TR2022010940A2 - Avi̇ptadi̇l sivi formülasyon üreti̇m yöntemi̇. - Google Patents

Abstract

Mevcut buluş, aviptadil içeren ve tercihen inhalasyon yoluyla uygulanmak üzere geliştirilmiş stabil ve impüritesi düşük farmasötik sıvı formülasyonların elde edildiği yeni bir üretim yöntemi ile ilgilidir. Söz konusu üretim yöntemi sırasında çözeltinin sıcaklığı ve oksijen miktarı belli bir aralıkta tutulur.

Description

TARIFNAME AVIPTADIL SIVI FORMÜLASYON ÜRETIM YÖNTEMI Teknik Alan Bu bulus, aviptadil farmasötik sivi formülasyonu için gelistirilmis bir üretim yöntemi ile Teknigin Bilinen Durumu Aktif maddenin kimyasal aktivitesi de dahil olmak üzere bir farmasötik ürünün stabilitesini birçok faktör etkiler. Bunlardan bazilari; formülasyonda yer alan aktif inaktif bilesen(ler), arasindaki potansiyel etkilesim, üretim süreci, dozaj formu, kap kapak kapatma sistemi ve sevkiyat ve depolama, sirasinda karsilasilan çevresel kosullar ve ürünün üretimi ile kullanirim arasinda geçen süredir. Farmasötik bir ürünün stabilitesi hem kimyasal hem de fiziksel stabilite olarak tanimlanir. Isi, isik, nem, oksijen gibi sebepler kimyasal bozulmayi baslatabilir (Akash MSH, Rehman K. Drug Stability and Chemical Kinetics. Drug Stability and Chemical Kinetics. 2020). Oksidasyon, farmasötik sistemlerde ilaç bozulmasinin en yaygin nedenlerinden biridir. Oksidasyon, bir molekülden elektronlarin çikarilmasini (veya oksijen eklenmesini) içerir ve bu tür reaksiyonlar isik, isi veya belirli eser metaller tarafindan baslatilabilir (Snape T, Astles A, Davies J. Understanding the chemical basis of drug stability and degradation. The Oksidasyon, terapötik proteinler ve peptitler içeren sivi ve kati müstahzarlarin üretimi sirasinda ürüne etki eden yaygin bir bozunma yoludur. Üretim sirasinda uygulanan ürünün saflastirilmasi, formülasyonu, tasinmasi, depolanmasi ve islenmesi sirasinda ortaya çikabilir (Torosantucci R, Schöneich C, Jiskoot W. Oxidation of therapeutic proteins and peptides: Küçük peptitler genel olarak kararsiz yapida olup bu moleküllerin sulu çözelti olarak hazirlanan dozaj formlari bozulmaya karsi hassastir. Aviptadil insan amino asit peptidi olan vazoaktif bagirsak peptidinin (VIP) sentetik formudur. Aviptadil, suda ve sulu organik çözücüler içinde çözünür, bir metiyonin kalintisinin eklenmesinden dolayi oksitlenme ile aktivitesi düsürülür. Metiyonin, sistein, histidin, triptofan veya tirozin kalintilarinin yan zincirleri oksidasyona fazlaca duyarlidir. miligram fentolamin mesilat içeren enjeksiyonluk çözelti formunda onaylanmistir. Daha sonraki yillarda yeni klinik arastirmalar gerçeklestirilmis olsa da aviptadil için inhale edilebilir bir çözeltinin endüstriyel sartlarda üretimine yönelik bir bilgi bulunmamaktadir. Literatürde rastlanilan yayinlar incelendiginde aviptadilin kuru toz inhaler formunun gelistirilmesine yönelik çalismanin, Ohmori ve arkadaslari tarafindan gerçeklestirildigi görülmektedir. Bu çalisma sadece kuru toz inhaler hazirlanmasi ile ilgili olup çözelti hazirlanmasina