TR201815486T4 - Üç-katmanlı yapıya sahip altlık ve bu altlığı içeren sulu yapışkan yama - Google Patents

Abstract

Mevcut buluş, bir macunumsu preparasyonu tutmak için bir iç fiber katmanın, geçiş deliklerine sahip bir film katmanının ve macunumsu preparasyondan sızmayı önleyen veya macunumsu preparasyondan bir sıvı bileşenin sızmasını önleyen hava geçiren bir dış lif katmanının birbirine yapıştırılmasıyla hazırlanan üç katmanlı bir yapıya sahip bir altlık ile ilgilidir ve ayrıca uzun bir süre uygulanabilecek olan altlığın kullanıldığı sulu bir yamayla ilgilidir.

Description

TEKNIK ALAN Mevcut bulus, bir macunumsu preparasyonu tutmak için bir iç fiber katmanin, geçis deliklerine sahip bir film katmaninin ve macunumsu preparasyondan sizmayi önleyen veya macunumsu preparasyondan bir sivi bilesenin sizmasini önleyen hava geçiren bir dis lif katmaninin birbirine yapistirilmasiyla hazirlanan üç katmanli bir yapiya sahip bir altlik ile ilgilidir ve ayrica uzun bir süre uygulanabilecek olan altligin kullanildigi sulu bir yamayla ilgilidir. ÖNCEKI TEKNIK Genel olarak, sulu bir yainanin yagli bir yamaya göre uzun süreli uygulanmaya uygun olmadigi düsünülmektedir. Sebeplerden biri, sulu bir yainada su buharlasmasinin kontrol edilmesinin zor olmasidir.

Sulu bir yamanin bir nem geçirgenligi, bir altligin özellikleri ile yüksek derecede iliskilidir. Örnegin, altlik olarak bir dokuma kumas veya bir dokunmamis kumas kullanildiginda, problem, yüksek nem geçirgenliginin, macunumsu preparasyondaki su içeriginin kisa bir sürede azalmasina neden olmasi ve macunumsu preparasyonu sertlestirmesidir ki bu da yapiskan gücün azalmasiyla sonuçlanmaktadir. Bu arada, plastik gibi bir film bir altlik olarak kullanildiginda, su buharlasinasini önemli ölçüde engelleyebilmektedir. Bununla birlikte, uzun bir süre uygulandiginda, siklikla etkilenen bir alan veya benzerinden sizan tere bagli olarak macunumsu preparasyonun yapisma basarisizligi meydana gelmekte ve bu da yamanin yapiskanliginin azalmasi ve nem ve benzerinden kaynakli döküntünün 3456103 Yukarida bahsedilen problemleri çözmek için, bir nem geçirgen film ve bir altligin hava geçirenliginin ayarlandigi bir fiberden olusan bir iki katmanli yapiya sahip bir altlik kullanilan bir sulu yama önerilmektedir (Patent Dokümanlari 1-3).

Ancak bahsedilen sulu yamanin depolanmasi sirasinda, macunumsu preparasyonda yer alan yag gibi bir bilesen, bir kirisiklik, bir kirilma ve benzeri kusurlara neden olacak sekilde bir film katmanina nüfuz etmekte veya bilesen film yüzeyinden sizinti yaparak yapiskanlik gibi sorunlara neden olmaktadir.

Ayni zamanda, bir filmin ve dokunmamis bir kumasin veya bir dokunmus kumasin yapraklanmasi ile hazirlanan bir altlikla ilgili olarak, filmde geçis deliklerinin olusturulmasiyla nemin kontrol edilmesi için bir deneme yapilmistir (Patent Dokümanlari 4-5). Bununla birlikte, söz konusu destekte, macunumsu preparasyonun fiziksel özelliklerine bagli olarak bazi durumlarda nem geçirgenliginin yeterli bir kontrolü saglanmayabilmektedir. Yani, daha az miktarda sivi bilesen içeren sert bir macunumsu preparasyon, dokunmus kumas veya dokunmamis kumas içerisine yeterince sizmamaktadir ve bu nedenle filmdeki geçis deliklerinin avantaji bazi durumlarda kullanilamamaktadir. Tersine, daha fazla miktarda sivi bilesen içeren bir yumusak macunumsu preparasyon kullanildiginda, macunumsu preparasyon veya sivi bir bilesen dokuma kumastan veya dokunmamis kumastan disari sizmakta ve nem geçirgenligi kontrolden çikmaktadir ve ayrica geçis deliklerinden gelen sizinti yapiskanlik gibi sorunlara ÖNCEKI TEKNIK DOKÜMANLARI PATENT DÖKÜMANLARI Patent Dokümani 1: Japon Patent Yayini A 8-217668 3456103 Patent Dokümani 2: Japon Patent Yayini A 10-298065 Patent Dokümani 4: Japon Patent Yayini A 6-116141 BULUSUN KISA AÇIKLAMASI BULUS TARAFlNDAN ÇÖZÜLECEK PROBLEMLER Mevcut bulusun amaci, hava geçirenliginin bir sonucu olarak, bir macunumsu preparasyon içerisindeki su buharlasmasinin ayarlandigi, macunumsu preparasyonun yapiskan gücünün uzun bir süre boyunca korunabilecegi ve yamanin uzun bir süre boyunca uygulanabilecegi uygun bir hava geçirenligine sahip, ilaç içeren bir yamada oldukça iyi bir ilaç salim özelligi sergileyen bir sulu yamayi saglamaktir ve ayrica bu sulu yamada kullanilan bir altligi saglamaktir.

PROBLEMLERIN ÇÖZÜLMESI IÇIN YOLLAR Mevcut bulus sahipleri yukarida belirtilen problemleri çözmek için ciddiyetle çalismis ve bir macunumsu preparasyonu tutmak için bir iç fiber katmanin, geçis deliklerine sahip bir film katmaninin ve macunumsu preparasyondan sizmayi önleyen veya macunumsu preparasyondan bir sivi bilesenin sizmasini önleyen hava geçiren bir dis lif katmaninin birbirine yapistirilmasiyla hazirlanan üç katmanli bir yapiya sahip bir altligin macunumsu preparasyondaki nemi istikrarli bir sekilde kontrol edebildigini kesfetmis ve yukarida bahsedilen problemlerin bu altlik tarafindan çözülebildigini bulmus ve nihayetinde mevcut bulusu tamamlamislardir.

BULUSUN ETKISI Bir macunumsu preparasyonu tutmak için bir iç Iiber katmanin, geçis deliklerine 3456103 sahip bir film katmaninin ve macunumsu preparasyondan sizmayi önleyen veya macunumsu preparasyondan bir sivi bilesenin sizmasini önleyen hava geçiren bir dis lif katmaninin birbirine yapistirilmasiyla hazirlanan üç katmanli bir yapiya sahip bir altliga sahip olan Istem l'e göre bir sulu yama ve iç fiber katman kenari üzerinde dagitilan bir su içeren macunumsu preparasyon uygun bir sekilde geleneksel sulu yamalara göre su içerigini kontrol edebilmekte ve asagidaki mükemmel etkileri ortaya koymaktadir.

~ Yama sürekli olarak uygun bir neme sahip bir cildi saglayabilmektedir.

° Yamanin kullanimi terleine direnci olmasi ve uygulama sirasinda bir egzersizle bile soyulma olasiliginin düsük olmasi ve uygulamadan sonra soyulmasi sirasinda ciltte herhangi bir macunumsu preparasyon kalintisi birakmamasi nedeniyle mükemmeldir.

° Yama, bir ilacin yamada bulundugu uzun süre boyunca terapötik bir etki saglayabilmektedir. 0 Diger etkiler asagidaki açiklamalarla daha anlasilir hale gelecektir.

