壓期 15間之顆粒分離作用的塑性機制，藉由分析在解壓之後所保 有的顆粒結合程度，而測定最壞情況的結合指標。 第1、2、4、7、10及11批本體阿基黴素係分別為形式 N、Μ、G、A、F及J之不同的結晶形式。第j、2與4批係 在具有0.027英吋篩與刀之費茲磨（Fitzmm)(美國伊利諾州 2〇炎默賀斯特（Elmhurst)的Fitzpatrick公司之型號jt)上以古 速柔和地碾磨，以試圖匹配第7批之較小型的顆粒尺寸。 因為第10與11批之相當小的顆粒尺寸，而進行其等之分析 〇 該等分析的結果係示於下列第1表中。 40 25 200301138 玖、發明說明 弟1表 一— --- — 性能指標最 4日標(BLw) xlO2 脆性斷裂 指標(BFI) 應變指標(SI) 抗張強度 Mpa

如上所示，第1、2、4 7及11批（形式N、Μ、G、A及 J)之製旋指標類似。 而言，該等物質的主 其顯不就藉由直接壓錠作用形成錠劑 要缺陷在於其等自低至中等的抗張強 度。其可能顯現於低的旋劍碌痄齡 d更虔數值上。再者，由脆性斷 裂指標顯示，當錠劑自模中鼾+士 僎甲射出妆，較可能在解壓之後仍 保有在壓錠;期間所形成的错·纟士 么爷咕λ 风的鍵結。该等批料之間的差異並不

10 顯著。因而，該等批料形成一稔七 ^ 強力的直接壓製型錠劑配方 之可能性相近。 然而，第10批料（形式F)似乎具有顯著不同的機械性質。 其具有較高的抗張強度，亦即顯示形成較強的鍵結。然而 ’第10批料的流動性質，係與具有類似的顆粒尺寸分布之 15 其他批料相近。 41 20030X138 玖、發明說明 弟2例 之效應 如下評估阿基黴素的顆粒&寸對於直接壓製型錠劑之 影響。 5 冑用不同批料的阿基黴素，自-乾燥摻合物（由59.3重 里％的阿基黴素、作為黏合劑之26 9重量％的微晶纖維素 作為稀釋劑之8.9重量％的乳糖、作為崩解劑之2 〇重量％ 的又％型羧甲基纖維素鈉鹽及作為潤滑劑之2·9重量％的硬 鲁 脂酸鎂組成），製備直接壓製型旋劑。 1〇 该乾燥摻合物係於一單臺壓錠機曼尼斯替（Manesty) F-壓製機（英國利物浦的Manesty Machine公司）上壓製，該 壓製機具有0·262英吋χ〇·531英吋的改良型膠囊工具。標的 錠劑重量為450毫克。使用胥如寧格（Schleuniger)硬度錠劑 測疋儀（^ 士索洛森恩（Solothurn)的 Dr. Schleuniger 15 Pharmatron AG公司），試驗該錠劑之硬度（kP等級）；及使 用凡德坎普（Vanderkamp)脆性錠劑測定儀（美國北卡羅萊納 _ 州凱瑞（Cary)的Vankel公司），測定脆性（100轉/4分鐘）。試 驗結果係示於第2表中。 42 200301138 玖、發明說明 第2表

