TW200300688A

TW200300688A - Preventive or treatment agent for alzheimer's disease or inhibitors of amyloid fibril formation, containing heteroaromatic compounds having nitrogen atoms

Info

Publication number: TW200300688A
Application number: TW091134250A
Authority: TW
Inventors: Masaki Meguro; Tomiichiro Oda; Yasuhiro Nakagami; Shinji Marumoto; Kazuo Koyama; Kaneko Isao
Original assignee: Sankyo Co
Priority date: 2001-11-28
Filing date: 2002-11-26
Publication date: 2003-06-16
Also published as: EP1473289A4; DE60233266D1; HUP0402657A3; DK1473289T3; MXPA04005027A; HK1070371A1; PL370531A1; WO2003045923A1; JP4490690B2; ES2330090T3; NO328271B1; EP1473289A1; US20080182846A1; AU2002349480B2; IL162210A; US20090286809A1; ATE438629T1; US20050054732A1; CN100354267C; BR0214539A

Description

200300688 玖、發明說明 (發明說明應敘明：發明所屬之技術領域、先前技術、內容、實施方式及圖式簡單說明） [發明所屬之技術領域] 本發明爲關於含有含N芳族雜環化合物或其藥理容許鹽之至少一種做爲有效成分之阿滋海默病之預防藥或治療藥或澱粉樣蛋白纖維化抑制劑。又，本發明爲關於做爲阿滋海默病之預防藥或治療藥或澱粉樣蛋白纖維化抑制劑之具有有用之特定取代基的含N 芳族雜環衍生物。 [先前技術] β澱粉樣蛋白（以下，記述爲Αβ)爲在阿滋海默病患者腦中顯著存在之老人斑的主要構成成分，由3 9至4 3個胺基酸所構成的不溶性胜肽，由；Θ澱粉樣蛋白前質蛋白予以酵素性切斷生成。由最近之阿滋海默病患腦之詳細的病理硏究，已報導痴呆症狀的發病過程爲首先於患者腦內蓄積Α β，並以其爲導線形成老人斑，其後經過十數年，則引起神經原纖維變化進而令神經細胞變性脫落[A η η · R e ν . N e u r 〇 s c i ·，ν ο 1 · 1 2， 463(1989)]° 更且，由4 0個胺基酸所構成的A β ( A β 1 - 4 0 )及其活性中心部分胜肽（Α β 2 5 - 3 5 )已被報導於生體外之實驗系中令大鼠初代海馬神經細胞變性、壞死，且令細胞的ΜΤΤ [溴化 3-(4,5-二甲基噻唑-2 -基）-2,5 -二'苯基四唑鏺]還原能力專一性地降低[分別爲 S c i e n c e，ν ο 1 . 2 5 6，2 7 9 ( 1 9 9 0 )、J . 200300688

Neurochem., v ο 1 . 65，2585(1995)]。經由A β令Μ T T還原能力降低的細胞可列舉例如大鼠胎兒海馬神經細胞、P C 1 2細胞、H e L a細胞等。因此，於此些細胞中，經由測定Αβ所造成之MTT還原能力降低的抑制活性，則可探索對於Α β神經細胞抑制損害作用的物質。另一方面，所謂長期增強（1 〇 n g -1 e r m ρ 〇 t e n t i ο η :以下，記述爲LT P )，爲指海馬的神經纖維以高頻率短時間進行電性刺激，令突觸的反應強度爲在長期間內增強的現象，且其被視爲記憶學習的模型。已報導海馬切片中，Α β爲對於 LTP 具有損害作用[J. Neurosci· Res. Vo 1. 60，65(2000)、 Proc. Natl . Acad . Sci. U.S.A. vol . 9 5, 6 4 4 8 ( 1 9 9 8 )等]。更且，已報導即使於Α β過度表現之轉基因小鼠中，海馬中的LTP爲比正常鼠更被抑制，且於學習行動實驗中的記憶學習肯g 力降低[Science， vol. 274， 99(1996)]° 因此，探索海馬中抑制Α β所造成之LTP損害的物質，則可探索出減輕Α β所造成之記憶損害的物質。由於Α β被認爲係爲阿滋海默病發病的至少原因之.一，故抑制Α β所誘發之對於神經細胞的損害作用之物質，可有效做爲阿滋海默病的預防劑或治療劑。抑制Α β所造成的神經細胞毒性的化合物迄今已知例如利福平（R i f a m p i c i η ) [ B i 〇 c li e m · B i o p h y s . Res. C o m m u n . 5 vol. 204，76 ( 1994)]、岡}J 果紅（Congo Red)[Proc. Natl. Acad Sci. USA, vol. 91，12243(1994)]、AZ 3 6 0 4 1 [B i ο 1 . P h a r m . 200300688 抑制海馬中Αβ所造成之LTP損害的化合物已報導（-)石杉碱 A [Neuro sci . Lett. Vol. 275(3) :187-190(1999)]等。另一方面，具有特徵性之纖維構造且聚合的澱粉樣蛋白爲於各種臟器、組織細胞外沈澱爲其特徵的疾病，總稱爲澱粉樣變性病。構成此類澱粉質之蛋白質例如於阿滋海默病中脂中沈澱的Α β、於II型糖尿病中胰藏中沈澱的糊精、於家族性澱粉樣神經變性病中末梢神經中沈澱的血淸前白蛋白（甲狀腺素蛋白）、來自原發性及多發性骨髓囊腫所伴隨之澱粉樣變性病情況之免疫球蛋白輕鏈的A L蛋白、續發性澱粉樣變性病情況之AA蛋白等[例如，參照Sip e， J . D . A η n u . Rev. B i o c h e m . ? vol. 61, 947-97(1992)等]0 澱粉樣蛋白爲在纖維化之過程中，變成β折疊構造，已知此爲許多澱粉樣蛋白的共通特徵[例如參照S i p e，J . D . A η n u . Rev. Biochem·，vol. 61，947-97(1992)等]。 A β爲代表性的澱粉樣蛋白，於阿滋海默病患者之腦內蓄積，形成老人斑，並於老人斑中以β折疊構造纖維化（原纖維化），已知經由硫黃素和剛果紅等之辨識纖維構造的色素予以專一性染色。更且，已知Α β爲以β折疊構造纖維化而對培養之神經細胞顯示毒性[p i k e，C . J .等人，：i. N e u r 〇 s c i .， vol . 13，1673-1687(1993)]。於11型糖尿病之胰臟中沈澱之澱粉樣蛋白的主要構成成分糊精，亦呈現β折疊構造纖維化，並對於胰β細胞顯示毒性[Lorenzo，A.等人，A1 . Nature, vol. 368，756-760 ( 1 9 9 4 )]° -1 0- 200300688 已報導Α β與糊精等之澱粉樣蛋白均以β折疊構造纖維化，令細胞的Μ Τ Τ還原能力降低並且顯示細胞毒性。因此，抑制Α β和糊精爲首之澱粉樣蛋白纖維化的化合物，被認爲抑制對細胞之毒性。更且，此細胞毒性表現機構於數個澱粉樣蛋白中爲共通的，故某抑制澱粉樣蛋白之細胞毒性，且抑制纖維化的藥劑乃被認爲可抑制其他澱粉樣蛋白之細胞毒性並且可抑制纖維化。經由抑制澱粉樣蛋白之纖維化，則可有效做爲除了阿滋海默病、II型糖尿病，例如免疫球蛋白性澱粉樣變性病、反應性澱粉樣變性病、家族性澱粉樣變性病、透析關連澱粉樣變性病、老人性澱粉樣變性病、腦血管澱粉樣變性病、遺傳性澱粉樣性腦出血、黑五毛氈夜瘤病、牛海綿狀腦症、Scrapy、甲狀腺髓樣癌、胰島瘤、局部性心房性澱粉樣、皮膚澱粉樣變性病、局部性結節性澱粉樣變性病等之澱粉樣變性病，較佳爲阿滋海默病、Π型糖尿病、透析關連澱粉樣變性病、家族性澱粉樣變性病、黑五毛氈夜瘤病或牛海綿狀腦症，特佳爲阿滋海默病或Π型糖尿病之預防劑或治療劑。抑制澱粉樣蛋白纖維化之化合物迄今已知例如變異胜肽 (W Ο 9 6 / 2 8 4 7 1公報）、由A n t h r a z a 1 ο n e所衍生之亞胺基-吖 -i環莠隆（C y c U r ο η )衍生物（W〇9 8 / 3 2 7 5 4公報）、具有特定構造之硫萘衍生物（特開平9 - 9 5 4 4 4號公報）、異色滿化合物（特開2 0 0 0 - 1 9 8 7 8 1號公報）。澱粉樣蛋白中特別抑制 Α β纖維化的化合物已知有i Α β 5 [ N a t · M e d . , v ο 1 . 4，8 2 2 - 8 2 6 -11- 200300688 ( 1 9 9 8 )]、PTI- 0 0 7 0 3 [Neurobiol. Aging, vol. 1 9(Suppl 4) 1 0 7 0 ( 1 9 9 8 )]。但是，此些化合物爲與本發明之澱粉樣蛋白纖維化抑制劑之有效成分之含N芳族雜環化合物具有完全不同的構造。關於含N芳族雜環類爲例如揭示3 - [[ 4 - ( 2 -氟-5 -甲基苯基）胺基]-2 -嘧啶基]胺基卜苯酚及4 - [[ 6 - [( 2,5 -二氯苯基）胺基]-4 -嘧啶基]胺基]-苯酚爲具有抗癌作用（W 0 0 0 / 1 2 4 8 5、 W Ο 0 0 / 1 2 4 8 6公報等），揭示類似之4，6 -二苯胺基-嘧啶衍生物爲具有抗癌作用（特表平9-506363)。又，揭示4,4’-[(6 -甲基-2,4 -嘧啶二基）二亞胺基]雙酚、4,4, _[(6_胺基-；[， 3,5-三畊-2,4-二基）二亞胺基]雙酚及4,4，-[2,4-嘧啶二基二亞胺基]雙酚爲具有抗菌作用或抗HIV作用[J. Indian Chem. Soc. Vol. 58[5]? 512-13, (1981)^ Acta Cienc.

Indica. Chem· Vol· U[1]，6卜7〇,（ 1 9 8 5 )、； Med· Chem· Vol· 9(3)，4 2 3 - 4，（ 1 9 6 6 )、w〇 9 9 /3 6 4 l〇、w〇 9 9/5 0 2 5 0 ]。更且’揭不於第四位具有取代基的三畊衍生物爲對於細胞內轉移硫酸基並生成AT P之反應之催化觸媒激酶具有抑希J作用且可用於治療阿滋海默病等（w 0 0 1 / 2 5 2 2 0 )。 [發明內容] 全性高之阿滋海默病的本發明者等人以開發強活性和安預防藥或治療藥爲其目白勺進行致力硏究，發現含N芳族雜環化合物爲具有優 ί母馬中之長期增強損之預防藥或治療藥， S @ ΜΤΤ還原能力降低抑制作用及 §抑1 _作用’可用於做爲阿滋海默病並且完成本發明。 -12- 200300688 更且，本發明者等人爲以開發強活性和安全性高、抑制澱粉樣蛋白之纖維化、抑制澱粉樣蛋白所引起之細胞毒性的醫藥爲其目的，進行致力硏究，發現含N芳族雜環化合物爲具有優良之澱粉樣蛋白纖維化的抑制作用，並且對於纖維化之澱粉樣蛋白具有分解作用，且可用於做爲澱粉樣變性病，例如，阿滋海默病、Π型糖尿病等之預防劑或治療劑，並且完成本發明。本發明爲提供含N芳族雜環化合物或其藥理容許鹽之至少一種做爲有效成分之阿滋海默病的預防藥或治療藥或澱粉樣蛋白纖維化抑制劑。及提供具有特定取代基之含N芳族雜環衍生物。即，本發明之阿滋海默病之預防藥或治療藥或澱粉樣蛋白纖維化抑制劑之有效成分的含N芳族雜環化合物爲具有下述一般式（I)。

上述式中， R1及R2分別獨立表示氫原子或Ci-C6烷基， z 1及Z 2分別獨立表示氫原子、C ! - C 6烷基、C 1 - C 6烷氧基、鹵化C】-C6院基或鹵原t 5 Z3爲表示C 1 - C 6烷氧基、氫硫基、C 1 - C 6烷硫基、胺基、單或二-C ! - C 6烷胺基、羥基或鹵原子 (IV) 200300688 z4及z5分別獨立表示氫原子或鹵原子， A爲表示下述式（II)至（VI)所示之基。 R3 R6

又，上述式（Π)至（VI)中，

R3爲表示氫原子、〇丨-(：6烷基、Ci-C6烷氧基、氫硫基 C丨-C 6烷硫基、胺基、單或二-C 1 - C 6烷胺基或羥基， R4爲表示氫原子·或硝基， R5爲表不氫廣子或Ci-C6院基， R6爲表示氫原子、Ci-CU烷基、烷氧基、氫硫基、 C ! - C 6烷硫基、胺基、單或二-C ! - C 6烷胺基或羥基， φ R 7及R 8分別獨立表示氫原子、C ! - C 6烷基、C ! - C 6烷氧基、氫硫基、C Ϊ - C 6烷硫基、胺基或單或二-C ! - C 6烷胺基， R9爲表示Ci-C6烷基、C〗-C6烷氧基、氫硫基、（：丨-(：6烷硫基、胺基、單或二-C 1 - C 6烷胺基或羥基， R 1 G及R 1 1分別獨立表示氫原子、c ! - C 6烷基、C ! - C 6烷氧基、C丨-C 6烷硫基或單或二-C丨-C 6烷胺基。又，化合物（I)中，具有下述一般式（VII) -14- 200300688

(VII) OH 或下述一般式（VIII) z6-

R3 N人 N (VIII)

OH

之含N芳族雜環衍生物爲新穎化合物。上述式中，R1、R2、R3、Z1、Z2、Z4、Z5及A爲表示與前述同樣，Z6爲表示烷氧基或鹵原子。 R1、 R2、 R3、 R5、 R6、 R7、 R8、 R9、 R10、 R11、 Z1 及 Z2 之「CrCe 烷基」或 R3、R7、R8、R9、Z1、Z2、Z3 及 Z6 之

「C】-C 6烷氧基」之C〗· C 6烷基部分爲例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、1，1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、 1-甲基戊基、甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、2,3- _•甲基丁基、3,3- __«甲基丁基、1-乙基丁基、 2 -乙基丁基、1，1，2 -三甲基丙基或1，2,2-三甲基丙基.，R1 、R2、R3、R 9、R 1 G、R 1 1中之烷基和烷氧基之烷基部分及 R 6及Z 3中之烷氧基之烷基部分除外，較佳爲C ! - C 4烷基， -15- 200300688 更佳爲甲基或乙基，特佳爲甲基。 _ 關於R 1及R2中之烷基和烷氧基之烷基部分，較佳爲甲基或乙基。關於R 3中之院基較佳爲C 1 _ C 5院基，更佳爲c 1 - C 4院基，再佳爲乙基、丙基或異丙基。關於R3中之烷氧基的烷基部分較佳爲c 1 - C 4院基，更佳爲C 1 - C 3院基。關於R6中之烷氧基的烷基部分較佳爲c ! - C 3烷基，更佳爲甲基或乙基。 Φ 關於R 9中之烷基較佳爲C ! - C 5烷基，更佳爲C 2 - C 4烷基，更佳爲乙基、丙基、異丁基、第二丁基或第三丁基。關於R9中之烷氧基的烷基部分較佳爲Ci-q烷基，更佳爲甲基、乙基或丁基，特佳爲丁基。關於R 1 ^及R 1 1中之烷基和烷氧基的烷基部分較佳爲 C】-C 3烷基。關於Z3中之烷氧基的烷基部分較佳爲C ! -C3烷基。 Z1、Z2、Z3、Z4、Z5及Z6之「鹵原子」例如爲氟、氯、φ 溴或碘原子，較佳爲氟或氯原子，特佳爲氯原子。 Z1及Z2之「鹵化Ci-C6烷基」的Ci-C6烷基部分爲與上述c j - C 6烷基相同，鹵素部分爲與上述鹵原子相同，例如，氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、1-氟乙基、2-氟乙基、1，1-二氟乙基、1，2-二氟乙基、1-氯乙基、2 -氯乙基、1,1-二氯乙基、1，2 -二氯乙基，較佳爲氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、1-氟乙基或1-氯乙基，更佳爲三氟甲基。 -16- 200300688 R3、R6、R7、R8、R9、R1Q、Rn 及 Z3 之「Ci-C^ 烷硫基」之C ! - C 6烷基部分爲與上述C ! - C 6之烷基相同，例如，甲硫基、乙硫基、丙硫基、異丙硫基、丁硫基、異丁硫基、第二硫基、第三丁硫基，R3、R 6、R 1 G、R 1 1及Z3中之硫烷基之烷基部分除外，較佳爲C i - C 6烷硫基，更佳爲甲硫基或乙硫基，特佳爲甲硫基。關於R3、R6、R 1 G、R 1 1及Z 3中之硫烷基的烷基部分較佳爲C ! - C 3烷基，特佳爲甲硫基。 R3、R6、R7、R8、R9、R1G、R11 及 Z3 之「單或二-Κ6 烷胺基」之C丨-C 6烷基部分爲與上述C丨-C 6烷基相同，例如，甲胺基、乙胺基、丙胺基、二甲胺基、甲基乙胺基、甲基丙胺基、二乙胺基、乙基丙胺基或二丙胺基，R3及R9 除外，較佳爲甲胺基、乙胺基或二甲胺基，更佳爲甲胺基。關於R3及R9中之單或二-烷胺基較佳爲單或二- C^C3烷胺基，更佳爲甲胺基或二甲胺基。 Z 3較佳爲C丨-C 4烷氧基、C〗-C 4烷硫基或羥基，更佳爲 C丨-C 2烷氧基、C 1 - C 2烷硫基或羥基，特佳爲羥基。於具有前述一般式（I)或（V 11)之本發明化合物中，較佳可列舉下列化合物。 1 ) R 1及R 2分別獨立爲氫原子或C ! - C 2烷基之化合物、 2) 111及R2爲氫原子之化合物、 3) A爲具有式（II)之基（式中，R3爲氫原子、C!-C5烷基、 C i - C 3烷硫基或單或二-C ! - C 3烷胺基，R 4爲氫原子或硝基）、具有式（Π I)之基（式中，R 5及R 6分別獨立爲氫原子或 -17- 200300688 烷基）、具有式（IV)之基（式中，R7及R8分別獨立爲氫原子或烷基）、具有式（V)之基（式中，119爲（^-(：5 烷基、C^C4烷氧基或Ci-C^烷硫基）或具有式（IV)之基（式中，R 1 G及R 1 1分別獨立爲氫原子或C ! - C 3烷基）之化合物、 4) A爲具有式（II)之基（式中，R3爲氫原子、Ci-Cs烷基、 C i - C 3烷硫基、或單或二· C ! - C 3烷胺基，R4爲氫原子或硝基）、具有式（III)之基（式中，R5爲氫原子，R6爲甲基或乙基）、具有式（IV)之基（式中，R7及R8爲氫原子）、具有式（V) 之基（式中，119爲CrCs烷基、烷氧基或（^-ί：4烷硫基）或具有式（VI)之基（式中，R1()及R11爲氫原子）之化合物、 5) A爲具有式（II)之基（式中，R3爲氫原子、烷基或胺基，R4爲氫原子或硝基）、或具有式（V)之基（式中，R9 爲C2-C4院基或丁氧基）之化合物、 6) A爲具有式（II)之基（式中，R3爲氫原子、丙基、異丙基或胺基，且，R4爲氫原子，或R3爲氫原子，且R4爲硝基）或具有式（V)之基（式中，R9爲C2-C4烷基）之化合物、 7 ) Z 1及Z2分別獨立爲氫原子或對位之氟原子、氯原子或 C i - C 2烷基， Z3爲間位之羥基（化合物（I)之情況）、Z1爲結合苯環上之羥基爲間位（化合物（VII)之情況）、 Z4及Z5爲氫原子之化合物、 8 ) Z 1及Z 2爲氫原子或對位之甲基， Z 3爲間位之羥基（化合物（I)之情況）、Z 1爲結合苯環上之羥基爲間位（化合物（V 11)之情況）、 200300688 z4及z5爲氫原子之化合物。彼等之組合，例如，2 )、3 )至6 )及8 )之組合亦佳。彼等組合中，2 )、6 )及8 )之組合爲更佳。又，於化合物（V 111)中，可列舉 1 )511及R2分別獨立爲氫原子或烷基之化合物、 2 ) R 1及R 2爲氫原子之化合物、 3) R3爲氫原子、C】-C5烷基、Crq烷硫基、單或二-Κ3 烷胺基或胺基之化合物、 4) R3爲氫原子、Cj-Ce烷基或胺基之化合物、 5) R3爲乙基、丙基、異丙基或胺基之化合物、 6) 26爲Κ4烷氧基、氟原子或氯原子之化合物、 7) Ζ6爲甲氧基、乙氧基或氯原子之化合物。彼等之組合，例如2 )、3 )至5 )及7 )之組合亦佳。彼等組合中，2 )、5 )及7 )之組合爲更佳。具有一般式（I)、（VII)、或（VIII)之本發明化合物因爲弱酸性基之酚性羥基、與弱鹼性基之胺基、烷胺基等，爲於同一分子內具有，故若與較強的鹼或酸反應，則可形成藥理容許鹽。此類鹽與鹼之鹽例如爲鋰鹽、鈉鹽、鉀鹽等之鹼金屬鹽、鎂鹽、鈣鹽、鋇鹽等之鹼土金屬鹽、甘胺酸鹽、離胺酸鹽、精胺酸鹽、鳥胺酸鹽、麩胺酸鹽、天冬胺酸鹽等之胺基酸鹽，較佳爲鹼金屬鹽（特別，鈉鹽）。又，與酸之鹽例如爲鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽等之氫鹵酸鹽、硝酸鹽、過氯酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、碳酸鹽等之礦酸鹽、甲烷磺酸鹽、三氟甲烷磺酸鹽、乙烷磺酸鹽、 -1 9- 200300688 苯磺酸鹽、甲苯磺酸鹽等之磺酸鹽、醋酸、富馬酸、馬來 k 酸等之羧酸鹽，較佳爲鹽酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽或磷酸鹽。又，上述本發明化合物或其藥理容許鹽爲形成溶劑化物 (例如，水合物）之情形中，此類鹽亦被包含於本發明。前述一般式（I)、（VII)或（VIII)中之較佳化合物爲具體例示於表1至5。還有，表1至表5之化合物分別具有化合物 (1 )至化合物（5 )之式。於下述表中所使用之縮寫中，Me爲表示甲基、Et爲表示乙基、Pr爲表示丙基、iPr爲表示異丙基、Bu爲表示丁基、iBu爲表示異丁基、sBu爲表示第二丁基、tBu爲表示第三丁基、Pn爲表示戊基、Hx爲表示己基。下述一般式