SEKILLERIN KISA AÇIKLAMASI Sekil 1, üç katmanli yapiya sahip olan altligin ve Örnek Fde tarif edilen sulu yamanin çapraz kesitlerini sematik olarak göstermektedir. (A) ve (B) mevcut bulusa göre üç katmanli yapiya sahip olan altligin çapraz kesitlerini sematik olarak göstermektedir. (C) mevcut bulusun sulu yainasinin enine kesitini sematik olarak göstermektedir.

Sekil 2, Test Örnegi l-1”in her bir formülasyonunun su içeriginin degisimini göstermektedir. Sekil 3, Test Örnegi ll-1,in her bir formülasyonunun su içeriginin degisimini göstermektedir. Sekil 4, Test Örnegi Il-37ün her bir formülasyonunun in vitro deri geçirgenlik testinin sonucunu göstermektedir.

Sekil 5, Test Örnegi III'ün her bir formülasyonunun in vitro deri geçirgenlik testinin sonucunu göstermektedir.

Sekil 6, Test Örnegi IV-l'in her bir formülasyonunun su içeriginin degisimini 34562.03 göstermektedir. Sekil 7, Test Örnegi IV-3A,nin her bir formülasyonunun in vitro deri geçirgenlik testinin sonucunu göstermektedir.

Sekil 8, Test Örnegi IV-3B”nin her bir formülasyonunun in vitro deri geçirgenlik testinin sonucunu göstermektedir.

Sekil 9, Test Örnegi IV-43ün her bir formülasyonunun fare kani konsantrasyonu ölçümünün sonucunu göstermektedir.

Mevcut bulus asagidaki yönlerde sunulmaktadir. 1. Iç deliklere sahip bir film katmaninin bir iç fiber katman ve bir hava geçiren dis fiber katman arasinda yapraklandigi üç katmandan olusan bir sulu yama için bir 2. Iç fiber katmanin geçis deliklerine sahip bir iç fiber katman oldugu yukarida bahsedilen madde lae göre bir sulu yama için altlik, bahsedilen maddeler 1 veya 2°ye göre bir sulu yama için altlik. 4. Geçis deliklerinin açiklik alanlarinin film katmaninin her 1 cm2°si için 1-18 mm2 arasinda oldugu yukarida bahsedilen maddeler 1 ila 3,ten herhangi birine göre bir sulu yama için altlik.

. Geçis deligi alaninin her delik basina 0.01-0.8 mm2 arasinda oldugu yukarida bahsedilen maddeler 1 ila 4”ten herhangi birine göre bir sulu yama için altlik. 6. Film katmaninin bir iç fiber katman ve bir hava geçiren dis fiber katman arasinda yapraklandigi ve bir macunumsu preparasyonun altligin iç fiber katmani üzerinde yayildigi üç katmandan olusan bir altliga sahip olan bir sulu yama. 7. Altligin iç fiber katinaninin geçis deliklerine sahip olan bir iç fiber katmani oldugu yukarida bahsedilen madde 6°ya göre sulu yama. bahsedilen madde 6`ya göre sulu yama. 9. Altligin geçis deliklerinin açiklik alanlarinin film katmaninin her 1 cm2`si için 34562113 1-18 mm2 arasinda oldugu yukarida bahsedilen madde 6°ya göre bir sulu yama.

. Altligin geçis deliklerinin açiklik alaninin her delik basina 0.01-0.8 mm2 arasinda oldugu yukarida bahsedilen madde 6,ya göre bir sulu yama. 11. Altligin film katmaninin, macunumsu preparasyondaki su içeriginin % 30- 9091nin, 4 saat boyunca 40 °C7de inkübasyondan sonra kalabilecegi sekilde delindigi yukarida bahsedilen madde 6,ya göre bir sulu yama. 12. Macunuinsu preparasyonun bir ilaç içerdigi yukarida bahsedilen madde 6,ya göre bir sulu yama 13. Macunumsu preparasyondaki ilacin steroid olmayan bir antiflojistik veya lokal anestetik oldugu yukarida bahsedilen madde 6iya göre bir sulu yama. 14. Macunumsu preparasyondaki ilacin ketoprofen veya felbinak oldugu yukarida bahsedilen 6. Maddeye göre bir sulu yama.

. Macunumsu preparasyondaki ilacin lidokain içerdigi yukarida bahsedilen 6.

Maddeye göre bir sulu yama. Üç katmanli yapiya sahip olan bulusun söz konusu altligi, uygun bir yapistirici yöntemiyle Iilm katmaninin dis fiber katman üzerine yapistirilmasi ve iç fiber katmaninin film katmani üzerine yapistirilmasiyla hazirlanabilmektedir.

Iç fiber katmani macunumsu preparasyonu tutmak için yapraklanmaktadir. Iç fiber katmaninda kullanilan taban malzemesi, dokunmamis bir kumas veya dokuma bir kumas olabilmekte veya bir fiber bileseninin dogrudan püskürtülmesiyle hazirlanabilmektedir. Iç fiber katmanin malzemesi ve temel agirligi, iç Iiber katman suyu tutabildigi sürece sinirli degildir ve örnegin macunumsu preparasyon ve malzeme polietilen, polipropilen, polyester veya bir olefin elastoineri olabilmektedir ve tercih edilen temel agirlik 15-80 g / m2”dir.

Film katmani esas olarak su buharlasmasinin kontrol edilmesi için yapraklanmaktadir. Filin katmaninda kullanilan taban maddesinin malzemesi polietilen, polipropilen veya bir oleIin elastomeri ile örneklenebilmektedir ve kalinlik sinirli degildir, ancak 5-50 um tercih edilmektedir. 34562113 Dis fiber katmani macunumsu preparasyonun içeriden sizmasini veya macunumsu preparasyondan yayilan bir sivi bilesenin önlenmesi için yapraklanmaktadir.

Bahsedilen fiber katmanda kullanilan taban malzemesi, hava geçiren dokunmamis bir kumas veya dokuma kumas olabilmekte veya bir fiber bileseninin dogrudan püskürtülmesiyle hazirlanabilmektedir. Malzeme, yaygin bir yamada kullanilan hava geçiren bir fiber bilesen oldugu sürece sinirli degildir ve örnegin polietilen, polipropilen, polyester veya bir olefin elastomeri ile örneklenebilmektedir.

Ayrica, dis fiber katmaninin tercih edilen temel agirligi 15-80 g/m21dir.

Film katmanindaki delikler bir igne, bir lazer islemi veya benzeri ile olusturulabilmektedir. Delik açma islemi, filmin l cm2,si basina düsen açiklik alani (bundan böyle “açiklik alani” olarak anilacaktir), geçis deliklerinin sayisi ve delik basina geçis deliginin alanina bagli olarak belirlenmektedir. Bir olefin elastomeri olmasi durumunda, eger delikler igneyle delme gibi mekanik bir yöntemle açilmissa, elastomer filmin esnekligine bagli olarak açikligin sekli korunamamakta ve açikliklar kapanmaktadir. Buna göre, mekanik bir yöntem tercih edilmemektedir ve bu nedenle bir sicak igne islemi tercih edilmektedir. Çünkü açilis alani, geçis deliklerinin sayisi ve delik basina geçis deliginin alani, film kuvvetini ve altligin esnekligini etkileyen faktörlerdir ve bunlar uygun araliklarda ayarlanmalidir. Üç katmanli yapiya sahip olan bulusun söz konusu altliginda, film katmaninin 1 cm2°si basina olan açiklik alani tercihen 1-18 mm2 ve daha tercihen 1-10 mm2°dir.

Açma alani 1 mm2,den az oldugunda, altligin nem geçirgenligi çok düsük olmakta, macunumsu preparasyonun fiziksel özellikleri, inacunumsu preparasyondaki asiri neme bagli olarak bozulmakta ve cilt üzerinde macunumsu preparasyonun kalintisinin kalmasi gibi problemler kolaylikla ortaya çikmaktadir.