yönelik bilgi içermemektedir (Ohmori Y, Onoue S, Endo K, et al. Development of dry powder inhalation system of novel vasoactive intestinal peptide (VIP) analogue for gelistirilen kuru toz inhaler formülasyonu baska bir çalismada astim modelinde test edilmistir (Onoue S, Aoki Y, Matsui T, et al. Formulation design and in vivo evaluation of dry powder inhalation system of neW vasoactive intestinal peptide derivative ([R(15, 20, 21), L(17), A( in experimental asthma/COPD model rats. Int J Pharm. 2011 Refai ve arkadaslari ise VIP yüklü lipozomlari hazirlamak üzerine çalisma gerçeklestirmistir (Refai E, Jonsson C, Andersson M, et al. Biodistribution of liposomal 1311-VIP in rat using PLGA nanopartikülleri de astim için bir tedavi seçenegi olarak gelistirilmistir (Athari SS, Mortaz E, Pourpak Z, et al. VIP-loaded PLGA as an anti-asthma nanodrug candidate. EP1855661B1 numarali patent, aviptadil sivi formülasyonlarini açiklamaktadir. Ancak, aviptadil formülasyonunu gelistirebilmek adina üretim yöntemine odaklanmamistir ve konvansiyonel olarak bilinen üretim yöntemlerini uygulamaktadir. Teknigin bilinen durumundaki tüm bu çalismalar aviptadilin en büyük stabilite problemi olan oksidasyon impüritesini ((Met(0)17)-Aviptadil) baska bir deyisle Met(O) impüritesi problemi için bir çözüm getirmemektedir. Impüritenin en az seviyede tutuldugu stabil bir formülasyon ya da endüstriyel üretim metoduna yönelik bir bilgi teknigin bilinen durumunda mevcut degildir ve özellikle inhalasyon yoluyla uygulamaya yönelik stabil, impüritesi düsük sivi formülasyonlarin kolay ve endüstriyel üretim yöntemlerine sektörde ihtiyaç duyulmaktadir. Bulusun Amaçlari ve Kisa Açiklamasi Mevcut bulusun ana amaci, aviptadil içeren farmasötik sivi formülasyonunun hazirlanmasina yönelik olarak yukarida bahsedilen tüm problemleri ortadan kaldiran ve ilgili önceki teknige ek avantajlar getiren yeni bir üretim yöntemi saglamaktir. Mevcut bulusun bir diger amaci, aviptadil içeren stabil ve impüritesi düsük farmasötik sivi formülasyonlarin elde edildigi yeni bir üretim yöntemini saglamaktir. Mevcut bulus, impüriteye sebep olan oksidasyonu önlemek amaciyla, üretim süreci boyunca çözeltinin ve suyun sicakliginin 2-8°C,de ve çözelti ve suyun içindeki çözünmüs oksijen 0,5 ppm araliginda tutuldugu bir üretim yöntemi saglar. Bu bulus ayrica mevcut bulusa uygun üretim yöntemi ile elde edilmek üzere Met(O) safsizliginin 001% ila 02% araliginda oldugu bir aviptadil farmasötik sivi formülasyonunun üretim yöntemini saglar. Mevcut bulusun bir diger amaci, inhalasyon yoluyla uygulanmak üzere gelistirilmis bir aviptadil farmasötik sivi formülasyonunun üretim yöntemini saglamaktir. Mevcut bulusun baska bir amaci, akciger hastaliklarinin, tercihen SARS, MERS, COVID-19, hastaliginin tedavisinde kullanilmak üzere gelistirilmis bir aviptadil farmasötik sivi formülasyonun üretim yöntemini saglamaktir. Bulusun Detayli Açiklamasi Bulusun bir yapilandirmasinda, aviptadil içeren farmasötik sivi formülasyonun hazirlanmasina yönelik bir