[式中，

Rx、Ry及Rz爲相同或相異表示氫原子或Ci-C*烷基（較佳爲Rx、Ry及Rz爲相同或相異表示氫原子或甲基，再佳爲 Rx、Ry及Rz爲甲基）， η爲表示1或2 (較佳爲2)，爲公知化合物（例如，參照特開平5 - 3 2 6 5 4號公報等），具有優良之ΜΤΤ還原能力降低抑制作用及海馬中之長期增強損害抑制作用，且可用於做爲阿滋海默病預防藥或治療藥。 -20- 200300688

例示化合物編號 R1 R2 R3 R4 Z 1 Z2 Z3 Z4 Z 5 卜1 Η Η Η H H H 3-OH H H 1 一2 Η Η Me H H H 3 - OH H H 1-3 Η Η Et H H H 3 — OH H H 1-4 Η Η Pr H H H 3 — OH H H 1 一5 Η Η iPr H H H ' 3 — OH H H 1 — 6 Η Η Bu H H H 3 - OH H H 1-7 Η Η iBu H H H 3 - OH H H 1-8 Η Η sBu H H H 3 — OH H H 1-9 Η Η tBu H H H 3 —OH H H 1-10 Η Η OH H H H 3 —OH H H 1-11 Η Η OMe H H H 3 - OH H H 1-12 Η Η OEt H H H 3 — OH H H 1-13 Η Η OPr H H H 3-OH H H 1-14 Η Η OiPr H H H 3-OH H H 1-15 Η Η OBu H H H 3 — OH H H 1 一 16 Η Η OiBu H H H 3-OH H H 1-17 Η Η OsBu H H H 3-OH H H 1-18 Η Η OtBu H H H 3 - OH H H 1-19 Η Η SH H H H 3 - OH H H 1-20 Η Η SMe H H H 3-OH H H 1-21 Η Η SEt H H H 3 - OH H H 1 — 22 Η Η nh2 H H H 3 - OH H H 1-23 Η Η NHMe H H H 3-OH H H 1-24 Η Η NMe2 H H H 3 —OH H H 1 — 25 Η Η NMeEt H H H 3-OH H H 200300688

1 一 26 Η Η NEt2 H H H 3 —OH H H 1 一 27 Η Me H H H H 3 — OH H H 1 一 28 Me Me H H H H 3 —OH H H 1 — 29 Η Me Me H H H 3 — OH H H 1 一 30 Η Et Me H H H 3 — OH H H 1 一 31 Me Me Me H H H 3 - OH H H 1 一 32 Η Me Et H H H 3 — OH H H 1-33 Η Et Et H H H 3 — OH H H 1-34 Me Me Et H H H 3 - OH H H 1-35 Et Et Et H H H 3 — OH H H 1 一 36 Η Me Pr H H . H 3 — OH H H 卜37 Η Et Pr H H H 3 — OH H H 1-38 Me Me Pr H H H 3 —OH H H 1 一 39 Et Et Pr H H H 3 — OH H H 1—40 Η Me iPr H H H 3 —OH H H 1-41 Η Et iPr H H H 3 — OH H H 1 一 42 Me Me iPr H H H 3 — OH H H 1 一 43 Et Et iPr H H H 3 - OH H H 1-44 Η Me Bu H H H 3 — OH H H 1 一 45 Η Et Bu H H H 3 — OH H H 1 一 46 Me Me Bu H H H 3 — OH H H 1-47 Et Et Bu H H H 3 — OH H H 1-48 Η Me iBu H H H 3 — OH H H 1-49 Me Me iBu H H H 3-OH H H 卜50 Η Me sBn H H H 3-OH H H 1-51 Me Me sBu H H H 3-OH H H 1 一 52 Η Me tBu H H H 3 — OH H H 1 一 53 Me Me tBu H H H 3-OH H H 1-54 Η Me OH H H H 3-OH H H 1-55 Me Me OH H H H 3-OH H H 1 — 56 Η Me OMe H H H 3 — OH H H 1-57 Me Me OMe H H H 3-OH H H 1—58 Η Me OEt H H H 3 - OH H H 1-59 Me Me OEt H H H 3-OH H H 1-60 Η Me OPr H H H 3 - OH H H 1-61 Me Me OPr H H H 3-OH H H -22- 200300688

1-62 Η Me 0i?r TJT H H 3-OH H 1 一 63 Me Me OiPr H H H 3 —OH H H 1-64 Η Me SH H H H 3-OH pj H 1 一 65 Η Et SH H H 3-OH H K 1 — 66 Me Me SH H K H 3-OH H H 1-67 Et Et SH K H H 3-OH H H 1 一 68 Η Me SMe H H H 3-OH H H 1 一 69 Η Et SMe H H H 3-OH T_T H 1-70 Me Me SMe H H H 3-OH H H 1 一 71 Et Et SMe H H H 3-OH H H 1-72 Η Me SEt H H H 3-OH H H 1 一 73 Me Me SEt H H H 3-OH H H 1 一 74 Η Me nh2 H H H 3 — OH H H 1 一 75 Η Et nh2 H H H 3-OH H H 1-76 Me Me nh2 H H H 3-OH H H 1 一 77 Et Et nh2 H H H 3-OH T J H 卜78 Η Me NHMe K H H 3-OH K H 1-79 Me Me NHMe H H H 3-OH H H 1 一 80 Η Me 丽e2 H H H , 3-OH H H 1-81 Me Me 丽e2 H H H 3-OH H H 1 一 82 Η Me 丽eEt K H H 3-OH H H 1-83 Me Me NMeEt H K H 3-OH H H 1 一 84 Η Me NEt2 H H H 3-OH H H 1 — 85 Me Me NEt2 H H H 3-OH T_r H 1-86 Η H H H 2-Me 2 — Me 3-OH H H 1-87 Η H H H 4 —Me 4 一 Me 3-OH H H 1 — 88 Η H H H 4 —OMe 4 —OMe 3-OH H H 1 一 89 Η H Me H 4-Me 4 一 Me 3 — OH Τ Ύ H 1-90 Η H Me H 5-CF3 5-CF3 3-OH H H 1-91 Η H Et H 4 —Me 4 —Me 3-OH H H 1 — 92 Η H Pr H 4 一 Me 4-Me 3-OH H H 1-93 Η H iPr H 4 —Me 4—Me 3-OH H H 1-94 Η H Bu H 4 — Me 4 —Me 3-OH H 1-95 Η H iBu H 4 —Me 4 —Me 3 — OH H H 1-96 Η H sBu τ T 4—Me 4 —Me 3-OH K H 1 — 97 Η H tBu H 4 —Me 4 —Me 3-OH H H

-23- 200300688

1 一 98 Η Η 0Η H 1-99 Η Η SH H 1-100 Η Η SMe H 1 — 101 Η Η SEt H 1 一 102 Η Η νη2 H 1-103 Η Η NHMe H 1 — 104 Η Η NMe2 H 1 — 105 Η Η 丽eEt H 1-106 Η Η NEt2 H 1-107 Η Η Η H 1 — 108 Η Η Me H 1-109 Η Η Et H 1-110 Η Η Pr H 卜111 Η Η iPr H 1-112 Η Η Bu H 1-113 Η Η OH H 1-114 Η Η H H 1-115 Η Η Me H 1-116 Η Η Et H 1 一 117 Η Η Pr H 1-118 Η Η iPr H 1-119 Η Η Bu H 1-120 Η Η H H 卜121 Η Η Me H 1-122 Η Η Et H 1-123 Η Η Pr H 1-124 Η Η iPr H 1-125 Η Η Bu H 1-126 Η Η OH H 1-127 Η Η H H 1-128 Η Η Me H 1-129 Η Η Et H 1-130 Η Η Pr H 1-131 Η Η iPr H 1-132 Η Η Bu H 1-133 Η Η OH H

4—Me 4—Me 3 - OH H H 4 —Me 4~Me 3-OH H H 4—Me 4 一 Me 3 - OH H H 4—Me 4 一 Me 3-OH H H 4 —Me 4—Me 3 - OH H H 4—Me 4-Me 3-OH H H 4 —Me 4 一 Me 3-OH H H 4—Me 4 —Me 3-OH H H 4—Me 4 —Me 3-OH H H H H 3-OMe H H H H 3-OMe H H H H 3-OMe H H H H 3-OMe H H H H 3-OMe H H H H 3-OMe H H H H 3-OMe H H H H 3 - OEt H H H H 3 - OEt H H H H 3-OEt H H H H 3 - OEt H H H H 3-OEt H H H H 3 —OEt H H H H 3 — OPr H H H H 3-OPr H H H H 3-OPr H H H H 3 — OPr H H H H 3 — OPr H H H H 3 - OPr H H H H 3 —OPr H H H H 3 - SH H H H H 3 - SH H H H H 3-SH H H H H 3-SH H H H H 3-SH H H H H 3-SH H H H H 3-SH H H

-24- 200300688

1-134 Η Η Η H H H 3 — SMe H H 1 一 135 Η Η Me H H H 3-SMe H H 1-136 Η Η Et H H H 3-SMe H H 1-137 Η Η Pr H H H 3 — SMe H H 1-138 Η Η iPr H H H 3-SMe H H 1-139 Η Η Bu H H H 3-SMe H H 1-140 Η Η OH H H H 3-SMe H H 卜141 Η Η Et H H H 3 - SEt H H 1-142 Η Η Pr H H H 3 —SEt H H 1-143 Η Η OH H H H 3 - SEt H H 1-144 Η Η Et H H H 3 — SPr H H 1 —145 Η Η Pr H H H 3 - SPr H H 1-146 Η Η OH H H H 3 - SPr H H 1-147 Η Η H H H H 3 - NH2 H H 1-148 Η Η Me H H H 3 — NH2 H H 1-149 Η Η Et H H H 3 - NH2 H H 1 — 150 Η Η Pr H H H 3 - NH2 H H 1 一 151 Η Η OH H H H 3 — NH2 H H 1 一 152 Η Η Et H H H 3 — NHMe H H 1-153 Η Η Pr H H H 3 — NHMe H H 1 一 15 4 Η Η OH H H H 3-NHMe H H 1-155 Η Η Et H H H 3-_ H H 1-156 Η Η Pr H H H 3-NHEt H H 1-157 Η Η OH H H H 3-臓t H H 1-158 Η Η H H H H 3-F H H 1-159 Η Η H H H H 3-C1 H H 1 一 160 Η Η Me H H H 3-F H H 1-161 Η Η Me H H H 3 - Cl H H 1-162 Η Η Pr H H H 3-F H H 1-163 Η Η Pr H H H 3 -Cl H H 1-164 Η Η iPr H H H 3-F H H 1-165 Η Η iPr H H H 3 - Cl H H 1-166 Η Η Bu H H H 3-F H H 1 — 167 Η Η Bu H H H 3 - Cl H H 1-168 Η Η OH H H H 3-C1 H H 1-169 Η Η H H 4 一F 4 一F 3-OH 6 — F 6-F

-25 200300688

卜170 Η Η Η H 4-C1 4 一 Cl 3-OH 6-C1 6 - Cl 1-171 Η Η Me K 4 一F 4 一F 3-OH 6 —F 6 — F 1-172 Η Η Me H 4 一 Cl 4-C1 3-OH 6 - Cl 6 — Cl 1-173 Η τ τ- • Η no2 K H 3-OH K H 卜174 Η Me Η no2 H H 3-OH H H 1-175 Η Et Η n〇2 H H 3-OH H H 1-176 Me Me Η no2 H H 3-OH H H 1-177 Et Et Η no2 H H 3 - OH H H 1-178 Η Η Me NOo H H 3 - OH H H 1 一 179 Η Η Et no2 H H 3-OH H H 1-180 Η Η Pr n〇2 H H 3-OH H H 卜181 Η Η iPr no2 H H 3-OH H H 1-182 Η Η Bu no2 H H 3 - OH H H 卜183 Η Η OH no2 H H 3 — OH H H 1-184 Η Η OMe no2 H H 3 - OH H H 1-185 Η Η OEt no2 H H 3-OH H H 卜186 Η Η OPr no2 H H 3 - OH H H 1 — 187 Η Η OiPr n〇2 H H 3 — OH H H 1-188 Η Η OBu no2 H H 3-OH H H 1-189 Η Η SH no2 H H 3-OH H H 1-190 Η Η SMe no2 H H 3 — OH H H 1-191 Η Η SEt no2 H H 3-OH H H 1-192 Η Η nh2 no2 H H 3 - OH H H 1-193 Η Η NHMe n〇2 H H 3-OH Ή H 1-194 Η Η NMe2 no2 H H 3 —OH H H 1-195 Η Η NMeEt N0〇 H H 3-OH H H 1-196 Η Η NEt2 no2 H H 3-OH H H 1-197 Η Η Pn H H H 3 —OH H H 1-198 Η Η 3-MeBu H H H 3 - OH H H 1 — 199 Η Η Hx H H H 3 - OH H H 1-200 Η Η H H H H 3 —NHMe H H 1-201 Η Η Me H H H 3-NHMe H H 1—202 Η Η H H H H 3-冊Et H H 1—203 Η Η Me H H H 3-NHEt H H 1-204 Η Η Et H H H 3-F H H 1-205 Η Η Et H H H 3 — Cl H H

-26- 200300688

卜206 Η Η SPr H H H 3 - OH H H 1 — 207 Η Η SiPr H H H 3 - OH H H 1-208 Η Me SPr H H H 3 - OH H H 1-209 Η Et SPr H H H 3~0H H H 1-210 Me Me SPr H H H 3 - OH H H 1-211 Et Et SPr H H H 3-OH H H 卜212 Η Me SiPr H H H 3 - OH H H 1-213 Η Et SiPr H H H 3 - OH H H 卜214 Me Me SiPr H H H 3 - OH H H 1 — 215 Et Et SiPr H H H 3 —OH H H 1-216 Η H OH H H H 3 — OEt H H 1-217 Η H H H H H 3 — OiPr H H 1-218 Η H Me H H H 3 - OiPr H H 1-219 Η H Et H H H 3 — OiPr H H 1-220 Η H Pr H H H 3 —OiPr H H 1—221 Η H iPr H H H 3-OiPr H H 1-222 Η H Bu H H H 3 —OiPr H H 1 — 223 Η H OH H H H 3 — OiPr H H 例示化合物編號 R1 R2 R5 R6 Ζ 1 Ζ2 Ζ3 Ζ4 Ζ5 2-1 Η Η Η Η Η Η 3 - ΟΗ Η Η 2-2 Η Me Η Η Η Η 3 - ΟΗ Η Η 2-3 Η Et Η Η Η Η 3 - ΟΗ Η Η 2-4 Me Me Η Η Η Η 3 — ΟΗ Η Η -27 200300688 2 - 5 Et Et Η Η Η Η 3 —ΟΗ Η Η 2-6 Η Η Η Me Η Η 3-ΟΗ Η Η 2-7 Η Me Η Me Η Η 3-ΟΗ Η Η 2 — 8 Η Et Η Me Κ Η 3-ΟΗ Η Η 2 — 9 Me Me Η Me Η Κ 3-ΟΗ Η Η 2 -10 Et Et Η Me Η Η 3-ΟΗ Η Η 2 -11 Η Η Me Me Η Κ 3-ΟΗ Η Η 2 -12 Η Me Me Me Η Η 3 - ΟΗ Η Η 2-13 Η Et Me Me Η Η 3 - ΟΗ Η Η 2-14 Me Me Me Me Η Η 3 —ΟΗ Η Η