Ayrica, açiklik alani 18 mmbden daha büyük oldugunda, asiri bir nem buharlasmasi meydana gelmekte ve sonuç olarak, macunumsu preparasyon sertlesmektedir ve bu da yapiskan gücünün azalmasi gibi istenmeyen etkilere 34562.03 neden olmaktadir. Bu arada, bir kilavuz olarak, 1 cm2 basina geçis deliklerinin sayisi tercihen 5-90 ve daha tercihen 10-80 arasindadir. 1 cm2ideki geçis deliklerinin sayisi 5”ten az oldugunda, delik basina açiklik alani kaçinilmaz olarak genislemekte, nem dengesiz bir sekilde buharlasmaktadir ve stabil bir nem kontrolü imkansiz hale gelmektedir. Bu arada, 1 cm2 basina delik sayisi 90idan büyük oldugunda, film mukavemeti azalmakta ve film kirilma riski tasimaktadir.

Ayrica, delik basina geçis deligi alani tercihen 0.01-0.8 mmZ, daha tercihen 0.01- 0.01 mm2”den az oldugunda, düzgün delikler olusturmak zorlasmaktadir. Tersine, delik basina geçis deligi alani 0.8 mm2”den büyük oldugunda, macunuinsu preparasyon altliktan disari çikmaktadir.

Ek olarak, bu bulusun altligindaki iç fiber katmaninda geçis delikleri olusturulabilmektedir. Iç fiber katmanda geçis deliklerine sahip olan mevcut bulusa göre altlik, Sekil 1 (B),de sematik olarak gösterilmektedir. Bu durumda, geçis delikleri bir igne, bir lazer islemi veya benzeri ile olusturulabilmektedir.

Film katmaninin ve iç fiber katmanin her ikisinde de delikler olusturuldugunda, film katmanindaki geçis deliklerinin konumlari ve iç fiber katmandaki geçis deliklerinin konumlari eslestirilebilir veya eslestirilmeyebilir. Ancak, iç fiber katmanindaki geçis deliklerinin konumlarinin ve film katmanindaki geçis deliklerinin konumlarinin, perfore isleminin iç fiber katmaninin ve film katmaninin birlikte delinmesiyle altligin imalat isleminde sadece bir kez gerekli olmasi avantajina bagli olarak eslestirilmesi tercih edilmektedir. Dahasi, sonuç olarak, bir macunumsu preparasyon iç fiber katman tarafinda yapraklandiginde, macunumsu preparasyon iç fiber katmaninin geçis deliklerinden geçebilmekte, film katmaninin geçis deliklerini doldurabilmekte ve dis fiber katmanin hemen altina ulasabilmektedir. Bu nedenle, macunumsu preparasyon geçis deliklerini doldurdugu için, altlik uygulanan alanin hareketiyle esnese veya burussa bile altligin esnemesi veya sikismasi nedeniyle geçis deliklerinin kapanmamasi avantaji bulunmaktadir ve nem stabil bir sekilde kontrol edilebilmektedir. 3456103 Iç fiber katmanin açiklik alani, geçis deliklerinin sayisi ve iç fiber katmanda bir delik basina geçis deligi alani film katmaninin açiklik alanina, geçis deliklerinin sayisina ve delik basina geçis deligi alanina baglidir. saatten az oldugunda, macunumsu preparasyondaki su içerigi çok yükselmektedir, bu da macunumsu preparasyonun mukavemetinin azalmasi veya nemin vs. neden oldugu cilt tahrisi gibi olumsuz etkilere neden olmaktadir. Nem geçirgenligi 5000 g/m2'24 saatten daha fazla oldugunda ise yapiskanlik azalmaktadir.

Mevcut bulusun altliginin üç katmaninin yapraklanmasinda, film katmani ve iç fiber katmani, bir sicak mühür veya bir yapistirici madde kullanilarak birbirine yapistirilmakta, daha sonra delinmekte ve daha sonra, dis fiber katmani sicak mühür veya bir yapistirici madde kullanilarak bunlarin üzerine yapistirilmaktadir, veya film katmani delinmektedir, ve daha sonra iç fiber katmani ve dis fiber katmani sicak mühür veya bir yapistirici madde kullanilarak film katmani üzerine yapistirilinaktadir. Her durumda, dis fiber katmaninda bir geçis deligi olusturulmamalidir.

Mevcut bulusun altligina yayilan macunumsu preparasyon, yani iç fiber katman tarafi üzerine yapraklanan macunumsu preparasyon, ana içerik maddeleri olarak su ve suda çözünebilir bir yapistirici içermektedir ve eger gerekirse, bir kivam arttirici, bir çapraz baglama ajani, bir pH düzenleyici ajan veya benzerlerini de içermektedir. Yeterli yapiskanliga ve sekil tutma yetenegine sahip bir macunumsu preparasyon tercih edilmektedir.

Su, yapiskan ve kivam arttiriciyi çözmek için bir ortamdir ve bir cilde nem saglayarak bir neinlendirme etkisi yaratmaktadir. Toplam macunumsu preparasyon miktari basina su miktari tercihen % 20-70 ve daha tercihen % 30- 50,dir. 3456103 Yapistirici macunumsu preparasyonun yapiskanligini ayarlamaktadir ve suda çözünür polimerler arasindan seçilmektedir. Yapistirici poliakrilik asit, sodyum poliakrilat, kismen nötrlestirilmis poliakrilik asit veya benzerleri olabilmekte ve bunlar tek baslarina veya bunlarin iki veya daha fazlasinin bir kombinasyonu halinde kullanilabilmektedir. Toplam macunumsu preparasyon miktari basina yapistirici miktari tercihen % 3-25 'tir.

Kivam arttirici macunumsu preparasyonun sekil tutma yetenegini ayarlamakta ve suda çözünür polimerler arasindan seçilmektedir. Kivam arttirici, karboksimetilselüloz sodyum, hidroksipropilselüloz, hidroksi metilselüloz veya benzerleri olabilmekte ve bunlar tek baslarina veya bunlarin iki veya daha fazlasinin bir kombinasyonu halinde kullanilabilmektedir. Toplam macunumsu preparasyon miktari basina kivam arttirici miktari tercihen % 1-207dir. Çapraz baglama ajani ayrica, macunumsu preparasyonun yapiskanlik ve sekil tutma yetenegini, suda çözünür polimerlerin çapraz baglanmasiyla ayarlainaktadir. Çapraz baglama ajani olarak, zayif çözünür çok degerli bir metal tuzu uygundur ve dihidroksanüminyum aminoasetat, magnezyum aluminometasilikat, alüminyum hidroksit, sentetik hidrotalsit veya benzerleri olabilmekte ve bunlar tek baslarina veya bunlarin iki veya daha fazlasinin bir kombinasyonu halinde kullanilabilmektedir. Toplam macun hazirlama miktari basina çapraz baglama ajaninin miktari tercihen %0.01-5”tir.

Macunumsu preparasyon güçlü asit veya güçlü baz ise, uzun süreli uygulama sirasinda cilde asiri zarar verme riski vardir. Buna uygun olarak, macunumsu preparasyonun pH degerini zayif asit, nötr veya zayif alkaline ayarlamak için, macunuinsu preparasyonda uygun miktarda pH düzenleyici ajan bulunmaktadir.

Ayni zamanda, macunumsu preparasyon mevcut bulusa göre altlik üzerine yayildigi inevcut bulusa göre sulu yama su içeriginin bir tennostatik banyoda 40 °Clde 4 saat inkübasyondan sonra, baslangiçtaki miktarin tercihen % 30-90'1, 3456103 hazirlanmaktadir.

Ayrica, bahsedilen macunumsu preparasyon, terapötik olarak etkili bir ilaç içerebilmektedir. Ilaç, steroid olmayan bir anti-enflamatuar analjezik, bir kortikosteroid ajani, bir antihistaminik ajan, bir anti-kasinti maddesi, bir hipertansif ajan, bir lokal anestetik, bir antifungal ajan, bir antiepileptik ajan, bir vazodilatör ajan, bir hormonal ajan, bir kas gevsetici madde, bir uyarici madde, bir antivirüs maddesi ve benzerleri olabilmekte ve bunlardan bir veya daha fazlasi yer alabilmektedir.