操作 内摩擦 角度 乾燥摻合物 的卡爾指標 平均錠劑 重量 毫克(％CV) 平均錠劑 硬度 (kP) 錠劑脆性 (%) 1 ND 19 451.5 (0.67%? n=10) 6.6 (n=10) 0.6 (n=5) 2 ND 25 445.1 (0.32%, n=3) 6.7 (n=3) ND 3 31.0 25 455.3 (0.21%, n=5) 6.2 (n=5) U (n=5) 4 30.5 30 442.4 (0.50%, n=10) 10.1 (n=10) 0.52 (n=l〇) 5 31.6 30 455 (0.36%, n=10) 8.6 (n=l〇) 0.32 (n=5) 6 32.6 30 452.5 (0.90%，n=10) 4.1 (n=l〇) v J 1.8 (n=l〇) 7 34.5 34 450.8 (2.06%, n=5) 12.5 (n=5) 3.67 (n=5) 8 ND~~ 37 無旋劑 N/A n/a 9 ND 46 無錠劑 N/A n/a 10 ND 34 無録:劑 N/A N/A ND =未測定 對於該乾燥摻合物之分析顯示，未經碾磨的本體藥物 (第1至4操作）產生在壓錠機上具有可接受的流動性之摻合 物（其卡爾可壓製性指數為19至3〇)，及產生具有可接受的 重量控制、硬度及脆性之錠劑。碾磨程度較不劇烈的本體 藥物批料（第5至6操作），亦產生在壓錠機上具有可接受的 流動性之摻合物。 如第2表所示，碾磨程度較劇烈的本體藥物批料（第8 與9刼作）及具有小的顆粒尺寸分布之未經碾磨的本體藥物（ 第ίο操作），產生流動性不良的摻合物（其卡爾指數為34至 36) ’因而無法在曼尼斯替（Manesty) F_壓製機上壓製錠劑。 然後使用一壓製模擬器，以壓製含有第7、8、9及⑺ 43 10 20030X138 玖、發明說明 批阿基黴素之摻合物。該壓製模擬器之設計係具有一單臺 壓錠劑，其中可調整壓錠保壓時間以模擬不同類型的壓錠 機。此外，該壓製模擬器配備有一機械攪拌器，以協助以 乾燥摻合物填滿該錠劑模，而獲致均一的錠劑重量。 如第2表的第11、12、13A、13B、14A與14B操作所示 ，原本在曼尼斯替（Manesty) F-壓製機上產生不合格錠劑

之流動性不良的摻合物，當在壓製模擬器上壓製時，可產 生可接受的旋劑。 第2A表 操作 藥物 批號 乾燥摻合物 的卡爾指標 所施用的上方 壓製力量(kN) 平均旋劑 重量 毫克(％CV) 平均鍵劑 硬度 (kP) 錠劑 脆性 (%) 11 7 34 5.1 457.2 (2.53%, n=5) 9.3 (n 一 5) 0.32 (η=5) 12 8 37 4.0 439.8 (1.08%, n=5) 6.4 (η=5) 0.73 (η=5) 13A 9 46 4.6 428.7 (1.15%, n=10) 10.6 (η=10) 0.35 (n=10) 13B 9 46 5.5 426.9 (1.44%, n=10) [11.9 (η=10) 0.32 (n=10) 14A 10 34 4.2 444.9 (0.90%, n=5) 10.4 (η=5) 0.38 (n=10) 14B 10 34 5.7 456.2 (0.62%, n=5) 14.1 (η=5) 0.41 (n=l〇)