2-15 Et Et Me Me Η H 3 — OH Η H

2 — 16 Η H Me Et Η H 3 - OH Η H

2 -17 H Me Me Et Κ H 3 —OH Η H

2-18 H Et Me Et Η H 3 — OH Η H

2-19 Me Me Me Et Η Η 3 — OH Η H

2-20 Et Et Me Et Η H 3 - OH Η H

2 — 21 Η H Et Et Η H 3 — OH Η H

2 - 22 H Me Et Et Η H 3 - OH Η H

2 — 23 H Et Et Et . Η H 3-OH Η H

2 — 24 Me Me Et Et Η H 3 - OH Η H

2 — 25 Et Et Et Et Η H 3 — OH Η H

2-26 Η Η Η OH Η Η 3-ΟΗ Η H

2-27 H Me Η OH Η H 3 — OH Η H

2-28 H Et Η OH Η H 3 — OH Η H

2-29 Me Me Η OH Η H 3 - OH Η H

2 - 30 Et Et Η OH Η H 3 — OH Η H

2 — 31 Η Η H OMe Η H 3 - OH Η H

2-32 H Me H OMe Η H 3 - OH Η H

2-33 H Et H OMe Η Η 3-ΟΗ Κ H

2 — 34 Me Me H OMe Η H 3 — OH Κ H

2 — 35 Et Et H OMe Η H 3 - OH Κ H

2-36 Η Η Κ ΟΕί Η H 3 — OH Η H

2-37 H Me H OEt Η Η 3 — OH Η H

2 — 38 H Et H OEt Η H 3 - OH Η H

2 — 39 Me Me H OEt Η H 3 — OH Η H

2 — 40 Et Et H OEt Η H 3 — OH Η H -28- 200300688

2 — 41 Η H H OPr H H 3 —OH H H 2-42 Η Me H OPr H H 3 - OH H H 2-43 Η Et H OPr H H 3 - OH H H 2 — 44 Me Me H OPr H H 3 - OH H H 2 — 45 Et Et H OPr H H 3 - OH H H 2 — 46 H H H OiPr H H 3-OH H H 2 — 47 H Me H OiPr H H 3-OH H H 2-48 H Et H OiPr H H 3 — OH H H 2-49 Me Me H OiPr H H 3-OH H H 2-50 Et Et H OiPr H H 3 - OH H H 2 - 51 H H H SH H H 3 — OH H H 2 - 52 H Me H SH H H 3-OH H H 2 — 53 H Et H SH H H 3-OH H H 2 — 54 Me Me H SH H H 3 — OH H H 2-55 Et Et H SH H H 3-OH H H 2 - 56 H H H SMe H H 3 - OH H H 2-57 H Me H SMe H H 3 - OH H H 2-58 H Et H SMe H H 3 - OH H H 2 — 59 Me Me H SMe H H 3-OH H H 2-60 Et Et H SMe H H 3-OH H H 2-61 H H H SEt H H 3-OH H H 2-62 H Me H SEt H H 3-OH H H 2 — 63 H Et H SEt H H 3 — OH H H 2 — 64 Me Me H SEt H H 3-OH H H 2 — 65 Et Et H SEt H H 3-OH H H 2 — 66 H H H SPr H H 3-OH H H 2-67 H Me H SPr H H 3-OH H H 2-68 ’ H Et H SPr H H 3 - OH H H 2-69 Me Me H SPr H H 3-OH H H 2-70 Et Et H SPr H H 3 - OH H H 2-71 H H H SiPr H H 3-OH H H 2-72 H Me H SiPr H H 3 - OH H H 2-73 H Et H SiPr H H 3-OH H H 2-74 Me Me H SiPr H H 3-OH H H 2-75 Et Et H SiPr H H 3-OH H H 2-76 H H H nh2 H H 3-OH H H

-29- 200300688

2-77 Η Me H nh2 H H 3 - OH H H 2 — 78 Η Et H nh2 H H 3-OH H H 2 - 79 Me Me H 丽2 H H 3~0H H H 2-80 Et Et H 丽2 H H 3-OH H H 2-81 Η H H 丽Me H H 3 - OH H H 2-82 Η Me H NHMe H H 3-OH H H 2 - 83 Η Et H NHMe H H 3-OH H H 2 — 84 Me Me H NHMe H、 H 3 — OH H H 2-85 Et Et H NHMe H H 3-OH H H 2-86 Η H H NMe2 H H 3-OH H H 2-87 Η Me H NMe2 H H 3 — OH H H 2-88 Η Et H NMe2 H H 3-OH H H 2 — 89 Me Me H NMe2 H H 3-OH H .H 2-90 Et Et H NMe2 H H 3 — OH H H 2-91 Η H H NMeEt H H 3-OH H H 2 - 92 Η Me H NMeEt H H 3 — OH H H 2 - 93 Η Et H 丽eEt • H H 3 - OH H H 2 — 94 Me Me H 丽eEt H H 3-OH H H 2-95 Et Et H NMeEt H H 3-OH H H 2-96 Η H H NEt2 H H 3 — OH H H 2 — 97 Η Me H NEt2 H H 3-OH H H 2-98 Η Et H NE.t2 H H 3 — OH H H 2-99 Me Me H NEt2 H H 3-OH H H 2-100 Et Et H NEt2 H H 3-OH H H 2-101 Η H H H 2 — Me 2-Me 3-OH H H 2-102 Η H H H 4— Me 4 — Me 3 — OH H H 2-103 Η H H Me 4 —Me 4 —Me 3-OH H H 2-104 Η H H Et 4 —Me 4—Me 3-OH H H 2-105 Η H Me Me 4-Me 4 —Me 3-OH H H 2-106 Η H Et Et 4 —Me 4-Me 3 - OH H H 2-107 Η H H 丽Et H H 3-OH H H 2-108 Η Me H NHEt H H 3-OH H H 2-109 Η Et H NHEt H H 3-OH H H 2 — 110 Me Me H NHEt H H 3 - OH H H 2-111 Et Et H NHEt H H 3-OH H H 200300688

例示化合物編號 R1 R2 R7 R8 Z 1 Z2 Z3 Z4 Z5 3 — 1 Η H H H H H 3 — OH H H 3-2 Η Me H H H H 3-OH H H 3-3 Η Et H H H H 3-OH H H 3 — 4 Me Me H H H H 3 —OH H H 3-5 Et Et H H H H 3 — OH H H 3 — 6 H H Me H H H 3-OH H H 3 — 7 H Me Me H H H 3-OH H H 3-8 H Et Me H H H 3-OH H H 3 — 9 Me Me Me H H H 3 — OH H H 3-10 Et Et Me H H H 3 — OH H H 3-11 H H Me Me H H 3 — OH H H 3 -12 H Me Me Me H H 3-OH Ή H 3-13 H Et Me Me H H 3-OH H H 3-14 Me Me Me Me H H 3-OH H H 3-15 Et Et Me Me H H 3-OH H H 3 -16 H H Me Et H H 3 - OH H H 3-17 H Me Me Et H .H 3 - OH H H 3-18 H Et Me Et H H 3-OH H H 3-19 Me Me iMe Et H H 3-OH H H 3 — 20 Et Et Me Et H H 3-OH H H 3-21 H H Et Et H H 3 - OH H H 3-22 H Me Et Et H H 3-OH H H 3-23 H Et Et Et H H 3-OH H H 3 — 24 - Me Me Et Et H H 3-OH H H -3 1 - 200300688

表4

3-25 Et Et Et Et H H 3-OH H H 3 - 26 Η Η Η Η 4—Me 4 —Me 3 - OH H H 3 - 27 Η Η Η Me 4—Me 4 —Me 3-OH H H 3-28 Η Η Me Me 4—Me 4 —Me 3-OH H H 3 - 29 Η Η Me Et 4 一 Me 4 —Me 3-OH H H 3 - 30 Η Η Et Et 4—Me 4 —Me 3-OH H H 3 - 31 Η Η Η Η 4-Et 4 —Et 3-OH H H 3 - 32 . Η Η Η Me 4 一Et 4-Et 3-OH H H 3-33 Η Η Me Me 4-Et 4-Et 3-OH H H 3 — 34 Η Η Me Et 4 一E t 4-Et 3-OH H H 3-35 Η Η Et Et 4 —E t 4-Et 3 — OH H H 3-36 Η Η Η H H H 3-OMe H H 3 - 37 Η Η Η H H H 3-OEt H H 3 — 38 Η · Η Η H H H 3 — OPr H H 3 — 39 Η Η Η H H H 3-SH H H 3-40 Η Η Η H H H 3-SMe H H 3 — 41 Η ‘ Η Η H H H 3 — SEt H H 3-42 Η Η Η H H H 3 — SPr H H 3-43 Η Η Η H H H 3-NH2 H H 3-44 Η Η Η H H H 3-OiPr H H 例示化合物編號 R1 R2 R9 Z1 Z2 Z3 Z4 Z5 4一1 Η H Me Η Η 3 —OH Η Η -32- 200300688

4一 2 Η Me Me H H 3 - OH J T H 4-3 Η Et Me H H 3-OH T_r H 4一 4 Me Me Me H H 3-OH H H 4 ~ 5 Et Et Me H 3-OH H T T 4 — 6 Η Η Et H H 3-OH H H 4 — 7 Η Me Et H H 3 - OH H H 4 — 8 Η Et Et H H 3-OH H H 4一 9 Me Me Et H H 3-OH H H 4—10 Et Et Et H H 3-OH H H 4-11 Η H Pr H H 3 - OH H H 4—12 Η Me Pr H H 3-OH H H 4 一 13 Η Et Pr H H 3 - OH H H 4-14 Me Me Pr H H 3 - OH H H 4 一 15 Et Et Pr H H 3-OH H H 4-16 Η H iPr H H 3 —OH H H 4-17 Η Me iPr H H 3 - OH H H 4-18 Η Et iPr H H 3 - OH H H 4 一 19 Me Me iPr H H 3-OH H H 4-20 Et Et iPr H H 3 - OH H H 4-21 Η H Bu H H 3-OH H H 4-22 Η Me Bu H H 3-OH H H 4 — 23 Η Et Bu H H 3-OH H H 4-24 Me Me Bu H H 3 - OH H H 4-25 Et Et Bu H H 3 — OH H H 4 — 26 Η H iBu .H H 3 —OH H H 4 — 27 Η Me iBu H H 3 - OH H H 4 一 28 Η Et iBu H H 3 — OH H H 4 一 29 Me Me iBu H H 3-OH H H 4-30 Et Et iBu H H 3-OH H H 4 — 31 Η H sBu H H 3-OH H H 4 — 32 Η Me sBu H H 3-OH H H 4-33 Η Et sBu H H 3-OH H H 4 — 34 Me Me sBu H H 3-OH H H 4-35 Et Et sBu H H 3-OH H H 4 — 36 Η H tBu H H 3-OH H H 4-37 Η Me tBu H H 3 — OH H H

-33- 200300688

4 — 38 Η Et tBu H H 3-OH H H 4 — 39 Me Me tBu H H 3 - OH H H 4 — 40 Et Et tBu H H 3-OH H H 4-41 Η Η Pn H H 3-OH H H 4-42 Η Me Pn H H 3 —OH H H 4 一 43 Η Et Pn H H 3-OH H H 4 — 44 Me Me Pn H H 3 - OH H H 4-45 .Et Et Pn H H 3-OH H H 4 一 46 Η H 3-MeBu H H 3 — OH H H 4-47 Η Me 3-MeBu H H 3-OH H H 4-48 Η Et 3-MeBu H H 3-OH H H 4-49 Me Me 3-MeBu H H 3-OH H H 4 一 50 Et Et 3-MeBu H H 3-OH H H 4 一 51 Η H Hx H H 3-OH H H 4 一 52 Η Me Hx H H 3-OH H H 4-53 Η Et Hx H H 3 — OH H H 4-54 Me Me Hx H H 3-OH H H 4 一 55 Et Et Hx H H 3-OH H H 4-56 Η H OH H H 3 - OH H H 4 一 57 Η Me OH H H 3-OH H H 4-58 Η Et OH H H 3-OH H H 4-59 Me Me OH H H 3-OH H H 4 一 60 Et Et OH H H 3-OH H H 4 一 61 Η H OMe H H 3-OH H H 4 一 62 Η Me OMe H H 3 — OH H H 4-63 Η Et OMe H H 3 — OH H H 4 一 64 Me Me OMe H H 3-OH H H 4 — 65 Et Et OMe H H 3-OH H .H 4 — 66 Η H OEt H H 3 —OH H H 4 — 67 Η Me OEt H H 3-OH H H 4-68 Η Et OEt H H 3-OH H H 4 ~ 69 Me Me OEt H H 3-OH H H 4 — 70 Et Et OEt H H 3-OH H H 4 一 71 Η H OPr H H 3-OH H H 4 一 72 Η Me OPr H H 3-OH H H 4 — 73 Η Et OPr H H 3 — OH H H

-34- 200300688

4-74 Me Me OPr H H 3-OH H H 4-75 Et Et OPr H H 3 - OH H H 4 — 76 Η Η OiPr H H 3 - OH H H 4 — 77 Η Me OiPr H H 3 - OH H H 4-78 Η Et OiPr H H 3-OH H H 4-79 Me Me OiPr H H 3 - OH H H 4 — 80 Et Et OiPr H H 3-OH H H 4-81 Η H OBu ^ H H 3-OH H H 4-82 Η Me OBu H H 3-OH H H 4 — 83 Η Et OBu H H 3-OH H H 4-84 Me Me OBu H H 3 - OH H H 4-85 Et Et OBu H H 3-OH H H 4 — 86 Η H OiBu H H 3-OH H H 4-87 Η Me OiBu H H 3-OH H H 4 一 88 Η Et OiBu H H 3-OH H H 4-89 Me Me OiBu H H 3 - OH H H 4 一 90 Et Et OiBu H H 3 — OH H H 4 一 91 Η H OsBu H H 3-OH H H 4 — 92 Η Me OsBu H H 3-OH H H 4 — 93 Η Et OsBu H H 3-OH H H 4-94 Me Me OsBu H H 3-OH H H 4 — 95 Et Et OsBu H H 3-OH H H 4-96 Η H OtBu H H 3-OH H H 4-97 Η Me OtBu H H 3-OH H H 4 一 98 Η Et OtBu H H 3 - OH H H 4-99 Me Me OtBu H H 3 - OH H H 4-100 Et .Et OtBu H H 3-OH H H 4-101 Η H OPn H H 3-OH H H 4-102 Η Me OPn H H 3-OH H H 4-103 Η Et OPn H H 3-OH H H 4—104 Me Me OPn H H 3-OH H H 4-105 Et Et OPn H H 3 - OH H H 4-106 Η H 0-3-MeBu H H 3-OH H H 4—107 Η Me 0-3-MeBu H H 3-OH H H 4 — 108 Η Et 0_3-MeBu H H 3-OH H H 4-109 Me Me 0-3_MeBu H H 3-OH H H

-35- 200300688

4-110 Et Et 0-3-MeBu H H 3 — OH H K 4-111 Η Η OHx H H 3-OH H H 4-112 Η Me OHx H H 3 — OH H H 4-113 Η Et OHx H H 3 — OH H K 4-114 Me Me OHx H H 3 — OH H H 4-115 Et Et OHx H H 3-OH H H 4-116 Η H SH H H 3 — OH H H 4 — 117 Η Me SH H H 3-OH H H 4-118 Η Et SH H H 3-OH H H 4-119 Me Me SH H H 3-OH H H 4-120 Et Et SH H H 3 — OH H H 4 — 121 Η H SMe H H 3 — OH H H 4-122 Η Me SMe H H 3-OH H H 4-123 Η Et SMe H H 3-OH H H 4-124 Me Me SMe H H 3 — OH H H 4-125 Et Et SMe H H 3 — OH H H 4 — 126 Η H SEt H H 3 — OH H H 4-127 Η Me SEt H H 3-OH H H 4-128 Η Et SEt H H 3-OH H H 4 — 129 Me Me SEt H H 3-OH H H 4-130 Et Et SEt H H 3-OH H H 4-131 Η H SPr H H 3 — OH H H 4-132 Η Me SPr H H 3 — OH H H 4-133 Η Et SPr H H 3-OH H H 4 — 134 Me Me SPr H H 3-OH H H 4 — 135 Et Et SPr H H 3 — OH H H 4-136 Η H SiPr H H 3 — OH H H 4-137 Η Me SiPr H H 3-OH H H 4-138 Η Et SiPr H H 3-OH H H 4-139 Me Me SiPr H H 3-OH H H 4 — 140 Et Et SiPr H H 3 — OH H H 4 — 141 Η H SBu H H 3 —OH H H 4-142 Η Me SBu H H 3 - OH H H 4-143 Η Et SBu H H 3-OH H H 4 — 144 Me Me SBu H H 3-OH H H 4-145 Et Et SBu H H 3-OH H H

-3 6- 200300688

4-146 Η Η SiBu H H 3 —OH H H 4-147 Η Me SiBu H H 3 — OH H H 4-148 Η Et SiBu H H 3 — OH H H 4-149 Me Me SiBu H H 3 — OH H H 4-150 Et Et SiBu H H 3 — OH H H 4—151 Η Η SsBu H H 3 — OH H H 4—152 Η Me SsBu H H 3-OH H H 4-153 Η Et SsBu H H 3 — OH H H 4-154 Me Me SsBu H H 3 — OH H H 4-155 Et Et SsBu H H 3 — OH H H 4-156 Η H StBu H H 3-OH H H 4-157 Η Me StBu H H 3 — OH H H 4-158 Η Et StBu H H 3-OH H H 4-159 Me Me StBu H H 3 — OH H H 4-160 Et Et StBu H H 3 — OH H H 4-161 Η H SPn H H 3 — OH H H 4-162 Η Me SPn H H 3 — OH H H 4-163 Η Et SPn H H 3-OH H H 4一 164 Me Me SPn H H 3 — OH H H 4-165 Et Et SPn H H 3 — OH H H 4一 166 Η H S~3~M6Bu H H 3-OH · H H 4-167 Η Me S - 3*~MeBu H H 3-OH H H 4-168 Η Et S-3-MeBu H H 3-OH H H 4-169 Me Me S-3-MeBu H H 3-OH H H 4 — 170 Et Et S~*3-MeBu H H 3-OH H H 4-171 Η H SHx H H 3-OH H H 4-172 Η Me SHx H H 3-OH H H 4-173 Η Et SHx H H 3-OH H H 4-174 Me Me SHx H H 3-OH H H 4-175 Et Et SHx H H 3 — OH H H 4—176 Η H nh2 H H 3-OH H H 4-177 Η Me nh2 H H 3-OH H H 4-178 Η Et nh2 H H 3-OH H H 4—179 Me Me nh2 H H 3 — OH H H 4 — 180 Et Et nh2 H H 3-OH H H 4—181 Η H NHMe H H 3-OH H H