üretim yöntemi gerçeklestirilir ve söz konusu üretim yönteminin özelligi tüm üretim süreci boyunca çözelti ve suyun sicakligi 2-8°C,de ve çözelti ve suyun içindeki çözünmüs ila 0,5 ppm araliginda tutulur. Bu sayede, aviptadilin bozunmasiyla elde edilen Met(O) impüritesinin yok denecek kadar az oldugu farmasötik sivi çözeltiler elde edilmistir. Bulusun tercih edilen bir yapilandirmasinda, aviptadil içeren farmasötik sivi formülasyonun hazirlanmasina yönelik üretim yöntemi asagidaki islem adimlarini içerir: a. Enjeksiyonluk su ile en az bir yardimci madde karistirilir, b. Elde edilen çözeltiye aktif madde olarak aviptadil eklenir ve karistirilir, burada, üretim süreci boyunca kullanilan suyun ve çözeltinin sicakligi 2-8°C,de ve çözelti içindeki çözünmüs oksijen miktari 0,01 ppm ila 5 ppm, tercihen 0,02 ppm ila 1 ppm ve daha da tercihen 0,05 ppm ila 0,5 ppm araliginda tutulur. Mevcut bulusa göre, suyun ve çözeltinin sicakliginin 2-8°C araliginda tutulmasi için, üretim süreci boyunca üretim tankinin sicakligi bu aralikta olacak sekilde ayarlanmaktadir ve tank içindeki sivi formülasyonun sicakligi tank içerisindeki sicaklik ölçen mekanizma vasitasiyla düzenli olarak ölçülmektedir; tankta yer alan gösterge sayesinde sicaklik gözlemlenmektedir. Mevcut bulusa göre, suyun ve çözelti içindeki çözünmüs oksijen miktarinin istenen araliklarda tutulmasi için üretim süreci boyunca sudan ve/veya çözeltiden filtrelenmis azot gazi geçirilir. Bulusun tercih edilen yapilandirmasina göre, enjeksiyonluk su imalat tankina eklendikten sonra, filtrelenmis azot gazi enjeksiyonluk suyun altina dogru verilir. Böylece mevcut çözünmüs oksijen uzaklastiriliyor. Üretim sürecinde de tankin içerisindeki sivi formülasyonun üstünde kalan kisma filtrelenmis azot gazi verilmeye devam ediliyor. Bu sekilde, sivi forrnülasyon içerisine oksijenin girisi engelleniyor. Ayrica, ihtiyaç duyulmasi halinde, sivi forrnülasyon içerisine de filtrelenmis azot gazi uygulaniyor. Mevcut bulusa göre, aviptadil farmasötik sivi formülasyonu için üretim yöntemi asagidaki islem adimlarini içerir; a) Enjeksiyonluk suyun bir kismi imalat tankina alinir, b) Söz konusu enjeksiyonluk suyun sicakligi 2-8°C araligina ve çözünmüs oksijen miktari ppm araligina ayarlanir, c) Tanka en az bir yardimci madde eklenir ve karistirilir, (1) Aktif madde olarak aviptadil eklenir ve karistirilir, ve e) Elde edilen çözeltiye enj eksiyonluk suyun kalan kismi eklenir, burada, üretim süreci boyunca sivi forrnülasyonun sicakligi 2-8°C araligina ve çözünmüs ila 0,5 ppm araligina ayarlanir. Mevcut bulusa göre, farmasötik sivi formülasyon içerigindeki aviptadil konsantrasyonu 50 ila 150 ug/ml araliginda degismektedir ve tercihen 100 ug/ml,dir. Mevcut bulusa göre, farmasötik sivi formülasyon içerigindeki aviptadil ayrica farmasötik olarak kabul edilebilir bir türevi olabilir ve tercihen aviptadil asetattir. Mevcut bulusa göre, farmasötik sivi formülasyon en az bir yardimci madde içermektedir ve yardimci madde stabilizatör, koruyucu, emülsifiye edici