弟3例 量之效廄 如下評估藥物裝料量對於阿基黴素的直接壓製型錠劑 之衣旋性負之影響。以低、中及高的裝料量評估阿基黴素 15旋劑。使用如第2例所述之相同的製造與試驗程序。 使用具有下列藥物裝料量之藥學配方（百分比係為重 量 〇/〇)·· 44 200301138 玖、發明說明 藥物裝料量 〜60% 〜45% 〜30% 阿基黴素 59.3% 44.5% 29.7% 微晶纖維素 26.9% 38.0% 49.2% 乳糖 8.9% 12.6% 16.2% 交聯型羧甲基纖維素鈉鹽 2.0% 2.0% 2.0% 硬脂酸鎂 2.9% 2.9% 2.9% 第3表中的第1、2、3、4、5與6操作係於曼尼斯替 (Manesty) F-壓製機上進行。在第1-3操作使用同一本體藥 物（第8批料），第4-5操作使用第10批料，而第6操作使用第 5 11批料。第3表中的第7、8、9、10、11與12操作係於壓製 模擬器上，使用第8、10與11批料進行之。 使用約60%藥物裝料量之經碾磨的本體藥物第8批料 及未經碾磨的第10批料之初始評估作用，產生流動性不良 的摻合物（其卡爾指數分別為37與34)，及如第2表所示在曼 10 尼斯替（Manesty) F-壓製機上產生不良的錠劑（第3與5操）。 然而，如第3表所示，低的藥物裝料量（約30%)確實增進該 摻合物的流動性及性質。 45 20030X138 玖、發明說明 第3表 操作 藥物 批號 卡爾指標 (%) 藥物裝料量 (%) 平均錠劑重量 毫克(％cv) 平均錠劑硬度 (kP) 錠劑脆性 (%) 1 8 33 30 449.7 (0.56%, n=10) 7·5(最大值） (η=5) 0.25 (η=5) 2 8 39 45 457.7 (3.38%, n=8) 3·7(最大值） (η=4) 2.02 (η=4) 3 8 37 60 無旋劑 無旋劑 無錠劑 4A 10 28 30 441.70 (0.95%, n=10) 11.5 (η=10) 0.27 4B 10 28 30 446.9 (0.89%, n=10) 20.2 (η=10) 0.31 5 10 34 60 無錠劑 無錠劑 無錠劑 6A 11 33 30 450.2 (0.36%, n=5) 10.6 (η=2) 0.20% (η=3) 6B 11 33 30 449.0 (0.47%, n=5) 16.4 (η=2) 0.44% (η=5) 第3A表 操作/批號 %藥物 裝料量 卡爾指標 (%) 所施用的上方 壓製力量 (kN) 平均錠劑重量 毫克 (%CV) 平均錠劑硬度 (kP) 疑劑脆性 (%) 7/8 30% 33 7.2 459.6 (0.62%, n=20) 12.9 (n=10) 0.21 8/8 39 5.8 455.2 10.5 0.13 45% (0.15%, n=15) (n=5) (n=5) 9/8 37 4 439.8 6.4 0.73 60% (1.08%, n=5) (11=5) (n=5) 10/10 34 4.2 444.9 10.4 0.38 60% (0.90%, n=5) (n=5) (n=10) 11/11 33 6.8 452.0 18.3 ΧΤΤΛ 30% (n=l) (n=l) JNJJ 12/11 33 4.4 451.0 12.3 0.35 30% (0.44%, n=5) (n=5) (n=5) ND=未測定 如上述第3 A表所示，當使用第8批料時，在壓製模擬 5 器上以中等藥物裝料量所製造的錠劑之硬度與脆性，顯著 地優於以高的藥物裝料量所製造者。當使用第8或11批料 時，在壓製模擬器上以低的藥物裝料量製得硬度大於12kP 之錠劑。亦可使用第8或10批料，在壓製模擬器上以高的 20030X138 玖、發明說明 藥物裝料量製得_。對於Μ模擬器而言，流動作用並 非-關鍵性參數，因其使用—機械㈣器以迫使該推合物 進入該模中。 第4例 5 週滑劑之彡n 如下評估潤滑劑量對㈣基㈣的直接麼製型錠劑之 衣錄性質之影響。製備含有高量或低量的硬脂酸鎮（作為 潤滑劑）之直接壓製型鍵劑配方。具有高量潤滑劑之配方 含有59.3重量％的阿基黴素’ 26·9重量％的微晶纖維素， 8.9重量％的乳糖，2G重量％的交聯贿甲基纖維素納鹽， 及2.9重量％的硬脂酸錢。具有低量潤滑劑之配方含有⑽ 重里％的阿基黴素，28.3重量❶/。的微晶纖維素，9 4重量％ 的乳糖’ 2.0重量％的交聯型叛甲基纖維素納鹽，及ι〇重 量％的硬脂酸鎂。 15 在該二潤滑劑量的配方中使用阿基黴素第8批料。在 此使用與第2例相同的製造與試驗程序。 對於具有約3°/❻潤滑劑的本體藥物批料所進行之評估 作用，產生流動性不良的摻合物（其卡爾可壓製性指數為 37)。如第4表所示，無法在曼尼斯替（Manesty) F-壓製機上 20製出錠劑。當潤滑劑量為1%時，該摻合物亦具有不良的 流動性（其卡爾可壓製性指數為47)，及在F_壓製機上僅製 出不合格的錠劑及在衝桿上具有過量的物質堆積。錠劑非 常地軟，及具有不合格的低錠劑重量（標的錠劑重量為“Ο 亳克）及不良的重量控制（％CV = 5.1%)。 47 20030X138 玖、發明說明 第4表 操作 乾燥摻合物 的+ _指標 (%) 潤滑劑 (%) 平均錠劑重量 毫克 (%CV) 平均錠劑 硬度 (kP) 錠劑脆性 (%) 1 37 3 無錠劑 無旋劑 無錠劑 2 47 1 418.3 (5·1%，n=10) 3.3 (n=5) 2.5 如第4 A表中之第3與4操作所示，原本在曼尼斯替 (Manesty) F-壓製機上產生不合格錠劑之流動性不良的摻 合物，當在壓製模擬器上壓製時，可產生可接受的錠劑。 5 對於壓製模擬器而言，流動作用並非一關鍵性參數，因其 使用一機械攪拌器以迫使該摻合物進入該模中。當具有 1 %潤滑劑量的摻合物在Μ製模擬器上壓製時，獲致較佳 的錠劑脆性（第4操作）。 第4Α表 操作 乾燥摻合物 的卡爾指標 (%) 潤滑劑 (%) 所施用的上方 壓製力量 _ 平均錠劑量 毫龙 (%CV) 平均旋劑 硬度 (kP) 錠劑脆性 (%) 3 37 3 4.0 439.8 (1.07%, n=5) 6.4 (n=5) 0.73 (n=5) 4 47 1 4.2 462.8 (0.69%, n=20) 5.8 (n=10) 0.15 10 第5例 助流劑之效應 如下評估助流劑對於阿基黴素的直接壓製型錠劑之製 錠性質之影響。典型地，在藥學配方中添加助流劑以增進 流動。如本實例所示，在配方中添加助流劑可增進流動。 15 以助流劑製備阿基黴素的直接壓製型錠劑，以評估助 流劑對於直接壓製型錠劑之效應。在所有的助流劑配方中 48