-37- 200300688

4-182 Η Me NHMe H H 3-0H H K 4-183 Η Et NHMe T_： H 3 - OH H yr 4-184 Me Me 腦e H H 3-OH H H 4 — 185 Et Et _e K H 3-OH H H 4-186 Η Η NMe2 H H 3-OH H H 4 — 187 Η Me NMe2 H H 3 — OH H H 4-188 Η Et NMe2 H H 3-OH H H 4-189 Me Me NMe2 H H 3-OH H H 4-190 Et Et NMe2 H H 3-OH H H 4-191 Η H 醒eEt H H 3-OH H H 4-192 Η Me NMeEt H H 3 — OH H H 4-193 Η • Et NMeEt H H 3 — OH H H 4-194 Me Me 丽eEt H H 3-OH H H 4 — 195 Et Et 丽eEt H H 3-OH H H 4-196 、 Η H NEt2 H H 3-OH H H 4-197 Η Me NEt2 H H 3-OH H H 4 — 198 Η Et NEt2 H H 3-OH H H 4 — 199 Me Me NEt2 H H 3-OH H H 4-200 Et Et NEt2 H H 3-OH H H 4-201 Η H NEtPr H H 3 - OH H H 4-202 Η Me NEtPr H H 3-OH H H 4-203 Η Et NEtPr H H 3 - OH H H 4-204 Me Me NEtPr H H 3-OH H H 4-205 Et Et NEtPr H H 3 — OH H H 4 — 206 Η H NPr2 H H 3 — OH H H 4-207 Η Me NPr2 H H 3-OH H H 4-208 Η Et NPr2 H H 3 - OH H H 4 — 209 Me Me NPr2 H H 3-OH H H 4-210 Et Et NPr2 H H 3 — OH H H 4-211 Η H Me 4 一 Me 4 —Me 3 —OH H H 4-212 Η H Et 4 —Me 4 —Me 3-OH H H 4-213 Η H Pr 4 一 Me 4 一 Me 3-OH H H 4 一 214 Η H iPr 4 一 Me 4 —Me 3-OH H H 4 — 215 Η H Bu 4-Me 4 —Me 3-OH H H 4-216 Η H iBu 4 一 Me 4 —Me 3-OH H H 4-217 Η H sBu 4-Me 4 —Me 3-OH H H

-3 8- 200300688

4-218 Η Η tBu 4 —Me 4 一 Me 3-OH H H 4-219 Η Η Pn 4 —Me 4 —Me 3-OH H H 4-220 Η Η 3-MeBu 4—Me 4—Me 3-OH H H 4-221 Η Η Hx 4 —Me 4 一 Me 3-OH H H 4 — 222 Η Η OH 4—Me 4—Me 3-OH H H 4-223 Η Η Me H H 3-OMe H H 4-224 Η Me Me H H 3-OMe H H 4 — 225 Η Et Me H H 3 — OMe H H 4-226 Me Me Me H H 3-OMe H H 4-227 Et Et Me H H 3-OMe H H 4 — 228 Η Η OH H H 3 — OMe H H 4-229 Η Me OH H H 3 — OMe H H 4-230 Η Et OH H H 3 ~OMe H H 4 一 231 Me Me OH H H 3 ~OMe H H 4-232 Et Et OH H H 3-OMe H H 4-233 Η H Me H H 3 - OEt H H 4-234 Η Me Me H H 3 - OEt H H 4-235 Η Et Me H H 3-OEt H H 4-236 Me Me Me H H 3-OEt H H 4 一 237 Et Et Me H H 3-OEt H H 4-238 Η H OH H H 3-OEt H H 4-239 Η Me OH H H 3 - OEt H H 4 — 240 Η Et OH H H 3-OEt H H 4-241 Me Me OH H H 3-OEt H H 4 — 242 Et Et, OH H H 3 — OEt H H 4-243 Η H Me H H 3 — OPr H H 4-244 Η Me Me H H 3 —OPr H H 4-245 Η Et Me H H 3-OPr H H 4-246 Me Me Me H H 3 —OPr H H 4 — 247 Et Et Me H H 3-OPr H H 4 — 248 Η H OH H H 3 - OPr H H 4-249 Η Me OH H H 3-OPr H H 4-250 Η Et OH H H 3 —OPr H H 4-251 Me Me OH H H 3-OPr H H 4 — 252 Et Et OH H H 3 —OPr H H 4 — 253 Η H Me H H 3-OiPr H H

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4-254 Η Me Me H 、 H 3-OiPr H H 4 — 255 Η Et Me H H 3-OiPr H H 4-256 Me Me Me H H 3 — OiPr H . H 4 — 257 Et Et Me H H 3 — OiPr H H 4-258 Η Η OH H H 3-OiPr H H 4-259 Η Me OH H H 3-OiPr H H 4 — 260 Η Et OH H H 3 — OiPr H H 4 — 261 Me Me OH H H 3 —OiPr H H 4-262 .Et Et OH H H 3-OiPr H H 4 — 263 Η H Me H H 3 — SH H H 4 — 264 Η Me Me H H 3 — SH H H 4 — 265 Η Et Me H H 3-SH H H 4-266 Me Me Me H H 3 — SH H H 4-267 Et Et Me H H 3 — SH H H 4 — 268 Η H OH H H 3 — SH H H 4-269 Η Me OH H H 3 — SH H H 4 — 270 Η Et OH H H 3 — SH H H 4-271 Me Me OH H H 3 - SH H H 4-272 Et Et OH H H 3-SH H H 4 — 273 Η H Me H H 3 — SMe H H 4-274 Η Me Me H H 3 — SMe H H 4 — 275 Η Et Me H H 3 — SMe H H 4-276 Me Me Me H H 3 — SMe H H 4 — 277 Et Et Me H H 3-SMe H H 4-278 Η H OH H H 3 —SMe H H 4 — 279 Η Me OH H H 3 —SMe H H 4 — 280 Η Et OH H H 3 —SMe H H 4 — 281 Me Me OH H H 3 — SMe H H 4 — 282 Et Et OH H H 3-SMe H H 4-283 Η H Me H H 3-SEt H H 4 — 284 Η Me Me H H 3 - SEt H H 4 — 285 Η Et Me H H 3-SEt H H 4 — 286 Me Me Me H H 3-SEt H H 4-287 Et Et Me H H 3 —SEt H H 4-288 Η H OH H H 3-SEt H H 4-289 Η Me OH H H 3 —SEt H H

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4 — 290 Η Et OH K H 3 - SEt H K 4-291 Me Me OH H H 3 - SEt H H 4-292 Et Et OH H H 3 - SEt H H 4-293 Η Η Me H H 3 — SPr H H 4 — 294 Η Me Me H H 3 — SPr H H 4-295 Η Et Me H H 3-SPr H H 4-296 Me Me Me H H 3 — SPr H H 4-297 Et Et Me H H 3 — SPr H H 4-298 Η H OH H H 3 — SPr H H 4-299 Η Me OH H H 3 — SPr H H 4-300 Η Et OH H H 3 — SPr H H 4-301 Me Me OH H H 3-SPr H H 4-302 Et Et OH H H 3-SPr H H 4 — 303 Η H Me H H 3-NH2 H H 4-304 Η Me Me H H 3 — NH2 H H 4-305 Η Et Me H H 3-NH2 H H 4 — 306 Me Me Me H H 3-NH2 H H 4-307 Et Et Me H H 3 — NH2 H H 4-308 Η H OH H H 3-NH2 H H 4 — 309 Η Me OH H H 3 — NH2 H H 4-310 Η Et OH H H 3 — NH2 H H 4-311 Me Me OH H H 3-丽2 H H 4-312 Et Et OH H H 3-丽2 H H 4-313 Η H Me H H 3-NHMe H H 4-314 Η Me Me H H 3-NHMe H H 4-315 Η Et Me H H 3-NHMe H H 4 — 316 Me Me Me H H 3-NHMe H H 4-317 Et Et Me H H 3 —_e H H 4-318 Η H OH H H 3-NHMe H H 4-319 Η Me OH H H 3 —_e H H 4-320 Η Et OH H H 3 — NHMe H H 4 — 321 Me Me OH .H H 3-NHMe H H 4-322 Et Et OH H H 3-NHMe H H 4 — 323 Η H Me H H 3-NHEt H H 4 — 324 Η Me Me H H 3-NHEt H H 4-325 Η Et Me H H 3-NHEt H H

-4 1- 200300688

4-326 Me Me Me H H 3 — NHEt H H 4-327 Et Et Me H H 3 —NHEt H H 4-328 H H OH H H 3 — NHEt H H 4-329 H Me OH H H 3 — NHEt H H 4 — 330 H Et OH H H 3 —NHEt H H 4 — 331 Me Me OH H H 3 — NHEt H H 4-332 Et Et OH H H 3-NHEt H H 4-333 H H Me H H 3 — F H H 4-334 H Me Me H H 3-F H H 4 — 335 H Et Me H H 3—F H H 4-336 Me Me Me H H 3—F H H 4-337 Et Et Me H H 3-F H H 4-338 H H Et H H 3 — F H H 4-339 H H Pr H H 3—F H H 4-340 H H iPr H H 3—F H H 4-341 H H Bu H H 3—F H H 4-342 H H OH H H 3-F H H 4-343 H H Me H H 3 — Cl H H 4-344 H Me Me H H 3 — Cl H H 4 — 345 H Et Me H H 3 — Cl H H 4 — 346 Me Me Me H H 3-C1 H H 4 — 347 Et Et Me H H 3 — Cl H H 4-348 H H Et H H 3-C1 H H 4 — 349 H H Pr H H 3 — Cl H H 4-350 H H iPr H H 3-C1 H H 4 — 351 H H Bu H H 3-C1 H H 4-352 H H OH H H 3-C1 H H 4 — 353 H H NHEt H H 3 — OH H H 4 — 354 H Me NHEt H H 3-OH H H 4 — 355 H Et NHEt H H 3-OH H H 4 — 356 Me Me 丽Et H H 3-OH H H 4-357 Et Et NHEt H H 3-OH H H 4 — 358 H H NHPr H H 3-OH H H 4-359 H Me NHPr H H 3-OH H H 4 — 360 H Et NHPr H H 3-OH H H 4 — 361 Me Me NHPr H H 3 —OH H H

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4-362 Et Et NHPr Η H 3 — OH Η H

例示化合物

編號 R1 R2 R10 R丨丨 Z 1 Z2 Z3 Z4 Z 5 5 — 1 Η Η Η H H H 3-OH H H 5 — 2 Η Η Η Me H H 3 —OH H H 5 — 3 Η Η Η Et H H 3 — OH H H 5-4 Η Η Me Me H H 3 — OH H H 5 — 5 Η Η Et Et H H 3-OH H H 5 — 6 Η Η Pr Pr H H 3 — OH H H 5 — 7 Η Η iPr iPr H H 3-OH H H 5-8 Η Η Bu Bu H H 3 — OH H H 5 — 9 Η Η iBu iBu H H 3-OH H H 5-10 Η Η sBu sBu H H 3-OH H H 5-11 Η Η tBu tBu H H 3-OH H H 5 — 12 Η Η OMe OMe H H 3-OH H H 5-13 Η Η OEt OEt H H 3-OH H H 5-14 Η Η OPr OPr H H 3-OH H H 5-15 Η Η SMe SMe H H 3-OH H H 5-16 Η Η SEt SEt H H 3-OH H H 5-17 Η Η SPr SPr H H 3-OH H H 5-18 Η Η nh2 nh2 H H 3-OH H H 5-19 Η Η NHMe NHMe H H 3-OH H H 5-20 Η Η 冊Et NKEt H H 3-OH H H 5-21 Η Η NMe2 NMe2 H H 3 — OH H H

-43- 200300688

5 - 22 Η Η NMeEt 醒eEt H H 3 —OH H H 5 - 23 Η Η NEt2 NEt2 H H 3 - OH H H 5 — 24 Η Η Η H 4 一 Me 4 一 Me 3 - OH H H 5-25 Η Η Η Me 4 —Me 4 —Me 3-OH H H 5-26 Η Η Η Et 4 —Me 4-Me 3 - OH H H 5 — 27 Η Η Me Me 4 —Me 4—Me 3-OH H H 5-28 Η Η Et Et 4 —Me 4—Me 3 - OH H H 5-29 Η Η Pr Pr 4 —Me 4—Me 3-OH H H 5-30 Η Η iPr iPr 4 一 Me 4 一 Me 3 - OH H H 5 — 31 Η Η Bu Bu 4 —Me 4—Me 3 - OH H H 5 - 32 Η Η iBu iBu 4 一 Me 4 一 Me 3-OH H H 5 — 33 Η Η sBu sBu 4 —Me ' 4-Me 3 —OH H H 5-34 Η Η tBu tBu 4 —Me :.4 一 Me 3-OH H H 5-35 Η Η H H 4_Et 4-Et 3 — OH H H 5-36 Η Η H Me 4 一Et 4-Et 3 - OH H H 5 — 37 Η Η H Et 4 一 Et 4-Et 3 —OH H H 5-38 Η Η Me Me 4 —Et 4 一E t 3 —OH H H 5-39 Η Η Et Et 4-Et 4 一 Et 3-OH H H 5-40 Η Η Pr Pr 4 一Et 4-Et 3-OH H H 5 — 41 Η Η iPr iPr 4-Et 4-Et 3 - OH H H 5 — 42 Η Η Bu Bu 4-Et 4-Et 3 - OH H H 5-43 Η Η iBu iBu 4 —Et 4-Et 3 - OH H H 5 — 44 Η Η sBu sBu 4-Et 4-Et 3-OH H H 5 — 45 Η Η tBu tBu 4 —E t 4-Et 3-OH H H 5-46 Η Η H H H H 3 —OMe H H 5-47 Η Η H Me H H 3 —OMe H H 5-48 Η Η H H H H 3-OEt H H 5 — 49 Η Η H Me H H 3 - OEt H H 5-50 Η Η H H H H 3 - OPr H H 5-51 Η Η H Me H H 3 - OPr H H 5-52 Η Η H H H H 3~0iPr H H 5 — 53 Η Η H Me H H 3~0iPr H H 5-54 Η Η H H H H 3 —SH H. H 5-55 Η Η H Me H H 3 - SH H H 5-56 Η Η H H H H 3-SMe H H 5 — 57 Η Η H Me H H 3 — SMe H H

-44- 200300688

5-58 Η Η Η Η Η Η 3 - SEt H H 5 — 59 Η Η Η Me Η Η 3 - SEt H H 5 — 60 Η Η Η Η Η Η 3-SPr H H 5 — 61 Η Η Η Me Η Η 3 - SPr H H 5-62 Η Η Η Η Η Η 3 - SiPr H H 5-63 Η Η Η Me Η Η 3-SiPr H H 5-64 Η Η Η Η Η Η 3 - NH2 H H 5 — 65 Η Η Η Me Ή Η 3 — NtH2 H H 5 — 66 Η Η SiPr SiPr Η Η 3 — OH H H

