TR201815667T4 - Peptit. - Google Patents
Peptit. Download PDFInfo
- Publication number
- TR201815667T4 TR201815667T4 TR2018/15667T TR201815667T TR201815667T4 TR 201815667 T4 TR201815667 T4 TR 201815667T4 TR 2018/15667 T TR2018/15667 T TR 2018/15667T TR 201815667 T TR201815667 T TR 201815667T TR 201815667 T4 TR201815667 T4 TR 201815667T4
- Authority
- TR
- Turkey
- Prior art keywords
- peptide
- peptides
- cells
- pop
- cell
- Prior art date
Links
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 title claims abstract description 145
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims abstract description 57
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 claims abstract description 51
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 23
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 19
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 claims abstract description 11
- 230000030741 antigen processing and presentation Effects 0.000 claims abstract description 10
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 10
- 108010010974 Proteolipids Proteins 0.000 claims abstract description 8
- 102000016202 Proteolipids Human genes 0.000 claims abstract description 8
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 23
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 8
- 208000016192 Demyelinating disease Diseases 0.000 claims description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 20
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 41
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 40
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 35
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 25
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 25
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 25
- IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N Thymidine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N 0.000 description 24
- 108700018351 Major Histocompatibility Complex Proteins 0.000 description 23
- 230000020382 suppression by virus of host antigen processing and presentation of peptide antigen via MHC class I Effects 0.000 description 23
- 210000004988 splenocyte Anatomy 0.000 description 20
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 18
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 210000000612 antigen-presenting cell Anatomy 0.000 description 13
- 230000016396 cytokine production Effects 0.000 description 13
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 13
- 229940104230 thymidine Drugs 0.000 description 13
- DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N Beta-D-1-Arabinofuranosylthymine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N beta-L-thymidine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1OC(CO)C(O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 208000032116 Autoimmune Experimental Encephalomyelitis Diseases 0.000 description 9
- 102100040485 HLA class II histocompatibility antigen, DRB1 beta chain Human genes 0.000 description 9
- 108010039343 HLA-DRB1 Chains Proteins 0.000 description 9
- 208000012997 experimental autoimmune encephalomyelitis Diseases 0.000 description 9
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 8
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 8
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 7
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 7
- VHPVBPCCWVDGJL-IRIUXVKKSA-N Glu-Thr-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O VHPVBPCCWVDGJL-IRIUXVKKSA-N 0.000 description 7
- IPFXYNKCXYGSSV-KKUMJFAQSA-N Phe-Ser-Lys Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N IPFXYNKCXYGSSV-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 7
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 7
- 230000008569 process Effects 0.000 description 7
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 7
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 6
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 6
- 230000004044 response Effects 0.000 description 6
- 230000003614 tolerogenic effect Effects 0.000 description 6
- OSRZOHXQCUFIQG-FPMFFAJLSA-N Ala-Phe-Pro Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H]([NH3+])C)C(=O)N1[C@H](CCC1)C([O-])=O)C1=CC=CC=C1 OSRZOHXQCUFIQG-FPMFFAJLSA-N 0.000 description 5
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 210000004408 hybridoma Anatomy 0.000 description 5
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- 102100037850 Interferon gamma Human genes 0.000 description 4
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 4
- 102000013691 Interleukin-17 Human genes 0.000 description 4
- 108050003558 Interleukin-17 Proteins 0.000 description 4
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 4
- 102000006386 Myelin Proteins Human genes 0.000 description 4
- 108010083674 Myelin Proteins Proteins 0.000 description 4
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 4
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 4
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 4
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 4
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 4
- 230000037452 priming Effects 0.000 description 4
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KSZHWTRZPOTIGY-AVGNSLFASA-N Asn-Tyr-Gln Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N)O KSZHWTRZPOTIGY-AVGNSLFASA-N 0.000 description 3
- 206010011968 Decreased immune responsiveness Diseases 0.000 description 3
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SXFPZRRVWSUYII-KBIXCLLPSA-N Gln-Ser-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N SXFPZRRVWSUYII-KBIXCLLPSA-N 0.000 description 3
- RCFDOSNHHZGBOY-UHFFFAOYSA-N L-isoleucyl-L-alanine Natural products CCC(C)C(N)C(=O)NC(C)C(O)=O RCFDOSNHHZGBOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VDIARPPNADFEAV-WEDXCCLWSA-N Leu-Thr-Gly Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(O)=O VDIARPPNADFEAV-WEDXCCLWSA-N 0.000 description 3
- 102000043129 MHC class I family Human genes 0.000 description 3
- 108091054437 MHC class I family Proteins 0.000 description 3
- PESQCPHRXOFIPX-UHFFFAOYSA-N N-L-methionyl-L-tyrosine Natural products CSCCC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 PESQCPHRXOFIPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SFTZTYBXIXLRGQ-JBDRJPRFSA-N Ser-Ile-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O SFTZTYBXIXLRGQ-JBDRJPRFSA-N 0.000 description 3
- HJOSVGCWOTYJFG-WDCWCFNPSA-N Thr-Glu-Lys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N)O HJOSVGCWOTYJFG-WDCWCFNPSA-N 0.000 description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 3
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 3
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 3
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- 210000005012 myelin Anatomy 0.000 description 3
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 3
- 108010031719 prolyl-serine Proteins 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 2
- KISWVXRQTGLFGD-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-[[6-amino-2-[[2-[[2-[[5-amino-2-[[2-[[1-[2-[[6-amino-2-[(2,5-diamino-5-oxopentanoyl)amino]hexanoyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)p Chemical compound C1CCN(C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C(CCCCN)NC(=O)C(N)CCC(N)=O)C1C(=O)NC(CO)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(=O)NC(CO)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C(=O)NC(CC(C)C)C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 KISWVXRQTGLFGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHCPCLJZRSIDHS-ZLUOBGJFSA-N Ala-Asp-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O NHCPCLJZRSIDHS-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 2
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 2
- 101100315624 Caenorhabditis elegans tyr-1 gene Proteins 0.000 description 2
- HHABWQIFXZPZCK-ACZMJKKPSA-N Cys-Gln-Ser Chemical compound C(CC(=O)N)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N HHABWQIFXZPZCK-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 2
- ILWHFUZZCFYSKT-AVGNSLFASA-N Glu-Lys-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O ILWHFUZZCFYSKT-AVGNSLFASA-N 0.000 description 2
- JSIQVRIXMINMTA-ZDLURKLDSA-N Glu-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O JSIQVRIXMINMTA-ZDLURKLDSA-N 0.000 description 2
- OQQKUTVULYLCDG-ONGXEEELSA-N Gly-Lys-Val Chemical compound CC(C)[C@H](NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)CN)C(O)=O OQQKUTVULYLCDG-ONGXEEELSA-N 0.000 description 2
- 108010017213 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 2
- 102100039620 Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 2
- HIAHVKLTHNOENC-HGNGGELXSA-N His-Glu-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O HIAHVKLTHNOENC-HGNGGELXSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 2
- 208000004044 Hypesthesia Diseases 0.000 description 2
- DPTBVFUDCPINIP-JURCDPSOSA-N Ile-Ala-Phe Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 DPTBVFUDCPINIP-JURCDPSOSA-N 0.000 description 2
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- JLYUZRKPDKHUTC-WDSOQIARSA-N Leu-Pro-Trp Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(O)=O JLYUZRKPDKHUTC-WDSOQIARSA-N 0.000 description 2
- QFSYGUMEANRNJE-DCAQKATOSA-N Lys-Val-Cys Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)N QFSYGUMEANRNJE-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- PESQCPHRXOFIPX-RYUDHWBXSA-N Met-Tyr Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 PESQCPHRXOFIPX-RYUDHWBXSA-N 0.000 description 2
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 2
- 241000187479 Mycobacterium tuberculosis Species 0.000 description 2
- 102000055324 Myelin Proteolipid Human genes 0.000 description 2
- 102000002233 Myelin-Oligodendrocyte Glycoprotein Human genes 0.000 description 2
- 108010000123 Myelin-Oligodendrocyte Glycoprotein Proteins 0.000 description 2
- 101150025129 POP1 gene Proteins 0.000 description 2
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 2
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 2
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 2
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 2
- MMJJFXWMCMJMQA-STQMWFEESA-N Phe-Pro-Gly Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(O)=O)C1=CC=CC=C1 MMJJFXWMCMJMQA-STQMWFEESA-N 0.000 description 2
- 108091008874 T cell receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000016266 T-Cell Antigen Receptors Human genes 0.000 description 2
- KBBRNEDOYWMIJP-KYNKHSRBSA-N Thr-Gly-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)O)N)O KBBRNEDOYWMIJP-KYNKHSRBSA-N 0.000 description 2
- DSGIVWSDDRDJIO-ZXXMMSQZSA-N Thr-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O DSGIVWSDDRDJIO-ZXXMMSQZSA-N 0.000 description 2
- RNFZZCMCRDFNAE-WFBYXXMGSA-N Trp-Asn-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O RNFZZCMCRDFNAE-WFBYXXMGSA-N 0.000 description 2
- NVZVJIUDICCMHZ-BZSNNMDCSA-N Tyr-Phe-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O NVZVJIUDICCMHZ-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 2
- ZHQWPWQNVRCXAX-XQQFMLRXSA-N Val-Leu-Pro Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N ZHQWPWQNVRCXAX-XQQFMLRXSA-N 0.000 description 2
- 230000033289 adaptive immune response Effects 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 108010068265 aspartyltyrosine Proteins 0.000 description 2
- 210000003050 axon Anatomy 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 238000001516 cell proliferation assay Methods 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 108010016616 cysteinylglycine Proteins 0.000 description 2
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 2
- 208000034783 hypoesthesia Diseases 0.000 description 2
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- 108010064235 lysylglycine Proteins 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 2
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 2
- 208000035824 paresthesia Diseases 0.000 description 2
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 2
- 108010051242 phenylalanylserine Proteins 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 108010029020 prolylglycine Proteins 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 2
- 239000012679 serum free medium Substances 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 108010061238 threonyl-glycine Proteins 0.000 description 2
- 210000001541 thymus gland Anatomy 0.000 description 2
- 238000011830 transgenic mouse model Methods 0.000 description 2
- 210000004885 white matter Anatomy 0.000 description 2
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UAIUNKRWKOVEES-UHFFFAOYSA-N 3,3',5,5'-tetramethylbenzidine Chemical compound CC1=C(N)C(C)=CC(C=2C=C(C)C(N)=C(C)C=2)=C1 UAIUNKRWKOVEES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYCKBFLTZGORKA-HNPMAXIBSA-N 3,7-dihydropurin-6-one;1-[(2r,4s,5r)-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-5-methylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound O=C1NC=NC2=C1NC=N2.O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 HYCKBFLTZGORKA-HNPMAXIBSA-N 0.000 description 1