Ek olarak, gerektiginde macunumsu preparasyonda bir dengeleyici madde, bir koruyucu, bir yag, bir sürfaktan veya benzeri yer alabilmektedir.

Altlik üzerindeki yapraklanmis macunumsu preparasyon bir astar ile kaplanmaktadir. Astar inacunumsu preparasyon yüzeyini stabil bir sekilde koruyabilmekte ve bir polietilen film, bir polipropilen film, bir polyester film, bir islenmis kagit ve benzerleri olabilmektedir.

Mevcut bulusun sulu yamasi, macunumsu preparasyonun, üç katmanli yapiya sahip olan altligin iç fiber katman tarafi ile astar arasinda sikistirilmasi ve yayilmasi ile hazirlanmaktadir. O zaman, macunumsu preparasyon katmaninin kalinligi 300-1500g/in2 seklinde ayarlanabilmektedir. Özellikle, mevcut bulusun altligi, nispeten ince bir macunumsu preparasyon altlik üzerine yayilsa bile, mükemmel bir yapisma stabilitesi ve bir ilacin kalici bir farmakolojik etkisini gösterebildiginden, macunumsu preparasyonun kalinligi tercihen 300- yama uygulama yerine bagli olarak uygun bir sekilde delinmekte ve bir yama olarak kullanilmaktadir. ÖRNEKLER 34562.03 Her ne kadar mevcut bulus asagida verilen örneklerle açiklansa da, mevcut bulusun bu Örnekler ile herhangi bir sekilde sinirlandirilmasi amaçlanmamistir.

Ornek göm.: 1 Fiber katman olarak 30 g/mZ polietilen dokunmamis kumasa 15 um polietilen film (etilen-l-okten kopolimeri) sicak mühürle kapatilmis ve sicak bir igne ile delinmistir. Ayrica, 16 delik/cm2, 0.13 mmZ/delik degerinde bir delik alani ve 2.5 mmz/cm2 degerinde bir açiklik alanina sahip üç katmanli bir yapidaki bir altligin elde edilmesi için dis fiber katman olarak 30 g/m2 polietilen dokunmamis kumas, yüzeyi iç fiber katmanin karsisinda olacak sekilde film üzerinde bir yapiskan madde ile kismen sikistirilmistir.

Bu altligm nem geçirgenligi, Japon Endüstriyel Standartlari (JIS) L10997da tarif edilen yönteme göre ölçülmüstür. Bu altligm nem geçirgenligi 994 g/m2 ° 24 sa olarak bulunmustur.

Daha sonra 400.2 g gliserine, 40 g kismen nötralize edilmis poliakrilik asit, 40 g karboksimetil-selüloz sodyum, 3 g hidroksipropilselüloz, 3 g hint yagi, 1 g polioksietilen sorbitan monolorat ve 0.6 g dihidroksanüminyum aminoasetat ilave edilmis ve yayilmistir (polimer dispersiyonu). Daha sonra 435 g saflastirilmis suya, 50 g poliakrilik asit, 5 g tartarik asit ve 0.7 g disodyum edetat eklenmis ve karistirilmistir ve elde edilen çözeltiye, 20 g pr0pilen glikol içinde 1 g metilparaben ve 0.5 g propilparaben çözeltisi eklenmis ve karistirilmistir. Bu karistirilmis çözeltiye, önceden hazirlanmis polimer dispersiyonu yavasça karistirilarak ilave edilmis ve karisim bir macunumsu preparasyon hazirlamak için homojen hale gelene kadar karistirilmistir.

Bu macunumsu preparasyon üç katmanli yapiya sahip olan altligin iç fiber katman tarafi ile astar olarak polipropilen film (50 um) arasinda sikistirilmis ve yayilmistir ve böylece agirlik yaklasik 500 g/m2 olmustur ve istenen sulu bir 34562113 yamanin elde edilmesi için 10 cm X 14 cm boyutunda delinmistir. Elde edilen yama bir ambalaj paketi içerisine kapatilmis ve oda sicakliginda saklanmistir. Örnekler 2 ila 8 Delik alaninin ve açiklik alaninin sicak bir igne kullanilarak delme islemiyle ayarlandigi üç katmanli yapiya sahip olan altlik hazirlanmis ve her altligin nem geçirgenligi ölçülmüstür.

Her bir altligin delik alani, açiklik alani ve ölçülen nem geçirgenligi Tablo 17de gösterilmektedir.

Ayrica, her bir altligin kullanilmasiyla, Örnek 1'dekiyle ayni sekilde hazirlanan macunumsu preparasyon, her bir Örnegin sulu yamasini hazirlamak için altlik üzerine yayilmistir. Elde edilen her yama bir ambalaj paketi içerisinde kapatilmis ve oda sicakliginda saklanmistir.

Karsilastirmali Örnek (Kars.) 1 Altlik olarak bir polyester dokunmamis kumas (temel agirlikzlûûg/mz) kullanilarak, Örnek lidekiyle ayni sekilde hazirlanan macunuinsu preparasyon, Karsilastirmali Örnek l,deki yamayi hazirlamak için altlik üzerine yayilmistir.

Elde edilen yama bir ambalaj paketi içerisinde kapatilmis ve oda sicakliginda saklanmistir.

Karsilastirmali Örnek 2 Burada % 60 rayon,% 28 polietilen ve % 12 polipropilenden olusan dokunmamis bir kumasa, etilenemetil metakrilat sicak mühürlendi ve bir altlik hazirlamak üzere kalinlik 15 am oldu.

Bu altligin nem geçirgenligi Tablo 1`de gösterilmektedir. 3456103 Bu altligin kullanilmasiyla, Örnek l°dekiyle ayni sekilde hazirlanan macunumsu preparasyon, Karsilastirmali Örnek 23nin sulu yamasini hazirlamak için altlik üzerine yayilmistir. Elde edilen yama, bir ambalaj paketi içerisinde kapatilmis ve Karsilastirmali Örnek 3 Polietilen ile %50 kalsiyum karbonat karistirilmis ve bir mikro gözenekli membran filmi hazirlamak için kalinligin 40 um olacagi sekilde esnetilmistir. Bu filme, Karsilastirmali Örnek 3”teki altligi hazirlamak için 45 g/m2 polietilen dokunmamis kumas yapistirilmistir.

Bu altligin nem geçirgenligi Tablo l,de gösterilmektedir.

Bu altligin kullanilmasiyla, Örnek lldekiyle ayni sekilde hazirlanan macunumsu preparasyon, Karsilastirmali Örnek 3,1'in sulu yamasini hazirlamak için altlik üzerine yayilmistir. Elde edilen yama, bir ambalaj paketi içerisinde kapatilmis ve Bu altlik Patent Dokümani 5'te yer alan açiklamaya istinaden hazirlanmistir.

Test Örnegi 1- l. Yamadaki su içeriginin ölçülmesi Örnek 1-8 ve Karsilastirmali Örnek 1-3°ün her bir yamasi, 40 °C°de kuru bir durumda saklanmis ve her bir yamanin agirligi, zamanla ölçülmüs ve macunumsu preparasyondaki su içeriginin degisikligini elde etmek için azalan su miktarina dönüstürülmüstür. Sonuçlar Sekil 2”de gösterilmektedir. Sekilde baslangiçtaki su içerigi %100 olarak ayarlanmakta ve su içerigi baslangiç degerinin %,si olarak gösterilmektedir. Ayni zamanda, 4 saat kurutulduktan sonra macunumsu preparasyonun su içeriginin degeri Tablo l,de gösterilmektedir. 34562.03 Test Örnegi I-2. Yamanin yapisma gücü testi Örnek 4, 5 ve 7 ve Karsilastirmali Ömek 1 ve 3”ün her bir yamasi ile ilgili olarak, yapisma gücü Japon Endüstriyel Standartlari (JIS) Z0237”de tarif edilen yönteme göre ölçülmüstür.