madde, antioksidan, selat yapici ajan, tampon ajan, tonisite ayarlayici ajan, asitlestirici ajan ve alkalilestirici ajandan olusan bir gruptan seçilmektedir. Bulusa uygun üretim yönteminde kullanilan emülsifiye edici madde; polisorbat, lesitin, aljinik asit, sodyum aljinat, potasyum aljinat, selüloz türevi, karagenan, guar sakizi, yag asit esterleri ve sorbitan maddelerinden olusan bir gruptan seçilir ve tercihen polisorbattir. Bulusa uygun üretim yönteminde kullanilan selat yapici ajan; ethilendiamin-N,N,N',N'- tetraasetik asit (EDTA) ve bunun disodyum, trisodyum, tetrasodyum, dipotasyum, tripotasyum, dilityum ve diamoyum tuzlari gibi farmasötik olarak kabul edilebilir türevlerinden olusan bir gruptan seçilir ve tercihen disodyum EDTA,dir. Selat olusturucu ajanlar çözeltide bulunan serbest metalleri baglayarak, metallerin reaksiyonu katalizlemesini önler ve bu sayede bozunma reaksiyonlarini yavaslatarak ürünün stabilitesini arttirir. Bulusa uygun üretim yönteminde kullanilan tampon ajan; sitrik asit, trisodyum sitrat anhidrat, asetik asit, sodyum asetat, borik asit, sodyum borat, monobazik sodyum fosfat, potasyum fosfat, laktik asit, tartarik asit, sodyum bikarbonat ve bunlarin bir kombinasyonundan olusan bir gruptan seçilir ve tercihen sitrik asit ve trisodyum sitrat anhidrat kombinasyonudur. Bulusa uygun üretim yönteminde kullanilan tonisite ayarlayici ajan, dekstroz veya sodyum klorürdür. Bulusun tercih edilen bir uygulamasinda, aViptadil farmasötik siVi formülasyon üretim yöntemi asagidaki islem adimlarini içerir: a) Enjeksiyonluk suyun bir kismi imalat tankina alinir, b) Söz konusu enjeksiyonluk suyun sicakligi 2-8°C araligina ve çözünmüs oksijen miktari 0,01 ppm ila 5 ppm araligina ayarlanir, c) Tanka en az bir emülsifiye edici madde, en az bir selat yapici ajan ve en az bir tampon ajan eklenir ve karistirilir, (1) Aktif madde olarak aViptadil eklenir ve karistirilir, e) En az bir tampon ajan ile çözeltinin pH,i uygun degere ayarlanir, ve f) Enjeksiyonluk suyun kalan kismi eklenir, burada, üretim süreci boyunca siVi forrnülasyonun sicakligi 2-8°C araligina ve çözünmüs ila 0,5 ppm araligina ayarlanir. Bulusun baska bir uygulamasina göre, aViptadil farmasötik siVi formülasyon ambalajlama yöntemi boyunca filtrelenmis azot gazi uygulanir ve tercihen asagidaki adimlari içerir: a) AViptadil içeren farmasötik siVi formülasyon azot gazi altinda kapsül filtre kullanilarak b) Flakonlar steril tipalar ile kapanir ve alüminyum flip off kapaklar ile kapama islemi gerçeklesir. Ambalajlama yöntemi boyunca hem Ilakonlardan hem de aViptadil içeren farmasötik siVi formülasyondan filtrelenmis azot gazi geçirilir. Böylece, çözünmüs oksijen miktari 0,01 ppm ayarlanir. Ayrica, siVi formülasyonun sicakligi 2-8°C araliginda tutulur. Bulusun tercih edilen uygulamasina göre, aViptadil inhalasyon çözeltisinin Ilakonlara transferi, Ilakonlarin dolumu ve kapanmasi sirasinda, Ilakonlara azot gazi uygulanir. Bulusa uygun yöntemle elde edilen inhalasyon çözeltisi akciger hastaliklarinin