-45- 200300688 上述化合物中，較佳者爲例示化合物編號： 1 -1 〜1 - 2 7、1 - 2 9 〜1 - 3 0、1 - 3 2、1 - 3 6 〜1 - 3 7、1 - 4 0 〜1 - 41、1 - 5 6、1 - 5 8、 1- 60、卜62、1 -68〜1-69、1 -71 〜卜72、1-74〜1-75、1-86〜H09、卜114 〜1-116、H20〜1 -122、卜127〜H36、卜147〜1 -153、卜 155〜1-156、卜 158〜卜 165、卜 173〜1 -175、卜 178〜1-183、卜200〜1 -2 0 3、 2- 1〜2-3、 2-6〜2-8、 2-11〜2-13、 2-16〜2-18、 2-21〜2-23、 2-31〜2-33、 2-36〜2-38、 2-41〜2-43、 2—46〜2-48、 2-56〜2-58、 2-61〜2-63、 2-66 〜2-68、 2-71〜2-73、 2-76〜2-78、 2-81〜2-83、 2-86〜2-88、 2-91〜2-93、 2- 96〜2-98、 2-101〜2-109、 3- 1〜3-3、 3-6〜3-8、 3-11〜3-13、 3-16〜3-18、 3-21〜3-23、 3-26〜3-32、 4 -1 〜4 - 3、4 - 6 〜4 - 8、4 -11 〜4 -1 3、4 -1 6 〜4 -1 8、4 - 2 1 〜4 - 2 3、4 - 2 6 〜4 - 2 8、 4 - 31 〜4 - 3 3、4 - 3 6 〜4 - 3 8、4 - 41 〜4 - 4 3、4 - 4 6 〜4 - 4 8、4 - 5 1 〜4 - 5 3、4 - 5 6 〜4 - 5 8、4 - 6 1 〜4： - 6 3、4 - 6 6 〜4 - 6 8、4 - 71 〜4 - 7 3、4 - 7 6 〜4 - 7 8、4 - 81 〜4 - 8 3、 4- 85〜4-88、 4-91〜4-93、 4-96〜4-98、 4-101〜4-103、 4-106〜4-108、 4-111〜4-113、4-116〜4-118、4-121〜4-123、4-126〜4-128、4-131〜4-133, 4-136〜4 -138、4 -141 〜4 -143、4-146〜4 -Γ48、4 -151 〜4 -153、4~~156〜4 -158、 4-161〜4-163、4-166〜4-168、4-171〜4-173、4-176〜4-178、4-181〜4-183, 4-186〜4-188、4-191〜4-193、4-196〜4-198、4-201〜4-203、4-206〜4-208、 4-211〜4-22 5、4-2 2 8〜4-230、4-233〜4-2 35、4-238〜4-240、2-243〜4-245, 4-248〜4-250、4-2 5 3〜4-2 5 5、4-2 5 8〜4-260、4-2 63〜4-265、4-2 68〜4-270, 4-273〜4-27 5、4-2 7 8〜4-2 80、4-283〜4-285、4-288〜4-290、4-303〜4-305、 4-308〜4-310、4-313〜4-315、4-318〜4-32 0、4-32 3〜4-32 5、4-3 28〜4-330, 4- 353〜4-355、 4-358〜4-360、 5- 1〜5-7、 5-12〜5-17、 5-24〜5-29、 5-35〜5-40、 5-46〜5-49、 5-54〜 5-57、 5-64〜5-65 之化合物，更佳者爲例示化合物編號：卜1〜1-6、1-11〜1-12、1-20〜1-26、1-30、1-71、1-87、卜89、1 -91 〜 1-93、卜 10◦〜1 -106、卜 127〜卜131、卜 147〜卜150、卜 152〜1-153、卜 155 〜1_156、 1-161、 1-173、 1-178〜1-181、 -46- 200300688 2 -1、2 - 6、2 -11、2 -16、2 - 21、2 - 31、2 - 3 6、2-41、2-4 6、2 - 5 6、2 - 61、 ^ 2-66、 2-71、 2-76、 2-81、 2-86、 2-91、 2-96、 2-102〜2-107、 3 -1、3 - 6、3 -11、3 -16、3 - 2 1、3 - 2 6 〜3 - 2 8、3 - 31 〜3 - 3 2、 4 -1、4 - 6、4 -1 1、4 _ 16、4 - 21、4 - 2 6、4 - 31、4 - 3 6、4 - 41、4 - 4 6、4 - 51、 4-56、4-61、4-66、4-71、4-76、4-81、4-85〜4-86、4-91、4-96、4-101、 4- 106、 4-111、 4-116、 4-121、 4-126、 4-131、 4-136、 4-141、 4-146、 4-151、 4 -1 5 6、4 - 2 01、4 - 2 0 6、4 - 211 〜4 - 2 2 2、4 - 2 6 3、4 - 3 0 3、4 - 31 3、4 - 3 5 3、4 - 3 5 8、 5- 1〜5-6、 5-12〜5-17、 5-24〜5-29、 5-35〜5-39、 5-54〜5-55、 5-64〜 5-65 之化合物、再佳者爲例示化合物編號：1 - 1、1 - 2、1 - 3、1 - 4 φ 、1-5、卜6、卜22、1-30、1-71、1-161、1-173、2-1、2-11 、4-6、4- 1 1 > 4-26、4-31、4-36、4-81、4-212 及 5-卜之化合物，特佳爲 1 - 1 : N , N ’ -雙'(3 -羥苯基）嘧啶-4，6 -二胺、 1-2: 2-甲基-Ν，Ν·-雙（3-羥苯基）嘧啶-4,6-二胺、 1 - 3 : 2 -乙基· Ν , Ν ’ -雙（3 -羥苯基）嘧啶-4，6 -二胺、 1 - 4 : 2 -丙基-Ν，N f -雙（3 -羥苯基）嘧啶-4，6 -二胺、 1 - 5 : 2 -異丙基-N，N，-雙（3 -羥苯基）嘧啶-4，6 -二胺、鲁 1-6: 2-丁基-N，N’-雙（3 -羥苯基）嘧啶-4,6-二胺、 1-22: 2-胺基-Ν,Ν’-雙（3-羥苯基）嘧啶-4,6-二胺、 1- 17 3: N，N ’ -雙（3 -羥苯基）-5 -硝基嘧啶-4，6 -二胺、 2- 1 : N，N’-雙（3-羥苯基）嘧啶-2,4-二胺、 4-6: 6 -乙基- N，Nf-雙（3 -羥苯基）-1，3,5-三哄- 2,4-二胺、 4 - 1 1 : - N，N，-雙（3 -羥苯基）-6 -丙基-1 5 3 5 5 -三哄-2，4 -二胺、 4-26:6-異丁基-1^5]\”-雙（3-羥苯基）-1，3,5-三阱-2,4-二胺、 4-31: 6-第二丁基-N，N'-雙（3-羥苯基）-1，3,5-三阱-2,4-二胺、 -47- 200300688 4-36:6-第三丁基-11^’-雙（3-羥苯基）-1，3,5-三阱-2,4-二胺、 4-212: 6 -乙基-N，N’-雙（3-羥基-4-甲基苯基）-l，3,5 -三哄·2,

5 - 1 ·· Ν，Ν ’ -雙（3 -羥苯基）嗒阱-3，6 -二胺、最佳爲 2 -甲基-Ν，Ν '-雙（3 -羥苯基）嘧啶-4，6 -二胺及 Ν，Ν ’ -雙（3 -羥苯基）嗒哄-3，6 -二胺。

[發明之實施形態] 本發明之一般式（I)所示之含Ν芳族雜環化合物及一般式（V 11)及（V 111)所示之含Ν芳族雜環衍生物爲公知化合物 (例如，國際公開第〇〇/ 1 2 4 8 5號Pamphlet)，或根據以下方法，使用公知化合物做爲起始原料，則可製造。 A法 X1—A —X2 +

HN Z2 Z5 第A-l步驟 (IX)

OH

(X)

上述式中，R1、R2、z1、Z2、Z3、Z4、Z5及A爲表示與前述同義，X 1及X2爲表示氫原子（較佳爲氯原子、溴原子或碘原子，更佳爲氯原子）。 -48- 200300688 第A - 1步驟爲於惰性溶劑中，令具有一般式（I X )之鹵素化合物與具有一般式（X)之胺基苯酚類反應，製造具有一般式（X I)之化合物的步驟。所使用之惰性溶劑若爲不阻礙反應，且可將起始物質溶解至某程度者，則無特別限定，例如，己烷、庚烷、石油英或石油醚等之脂族羥類；苯、甲苯或二甲苯等之芳族烴類；二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、氯苯或二氯苯等之鹵化烴類；乙腈、丙腈等之腈類；二乙醚、二異丙醚、四氫呋喃、二噚烷、二甲氧基乙烷或二甘醇二甲醚等之醚類；甲醯胺、二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺、N -甲基 -2 -吡咯烷酮、六甲基磷酸三醯胺等之醯胺類；二甲基亞碾、四氫噻吩碾I等之亞礙類；或甲醇、乙醇、丙醇、2 -乙氧基乙醇、2 - 丁氧基乙醇等之醇類，較佳爲醚類、醯胺類或醇類，特佳爲二噚烷、二甘醇二甲醚、二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺、2 -乙氧基乙醇或2 -丁氧基乙醇。本步驟爲視需要加入鹼，例如，三乙胺、N -甲基嗎啉、吡啶、4 - ( N，N -二甲胺基）吡啶等之有機鹼類、碳酸鈉、碳酸鉀等之鹼金屬碳酸鹽，較佳爲有機鹼類。反應溫度爲根據原料化合物或溶劑而異，通常爲〇 t至 2 0 0 °C ，較佳爲 5 0 °C 至 1 7 0 °C 。反應時間爲根據反應溫度、原料化合物及溶劑而異，通常爲1 〇分鐘至2 4小時，較佳爲3 0分鐘至8小時。反應終了後，目的化合物爲根據常法由反應混合物中採集。例如，反應終了後，蒸除溶劑，並於所得殘渣中注入 -49- 200300688

水，以不以萃取，蒸除溶劑，依據常第A-1 據公知方、J · H e t e Synthesis (1949)、 J 第A-2 (I)之化合則可達成又，化鹵素化合 2至3莫] ⑴° 第 A-2 : ，或依據 (2 0 0 0 )]輕於第A 爲具有式據下述B 與水混合之溶劑（例如，苯、醚、醋酸乙酯等）予 # 將萃取液水洗，且以無水硫酸鈉等令其乾燥後，則可取得目的化合物。所得之目的化合物視需要法，例如柱層析等予以再精製。步驟所使用之胺基苯酚類（X)爲公知化合物，或依法[J. Am . Chem. Soc. Vol. 4 7, 1 7 1 2 - 1 7 1 8 ( 1 9 2 5 ) rocyclic C h e m . ? vol. 26, 1255-1259(1989)、、1 4 4 6 - 1 4 5 0 ( 1 9 9 7 )、J. Chem . Soc. ? 3 0 1 7 - 3 0 2 0 ❿ 「. Chem. Soc.，2426-2430(1951)]輕易製造 ° 步驟爲製造目的化合物（I)之步驟，令具有一般式物及具有一般式（X 11)之胺類，同第A - 1步驟反應〇合物（X)和化合物（X Π)爲相同化合物時，相對於物（I X ) 1莫耳，使用化合物（X ) 2莫耳以上（較佳爲 5 )，並同第A - 1步驟反應，則可取得目的化合物 • 步驟所用之具有一般式（XII)的胺類爲公知化合物公知方法[S y n t h · C o m m u η . ? vol. 30, 3639-3644 易製造。 -1步驟中所使用之具有一般式（I x )之化合物中，A (V )之基，R 9爲C ! - C 6烷基之化合物（I X a )亦可依方法製造。 50- 200300688 B法

上述式中，X1及X2爲表示與述同義，X3爲表示鹵原子 (較佳爲氯原子、溴原子或碘原子，更佳爲氯原子），R 12 爲表示Ci-C6院基。第B - 1步驟爲根據公知方法[H e 1 V . C h i m . A c t a . Vo 1 · 3 3， 1 3 6 5 - 1 3 6 9 ( 1 9 5 0 )]之步驟，於惰性溶劑（例如，己烷等之脂

族烴類；苯、甲苯等之芳族烴類；二氯甲烷等之鹵化烴類 ;或二乙醚、二甘醇二甲醚等之醚類，較佳爲芳族烴類或醚類，特佳爲苯、甲苯、四氫呋喃或二乙醚）中，令具有一般式（X 111)之三鹵基三阱化合物，與鹼性有機金屬（例如，甲基鋰、乙基鋰、丙基鋰等之有機鋰試藥；溴化甲基鎂/ 溴乙甲基鎂等之有機鎂試藥；三甲基鋁等之有機鋁試藥；二甲基鋅等之有機鋅試藥；或二甲基銅鋰等之有機銅試藥等，較佳爲有機鋰試藥或有機鎂試藥），於-7 8 °C至5 (TC (較佳爲· 3 0 °C至3 (TC )反應1 〇分鐘至8小時（較佳爲3 0分鐘至3小時）則可進行。反應終了後，目的化合物爲依據常法由反應混合物中採集.。例如，將反應混合物濃縮或以不與水混合之有機溶劑 (例如，苯、醚、醋酸乙酯等）萃取，且以無水硫酸鎂等乾燥後，蒸除溶劑則可取得。所得之目的化合物視需要可依 -5 1- 200300688 據常法，例如柱層析等予以再精製。第A-1步驟中所使用之具有一般式（IX)之化合物亦可依據下述C法製造。 C法第C-1步驟 OH~~A—OH _^ X1 —A——X2 鹵化劑 (XIV) (IX) 上述式中，x】、x2及A爲表示與前述同義。 φ 第C - 1步驟爲依據公知方法[J· Org. Chem.，Vol. 1 7， 1320-1327(1952); J . Org. Chem.? Vol. 18，6 5 3 - 6 5 6 ( 1 9 5 3 ) ；J. Am. Chem.，Soc. Vol . 79，2230-2232(1957)之步驟，於無溶劑或惰性溶劑（例如，己烷、庚烷等之脂族烴類；苯、甲苯等之芳族烴類；二氯乙烷或二氯苯等之鹵化烴類；二乙醚、二甘醇二甲醚等之醚類；或N -甲基嗎啉、三乙胺、 N -甲基哌啶、吡啶、喹啉、二甲基苯胺等之有機鹼類；較佳爲無溶劑或有機鹼類，特佳爲二甲基苯胺）中，令具有一鲁般式（X I V )之化合物與鹵化劑（例如，亞硫醯氯等之亞硫醯鹵類；三氯化磷、三溴化磷、三碘化磷等之三鹵化磷類；或磷醯氯、磷醯溴、磷醯碘等之磷醯鹵類，特佳爲磷醯氯），於2 (ΓC至1 8 0 °C (較佳爲7 0 °C至1 5 0 °C )反應1至2 4小時則可進行。還有，無溶劑之情況爲使用過量之鹵化劑進行反應。反應終了後，目的化合物爲依據常法由反應混合物中採集。例如，將反應混合物濃縮或以不與水混合之有機溶劑 -52- 200300688 (例如，苯、醚、醋酸乙酯等）萃取，且以無水硫酸鎂等乾燥後，蒸除溶劑則可取得。所得之目的化合物視需要可依據常法，例如柱層析等予以再精製。將本發明之具有一般式（I)之含N芳族雜環化合物或其藥理容許鹽類，使用做爲阿滋海默病之預防藥或治療藥或澱粉樣蛋白纖維化抑制劑時，可以其本身或與適當的藥理容許形劑、稀釋劑等混合，作成錠劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑或糖漿劑等予以經口或作成注射劑或栓劑等予以非經口投與。此些製劑可使用賦形劑（可列舉例如乳糖、白糖、葡萄糖、甘露醇、山梨糖醇等糖衍生物；玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、α澱粉、糊精等澱粉衍生物；結晶纖維素等纖維素衍生物；阿拉伯膠；葡聚糖；支鏈澱粉等有機系賦形劑；及輕質矽酸酐、合成矽酸鋁、矽酸鈣、偏矽酸鋁酸鎂等矽酸鹽衍生物；磷酸氫鈣等磷酸鹽；碳酸鈣等碳酸鹽；硫酸鈣等硫酸鹽等之無機系賦形劑）、潤滑劑（例如，硬脂酸、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂等硬脂酸金屬鹽；滑石；膠體矽石；V橡膠、鯨蠟等蠟類；硼酸；己二酸；硫酸鈉等硫酸鹽；二元醇；反丁烯二酸；苯甲酸鈉；D L白胺酸；月桂基硫酸鈉、月桂基硫酸鎂等月桂基硫酸鹽；矽酸酐、矽酸水合物等矽酸類；及上述之澱粉衍生物）、黏合劑（可列舉例如羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、及、與前述賦形劑同樣之化合物）、崩散劑（可列舉例如低取代度羥丙基纖維素、羧基甲基纖維素、羧基甲基纖維 -53- 200300688 素鈣、內部交聯羧甲基纖維素鈉等纖維素衍生物；羧基甲基澱粉鈉、交聯聚乙烯吡略烷酮等經化學修飾之澱粉纖維素類）、乳化劑（例如，膨潤土、v橡膠等之膠體性黏土；氫氧化鎂、氫氧化鋁等之金屬氫氧化物；月桂基硫酸鈉、硬脂酸鈣等之陰離子界面活性劑；潔爾滅等之陽離子界面活性劑；及、聚氧乙烯烷醚、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯、蔗糖脂肪酸酯等之非離子界面活性劑）、安定劑（對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯等對羥基苯甲酸酯類；氯丁醇、苄醇、苯基乙醇等醇類；潔爾滅；苯酚、甲苯酚等酚類；乙基汞硫代水楊酸鈉；脫氫乙酸；及山梨酸）、矯味矯臭劑（可列舉例如通常所使用之甘味料、酸味料、香料等）、稀釋劑等添加劑並以周知方法則可製造。其使用量雖根據症狀、年齡等而異，例如於經口投予之情形中，每1回之下限爲1毫克（較佳爲1 0毫克），上限爲 1 0 0 0毫克（較佳爲5 0 0毫克），於靜脈內投予之情形中，每 1回之下限爲0.5毫克（較佳爲5毫克），上限爲500毫克 (較佳爲2 5 0毫克），以1日1至6回並且根據症狀投予爲佳。 [實施方式] 以下，示出製造例、試驗及製劑例，更詳細說明本發明，但本發明之範圍並‘非限定於此。 (製造例1 ) 6 -乙基-N 5 N ’ -雙（3 -羥苯基）-1，3，5 -三阱-2，4 -二胺（例示化合物編號4 - 6 ) -54- 200300688 (ΙΑ) 2,4 -二氯-6-乙基-1，3,5 -三畊依據公知方法[H e W · C h e m . A c t a . 3 3，1 3 6 5 - 1 3 6 9 ( 1 9 5 0 )] 調製標題化合物。即，將2，4，6 -三氯-1，3，5 -三畊（4 · 6 1克， 2 5 . 0毫莫耳）於氮氛圍氣下溶於苯中，並於冰浴中冷卻。將此溶液一邊攪拌，一邊歷2 0分鐘慢慢加入溴化乙基鎂 (3 . 0 Μ乙醚溶液1 0 . 0毫升），冰冷下再進行3 0分鐘攪拌。反應爲以薄層層析追踪，反應終了後，於反應液中加入飽和氯化銨水溶液（20.0毫升）並攪拌，再加入乙醚（2 0 0毫升）予以分液。將所得之有機層分離，以蒸餾水（20.0毫升）洗淨，其次以飽和食鹽水（20.0毫升）洗淨，且以無水硫酸鎂乾燥，減壓下，蒸除溶劑，取得粗製之標題化合物。將所得之粗製化合物，使用矽膠層析（溶出溶液：己烷/ 醋酸乙酯=1 00/1、ν/ν)予以精製，取得標題化合物（2.67克，產率 60°/。）。 (1Β) 6 -乙基-Ν，Ν’ -雙（3 -羥苯基）-1，3,5 -三畊- 2,4-二胺將3 -胺基苯酚（2 . 1 8克，2 0毫莫耳）溶於1，4 -二噚烷（2 0 · 0 毫升）後，加入2,4 -二氯-6-乙基-1，3,5 -三哄（1.78克，19毫莫耳），於氮氛圍氣下，於1 〇〇 °C攪拌3小時。反應終了後，減壓蒸除溶劑，殘渣使用矽膠柱層柱（溶出溶液：二氯甲烷/甲醇= 20/1、v/v)予以精製，取得標題目的物（2 · 2 6克，產率7 0 % )。 1 H NMR 光譜（DMS0，400 ΜΗζ)，δ : 1. 29 (3Η，t，.J = 7· 6 Hz)，2· 68 (2Η， q, I = 7.6 Hz), 6.59(2H, d, J = 7.2 Hz), 7.04(2H, brs), 7.13(2H, t, J 二 8· 0 Hz)，7. 18(2H，d，J = 7. 2 Hz)。質譜（E I)，m / z : 3 2 3 ( M + )。 200300688 質譜（E I) 5 m / z : 3 2 3 ( Μ + )。 (製造例2) 2-乙基·Ν，Ν’_雙（3-羥苯基）嘧啶-4,6-二胺（例示化合物編號 1-3) (2 A ) 4,6- 一^氣-2-乙基喃口定依據公知方法[J. Org. Chem·，vol. 18，653-656(1953)] 調製。即，於2 -乙基-1 Η -嘧啶-4，6 -二酮（1 . 4 0克，1 0 · 0毫莫耳）中加入過量之磷醯氯（6.34毫升，70.0毫莫耳），並將反應混合物加熱迴流2小時。固形物完全溶解後，將反應混合物冷卻至室溫爲止，將未反應之磷醯氯於減壓下蒸除。將殘渣加入弄碎之冰（2 0 0克）中，放置，並以冰溶解後，於反應混合物中加入乙醚（2 0 0毫升），並分液。將所得之有機層分離，以蒸鑛水（2 0 . 0毫升）洗淨，其次以飽和食鹽水 (2 0 . 0毫升）洗淨，且以無水硫酸鎂乾燥，減壓下，蒸除溶劑，取得粗製之標題化合物（1 . 6 8克，粗產率9 5 %)。將所得之粗製化合物未進一步精製而使用於下一反應。 (2Β) 2-乙基- Ν，Ν’-雙（3-羥苯基）嘧啶- 4,6-二胺將3 -胺基苯酚（1 . 0 9克，1 0 . 0毫莫耳）溶於2 -乙氧基乙醇 (5 . 0毫升）後，加入4，6 -二氯-2 -乙基嘧啶（0 · 8 9克，5 . 0毫莫耳），於氮氛圍氣下，於1 3 0 °C攪拌5小時。反應爲以薄層層析追踪，反應終了後，減壓蒸除溶劑，殘渣以矽膠柱層柱（溶出溶液：二氯甲烷/甲醇=20/1、v/v) 予以精製，取得標題目的物（〇 . 9 7克，產率6 0 °/。）。 200300688 H NMR 光譜（DMS〇, 4〇〇ΜΗζ)，δ : LnQH，t，j = 7·4Ηζ)，2·62(2Η， q, J = 7. 4 Hz), 6. 0 6 (1H, s), 6. 3 7 (2H, m), 6. 9 6 (2H, m), 7.01-7.09 (4H, m), 8. 91 (2H, brs), 9. 27(2H, m) 〇質譜（EI)，m/z: 322(M + )。 (製造例3 ) 2 -甲基· N - ( 3 -羥苯基）-N ’ - ( 3 -甲氧苯基）嘧啶-4，6 -二胺（例示化合物編號1 - 1 0 8 ) (3 A ) 2 -甲基-4 -氯-6 _( 3 -羥苯胺基）嘧啶春使用2 -甲基-1 Η -嘧啶_ 4,6 -二酮代替2 -乙基-1 Η -嘧啶-4，6 -二酮，並將依據製造例2 Α記載方法調製之4，6 -二氯-2 -甲基嘧啶（1.63克，10.0毫莫耳）於3 -胺基苯酚（1.09克，10.0 毫莫耳）之2 -乙氧基乙醇（5 · 0毫升）溶液中慢慢加入，並將反應混合物於1 3 (TC下加熱4小時。反應爲以薄層層層析追踪，反應終了後，反應混合物冷卻至室溫爲止，並濾取析出之白色粉末。濾取之粗產物並未進一步精製而使用於下-反應（1 · 7 6克，粗產率7 5 % )。 ^ NMR 光譜（DMS0，400 ΜΗζ)，δ : 2·42(3Η，s)，6. 50(1H，m)， 6·73(1Η，s)，7·05(1Η，m)，7·12(1Η，m)，7·19(1Η，s)，10.00UH，s)。質譜（E I)，m / z : 2 3 4 ( M - H + )。 (3B) 2 -甲基-N-(3 -羥苯基-甲氧苯基）嘧啶-4,6 -二胺將2 -甲基-4 -氯-6 - ( 3 -羥苯胺基）嘧啶（0.7 1克，3 · 0毫莫耳），於氮氛圍氣下加入3 -甲氧基苯胺（0.37克，3.0毫莫耳）