Ayrica, yukarida bahsedilen formülasyonlarin her biri, 40 °C`de kuru bir durumda saklanmis ve yapiskan gücünün degisimi, zamanla belirlenmistir. Test sonuçlari Tablo 29de gösterilmektedir. Tablodaki yapiskanlik gücü macunumsu preparasyon yüzeyi üzerinde durmus olan bir çelik bilyenin agirligi (g) bazinda gösterilmektedir. Ayrica, parantez içindeki deger, 4 saat boyunca 40 ° C'de kurutulduktan sonra her bir formülasyonun macunumsu preparasyon içerisindeki su içerigidir (baslangiç degerinin % ”si).

Delik Açiklik Altligin Nem 4 saat boyunca 40 ° Clde kurutulduktan Alani Alani Geçirgenligi sonra macunsu preparasyonun (mmz) (mmz/cm2 (g/m2-24 saat) içerisindeki su içerigi (baslangiç ) degerinin % °si). 3456103 Kuruma Zamani 0 saat 2 saat 4 saat 8 saat Test Örnegi 1-3. Yamanin uygulanabilirlik degerlendirmesi testi Örnek 4 ve 5 ve Karsilastirmali Örnek 1 ve 2”nin her bir yamasinin test formülasyonu, her bir yamanin uygulanabilirligini degerlendirmek için 24 saat boyunca üç saglikli yetiskin erkege uygulanmistir. Sonuçlar Tablo 3 'te gösterilmektedir.

Tablo 3 Örn. 4 Uygulama esnasinda Uygulama esnasinda Yamanin çevresi uygulamadan 15 soyulma ve soyulma soyulma ve soyulma saat sonra hafifçe soyuldu. Deri esnasinda da esnasinda da üzerinde macunumsu preparasyon macunumsu preparasyon maeunumsu kalintisi gözlenmedi. kalintisi gözlenmedi. preparasyon kalintisi gözlenmedi. Örn. 5 Uygulama esnasinda Uygulama esnasinda Yamanin çevresi uygulamadan 20 soyulma ve soyulma soyulma ve soyulma saat sonra hafifçe soyuldu. esnasinda da esnasinda da Macunumsu preparasyonun yaklasik macunuinsu preparasyon macunumsu %5,i soyulina esnasinda deri kalintisi gözlenmedi. preparasyon kalintisi üzerinde kaldi. gözlenmedi.

Kars. 1 Yama uygulamadan 9 Yama uygulamadan Yamanin yaklasik %5075i saat sonra tamamen 13 saat sonra uygulamadan 24 saat sonra soyuldu. soyuldu. tamamen soyuldu. Macunumsu preparasyon soyulina esnasinda deriye iyice yapisti ve aci meydana geldi. 3456103 Uygulama esnasinda soyulma gözlenmedi.

Macunsu preparatinin yaklasik %10,u soyulma esnasinda deri üzerinde Yama uygulamadan 17 saat sonra tamamen soyuldu.

Uygulamadan yaklasik 15 saat sonra macunumsu preparasyon oldukça sisti ve altligin kayina durumu olustu. Macunumsu preparasyonun yaklasik %30,u soyulma esnasinda kaldi. deri üzerinde kaldi.

Tablo Zlde gösterildigi gibi, Ömeklerin tüm yamalari mükemmel yapisma güçlerini korumustur. Bu sonucun, Sekil 2”de gösterildigi gibi, Ömeklerin her bir yamasindaki macun hazirligindan asamali ve stabil su buharlasmasina bagli olarak macunumsu preparasyonun yapiskanligindaki küçük degisiklikten kaynaklandigi düsünülebilir.

Bu arada, Karsilastirma Örnek 1 ve 3”ün her iki yamasinin yapisma güçleri önemli ölçüde azalmistir. Karsilastirmali Örneklerin bu formülasyonlari ile ilgili bu sonucun, macunumsu preparasyonda çözünen suda-çözünür polimerlerin yari katilasmasi gibi olgulara neden olacak sekilde, macunumsu preparasyondaki hizli su buharlasmasindan kaynaklandigi düsünülmektedir.

Ayrica, Tablo 3% gösterilen uygulanabilirlik testinin sonucu, Ömeklerin yamalarinin Karsilastirmali Ömeklerin yamalarindan uygulanabilirlik açisindan çok daha mükemmel oldugunu göstermistir. Yani, bu bulusun Örneklerinin her bir yamasi, formülasyonun neredeyse hiç soyulmamasini ve 24 saat uygulamadan sonra soyulina esnasinda neredeyse hiç macunumsu preparasyon kalintisinin kalmamasini saglamaktayken, Karsilastirmali Örnek 1 ve 2”nin her bir yamasi, formülasyonun deriden önemli ölçüde soyulmasina neden olmustur ve bazi durumlarda 24 saat uygulama için uygun olmadigi kanitlanmistir. Özellikle, Karsilastirmali Örnek 1°in formülasyonu ile ilgili olarak, bazi Sujeler soyulmadaki agridan sikayetçiydiler ve uygulama sirasinda hizli su buharlasmasina bagli olarak macunumsu preparasyonun fiziksel özelliklerinde 34562.03 büyük bir degisiklik gözlemlenmistir. Ayni zamanda, Karsilastirmali Örnek 2,nin yamasi ile ilgili olarak soyulma sirasinda önemli miktarda macunumsu preparasyon kalintisi, Karsilastirmali Örnek 2”nin yamasindaki altligin macunumsu preparasyonun nemini yeterince kontrol edemedigini ve macunumsu preparasyonun fiziksel özelliklerinin önemli ölçüde bozulmasina yol açtigini kanitlamistir.

Iç fiber katman olarak 30 g/m2 polietilen dokunmamis kumasa 20 pm polietilen film (etilen-l-okten kopolimeri) sicak mühürle kapatilmis ve sicak bir igne ile delinmistir. Ayrica, 32 delik/cm2, 0.099 mmZ/delik degerinde bir ortalama delik alani ve 3.7 mmZ/cm2 degerinde bir açiklik alanina sahip üç katmanli bir yapidaki bir altligin elde edilmesi için dis fiber katman olarak 50 g/m2 polietilen dokunmamis kumas, yüzeyi iç fiber katmanin karsisinda olacak sekilde film üzerinde bir yapiskan madde ile kismen sikistirilmistir. Bu altligin nem geçirgenligi 3700 g/m2-24 sa”dir.

Daha sonra bir macunumsu preparasyon hazirlanmistir. 390 g gliserine 40 g kismen nötralize edilmis poliakrilik asit, 40 g karboksimetilselüloz sodyum, 2.5 g hidroksipropilselüloz ve 07 g dihidroksafenon aminoa-asetat ilave edildi ve yayildi (polimer dispersiyonu). disodyum edetat çözeltisine, 5 g krotamiton, 5 g diizopro-panolamin, 5 g N-metil- 2-pir01id0n ve 5 g saflastirilmis su karisimi içerisinde çözdürülmüs 3 g ketoprofen çözeltisi ve 10 g propilen glikol içerisinde çözdürülmüs 1 g inetilparaben ve 0.5 g propilparaben çözeltisi ilave edilmis ve karistirilmistir.

Bu karisima, önceden hazirlanmis dispersiyon yavas yavas karistirilarak ilave edilmis ve karisim bir macunumsu preparasyon hazirlamak için homojen hale 34562.03 Bu macunumsu preparasyon üç katmanli yapiya sahip olan altligin iç fiber katman tarafi ile 50 pm polipropilen film arasinda sikistirilmis ve yayilmistir ve böylece agirlik yaklasik 300 g/m2 olmustur ve Örnek 9"daki yamanin elde edilmesi için 10 cm x 14 cm boyutunda delinmistir. Elde edilen yama bir ambalaj paketi içerisine kapatilmis ve oda sicakliginda saklanmistir. Örnekler 10 ila 18 Tablo 47te gösterilen macunumsu preparasyon bilesimine göre, Örneklerin her bir yamasi Örnek 9,1a ayni yöntemde hazirlanmistir.

Kismen nötralize edilmis 4 4 4 4 4 4 4 4 poliakrilik asit Propilen glikol l 1 l 1 1 1 1 1 Sorbitol 20 20 m aminoasetat 34562.03 agirligi (g/mz) Karsilastirmali Örnekler 4 ila 7 Polyester bir dokuninamis kumasin (temel agirlik: 100 g/mz) altlik olarak kullanilmasiyla Karsilastirmali Örneklerin her bir yamasi Tablo 5,te gösterilen macunumsu preparasyon bilesimine göre Örnek 9 ile ayni yöntemde hazirlanmistir.

Kismen nötralize edilmis 4 4 4 4 poliakrilik asit Poliakrilik asit 5 5 5 5 Karboksimetilselüloz sodyum 4 4 4 4 Hidroksigropilselülöz 0.25 0.25 0.25 Gliserin 39 39 39 39 Propilen glikol 1 l 1 1 Sorbitol Krotamiton 0.5 0.5 0.5 0.5 Diizopropanolamin 0.5 0.5 0.5 0.5 N-Metil-Z-pirolidon 0.5 0.5 0.5 0.5 Tartarik asit 0.5 0.5 0.5 0.5 mililrlggçagen 0. l 0. 1 0.1 0.1 Propilparaben 0.05 0.05 0.05 Ketoprofen 0.3 0.3 0.3 0.3 Su Içerigi (%) - - - - 34562113 Test Örnegi II-l. Yamanin su içerik testi Örnek 9-12 ve Karsilastirmali Örnek 4-7”nin her bir yamasi, 40 ° C`de kuru bir durumda saklanmis ve her bir yamanin agirligi, zamanla ölçülmüs ve macunumsu preparasyondaki su içeriginin degisikligini elde etmek için azalan su miktarina dönüstürülmüstür. Sonuçlar Sekil 35de gösterilmektedir. Sekilde baslangiçtaki su içerigi %100 olarak ayarlaninakta ve su içerigi baslangiç degerinin %,si olarak gösterilinektedir.

Test Örnegi II-2A. Yamanin yapisma gücü testi Örnek 9-12 ve Karsilastirmali Örnek 4-7”nin her bir yamasi ile ilgili olarak, yapisma gücü Japon Endüstriyel Standartlari (JIS) Z02379de tarif edilen yönteme göre ölçülmüstür. Ayrica, yukarida bahsedilen formülasyonlarin her biri, 40 °C`de kuru bir durumda saklanmis ve yapiskan gücünün degisimi, zamanla belirlenmistir. Test sonuçlari Tablo 6,da gösterilmektedir. Tablodaki yapiskanlik gücü macunumsu preparasyon yüzeyi üzerinde durmus olan bir çelik bilyenin agirligi (g) bazinda gösterilmektedir. Ayrica, parantez içindeki deger, 4 saat boyunca 40 0 @de kurutulduktan sonra her bir formülasyonun macunumsu preparasyon içerisindeki su içerigidir (baslangiç degerinin %°si).

Kuruma zainani 0 2 4 8 3456103 Kars.7 (%192) 22g 12g 8g Sg Test Örnegi II-2B. Yamanin yanisma gücü testi Örnek 13-183in her bir yamasi ile ilgili olarak, yapisma gücü Japon Endüstriyel Standartlari (JIS) ZOZ37°de tarif edilen yönteme göre ölçülmüstür. Ayrica, yukarida bahsedilen formülasyonlarin her biri, 40 °Clde kuru bir durumda saklanmis ve yapiskan gücünün degisimi, zamanla belirlenmistir. Test sonuçlari Tablo 7°de gösterilmektedir. Tablodaki yapiskanlik gücü macunumsu preparasyon yüzeyi üzerinde durmus olan bir çelik bilyenin agirligi (g) bazinda gösterilmektedir. Ayrica, parantez içindeki deger, 4 saat boyunca 40 °C”de kurutulduktan sonra her bir formülasyonun macunumsu preparasyon içerisindeki su içerigidir (baslangiç degerinin %7si). 3456103 Test Örnegi II-3. Tüvsüz farede ketoprofen iceren vamanin in vitro kesilmis deri geçirgenlik testi Örnek 10 ve 12 ve Karsilastirmali Örnek 5 ve 7anin her bir yamasi, test formülasyonunu elde etmek için 14 mm çapinda yuvarlak bir sekilde delininistir.

Bir tüysüz farenin kesilmis derisi, Franz difüzyon hücresine konulmus ve her test formülasyonu, kesilen cildin üst kismina uygulanmistir. Reseptör fosfat tamponu ile doldurulmus, reseptör solüsyonu zaman bazli örneklenmis, ve örnek çözeltideki ketoprofen miktan ölçülmüs ve kesilen cilde nüfuz eden miktara Kuruma zamani 0 2 4 8 dönüstürülmüstür. Sonuçlar Sekil 4°te gösterilmektedir. 3456203 (1) Macunsu Preparasyonun kalinligi ve yapiskan gücü Tablo 6,n1n sonuçlarinda gösterildigi gibi, Ömeklerin yamalari yapiskanlik bakimindan tüm macunumsu preparasyon kalinliklarinda Karsilastirmali Ömeklerin yamalarindan daha mükemmel olmustur. Özellikle, 500 g/m2 veya daha az kalinliktaki macunumsu preparasyonlarini içeren Karsilastirmali Ömeklerin formülasyonlari, 8 saat kurutulduktan sonra neredeyse hiç yapiskan gücü göstermezken, macunumsu preparasyon kalinliginin 300g/m2 oldugu Örnek formülasyonlari, IOOOg/m2 kalinliga sahip Karsilastirmali Örnek fonnülasyonuna kiyasla ayni veya daha mükemmel yapistirici gücü sergilemistir. (2) Macunsu preparasyonun su içerigi ve yapisina gücü Tablo 7°de gösterildigi gibi, Ömeklerin tüm formülasyonlarinin mükemmel yapiskanlik gösterdigi kanitlanmistir. Özellikle, nispeten düsük su içerigine sahip olan (baslangiç su içerigi: %30 veya %50) Örnekler l3-16”nin formülasyonlarinin, yapisma stabilitesinde mükemmel oldugu kanitlanmistir. ii) Ilaç salim özelligi Sekil 4,te gösterildigi gibi, Ömeklerin her bir formülasyonu, Karsilastirma Örneklerinin her bir formülasyonundan daha mükemmel ketoprofen salim özelligi sergilemistir. Özellikle, Ömekteki yama, ayni macunumsu preparasyon kalinligina sahip Karsilastirma Ömekteki yama ile karsilastirildigi zaman (Ömekteki yama ile ilgili testin baslamasindan 24 saat sonra nüfuz eden ilacin küinülatif miktari / Karsilastirmali Ömekteki yama ile ilgili testin baslamasindan 24 saat sonra nüfuz 34562.03 eden ilacin kümülatif miktari) Karsilastirmali Örnekteki yamaya göre Örnekteki yama ince forrnülasyonlar (500 g/mz) arasindaki karsilastirmada, 2.7 kat daha yüksek bir geçirgenligi sergilemis ve kalin fonnülasyonlar (1000g/m2) arasindaki karsilastirmada, 1.8 kat daha yüksek bir geçirgenligi sergilemistir. Yani, Ömek formülasyonunun, özellikle ince fomiülasyonlar arasindaki karsilastirmada, Karsilastirmali Örnek formülasyonundan daha yüksek ilaç salim özelligini gösterdigi bulunmustur. Örnekler 19 ve 20 Örneklerin her bir sulu yamasi, Tablo 8'de gösterilen formüle göre Örnek 9 ile ayni yöntemde hazirlanmistir.

Karsilastirinali Örnekler 8 ve 9 Altlik olarak bir polyester dokunmamis kumas (temel agirlik: 115g/m2) kullanilarak, Karsilastirmali Örneklerin her bir sulu yamasi Tablo 8,de gösterilen formüle göre Örnek 8 ile ayni yöntemde hazirlanmistir. 34562.03 Om. 19 Om. 20 Kars. 8 Kars. 9 Kismen çapraz bagli poliakrilik asit 2 2 2 2 Kismen nötrlenmis poliakrilik asit 1.5 1.5 1.5 1.5 Gliserin 15 15 15 15 Propilen glikol 3.0 3.0 3.0 3.0 Krotamiton 0.5 0.5 0.5 0.5 Diizopropanolamin 3.0 3.0 3.0 3.0 Tartarik asit 0.2 0.2 0.2 0.2 Disodyum edetat 0.1 0.1 0.1 0.1 Magnezyum alüminometasilikat 1.0 1.0 1.0 1.0 Metilparaben 0.1 0.1 0.1 0.1 Felbinak 0.5 0.5 0.5 0.5 Su Içerigi (%) - - - - Test Örnegi 111. Felbinak-iceren vamamn kesilmis deri geçirgenlik testi Örnek 19 ve 20 ve Karsilastirmali Örnek 8 ve 9°un her bir yamasi 14 mm çapinda yuvarlak biçimde delinmis ve Test Örnegi II-3 gibi ayni teste tabi tutulmus ve her bir formülasyondaki felbinak salim özellikleri incelenmistir. Sonuçlar Sekil 5,te gösterilmektedir. - llaç-salim özelligi Sekil 5,te gösterildigi gibi, Örneklerin her bir formülasyonu, Karsilastirma Örneklerinin her bir formülasyonundan daha mükemmel felbinak salim özelligi 34562113 sergilemistir. Ömekteki yama, ilaç-salim özelligi bakimindan Karsilastirma Ömekteki yama ile karsilastirildigi zaman (Örnekteki yama ile ilgili testin baslamasindan 24 saat sonra nüfuz eden ilacin kümülatif miktari/Karsilastirmali Örnekteki yama ile ilgili testin baslamasindan 24 saat sonra nüûiz eden ilacin kümülatif miktari) Karsilastirmali Ömekteki yainaya göre Örnekteki yama ince formülasyonlar (500 g/mz) arasindaki karsilastirmada ve kalin formülasyonlar (1000g/m2) arasindaki karsilastirmada, 2.7 kat daha yüksek bir ilaç salimini sergilemistir ve böylece felbinak-salimi özelligi açisindan daha mükemmel formülasyonlar oldugu kanitlanmistir. Örnekler 21 ila 23 Örneklerin her bir sulu yamasi, Tablo 93da gösterilen formüle göre Örnek 9 ile ayni yöntemde hazirlanmistir.

Karsilastirmali Örnekler 11 ila 13 Altlik olarak bir polyester dokunmamis kumas (temel agirlik: 125 g/mz) kullanilarak, Karsilastirmali Örneklerin her bir sulu yamasi Tablo 9'da gösterilen formüle göre Örnek 9 ile ayni yöntemde hazirlanmistir.

Poliakrilik asit 2 2 2 2 2 2 Karboksimetilselüloz 5 5 5 5 5 5 Propilen glikol 5 5 5 5 5 5 34562.03 Lidokain 5 5 5 5 5 5 agirligi (g/m2) Su Içerigi (%) - - - - - - Test Örnegi IV-l. Yamanin su içerik ölçüm testi Örnek 2] ve 22 ve Karsilastirmali Örnek 10 ve ll”in her bir yamasi, 40 °C,de kuru bir durumda saklanmis ve her bir yamanin agirligi, zamanla ölçülmüs ve macunumsu preparasyondaki su içeriginin degisikligini elde etmek için azalan su miktarina dönüstürülmüstür. Sonuçlar Sekil 67da gösterilmektedir. Sekilde baslangiçtaki su içerigi %100 olarak ayarlanmakta ve su içerigi baslangiç degerinin %”si olarak gösterilmektedir.

Test Örnegi lV-2. Yamanin yapisina gücü testi Örnek 2] ve 22 ve Karsilastirmali Örnek 10 ve ll,in her bir yamasi ile ilgili olarak, yapisma gücü Japon Endüstriyel Standartlari (J IS) Z0237,de tarif edilen yönteme göre ölçülmüstür. Ayrica, yukarida bahsedilen formülasyonlarin her biri, 40 °C3de kuru bir durumda saklanmis ve yapiskan gücünün degisimi, zamanla belirlenmistir. Test sonuçlari Tablo 10'da gösterilmektedir. Tablodaki yapiskanlik gücü macunumsu preparasyon yüzeyi üzerinde durmus olan bir çelik bilyenin agirligi (g) bazinda gösterilmektedir. Ayrica, parantez içindeki deger, 4 saat boyunca 40 °C7de kurutulduktan sonra her bir formülasyonun macunumsu preparasyon içerisindeki su içerigidir (baslangiç degerinin %,SI).

Kuruma süresi 0 saat 2 saat 4 saat 6 saat 8 saat 3456103 Test Örnegi IV-3A. Lidokain-içeren yamanin kesilmis deri geçirgenlik testi Örnek 21 ve Karsilastirmali Örnek 107un her bir yamasi 14 mm çapinda yuvarlak biçimde delinmis ve Test Örnegi 11-?) gibi ayni teste tabi tutulmus ve her bir formülasyondaki felbinak salim özellikleri incelenmistir. Sonuçlar Sekil 7,de gösterilmektedir.

Test Örnegi IV-3B. Lidokain-içeren yamanin kesilmis deri geçirgenlik testi çapinda yuvarlak biçimde delinmis ve Test Örnegi Il-3 gibi ayni teste tabi tutulmus ve her bir forniülasyondaki felbinak salim özellikleri incelenmistir.

Sonuçlar Sekil 8,de gösterilmektedir.

Test Örnegi lV-4. Lidokain-içeren yama ile ilgili kan lidokain konsantrasyonu Örnek 23 ve Karsilastirmali Örnek 12inin her bir yamasi, test formülasyonunu elde etmek için 2 cm X 3 cm boyutunda delinmistir. Her bir test formülasyonu tüysüz bir farenin sirtina uygulanmis, daha sonra kan, zaman bazli olarak fareden toplanmis ve toplanan kandaki lidokain miktari ölçülmüstür. Sonuçlar Sekil 9Sda gösterilmektedir. i) Yapiskanlik Tablo 10ada gösterildigi gibi, Örneklerin yamalari yapiskanlik bakimindan tüm macun hazirlama kalinliklarinda Karsilastirmali Örneklerin yamalarindan daha mükemmel olmustur. 8 saat boyunca 40°C,de kurutulduktan sonra, Karsilastirmali 34562.03 Ömeklerin formülasyonlar yapistirici güçlerinde hizli düsüsler sergilerken Örneklerin formülasyonlari, yapistirici güçlerinde neredeyse hiç düsüs sergilememistir. Bu nedenle, Ömeklerde kullanilan altliklarin macunumsu preparasyonun yapisma stabilitesi üzerindeki etkisi gösterilmistir. Özellikle, Söz konusu etkinin 500 g/m2 kalinlikta macunumsu preparasyonna sahip formülasyonda daha belirgin oldugu tespit edilmistir. ii) Ilaç-salim özelligi Sekil 7 ve 87de gösterildigi gibi, Örneklerin her bir formülasyonu, Karsilastirma Ömeklerinin her bir formülasyonundan daha mükemmel lidokain salim özelligi sergilemistir. Özellikle, Ömekteki yama, ayni macunumsu preparasyon kalinligina sahip Karsilastirma Ömekteki yama ile karsilastirildigi zaman (Ömekteki yama ile ilgili testin baslamasindan 24 saat sonra nüfuz eden ilacin kümülatif miktari/Karsilastirmali Ömekteki yama ile ilgili testin baslamasindan 24 saat sonra nüfuz eden ilacin kümülatif miktari) Karsilastirmali Ömekteki yamaya göre Ömekteki yama ince forinülasyonlar (500 g/mz) arasindaki karsilastirmada, 3.4 kat daha yüksek bir ilaç-salim özelligi ve ince formülasyonlar (300 g/inz) arasindaki karsilastirmada 2.8 kar daha fazla ilaç salim özelligi sergilemis ve kalin formülasyonlar (lOOOg/mz) arasindaki karsilastirmada, 1.3 kat daha yüksek bir ilaç salim özelligi sergilemistir. Bu nedenle, mevcut bulusa göre yamanin etkisi ince formülasyonda daha belirgin hale gelmistir.

Ayrica, Sekil 9”da gösterildigi gibi, uygulamanin sonraki asamasinda, Örnek 23°ün formülasyonu ile ilgili kan ilaç konsantrasyonu korunmaktayken, Karsilastirmali Örnek 12,nin fonnülasyonu ile ilgili kan ilaç konsantrasyonu azalmistir. Bu nedenle, Örnek formülasyonunun ayrica, ilaç etkinliginin daha uzun süreli muhafazasina sahip olan formülasyon oldugu kanitlanmistir.

Yukarida tarif edilen sonuçlarda gösterildigi gibi, macunumsu preparasyon bilesimine bakilmaksizin altligin su buharlasmasini kesin olarak kontrol etme 3456103 kabiliyetinden dolayi, bu bulusun yamasinin yapisma gücü ve yapisma stabilitesi ve ayrica macunumsu preparasyonda bir ilaç bulundugu zaman, ilaç-salim özelligi ve ilaç etkinliginin kaliciligi bakimindan mükemmel oldugu tespit edilmistir.

ENDÜSTRIYEL UYGULANABILIRLIK Bir macunumsu preparasyonu tutmak için bir iç fiber katmanin, su buharlasmasinin kontrol edilmesi için geçis deliklerine sahip bir film katmaninin ve macunumsu preparasyondan sizmayi önleyen veya macunumsu preparasyondan bir sivi bilesenin sizmasini önleyen hava geçiren bir dis lif katmaninin birbirine yapistirilmasiyla hazirlanan üç katmanli bir yapiya sahip ve iç fiber katman kenari ile bir astar arasina su içeren bir macunumsu preparasyonun yayildigi bir altliga sahip bir sulu yama macunumsu preparasyondan su buharlasmasini uygun bir sekilde ayarlayabilmektedir, ayrica yapisma gücü ve sekil tutma kabiliyeti açisindan mükemmeldir ve uzun süre uygulanabilecek bir yama olarak çok kullanislidir. Ayrica, macunumsu preparasyonda bir ilaç bulundugunda, yama ilaç salim özelligi ve ilaç etkinliginin korunmasi bakiinindan da mükemmeldir. Üç katmanli yapiya sahip altlik Üç katmanli yapiya sahip altlik Sulu yama Dis fiber katmani Film katmani Iç fiber katmani Dis über katmani Film katmani Iç fiber katmani Macunumsu preparasyon Macunumsu nrenarasvondaki su icerigi (%3 J 1 ..i Kuruma süresi (saat) Macunumsu preparasyondaki su içerigi (baslangiç degerinin %'si) Kuruma süresi (saat) ' Örn. 11 Süre (saat) ANEQwi :SMF: hEEEwg :Eowoaoßi :one NFS Z ANEQE: :EVE: &RESME :2220:an :28 NES/H Süre (saat) L `H` ..hi ii si I. i.. i. ama& EEBMow 99535 Kuruma süresi (saat) çagi :EE sase_ saga.: 58 22.2 Süre (saat) Nüûiz eden Iidokainin kümülatif miktari ;lg/cm2) Süre (saat) 38%& ::ozmwbsâsox ESER_ EM Süre (saat)

Claims (15)

1. ISTEMLER 1.
2. Üç katmanda olusan bir sulu yama için altlik olup, burada geçis deliklerine sahip bir film katmani bir iç fiber katman ve bir hava geçiren dis fiber katman arasinda yapraklanmaktadir, burada iç fiber katmaninda kullanilan taban malzemesi, dokunmamis bir kumas veya dokuma bir kumastir veya bir fiber bileseninin dogrudan püskürtülmesiyle hazirlanmaktadir, ve hava geçiren dis fiber katmaninda kullanilan taban malzemesi, bir hava geçiren, dkonummamis kumas veya bir hava geçiren, dokuma kumastir veya bir hava geçiren finer bilesenin dogrudan püskürtülmesiyle hazirlanmaktadir, ve burada iç fiber katmanin malzemesi polietilen, polipropilen, polyester veya bir olefin elastomeridir ve hava geçiren dis fiber katmanin malzemesi polietilen, polipropilen, polyester veya bir olefin elastomeridir ve film katmaninin malzemesi polietilen, polipropilen veya bir olefin elastomeridir. .
3. Iç fiber katmanm, geçis deliklerine sahip bir iç fiber katman oldugu Istem Ve göre bir sulu yama için altlik. 2”ye göre bir sulu yama için altlik. .
4. Film katmaninin 1 cm2*si basina düsen geçis deliklerinin açiklik alanlarinin 1 ila 18 mm2 arasinda oldugu, Istemler 1 ila 3”ten herhangi birine göre bir sulu yama için altlik. .
5. Geçis deligi alaninin her delik basina 0.01 ila 0.8 mm2 arasinda oldugu Istemler 1 ila 4,ten herhangi birine göre bir sulu yama için altlik. .
6. Geçis deliklerine sahip bir film katmaninin bir iç fiber katman ve bir hava geçiren dis fiber katman arasinda yapraklandigi, ve bir macunumsu preparasyonun, altligin iç fiber katman tarafi üzerine yayildigi, iç fiber katmaninda kullanilan taban malzemesinin, dokunmamis bir kumas veya dokuma bir kumas oldugu veya bir fiber bileseninin dogrudan püskürtülmesiyle hazirlandigi, hava geçiren dis fiber katmaninda kullanilan taban malzemes,nin, dokunmamis bir kumas veya dokuma bir kumas oldugu veya hava geçiren bir fiber bileseninin dogrudan püskürtülmesiyle hazirlandigi, iç fiber katmanin malzemesinin polietilen, polipropilen, polyester veya bir olefin elastomeri oldugu, ve hava geçiren dis fiber katmani malzemesinin polietilen, polipropilen, polyester veya bir olefin elastomeri oldugu ve film katmaninin malzemesinin polietilen, polipropilen veya bir olefin elastomeri oldugu, üç katmandan olusan bir altliga sahip bir sulu yaina.
7. Altligin iç fiber katmaninin geçis deliklerine sahip bir iç fiber katmani oldugu Istem 6'ya göre sulu yama.
8. Istem 7,ye göre sulu yama.
9. Film katmaninin l cm2,si basina düsen altligin geçis deliklerinin açiklik alanlarinin 1 ila 18 mm2 arasinda oldugu, Istem 6,ya göre sulu yama.
10. Altligin geçis deligi alaninin her delik basina 0.01 ila 0.8 mm2 arasinda oldugu Istem 6,ya göre sulu yama.
11. Altligin film katmaninin, 4 saat boyunca 40 °C,de inkübasyondan sonra macunsu preparasyondaki su içeriginin %30 ila 90,1n1n arta kalabilecegi sekilde delindigi Istem 6iya göre sulu yama.
12. Macunsu preparasyonun bir ilaç içerdigi, Istem 6'ya göre sulu yama.
13. Macunsu preparasyondaki ilacin steroid olinayan bir antiflojistik veya lokal anestetik içerdigi, Istem l2'ye göre sulu yama.
14. 14. Macunsu preparasyondaki ilacin ketoprofen veya felbinak içerdigi Istem 12`ye göre sulu yama.
15. 15. Macunsu preparasyondaki ilacin lidokain içerdigi Istem 12”ye göre sulu yama.