tedavisinde kullanilmak üzere gelistirilmistir. Söz konusu akciger hastaliklari; SARS, MERS, COVID-19, ÖRNEKLER Asagidaki örnek bulus konusu üretim yönteminin açiklanmasi için verilmis olup bulus konusu bu örnekle sinirlandirilmaz. AViptadil 100 ug/ml Inhalasyon Için Çözelti Içeren Flakon Birim Formülü ve Parti Miktari Malzeme Adi Birim Formül Parti Miktari SODYUM KLORÜR 8,50 mg 85,00 G TRI SODYUM SITRAT ANHIDRAT DISODYUM EDTA 0,46 mg 4,60 G POLISORBAT 80 0,20 mg 2,00 G SITRIK ASIT ANHIDRAT k.m. UY k.m. s.a. UY ENJEKSIYONLUK SU 1 mliye ,0 Liye Tamamlama Üretim Yöntemi Non-steril Çözelti Hazirlama Asamasi: Toplam enjeksiyonluk suyun %75 ,i (7,5 kg) imalat tankina alinir. Suyun sicakligi 2- 8°C arasina ayarlanir ve üretim prosesi boyunca solüsyonun sicakligi bu aralikta tutulur. Solüsyon hazirlama prosesi sirasinda solüsyondan filtrelenmis azot gazi geçirilir. Çözünmüs oksijen degerinin 0,5 ppm altinda olmasina dikkat edilir. Aktif madde ve yardimci maddeler eklenmeden önce suyun sicakligi ve çözünmüs oksijen miktari ölçülür ve yukarida belirtilen degerlerde olup olmadigi kontrol edilir. Sirasi ile Disodyum EDTA, sodyum klorür, trisodyum sitrat ve polisorbat 80 miktari kontrol edilerek imalat tankina eklenir, eklenirken karistirilir. 0,1 M Sitrik Asit ile 5,7 olacak sekilde ayarlanir. AViptadil asetat miktari kontrol edilir, tanka eklenir. AViptadil, imalat tankina eklenirken karistirilir. Gerekiyor ise 0,1 M Sitrik Asit ile pH,1 5 ,7 olacak sekilde ayarlanir. Toplam agirlik 10,1 kg olacak sekilde enjeksiyonluk su eklenir ve çözelti karistirilir. Çözünmüs oksijen miktari ölçülür. 0,5 ppm,in altinda degilse 0,5 ppm ve altina ininceye kadar filtrelenmis azot geçirilir. Aseptik Filtrasyon, Dolum ve Kapama Asamasi: Bulk solüsyon azot gazi altinda transfer edilir. Steril ürün elde etmek için 0,45 um + 0,2 um kapsül filtre kullanilir. Dolum agirligi degeri kontrol edilerek sterilize edilen flakonlara dolum yapilir ve steril tipalarla kapanir. Tipalama isleminden sonra alüminyum flip off kapaklar ile kapama islemi gerçeklestirilir. Dolum ve kapama prosesi süresince flakonlara azot gazi uygulanir. AViptadil 100 ug/ml Inhalasyon Için Çözelti Içeren Flakon Birim Formülü ve Parti Miktari Malzeme Adi Birim Formül Parti Miktari Material Name Unit Formula Batch Quantity SODYUM KLORÜR 8,50 mg 85,00 g TRI SODYUM SITRAT ANHIDRAT 050 mg 5,00 g DISODYUM EDTA 0,46 mg 4,60 g POLISORBAT 80 0,20 mg 2,00 g SITRIK ASIT ANHIDRAT k.m. UY k.m. s.a. UY ENJEKSIYONLUK SU 1 mliye 10,0 Liye - Üretim prosesi sürecinde filtrelenmis azot gazi kullanilmamistir. - Imalat tankina toplam enjeksiyonluk suyun %75, i (7.5 kg) alinir. Suyun sicakligi 2-8°C arasina ayarlanir ve üretim prosesi boyunca bu aralikta tutulur. - Aktif madde ve yardimci maddeler eklenmeden önce suyun sicakligi ölçülür. - Sirasi ile Disodyum EDTA, sodyum klorür, tri sodyum sitrat ve polisorbat 80 miktari kontrol edilerek imalat tankina eklenir, eklenirken karistirilir. - 0,1 M Sitrik Asit ile pH ayari yapilir. - AViptadil Asetat miktari kontrol edilir, tanka eklenir. Imalat tankina eklenirken karistirilir. - - Gerekiyor ise 0,1 M Sitrik Asit ile pH ayari yapilir. - Toplam agirlik 10,1 kg olacak sekilde WFI eklenir ve çözelti karistirilir. Aseptik Filtrasyon, Dolum ve Kapama Asamasi - Steril ürün elde etmek için 0,45 um + 0,2 um kapsül filtre kullanilir. -Dolum agirligi degeri kontrol edilerek sterilize edilen Ilakonlara dolum yapilir ve steril tipalarla kapanir. -Tipalama isleminden sonra alüminyum Ilip off kapaklar ile kapama islemi gerçeklestirilir. TR TR

Claims (1)

STEMLER

1. AViptadil içeren farmasötik siVi formülasyonun hazirlanmasina yönelik bir üretim yöntemi olup, asagidaki islem adimlarini içerir: a. Enjeksiyonluk su imalat tankina alinmasi, b. Enjeksiyonluk su ile en az bir yardimci madde karistirilmasi, C. Elde edilen çözeltiye aktif madde olarak aViptadil eklenmesi ve karistirilmasi, burada üretim süreci boyunca kullanilan suyun ve çözeltinin sicakligi 2-8°C,de ve çözünmüs oksijen miktari 0,01 ppm ila 5 ppm araliginda tutulmasi. . Istem 1,e göre bir üretim yöntemi olup, burada suyun ve çözeltinin çözünmüs oksijen miktari 0,02 ppm ila 1 ppm araliginda tutulur. . Istem 2,ye göre bir üretim yöntemi olup, burada suyun ve çözeltinin çözünmüs oksijen miktari 0,05 ppm ila 0,5 ppm araliginda tutulur. . Önceki istemlerden herhangi birine göre bir üretim yöntemi olup, burada üretim süreci boyunca sudan ve/Veya çözeltiden filtrelenmis azot gazi geçirilir. . Istem 4,e göre bir üretim yöntemi olup, burada enjeksiyonluk su imalat tankina alindiginda, filtrelenmis azot gazi suyun altindan verilir ve sonraki islem adimlari boyunca suyun ve/Veya çözeltinin altindan verilen azot gazina ek olarak filtrelenmis azot gazi formülasyonun üstünde kalan tank bosluguna verilmeye devam edilir. . Önceki istemlerden herhangi birine göre bir üretim yöntemi olup, burada eklenen aViptadil konsantrasyonu 50 ila 150 ug/ml araligindadir. . Önceki istemlerden herhangi birine göre bir üretim yöntemi olup, burada eklenen en az bir yardimci madde; stabilizatör, koruyucu, emülsifiye edici madde, selat yapici ajan, antioksidan, tampon ajan, tonisite ayarlayici ajan, asitlestirici ajan ve alkalilestirici ajandan olusan bir gruptan seçilir. Istem 7,ye göre bir üretim yöntemi olup, burada selat yapici ajan; EDTA ve farmasötik olarak kabul edilebilir türeVlerinden olusan bir gruptan seçilir. Istem 8”e göre bir üretim yöntemi olup, burada selat yapici ajan disodyum EDTA,dir. Istem 7,ye göre bir üretim yöntemi olup, burada tampon ajan, sitrik asit, trisodyum sitrat anhidrat, asetik asit, sodyum asetat, borik asit, sodyum borat, monobazik sodyum fosfat, potasyum fosfat, laktik asit, tartarik asit, sodyum bikarbonat ve bunlarin bir kombinasyonundan olusan bir gruptan seçilir. Istem 10,a göre bir üretim yöntemi olup, burada tampon ajan, sitrik asit ve trisodyum sitrat kombinasyonudur. Önceki istemlerden herhangi birine göre bir üretim yöntemi olup, burada aViptadil içeren farmasötik sivi formülasyonu, inhalasyon formülasyonudur.