之2 -乙氧基乙醇（2.0毫升）溶液中，並將反應混合物於1 3 0 °C 下攪拌5小時。 -57- 200300688 反應爲以薄層層析追踪，反應終了後，減壓蒸除溶劑’ 殘渣使用矽膠柱層柱（溶出溶液：二氯甲烷/甲醇= 20/1、v/v) 予以精製，取得標題化合物（〇 . 4 8克，產率5 0 % )。 4 NMR 光譜（CDC13，400 ΜΗζ)，δ : 2·40(3·Η，s)，3. 75(3H，s)， 6.16(1H, s), 6. 5 9 - 6. 74 (4H, m) , 6.75(1H, t, J = 2.2 Hz), 6.83(1H, t, J = 2.2 Hz), 6.95(2H, brs), 7.13(1H, t, J = 8.0 Hz), 7.18(1H, t, J = 8. 0 Hz) 〇質譜（E I) , m / z ·· 3 2 2 ( M + )。 (製造例4 ) 2 -甲基-N，N ’ -雙（3 -羥苯基）嘧啶-4，6 -二胺（例示化合物編號 1-2) 使用4,6 -二氯-2 -甲基嘧啶代替4，6 -二氯-2 -乙基嘧啶，依製造例2 B記載之方法，取得標題化合物（產率6 0 %)。 NMR 光譜（DMS0，400 ΜΗζ)， δ : 2.35(3H，s)，6.05(1H，s)，、35(2H，m)，6·92(2Η，m)，7.00 — 7·10(4Η，m)，8·95(1Η，brs)，9.30(1H，，Λ ;:C【，三(E I)，m / z : 3 0 8 ( Μ + ) o (製造例5 ) -雙（3 -羥苯基）嘧啶-4,6 -二胺（例示化合物編號1-1) :+:用4，6 -二氯嘧啶代替4，6 -二氯-2 -乙基嘧啶，依據製造 ::2B記載之方法，取得標題化合物（產率60%)。 MR 光譜(DMS0, 400 ΜΗζ), δ : 6.20(1H, s), 6.38(2H, m), > ；2H, m), 7. 01 - 7. 13 (4H, in), 8.25(1H, s), 9.02(1H, s) , 9.3K1H, .^ ^ E I) 5 m / z · 2 9 4 ( M + ) o 200300688 (製造例6 ) k N，N ’ -雙（3 -羥苯基）嘧啶-2，4 -二胺（例示化合物編號2 - 1 ) 使用2,4 -二氯嘧啶代替4,6 -二氯-2 -乙基嘧啶，依據製造例2 B記載之方法，取得標題化合物（產率8 0 % )。 1 H NMR 光譜（DMS0，400 ΜΗζ)，ό : 6. 46 (2Η，d，J = 8· 6 Hz)，6· 6 3 (2Η， m), 6.85(1H, s), 6. 9 5 - 7. 0 6 (2H, m), 7. 1 0 - 7. 30 (3H, m), 7.93(1H, d, J = 8.2 Hz)，9.62(1H，brs), 10.47(1H，s)，10.80(1H，s)。質譜（EI)5 m/z: 294(M + )。 (製造例7 ) · 5，6 -二甲基-N，-雙（3 -羥苯基）嘧啶-2，4 -二胺（例示化合物編號2 - 1 1 ) 使用2,4-二氯-5,6-二甲基嘧啶代替4,6-二氯-2-乙基嘧啶.，依據製造例2B記載之方法，取得標題化合物（產率78%)。 :H NMR 光譜（DMS0，400 ΜΗζ)， δ : 2· 12(3H，s)，2· 37(3H，s)， 6.4S(1H, dd, I = 1.6, 8.2 Hz), 6.67(2H, m), 6.88(1H, t, J = 1.6 Hz), .M 20(2H，m)，7· 06(1H，d, J= 8· 2 Hz)，7. 18(1H, t，J = 8. 2 Hz)， 4 0 ·-9.60(4H, brs)〇 φ 質譜（EI)，m/z : 3 2 2 (M + )。 /製造例8 ) :::Γ基-N，N，-雙（3-羥苯基）嘧啶- 4,6 -二胺（例示化合物編號乙用4，6 -二氯-2 - 丁基嘧啶代替4，6 -二氯-2 -乙基嘧啶，依造例2 B記載之方法，取得標題化合物（產率7 3 % )。 -59- 200300688 NMR 光譜（DMSO, 400 ΜΗζ)，δ : 0· 94(3H，t，J = 7· 5 Hz)，1. 38(2H, 六峯，J = 7· 5 Hz)，1. 76 (2H,五峯， J = 7· 5 Hz)，2. 64 (2H，t，J =7.5 Hz), 6.08(1H, s), 6.44(1H, dd, J = 1.6, 8.0 Hz), 6.95(2H, d, J = 8. 0 Hz), 7. 00 (2H, m), 7. 0 8 (2H, t, J = 8. 0 Hz), 9. 17 (2H, s), 9. 40 (2H, s ) ° 質譜（El), m/z: 350(M + )。 (製造例9 ) 2 _丙基-N，N ’ -雙（3 -羥苯基）嘧啶-4，6 -二胺（例示化合物編號 1-4) 使用4，6 -二氯-2 -丙基嘧啶代替4，6 -二氯-2 -乙基嘧啶，依據製造例2 B記載之方法，取得標題化合物（產率6 8 %) ° 1 Η N MR 光譜（DMS0，400 MHz)，（5 : 0· 9 6 (3H，t，J = 7· 2 Hz)，1· 79 (2H，六峯5 J = 7.2 Ηζ)，2·58(2Η，t，J = 7.2 Hz)，6.06UH，s)，6·37(2Η， dd，J - 1.2，7·6 Hz)，6·96(2Η，d，J = 8.8 Hz)，7·02 - 7·07(4Η，m)， 8.90(2H，s)，9·28(2Η，s)。質譜（EI)，m/z: 336(M + )。 (製造例1 〇 ) -N , N，-雙（3 -羥苯基）-6 -丙基-1 , 3，5 -三阱-2，4 -二胺（例示化合物編號4 - 1 1 ) 使用2,4 -二氯-6-丙基-1，3, 5-三哄代替2,4 -二氯-6-乙基 -1，3 , 5 -三阱，依據製造例1 B記載之方法，取得標題化合物（產率6 2 % )。 4 NMR 光譜（DMSO, 400 MHz)，δ : 0·9 6(3Η，t，J =7·2Ηζ)，1·77(2Η，六峯，J = 7· 2 Hz)，2· 51(2Η，t，J = 7· 2 Hz)，6. 42 (2Η，dd，J : 2· 0， 8.0 Hz), 7.0 5 (2Η, t, J = 8.0 Hz), 7.14(2H, brs), 7. 31 (2H, d, J = 8. 0 Hz)，9.26(2H，brs)，9·51(2Η，brs)。 200300688 質譜（EI)5 m/z : 3 3 7 (M + )。 (製造例1 1 ) N -乙基-N，N f -雙（3 -羥苯基）· 2 -甲基嘧啶-4，6 -二胺（例示化合物編號1 - 3 0 )

使用3 -乙胺基苯酚代替3 -甲氧基苯胺，依據製造例3 B 記載之方法，取得標題化合物（產率4 5 % )。

1 H NMR 光譜（DMS0, 400 ΜΗζ)，δ : 1· 06(3H，t，J = 7. 3 Ηζ)，2· 32(3Η， s), 3.87 (2Η, q, J = 7. 3 Hz), 5. 39 (1H, s), 6. 2 5 (1H, dd, J = 2. 2, 8.0 Hz), 6.6K1H, m), 6.6 6(1H, d, J = 8.0 Hz), 6.71.(1H, dd, J = 2.2, 8.0 Hz), 6.86(1H, d, J = 8.0 Hz), 6.92(1H, t, J = 8.0 Hz), 7.05(1H, m), 7.25(1H, t, J = 8.0 Hz), 8.28(1H, s), 8.68(1H, s), 9.17(1H, brs), 9.65(2H, brs)〇質譜（E I)，m / z : 3 3 6 ( M + )。 (製造例12) N , N ’ -雙（3 -羥苯基）嗒阱-3，6 -二胺（例示化合物編號5 - 1 ) 使用3，6 -二氯嗒哄代替4，6 -二氯-2 -乙基嘧啶，依據製造例2 B記載之方法，取得標題化合物（產率5 5 %)。鲁 NMR 光譜（DMS0，400 ΜΗζ)，δ : 6· 28(2H，dd，J = 2· 2，7· 7 Ηζ)， 6. 9 6 - 7. 07 (4Η, m), 7.06(2Η, s), 7.44(2Η, t, J = 2.2 Hz), 8.78(1Η, s), 9·23(1Η，s)。質譜（Ε I)，m / ζ : 2 9 4 ( Μ + )。 (製造例1 3 ) 2 -胺基-Ν 5 Ν ’ -雙（3 -羥苯基）嘧啶-4，6 -二胺（例示化合物編號 1-22) 使用2 -胺基-4，6 -二氯嘧啶代替4，6 -二氯-2 -乙基嘧啶’依 -6 1- 200300688 據製造例2 B記載之方法，取得標題化合物（產率5 5 % ) ° 4 NMR 光譜（DMS0，400 ΜΗζ)，δ ·· 5·49(1Η，s)，6·35(2Η，d，J = 8.0 Hz), 6.75(2H, brs), 6.77-6.86 (4H, m), 6. 96 (2H, t, J = 8. 0 Hz), 9. 14(2H, brs), 9. 36(2H, brs)〇質譜（FAB)，m/z ： 310(M + H + )。 (製造例1 4 ) 2 -甲硫基-N，-雙（3 -羥苯基）嘧啶-4，6 -二胺（例示化合物編號1 - 2 0 ) 使用4，6 -二氯-2 -甲硫基嘧啶代替4，6 -二氯-2 -乙基嘧啶，依據製造例2Β記載之方法，取得標題化合物（產率62%)。 4 NMR 光譜（DMS0，400 ΜΗζ)，δ : 2·48(3Η，s)，5·91 (1Η，s)， 6.39(2H, dd, J = 1.4, 8.0 Hz), 6.92(2H, d, J = 8.0 Hz), 6.99(2H, m), 7.06(2H, t，J = 8.0 Hz), 9.01(2H，s)，9.31(2H，s)。質譜（EI)，m/z: 340(M + )。 (製造例1 5 ) 2-甲硫基-N，N’-二乙基-N，N’-雙（3-羥苯基）嘧啶- 4,6-二胺 (例示化合物編號1 - 7 1 ) 使用4，6 -二氯-2 -甲硫基嘧啶代替4，6 -二氯-2 -乙基嘧啶，使用3 -乙胺基苯酚代替3 -胺基苯酚，依據製造例2 B記載之方法，取得標題化合物（產率4 3 % )。 1 H NMR 光譜（DMS0, 400 ΜΗζ)，. δ : 1· 04(6H，t，J = 7· 3 Hz)，2· 42 (3H， s), 3. 80 (4H, q, J = 7. 3 Hz), 4. 87(1 H, s), 6. 50 - 6. 60 (6H, m), 7. 0 9 (2H, t，J = 8.0 Hz), 9.42(2H，brs)。質譜（E I)，m / z : 3 9 6 ( M + )。 200300688 (製造例1 6 ) 6 - 丁氧基-N，N ’ -雙（3 -羥苯基）-1，3 , 5 -三畊-2，4 -二胺（例示化合物編號4 - 8 1 ) 使用6 -丁氧基- 2,4-二氯-1，3, 5-三哄（10.0毫莫耳）代替 2，4 -二氯-6 -乙基-1，3，5 -三阱，依據製造例1 B記載之方法，取得標題化合物（產率6 2 % )。

4 NMR 光譜（DMSO, 400 MHz)，δ :0.94(3H，t，J = 7·2Ηζ)，1·42(2Η，六峯，J = 7· 2 Hz), 1· 70(2Η，五峯， J = 7· 2 Hz)，4· 31 (2Η，t，J =7.2 Hz), 6.43(2H, dd, J = 2.0, 8.0 Hz), 7.05(2H, t, J = 8.0 Hz), 7.14(2H, brs), 7.25(2H, brs), 9.28(2H, brs), 9.45(2H, brs)〇質譜（FAB)，m/z: 368(M + H + )。 (製造例1 7) 6，]·氧基-N，N、二乙基-N，N，-雙（3-羥苯基）-l，3,5-三畊-2，二：：胺（例示化合物編號4-85) ，甩6 - 丁氧基-2，4 -二氯-1，3，5 -三哄代替2，4 -二氯-6 -乙 5 三哄，使用3 -乙胺基苯酚代替3 -胺基苯酚’依據製例1 B記載之方法，取得標題化合物（產率4 7 % )。 NMR 光譜（DMS0, 400 ΜΗζ)，δ : 0. 83(3H，t，J = 7· 3 Hz)，1. 08 (6H，：.24(2H, m), 1.52(2H, m), 3.79(4H, m), 4.02(2H, in), 6.60- 、6H，m) , 7. 15 (2H, t，J = 8· 0 Hz)。；（FAB)，nWz : 4 2 4 (M + H + )。 ::例 1 8) .、雙（3 -羥苯基）-5 -硝基嘧啶-4，6 -二胺（例示化合物編號 -63- 200300688 使用4，6 -二氯-5 -硝基嘧啶代替4，6 -二氯-2 -乙基嘧啶，依 4 據製造例2 B記載之方法，取得標題化合物（產率8 0 % )。 1 H NMR 光譜（DMS0，400 ΜΗζ)，δ : 6. 6 5 (2H，in)，7. 9 5 (2H，m)，7· 10 一 7·22(4Η，m)，8·20(1Η，s)，9.60(2H，m)，10.80(2H，brs)。質譜（E I)，m / z : 3 3 9 ( M + )。 (製造例1 9 ) N，N ’ -雙（3 -羥基-2 -甲基苯基）嘧啶-4,6 -二胺（例示化合物編號 1-86) 使用4,6 -二氯嘧啶代替4，6 -二氯-2 -乙基嘧啶，依據製造 ® 例2 B記載之方法，取得標題化合物（產率4 0 % )。 NMR 光譜（DMS0，400 MHz)， 0 : 1.95(6H，s)，5.480H，s)， 6.6K2H, d, J = 5.3 Hz), 6.73(2H, d, J = 5.3 Hz), 6.92(2H, d, J -5.3 Hz), 8.00(1H, s), 8.29(1H, s), 9.30(1H, b.rs)〇質譜（E I) 5 m / z : 3 2 2 ( M + )。 (製造例2 0 ) N，N ’ -雙（3 -羥基-2 -甲基苯基）嘧啶-2，4 -二胺（例示化合物編號 2 - 1 0 1 ) # 使用2,4-二氯嘧啶（0.74克，5.0毫莫耳）代替4，6-二氯- 2-乙基嘧啶，使用3 -胺基-2 -甲基苯酚代替3 -胺基苯酚，依據製造例2 B記載之方法，取得標題化合物（產率5 0 % )。質譜（EI)，m/z : 3 2 2 (M + )。 (製造例2 1 ) N，N ^雙（3 -羥基-4 -甲氧苯基）嘧啶-4，6 -二胺（例示化合物編號1 - 8 8 ) -64- 200300688 使用4，6 ·二氯嘧啶代替4，6 -二氯-2 -乙基嘧啶，使用3 -胺基-4 -甲氧基苯酚代替3 -胺基苯酚，依據製造例2 B記載之方法，取得標題化合物（產率6 7 % )。 4 NMR 光譜（DMS0，400 ΜΗζ)， δ : 3· 73(6H，s)，5· 93(1H，s)， 6.81UH，m)，7·00(2Η，s)，8·12(1Η，s)，8·71(1Η，brs)，8·99(1Η，brs)。質譜（ΕΙ)，m/z : 3 5 4 (Μ + )。 (製造例2 2 ) 6 -甲基-Ν , Ν ’ -雙（3 -羥苯基）嘧啶-2，4 -二胺（例示化合物編號 2-6) 使用2，4 -二氯-6 -甲基嘧啶代替4，6 -二氯-2 -乙基嘧啶’依據製造例2 Β記載之方法，取得標題化合物（產率7 1 % ) ° 4 NMR 光譜（DMS0，400 ΜΗζ)，δ : 2· 36(3H’ s)，6. 17(1H，s)， 6. 46(1H, dd, J = 1. 9, 8. 5 Hz), 6. 50(1 H, dd, J = 1. 9, 8. 5 Hz), 6. 94(1 H, s), 7.01-7. 12(3H, m), 7.2 0(2H, t, J = 8.5 Hz), 9.35(1H, s), 9.44(1H, s), 9.50(1H, brs), 9.80(1H, brs)〇質譜（E I)，m / z : 3 0 8 ( M + )。 (製造例2 3 ) 2 -甲基-N - ( 3 -氯苯基）-N ’ - ( 3 -羥苯基）嘧啶-4，6 -二胺（例示化合物編號1 - 1 6 1 ) 使用3 -氯基苯胺代替3 -甲氧基苯胺，依據製造例3 B記載之方法，取得標題化合物（產率5 7 %)。 NMR 光譜（CDC13，400 ΜΗζ)，ό : 3. 49(3H，s)，6. 10(1H，s)， 6. 6 2 (1Η, dd, J = 2. 0, 7. 6 Hz), 6.73 - 6. 7 8 (3H, m), 7. 04- 7. 11 (2H, m), 7.17—7.25(2H，m)，7·33(1Η，t，J = 2.0 Hz)。質譜（EI)，m/z : 32 6 (M+)。 200300688 (製造例2 4 ) 2 -甲基-N，N ’ -雙（4,6 -二氟-3 -羥苯基）嘧啶-4，6 -二胺（例示化合物編號1 - 1 7 1 ) 使用4，6 -二氯-6 -甲基嚼B定代替4，6 -二氯-2 -乙基喃D定’使