- 201000011452 Adrenoleukodystrophy Diseases 0.000 description 1
- FSBCNCKIQZZASN-GUBZILKMSA-N Ala-Arg-Met Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O FSBCNCKIQZZASN-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- CBCCCLMNOBLBSC-XVYDVKMFSA-N Ala-His-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O CBCCCLMNOBLBSC-XVYDVKMFSA-N 0.000 description 1
- MEFILNJXAVSUTO-JXUBOQSCSA-N Ala-Leu-Thr Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O MEFILNJXAVSUTO-JXUBOQSCSA-N 0.000 description 1
- IPWKGIFRRBGCJO-IMJSIDKUSA-N Ala-Ser Chemical compound C[C@H]([NH3+])C(=O)N[C@@H](CO)C([O-])=O IPWKGIFRRBGCJO-IMJSIDKUSA-N 0.000 description 1
- DYXOFPBJBAHWFY-JBDRJPRFSA-N Ala-Ser-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](C)N DYXOFPBJBAHWFY-JBDRJPRFSA-N 0.000 description 1
- CREYEAPXISDKSB-FQPOAREZSA-N Ala-Thr-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O CREYEAPXISDKSB-FQPOAREZSA-N 0.000 description 1
- IETUUAHKCHOQHP-KZVJFYERSA-N Ala-Thr-Val Chemical compound CC(C)[C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)N)[C@@H](C)O)C(O)=O IETUUAHKCHOQHP-KZVJFYERSA-N 0.000 description 1
- YNSGXDWWPCGGQS-YUMQZZPRSA-N Arg-Gly-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O YNSGXDWWPCGGQS-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- WVNFNPGXYADPPO-BQBZGAKWSA-N Arg-Gly-Ser Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O WVNFNPGXYADPPO-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- KNDCWFXCFKSEBM-AVGNSLFASA-N Asp-Tyr-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O KNDCWFXCFKSEBM-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- 206010003591 Ataxia Diseases 0.000 description 1
- 102100021277 Beta-secretase 2 Human genes 0.000 description 1
- 101710150190 Beta-secretase 2 Proteins 0.000 description 1
- 101100398835 Caenorhabditis elegans leo-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100512078 Caenorhabditis elegans lys-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100505161 Caenorhabditis elegans mel-32 gene Proteins 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 description 1
- 206010009346 Clonus Diseases 0.000 description 1
- 208000028698 Cognitive impairment Diseases 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- DZSICRGTVPDCRN-YUMQZZPRSA-N Cys-Gly-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CS)N DZSICRGTVPDCRN-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- XELISBQUZZAPQK-CIUDSAMLSA-N Cys-His-Cys Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N XELISBQUZZAPQK-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- 208000019505 Deglutition disease Diseases 0.000 description 1
- 206010012305 Demyelination Diseases 0.000 description 1
- 208000003164 Diplopia Diseases 0.000 description 1
- 206010013887 Dysarthria Diseases 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- OFPWCBGRYAOLMU-AVGNSLFASA-N Gln-Asp-Tyr Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N)O OFPWCBGRYAOLMU-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- SXGMGNZEHFORAV-IUCAKERBSA-N Gln-Lys-Gly Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)NCC(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N SXGMGNZEHFORAV-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- SIGGQAHUPUBWNF-BQBZGAKWSA-N Gln-Met Chemical compound CSCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O SIGGQAHUPUBWNF-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- ITYRYNUZHPNCIK-GUBZILKMSA-N Glu-Ala-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O ITYRYNUZHPNCIK-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- DYFJZDDQPNIPAB-NHCYSSNCSA-N Glu-Arg-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O DYFJZDDQPNIPAB-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- BBBXWRGITSUJPB-YUMQZZPRSA-N Glu-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O BBBXWRGITSUJPB-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- UUTGYDAKPISJAO-JYJNAYRXSA-N Glu-Tyr-Leu Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 UUTGYDAKPISJAO-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N Glutaraldehyde Chemical compound O=CCCCC=O SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNCSJUBVFBDDLC-YUMQZZPRSA-N Gly-Leu-Ser Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O NNCSJUBVFBDDLC-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- YOBGUCWZPXJHTN-BQBZGAKWSA-N Gly-Ser-Arg Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N YOBGUCWZPXJHTN-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- IALQAMYQJBZNSK-WHFBIAKZSA-N Gly-Ser-Asn Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O IALQAMYQJBZNSK-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- DBUNZBWUWCIELX-JHEQGTHGSA-N Gly-Thr-Glu Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O DBUNZBWUWCIELX-JHEQGTHGSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 108010051539 HLA-DR2 Antigen Proteins 0.000 description 1
- UPGJWSUYENXOPV-HGNGGELXSA-N His-Gln-Ala Chemical compound C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)[C@H](CC1=CN=CN1)N UPGJWSUYENXOPV-HGNGGELXSA-N 0.000 description 1
- PZAJPILZRFPYJJ-SRVKXCTJSA-N His-Ser-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O PZAJPILZRFPYJJ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- 101000982010 Homo sapiens Myelin proteolipid protein Proteins 0.000 description 1
- 101001030197 Homo sapiens Myelin transcription factor 1 Proteins 0.000 description 1
- 101001135738 Homo sapiens Parathyroid hormone-related protein Proteins 0.000 description 1
- 101000619805 Homo sapiens Peroxiredoxin-5, mitochondrial Proteins 0.000 description 1
- 101000914484 Homo sapiens T-lymphocyte activation antigen CD80 Proteins 0.000 description 1
- 108010002616 Interleukin-5 Proteins 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- IIKJNQWOQIWWMR-CIUDSAMLSA-N Leu-Cys-Ala Chemical compound C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N IIKJNQWOQIWWMR-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- VBZOAGIPCULURB-QWRGUYRKSA-N Leu-Gly-His Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)N VBZOAGIPCULURB-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- APFJUBGRZGMQFF-QWRGUYRKSA-N Leu-Gly-Lys Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN APFJUBGRZGMQFF-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- AZLASBBHHSLQDB-GUBZILKMSA-N Leu-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C AZLASBBHHSLQDB-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- HGFGEMSVBMCFKK-MNXVOIDGSA-N Leu-Ile-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O HGFGEMSVBMCFKK-MNXVOIDGSA-N 0.000 description 1
- RXGLHDWAZQECBI-SRVKXCTJSA-N Leu-Leu-Ser Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O RXGLHDWAZQECBI-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- BGZCJDGBBUUBHA-KKUMJFAQSA-N Leu-Lys-Leu Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O BGZCJDGBBUUBHA-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- IRMLZWSRWSGTOP-CIUDSAMLSA-N Leu-Ser-Ala Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O IRMLZWSRWSGTOP-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- JPNRPAJITHRXRH-BQBZGAKWSA-N Lys-Asn Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(N)=O JPNRPAJITHRXRH-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- HGNRJCINZYHNOU-LURJTMIESA-N Lys-Gly Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)NCC(O)=O HGNRJCINZYHNOU-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- ATIPDCIQTUXABX-UWVGGRQHSA-N Lys-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN ATIPDCIQTUXABX-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- WVJNGSFKBKOKRV-AJNGGQMLSA-N Lys-Leu-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O WVJNGSFKBKOKRV-AJNGGQMLSA-N 0.000 description 1
- CAVRAQIDHUPECU-UVOCVTCTSA-N Lys-Thr-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O CAVRAQIDHUPECU-UVOCVTCTSA-N 0.000 description 1
- 102100037611 Lysophospholipase Human genes 0.000 description 1
- 102000043131 MHC class II family Human genes 0.000 description 1
- 108091054438 MHC class II family Proteins 0.000 description 1
- 102000009030 Member 1 Subfamily D ATP Binding Cassette Transporter Human genes 0.000 description 1
- 108010049137 Member 1 Subfamily D ATP Binding Cassette Transporter Proteins 0.000 description 1
- 102000018697 Membrane Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 1
- IBAQFPQHRJAVAV-ULAWRXDQSA-N Miglitol Chemical compound OCCN1C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1CO IBAQFPQHRJAVAV-ULAWRXDQSA-N 0.000 description 1
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 1
- 208000010428 Muscle Weakness Diseases 0.000 description 1
- 206010028372 Muscular weakness Diseases 0.000 description 1
- 241000186359 Mycobacterium Species 0.000 description 1
- 102000047918 Myelin Basic Human genes 0.000 description 1
- 108700021862 Myelin Proteolipid Proteins 0.000 description 1
- 101710107068 Myelin basic protein Proteins 0.000 description 1
- 101710094913 Myelin proteolipid protein Proteins 0.000 description 1
- XMBSYZWANAQXEV-UHFFFAOYSA-N N-alpha-L-glutamyl-L-phenylalanine Natural products OC(=O)CCC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 XMBSYZWANAQXEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 206010060860 Neurological symptom Diseases 0.000 description 1
- 101100342977 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) leu-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000003435 Optic Neuritis Diseases 0.000 description 1
- 101100070556 Oryza sativa subsp. japonica HSFA4D gene Proteins 0.000 description 1
- 102000003992 Peroxidases Human genes 0.000 description 1
- 108010081690 Pertussis Toxin Proteins 0.000 description 1
- SEPNOAFMZLLCEW-UBHSHLNASA-N Phe-Ala-Val Chemical compound N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)O SEPNOAFMZLLCEW-UBHSHLNASA-N 0.000 description 1
- YEEFZOKPYOUXMX-KKUMJFAQSA-N Phe-Gln-Met Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O YEEFZOKPYOUXMX-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- JEBWZLWTRPZQRX-QWRGUYRKSA-N Phe-Gly-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O JEBWZLWTRPZQRX-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- WEQJQNWXCSUVMA-RYUDHWBXSA-N Phe-Pro Chemical compound C([C@H]([NH3+])C(=O)N1[C@@H](CCC1)C([O-])=O)C1=CC=CC=C1 WEQJQNWXCSUVMA-RYUDHWBXSA-N 0.000 description 1
- 108010058864 Phospholipases A2 Proteins 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- XKHCJJPNXFBADI-DCAQKATOSA-N Pro-Asp-Lys Chemical compound C1C[C@H](NC1)C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O XKHCJJPNXFBADI-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- SXJOPONICMGFCR-DCAQKATOSA-N Pro-Ser-Lys Chemical compound C1C[C@H](NC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O SXJOPONICMGFCR-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- UEKYKRQIAQHOOZ-KBPBESRZSA-N Pro-Trp Chemical compound N([C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)[O-])C(=O)[C@@H]1CCC[NH2+]1 UEKYKRQIAQHOOZ-KBPBESRZSA-N 0.000 description 1
- 101710093543 Probable non-specific lipid-transfer protein Proteins 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006146 Roswell Park Memorial Institute medium Substances 0.000 description 1
- 101150099282 SPL7 gene Proteins 0.000 description 1
- YQHZVYJAGWMHES-ZLUOBGJFSA-N Ser-Ala-Ser Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YQHZVYJAGWMHES-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- DLPXTCTVNDTYGJ-JBDRJPRFSA-N Ser-Ile-Cys Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O DLPXTCTVNDTYGJ-JBDRJPRFSA-N 0.000 description 1
- IFPBAGJBHSNYPR-ZKWXMUAHSA-N Ser-Ile-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(O)=O IFPBAGJBHSNYPR-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 1
- IAORETPTUDBBGV-CIUDSAMLSA-N Ser-Leu-Cys Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N IAORETPTUDBBGV-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- LRZLZIUXQBIWTB-KATARQTJSA-N Ser-Lys-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O LRZLZIUXQBIWTB-KATARQTJSA-N 0.000 description 1
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 1
- 230000006044 T cell activation Effects 0.000 description 1
- 230000005867 T cell response Effects 0.000 description 1
- 102100027222 T-lymphocyte activation antigen CD80 Human genes 0.000 description 1
- FQPQPTHMHZKGFM-XQXXSGGOSA-N Thr-Ala-Glu Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O FQPQPTHMHZKGFM-XQXXSGGOSA-N 0.000 description 1
- CUTPSEKWUPZFLV-WISUUJSJSA-N Thr-Cys Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O CUTPSEKWUPZFLV-WISUUJSJSA-N 0.000 description 1
- BIYXEUAFGLTAEM-WUJLRWPWSA-N Thr-Gly Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)NCC(O)=O BIYXEUAFGLTAEM-WUJLRWPWSA-N 0.000 description 1
- XPNSAQMEAVSQRD-FBCQKBJTSA-N Thr-Gly-Gly Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)NCC(=O)NCC(O)=O XPNSAQMEAVSQRD-FBCQKBJTSA-N 0.000 description 1
- FWTFAZKJORVTIR-VZFHVOOUSA-N Thr-Ser-Ala Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O FWTFAZKJORVTIR-VZFHVOOUSA-N 0.000 description 1
- KAFKKRJQHOECGW-JCOFBHIZSA-N Thr-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@@H](N)[C@H](O)C)C(O)=O)=CNC2=C1 KAFKKRJQHOECGW-JCOFBHIZSA-N 0.000 description 1
- KZTLZZQTJMCGIP-ZJDVBMNYSA-N Thr-Val-Thr Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O KZTLZZQTJMCGIP-ZJDVBMNYSA-N 0.000 description 1
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 1
- YBRHKUNWEYBZGT-WLTAIBSBSA-N Trp-Thr Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(O)=O)=CNC2=C1 YBRHKUNWEYBZGT-WLTAIBSBSA-N 0.000 description 1
- UPUNWAXSLPBMRK-XTWBLICNSA-N Trp-Thr-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O UPUNWAXSLPBMRK-XTWBLICNSA-N 0.000 description 1
- NGALWFGCOMHUSN-AVGNSLFASA-N Tyr-Gln-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O NGALWFGCOMHUSN-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- NJLQMKZSXYQRTO-FHWLQOOXSA-N Tyr-Glu-Tyr Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 NJLQMKZSXYQRTO-FHWLQOOXSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 208000005298 acute pain Diseases 0.000 description 1
- 210000005006 adaptive immune system Anatomy 0.000 description 1
- 108010041407 alanylaspartic acid Proteins 0.000 description 1
- 108010070944 alanylhistidine Proteins 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 108010069926 arginyl-glycyl-serine Proteins 0.000 description 1
- 230000001174 ascending effect Effects 0.000 description 1
- 230000006470 autoimmune attack Effects 0.000 description 1
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 1
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 1
- 230000000981 bystander Effects 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- 244000309466 calf Species 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000037893 chronic inflammatory disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004940 costimulation Effects 0.000 description 1
- 230000000139 costimulatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000012228 culture supernatant Substances 0.000 description 1
- UQHKFADEQIVWID-UHFFFAOYSA-N cytokinin Natural products C1=NC=2C(NCC=C(CO)C)=NC=NC=2N1C1CC(O)C(CO)O1 UQHKFADEQIVWID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004062 cytokinin Substances 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003210 demyelinating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 230000003828 downregulation Effects 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 206010016256 fatigue Diseases 0.000 description 1
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 229960002743 glutamine Drugs 0.000 description 1
- 125000003630 glycyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 229940084937 glyset Drugs 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 108010085325 histidylproline Proteins 0.000 description 1
- 235000012907 honey Nutrition 0.000 description 1
- 102000050902 human MYT1 Human genes 0.000 description 1
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000003832 immune regulation Effects 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 1
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 1
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 1
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 1
- 239000003547 immunosorbent Substances 0.000 description 1
- 230000001024 immunotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000126 in silico method Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000031261 interleukin-10 production Effects 0.000 description 1
- 230000024949 interleukin-17 production Effects 0.000 description 1
- 230000004073 interleukin-2 production Effects 0.000 description 1
- 230000017307 interleukin-4 production Effects 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 108010027338 isoleucylcysteine Proteins 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 108010091871 leucylmethionine Proteins 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 1
- 230000003228 microsomal effect Effects 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 108091005601 modified peptides Proteins 0.000 description 1
- 210000003007 myelin sheath Anatomy 0.000 description 1
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 1
- 230000025020 negative regulation of T cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 231100000862 numbness Toxicity 0.000 description 1
- 206010029864 nystagmus Diseases 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 108010091748 peptide A Proteins 0.000 description 1
- 108040007629 peroxidase activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 230000009696 proliferative response Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 230000035807 sensation Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000012163 sequencing technique Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000024664 tolerance induction Effects 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 description 1
- 108010036320 valylleucine Proteins 0.000 description 1
- 208000034280 venom allergy Diseases 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N β‐Mercaptoethanol Chemical compound OCCS DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/0005—Vertebrate antigens
- A61K39/0007—Nervous system antigens; Prions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/0005—Vertebrate antigens
- A61K39/0008—Antigens related to auto-immune diseases; Preparations to induce self-tolerance
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/46—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates
- C07K14/47—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals
- C07K14/4701—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals not used
- C07K14/4713—Autoimmune diseases, e.g. Insulin-dependent diabetes mellitus, multiple sclerosis, rheumathoid arthritis, systemic lupus erythematosus; Autoantigens
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/705—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/57—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the type of response, e.g. Th1, Th2
- A61K2039/577—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the type of response, e.g. Th1, Th2 tolerising response
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Rehabilitation Therapy (AREA)
- Mycology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Marine Sciences & Fisheries (AREA)
Abstract
Bir MHC molekülüne in vitro bağlanabilen ve antijen prosesi (diğer bir deyişle bir apitop) olmaksızın bir T hücresine sunulabilen bir peptit sağlanır, bu peptit, aşağıdaki proteolipit protein (PLP) peptitlerinden tümünü veya bunun bir bölümünü içerir: PLP 36-61: HE ALTGTEKLIET YF SKN YQD YEYLI (SEQ ID NO. 1) PLP 179-206: TWTTCQSIAFPSKTSASIGSLCADARMY (SEQ ID NO. 2) PLP 207-234: GVLPWNAFPGKVCGSNLLSICKTAEFQM (SEQ ID NO. 3). Aynı zamanda, bu tür bir peptitin, bir farmasötik bileşim içinde kullanımı ve bu tür bir peptit kullanılarak bir hastalığın tedavi edilmesine ve/veya önlenmesine yönelik bir yöntem sağlanır.
Description
TARIFNAME
Mevcut bulus proteolipit proteinden (PLP) peptitler ile ilgilidir. Özellikle, bulus bir MHC
molekülüne baglanabilen ve antijen prosesi olmaksizin bir T-hücresine in vitro
sunulabilen PLPlnin hidrofilik bölgelerinden birinden türetilebilir peptitler ile ilgilidir.
Bulus ayni zamanda bir hastaligin tedavisinde ve/veya bunun önlenmesinde bu tür
peptitlerin kullanimi ile ilgilidir.
ALTYAP l
Multipl skleroz (MS) sinir aksonlarinin demiyelinizasyonu ile karakterize edilen, merkezi
sinir sistemini etkileyen kronik dejeneratif bir hastaliktir. MS, çok sayida fiziksel ve
mental semptomlara yol açabilir ve sik sekilde fiziksel ve bilissel bozukluklara ilerler.
Hastaligin baslamasi genellikle genç yetiskinlerde (20-40 yas) meydana gelir,
kadinlarda daha yaygindir ve dünya çapinda 1 milyondan fazla kisiyi etkiler.
MS'in hastalik süreci degiskendir ve uykuda bekleyebilir veya zaman içinde istikrarli bir
sekilde ilerleyebilir. MS'in birçok alt türü, ilerlemenin modellerine bagli olarak
açiklanmistir. MS sahibi bir Insan, hassasiyet kaybi veya karincalanma, Ignelenme
veya uyusma (hipoestezi ve paraestezi), kas zayifliklari, klonüs, kas spazmlari veya
harekette zorlanma gibi his degisiklikleri; koordinasyon ve denge (ataksi) ile zorluklar;
konusmada (disartri) veya yutmada (disfaji) problemler, görsel problemler (nistagmus,
fosfenler dahil olmak üzere optik nörit veya diplopi), yorgunluk, akut veya kronik agri ve
mesane ve bagirsak zorluklari dahil olmak üzere tüm nörolojik semptom veya
isaretlerden sikayetçi olabilir.
MS'in mevcut durumda, içinde vücudun kendi immün sisteminin miyeline saldirdigi ve
buna hasar verdigi immüne aracili bir bozukluk olduguna inanilir.
MS'e yönelik bilinen hiçbir çare yoktur. Mevcut birçok terapinin, bir ataktan (nüks) sonra
fonksiyonun eski haline getirilmesi, yeni ataklarin (nükslerin) derece veya sikliginin
önlenmesi veya azaltilmasi veya bozuklugun kapsaminin önlenmesi veya
azaltilmasinda yararli oldugu kanitlanmistir. Bununla birlikte, mevcut birkaç MS
terapisi, yan etkiler ile iliskilendirilmistir veya zayif sekilde tolere edilir. Dolayisiyla,
MS'e yönelik, MS'in tedavi edilmesinde ve MSlin semptomlarinin hafifletilmesi veya
azaltilmasinda etkili olan alternatif terapilere yönelik bir ihtyiaç bulunur.
BULUSUN KISA AÇIKLAMASI
Mevcut bulusçular, hücrelere sahip sabit antijen tarafindan T-hücrelerine sunulabilen
proteolipit proteininden (PLP) türetilebilen birkaç peptit tanimlamistir. Bu peptitler,
multipl skleroz gibi demiyelinizan hastaliklarin önlenmesinde ve/veya tedavi
edilmesinde kullanisli olabilir.
Bir birinci açida, bu nedenle mevcut bulus bir MHC molekülüne in vitro baglanabilen ve
antijen prosesi olmaksizin bir T hücresine sunulabilen ve asagidaki PLP peptitlerinden
seçilen bir peptit saglar:
Bir ikinci açida, bir demiyelinizan hastaligin tedavi edilmesi ve/veya önlenmesinde
kullanima yönelik bulusun birinci açisina göre bir peptit saglanir.
Bir üçüncü açida, mevcut bulus, bulusun birinci açisina göre bir veya daha fazla
peptit(ler) içeren bir farmasötik bilesimi saglar.
Burada açiklanan, özneye bulusun birinci açisina göre bir peptitin uygulanmasina
yönelik adimi içeren, aynisina ihtiyaci olan bir öznede bir demiyelinizan hastaligin
tedavi edilmesine ve/veya önlenmesine yönelik bir yöntemdir.
Burada açiklanan, bir demiyelinizan hastaligin önlenmesi ve/veya tedavi edilmesinde
kullanima yönelik bir ilacin imalatinda bulusun birinci açisina göre bir peptitin
kullanimidir.
Bulusun ikinci açisi ile baglantili olarak, hastalik multipl skleroz olabilir.
SEKILLERIN KISA AÇIKLAMASI
Sekil 1 - Sekil 1: Üç PLP peptit bölgesi, in vitro ve in vivo yanit verir ve yanit,
DR2 baglama tahminine iliskilendirilir. A, genis çerçevede in siliko (IEDB ve
NetMHCII yöntemleri) HLA-DRB1*1501'e PLP peptitlerin baglama tahminini ve
bu peptitlerin, bu farelerdeki proliferatif bir yanitini indüklemek üzere kabiliyetini
temsil eder. B ve C, bu uzun peptitlerin 4'ünün, EAE'yi (2 ayri deney)
indüklemek üzere kabiliyetini temsil eder.
Sekil 2 - HEAL-26 içinde apitoplarin tanimlanmasi
Sekil 3 - TWTT-28 içinde apitoplarin tanimlanmasi
Sekil 4 - GVLP-28 içinde apitoplarin tanimlanmasi
Sekil 5 - Tolerizasyon protokolü
Sekil 6 - HEAL-26 veya POP-4 ile önceden muamele edilen farelerden LNC'nin
proliferasyonu ve sitokin üretimidir. A, HEAL-26 veya POP-4 apitopu ile
önceden muamele edilen farelerden LNC'nin timidin kaynasmasinin +/-
ortalama standart hatasinin (SEM) ortalamasini temsil eder.
Sekil 7 - HEAL-26 veya POP-4 ile önceden muamele edilen farelerden SPL'nin
proliferasyonu ve sitokin üretimidir. A, HEAL-26 veya POP-4 apitop ile önceden
muamele edilen farelerden SPL'nin timidin kaynasmasinin +/- SEM temsil eder.
Sekil 8 - TWTT-28 ile önceden muamele edilen farelerden LNC'nin
proliferasyonu ve sitokin üretimidir. A, TWTT-28 apitop ile önceden muamele
edilen farelerden LNC'nin timidin kaynasmasinin +/- SEM temsil eder.
Sekil 9 - TWTT-28 ile önceden muamele edilen farelerden SPL'nin
proliferasyonu ve sitokin üretimidir. A, TWTT-28 apitop ile önceden muamele
edilen farelerden SPL'nin timidin kaynasmasinin +/- SEM temsil eder.
Sekil 10 - POP-15 ile önceden muamele edilen farelerden LNC*nin
proliferasyonu ve sitokin üretimidir. A, POP-15 apitop ile önceden muamele
edilen farelerden LNC'nin timidin kaynasmasinin +/- SEM temsil eder.
Sekil 11 - POP-15 ile önceden muamele edilen farelerden SPL'nin
proliferasyonu ve sitokin üretimidir. A, POP-15 apitop ile önceden muamele
edilen farelerden SPL'nin timidin kaynasmasinin +/- SEM temsil eder.
Sekil 12 - POP-22 ile önceden muamele edilen farelerden LNClnin
proliferasyonu ve sitokin üretimidir. A, POP-22 apitop ile önceden muamele
edilen farelerden LNC'nin timidin kaynasmasinin +/- SEM temsil eder.
Sekil 13 - POP-22 ile önceden muamele edilen farelerden SPL'nin
proliferasyonudur. A, POP-22 apitop ile önceden muamele edilen farelerden
SPL7nin timidin kaynasmasinin +/- SEM temsil eder.
Sekil 14 - POP-22 veya GVLP-28 ile önceden muamele edilen farelerden
LNC`nin proliferasyonu ve sitokin üretimidir. A, POP-22 (sol panel) veya GVLP-
28 (sag panel) apitop ile önceden muamele edilen farelerden LNC”nin timidin
kaynasmasinin +/- SEM temsil eder.
Sekil 15 - POP-22 ve GVLP-28 ile önceden muamele edilen farelerden SPL'nin
proliferasyonu ve sitokin üretimidir. A, POP-22 veya GVLP-28 apitop ile
önceden muamele edilen farelerden SPL'nin timidin kaynasmasinin +/- SEM
temsil eder.
Sekiller 6 ila 15'in her birine yönelik, B, timidin kaynasmasinin stimülasyon indeksini
gösterir. C, kültür üst fazinda salgilanan sitokinin miktarini temsil eder. B ve C'de, doz
basina her bir nokta, ayri bir fareyi temsil eder ve bar, medyani temsil eder. p Mann-
Whitney testi kullanilarak hesaplanmistir. Sadece düsük p degerleri gösterilir. Bir <.05
p degeri önemli olarak düsünülür.
DETAYLI AÇIKLAMA
Bir birinci açida, mevcut bulus bir peptit ile ilgilidir.
Peptitler
baglar tarafindan tipik olarak birbirine baglanmis, bir dizi kalinti, tipik olarak L-amino
asitler anlamina gelmek üzere normal anlaminda kullanilir. Terim, modifiye edilmis
peptitler ve sentetik peptit analoglari içerir.
Mevcut bulusun bir peptiti, bir majör histokompatibilite kompleksi (MHC) sinif l veya lI
molekülüne in vitro baglanabilen ve antijen prosesi olmaksizin bir T hücresine
sunulabilen bir uzunluga sahiptir. Diger bir deyisle, peptitler bir veya her iki uçta
herhangi bir kirpma gerektirmeksizin MHC molekülünün peptit baglama olugu içine
dogrudan baglanabilir.
MHC sinif I moleküllere baglanan peptitler, tipik olarak 7 ila 13, daha genel olarak 8 ila
amino asit boyundadir. Peptitin baglanmasi, peptitin ana zincirindeki atomlar ile tüm
MHC sinif I moleküllerinin peptit-baglama olugundaki degismez yerler arasindaki
temaslar yoluyla iki ucunda stabilize edilir. Peptitin amino ve karboksi terminusu
baglayan olugun her iki ucunda degismez yerler bulunur. Peptit boyunda degiskenler,
siklikla gerekli esneklige olanak saglayan prolin veya glisin kalintilarda, peptit
belkemiginde bir kivrimlama tarafindan barindirilir.
MHC sinif Il moleküllerine baglayan peptitler, tipik olarak 8 ile 20 arasinda amino asit
boyuna, daha genel olarak 10 ile 17 arasinda amino asit boyuna sahiptir ve daha uzun
olabilir. Bu peptitler, (MHC sinif I peptit baglama olugunun aksine) her iki uçta açik olan
MHC II peptit baglama olugu boyunca uzatilmis bir uyusumda uzanir. Peptit, peptit
baglama olugunu kaplayan korunan kalintilar ile baslica ana zincir atom temaslari
tarafindan yerinde tutulur.
Mevcut bulusun peptiti, kimyasal yöntemler (Peptide Chemistry, A practical Textbook.
Mikos Bodansky, Springer-Verlag, Berlin.) kullanilarak yapilabilir. Örnegin, kati faz
ayrilabilir ve hazirlayici yüksek performans likit kromatografisi (örnegin, Creighton
(1983) Proteins Structures And Molecular Principles, WH Freeman and Co, New York
NY) ile saflastirilabilir. Otomatiklestirilmis sentez, örnegin imalatçi tarafindan saglanan
talimatlar ile uyumlu olarak ABI 43 1 A Peptit Sentezleyici (Perkin Elmer) kullanilarak
elde edilebilir.
Peptit alternatif olarak, rekombinant araçlar ile veya daha uzun bir polipeptitten klevaj
ile yapilabilir. Örnegin, peptit miyelin proteolipit proteininden klevaj ile elde edilebilir. Bir
peptititn bilesimi, amino asit analizi veya dizilemesi (örnegin, Edman bozunum
Miyelin proteolipit proteini (PLP)
Miyelin, genel olarak bir nöronun sadece aksonu etrafinda, bir katman, miyelin kilifi
olusturan bir dielektrik (elektriksel olarak izole edici) materyaldir. Bu, sinir sisteminin
uygun sekilde isleyisine yönelik oldukça önemlidir. Miyelin olusturan proteinlerden
bazilari, miyelin temel proteini (MBP), miyelin oligodendrosit glikoproteini (MOG) ve
Merkezi sinir sistemi (CNS) miyelininin en bol miktarda proteini olan, miyelin proteolipit
proteini (PLP), bir hidrofobik integral membran proteinidir.
Insan PLP dizisi, SEQ ID No. 16ida gösterilir
Bulusun peptiti, PLP dizisinin bir hidrofolik bölgesinden türetilebilir. Peptit, bir antijen
sunan hücre tarafindan antijenin dogal prosesi ile meydana gelen antijenin bir
parçasindan türetilebilir.
PLP”nin hidrofilik bölgeleri, bunlardir:
PLP 104-135: KTTICGKGLSATVTGGQKGRGSRGQHQAHSLE (SEQ ID No.
PLP 119-150: GQKGRGSRGQHQAHSLERVCHCLGKWLGHPDK (SEQ ID No.
Peptit, asagidaki proteolipit protein (PLP) bölgesinin bir parçasini içerir:
Peptit, asagidaki bölgenin bir parçasini içerir:
Peptit, asagidaki PLP peptitlerden seçilir:
Apitoplar
Adapte edilebilen bir immün yanitinda, T Ienfositleri, bir protein antijenin iç epitoplarini
taniyabilir. Antijen sunan hücreler (APC), protein antijenleri toplar ve bunlari kisa peptit
parçalara bozar. Bir peptit, hücre içinde bir majör histokompatibilite kompleksi (MHC)
sinif l veya II molekülüne baglanabilir ve hücre yüzeyine tasinabilir. Bir MHC molekülü
ile baglantili olarak hücre yüzeyinde sunuldugunda, peptit bir T hücresi tarafindan (T
hücre reseptörü (TCR) vasitasiyla) taninabilir, bu durumda. peptit, bir T hücre
epitopudur.
T-hücre epitoplari, öz veya yabanci, herhangi bir antijene, adapte edilebilen immün
yanitinda merkezi bir görev görür. Hipersensitivite hastaliklarda (alerji, otoimmün
hastaliklari ve transplant reddi içerir) T hücre epitoplari tarafindan görülen merkezi
görev, deney modellerinin kullanimi vasitasiyla gösterilmistir. Adjuvan ile kombinasyon
halinde sentetik peptitlerin (T hücre epitoplarinin yapisina bagli olarak) enjeksiyonu ile
indükleyici veya alerjik hastaliklarin indüklenmesi mümkündür.
Bunun aksine, çözünebilir formda peptit epitoplarin uygulanmasi yoluyla özel peptit
epitoplara karsi immünolojik toleransin indüklenmesinin mümkün oldugu gösterilmistir.
Çözünebilir peptit antijenlerinin uygulanmasi, deneysel otoimmün ensefalomiyelitinde
(EAE - multipl skleroza (MS) yönelik bir model) (Metzler and Wraith (1993) Int.
deneysel modellerinde (yukarida oldugu üzere Anderton and Wraith (1998)'de
incelenmistir) hastaligin inhibe edilmesine yönelik etkili bir araç olarak gösterilmistir. Bu
ayni zamanda, EAE'de (yukarida oldugu üzere Anderton and Wraith (1998)) devam
eden bir hastaligin tedavi edilmesine yönelik bir araç olarak gösterilmistir.
Tolerojenik peptitlerin hastaligi tedavi etmek veya önlemek üzere kullanimi, önemli
ölçüde ilgi çekmistir. Buna yönelik bir neden, bazi tolerojenik epitoplarin, ayni doku
içinde ayri antijenlere yönelik T hücrelerini azaltarak regüle edebildiginin
gösterilmesidir. “Seyirci supresyonu” olarak bilinen bu fenomen, verilen bir antijen
içinde birden fazla epitopa (tercih edildigi üzere tüm epitoplar) ve verilen bir hastaliga
yönelik birden fazla antijene, özel bir tolerojenik peptit (yukarida oldugu üzere Anderton
and Wraith (1998)) kullanilarak tolerans indüklemenin mümkün olmasi gerektigi
anlamina gelir. Bu, özel bir hastalik içindeki patojenik antijenlerinin tümünün
tanimlanmasina yönelik ihtiyaci gereksiz kilar.
Peptitler ayni zamanda, nispeten düsük maliyetleri ve peptit analoglarinin degistirilmis
immünolojik özellikler ile üretilebilmesinden dolayi terapiye yönelik faydali bir
seçenektir. Peptitler dolayisiyla, MHC veya TCR ile etkilesimlerini degistirmek üzere
modifiye edilebilir.
Bu yaklasim ile olasi bir problem, T hücre epitoplari olarak görev gören tüm peptitlerin
tolerans indükleyemediginin gösterilmesidir. Miyelim temel protein (MBP) peptiti (89-
101), immünizasyondan sonra bir immünodominant antijendir ve ayni zamanda T hücre
reaktivitesi ve EAE'nin indüksiyonuna yönelik hazirlama ile ilgili olarak oldukça etkili bir
immünojeniktir. Bununla birlikte, bu peptitin solüsyonda uygulanmasi durumunda
tolerans indüklemede etkisiz oldugu gösterilmistir (yukarida oldugu üzere Anderton and
Wraith (1998)).
Toleransi indüklemek üzere T hücre epitoplarinin kabiliyetinde gözlemlenen hiyerarsiye
yönelik birçok açiklama sunulmustur (yukarida oldugu üzere Anderton and Wraith
(1998)'de incelenmistir). Özellikle, MHC'ye yönelik peptitin afinitesi ile tolerojenisite
arasinda bir korelasyon bulundugu (yukarida oldugu üzere Liu and Wraith (1995)),
ancak bunun gözlemlemelerden bazilari ile uymadigi sunulmustur. Örnegin, tolerojenik
olmayan MBP [89-1011, nispeten yüksek afinite ile I-As'e baglanir. Dolayisiyla, hangi
peptitlerin toleransi indükleyecegini öngörmek kolay degildir.
Mevcut bulusçular, bir peptip epitopunun antijen prosesi olmaksizin immatür APC
tarafindan sunulacak uygun bir boyuta sahip olmasi halinde, bu, immünolojik toleransi
indükleyebilir (Uluslararasi patent basvuru numarasi PCT/GBO1/03702). Bazi T hücre
epitoplarinin tolerojenik oldugu ve digerlerinin tolerans indükleyemedigine dair
gözlemleme, bu nedenle bazi epitoplarin, bir MHC molekülü tarafindan
sunulabilmelerinden önce antijen proses gerektirmesi ile açiklanabilir. Ayrica proses
gerektiren bu epitoplar, adjuvan ile kombinasyon halinde enjekte edildiginde hastaligi
indüklemek üzere kapasitelerine ragmen, çözünebilir bir formda uygulandiginda
tolerans indüklemez.
Ayrica proses gerektirmeyen epitoplar, tolerans indükleyebilir ve bulusçular tarafindan
Antijen prosese Bagimsiz Sunum Sistemleri (AP/PS)
Mevcut bulusun peptitleri bir MHC moleküle in vitro baglanabilir ve antijen prosesi
olmaksizin bir T hücreye sunulabilir.
Bir peptitin, bir “proses içermeyen” sistem kullanilarak bir MHC moleküle antijen
prosesi olmaksizin baglanabilip baglanamadigini test etmek mümkündür. Bu tür bir
sistem, T hücrelerine MHC molekülleri vasitasiyla antijen sunabilmelidir, ancak antijeni
isleyememelidir. Dolayisiyla peptitler, bir antijen prosese bagimsiz sunum sistemi
(APIPS) kullanilarak bir MHC moleküle in vitro baglanabilme ve antijen prosesi
olmaksizin bir T hücreye sunulabilme kapasitelerine yönelik test edilebilir.
APIPS örnekleri, asagidaki unsurlari içerir:
a) sabit APC (CD28'e antikorlar ile veya bunlar olmaksizin):
b) Sinif I veya II MHC molekülleri içeren Iipit membranlari (CD28'e antikorlar ile
veya bunlar olmaksizin); ve
c) plaka-bag formunda saflastirilmis dogal veya rekombinant MHC (CD28”e
antikorlar ile veya bunlar olmaksizin).
T hücre yanitlarini arastirmak üzere, örnegin bir polipeptit içinde minimal epitopu
arastirmak üzere çalismalarda, kesilmis peptitlere yanitlari ölçerek, sabit APC'nin
formaldehit (genel olarak paraformaldehit) veya glutaraldehit kullanilarak sabitlenebilir.
Lipit membranlar (düzlemsel membranlar veya lipozomlar olabilir), yapay lipitler
kullanilarak hazirlanabilir veya APC'den plazma membran/mikrosomal fraksiyonlar
olabilir.
Kullanimda, APlPS bir doku kültür plakasinin gözlerine uygulanabilir. Peptit antijenleri
akabinde eklenir ve APIPS'in MHC parçasina peptitin baglanmasi, seçilen T hücre
hatlari veya klonlarinin eklenmesi yoluyla saptanir. T hücre hatti veya klonunun
aktivasyonu, teknikte bilinen yöntemlerden herhangi biri yoluyla, örnegin 3H-timidin
kaynasmasi veya sitokin salgilamasi vasitasiyla ölçülebilir.
Bir peptitin, bir APIPS tarafindan bir T hücreye sunulabilmesi halinde, akabinde bu,
antijen prosesi olmaksizin MHC molekülüne baglanabilir ve bir apitoptur.
Tolerans
Mevcut bulusun peptitleri, proteolipit proteine toleransi indükleyebilir.
Burada kullanildigi üzere, “tolerojenik”, toleransi indükleyebilme anlamina gelir.
Tolerans, bir antijene yanit vermedeki basarisizliktir. Öz antijenlere tolerans, immün
sisteminin oldukça önemli bir özelligidir, bunun kaybedilmesi durumunda, otoimmün
hastaliklar ortaya çikabilir. Adapte edilebilen immün sistemi, kendi dokulari içinde
bulunan öz antijenlerin otoimmün ataklari önlenirken, oldukça çok çesitli bulasici
ajanlara yanit verme kapasitesini sürdürmelidir. Bu, timüs (merkezi tolerans) içinde
apoptotik hücre ölümüne immatür T Ienfositlerin hassasiyeti tarafindan genis kapsamda
kontrol edilir. Bununla birlikte, timüs içinde tüm öz antijenler saptanmamistir. böylece
kendiliginden reaktif timositlerin ölümü, tamamlanmamis halde kalir. Dolayisiyla ayni
zamanda bu ile toleransin, periferal dokular (periferal tolerans) içinde matür
kendiliginden reaktif T Ienfositleri tarafindan elde edilebildigi mekanizmalar bulunur.
Merkezi ve periferal toleransin mekanizmalarinin bir incelemesi, Anderton et al (1999)
Tolerans, CD4+ T hücrelerinin en az bir parçasinda anerjinin indüksiyonundan ortaya
çikabilir veya bu ile karakterize edilebilir. Bir T hücreyi aktive etmek amaciyla, bir
peptitin T hücrelere iki sinyal dagitabilen bir “profesyonel” APC ile iliskilenmesi
gereklidir. Birinci sinyal (sinyal (1)), APC'nin hücre yüzeyi üzerinde MHC-peptit
kompleksi ile dagitilir ve TCR vasitasiyla T hücre tarafindan alinir. Ikinci sinyal (sinyal
(2)) CD80 ve CD86 gibi APC'nin yüzeyi üzerindeki kostimülatör moleküller ile dagitilir
ve T hücrenin yüzeyi üzerinde CD28 tarafindan alinir. Bir T hücrenin, sinyalin (2)
yoklugunda sinyali (1) almasi durumunda. aktive edilmedigi ve anerjik hale geldigi
düsünülür. Anerjik T hücreleri, sonraki antijenik yüklemeye dayaniklidir ve diger immün
yanitlari bastirabilir. Anerjik T hücrelerinin, T hücre toleransina aracilik etmek ile ilgisi
olduguna inanilir.
MHC moleküller ile baglantili olarak sunulabilmelerinden önce proses gerektiren
peptitler, matür antijen sunan hücreler tarafindan idare edilmelerinin gerekli olmasindan
dolayi tolerans indüklemez. Matür antijen sunan hücreler (makrofajlar, B hücreler ve
dendritik hücreler gibi), antijeni isleyebilir, ancak ayni zamanda T hücre aktivasyonuna
yol açaran bir T hücreye sinyalleri ((1) ve (2)) dagitabilir. Apitoplar diger yandan
immatür APC üzerinde sinif II MHC`yi baglayabilecektir. Dolayisiyla, bunlar, T hücre
anerjisi ve toleransina yol açarak, kostimülasyon olmaksizin T hücrelerine sunulacaktir.
Apitoplar ayni zamanda matür APC'nin hücre yüzeyinde MHC molekülleri baglayabilir.
Bununla birlikte, immün sistemi, matür APC'den oldukaç daha çok immatür içerir
(dendritik hücrelerin %10'dan azinin aktive edildigi önerilmistir, Summers et al. (2001)
Am. J. Pathol. @: 285-295). Bir apitopa varsayilan pozisyon bu nedenle aktivasyon
yerine, enerji/tolerans olacaktir.
Tolerans indüklendiginde, antijen spesifik CD4+ T hücrelerinin hizla çogalma
kapasitesinin azaltildigi gösterilmistir. Ayni zamanda, bu hücreler tarafindan IL-2, IFN-y
ve lL-4 üretimi azaltilarak regüle edilir, ancak IL-10 üretimi arttirilir. Peptit indüklü
tolerans halinde farelerdeki IL-10 nötralizasyonu, hastaliga yönelik duyarliligi tamamen
eski haline getirdigi gösterilmistir. Regülatör hücrelerin popülasyonunun, IL-1O üreten
ve immün regülasyona aracilik eden toleransli halde devam ettigi önerilmistir (Burkhart
Toleransin indüksiyonu bu nedenle, asagidakiler dahil olmak üzere çesitli teknikler
yoluyla izlenebilir:
(a) buna yönelik peptitin in vivo bir hedef epitopu oldugu hastaliga temas etmek
üzere azaltilmis duyarlilik;
(b) CD4+ T hücrelerinde anerjinin indüksiyonu (antijen ile sonraki yükleme ile in
vitro saptanabilir olandir):
(c) asagidakiler dahil olmak üzere, CD4+ T hücre popülasyonunda degisimler
(i) poliferasyonda indirgeme;
(ii) örnegin, lL-2, IFN-v ve lL-4 üretiminde azalarak regülasyon; ve
(iii) lL-10 üretiminde artistir..
Hedef hastaliklar
Bulusun peptiti bir hastaligin tedavisinde ve/veya önlenmesinde kullanilabilir.
Hastalik, adrenolökodistrofi, kaybolan ak madde hatsaligi veya multipl skleroz (MS) gibi
bir demiyelinizan hastalik olabilir.
Mevcut bulusun peptiti özellikle multipl sklerozun (MS) tedavisinde ve/veya
önlenmesinde kullanislidir. Multipl skleroz (MS) CNS ak madde boyunca yayilan ve
çesitli yerlerde ve zamanlarda meydana gelen multipl demiyelinizan lezyonlar ile
karakterize edilen kronik bir inflamatuvar hastaliktir (McFarlin and McFarland, 1982
ile aracilik edildigi düsünülür.
Farmasötik bilesim
Bir ikinci açida, mevcut bulus, bulusun birinci açisinin bir veya daha fazla peptit(ler)
içeren bir farmasötik bilesimi ile ilgilidir.
Mevcut bulusçular, “seyirci bastirmaya” ragmen, toleransin etkili bir sekilde
indüklenmesi amaciyla birçok farkli T hücre klonunun hedeflenmesi gerekli olabilir.
Dolayisiyla, birçok peptit, bir hastaligi önlemek veya tedavi etmek amaciyla bir bireye
uygulanabilir.
Farmasötik bilesim, örnegin 1 ile 20 arasinda apitop, örnegin 1 ila 15, 2 ila 8 veya 4 ila
6 apitop içerebilir.
Iki veya daha fazla apitop bulundugunda, farmasötik bilesim bir kit formunda olabilir,
burada apitoplarin bazilari veya her biri, es zamanli, ayri veya dizisel uygulamaya
yönelik ayri olarak saglanir.
Alternatif olarak (veya ilave olarak) farmasötik bilesimin (veya bunun herhangi bir
bölümünün) çoklu dozda uygulanacak olmasi halinde, her bir doz ayri olarak
paketlenebilir.
Farmasötik bilesim apitopun veya bunun her birinin terapötik olarak veya profilaktik
olarak etkili bir miktarini ve istege bagli olarak farmasötik olarak kabul edilebilir bir
tasiyici, seyrelti veya eksipiyan içerebilir.
Ayni zamanda, mevcut bulusun farmasötik bilesiminde, apitop veya bunun her biri,
herhangi bir uygun baglayici(lar), yaglayici(lar), süspanse ajani(lari), kaplama
ajani(lari) veya çözünme ajani(lari) ile karistirilabilir.
Uygulama
Peptit, adjuvanin yoklugunda çözünebilirformda uygulanabilir.
Peptit, bir mukozal, subkütanöz veya intradermal yol ile intranazal olarak uygulanabilir.
Çalismalar, intraperitoneal olarak (i.p.), intravenöz olarak (i.v.) veya intranazal olarak
(i.n.) veya oral olarak çözünebilir formda verildiginde peptitin, T hücre toleransi
indükleyebildigini göstermistir (Anderton and Wraith (1998); yukarida oldugu üzere Liu
Farelerdeki çalismalar, tolerans indüklemek üzere gerekli olan peptit uygulamasinin
süresinin, alicidaki T hücrelerin öncül frekansina bagli oldugunu göstermistir (yukarida
oldugu üzere Burkhart et al (1999)). Birçok deney çalismasinda, peptitin tekrarlanan
dozlarinin, toleransi indüklemek üzere gerekli oldugu gösterilmistir (yukarida oldugu
üzere Burkhart et al (1999)). Peptitin tam dozu ve dozlarinin sayisi bu nedenle bireye
bagli olacaktir; bununla birlikte, tercih edilen bir düzenleme, birçok doz uygulanir.
Birçok peptitin es zamanli olarak uygulanmasi halinde, bunlar, tekli veya çoklu dozlarda
uygulamaya yönelik uygun olan bir “kokteyl" formunda olabilir. Alternatif olarak, çoklu
dozlarin verilmesi ancak dozlar arasindaki peptitlerin nispi konsantrasyonlarinin
degistirilmesi tercih edilebilir.
Tercih edilen bir düzenlemede, bir “doz eskalasyonu” protokolüne uygulabilir, burada
birçok doz, asendan konsantrasyonlarda hastaya verilir. Bu tür bir yaklasim, örnegin
bal zehiri alerjisine karsi immünoterapötik uygulamalrda fosfolipaz A2 peptitlere yönelik
ÖRNEKLER
Asagidaki örnekler, mevcut bulusu göstermek üzere islev görür, ancak bunun bir
sinirlandirilmasi olarak yorumlanmamalidir. Bulus özel olarak, bu örneklerde açiklanan
spesifik düzenlemeler ile ilgilidir
ÖRNEK 1 - Proteolipit protein (PLP) dizisinin hidrofilik kisimlarinin arastirmasi
Materyaller ve Yöntemler
Antiienler
PLP'nin genis ölçüde bir hidrofobik protein olmasindan dolayi, dizinin hidrofilik
kisimlarinin kullanilmasi gerekli olmustur. Bu amaca yönelik, hidropatisite çalismalari
gerçeklestirilmistir ve sekiz peptit, asagidaki gibi, PLP molekülünün hidrofilik
domenlerinden sentezlenmistir:
36-61 (26mer): HEALTGTEKLIETYFSKNYQDYEYLI-NH2
88-119 (32mer): EGFYTTGAVRQIFGDYKTTICGKGLSATVTGG-NH2
104-135 (32mer): KTTICGKGLSATVTGGQKGRGSRGQHQAHSLE-NH2
119-150 (32mer): GQKGRGSRGQHQAHSLERVCHCLGKWLGHPDK-NH2
179-206 (28mer):TWTTCQSIAFPSKTSASIGSLCADARMY-N H2
192-219 (28mer): TSASIGSLCADARMYGVLPWNAFPGKVC-NH2
207-234 (28mer): GVLPWNAFPGKVCGSNLLSICKTAEFQM-NH2
260-276 (17mer): ATYNFAVLKLMGRGTKF-NH2
Her bir peptite yönelik, iri sil/'co çalismalar DR2 (HLA-DRB1*1501) baglama
kapasitesini tahmin etmek üzere gerçeklestirilmistir ve in vitro (proliferasyon deneyi) ve
in vivo (EAE indüksiyonu) çalismalari, yaniti arastirmak üzere gerçeklestirilmistir.
Sonuçlar Sekil 1'de gösterilir.
Üç peptit in vitro ve in vivo çalismalarda yanit verdigi gösterilmistir ve bu, DR2 baglama
tahmini ile iliskilendirilmistir. Bu peptitler, HEAL-26, TWTT-28 ve GVLP-28'dir (peptiti
tanimlamak üzere yukaridaki dizilerde koyu olarak gösterilen ilk dört amino asit
kullanilmistir).
Örnek 2 - HEAL-26 içinde Apitoplarin Tanimlanmasi
HEAL-26'yi kapsayan 15-mer örtüsen peptitlerin bir paneli, standart F-moc kimyasi
kullanilarak sentezlenmistir. Her bir peptit, asagidaki gösterildigi üzere, 1 amino asit ile
yerinden çikarilmistir.
HEAL-26 peptit Dizi
POP-1 HEALTGTEKLIETYF
POP-2 EALTGTEKLIETYFS
POP-3 ALTGTEKLIETYFSK
POP-4 LTGTEKLIETYFSKN
POP-5 TGTEKLIETYFSKNY
POP-6 GTEKLIETYFSKNYQ
POP-7 TEKLIETYFSKNYQD
POP-8 EKLlETYFSKNYQDY
POP-9 KLIETYFSKNYQDYE
POP-10 LIETYFSKNYQDYEY
POP-11 IETYFSKNYQDYEYL
POP-12 ETYFSKNYQDYEYLI
Peptitler, DR2 farelerinden HEAL-26 spesifik hibridomlar kullanilarak analiz edilmistir.
Bu peptitlerden, POP-4, POP-7 ve POP-8 apitop olarak tanimlanmistir.
Örnek 3 - TWTT-28 içinde Apitoplarin Tanimlanmasi
TWTT-28'yi kapsayan 15-mer örtüsen peptitlerin bir paneli. standart F-moc kimyasi
kullanilarak sentezlenmistir. Her bir peptit, 1 amino asit ile yerinden çikarilmistir.
Peptitler, DR2 farelerinden TWTT-28 spesifik hibridomlar kullanilarak analiz edilmistir.
Asagidaki diziye sahip olan, POP-14 ila POP-18 peptitler, apitop olarak tanimlanmistir:
TWTT-28 peptitler Dizi
POP-14 WTTCQSIAFPSKTSA
POP-15 TTCQSIAFPSKTSAS
POP-16 TCQSIAFPSKTSASI
POP-17 CQSIAFPSKTSASIG
POP-18 QSIAFPSKTSASIGS
Örnek 4 - GVLP-28 içinde Apitoplarin Tanimlanmasi
GVLP-28'yi kapsayan 15-mer örtüsen peptitlerin bir paneli, standart F-moc kimyasi
kullanilarak sentezlenmistir. Her bir peptit, 1 amino asit ile yerinden çikarilmistir.
Peptitler, DR2 farelerinden TWTT-28 spesifik hibridomlar kullanilarak analiz edilmistir.
Asagidaki diziye sahip, peptit POP-22 bir apitop olarak tanimlanmistir:
VLPWNAFPGKVCGSN.
ÖRNEK 5 - Ex vivo tolerans deneyi
Toleransi indüklemek üzere apitoplarin kabiliyetini degerlendirmek amaciyla,
bulusçular ilk olarak bir immün yanitini ex vivo indüklemek üzere bu apitoplarin
kabiliyetini belirlemistir. Bu amaca yönelik, HLA-DRB1*1501 fareleri, ayri bir apitopun
bir doz eskalasyonu ile önceden muamele edilmistir ve akabinde karsilik gelen uzun
peptit ile hazirlanmistir. Hazirlamadan 10 gün sonra, splenositler (SPL) ve lenf dügüm
hücreleri (LNC) kültürlenmistir ve 3H-timidin kaynasmasi ile bunlarin proliferasyonunu
ve multipleks sitokin profil sistemleri ile sitokin üretimini degerlendirmek üzere 3 gün
boyunca karsilik gelen uzun peptit ile stimüle edilmistir (Sekil 5).
Tolerizasyon çalismasi, POP-4 ön muamelesinin, lenf dügümü (Sekil 6) ve dalakta
(Sekil 7) T hücre proliferasyonunun inhibisyonunu ve Th1/Th17 sitokin üretiminin
bastirilmasini (IFN-y, TNF-oi ve IL-17'nin önemli düsüsü) indükledigini gösterir. HEAL-
26 (Sekil 6 ve 7) poliferasyonu düsürür ve SPL ve LNClde IL-17 üretimini düsürür.
Ancak, fareler HEAL-26 ile önceden muamele edildiginde Th1/Th17 sitokinden Th2
sitokinlere bir degisim gösteren IL-5'te bir artis ayni zamanda gözlemlenir.
POP-15 ve TWTT-28, SPL ve LNC'nin proliferasyonunu ve sitokin üretimini oldukça iyi
sekilde inhibe eder. POP-15'e yönelik, splenositlere yönelik proliferasyonda sifir
farklilik bulunur, ancak sitokin üretiminde az miktarda degisiklikler bulunur. POP-15 ile
muamele edilen fareler, daha az IFN-y (statik olarak önemli), daha az GM-CSF ve
daha az IL-17 üretir. Ilaveten, fareler POP-15 ile muamele edildiginde, LNC içinde
proliferasyon ve sitokinlerin (IFN-y, GM-CSF ve IL-17) önemli bir inhibisyonu bulunur.
POP-22'e yönelik, sonuçlar, PBS farelerin oldukça düsük bir yanitindan dolayi, daha az
belirgindir. Bununla birlikte, POP-22 ve GVLP-28 ile bir ön muamelenin bir etkisinin
gözlemlenmesi mümkündür. Stimülasyon indeksi, POP-22 (Sekil 12 ve 14) ve GVLP-
28 (Sekil 14) ile LNC proliferasyonunda bir düsüs gösterir. Bu hücreler ile IL-17
üretiminin önemli bir inhibisyonu, fareler Pop-22 veya GVLP-28 ile önceden muamele
edildiginde ayni zamanda gözlemlenir.
Mategal ve Yöntemler
HLA-DRB1*1501 fareleri (DR2 fareleri) Lars Fugger (LS Madsen et al. A humanized
model for multiple sclerosis using HLA-DR2 and a human T-cell receptor. Nature genet
çikan DR2 fareleri, HLA-DRBt*1501 molekülü ifade eder ancak fare MHC molekülünü
Pepüder
Uzun peptitler ve 15-mer peptitleri GL Biochem Ltd (Sangay, Çin) tarafindan
sentezlenmistir ve -80°C'de dimetil sülfoksit (DMSO, Sigma-Aldrich, Saint Louis, MA)
içinde depolanmistir.
HLA-DRB1*1501,e baglanan peptitlerin arastirmasi
NetMHCII 2.2 Sunucusu
NetMHCII 2.2 sunucusu, yapay nöron aglari kullanilarak peptitlerin HLA-DRBt*1501'e
baglanmasini tahmin eder. Tahmin degerleri, nM IC50 degerlerinde verilir. Güçlü ve
zayif baglama peptitleri, çiktida belirtilir. Yüksek afinite baglama peptitleri, 50 nM^den
az bir ICSO degerine sahiptir ve zayif baglama peptitleri, 500 nM'den az bir ICSO
degerine sahiptir. Sonuç, bu sekilde hesaplanan tahmin skoru olarak gösterilir: 1-
Immün Epitop Veritabani (IEDB): konsensüs yöntemi
Her bir peptite yönelik, dört yöntemin (ARB, kombinatoryal kütüphane, SMM_align ve
Sturniolo) her birine yönelik bir siniflama yüzdesi, peptitin skorunun, SWISSPROT
veritabanindan seçilen bes milyon rastgele 15 merin skorlari ile kiyaslanarak
olusturulmustur. Küçük sayili bir siniflama yüzdesi, yüksek afiniteyi belirtir. Dört
yöntemin medyan siniflama yüzdesi akabinde konsensüs yöntemine yönelik
siniflamayi olusturmak üzere kullanilmistir. Web sitesi adresi:
httpzlltools.immuneepitope.0rg/analyze/html/mhc_lI_binding.html.
Uzun peptitlerin immünojenisitesinin belirlenmesi
Hazirlama ve EAE (Deneysel otoimmün ensefalomiyelit)
HLA-DRB1*1501 transjenik fareler, kuyrugun tabaninda sunkütanöz olarak PBS
(Lonza, Verviers, Belçika) içinde 100 pg uzun peptit veya sadece PBS içeren 100 pl ile
ve 4 mg/ml Mikobakterium tüberküloz (MTb, BD Difco, Oxford, BK) ile Tam Freund
Adjuvan (CFA: BD Difco, Oxford, BK) ile enjekte edilmistir. EAE çalismasina yönelik,
fareler hazirlama ile ayni zamanda ve 2 gün sonra 200ng bogmaca toksini ile enjekte
edilmistir. Fareler akabinde, her gün hastaliga yönelik takip edilmistir, tartilmistir ve
skorlanmistir.
Hücre kültürü
. günde, drenaj Ienfi dügümü ve dalak çikarilmistir ve splenositler ve lenf dügümü
hücreleri izole edilmistir ve 96 gözlü düz tabanli plakalarda X-vivo 15 ortaminda
(glutamin, penisilin ve steptomisin ile takviyelendirilmistir; Lonza, Verviers, Belçika)
kültürlenmistir. 200 pIIgÖZ içinde 0.5x106 hücre/göz profilerasyon deneyine yönelik
farkli peptit konsantrasyonlari ile kültürlenmistir.
Proliferasyon deneyi ve sitokin analizi
Kültür içinde 3 günden sonra, 60 pl üst faz hasat edilmistir (hücreleri bozmaksizin) ve
dondurulmustur. 20 uCi/ml ön seyreltinin (5 mCi stogu; PerkinElmer,Waltham, MA) 25
uI/göz tridiye timidini, 0.5 uCi/gözlük bir nihai konsantrasyon için hücrelere eklenmistir.
Hücreler, 37°C'de inkübe edilmistir. 18 saatten sonra, plakalar dondurulmustur.
Akabinde erimis plakalar hasat edilmistir ve ß-sayaç ile okunmustur (Wallac 1450
MicroBeta TriLux Sivi Sintilasyon Sayaci). Üst faz akabinde Th1/Th2 10plex
FlowCytomix Multiplex (Bender) fare ile analiz edilmistir.
T hücre klonlarinin olusumu
Hazirlama ve T hücre hatti kurulumu.'
0. günde, bes HLA-DRB1*1501 transjenik fare, kuyruk tabaninda 4 mg/ml
Mikobakterium tüberküloz ile CFA'da 100 ug uzun peptit ile enjekte edilmistir. Bir PBS
hazirlanmis kontrol grubu, hazirlamaya yönelik kontrol olarak kullanilmistir. 10. günde,
drenaj lenf dügümleri ve dalaklar çikarilmistir ve splenositler ve lenf dügüm hücreleri
izole edilmistir. Splenositler ve lenf dügüm hücreleri karisitirilmistir ve CD4 T hücreleri,
negatif saflastirma kiti (dokunulmamis CD4 T hücreleri; Miltneyi, Bergisch Gladbach,
Almanya) kullanilarak saflastirilmistir. CD4 T hücreleri akabinde yaklasik olarak 5x106
hücre/ml'de 1:1'Iik bir oranda HLA-DRB1*1501 farelerinden APC (Antijen sunan
hücreler) olarak isina maruz kalmis splenositler (3000 rad) ile ve bir 6 gözlü plaka
içinde 10 ug/ml'de bir uzun peptit ile yeniden stimüle edilmistir. Stimülasyon, fetal
buzagi serumuna (FCS) yönelik spesifik hücrelerin aktive edilmesini önlemek üzere X-
vivo 15 ortaminda yapilmistir. 4. günde, 20 U/ml rekombinant insan lL-2 (R&D,
Mineapolis, MN), hücrelere eklenmistir. 7. günde, tüm hücreler hasat edilmistir ve ölü
hücreler FicoII yogunluk gradyan ayirma (Histopaque 1083, Sigma-Aldrich, St Louis,
MA) yoluyla elimine edilmistir. Hücreler akabinde, 2:1'de APC:CD4 T hücrelerinin bir
orani ile DR2 farelerden isina maruz kalmis splenositler ile yeniden stimüle edilmistir.
Uzun peptit, 10 pg/ml'de kültüre eklenmistir. Bu defa, RPMI-%5 FCS (Biosera,
Ringmer, BK; hepes, penisilin, streptomisin, glutamin: Lonza; ve ß-merkaptoetanol:
gibco ile takviyelendirilmistir) kullanilmistir. 7. günde, hücreler hasat edilmistir, fikole
edilmistir ve kaynastirilmistir.
Kaynastirma:
1x106 CD4 T hücre hatti birlikte karistirilmistir ve sert bir pelete yönelik santrifüj
üzerindeki en yüksek kirma ayari kullanilarak bir 50 ml içinde serum içermeyen
ortamda 37°C'de yikanmistir. Üst faz dökülmüstür ve fazlalik, bir pipet ile çikarilmistir.
Hücreler geri kalan ortamin düsmesi amaciyla 5 dakika boyunca bir su banyosu içinde
birakilmistir ve akabinde bir pipet ile çikarilmistir. Hücre peleti yavas ancak
derinlemesine sekilde yeniden süspanse edilmistir. Akabinde, 1 ml 37°C PEG
(polietilen glikol, %40-50 solüsyon, Sigma-Aldrich, St Louis, MA), hücreler kapak
içindeki bir mini su banyosu içinde tutularak 45 saniye boyunca eklenmistir. Hücreler,
45 saniye boyunca 37°C'de inkübe edilmistir. 1 ml 37°C serum içermeyen ortam, tüp
girdap yapilarak döndürülürken, 30 saniye boyunca eklenmistir, akabinde 2 ml ayni
sekilde eklenmistir ve akabinde 3, 4, 10 ve 30 ml ayrica yukarida oldugu üzere
eklenmistir. Tüp oldukça yavas sekilde ters çevrilmistir ve 5 dakika boyunca 37°C'de
inkübe edilmistir. Hücreler, akabinde ara verilmeksizin, oda sicakliginda (RT) 1300
rpm'de 5 dakika boyunca santrifüjlenmistir. Üst faz dikkatli sekilde bir pipet ile
çikarilmistir (yaklasik olarak 1 ml pelet üzerinde birakilmistir). 50 ml oda sicakliginda
serum içermeyen ortam, hücre peleti yerinden oynatilmaksizin eklenmistir. Hücreler
yukarida oldugu üzere santrifüjlenmistir ve yikama, tam ortam ile tekrar edilmistir.
Akabinde hücreler 50 ml oda sicakliginda tam ortam %10-FCS içinde yeniden
süspanse edilmistir ve dört 96 gözlü düz tabanli plakalar (100 ul /göz) içinde
kaplanmistir. 38 ml tam RPMI-%10 FCS akabinde tüpe eklenmistir ve önceki adim,
37°C'de inkübe edilmis 3 dizi seyrelti (toplamda 12 plaka) ile iki defa sonuna kadar
tekrar edilmistir. 48 saatten sonra, 100 ul 2x HAT (Hipoksantin-aminopterin-timidin,
Sigma-Aldrich, Saint Louis, MA) ortami her bir göze eklenmistir. 6. gün ile hibridomlar
görünmeye baslamistir. Klonlar, stabil olana kadar HAT 1X ortaminda muhafaza
edilmistir, akabinde 2-3 hafta boyunca HT (Hipoksantin-timidin Sigma-Aldrich, Saint
Louis, MA) ortami içine ve akabinde tam RPMI içine çekilmistir. Klonlar, dengesiz (%90
FCS+%10DMSO) hale dönüsebilmelerinden dolayi düzenli olarak dondurulmustur.
Kloniarin antijen-spesifikiiginin degerlendirilmesi
100 ul hibridom hücreleri düz tabanli bir 96 göz plakanin gözleri içinde 5x104 MGAR
hücreleri (HLA-DRB1*1501 ifade eden insan hücre hatti, Health Protection Agency
Culture Collections, Salisbury, BK) ile kültürlenmistir. 10 ug/ml'de bir uzun peptit içeren
50 ul tam RPMI-%10FCS veya DMSO'nun (peptitin seyreltisi) ayni hacmi gözlere
eklenmistir. 48 saatten sonra, 120 ul üst faz çikarilmistir ve bir IL-2 ELISA (Enzime
bagli immünosorbent analiz) fare gerçeklestirilmistir. IL-2 olusturan klonlar kullanilan
antijeni tanimistir. Geri kalan üst fazlar -20°C'de dondurulmustur.
96 gözlü plakalar (Immunosorb 96 göz, Nunc, Roskilde, Danimarka) SOuI/göz
saflastirilmis siçan anti-fare IL-2 yakalama Ab (BD Biosciences, Oxford, BK) ile
kaplanmistir, karbonat tamponu içinde 12250 (3.569 NaZCOS (Sigma-Aldrich, Saint
Louis, MA), , 1L elgastat suyu; pH
9.5) seyreltilmistir ve 4°C`de bir gece inkübe edilmistir. PBS-Tween (1L 10x PBS, 9L
distile su, 0.5 ml Tween (Sigma-Aldrich, Saint Louis, MA)) içinde 2 yikamadan sonra,
200uI/göz PBS-%10 FCS eklenmistir ve 1 saat boyunca oda sicakliginda inkübe
edilmistir. PBS-Tween içinde 3 yikamadan sonra, 50 ul üst faz veya IL-2 standart (BD
Biosciences, Oxford, BK) seyreltiler (PBS-%10 FCS içinde) gözler içine eklenmistir ve
2 saat boyunca oda sicakliginda inkübe edilmistir. PBS-Tween (Sigma-Aldrich, Saint
Louis, MA) içinde 4 yikamadan sonra, %10 FCS/PBS içinde 1:1000 seyreltilmis
SOuI/göz biyotin siçan anti-fare IL2 (BD Biosciences, Oxford, BK) eklenmistir ve oda
sicakliginda 1 saat boyunca inkübe edilmistir. 4 yikamadan sonra, PBS içinde 1:1000
seyreltilmis Soul/göz ekstravidin peroksidaz (Sigma-Aldrich, Saint Louis, MA)
eklenmistir ve oda sicakliginda 30 dakika boyunca inkübe edilmistir. 4 yikamadan
sonra, 50uI/göz sübstrat solüsyonu* eklenmistir ve belirgin bir renk degisimi görülene
kadar oda sicakliginda inkübe edilmistir. Reaksiyon 50pI/göz 2M H2804 (BDH, Poole,
BK) kullanilarak durdurulmustur ve plakalar bir ELISA okuyucu (SpectraMax Pro,
Moleküler Cihaz, Sunnyvale, CA) ile 450 nm'de (referans 550nm) okunmustur.
DMSO içinde ergime 3,3',5,5'-Tetrametilbenzidin, Sigma-Aldrich, Saint Louis, MA), 6 ul
hidrojen peroksit (Sigma-Aldrich, Saint Louis, MA).
Antijen prosese bagimsiz sunum sistemi
Spesifik klonlar akabinde, sabit veya sabit olmayan MGAR hücreleri ile 15-mer
peptitlere (POP-1 ila POP-12) yanitlarina yönelik test edilmistir. Bu amaca yönelik, ayri
MGAR hücreler ile kültürlenir. MGAR hücre sabitlenmesine yönelik, 20x106 MGAR
hücreler oda sicakliginda 6 ml Paraformaldehit (PFA, BDH, Poole, BK) %05 (pH7) ile
dakika boyunca inkübe edilmistir ve akabinde 0.4M'de 6 ml Glisin (Fisher Scientific,
Loughborough, BK) reaksiyonu durdurmak üzere eklenmistir. Hücreler akabinde
yikanmistir ve RPMI-%1OFCS içinde yeniden süspanse edilmistir. RPMI-%10FCS
içinde seyreltmis her bir 15-mer peptitin 10ug/ml`si ayri gözlere eklenmistir. Peptit
yerine DMSO içeren bir göz, bir negatif kontrol olarak her bir klona yönelik kullanilmistir
ve uzun peptit içeren bir göz, bir pozitif kontrol olarak kullanilmistir. Kültür içinde 48
saatten sonra, 120 pl üst faz hasat edilmistir ve lL-2 üretimini degerlendirmek üzere
ELISA yoluyla analiz edilmistir.
Apitop muamelesi ile tolerans indüksiyonu
edilmistir. 0. günde,fareler, kuyruk tabaninda 4 mg/ml Mikobakterium tüberküloz ile
CFA'da 100 ug uzun peptit ile hazirlanmistir. 10 günden sonra, inguinal lenf dügümleri
ve dalak hasat edilmistir. LNC ile proliferasyon ve sitokin üretimi ve splenositler
akabinde yukarida açiklandigi üzere analiz edilmistir.
Bulusun açiklanan yöntemleri ve sisteminin çesitli modifikasyonlari ve varyasyonlari,
teknikte uzman kisiler tarafindan anlasilacaktir.
Bulusun tercih edilen spesifik düzenlemeler ile baglantili olarak açiklanmis olmasina
ragmen, belirtildigi gibi bulusun asiri derecede bu tür spesifik düzenlemelere
sinirlandirilmamasi gerektigi anlasilmalidir. Kimya veya moleküler biyoloji veya ilgili
alanlarda uzman kisilere açik sekilde olan bulusu gerçeklestirmeye yönelik açiklanan
modlarin çesitli modifikasyonlari, mevcut bulus tarafindan kapsanmak üzere amaçlanir.
DIZI LISTESI
<110> APITOPE INTERNATIONAL NV MERCK SERONO S.A.
<120> PEPTIT
<160> 33
<170› Patentln versiyon 3.5
<210> 1
< 211› 26
< 212› PRT
< 213› Homo sapiens
<400> 1
HL& Giu Ala Leu Thr Gly Thr Giu Lya Leu Ile Giu Thz Tyr Phe Ser
1 5 10 15
Lys Asn Ty: Gln Asp Tyr Glu Ty: Leu Ile
<210> 2
< 211› 28
< 212› PRT
< 213› Homo sapiens
<400> 2
Thz Trp Th: Thz Cys Gin Ser Ile Ala Phe Pzo Ser Lya Thr Ser Ala
1 5 10 15
Set Ile Gly Se: Leu Cya ala Asp Ala Azg Met Tyr
<210> 3
< 211› 28
< 212› PRT
< 213› Homo sapiens
<400> 3
Giy Vai Leu Pro Trp Asn Aia Phe Pro Giy Lya Vai Cys Giy Ser Aan
1 5 10 15
Leu Leu Ser Ile Cys Lya Thr Ala Glu Phe Gln Met
<210>4
< 211› 19
< 212› PRT
< 213› Homo sapiens
<400> 4
Ion Thr Gly Tbr glu Lys Leo Ile Giu îgr Tyr Ph& Sar Lys îgn Tyr
<210> 5
< 211› 19
< 212› PRT
< 213› Homo sapiens
<400> 5
Trp Thr Thz Cys Gln Ser Ile Ala Phe Pro Ser Lys Thr Sor Ala Ser
1 5 10 15
<210> 6
< 211› 15
< 212› PRT
< 213› Homo sapiens
<400> 6
Val Leu Pro Trp Asn Ala Phe Pro Gly Lys Val Cys Gly Ser Asn
1 5 10 15
<210> 7
< 211› 15
< 212> PRT
< 213› Homo sapiens
<400> 7
Leu Thr Gly Thr Giu Lys Leu Ile Glu Thr Tyr Phe Ser Lys han
1 5 10 15
<210> 8
< 211› 15
< 212› PRT
< 213› Homo sapiens
<400> 8
Thr Glu Lys Leu Ile Glu Thr Tyr Phe Ser Lys Asn Tyr Gin Asp
1 5 10 15
<210>9
< 211› 15
< 212› PRT
< 213› Homo sapiens
<400> 9
Glu Lys Leu Ile Glu Thr Tyr Phe Ser
<210> 10
< 211› 15
< 212› PRT
< 213› Homo sapiens
<400> 10
Trp Thr Thr Cys Gin Ser Ile Ala Phe
<210> 11
< 211› 15
< 212› PRT
< 213› Homo sapiens
<400> 11
Tht Thr Cya Gln Ser Ile Ala Phe Pro
<210> 12
< 211› 15
< 212› PRT
< 213› Homo sapiens
<400> 12
Tht Cys Gln Ser Ile Ala Phe Pro Ser
<210> 13
< 211› 15
< 212› PRT
< 213› Homo sapiens
<400> 13
Cya Gln Ser Ile Ala Phe Pro Ser Lys
<210› 14
<211> 15
<212> PRT
< 213› Homo sapiens
<400> 14
Gln Ser Ile Ala Phe Pro Ser Lya Thr Set Ala Ser Ile Gly Set
<210> 15
< 211> 15
< 212› PRT
< 213› Homo sapiens
<400> 15
Val Leu Pro Trp Asn Ala Phe Pro Gly Lys Val Cys Giy Set han
<210> 16
< 211> 276
< 212> PRT
< 213› Homo sapiens
<400> 16
<210> 17
< 211› 26
< 212> PRT
< 213› Homo sapiens
<400> 17
His Glu Ala Leu Thr Gly Thr Giu Lys Leu Ile Giu Thz Ty: Phe Ser
Lys Asn Tyr Gln Asp Tyr Glu Ty: Leu Ile
<210>18
<211> 32
< 212> PRT
< 213› Homo sapiens
<400> 18
Glu Giy Phe Ty: Thr Thr Giy Ala Val Axg Gin Ile Phe Gly Asp Ty:
Lya Thr Thr Ile Cys Gly Lys Gly Leu Ser Ala Thr Val Thr Gly Gly
<210>19
<211> 32
< 212> PRT
< 213> Homo sapiens
<400> 19
Lys Thr Thr Ile Cya Giy Lys Giy Leu Ser Ala Thr Val Thr Gly Giy
1 5 10 15
Gln Lys Gly Arg Gly Ser Arg Gly Gln His Gln Ala His Ser Leu Glu
25 30
<210> 20
< 211› 32
< 212› PRT
< 213› Homo sapiens
<400> 20
Gly Gin Lys Gly Azg Gly Ser Arg Giy Gin Hia Gin Ala His Ser Leo
1 5 10 15
Glu Arg Val Cys His Cys Leu Gly Lys Tip Leu Gly His Pro Asp Lys
25 30
<210> 21
< 211› 28
< 212› PRT
< 213› Homo sapiens
<400> 21
Thr Trp Tnz Thr Cys Gin Ser Ile Ala Phe Pzo Ser Lys Thr Ser Ala
1 5 10 15
Ser Ile Gly Ser Leu Cys Ala Asp Ala Azg Met Tyr
<210> 22
< 211› 28
< 212› PRT
< 213› Homo sapiens
<400> 22
rh: Ser Ala Ser Iie Giy Se: Leu Cys Ala Asp Ala Arg Met Tyr Giy
1 5 10 15
Vai Leu Pro Trp Aan Ala Phe Pro Gly Lys Val Cys
<210> 23
< 211› 28
< 212› PRT
< 213› Homo sapiens
<400> 23
Gly Va] Lou Pro Trp Aan Ala Phe Pro Gly Lys Val Cys Gly Sor Asn
Lou Lou Ser Ile Cys Lys Thr Âla Glu Ph& Gln Met
<210> 24
< 211› 17
< 212› PRT
< 213› Homo sapiens
<400> 24
Ala Thr Tyr Aan Phe Ala VaL Leu Lys Leu Met Giy Arg Giy In: Lya
1 5 10 15
<210> 25
< 211› 15
< 212› PRT
< 213› Homo sapiens
<400> 25
His Glu Ala Leu Thr Gly Thr Glu Lys Leu Ile Glu Thr Tyr Phe
1 5 10 l5
<210> 26
< 211› 15
< 212› PRT
< 213› Homo sapiens
<400> 26
Glu Ala Leu Thr Giy Thr Glu Lys Leu Ile Glu Thr Tyr Phe Ser
1 5 lü 15
<210> 27
< 211› 15
< 212› PRT
< 213› Homo sapiens
<400> 27
Ala Leo Thr Gly Thr Glu Lys Leu Ile Glu Th: Tyr Phe Ser Lys
1 5 10 15
<210> 28
< 211> 15
< 212> PRT
< 213› Homo sapiens
<400> 28
Thr Gly Thr Glu Lys Lou Ile GLu Thr Tyr Phe Ser Lys Asn Tyr
1 5 10 15
<210> 29
< 211› 15
< 212› PRT
< 213› Homo sapiens
<400> 29
Gly Thr Glu Lys Leu Ile Glu Thr Ty: Phe Ser Lys Asn Tyr Cin
1 5 10 15
<210> 30
< 211› 15
< 212› PRT
< 213› Homo sapiens
<400> 30
Lya Leu Ile Glu Thr Ty: Phe Ser Lys Asn Tyr Gln Asp Tyr Cin
1 5 10 15
<210> 31
< 211› 15
< 212› PRT
< 213› Homo sapiens
<400> 31
Leu Ile Glu Thr Ty: Phe Set Lya Asu Tyr Gln Asp Tyr Glu Tyr
1 5 10 15
<210> 32
< 211› 15
< 212> PRT
< 213› Homo sapiens
<400> 32
1 S 10 15
<210> 33
< 211› 15
< 212› PRT
< 213› Homo sapiens
<400> 33
Glu Thr Tyr Phe Ser Lys Asn Tyr Gln Asp Ty: Glu Tyr Leu Ile
1 5 1.0 l5
Claims (1)
- ISTEMLER . Bir peptit olup, özelligi bir MHC molekülüne in vitro baglanabilmesi ve antijen prosesi olmaksizin bir T hücresine sunulabilmesi ve asagidaki proteolipit protein (PLP) peptitlerinden seçilmesidir: . istem 1'e göre bir peptit olup, özelligi bir demiyelinizan hastaligin tedavisinde ve/veya önlenmesinde kullanima yönelik olmasidir. . istem 2”ye göre kullanima yönelik peptit olup, özelligi hastaligin multipl skleroz olmasidir. . Bir farmasötik bilesim olup, özelligi istem 1`e göre bir veya daha fazla peptit içermesidir.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB1300683.8A GB201300683D0 (en) | 2013-01-15 | 2013-01-15 | Peptide |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| TR201815667T4 true TR201815667T4 (tr) | 2018-11-21 |
Family
ID=47757994
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| TR2018/15667T TR201815667T4 (tr) | 2013-01-15 | 2014-01-13 | Peptit. |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | US20150352197A1 (tr) |
| EP (1) | EP2945965B8 (tr) |
| JP (2) | JP6407888B2 (tr) |
| KR (1) | KR102129763B1 (tr) |
| CN (1) | CN105102477B (tr) |
| AU (1) | AU2014206593B2 (tr) |
| CA (2) | CA2897894C (tr) |
| DK (1) | DK2945965T3 (tr) |
| ES (1) | ES2694660T3 (tr) |
| GB (1) | GB201300683D0 (tr) |
| HK (1) | HK1211595A1 (tr) |
| HU (1) | HUE040547T2 (tr) |
| IL (1) | IL239870B (tr) |
| MX (1) | MX369413B (tr) |
| PL (1) | PL2945965T3 (tr) |
| PT (1) | PT2945965T (tr) |
| RU (1) | RU2667428C2 (tr) |
| SG (1) | SG11201505530XA (tr) |
| TR (1) | TR201815667T4 (tr) |
| WO (1) | WO2014111841A2 (tr) |
| ZA (1) | ZA201504986B (tr) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA3072867A1 (en) * | 2017-08-14 | 2019-02-21 | Apitope Technology (Bristol) Limited | Method |
| WO2021144478A2 (en) | 2020-05-06 | 2021-07-22 | Imcyse Sa | Combination treatment for fumarate-related diseases |
| KR20240015672A (ko) | 2021-06-01 | 2024-02-05 | 임시스 에스에이 | 면역원성 펩티드를 사용한 개선된 치료 방법 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6037135A (en) * | 1992-08-07 | 2000-03-14 | Epimmune Inc. | Methods for making HLA binding peptides and their uses |
| US9340577B2 (en) * | 1992-08-07 | 2016-05-17 | Epimmune Inc. | HLA binding motifs and peptides and their uses |
| IL117976A0 (en) * | 1995-04-20 | 1996-08-04 | Brigham & Womens Hospital | Modulation of cytokine patterns of human autoreactive t-cell clones |
| CA2250361A1 (en) * | 1996-03-28 | 1997-10-02 | Barbara Wallner | Myelin oligodendrocyte glycoprotein peptides and uses thereof |
| EP1455816A4 (en) * | 2000-10-19 | 2007-03-28 | Epimmune Inc | HLA CLASS I AND II BINDING PEPTIDES AND THEIR USE |
| IL146016A0 (en) * | 2001-10-17 | 2002-07-25 | Yeda Res & Dev | Synthetic peptides and dna sequences and compositions comprising them for treatment of multiple sclerosis |
| ES2432369T3 (es) * | 2004-06-25 | 2013-12-03 | Id Biomedical Corporation Of Quebec | Composiciones y métodos para tratar trastornos neurológicos |
| US8188218B2 (en) * | 2006-10-27 | 2012-05-29 | University Of Kansas | Bi-functional peptides for multiple sclerosis treatment and diagnosis |
| US20120076808A1 (en) * | 2010-09-27 | 2012-03-29 | China Agricultural University | Combined antigen and dna vaccine for preventing and treating autoimmune diseases |
-
2013
- 2013-01-15 GB GBGB1300683.8A patent/GB201300683D0/en not_active Ceased
-
2014
- 2014-01-13 US US14/760,492 patent/US20150352197A1/en not_active Abandoned
- 2014-01-13 EP EP14703176.9A patent/EP2945965B8/en active Active
- 2014-01-13 CN CN201480009124.4A patent/CN105102477B/zh active Active
- 2014-01-13 RU RU2015134357A patent/RU2667428C2/ru active
- 2014-01-13 TR TR2018/15667T patent/TR201815667T4/tr unknown
- 2014-01-13 SG SG11201505530XA patent/SG11201505530XA/en unknown
- 2014-01-13 JP JP2015552189A patent/JP6407888B2/ja active Active
- 2014-01-13 AU AU2014206593A patent/AU2014206593B2/en active Active
- 2014-01-13 MX MX2015009086A patent/MX369413B/es active IP Right Grant
- 2014-01-13 PT PT14703176T patent/PT2945965T/pt unknown
- 2014-01-13 CA CA2897894A patent/CA2897894C/en active Active
- 2014-01-13 WO PCT/IB2014/058234 patent/WO2014111841A2/en active Application Filing
- 2014-01-13 PL PL14703176T patent/PL2945965T3/pl unknown
- 2014-01-13 ES ES14703176.9T patent/ES2694660T3/es active Active
- 2014-01-13 DK DK14703176.9T patent/DK2945965T3/en active
- 2014-01-13 HU HUE14703176A patent/HUE040547T2/hu unknown
- 2014-01-13 CA CA3154542A patent/CA3154542A1/en active Pending
- 2014-01-13 KR KR1020157020498A patent/KR102129763B1/ko active IP Right Grant
-
2015
- 2015-07-09 IL IL239870A patent/IL239870B/en active IP Right Grant
- 2015-07-10 ZA ZA2015/04986A patent/ZA201504986B/en unknown
- 2015-12-11 HK HK15112228.2A patent/HK1211595A1/xx unknown
-
2018
- 2018-07-27 JP JP2018141119A patent/JP2018193390A/ja not_active Withdrawn
-
2019
- 2019-03-26 US US16/365,365 patent/US20190275126A1/en not_active Abandoned
-
2021
- 2021-03-01 US US17/188,318 patent/US20220016226A1/en not_active Abandoned
-
2023
- 2023-08-11 US US18/448,678 patent/US20240148843A1/en active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20240148843A1 (en) | Peptide | |
| JP6476181B2 (ja) | ペプチド | |
| US10377800B2 (en) | Myelin oligodendrocyte glycoprotein (MOG) peptide | |
| EP1474443B1 (en) | Tolerogenic peptides from myelin basic protein | |
| WO2011071039A1 (ja) | Hla-dr4エピトープの同定と、関節炎治療への応用 |