玖、發明說明 ’使用相同的本體藥物（第6批料）。在本實例中使用盘第2 例相同的製造與旋劑試驗程序。第卜2、3與4操作係於曼 尼斯替（Manesty) F-壓製機上進行。 製備下列的藥學配方： 操作# 助流劑配方 ί7基黴素 微晶纖維素 乳糖 交聯型羧甲基纖維素鈉鹽 膠體二氧化矽 滑石 硬脂酸鎂 重量％ 59.3 26.9 8.9 2.0 59.3 26.7 8.8 2.0 0.3 59.3 26.8 8.9 2.0 0.1 2 59.3 26.8 8.9 2.0

第5表 操作 乾燥摻合物 的卡爾指標 (%) 助流劑 旋劑重量 毫克 (%CV) 錠劑硬度 (kP) 錠劑脆性 (%) 1 25 0.1% 二氧化矽 455.5 (0.4%, n-5) 4.6 (η=5) 2.27 fry—η\ 2 27 0.1% 滑石 449.5 (1.2%, n=5) —一 \__/ 3.6 (η=5) (η—7) Γ 2.68 3 28 0.25% 二氧化矽 445 2 (1.06%，n=l〇L ---、 / 4.7 — (η=1〇) 錠劑頂裂 4 30 無助流劑 452.5~~ (0.9%, η=1〇) ~Τί~ (η=10) ------ 1.8 -----| A w ) 對於不具有助流劑的本體藥物第6批料所進行之呼估

作用，在曼尼斯替（Manesty) F-壓製機上產生可接受的摻 合物流動作用（其卡爾可壓製性指數為3〇)。添加〇 一氧 10化矽（第1操作）增進流動作用（如卡爾可壓製性指數所測得 者）及重量均一性（如較低的重量％cV所示者）。 49 20030X138 玫、發明說明 第6例 遵分之效龐 平估將本體藥物過篩以選擇性地自本體阿基黴素 批料中除去微粒之效應。 使用振巾田„又疋於8之振動式篩分析器（英國倫敦的安迪 寺（decott)么司之安迪卡特〇咖§⑽2〇〇試驗筛振動器 )2〇刀知’將第8批料過篩通過#2〇〇網孔篩。使用相同的過 狄 將畕置於该#200網孔篩上的藥物再度過篩。將留 10 置於該#200網狀篩上的藥物（經二次過筛）用於下列的直接 【旋配方中。在本實例中使用與第2例相同的製造與試驗 程序。直接壓製型旋劑具有下列組成（以重量為基礎）·· 59.3% 26.9% 8.9% 2.0% 2.9% 阿基黴素 微晶纖維素 乳糖 交聯型羧甲基纖維素鈉鹽 硬脂酸鎂 自過篩的本體藥物批料製得流動性較佳的摻合物（其 卡爾可遷製性指數為29)。當使用未過篩的第8批料時，該 摻合物的流動性不良（其卡爾可壓製性指數為37)，及如第6 15表所不，無法在曼尼斯替（Manesty)匕壓製機上製出錠劑（ 第1操作）。當使用過篩的第8批料（第。與21)操作）時，製得 可接受的硬式錠劑。第2a與2b操作係以不同的上方衝桿壓 製α又疋進行之。第2b操作之設定較高，故產生較大的壓錠 作用。達成450毫克之標的錠劑重量，及具有自良好至極 20 佳的重量控制。 50 20030X138 玖、發明說明 第6表 操作 乾燥摻合物 的+ _指標 (%) 本體藥物批料 之預處理 平均錠劑 重量毫克 (%CV) 平均錠劑 硬度 (kP) 1 37 無 未ii篩 無錠劑 無錠劑 2a 29 過篩二次 #200網孔 448.4 (1.48%，n=5) 5.6 (n=5) 2b 29 過篩二次 #200網孔 449.2 (0.06%, n=5) 8.3 (n=5) 【圖式簡單說明】

第1圖係藉由光散射分析（英國瓦斯特郡 5 (Worcestershire)之馬文（Malvern)儀器公司之 Malvern Mastersizer)，分析第1至11批號的阿基黴素之本體顆粒尺 寸分布之一圖。 【圖式之主要元件代表符號表】 無

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Claims (1)

1. 200301138 拾、申請專利範圍 1. 一種用於藉由直接壓㈣用而形成阿基黴•劑 燥摻合物，其包括： G (a) 非二水合阿基黴素；及 (b) 至少一種藥學上可接受的賦形劑。 5 2.如申請專利範圍第旧之乾燥摻合物，其中該非二水合 阿基黴素係選自下列群中：形式b、def、g、L 、J、M、N、〇、P、q、r及其混合物。 3.如申請專利範圍第項之乾燥摻合物，其中該乾帛 鲁 摻合物的摩擦内角係小於約34。。 10 4·如申請專利範圍第_項之乾燥推合物，其中該乾燥 摻合物的卡爾可壓製性指數係小於約Μ。 5·如申請專利範圍第⑻項之乾燥摻合物，其中少於約 14 /。之總阿基黴素顆粒（以馬文方法所測量的 體積計之），具有44微米以下之一直徑。 15 6·如申請專利範圍第5項之乾燥摻合物，其中少於約50% 之總阿基黴素顆粒（以馬文方法所測量的體積計之），具 · 有105微米以下之一直徑。 7·如申請專利範圍第5項之乾燥摻合物，其中少於約27% 之總阿基黴素顆粒（以馬文方法所測量的體積計之），具 2Π 有74微米以下之一直徑。 8·如申請專利範圍第5項之乾燥摻合物，其中少於約6%之 總阿基黴素顆粒（以馬文方法所測量的體積計之），具有 16微米以下之一直徑。 9·如申請專利範圍第1至8項之乾燥摻合物，其中該非二 52 200301138 拾、申請專利範圍 水合阿基黴素為非粒化者。 10·—種阿基黴素錠劑，其包括非二水合阿基黴素及至少 一種藥學上可接受的賦形劑。 11·如申請專利範圍第10項之阿基黴素錠劑，其中該錠劑 係如下製備之： (a) 形成一種非二水合阿基黴素及至少一種藥學上 可接受的賦形劑之一乾燥摻合物；及 (b) 將該乾燥摻合物直接壓製形成阿基黴素錠劑。 · 1 2 ·如申叫專利範圍第1 1項之阿基黴素旋劑，其中該疑劑 中之阿基黴素劑量係選自下列群中：250 mgA、500 及 600 mgA 〇 13·如申請專利範圍第11與12項之阿基黴素錠劑，其中該 乾燥摻合物中的非二水合阿基黴素為非粒化者。 14.如申請專利範圍第1〇至13項之阿基黴素錠劑，其中該 非一水合阿基徽素係選自下列群中：形式b、D、E、F G、Η、J、μ、N、Ο、P、Q、R及其混合物。 籲 I5·—種阿基黴素錠劑，其中該錠劑係如下製備之·· (a) 形成一種非粒化阿基黴素形式a及至少一種藥 學上可接受的賦形劑之一乾燥摻合物；及 (b) 將该乾燥摻合物直接壓製形成阿基黴素錠劑。 53