用5 -胺基-2，4 -二氟苯酚代替3 -胺基苯酚，依據製造例2 B 記載之方法，取得標題化合物（產率5 7 % )。】H NMR 光譜（DMS0，400 ΜΗζ)， ό : 2· 30 (3H，s)，5. 77 (1H，s)， 7. 21 (2Η, t, 3Jhf = 11. 0 Hz), 7.41 (2Η, t, 4JHF = 8. 8 Hz), 8. 58 (2H, brs), 9.79(2H, brs)〇質譜（E I)，m / z ·· 3 8 0 ( M + )。 (製造例2 5 ) 2 -異丙基-N，N ’ -雙（3 -羥苯基）嘧啶-4，6 -二胺（例示化合物編 Ψ, 1-5) 使用4，6 -二氯-2 -異丙基嘧啶代替4，6 -二氯-2 -乙基嘧啶，依據製造例2B記載之方法，取得標題化合物（產率65%)。 1 H NMR 光譜（CD3OD，4*00 ΜΗζ)，δ : 1. 32 (6H，d，J = 6· 9 Ηζ)，2· 88(1H，六峯，J 二 6· 9 Hz)，6. 08(1H，s)，6· 47 (2H，ddd，Γ = 0· 9，2· 2，8· 1

Hz), 6.90(2Η, ddd, J = 0.9, 2.2, 8.1 Hz), 6.98(2H, t, J = 2.2 Hz), 7· 09(2H， t， J = 8· 1 Hz)。質譜（E I)，m / z ·· 3 6 6 ( M + )。 (製造例2 6 ) 2 -甲基-N，N '-雙（3 -羥基-5 -三氟甲基苯基）嘧啶-4,6 -二胺 (例示化合物編號1 - 9 0 ) 使用4，6 -二氯-2 -甲基嘧啶代替4,6 -二氯-2 -乙基嘧啶，使 -66- 200300688 用3 _胺基-5 -三氟甲基苯酚代替3 -胺基苯酚，依據製造例 2 B記載之方法，取得標題化合物（產率4 3 % )。 4 NMR 光譜（CD30D，400 ΜΗζ)， δ : 2. 46(3H, s), 6. 05(1H, s), 6.68(2H，m)，7.30(2H，m)，7·34(2Η， t，J = 2.0 Hz)。質譜（EI)，m/z : 4 4 4 (M + )。 (製造例27) -N，N’-雙（3-羥苯基）-6-丙基-1，3,5-三畊- 2,4-二胺（例示化合物編號4 - 1 ) 使用2,4 -二氯-6-甲基-1，3,5-三阱代替2,4-二氯-6-乙基 -1，3，5 -三畊，依據製造例1 B記載之方法，取得標題化合物（產率7 3 % )。 NMR 光譜（DMS0，400 ΜΗζ)，ό : 2· 29(3H，s)，6·43(2Η，dd，J = 2.4, 8.0 Hz), 7.06(2H, t, J = 8.0 Hz), 7.13(2H, brs), 7.30(2H, d, J = 8.0 Hz), 9.27(2H，brs)，9·53(2Η，brs)。質譜（E I)，m / z : 3 0 9 ( M + )。 (製造例2 8 ) 6 - 丁基-N，N ’ -雙（3 -羥苯基）-1，3，5 -三阱-2，4 -二胺（例示化合物編號4 - 2 1 ) 使用6-丁基-2,4-二氯-1，3, 5-三畊代替2,4 -二氯-6 -乙基 -1，3，5 -三畊，依據製造例1 B記載之方法，取得標題化合物（產率6 8 % )。 1 Η N M R 光譜（DMS0，400 MHz)，（5 : 0. 9 2 (3H, t，J = 7. 3 Hz)，1 · 37 (2H，六峯，J = 7/3 Hz)，1. Π(2Η，五峯，J = 8· 0 Hz)，2· 5.1 (2H，m)， 6.4 2(2Η, dd, J = 2.5, 8.0 Hz), 7.0 5(2H, t, J = 8.0 Hz), 7. 13(2H, s), 7.31(2H，d，J = 8.0 Hz), 9.2.6(2H，brs)，9.51(2H，brs)。 200300688 質譜（EI)，m/z:351(M + )。 * (製造例2 9 ) • N，N ’ -二甲基-N，N ’ -雙（3 -羥苯基）嘧啶-4,6 -二胺（例示化合物編號1 - 2 8 ) 使用4，6 -二氯嘧啶代替4，6 -二氯-2 -乙基嘧啶，使用3 -甲胺基苯酚代替3 -胺基苯酚，依據製造例2 B記載之方法，取得標題化合物（產率4 3 %)。 4 NMR 光譜（DMS0，400 ΜΗζ)，δ : 3. 28(6H，s)，5· 50(1H，s)，6. 54 _ 一 6· 64 (6H，m)，7. 11(2H，t，J = 8·0 Hz)，8· 21 (1H，s)，9. 50(2H，brs)。質譜（EI)，m/z : 3 4 0 (M + )。 (製造例3 0 ) 2-甲基-1^，]^’-二甲基-?^^-雙（3-羥苯基）嘧啶-4,6-二胺（例承化合物編號1-31) 使届4,6 -二氯-2-甲基嘧啶代替4,6 -二氯-2-乙基嘧啶，使用3 -甲胺基苯酚代替3 -胺基苯酚，依據製造例2B記載之 :取得標題化合物（產率45%)。 φ

Mi NMR 光譜（DMS0，400 MHz)，（5 : 2· 31 (3H，s)，3. 28(6H，s)， 5-35(lH, s), 6. 53-6. 61 (6H, m), 7.09(2H, t, J = 8.0 Hz), 9.48(2H, J· ' 〇 .:1 ( E I)，m / z : 3 3 6 ( M + )。 :-厂:.：例 3 1 ) ::.了基-]^川、雙（3-羥苯基）-153,5-三哄-2,4-二胺（例示化 :編號4-26) 6 -異丁基-2,4 -二氯-1，3, 5 -三畊代替 2,4_ 二氯-6-乙 -68- 200300688 基-1，3 5 5 -三畊，依據製造例1 B記載之方法，取得標題化合物（產率5 0 % )。 4 NMR 光譜（DMSO, 400 MHz)，（5 :0.99(6H，d，J = 6·8Ηζ)，2·42(1Η， m), 2.49(2Η, d, J = 7.2 Hz), 6.54(2H, dd, J = 1.5, 8.0 Hz), 7.00 一 7.09(2H，m)，7·11(2Η，t，J = 8.0 Hz), 7.21(2H, m)。質譜（EI)，m/z : 35i (m+)。 (製造例3 2 ) 6-乙基-N，NL雙（3 -羥基-4-甲基苯基）-1，3, 5 -三畊-2,4 -二胺 (例示化合物編號4 - 2 1 2 ) 使用3 -胺基-3 -甲基苯酚代替3 -胺基苯酚，依據製造例 1 B記載之方法，取得標題化合物（產率5 5 % )。 4 NMR 光譜（DMSO，400 ΜΗζ)，δ : 1· 13 (3H，t，J = 7. 2 Hz)，1. 9 6 (6H， s), 2.5K2H, q, J = 7.2 Hz), 6.87(2H, d, J = 8.0 Hz), 6.98(2H, brs), 7. 02 (2H，d，J = 8· 0 Hz)。質譜（EI)，m/z ·· 35 1 (M + )。 (製造例3 3 ) 6 -第三丁基-N，N ’ -雙（3 -羥苯基）-1，3，5 -三阱-2，4 -二胺（例示化合物編號4-36) 使用6 -第三丁基-2，4 -二氯-1，3，5 -三阱代替2 5 4 -二氯-6 -乙基-1 5 3，5 -三阱，依據製造例1 B記載之方法，取得標題化合物（產率4 8 % )。 NMR 光譜（DMS0，400 ΜΗζ)，δ : 1 · 32 (9H，s)，6. 43 (2H，dd，J -2.0, 8.0 Hz), 7.06(2H, t, J = 8.0 Hz), 7.20(2H, brs), 7.34(2H, d, J 二 8.0 Hz), 9.27(2H，brs)，9.39(2H，brs)。質譜（E I)，m / z : 3 5 1 ( M + )。 200300688 (製造例3 4 ) 6 -第二丁基-N，N ’ -雙（3 -羥苯基）-1，3，5 -三畊-2，4 -二胺（例示化合物編號4 - 3 1 ) 使用6 -第二丁基-2,4-二氯-1,3, 5-三阱代替2,4-二氯- 6-乙基-1，3，5 -三阱，依據製造例1 B記載之方法，取得標題化合物（產率5 2 % )。 NMR 光譜（DMSO，400MHz)，δ: 0·90(3Η，t，J = 7.4Hz)，1·26(3Η， d, J = 6.4 Hz), 1.59(1H, ddq, J = 6.4, 7.4, 14.0 Hz), 1.83(1H, ddq, 1 = 6.4, 7.4, 14. 0 Hz), 2. 60 (1H, ddq, J = 6. 4 , 6 . 4 , 6 . 4 Hz), 4. 00 (2H, brs), 6.5K2H, d, J = 7.2 Hz), 7.09(2H, d, J = 7. 5 Hz), 7.12(2H, s), 7.27(2H，d，J = 7.5 Hz)，9.40(1H, brs)，9.90ΠΗ，brs)。質譜（El), m/z: 351(M + )。 (實施例1) Μ T T還原能力降低抑制作用 H e L a細胞爲使用由日本製藥所購入之細胞。將H e L a細胞於9 6孔穴微平板中以1，0 0 0個/孔穴般，於含有1 0 %非活化F B S ( F e t a 1 B 〇 v i n e S e r u m，胎牛血淸）之 Μ E M培養基（M i n i m u m e s s e n t i a 1 m e d i u m，最小需求培養基 :S I G M A C Η E Μ I C A L公司製）中懸浮且播種，於5 % C Ο 2存在下，於3 7 t以培養箱培養一晚。將被檢化合物溶於二甲基亞碾U D M S 0 )，且以Μ E Μ培養基稀釋至D M S Ο最終濃度爲0 . 1重量％以下並且添加至前日播種的細胞中，將溶解於Μ Ε Μ培養基之/3澱粉樣蛋白 (Αβ1-40: SIGMA CHEMICAL 公司製），以 Αβ1-40 爲最終 200300688 濃度1 0 0 n g / m L添加。以含有5 %非活化F B S之Μ E Μ培養基100微升/孔穴，5%C02存在下，於37°C以培養箱培養一晚。還有，Α β 1 - 4 0爲溶於緩衝液中，並放置一晚令澱粉質凝集開始使用。爲了求出被檢化合物之抑制率，將僅爲細胞、於細胞中加入Α β 1 - 4 0、於細胞中僅加入被檢化合物者，以相同培養一晚。翌曰，將ΜΤΤ[溴化3-(4,5 -二甲基噻唑-2-基）-2,5 -二苯基四唑鏺：和光純藥工業公司製]以磷酸緩衝生理食鹽水 (P B S )調製成5毫克/毫升並添加1 0微升/孔穴，於5 % C 0 2 存在下，以3 7 °C培養2小時後，並將培養基除去、生成之甲臜色素加入1 〇〇微升/孔穴之異丙醇並溶解，使用微平板讀數器（Molecular Devices公司製）進行比色定量（A570nm-A 6 5 0 nm)，測定H e L a細胞之Μ T T還原能力的變化。被檢化合物之抑制率（抑制率）（％ )爲根據下式求出。抑制率（％ ) = [ ( a - b ) / ( a - c ) ] X 1 0 0 上式中，a爲表示無處理時的MTT還原能力，b爲表示添加Αβ1-40及被檢化合物時之MTT還原能力，c爲表不單獨添加Α β 1 - 4 0時之Μ Τ Τ還原能力。表6中，將H e L a細胞中之Α β 1 - 4 0 ( 1 0 0 η Μ )之Μ Τ Τ還原能力降低抑制作用以5 0 %抑制濃度（I C 5 0 )型式表示如表6所示般，本發明之化合物爲顯示優良的Μ Τ T還原能力降低抑制作用。 -7 ]- 200300688 表6 被檢化合物 IC50(pm) 製造例1之化合物 3.5 製造例2之化合物 1.9 製造例4之化合物 6.0 製造例5之化合物 9.6 製造例6之化合物 6.7 製造例8之化合物 5.5 製造例9之化合物 2.4 製造例1 〇之化合物 4.2 製造例1 3之化合物 5.5 製造例1 8之化合物 3.8 製造例2 7之化合物 2.4 製造例3 3之化合物 2.2 製造例3 4之化合物 4.1 製造例3 5之化合物 2.1 ® 製造例3 6之化合物 5.8 對於4-(7-羥基-2，4,4-三甲基-色滿-4-基）苯-1，3-二醇，同上述試驗方法處理，以5 0 %抑制濃度（I C 5 0 )型式測式 Μ T T還原能力降低抑制作用，且所得之測定値爲1 2 μ Μ。 (實施例2 ) 長期增強損害抑制作用關於長期增強損害抑制作用之詳細的試驗方法爲根據J . -72- 200300688

Neurosci.，vol. 20Γ 2003-10(2000)記載之方法進行。即，由3週齡至4週齢之Wist er系公鼠的腦海馬，作出厚度 4 0 0 μπι之急性切片，將急性切片浸漬於溶解/3澱粉樣蛋白 (Αβ 1 -42 ： SIGMA CHEMICAL公司製）及製造例1或12化合物之人工腦脊髓液，並且進行5小時的前處理。於使用製造例1化合物之測定中，人工腦脊髓液中之 Αβ1-42濃度爲500nM，製造例1化合物之濃度爲1微克/ 毫升。於使用製造例1 2化合物之測定中，人工腦脊髓液中之Αβ1-42濃度爲ΙμΜ，製造例12化合物之濃度爲3pg/ m L。還有，Α β 1 - 4 2爲經由放置一晚令澱粉質凝集開始使用。對進行前處理的急性切片，應用1 〇〇 Η ζ且1 0 0脈衝的高頻率刺激，根據細胞外記錄法測定場興奮性突觸後電位 (field excitatory postsynaptic potential:fEPSP) 〇應用高頻率刺激開始每3 0秒鐘測定f E P S P，並計測f E P S P 的傾斜度（f E P S P斜度値、單位爲「％」），求出0〜2 0分鐘、2 0〜4 0分鐘、4 0〜6 0分鐘之間的fE P S P斜度値之平均値。重覆進行此實驗5回。結果示於表7。表中之値爲5 回實驗所得之5個平均値之平均値士標準誤差。表中，『實驗1」爲表示使用製造例1化合物的測定，「實驗例2」爲表示使用製造例1 2化合物的測定，「Α β」爲表示Α β 1 - 4 2。對照群爲對於僅以人工腦脊髓液前處理之急性切片、和以溶解Α β 1 - 4 2之人工腦脊髓液前處理之急性切片、和以僅溶解製造例1或1 2之化合物之人工腦脊髓液前處理之急性 -73- 200300688 切片，以相同條件測定fEPSP[mV]，求出fEPSP斜度値[%] 之平均値。表7 fEPSP斜度値[%] 〇 - 20[分] 20-40 [分] 40-60 [分] 實驗1 對照群 158. 8土5_ 2 157. 5土4. 2 15 5 · 6 ± 5 · 4 Α β (500ηΜ) 145. 8±5· 8 136. 1 ±4. 0 113· 0土2· 6 製造例1之化合物（iMg/mL) A /3 (500nM) 15 5 · 3 土 3 · 4 15 6 · 5 土 3 · 9 15 5 · 8 土 5 · 0 +製造例1之化合物（1 實驗2 U g/mL) 150. 0土8· 4 149· 6土6· 9 151. 2土7. 5 對照群 145. 8 士 5· 8 136..1 土4· 0 113. 0土2· 6 A /3 (UM) 132. 3 士 8. 8 114. 4土6. 4 103.7±5·4 製造例12之化合物（3 u g/mL) 175· 3土7. 4 162·9土9. 8 1 60·8 ±10·; A /3 (1 mM) + 製造例 12 之化合物（3 m g/mL) 161. 7±2· 6 148· 1 土 3· 1 146. 2 土4. 6 對照群爲經由應用高頻率刺激而於6 0分鐘察見突觸傳遞的增強。但是，以Α β 1 - 4 2施以5小時前處理之切片群中，雖誘導出長期增強，但其維持受到損害。相對地，以單獨無作用之製造例1或製造例1 2所合成之化合物與Α β 1 - 4 2共同前處理5小時’則可抑制.Α β 1 - 4 2所造成之LTP的損害。如表7所示般，本發明之化合物爲對於Α β所造成之突 -74- 200300688 觸傳遞損害，顯示優良的抑制作用。對於4 - ( 7 -羥基-2，4，4 -三甲基-色滿-4 ·基）苯-1，3 -二醇（於下表中，記述爲化合物A)，同上述試驗方法處理’求出 fEPSP斜度値[%]之平均値。所得之測定値示於下。表8 f EPSP斜度値[%] 0-20[分]20-40 [分]40-60 [分] _ 對照群 158. 7 土 5. 1 15 7. 5 土 4. 1 155· 5 土 5· 3 Α β (1 /χΜ) 133·5±9·5 123.8 土 6.6 122.8 土 7·1 化合物 A (1 μ g/mL) 16 8· 6±13· 0 146. 6土15· 9 149· 7±16· 1 A /3 (1 /χΜ) 159.5 土 6.6 142·8±5·4 137·3±4·5 + 化合物 A (1 μ g/mL) · — 〇 (實施例3 ) Α β之纖維化抑制作用及纖維狀Α β之分解作用關於Α β之纖維化抑制作用及纖維狀Α β之分解作用爲使鲁用硫黃素結合分析法進行評價。試驗方法詳述根據J . B i 0 1 · Cheni·，vol. 274，25945-25952(1999)記載之方法。於Α β纖維化抑制作用之測定中，Α β 1- 4 2之濃度爲2 5 μ Μ ，製造例4或製造例12所合成化合物之濃度分別爲10 0 μ g / m 1。僅以Α β 1 - 4 2、及於Α β 1 - 4 2中添加製造例4或製造例 1 2所合成之化合物者，於3 7 °C中培養2日’並且進行A Ρ纖維化抑制作用之測定。於纖維狀Αβ分解作用之測定中，Αβ1-42之丨辰度爲25μΜ， -75- 200300688 製造例4或製造例12所合成之化合物濃度分別爲100 μ g/ m 1 · Α β 1 - 4 2於3 7 °C培養2日至3日後，將添加製造例4 或製造例12所合成之化合物、及未添加之Αβ1-42，再培養2日，測定纖維狀A (3之分解作用。 Α β之纖維化抑制作用和纖維狀Α β分解作用之測定爲將上述前處理所分別取得的樣品1 〇〇微升、蒸餾水8 0 0微升、甘胺酸（1 〇〇 m Μ ) 1毫升及硫黃素（1 0 0 μ Μ ) 5 0微升放入 Cuvette，並以激發波長4 3 5 n m、螢光波長4 9 0 n m進行測定 φ 螢光度。結果示於表9。表中之値爲對於僅將Αβ 1 - 4 2 ( 2 5 μΜ)培養所得之樣品，以上述同樣之方法，以激發波長4 3 5 nm、螢光波長4 9 0 nm測定螢光度所得之螢光強度，視爲100%並以百分率算出，爲3回至9回實驗所得之3個至9個平均値的平均値：t標準誤差。表中，「實驗3」爲表示使用製造例4化合物之測定，「實驗4」爲表示使用製造例1 2化合物之測定，「Α β」爲表示Α β 1 - 4 2。 _ -76- 200300688 表9 纖維化抑制作用纖維分解作用 (螢光強度％) (螢光強度％) 實驗3 Α/3 (25μΜ) Α/3 (25/χ Μ) +製造例4之化合物（100/xg/mL) MM 4 A]3 (25m Μ) 100.00土1.18 100.00土8.88 16. 26 土 5. 30 30. 63 ±1· 26 1 00. 00 ± 2. 24 1 00. 00 土 2. 07 (25/χ Μ) 1. 69± 1. 324 28. 49 ±5. 17 +製造例12之化合物（lOOwg/mL) ’ ^ ---—~ - _________ - 0 單獨Αβ爲察見強的硫黃素螢光。其表示Αβ爲形成纖維。但是’於纖維形成前添加製造例4化合物或製造例1 2 化合物之樣品，則硫黃素螢光減弱，顯示Α β之纖維化受到抑制。同樣之結果亦於纖維形成後添加製造例4化合物或製造例1 2化合物所得之樣品中察見，顯系纖維狀a β爲春被分解。如表8所示般，可知本發明之化合物爲鸟有抑制A ρ纖維化之作用，同時具有令所形成之Α β纖維分解之作用。 (_劑例1 )製造例1化合物之散劑若將製造例1之化合物5克、乳糖8 9 5克歧玉米澱粉】〇〇克以摻混器予以混合，則取得散劑。 (製劑例2 )製造例1化合物之顆粒劑若將製造例1之化合物5克、乳糖865兑及低取代度羥 -77- 200300688 丙基纖維素1 ο 〇克後，加入1 ο %羥丙基纖維素水溶液3 0 0 ’ 克並練合。將其使用擠壓造粒機予以造粒，並乾燥則取得顆粒劑。 (製劑例3)製造例1化合物之膠囊劑若將製造例1之化合物5克、乳糖1 1 5克、玉米澱粉5 8 克及硬脂酸鎂2克使用V型混合機予以混合後，於3號膠囊中各充塡1 8 0毫克則取得膠囊劑。 (製劑例4)製造例1化合物之錠劑、 φ 若將製造例1之化合物5克、乳糖9 0克、玉米澱粉3 0 克、結晶纖維素2 0克及硬脂酸鎂1克以摻混機混合後，以錠劑機打錠則取得錠劑。 [產業上之可利用性] 含有前述一般式（I)化合物之本發明醫藥爲對於/3澱粉樣蛋白所引起之Μ Τ Τ還原能力降低之抑制作用或對於海馬神經細胞之長期增強損害之抑制作用優良，故可用於做爲阿滋海默病之預防藥或治療藥。 · 本發明之澱粉樣蛋白纖維化抑制劑爲對於澱粉樣蛋白之纖維化之抑制作用及纖維化之澱粉樣蛋白之分解作用優良，故可用於做爲澱粉樣變性病，例如，阿滋海默病、Π型糖尿病、免疫球蛋白性澱粉樣變性病、反應性澱粉樣變性病、家族性澱粉樣變性病、透析關連澱粉樣變性病、老人性澱粉樣變性病、腦血管澱粉樣變性病、遺傳性澱粉樣性腦出血、黑五毛氈夜瘤病、牛海綿狀腦症、Scrapy、甲狀腺髓樣癌、胰島瘤、局部性心房性澱粉樣、皮膚澱粉樣變 -78- 200300688 性病、局部性結節性澱粉樣較佳爲阿滋海默病、π型糖、家族性澱粉樣變性病、黑，特佳爲阿滋海默病或Π g 又，本發明之含N芳族雜於做爲溫血動物用（特別爲J 或治療藥，或澱粉樣蛋白纖變性病等之預防劑或治療劑，尿病、透析關連澱粉樣變性病五毛氈夜瘤病或牛海綿狀腦症糖尿病之預防劑或治療劑。環衍生物或其藥理容許鹽可用 .類用）之阿滋海默病的預防藥維化抑制劑。

-79-

Claims

200300688 拾、申請專利範圍 1 . 一種阿滋海默病之預防藥或治療藥，其特徵爲含有下述一般式（I)。

[式中， R1及R2分別獨立表示氫原子或〇丨-(：6烷基， Z1及Z2分別獨立表示氫原子、Ci-C6烷基、烷氧基、鹵化Ci-Ce烷基或鹵原子， Z3爲表示Ci-Cs烷氧基、氫硫基、Ci-C6烷硫基、胺基、單或二-C丨-C6烷胺基、羥基或鹵原子， Z4及Z5分別獨立表示氫原子或鹵原子， A爲表示下述式（II)至（VI)所示之基： R3

N N

(II) R4

N=N 或

(VI) [式中， -80- 200300688 R3爲表示氫原子、q-Ce烷基、Κ6烷氧基、氫硫基、C】-C 6烷硫基、胺基、單或二-C】-C 6烷胺基或羥基， R4爲表示氫原子或硝基， R5爲表示氫原子或匚丨-^烷基， R6爲表示氫原子、C^-CU烷基、Ci-C6烷氧基、氫硫基、C丨-C 6烷硫基、胺基、單或二-C丨-C 6烷胺基或羥基， R7及R8分別獨立表示氫原子、Ci-Cs烷基、C!-C6烷氣基、氣硫基、Ci-C6院硫基、胺基或卓或~~*-Ci_C6院胺基， R9爲表示CrCs烷基、Κ6烷氧基、氫硫基、C!-C6 烷硫基、胺基、單或二-C ! - C 6烷胺基或羥基， R1G及R11分別獨立表示氫原子、CrCe烷基、CrCe 烷氧基、C】-C 6烷硫基或單或二-C】-C 6烷胺基）] 所示之含N芳族雜環化合物或其藥理容許鹽之至少一種做爲有效成分。 2. —種下述一般式（VII) 鲁

Zv Z2 (VII) [式中， R1及R2分別獨立表示氫原子或Ci-C6烷基， Z 1及Z 2分別獨立表示氫原子、C丨-C 6烷基、C】-C 6烷氧基、鹵化c 1 - C 6烷基或鹵原子， -8 1 - 200300688 z4及z5分別獨立表示氫原子或鹵原子， A爲表示下述式（II)至（VI)所示之基：

[式中， R3爲表示氫原子、Ci-Ce烷基、烷氧基、氫硫基、、C 1 - C 6烷硫基、胺基、單或二-C I - C 6烷胺基或羥基， R4爲表示氫原子或硝基， R5爲表示氫原子或C丨-C6烷基， R6爲表示氫原子、C「C6烷基、C「C6烷氧基、氫硫基鲁、C 1 - C 6烷硫基、胺基、單或二-C 1 - C 6烷胺基或羥基， R7及R8分別獨立表示氫原子、Ci-Cs烷基、C!-C6烷氧基、氫硫基、C ! - C 6烷硫基、胺基或單或二-C ! - C 6烷胺基， R9爲表示CkCs烷基、C!-C6烷氧基、氫硫基、C!-C6 烷硫基、胺基、單或二-C 1 - C 6烷胺基或羥基， R 1Q及R 1 1分別獨立表示氫原子、C ! - C 6烷基、C ! - C 6 烷氧基、C ! - C 6烷硫基或單或二-C ! - C 6烷胺基）] -82- 200300688 所示之含N芳族雜環衍生物或其藥理容許鹽。 ’ 3 .如申請專利範圍第2項之含N芳族雜環衍生物或其藥理容許鹽，其中R1及R2分別獨立爲氫原子或烷基。 4 .如申請專利範圍第2項之含N芳族雜環衍生物或其藥理容許鹽，其中R1及R2分別獨立爲氫原子。 5 .如申請專利範圍第2項至第4項中任一項之含N芳族雜環衍生物或其藥理容許鹽，其中A爲具有式（II)之基（式中，R3爲氫原子、Ci-Cs烷基、CrCs烷硫基或單或二- | Ci-Cs烷胺基，R4爲氫原子或硝基）、具有式（III)之基 (式中，R5及R6分別獨立爲氫原子或烷基）、具有式（IV)之基（式中，R7及R8分別獨立爲氫原子或烷基）、具有式（V)之基（式中，R9爲C丨-C5烷基、C^-C# 烷氧基或CKC4烷硫基）或具有式（IV)之基（式中，RI()及 R 1 1分別獨立爲氫原子或C 1 - C 3烷基）。 6 .如申請專利範圍第2項至第4項中任一項之含N芳族雜環衍生物或其藥理容許鹽，其中A爲具有式（II)之基（式鲁中，R3爲氫原子、Κ5烷基、CrCs烷硫基、或單或二· Ci-Cs烷胺基，R4爲氫原子或硝基）、具有式（III)之基 (式中，R5爲氫原子，R6爲甲基或乙基）、具有式（IV)之基（式中，R7及R8爲氫原子）、具有式（V)之基（式中，R9 爲C1-C5院基、C1-C4院氧基或C1-C4院硫基）或具有式（VI) 之基（式中，R1()及R11爲氫原子）。 7 .如申請專利範圍第2項至第4項中任一項之含N芳族雜環衍生物或其藥理容許鹽，其中A爲具有式（11)之基（式 -83- 200300688 中，R3爲氫原子、Ci-C^烷基或胺基，R4爲氫原子或硝基）、或具有式（V)之基（式中，R9爲C2-C4烷基或丁氧基）。 8 .如申請專利範圍第2項至第4項中任一項之含N芳族雜環衍生物或其藥理容許鹽，其中A爲具有式（11)之基（式中，R3爲乙基、丙基或異丙基或胺基，且，R4爲氫原子，R3爲氫原子，且R4爲硝基）或具有式（V)之基（式中， R9爲C2-C4烷基）。 9 .如申請專利範圍第2項至第8項中任一項之含N芳族雜環衍生物或其藥理容許鹽，其中Z 1及Z 2分別獨立爲氫原子或對位之氟原子、氯原子或C ! - C 2烷基，Z 1爲結合苯環上之羥基爲間位，Z4及Z5爲氫原子。 1 0 .如申請專利範圍第2項至第8項中任一項之含N芳族雜環衍生物或其藥理容許鹽，其中Z 1及Z 2分別獨立爲氫原子或對位之氟原子、氯原子或C ! - C 2烷基，Z 1爲結合苯環上之羥基爲間位，Z4及Z 5爲氫原子。 1 1 .如申請專利範圍第2項至第8項中任一項之含N芳族雜環衍生物或其藥理容許鹽，其中Z 1及Z2爲氫原子或對位之甲基，Z 1爲結合苯環上之羥基爲間位，Z4及Z 5爲氫原子。 1 2 . —種下述一般式（V III)所示之嘧啶衍生物或其藥理容許鹽 R3 Z6- I (、 (VIII) R丨 -84- 200300688 (式中， R 1及R 2分別獨立爲氫原子或C】-C 6烷基， R3爲氫原子、Κ6烷基、Ci-Cs烷氧基、氫硫基、Κ6 烷硫基、胺基、單-或二-C 1 - C 6烷胺基或羥基， Ζ6爲C!-C6院氧基或齒原子）。 1 3 .如申請專利範圍第1 2項之嘧啶衍生物或其藥理容許鹽，其中R1及R2爲氫原子，R3爲氫原子或CKC4烷基， Z6爲甲氧基、乙氧基或氯原子。 φ 1 4 .如申請專利範圍第2項之含N芳族雜環衍生物或其藥理容許鹽，其爲由下述選出至少一種： N，N ’ -雙（3 -羥苯基）嘧啶-4，6 -二胺、 2 ·甲基-N，N ’ -雙（3 -羥苯基）嘧啶-4，6 -二胺、 2 ·乙基-N，N ·-雙（3 -羥苯基）嘧啶-4，6 -二胺、 2 -丙基-N，N ’ -雙（3 -羥苯基）嘧啶-4，6 -二胺、 2 -異丙基-N , N ’ -雙（3 -羥苯基）嘧啶· 4,6 -二胺、 2 - 丁基-N，N ’ -雙（3 -羥苯基）嘧啶-4，6 -二胺、春 2 -胺基-N，N ’ -雙（3 -羥苯基）嘧啶-4，6 -二胺、 N，N ’ -雙（3 -羥苯基）-5 -硝基嘧啶-4,6 -二胺、 N 5 N ’ -雙（3 -羥苯基）嘧啶-2，4 -二胺、 6-乙基4川’_雙（3-羥苯基）-1，3,5-三哄-2,4-二胺、 -N，N，·雙（3-羥苯基）-6-丙基-1，3,5-三阱-2,4-二胺、 6 -異丁基-N，N ’ -雙（3 -羥苯基）-1，3，5 -三畊-2，4 -二胺、 6-第二丁基-N，N’-雙（3-羥苯基）-1，3,5-三阱- 2,4-二胺、 6-第三丁基->^>^雙（3-羥苯基）-153,5-三阱-2,4-二胺、 -85- 200300688 基苯基甲 - 4 細基 I 3 /^、雙績 N N 供基乙讓 6 4 2 I 畊三胺 N N )第基圍苯範彐二理藥其或物生衍環雜。族種胺芳一一-一 N 少 6 含至 -3之出阱項選 1¾口 2 述下由羥利爲 (3專雙請 -申如鹽許容其及胺二 I 6 4 I 啶嘧、—N 基苯 I 3 /\ 雙 I N N I 基甲雜 2 串如有含爲徵特其。藥胺療 Π治 6或 3，藥井防 nip預 } 之基病苯默羥海 (3-滋雙阿 '種 Ν?Ν一· 6 項 5 f1 任 M效， ^1 ·ί r 有齊爲制做抑第鹽^ 至許 — 項容員 2 理白第藥SΗ 苴〈Mi 範或㉗利物M 專生@ 請衍一. 7 環雜族芳 Ν 含之項般1 述下有含爲。徵分特成其式

Ζ3 Ν——R

Η \)/ 中 1 R 式基烷 6 C 辑 C 或子原氫示表立獨別烷 6 C * C > 基烷 6 C * C Λ 子原氫示表立獨別分分 Ζ 2 R Ζ 及及 Ζ C 化示鹵表、爲基；氧 Ζ 子原鹵或基烷 6 C I C 胺基硫烷 6 C I C 基硫氫基氧烷 6 C 基子原鹵或基羥基胺烷 6 C 酿 C Ζ 子原鹵或子原氫示表立獨別分式述下示表爲 A 基之示所 \s I V /ΙΚ 至 -86- 200300688 R3

N N

(II) R4

R9

[式中， R3爲表示氫原子、Κ6烷基、（^-(：6烷氧基、氫硫基、C 1 - C 6烷硫基、胺基、單或二-C丨-C 6烷胺基或羥基， R4爲表示氫原子或硝基， R5爲表示氫原子或C丨-C6烷基， R6爲表示氫原子、Ci-C6烷基、C】-C6烷氧基、氫硫基、C 1 - C 6烷硫基、胺基、單或二-C 1 - C 6烷胺基或羥基， R 7及R 8分別獨立表示氫原子、C ! - C 6烷基、C ! - C 6烷氧基、氫硫基、C ! - C 6烷硫基、胺基或單或二-C ! - C 6烷胺基， R9爲表示CrQ烷基、CrCe烷氧基、氫硫基、Κ6 烷硫基、胺基、單或二-C 1 - C 6烷胺基或羥基， R 1 Q及R 1 1分別獨立表示氫原子、C ! - C 6烷基、C】-C 6 烷氧基、C丨-C 6烷硫基或單或二-C丨-C 6烷胺基）] 所示之含N芳族雜環化合物或其藥理容許鹽之至少一種做爲有效成分。 -87- 200300688 1 8 . —種澱粉樣蛋白纖維化抑制劑，其爲含有如申請專利範圍第2項至第1 5項中任一項之含N芳族雜環衍生物或其藥理容許鹽做爲有效成分。

-88- 200300688 陸、（一）、本案指定代表圖爲：第_圖 (二）、本代表圖之元件代表符號簡單說明：柒、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式: