TR201815364T4 - Botulinum toksinlerinin topikal uygulaması ve transdermal dağıtımı. - Google Patents

Botulinum toksinlerinin topikal uygulaması ve transdermal dağıtımı. Download PDF

Info

Publication number
TR201815364T4
TR201815364T4 TR2018/15364T TR201815364T TR201815364T4 TR 201815364 T4 TR201815364 T4 TR 201815364T4 TR 2018/15364 T TR2018/15364 T TR 2018/15364T TR 201815364 T TR201815364 T TR 201815364T TR 201815364 T4 TR201815364 T4 TR 201815364T4
Authority
TR
Turkey
Prior art keywords
botulinum toxin
composition
positively charged
gly
carrier
Prior art date
Application number
TR2018/15364T
Other languages
English (en)
Inventor
D Dake Michael
M Waugh Jacob
Original Assignee
Revance Therapeutics Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Revance Therapeutics Inc filed Critical Revance Therapeutics Inc
Publication of TR201815364T4 publication Critical patent/TR201815364T4/tr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q19/00—Preparations for care of the skin
    • A61Q19/08—Anti-ageing preparations
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/42—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum viral
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/42—Proteins; Polypeptides; Degradation products thereof; Derivatives thereof, e.g. albumin, gelatin or zein
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/62—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being a protein, peptide or polyamino acid
    • A61K47/64—Drug-peptide, drug-protein or drug-polyamino acid conjugates, i.e. the modifying agent being a peptide, protein or polyamino acid which is covalently bonded or complexed to a therapeutically active agent
    • A61K47/645—Polycationic or polyanionic oligopeptides, polypeptides or polyamino acids, e.g. polylysine, polyarginine, polyglutamic acid or peptide TAT
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/64—Proteins; Peptides; Derivatives or degradation products thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/14—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for lactation disorders, e.g. galactorrhoea
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/18—Drugs for disorders of the endocrine system of the parathyroid hormones
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Gerontology & Geriatric Medicine (AREA)
  • Birds (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)

Abstract

Buluş botulinum toksin içeren yeni bileşiklerle, özelikle de bir botulinum toksinin deri ya da epitelyumdan taşınımını ya da iletimini ("trans dermal" iletim olarak da adlandırılır) mümkün kılan ve bu sayede yerel uygulamalarda nesneye terapötik, estetik ya da kozmetik amaçlarla burada tarif edildiği gibi botulinum toksin sağlamak için kullanılabilen bir bileşim ile ilgilidir.

Description

TARFNAMEBOTULINUM TOKSINLERININ TOPIKAL UYGULAMASI VE TRANSDERMAL DAGnwuBULUSUN ARKA PLANIDeri vücudun organlarini dis çevresel tehditlerden korur ve vücut sicakligini saklamak için bir termostat görevi görür. Her biri özellesmis fonksiyonlara sahip çok sayida tabakadan olusur. Ana tabakalar epidermis, dermis ve hipodermisi içerir.
Epidermis dermis ve hipodermisin 'üzerinde bir katmanlama tabakasi olup, birlestirici dokulardan olusur. Hem epidermis hem de dermis ilaveten adifos dokudan bir içtabaka olan hipodermis tarafindan desteklenir.Derinin en 'üst tabakasi olan epidermis yalnizca 0,1 ile 1,5 milimetre kalinliktadir (lnlander, Skin, New York, NY: People's Medical Society, 1-7 (1998)).
Keratinositlerden olusur ve farklilasma durumlarina göre birçok tabakaya bölün'ür.
Epidermis ilaveten korun ve canli epidermis olarak siniflandirilip, granüler melfigian ve bazal hücrelerden olusur. Korun higroskopiktir ve esnekligini ve yumusakligini korumak Için agirlikça en az %10 neme ihtiyaç duyar. Higroskopik olma durumu kismen keratinin su tutma kapasitesine dayandirilabilir. Karniye tabakasiyumusakligini ve esnekligini kaybettiginde gevreklesir bu da kuru cilde sebep olur.Epidermisin hemen altinda yatan dermis 1,5 ile 4 milimetre kalinliktadir. Bu derinin 'üç katmanindan en kalin olanidir. Ek olarak dermis derinin yapilarinin, ter ve yag salgi bezleri (deride gözenek ya da komedo diye adlandirilan açikliklardan madde salgilayan), kil k'okleri, sinir uçlari ve kan ve lenf kanallarini da içeren çogunluguna ev sahipligi yapar (lnlander, Skin, New York, NY: People's Medical Society, 1-7 (1998)).
Yine de dermisin ana bilesenleri kolajen ve elastindir.Hipodermis derinin en derindeki tabakasidir. Hem isi korunumu için yalitici hem de organlarin korunmasi için darbe emici olarak görev yapar (lnlander, Skin, New York, NY: People*s Medical Society, 1-7 (1998)). Ek olarak hipodermis enerji rezervleri için yag da depolar. Derinin pH degeri normalde 5 ile 6 arasindadir. Asidiklik sebasoz salgi bezlerinin salgilarindan gelen amfoterik amino asitlerin, Iaktik asidin ve yag asitlerinin varligina dayanir. “Asidik Ort'u” terimi, derinin birçok bölgesinde suda30çözünebilir maddelerin varligina isaret eder. Derinin tamponluk kapasitesi bir ölçüde derinin karniye tabakasinda depolanan bu salgilarin varligina dayanir.Yaslanmanin açiga vuran göstergelerinden birisi olan kirisiklar çevresel hasardan dogan biyokimyasal, histolojik ya da psikolojik degisikliklerden kaynaklanabilir (Benedetto, International Journal of Dermatology, 38: 641 - 655 (1999)). Ek olarak yüz kirisikliklarinin karakteristik katlanma, iz ve burusmalarina neden olandiger ikincil etkenler de vardir (Stegman ve ekibi, The Skin of the Aging Face Cosmetic Dermatological Sergery, 2. Baski, St. Louis, MO: Mosby Year Book: 5 - 15 (1990)).
Yaslanmanin izlerini potansiyel olarak yumusatmak için farkli teknikler uygulanmaktadir. Bu teknikler alfa hidroksiasit ve retinol içeren yüznemlendiricilerinden cerrahi islemlere ve nörotoksin enjeksiyonlarina kadar uzanir.Derinin baslica fonksiyonlarindan biri normal hemostaz için potansiyel olarak zararli olan su ve diger maddelerin tasinimi için bir bariyer saglamaktir. Vücut yari geçirgen bir deri olmaksizin çabucak su kaybederdi. Deri zararli maddelerin vücuda girmesini önlemeye yardimci olur. Maddelerin bir çogu bu bariyeri asamasa da, derinin geçirgenligini degisken basari ile seçici olarak artirmak için çesitli stratejilergelistirilmistir.Botulinum toksinler (botulin toksinler ya da botulinum nörotoksinler olarak da bilinirler) gram pozitif bakteri Clostridium botulinum tarafindan üretilen nörotoksinlerdir. Bunlar sinaptik transmisyonu önleyerek ya da nöromüsküler kavsakta asetilkolin salinimini engelleyerek kaslarin paralizini meydana getirmek için çalisirlar ve baska yönlerde de davranislarinin oldugu düsünülmektedir. Hareketleri normalde kas spazmlarina ya da kasilmalara neden olacak sinyalleri bloke eder ve felçle sonuçlanir.Botulinum toksin sekiz nörotoksin ile siniflandirilir ve bunlar serolojik olarak iliskili fakat ayridirlar. Bunlarin yedisi felce sebep olabilir ve isimleri botulinum nörotoksin serotip A, B, C, D, E, F ve Grdir. Bunlarin her biri türe 'özgü antibiyotikler ile nötralizasyonlarindan ayirt edilirler. Bununla beraber botalinum toksinin moleküllerinin moleküler agirligi bütün bu yedi aktif botulinum toksin serotipleri için yaklasik 150 kDrdir. Bahsi geçen bakteriden salindiklarinda batulinum toksinler 150 kD botulinum toksin protein molekülü ile toksin olmayan proteinleri içeren bilesimlerdir. Botulinum toksini A tipi bilesimi Clostridia bakterisi tarafindan 900 kD,30500 kD ve 300 kD formlarda üretilebilir. Botulinum toksin B ve C tipleri görünüse göre yalnizca 700 kD ve 500 kD bilesimler olarak üretilir. D tipi botulinum toksinhem 300 kD hem de 500 kD bilesimler olarak üretilir. E ve F tipi botulinum toksinler yalnizca yaklasik olarak 300 kD bilesimler olarak üretilir. Bilesimlerin (örn. Moleküler agirligi 150 kD'den fazla) bir toksin olmayan hemaglutinin proteini ve bir toksik olmayan ve toksik olmayan nonhemaglutinin protein içerdigine inanilir. Bu iki toksin olmayan protein (botulinum toksin molekül ile birlikte ilgili nörotoksin bilesimini içerirler) botulinum toksin molekülü toksin molekülünün denaturasyonu karsisinda kararlilik saglamaya ve toksin yutuldugunda sindirici asitlere karsi koruma saglamaya yönelik rol alir. Ek olarak, daha büyük (Yaklasik 150 kD'den daha büyük) botulinum toksin bilesimlerinin botulinum toksinin intramasküler enjeksiyon bölgesinden uzagadifüzyonunun daha yavas seyrine neden olabilirler.Botulinum toksinin farkli serotipleri etkiledikleri hayvan türlerinde ve yol açtiklari paralizin süresi ve ciddiyetinde farklilasirlar. Ornek olarak, botulinum toksin tip A'nin farede neden oldugu paraliz orani ile ölçüldügünde botulinum toksin tip B'den 500 kat daha tehlikeli oldugu saptanmistir. Ek olarak, botulinum toksin tip B'nin 480 U/kg dozda primatlar içerisinde toksik olmadigi belirlenmis olup, bu doz tip A için primat LDso'nin yaklasik 12 katidir. Botulinum toksin, molekül boyutu ve büyüklügüne bagliolarak korundan ve altinda yatan çok katmanli deri yapisindan geçemezler.Botulizm, sistemik botulinum toksin maruziyetinden kaynaklanan karakteristik semptom kompleksi, Avrupaida ilk çagdan beri mevcuttur. 1895ide Emile P. Van Ermengem Belçika'da botulizmden ölen kurbanlarin postmortem dokularindan elde edilen çig tuzlanmis domuz etinden ilk olarak anaerobik sporlu basili izole etmistir.
Bacillus botulinus (Van Ermengem, Z Hyyg lnfektionskr, 26:1-56; Rev Infect (1897)) adini vermis olup; Van Ermengem, hastaliga bunun tarafindan üretilen bir hücre disi toksinin sebep oldugunu bulmustur. 1922'de isim Clostridium botulinum olarak degistirilmistir. Clostridium ismi mikroorganizmanin anaerobik dogasini ve bunun morfolojik özelliklerini yansitmasi için kullanilmistir (Carruthers ve Carruthers, Can J Ophthalmol, 31:389-400 (1996)). 1920'Ierde, ilave gida zehirlenmesi salginlari sonrasinda Botulinum toksin Tip A'nin ilkel bir formu izole edilmistir. Kaliforniya Universitesi, San Franciscoida Dr. Herman Sommer nörotoksini aritmak için ilk denemeleri yapmistir (Borodic ve ekibi, Ophthalmic Plast Recostr Surg, 7:54-60 (1991)). 1946'da, Dr. Edward J Schantz ve meslektaslari nörotoksini kristalin formda30izole ettiler (Schantz ve ekibi, In: Jankovi J, Hallet M (Eds) Therapy with Botulinum Toxin, New York, NY: Marcel Dekker, 41-49 (1994)). 1949 itibariyla, Burgen ve meslektaslari, Botulinum toksinin neromüsküler kavsak boyunca uyarilari engelledigini kanitlayabildiler (Burgen ve ekibi, J Physiol, 109:10-24 (1949)). Allan B.
Scott 1973'te botulinum toksin A'yi (BTX-A) maymunlarda ilk olarak kullandi. Scott 3 ay süren revgerzibl oküler kas paralizi kanitladi (Lamanna, Science, 130:?63-772 (1959)). Kisa süre sonra, BTX-A'nin, strabismusda, blefarospazmda ve spazmodik tortikoliste basarili tedavi oldugu rapor edildi (Baron ve ekibi, In: Baron EJ, Peterson LR, Finegold SM (eds), Bailey & Scotts Diagnostic Microbiology, St. Louis, MO: Mosby Year Book, 504-523 (1994); Carruthers ve Carruthers, Adv Dermatol, 12325- 348 (1997); Markowitz, ln: Strickland GT (Eds) Hunters Tropical Medicine, ?inci baski Philadelphia: W.B. Saunders, 441-444 (1991)). 1986'da, Jean ve Alastair Carruthers, oküplastik cerrah ve bir dermatologdan olusan bir kari koca ekibi, glans bölgesinde hareketle-iliskili kirisiklarin tedavi için BTX-A'nin kozmetik kullanimini gelistirmeye basladi (Schantz ve Scott, In Lewis GE (Ed) Biomedical Aspects of Botulinum, New York: Academic Press, 143-150 (1981)). Carruthers'larin kirisiklarin tedavisi için BTX-A kullanimi, 1992'de, onlarin bu yaklasimin çigir açici yayinlariyla sonuçlandi (Schantz ve Scott, In Lewis GE(Ed) Biomedical Aspects of Botulinum, New York: Academic Press, 143-150 (1981)). 1994 itibariyla, ayni ekip, yüzdeki baska hareketle-iliskili kirisiklar ile deneyler rapor etti (Scott, Ophthalmol, 87:1044-1049 (1980)). Bu da dolayisiyla kozmetik BTX-A tedavisi çaginin baslangiciyla sonuçlandi.Botulinum Tip A'nin insanoglu tarafindan bilinen en öldürücü dogal biyolojik ajan oldugu söylenmektedir. C. Botulinumun sporlari toprakta bulunabilir ve yanlis biçimde sterilize edilmis ve mühürlenmis yiyecek muhafazalarinda büyüyebilir. Bakterinin agizdan alinimi 'Ölümcül olabilecek botulizme neden olabilir. Ayni zamanda, botulinumun toksinin kas-paralize edici etkisi tedavi edici etkiler için kullanilmaktadir.
Botulinum toksinin kontrollü verilisi, örnek olarak, hiperaktif iskelet kaslari olarak karakterize edilen nöromüsküler bozukluk gibi durumlari tedavi etmek için kas paralizi saglamak amaciyla kullanilmaktadir. Botulinum toksin ile tedavi edilmekte olan durumlar orofasiyal diskineziyi, eriskin yasta ortaya çikan spazmodik tortikolisi, anal fissürü, blefarospazmi, selebral palsiyi, servikal distoniyi, migren bas agrisini, strabismusu, temporomendibüler eklem bozuklugunu ve çok çesitli kas kramp vespazmini içerir. Yakin geçmiste, kirisiklarin, alin çizgilerinin ve spazmlarin ya da yüz30kaslarinin kasilmasinin diger sonuçlarinin tedavisi gibi tedavi edici ve kozmetik yüz uygulamalarinda botulinum toksinin kas-paralize edici etkilerinden istifadeedilmektedir.Uygulamanin acisiz dogasi, daha büyük tedavi yüzey alanini kapsayabilmesi, daha yüksek özgül etkinlige sahip bir saf toksini formüle etme yetisi, botulinum tedavisini uygulamak için gereken egitimin düsük olmasi, arzu edilen etkinin üretilmesi için daha az dozlarin gerekmesi ve tedavi edici klinik bir sonuca ulasmak için toksin yüksek miktarlarina gereksinimin olmayisi dolayisiyla botulinum toksinin topikal uygulamasi daha güvenli ve arzu edilen bir tedavi alternatifi sunabilir. Dolayisiyla, enjeksiyon gerektirmeyen bir takim durumlari tedavi etmek ya da önlemek için botulinum toksinin yönetimi yaninda botulinum toksinin deri içine verilmesi için verimlibir araç oldukça arzu edilir.Uygulamanin agrisiz dogasindan, kaplanmis olabilen daha genis tedavi yüzeyi alanindan, daha fazla spesifik aktiviteli bir saf toksinin formüle edilmesi için kabiliyetinden, botolium terapötiginin tatbik edilmesi için gerekli egitimin azalmasindan, azalan etkinin üretilmesi için gerekli olabilen daha az dozlarindan ve terapötik bir klinik sonuca erisebilmek için genis çukurcuklu toksinin gereksinim yoksunlugundan dolayi botulinum toksinin topikal uygulamalari, güvenli ve daha fazla istenilen tedavi alternatifi için elde edilmektedir. Botulinum toksinin deri içine verilmesi için etkili bir yolu yani sira enjeksiyon gerektirmeyen birçok durumlarin tedavi edilmesi veya önlenmesi için botulinum toksinin tatbik edilmesi için etkili bir yollari ayrica oldukça yüksek bir sekilde arzu edilmektedir. US 2003/108597 A1 sayili US Patent Basvurusu yayini, çesitli bozukluklari tedavi etmek için ilaç dagitimi için lipid-bazli vehiküllerin uygulanmasi için kompozisyonlar ve yöntemleri tarifetmektedir.
BULUSUN OZETIBu bulus botulinum toksin içeren bilesiklerle, özelikle de bir botulinum toksinin deri ya da epitelyumdan tasinimini ya da iletimini (ayni zamanda “trans dermal" iletim olarak da adlandirilir) mümkün kilan ve bu sayede yerel uygulamalarda nesneye terapötik, estetik ve/veya kozmetik amaçlarla burada tarif edildigi gibi botulinum toksinsaglamak için kullanilabilen bilesimler ile ilgilidir.30Bu bulus, mesane disfonksiyonu ya da spazmini önlemede veya tedavi etmedekullanim için:(1) bir botulinum toksini ve pozitif yüklü bir tasiyiciyi içeren bir topikal bilesim saglamakta olup, bahsi geçen tasiyici _(gly)n1 - (arg)n2, Antenniapedia PTD aktivitesini muhafaza eden Antenniapedia PTD ve bunun fragmentleri; HIV-TAT; veya (gly)p - RGRDDRRQRRR- (gly)q , (gly)p - YGRKKRRQRRR- (gly)q ya da (gly)p - RKKRRQRRR- (gly)q amino asit sekanslarindan seçilen bir ya da daha fazla pozitif yuklu verimlilik gruplarina sahip olan pozitif yüklü bir polipeptit ya da nonpeptidil polimerik omurgayi içermektedir, burada n1 alt indisi 0 ile yaklasik 20 arasinda bir tam sayidir ve n2 alt indisi bagimsiz olarak 5 ile yaklasik 25 arasinda bir tek tam sayidir; burada p ve q alt indisleri bagimsiz olarak 0 ila 20 arasindan seçilen bir tamsayidir;burada pozitif yuklu tasiyici ve botulinum toksini, kovalent olmayan bir kompleks olusturmak için dogrudan temas eder ve burada botulinum toksini kovalent olarak modifiye degildir,burada bilesim topikal uygulama yoluyla transdermal olarak iletilmektedir.(2) (1)'e göre kullanim için bilesim olup, söz konusu bilesim ihtiyaç duyan bir denegin bir vücut alanina topikal olarak uygulanir, bahsedilen vücut alani kasik veya bunun bir kismi ya da pelvis veya bunun bir kismindan seçilir.(3) (1) ya da (2)!ye göre kullanim için bilesim olup, içerisinde:(a) botulinum toksini A, B, C, D, E, F ya da G gibi botulinum toksin serotiplerinden seçilir;(b) botulinum toksini botulinum toksin serotipi A'dir; ya da(o) botulinum toksini, moleküler agirligi 150,000 olan botulinum toksin serotipi Ardir. (4) (1) ila (3),'L'in herhangi birine göre kullanim için bilesim olup, içerisinde:(a) pozitif yüklü bir ya da daha fazla grup -(gly)n1 - (arg)n27dir, burada n1 alt indisi O ile 20 arasinda bir tam sayidir ve n2 alt indisi bagimsiz olarak 5 ile 25 arasinda bir tek tam sayidir, istege bagli olarak içerisinde n1 alt indisi 0 ila 8 arasinda, örnegin 2 ila 5 arasinda bir tam sayidir; ya da n2 alt indisi 7 ila 17 arasinda, örnegin 7 ila 13arasinda bir tek tam sayidir; ya da(b) pozitif yüklü bir ya da daha fazla verimlilik grubu HIV-TAT ya da Antennapedia PTD veya bunlarin Antennapedia PTD aktivitesine sahip fragmentlerinden seçilir.(5) (1) ila (3)'ün herhangi birine göre kullanim için bilesim olup, burada pozitif yüklü bir ya da daha fazla verimlilik grubu (gly)p - RGRDDRRQRRR- (gly)q , (gly)p - YGRKKRRQRRR- (gly)q ve (gly)p - RKKRRQRRR- (gly)q pozitif yüklü amino asit sekanslarindan seçilir, burada p ve q alt indislerinin her biri bagimsiz olarak 0 ila 20arasinda bir tam sayidir. (6) (1) ila (5)!in herhangi birine göre kullanim için bilesim olup, içerisinde:(a) pozitif yüklü verimlilik gruplari, toplam tasiyici agirligina göre agirlikça en az % 0.053Iik bir miktari içerir;(b) pozitif yüklü verimlilik gruplari, toplam tasiyici agirligina göre agirlikça % 0.5 ila 45 arasinda bir miktari içerir; ya da(o) pozitif yüklü verimlilik gruplari, toplam tasiyici agirligina göre agirlikça % 0.1 ila 30 arasinda bir miktari içerir.(7) (1) ila (6)'nin herhangi birine göre kullanim için bilesim olup, içerisinde pozitifyüklü polipeptit omurgasi polilizin içerir. (8) (7)'ye göre kullanim için bilesim olup, içerisinde polilizin:(i) 10,000 ila 1,500,000 araligindan, örnegin 25,000 ila 1,200,000 araligindan ya da 100,000 ila 1,000,000 araligindan seçilen;(ii) en az 10,000 veya buna esit; ya da (iii) 25,000 kadar bir molekül agirligina sahiptir.(9) (1) ila (6)*nin herhangi birine göre kullanim için bilesim olup, içerisinde pozitif yüklü omurga pozitif yüklü peptidil disi bir tasiyici içerir; tercih edilen sekliyle içerisinde pozitif yüklü peptidil disi tasiyici bir polialkilenimin içerir; daha tercih edilen sekliyle içerisinde polialkilenimin polietilenimindir; ve en çok tercih edilen sekliyleburada polietilenimin 10,000 ila 2,500,000 arasinda bir molekül agirligina sahiptir. (10) (1) ila (9),un herhangi birine göre kullanim için bilesim olup, burada bilesim rekombinan botulinum toksini, bir botulinum toksin füzyon proteini ve bir botulinumtoksin kompleksinden seçilen bir formda botulinum toksini içerir.30(11) (1) ila (9)'un herhangi birine göre kullanim için bilesim olup, burada bilesim bir kontroll'u salim bilesimi, bir sivi bilesimi, bir jel bilesimi, bir krem bilesimi, bir losyon bilesimi ve bir merhem bilesiminden seçilir; ya da ayrica salin içerir; veya ayrica salin ve bir pH tampon sistemi içerir; ve/veya 4.5 ila 6.3 arasinda bir pH degerine sahiptir.(12) (1) ila (11)'in herhangi birine göre kullanim için bilesim olup, burada bilesim,bilesimin dagitimi için bir cihaz içerisinde bulunur.(13) (1) ila (12)'nin herhangi birine göre kullanim Için bilesim olup, burada pozitif yüklü bir ya da daha fazla verimlilik grubu pozitif yüklü amino asit sekansi (gly)p- RGRDDRRQRR-(gly)q'dur, burada p ve q alt indisleri bagimsiz olarak 0 ila 8 arasinda bir tam sayidir.(14) (1) ila (12)'nin herhangi birine göre kullanim için bilesim olup, burada pozitif yüklü bir ya da daha fazla verimlilik grubu pozitif y'ukl'u amino asit sekansi (gly)p- YGRKKRRQRRR-(gly)q'dur, burada p ve q alt indisleri bagimsiz olarak 0 ila 8 arasinda bir tam sayidir.(15) (1) ila (12),nin herhangi birine göre kullanim için bilesim olup, burada pozitif yüklü bir ya da daha fazla verimlilik grubu pozitif yüklü amino asit sekansi (gly)p- RKKRRQRRR-(glyßdur, burada p ve q alt indisleri bagimsiz olarak 0 ila 8 arasindabir tam sayidir.Açiklanan, botulinum toksin ve bir tasiyiciyi içeren bir kompozisyondur. Tasiyici, pozitif olarak yüklü dallanmis gruplara baglanmasi ile bir polimerik omurgaya sahiptir.
Tasiyici ve botulinum toksin arasindaki birlesme kovalent olmayandir.Ayni zamanda açiklanan, bir denege bir botulinum toksinin verilmesi için bir kit olmasidir. Kit, bunlarin transdermal iletimi için etkili bir miktarinda mevcut bir botulinum toksini ve pozitif olarak yüklü dallanmis gruplara baglanmasi ile bir polimerik omurgaya sahip bir tasiyiciyi içerir. Tasiyici ve botulinum toksin arasindakibirlesme kovalent olmayandir.Ayni zamanda açiklanan, bir denege botulinum toksinin verilmesi için bir kit olmasidir. Kit, deriye botulinum toksinin iletimi için bir cihazi ve -(gly)n1 - (arg)n2, HIV- TAT ve bunlarin fragmentlerinden seçilen pozitif olarak yüklü dallanmis gruplarabaglanmasi ile bir polimerik omurgaya sahip bir tasiyiciyi içeren bir kompozisyonu30içermekte olup içerisinde n1 alt indisi O ile yaklasik 20 arasinda bir tam sayi olmaktadir ve içerisindeki n2 alt indisi 5 ile yaklasik 25 arasinda bagimsiz bir tek tamsayi olmaktadir.Ayni zamanda açiklanan, bir tasiyicinin etkili bir miktari ile birlikte botulinum toksinin denegin derisine ya da epitelyuma yerel uygulanmasini kapsayan bir denege bir botulinum toksinin tatbik edilmesinin bir metodudur. Tasiyici, pozitif olarak y'ukl'u dallanmis gruplara baglanmasi ile bir polimerik omurgaya sahiptir ve botulinum toksinile kovalent olmayarak birlesir.Ayni zamanda açiklanan, bir botulinum toksini (bunun içinde tarif edildigi gibi) içeren bir kompozisyonu ve bunun içinde tarif edildigi gibi pozitif olarak yükl'u dallanmis ya da “verimlilik” gruplarina sahip pozitif olarak yüklü bir “omurga"yi içeren bir tasiyiciyi içermektedir. Daha fazla özelikle, pozitif olarak yüklü tasiyici, bir uzun-zincir pozitif olarak yüklü polipeptid ya da pozitif olarak yükl'u peptidil olmayan polimer, örnegin, bir polialkileneimin olmaktadir. Ayni zamanda açiklanan, bu gibi tedavinin gereksiniminde bir denegin ya da hastanin tercihen deriye benzeri bir kompozisyonun etkili bir miktarinin yerel uygulanmasiyla kas felci gibi bir biyolojik etkinin `üretilmesi, hipersekresyon ya da terlemenin azaltilmasi, nörolojik agri veya migren bas agrisinin tedavi edilmesi, kas spazmlarin azaltilmasi, aknenin önlenmesi ya da azaltilmasi ya da bir bagisiklik tepkinin azaltilmasi ya da gelistirilmesi için bir metodu olmaktadir. Ayni zamanda açiklanan, örnegin yüze ait kaslar içerisine enjeksiyon yerine yüze botulinum toksinin yerel uygulanmasiyla bir estetik ya dakozmetik etkinin `üretilmesi için bir metodu olmaktadir.Ayni zamanda açiklanan, bir kompozisyonun hazirlanmasi ya da formüle edilmesi için kitler olup tasiyiciyi ve botulinum toksini, yani sira kullanilabilir bir formülasyonu üretilmesine gereksinimi olan benzeri ilave maddeleri ya da sirasiyla benzeri bir formülasyonun 'üretilmesi için kullanilabilen bir ön karisimi içerir. Alternatif olarak kit botulinum toksin ve tasiyicinin bir denege ayri ayri ancak birbiriyle iliskili olarakuygulanmasi için yöntemleri içerir.SEKILLERIN KISA TARIFLERISekil 1 bulusun bir peptit omurgaya sahip bir bilesimini kullanarak botulinum toksinintransdermal iletiminin verimliligini gösteren bir deneyin sonuçlarini temsil eder.30 Sekil 2 bir farenin arka ayaklarinin durumunu tarif eden bir fotograf olup, içerisinde bir ayagin etrafi bulusun bileseni ile uygulanmis ve diger ayagin etrafi bir baska botulinum toksin içeren bilesimle uygulanmis olup, ikinci bilesim bulusa göre bir tasiyici içermemektedir.Sekil 3 bir denegin alnindaki kirisikliklari “Essentia Botoks Lotion” ile lokal olaraktedavi edilmeden önce ve sonra gösteren bir fotograftir.Sekil 4 alnin (A) kirisiklarin “Essentia Botox Lotion” ile lokal tedavisinden sonra ve (b) önce bir Mikrosil kalibinin gösterir. Asil nesnenin fotograflanmasindan kaynaklanabilecek bazi artifaktlari minimize ettikleri için faydali olab bu Mikrosil kaliplar tedavi edilmemis tarafin daha derin kirisikliklara sahip oldugunu açik bir sekilde gösterirler.Sekil 5 “Essentia Botox Lotion” (A) ve bir kontrol losyonu uygulandiktan 5 gün sonra denegin alnina uygulanan Minor nisasta iyodin testini gösteren fotograflar gösterir.
Kontrol losyonu 21,000 moleküler agirliga ve TAT dallanma gruplarina sahip bir pozitif olarak yüklenmis polilisin omurga içerir. Bu fotograflar uygulamadan 2 dakikasonra çekilmistir.
Sekil 6 Sekil 5 ile aynidir ancak bunlar 4 dakika geçtikten sonra çekilmistir.Sekil 7 aksiller hiperhidroz çalismalarinda kullanilan doz alanini gösterir. Doz alaninin aksiller kil ile kapli derinin alanindan 1 santimetre ileri uzandigina dikkatedilmelidir.Sekil 83 insan denekler üzerinde aksiller hiperhidrozun tedavisi için bir kisa peptidil tasiyici kullanilarak botulinum toksinin terapötik olarak saglam deriden iletilmesinin verimliligini gösteren bir deneyin sonuçlarini temsil eder. Grafik Botox arti bir kisa peptidil tasiyici ya da yalnizca tasiyici ile dört hafta tedavisinin ardindan gravimetrik olarak ölçülmüs ter miktarinda (5 dakika için mg olarak) gözle görülür oranda bir azalmayi gösterir. Sonuçlar ayni grup için referans hattina oran olarak 4 hafta degerleri olup, signifikans p<0,05 N=1O hastalarla Wilcoxon analizi ile belirlenmistir.
Sekil 8b insan denekler üzerinde aksiller hiperhidrozun tedavisi için bir kisa peptidil tasiyici kullanilarak botulinum toksinin terapötik olarak saglam deriden iletilmesinin verimliligini gösteren bir deneyin sonuçlarini temsil eder. Grafik Botox arti bir kisa peptidil tasiyici ya da yalnizca tasiyici ile dört hafta tedavisinin ardindan gravimetrik olarak ölçülmüs ter miktarinda (5 dakika için mg olarak) gözle görülür oranda bir3011azalmayi gösterir. Sonuçlar her iki zaman noktasi için uygulama degerlerini kontrol degerlerine oran degerleri olup, signifikant p<0,05 N=1O hastalarla Wilcoxon analiziile belirlenmistir.Sekil 9 aksiller hiperhidrozun tedavisi için “Essentia Botox Lotion” ile lokal tedaviden önce ve sonra Minor nisasta iyodin testini gösteren fotograflari gösterir. Referans hattina karsi 2 hafta için nisasta iyodin testi gösterilmis olup, denek #12 için sag aksille “Essentia Botox Lotion” ile tedavi edilmis (a ve c) ve sol aksilleye kontrol uygulanmistir (b ve d). Fotograflar tasiyici + botoks ile tedaviden sonra nisasta iyodin içerisinde gözlenen tipik faydalar gösterirler. Kontrol tarafinda biraz çapraz geçis gözlense de (gravimetrik veride %25 azalma ile uyumlu) tedavi ile kayda deger azalmalar elde edilmistir (tedavi edilen tarafta gravimetrik veride %65 azalma ileuyumlu).
BULUSUN DETAYLI AÇIKLAMASIBu bulus bir botulinum toksinin bir uygun formülasyonunun lokal uygulanmasi ileiletimi, özellikle de transdermal iletimi için bilesimler ve metotlar saglar.Mevcut bulusa göre burada tarif edildigi gibi verimlilik gruplarina sahip bir pozitif yüklenmis molekül botulinum toksin için toksinin transdermal olarak kaslara ve/veya deri ile ilgili diger yapilara ulastirilmasini mümkün kilan bir aktarim sistemi olarak uygun bulunmustur. Aktarim botulinum toksinin kovalent modifikasyonu olmaksizin gerçeklesir.“pozitif yüklü” ile tasiyicinin an azindan bazi çözelti fazli durumlarda, tercihen en azindan bazi fizyolojik uyumluluk sartlari altinda pozitif bir yüke sahip oldugu anlamina gelir. Ozellikle burada kullanildigi gibi “pozitif yüklü” söz konusu grubun tüm pH sartlari altinda yüklendigi, örnek olarak bir dördüncül amin ya da birincil aminlerde oldugu gibi pH degisimleri gibi bazi belirli çözelti fazi sartlari altinda pozitif yük edinebildigi anlamina gelir. Tercihen burada kullanildigi gibi “pozitif yüklü”, fizyolojik olarak uyumlu sartlarda anyonlarla iliskilenme davranisina sahip gruplara isaret eder.
Pozitif yüklü parçalar çokluguna sahip polimerler teknikte yetenekli birisi için asikar olacagi gibi homopolimerler olmalidirlar. Pozitif yüklü parçalarin diger örnekleri önceki teknikte iyi bilinir ve teknikte yetenekli birisi için asikar olacagi gibi kolaylikla kullanilabilirler.3012Genellikle pozitif yüklü tasiyici (“pozitif yüklü omurga” olarak da bahsedilmistir) tipik olarak bir dogrusal atomlar zinciri olup, ya zincirdeki gruplar fizyolojik pH'da pozitif yük tasirlar ya da omurgadan uzanan yan zincirlere eklenmis gruplar pozitif yüklenmistir. Tercihen pozitif yüklü omurganin kendisi enzimatik ya da terapötik biyolojik aktiviteye sahip degildir. Dogrusal omurga bir hidrokarbon omurga olup, bu omurga bazi yapilanmalarda azot, oksijen, sülfür, silikon ve fosfordan seçilen heteroatomlar tarafindan kesilirler. Omurga zincir atomlarinin büyük çogunlugu karbondur. Ek olarak omurga siklikla tekrar eden birimlerin (örn. Aminoasitler, poli(etilenoksi), poli(propilenamin), polialkilenimin ve benzerleri) bir polimeridir ancak bir heteropolimer de olabilir. Bir yapilanmalar grubunda pozitif yüklü omurga polipropilenamin olup, içerisinde bir miktar amin azot atomu pozitif yük tasiyan amonyum gruplari (tetra-substite edilmis) olarak mevcuttur. Bir baska yapilanmada, pozitif yüklü omurga nonpeptidil polimer olup, bu polimer polialkilenimin, örnek olarak polietilenimin ya da polipropilenimin gibi bir hetero- ya da homo-polimer olabilip, yaklasik 10,000 ile yaklasik 2,500,000 arasinda, tercihen yaklasik 100,000 ile yaklasik 1,800,000 arasinda ve tercihen yaklasik 500,000 ile yaklasik 1,400,000 arasinda moleküler agirliga sahip olabilir. Bir diger yapilanmalar grubunda omurgaya pozitif yüklü gruplar içeren bir yan zincir parçalari çoklugu eklenmistir (örn. Amonyum gruplari, fosfonyum gruplari, sülfonyum gruplari, guanidinyum gruplari ya da amidinyum gruplari). Bu yapilanmalar grubundaki yan zincir parçalari omurga boyunca tutarli ya da degisken araliklarla yerlestirilebilirler. Ek olarak yan zincirlerin uzunluklari benzer ya da benzemez olabilir. Ornek olarak bir yapilanmalar grubunda yan zincirler dogrusal ya da birden yirmiye kadar karbon atomuna sahip ve yukaridaki bahsi geçen pozitif yüklü gruplarin birinin distal ucunda (omurgadan uzak) sonlanan dallanmis hidrokarbon zincirler olabilirler. Mevcut bulusun tüm yaklasimlarinda tasiyici ve biyolojik olarak aktif madde arasindaki birlesim non- kovalent etkilesim ile olup, bunlarin sinirlandirmayan örnekleri iyonik etkilesimleri,hidrojen baglarini, van der Waals kuvvetlerini ya da bunlarin kombinasyonlarini içerir.Bir yapilandirmalar grubunda pozitif yüklü omurga birden fazla pozitif yüklü yan zincir grubuna sahip bir polipeptittir (Örn. Lisin, arginin, ornitin, homoarginin ve benzerleri). Tercihen polipeptit yaklasik 10,000 ile yaklasik 1,500,000 arasinda, tercihen yaklasik 25,000 ile yaklasik 1,200,000 arasinda, tercihen yaklasik 100,000 ile yaklasik 1,000,000 arasinda moleküler agirliga sahiptir. Teknikte yetenekli birinin3013de taktir edecegi gibi, bulusun bu kisminda amino asitler kullanildiginda yan zincirler ekin merkezinde ya D- ya da L formuna (R ya da 8 konfigürasyonu) sahip olabilirler.
Alternatif olarak omurga bir peptoid gibi bir polipeptidin bir analogu olabilir. (Bakiniz, örnegin, Kessler, Angew Chem. Int. Ed. Engl. 322543 (1993); Zuckermann ve ekibi Chemtracts - Macromol. Chem. 4:80 (1992) ve Simon ve ekibi Proc. Natil. Acad. Sci.
USA 89:9367 (1992)). Ozet olarak peptoid bir poliglisin olup, içerisindeki yan zincir o:- karbon atomlari yerine omurga azot atomlarina baglanir. Yukaridaki gibi yan zincirlerin bir bölümü pozitif olarak yüklenmis bir omurga bileseni saglamak için tipik olarak pozitif olarak yüklenmis grupta sonlanacaktir. Peptoidlerin sentezi örnek olarak US. Patent No. 5,877,278 numarali patent belgesinde tarif edilmis olup, burada tümüyle referans gösterilerek kapsanmistir. Peptoid omurga konstrüksiyona sahip pozitif yüklü omurgalar, oi-karbon konumlarinda dogal olarak olusan zincirlere sahip amino asitlerden olusmadiklari için, burada kullanilan terim gibi, “peptit olmayan(non-peptit)” olarak kabul edilmistir.Çesitli diger omurgalar örnek olarak polipeptitlerin elektronik taklitlerinin ya da steriklerin uygulanmasinda kullanilabilip, içerisindeki peptidin amid baglantilari ester baglari, tiyoamidler (-CSNH-), ters tiyoamid (-NHCS-), aminometilen (-NHCH2-), ya da ters metilenamino (-CH2NH-) gruplari, keto-metilen (-COCH2-) gruplar, fosfinat (- POzRCH2-), fosfonamidat ve fosfonamidat ester (-P02RNH-), ters peptit (-NHCO-), trans-alken (-CR=CH-), floroalken (-CF=CH-), dimetilen (-CH2CH2-), tiyoeter (-CH28- ), hidroksietilen (-CH(OH)CH2-), metilenoksi (-CH20-), tetrazol (CN4), sülfonamido (- SOzNH-), metilensülfonamido (-CHRSOzNH-), ters sülfonamid (-NH802-) ve malonat ve/veya gem-diamino-alkil alt birimlerine sahip olan, örnek olarak Fletcher ve ekibinin ((1998) Chem. Rev. 98:763) gösterdigi oradaki referanslarla detaylandirildigi gibi, omurgalar gibi vekiller ile degistirilir. Yukarida tarif edilen yer degisimlerin çogu d- amino asitlerden olusturulan omurgalarla kiyaslandiklarinda yaklasik olarak izosterik polimer omurgalarla sonuçlanirlar.Yukarida verilen omurgalarin her birinde yan zincir gruplari pozitif olarak yüklenmis bir grup tasiyacak sekilde eklenmis olabilir. Örnek olarak sülfonamid bagli omurgalar (-SOzNH- ve -NHSO2-) azot atomlarina eklenmis yan zincir gruplarina sahip olabilir.
Benzer olarak hidroksietilen (-CH(OH)CH2-) bagi hidroksi ornatigina eklenmis bir yan zincir grubu tasiyabilir. Teknikte tecrübeli bir kisi kolaylikla diger bag kimyalarini3014standart sentetik metotlari kullanarak pozitif yüklü yan zincir gruplari saglamak için uyarlayabilir.Bir yapilanmada, pozitif yüklenmis omurga bir dallanan gruplara (verimlilik gruplari olarak da bahsedilmistir) sahip bir polipeptittir. Burada kullanildigi gibi bir verimlilik grubu ya da dallanma grubu pozitif yüklü omurganin doku ya da hücre membranindan geçisini destekleyici bir etkiye sahip olabilir. Dallanma ya da verimlilik gruplarinin sinirlandirici olmayan özellikleri, -(gly)n1-(arg)n2, HIV-TAT ya da bunlarin parçalarini ya da Antennapedia'nin üst aleminin protein transdüksiyonunu ya da bunlarin parçalarini, içerebilip, içerisinde geçen alt indis M 0 ile 20arasinda, tercihen 0 ile 8 arasinda, tercihen 2 ile 5 arasinda bir tam sayi, alt indis n2 yaklasik 5 ile yaklasik 25 arasinda, tercihen yaklasik 7 ile yaklasik 17 arasinda, tercihen yaklasik 7 ile yaklasik 13 arasinda bagimsiz olarak bir tek tam sayidir. HIV-TAT parçasi (gly)p- RGRDDRRQRRR-(gly)q, (gly)p-YGRKKRRQRRR-(gly)q ya da (gly)p-RKKRRQRRR- (gly)q formülüne sahip olup, içerisinde geçen p ve q alt indisleri 0 ile 20 arasinda bagimsiz birer tamsayi olup, parça omurgaya parçacigin ya C-ucu ya da N-ucu üzerinden eklenir. Tercih edilen HIV - TAT parçalari p ve q alt indisleri 0 ile 8 arasinda, tercihen 2 ile 5 arasinda birer bagimsiz tam sayi olanlardir. Bir baska tercih edilen yapilanmada pozitif yüklü yan zincir ya da dallanma grubu Antennapedia (Antp) protein transdüksiyon üst alemidir (PTD). Tercihen pozitif olarak yüklenmis tasiyici, toplam tasiyici agirliginin yüzdesi olarak en az %005, tercihen yaklasik agirlik yüzdesinin yaklasik 0,05ri ile yaklasik 45'i arasinda, tercihen agirlik yüzdesinin yaklasik 0,1'i ile yaklasik 30'u arasinda bir miktarda olan yan zincir pozitif yüklü dallanma gruplari içerir. (gly)n1-(arg)n2 formülüne sahip pozitif yüklü dallanma gruplariiçin en çok tercih edilen miktar yüzde olarak yaklasik 0,1 ile yaklasik 25 arasidir.Bir baska yapilanmada, omurga kismi bir polilisindir ve pozitif yüklü dallanma gruplari lisin yan zincir amino gruplarina eklenmistir. Polilisin yaklasik 10,000 ile yaklasik 1,500,000 arasinda, tercihen yaklasik 25,000 ile yaklasik 1,200,000 arasinda ve daha da tercihen yaklasik 100,000 ile yaklasik 1,000,000 arasinda moleküler agirliga sahiptir. Bu, örnek olarak MA (Moleküler Agirlik) > 70,000 olan polilisin, MA 70,000 ile 150,000 arasinda olan polilisin, MA 150,000 ile 300,000 arasinda olan polilisin ve MA > 300,000 olan polilisin gibi ticari olarak elde edilebilir (Sigma Chemical COmpany, St. Louis, Missouri, USA) polilisinlerden herhangi biri olabilir. Uygun bir polilisinin seçimi bilesimin kalan bilesenlerine baglidir ve bilesime genel olarak net bir3015pozitif yük saglamak için yeterli olacaktir ve tercihen negatif yüklü bilesenlerin birlestirilmis boylarinin bir ile dört kati arasinda bir boy saglayacaktir. Tercih edilen pozitif yüklü dallanma gruplari ya da verimlilik gruplari örnek olarak, -gIy-gIy-gly-arg- arg-arg-arg-arg-arg-arg (-GlysArg7) ya da HIV-TAT içerir. Bir baska tercih edilen yapilanmada pozitif olarak yüklenmis omurga bir polietilenimin gibi bir uzun zincir polialkilenimin, örnek olarak moleküler agirligi yaklasik olarak 1,000,000 olan biridir.Bu pozitif olarak yüklü omurgalar ya da yukarida tarif edilmis olan dallanma gruplarina sahip polipeptitleri ya da polialkileniminleri içeren tasiyici moleküller bubulusun bir yaklasimini olusturan bilesimlerdir.Bulusun bir yapilanmasinda botulinum toksinin transdermal tasinimi için pozitif yüklü dallanma gruplarina sahip bir pozitif yüklü tasiyici gereklidir. Belirli bazi yapilanmalarda pozitif yüklü tasiyici yukarida tarif edildigi gibi çoklu pozitif yüklü yan zincir gruplarina sahip bir polipeptittir (bm. Lisin, arginin, ornitin, homoarginin ve bunlar gibileri). Tercihen polipeptit en az yaklasik 10,000 moleküler agirliga sahiptir.
Bir baska yapilanmada pozitif olarak yüklenmis tasiyici en az yaklasik 100,000 moleküler agirliga sahip olan çoklu pozitif yüklü yan zincir gruplarina sahip polialkilenimin gibi bir nonpeptidil polimerdir. Boyle polialkileniminler polietilen- ve polipropileniminleri içerir. Her iki örnekte de pozitif olarak yüklenmis tasiyici molekülü transdermal tasinimi için esas gerekli bilesen olarak kullanmak için, -(gly)n1-(arg)n2 , HlV-TAT ya da bunlarin parçalari ya da Antennapedia PTD ya da bunun bir parçasini içeren pozitif olarak yüklenmis dallanma ya da verimlilik gruplarini içerip, içerisinde geçen alt indis n1 O ile 20arasinda, tercihen 0 ile 8 arasinda, tercihen 2 ile 5 arasinda bir tam sayi, alt indis n2 yaklasik 5 ile yaklasik 25 arasinda, tercihen yaklasik 7 ile yaklasik 17 arasinda, tercihen yaklasik 7 ile yaklasik 13 arasinda bagimsiz olarak bir tek tam sayidir. Tercihen yan zincir ya da dallanma gruplari yukarida tarif edildigi gibi, -(gly)n1-(arg)n2 genel formülüne sahiptir. Diger tercih edilen yapilanmalar, dallanma ya da verimlilik gruplari (gly)p-RGRDDRRQRRR-(gly)q, (gly)p- YGRKKRRQRRR-(gly)q ya da (gly)p-RKKRRQRRR-(gly)q formülüne sahip HIV-TAT parçalari olanlar olup, içerisinde geçen p ve q alt indisleri 0 ile 20 arasinda bagimsiz birer tamsayi olup, parça omurgaya parçacigin ya C-ucu ya da N-ucu üzerinden eklenir. Yan dallanma gruplari ekin merkezinde ya D- ya da L- formuna (R ya da 8 konfigürasyonu) sahip olabilirler. Tercih edilen HIV-TAT parçalari, içlerinde geçen p ve q alt indislerinin her biri 0 ile 8 arasinda, tercihen ise 2 ile 5 arasinda bagimsiz3016birer tamsayi olanlardir. Diger tercih edilen yapilanmalar, içlerindeki dallanma gruplari grubun aktivitesini sürdüren Antennapedia PTD gruplari ya da bunlarin parçalari olanlardir. Bunlar teknikte örnek olarak Konsol ve ekibinin J. Biol. Chem. 278135109 (2003)'den bilinirler. Tercihen pozitif olarak yüklenmis tasiyici, toplam tasiyici agirliginin yüzdesi olarak en az %005, tercihen yaklasik agirlik yüzdesinin yaklasik 0,05'i ile yaklasik 45'i arasinda, tercihen agirlik yüzdesinin yaklasik 0,1ii ile yaklasik 30,u arasinda bir miktarda olan yari zincir pozitif yüklü dallanma gruplari içerir. (gly)n1-(arg)n2 formülüne sahip pozitif yüklü dallanma gruplari için en çok tercihedilen miktar yüzde olarak yaklasik 0,1 ile yaklasik 25 arasidir.Bir baska yapilanmada tasiyici, pozitif yüklü dallanma gruplari Iisin yan zincir amino gruplarina eklenmis olan bir polilisindir. Bu özel yapilanmada kullanilan polilisin, örnek olarak MA (Moleküler Agirlik) > 70,000 olan polilisin, MA 70,000 ile 150,000 arasinda olan polilisin, MA 150,000 ile 300,000 arasinda olan polilisin ve MA > 300,000 olan polilisin gibi ticari olarak elde edilebilir (Sigma Chemical Company, St.
Louis, Missouri, USA) polilisinlerden herhangi biri olabilir. Ancak, tercihen polilisin en az yaklasik 10,000 MA,a sahiptir. Tercih edilen pozitif olarak yüklenmis dallanma gruplari ya da verimlilik gruplari örnek olarak, -gIy-gIy-gIy-arg-arg-arg-arg-arg-arg-arg (-Gly3Arg7) ya da HIV-TAT ya da parçalarini ve Antennapedia PTD ya da parçalarini içerir.Bu bulusun baska yapilanmalarinda, tasiyici nispeten kisa bir polilisin ya da polietilenimin (PEI) omurgadir (dogrusal ya da dallanmis olabilen) ve pozitif olarak yüklenmis dallanma gruplarina sahiptir. Bu türlü tasiyicilar bir terapötik bilesimde tasinma verimliliginin dramatik bir biçimde düsmesine neden olan, omurgalarin ya da botulinum toksinin kontrolsüz agregasyonunu minimize etmek için kullanislidirlar.
Tasiyici nispeten kisa bir dogrusal polilisin ya da PEI omurga oldugunda, omurga 75,000'den daha az, tercihen 30,0007den daha az ve daha da tercihen 25,000iden daha az bir moleküler agirliga sahip olacaktir. Bunun yaninda, tasiyici nispeten kisa bir dallanmis polilisin ya da PEI omurga oldugunda, omurga 60,000'den daha az, tercihen 55,000'den daha az ve daha da tercihen 50,000iden daha az bir moleküler agirliga sahip olacaktir. Ancak eger burada tarif edildigi gibi bölümleme maddeleri bilesime dahil edilirse dallanmis polilisinin ve PEl omurgalarinin moleküler agirliklari 75,000'e kadar olacakken, dogrusal polilisin ve PEI omurgalarinin moleküler agirliklari 150,000ie kadar olacaktir.3017Burada kullanildiginda “Botuliinum toksin" terimi, ister bakteriler tarafindan üretilmis ister rekombinant teknikleriyle üretilmis, isterse de tasarlanmis varyantlar ya da füzyon proteinleri gibi sonradan kesfedilmis olsun, botulinum toksinin bilinen türlerinin herhangi birine isaret eder. Daha önce de deginildigi gibi günümüzde yedi immünolojik açidan farkli norotoksin tanimlanmis olup, bunlar isim olarak A, B, C, D, E, F ve G norotoksin serotipleridir ve birbirlerinden türe ozel antikorlar ile n'otralize edilmeleri ile ayrilirlar. Botulinum toksin serotiplerine Sigma - Aldrich'den ve Metabiologics, lnc. 'den (Madison, Wisconsin) ulasilabildigi gibi diger kaynaklardan da ulasilabilir. Botulinum toksinin farkli serotipleri etkiledikleri hayvan türlerinde ve meydana getirdikleri felcin süresi ve siddetinde degisiklik gösterirler. Botulinum toksinlerin en azindan iki türü, A ve B türleri belirli durumlarin tedavisi için formülasyonlarda ticari olarak mevcutturlar. Tip A, örnek olarak, BOTOX® ticari tesciline sahip Allergan'in preparatlarinda ve DYSPORT® ticari tesciline sahip Ipsen'in preparatlarinda ve Tip B MYOBLOC® ticari tesciline sahip Elan'inpreparatlarinda mevcuttur.Bu bulusun bilesimlerinde kullanilan botulinum toksin alternatif olarak bir botulinum toksin türevi, yani, botulinum toksin aktivitesine sahip ancak bir ya da daha fazla kimyasal ya da herhangi bir parça üzerinde ya da dogal olarak meydana gelen ya da rekombinant mahsul botulinum toksinlere ait herhangi bir zincir üzerinde fonksiyonel baskalasimlar içeren bir botulinum toksin olabilir. Ornek olarak, botulinum toksin bir modifiye edilmis nörotoksin olabilir (örn. dogal ya da rekombinant olarak üretilmis ya da bir türev ya da parçalari ile kiyaslandiginda en az bir amino asidi silinmis, degistirilmis ya da modifiye edilmis bir nörotoksin). Ornek olarak botulinum toksin 'Örnek olarak özelliklerini güçlendiren ya da istenmeyen yan etkilerini azaltan ancak yine de istenilen botulinum toksin aktivitesini koruyan bir sekilde modifiye edilmis bir botulinum toksin olabilir. Botulinum toksin, yukarida tarif edildigi gibi bakteriler tarafindan üretilen botulinum toksin komplekslerinden herhangi biri olabilir. Alternatif olarak botulinum toksin, rekombinant ya da sentetik kimyasal teknikler kullanilarak hazirlanmis bir botulinum toksin olabilir (tüm. alt birimlerden ya da farkli botulinum toksin serotiplerinin üst alemlerinden olusturuldugu gibi bir rekombinant peptit, bir füzyon proteini ya da bir hibrit nörotoksin (bkz. `Ornek olarak U.S. 6,444,209 sayili patent belgesi)). Botulinum toksin ayrica gerekli botulinum toksin aktivitesini sergileyen tüm bir molekülün bir kismi da olabilir ve böyle bir durumda kendi basina3018ya da bir bilesimin ya da bir konjugat molekülün, örnek olarak bir füzyon proteininin, bir parçasi olarak kullanilabilir. Ek olarak botulinum toksin örnek olarak proteolitik klevaj üzerine toksik hale gelen bir non-toksik çinko protazi gibi kendi basina toksikolmayan bir botulinum toksin prekursörü formunda olabilir.Açiklanan, degisken yapilari ve özellikleri dolayisiyla botulinum toksin serotiplerinin karisimlarinin genellikle saglik ve kozmetik endüstrisinde kullanilmamasina ragmenbotulinum toksin kombinasyonlarinin ve karisimlarinin genel kullanimlaridir.Bu bulusun bilesimleri tercihen deneklerin ya da örnek olarak özel olarak tedaviye ihtiyaci olan insanlar ya da diger memeliler gibi hastalarin derilerine ya da epitellerine uygulanacak ürünler formundadir. “ihtiyaci olan” terimi hem farmakolojik olarak hem de saglikla ilgili ihtiyaçlari, örnek olarak istenmeyen yüz kasi spazmlari gibi kozmetik ve kisisel ihtiyaçlari da, örnek olarak yüz dokusunun degistirilmesi ya da iyilestirilmesini içeren durumlarin tedavisini kapsamaktadir. Genel olarak bilesimler botulinum toksinin tasiyiciyla ve genelde farmakolojik olarak kabul görmüs bir ya da daha fazla tasiyici ya da ilaç katkisi karistirmasiyla hazirlanirlar. En basit formlarinda bir basit sulu farmakolojik olarak kabul görmüs tasiyici ya da tamponlu tuz gibi bir sulandirici içerebilirler. Bunun yaninda bilesimler dermatolojik ya da farmakolojik olarak kabul gören bir tasiyici, araç ya da ortam içeren lokal farmakolojik ya da kozmetik bilesimlerde tipik diger içerikler de içerebilirler (örn. uygulanacaklari dokularla uyumlu bir tasiyici, araç ya da ortam). Burada kullanilan “Dermatolojik ya da farmakolojik olarak kabul görmüs” terimi, tarif edilen bilesimler ya da bunlarin bilesenlerinin bu dokulara temasta ya da genel olarak hastalarda asiri toksisite, uyumsuzluk, tutarsizlik, alerjik reaksiyon ve bunlar gibileri olmaksizin kullanima uygun oldugu anlamina gelir. Bulusun bilesimleri ilgilenilen alanlarda, özellikle de kozmetik ve dermatolojide, geleneksel olarak kullanilan herhangi bir içerigi uygun görüldügü sekilde içerebilir. Bilesimler ayrica bir küçük anyonun, tercihen bir polivalent anyonun, örnek olarak fosfat, aspartat ya da sitratin, bir miktarini içerebilir.Formlari açisindan bu bulusun bilesimleri solüsyonlar, emülsiyonlar (mikroemülsiyonlar dahil), süspansiyonlar, kremler, losyonlar, jeller, tozlar ya da deriye uygulamak için diger tipik kati ya da sivi bilesimleri içerebilir. Bu tür bilesimler botulinum toksin ve tasiyiciya ek olarak antimikroballer, nemlendiriciler ve hidrasyon maddeleri, penetrasyon maddeleri, koruyucular, emülsifiyeler, dogal ya da sentetik yaglar, çözücüler, yüzey aktif maddeler, deterjanlar, yumusaticilar, antioksidanlar,3019esanslar, dolgu maddeleri, kivamlastiricilar, parafinler, koku hapsediciler, boya maddeleri, renklendirici maddeler, tozlar ve tercihe bagli olarak anestetikler, kasinti giderici eklentiler, botanik özler, iyilestirme maddeleri, karartici ya da aydinlatici maddeler, parlaticilar, nem tutucular, mika, mineraller, polifenoller, silikonlar ya da türevleri, günes Iosyonlari, vitaminler ve bitkisel ilaçlar gibi bu tür ürünlerde sikça kullanilan diger içerikleri de içerebilir.Açiklama tercihe bagli olarak bölümleme maddeleri içerebilir. Burada kullanildigi gibi bir “bölümleme maddesi”, botulinum toksinin bu bulusun tasiyicilariyla istenmeyen ya da kontrol disi agregasyonunu önleme ya da minimuma indirme özelligine sahip herhangi bir madde ya da katkidir. Bölümleme maddeleri örnek olarak hacim sinirlandirmalarindan dolayi bir konsantre botulinum toksin solüsyonu uygulanmasi gerektiginde faydali olabilir. Bu durumlarda bölümleme maddesi botulinum toksini ayrik tutar ve böylece toksinin bölümleme maddesi olmadigi taktirde ugrayacagi agregasyonunu önler. Genel olarak bir bölümleme maddesi, (1) rahatsiz edici degildir, (2) botulinum toksini yok etmez, (3) geçirgenlikten taviz vermez, (4) güvenilir ve tutarli parçacik boyutu saglar, (5) yüksüzdür ve (6) toksin ve transdermal tasiyici ile etkilesime girmez. Uygun bir bölümleme maddesine bir örnek etanoldür (EtOH).
Tercih edilen yapilanmalarda EtOH bilesimin %20tsinden daha az, tercihen %5*indendaha azdir.Ornek üzerinden gitmek gerekirse; eger hacim kisitlamalari 100 U botulinum toksinin 2,5 mI degil de, yerine 0,5 ml çözeltide sulandirilmasini gerektirirse botulinum toksinin arzu edilmeyen bir agregasyon ve bu nedenle azalmis aktivite sergiledigi gözlemlenir. Ancak ayirici madde olarak %1 EtOH eklenerek bu yogunlukta 24 saat sonra bile tam aktivite elde edilir. Bir baska örnek olarak, Botox® 1,0 ml %0,9 NaCL sulandirmasinda tam aktiviteye sahipken %1'de 0,5 ml ve %5 EtOH arti %0,9 NaCL tam aktiviteye sahip çözeltiler üretirler.Toksinin pozitif olarak yüklenmis omurga tasiyicisi ile kompleks olusturmasini gelistirmek için botulinum toksin bilesimlerine açiklanan; oligo- ya da polianyon köprüler eklenir. Teknikte iyi bilindigi üzere, botulinum toksin aslinda bazilari pozitif olarak yüklü, bazilari negatif olarak yüklü farkli proteinlerin bir kompleksidir. Toksinin bilesenlerinin tam dagilimi toksinin kaynagina göre degisiklik gösterdigi için, bazi kaynaklardan gelen botulinum toksinler burada tarif edilen pozitif olarak yüklenmis omurgalarla kompleks olusturmak için daha düsük bir egilime sahiptir. Ancak bu3020bulusun yaklasimlarindan biri, böyle botulinum toksinlere bir oligo- ya da polianyon köprü eklenmesiyle lokal uygulamanin verimliliginin ve etkinliginin dramatik bir sekilde artirildiginin kesfidir. Bu türde oligo-/polianyon köprülerin örnekleri, sodyum fosfat (%5), PES ya da poIy-L-aspartatii (örn. 3000 MA'a sahip) içerir.Bu bulusa göre bilesimler kontrollü salim ya da sürekli salim bilesimleri formunda olabilip, içerisindeki botulinum toksin ve tasiyici kapsüllenmis ya da aksi takdirde deriye zaman içerisinde kontrollü bir sekilde yayilmalarini saglayacak sekilde bir madde içerisine alinmistirlar. Botulinum toksin ve tasiyici gözeler arasi maddeler, lipozomlar, vesiküller, mikro kapsüller, mikro küreler ve benzerleri ya da kati parçacik materyaller içerisinde bulunabilip, bunlarin tamami botulinum toksinin zaman içerisinde salinimini saglamak için seçilmis ve/veya yapilmistir. Botulinum toksin ve tasiyici bir arada (örn. ayni kapsülde) ya da ayri ayri (farkli kapsüllerde)kapsüllenebilirler.Burada tarif edilen bilesimler kullanilarak botulinum toksin deri altinda yatan kaslara ya da derideki diger glandüler yapilara paraliz meydana getirmek, rahatlama, kasilmalari azaltma, spazmlari azaltmak ya da önlemek, salgisal çiktiyi düsürmek ya da diger arzu edilen etkiler için etkili bir miktarda aktarilabilir. Botulinum toksinin bu baglamda lokal aktarimi dozaj azaltmayi, toksisite azaltmayi ve arzu edilen etki için vücuda yerlestirilebilen ya da enjekte edilebilen malzemelere kiyasla daha hassas doz optimizasyonunu saglayabilir.Bulusun bilesimleri botulinum toksinin etkili bir miktarini saglayacak sekilde uygulanir.
Burada kullanildigi sekliyle “etkili miktar” terimi botulinum toksinin yukarida tarif edildigi gibi arzu edilen masküler paraliz ya da diger biyolojik ya da estetik etkileri üretmek için yeterli ancak kesin olarak güvenli, örnek olarak ciddi yan etkilerden kaçinacak kadar düsük bir miktari manasina gelir. Arzu edilen etkiler, örnegin özellikle yüzdeki belirgin çizgi ve/veya kirisiklarin görünümünde azalma ya da yüz görünümünü gözleri genisletmek, agiz kenarlarini kaldirmak ya da üst dudaktan çikan çizgileri yumusatmak ya da genel olarak masküler gerilimi azaltmak gibi farkli yollarla ayarlamak için belirli bazi kaslarin rahatlamasini içerir. Son bahsedilen etki, masküler gerilimin genel olarak rahatlatilmasi, yüzde ya da baska bir yerde olabilir.
Bulusun bilesimleri botulinum toksinin tek doz tedavi için uygun bir etkili miktarini ya da, ya uygulama yerinde su katmak için ya da çoklu uygulamalarda kullanmak için daha konsantre miktarlarini içerebilir. Bu patent açiklamasinin pozitif olarak3021yüklenmis tasiyicilarinin kullanimi ile bir botulinum toksin bir denege arzu edilmeyen yüz kasi ya da diger kas spazmlari, hiperdoz, akne ya da vücudun masküler akne ya da spazmin rahatlamasi arzu edilen baska herhangi bir yerindeki durumlari tedavi etmek için transdermal olarak aktarilabilir. Botulinum toksin kaslara ya da diger deri iliskili yapilara transdermal aktarim için lokal olarak uygulanir. Uygulama örnek olarak kasiklara veya bunun bir kismina ya da pelvise veya bunun bir kismina, ve vücudun botulinum toksin uygulanmasini istenilen ve mesane disfonksiyonu ya da spazmitedabi etmek için uygun olan her yerine yapilabilir.Botulinum toksin uygulanmasi nörolojik agri, migren bas agrisinin ya da diger bas agrilarinin önlenmesi ya da azaltilmasi, aknenin önlenmesi ya da azaltilmasi, distoni ya da distonik daralmalarin azaltilmasi (Kisisel ya da klinik), sübjektif ya da klinik hiperdoz ile iliskili sempomlarin önlenmesinde ya da azaltilmasinda, hipersekresyon ya da terlemenin azaltilmasinda, immün tepkilerin azaltilmasinda ya da güçlendirilmesinde ya da botulinum toksinin enjeksiyon yoluyla uygulanmasininönerildigi ya da gerçeklestirildigi durumlarda gerçeklestirilebilir.Botulinum toksinin ya da burada tarif edilen diger terapötik proteinlerin uygulanmasi ayrica bagisiklikla ilgili amaçlar için de gerçeklestirilebilir. Sasirtici bir sekilde, botulinum toksinin burada tarif edildigi gibi uygulanmasi immün tepkilerin azaltilmasi için de gerçeklestirilebilir. Ozellikle bu bulus botulinum toksinin alternatif bir yolla iletimini ve bu yolla maddenin kompleks antijen sunumunu degistirmeyi mümkün kilar. Bu yolla bulus antijenlere, botulinum toksine immün tepkiyi azaltmak için ve bagisiklikla ilgili aktivite düsüklügü olmaksizin tekrarli uygulamalari kolaylastirmada fayda saglayabilir. Alternatif olarak kompleks, örnek olarak çesitli proteinlerle ilgili, örnek olarak enfeksiyonsuz çocukluk bagisikliklari için, bagisikliklar saglamak amaciyla immün tepkiyi artirmak için lokal olarak hazirlanabilir ve uygulanabilir.
Bagisiklik-iliskili aktivite ile baglanti içerisinde kullanim için, bir “efektif miktar”, uygulamadan ya da bunun bir uygulamalar serisinden sonra denegin botulinum toksine bir bagisiklik tepkisi baslatmasina izin vermesine yetecek kadar bir botulinumtoksin miktarini ifade eder.Tercihen, bilesimler bir doktor ya da baska saglik hizmetleri uzmani tarafindan ya da gözetimi altinda uygulanir. Bunlar tek bir tedavi ya da zamana yayili olarak bir periyodik tedaviler serisi içerisinde uygulanabilir. Yukarida bahsi geçen amaçlar dogrultusunda botulinum toksinin transdermal iletimi için yukarida tarif edildigi gibi bir3022bilesim etkinin arzu edildigi bir bölge ya da bölgelerde deriye yerel olarak uygulanir.
Bir sulu botulinum toksin/tasiyici çözeltisinin deriye direkt olarak uygulandigi yapilanmalarda, toksin aktivitesini azaltacak bir sonuca yol açacak olan çözeltinin kurumasini engellemek için tedavi edilmis bölgenin kaplanmasi (örn., Cetaphil® nemlendirici ile) ya da tedavi edilen bölgenin bir bariyerle kapatilmasi (örn., Telfa) tercih edilir. Dogasi geregi, uygulanan botulinum toksin miktari, tercihen, olumsuz ya da istenmeyen hiçbir sonuç üretmeden arzu edilen sonucu üretecek bir uygulama hizi ve uygulama frekansi ile dikkatli bir sekilde uygulanmalidir. Buna göre, örnek olarak, bulusun yerel bilesimleri yaklasik olarak 1U*dan yaklasik olarak 20,000U'ya kadar bir hizda, tercihen deri yüzeyinin cmztsi basina yaklasik olarak 1U'dan ,000U'ya kadar botulinum toksinlik bir hizda uygulanmalidir. Bu araliktaki daha yüksek dozajlar, tercihen, örnek olarak, kontrollü salim malzemeleri ile birlikte kullanilabilir ya da giderilme öncesinde deri üzerinde daha kisa bekleme süresine izinverilebilir.Botulinum toksin/tasiyici bilesiminin uygulanmasi öncesinde derinin uygun biçimde hazirlanmasi, çözeltinin verimini korumak için önemlidir. Ornek olarak, uygulama öncesinde deri üzerindeki yüzey yaglarini temizleme amaciyla derinin yüzeyi üzerine yüzey etkin maddelerin verilmesi sasirtici bir sekilde ters etkilidir, çünkü yüzey etkin maddelerin botulinum toksinin aktivitesini bozdugu görülmektedir. Deri takiben botulinum toksin/tasiyici çözelti uygulamasindan önce su ile birçok defa yikansa da bu meydana gelir. Bebek mendillerinde bulunanlar gibi asiri derecede hassas yüzey etkin maddelerin bile bu olaya neden oldugu görülmektedir. Buna göre, bu bulusun bilesimlerini uygulamanin tercih edilen metotlarinda deri sadece su kullanilarak önceden-temizlenir. Sadece su ile yikamanin, ayrica, botulinum toksinin transdermaltasinmasini kismen artirdigi da görülmektedir.Ek olarak, botulinum toksin/tasiyici kompleksinin uygulanmasi öncesinde korun tabakasini azaltmak için deri kazilabilir. Prensipte, deriyi kazima islemi botulinum toksinin transdermal tasinmasinin veriminin artmasina olanak saglamalidir. Fakat deriyi kazimak için kullanilan metot önemlidir. Ornek olarak, insanlarda ya da hayvanlarda korun tabakasinin aseton-aracili azaltilmasinin daha sonra uygulanan botulinum toksinin aktivitesini düsürdügü görülmektedir. Tersine, bant siyirmanin (yani, derinin yüzeyi üzerine bant uygulama ve daha sonra bandi çikarma) botulinumtoksinin daha derine nüfuzuna ve fare modelleri ve insanlarda dozaj azaltilmasina3023olanak tanimakta oldugu görülmektedir. Deri yüzeyinin abrazyonunun (örn., abrazifpedlerin kullanimi yolu ile) bant siyirma ile ayni etkiye yol açacagi farz edilmektedir.Bu açiklama, ayrica, botulinum toksin ve burada tarif edilmis olan eklenmis dallanma gruplu pozitif yüklü bir omurgaya sahip bir tasiyici içeren bir bilesimin transdermal aktarimi için bir araç da içerir. Bu tür araçlar bir deri yamasi gibi yapisal olarak basit olabilirler ya da bilesimin hazirlanmasi ve hazirlanmasinin izlenmesi için araçlar ve opsiyonel olarak denegin durumunu izlemek için araçlar (örn., denegin hazirlanmakta olan maddelere verdigi tepkileri izlemek) içerebilecek sekilde daha karmasikolabilirler.Aracin yapimi için malzemelerin seçiminin önemli oldugu dikkate alinmalidir. Iletim araçlarinin yapimi için tercih edilen malzemeler, aracin bir yüzeyi üzerinde botulinum toksinin ya bozulmasi ya da istenmeyen adsorpsiyonu yolu ile, botulinum toksin/tasiyici çözeltinin aktivite kaybina yol açmayanlardir. Bu tür arzu edilmeyen davranis, örnek olarak, bir sulu çözelti içerisindeki botulinum toksin/tasiyici polipropilen yüzeye temas ettiginde gözlemlenmis fakat botulinum toksin/tasiyici çözeltisi polivinil klorüre (PVC) temas ettiginde gözlemlenmemistir.Genel olarak, bilesimler, örnek olarak, iki bileseni (botulinum toksin ve tasiyici) ayri ayri barindiran bir kit kullanan fakat uygulama öncesinde ya da sirasinda bunlari birlestirecek ögeler saglayan bir araç içerisinde önceden-formüle edilebilir ve/veya önceden-hazirlanabilir. Tasiyici molekül miktari ya da bunun botulinum toksine orani söz konusu bilesimde kullanmak için seçilen tasiyiciya bagli olacaktir. Verilen bir durumda tasiyici molekülünün uygun miktari ya da orani, örnek olarak, asagida tarif edilenler gibi bir ya da daha fazla deney yürütülerek kolayca belirlenebilir.Genel olarak, bir denek ya da buna ihtiyaç duyan hastayabir botulinum toksin uygulamasi, botulinum toksinin etkili bir miktarinin burada tarif edildigi gibi eklenmis pozitif yüklü dallanma gruplu bir pozitif yüklü omurgaya sahip bir tasiyici ile birlikte topikal uygulamasini içerir. “birlikte” ifadesiyle iki bilesenin (botulinum toksin ve tasiyici) ya denege sonradan uygulanan bunlari bir bilesimde birlestirmeyi ya da bunlari ayri ayri ama terapötik proteinin verimli bir miktarinin gerekli iletimini saglamak için birlikte isledikleri bir sekilde uygulamayi içebilen bir bilesim islemiyle uygulandigi anlatilmaktadir. `Ornek olarak, denegin derisine tasiyiciyi içeren bir bilesimin ilk olarak uygulanmasini takiben botulinum toksini içeren bir deri yamasi ya3024da baska bir araç uygulanabilir. Botulinum toksin bir deri yamasinda ya da baska bir hazirlama aracinda kuru formda birlestirilebilirken pozitif yüklü tasiyici ikisinin birlikte islemesi için yamanin uygulanmasindan 'önce deri yüzeyine uygulanabilir olup, arzu edilen transdermal iletim ile sonuçlanir. Dolayisiyla, iki madde (tasiyici ve botulinum toksin) birlesim halinde isler ya da belki de yerinde bir bilesim ya da bilesik meydana getirmek için etkilesir. Buna göre, bulus, ayrica, botulinum toksini dagitmak için bir araç ve tasiyiciyi ya da omurgayi içeren bir sivi, jel, krem ya da benzerinin her ikisini birden içeren ve bir denegin derisine ya da epitelyumuna uygulamak için uygun olan bir kit içerir. Buluslarin bilesimlerini uygulamak için kitler ya bir saglik hizmetleri uzmaninin gözetimi altinda ya da hasta ya da denek tarafindan uygulanabilecegi gibibu amaca uygun olarak özel bir uygulayici da içerebilir.Bu bulusun metotlari ve kullanilmasi için bilesimler ve bu açiklamanin kitleri daha yüksek spesifik aktiviteye ve potansiyel olarak gelismis farmakokinetige sahip daha saf bir botulinum toksin iletimine olanak tanir. Ek olarak, tasiyici bir dengeleyici gibi davranabilir olup, yabanci yardimci proteinlere (bm, 400-600 mg arasinda degisen insan serumu albümini ya da 250-500 mg arasinda degisen rekombinant serum albümini) ve/veya polisakkarit dengeleyicilere gereksinimi azaltir ve botulinum toksine bagisiklik tepkilerinde faydali azalmalar saglayabilir. Ek olarak, bilesimler yaklasik 4.5 ila yaklasik 6.3 arasinda degisen pHili fizyolojik ortamlarda kullanima uygundur ve dolayisiyla bu tür bir pH'a sahip olabilir. Bu bulusa göre bilesimler ya oda sicakliginda ya da sogutulmus kosullar altinda saklanabilir.Asagidakiler bulusun temsili örnekleridir. Fonksiyonel botulinum nörotoksinin deri boyunca iletilen n'orotoksinin kovalent modifikasyonuna gerek duyulmaksizin iletiminigöstermektedirler.
ORNEKLER ORNEK 1 Bir peptidil tasiyici kullanarak botulinum toksinin in vivo tasinmasi.Bu deney, kontrollerle iliskili bir tek seferlik yönetimi sonrasinda intakt etiketlenmis protein botulinum toksin içeren bir büyük karisimi intakt deri boyunca tasimak için birpeptidil tasiyici kullanilmasini açiklamaktadir.Omurga seçimi:3025Pozitif yüklenmis omurga, birlestirici-GiysArg7 tarafindan polilizine (MW 112,000) Iizin yan zincirlerinin serbest aminlerine terminal glisinin karboksili araciligiyla %18 (yani, her 100 Iizin rezidüsünden 18'i bir -GlysArgrye birlestirilmistir) doyma sicakliginda birlestirildi. Modifiye edilmis omurga “KNR" olarak adlandirildi. Kontrol polikatyonu, ayni büyüklükte ve ayni kisimdan olan modifiye edilmemis polilizindi (“K” olarak adlandirilmistir, Sigma Chemical C0., St. Louis, MO).Teragötik edici aian: Botulinum toksin Ainin (Allergan) Botox® markasi bu deney için seçildi. Yaklasikolarak 150,000 mol agirliga sahiptir.
Orneklerin hazirlanmasi:Botulinum toksin imalatçinin talimatlarina göre yeniden yapilandirildi. Proteinin bir alikuotu sulfo-NHS-LC biotinin (Pierce Chemical) hesaplanmis bir 12-kivrim molarfazlasi ile biyotinlendi. Etiketlenmis ürün “Btox-b” olarak adlandirildi.Her durumda, polikatyonun bir fazlaligi, yüksek olarak negatif büyük nükleotid komplekslerin aktarilmasinda oldugu gibi pozitif yükün bir fazlaligina sahip son bir kompleksi birlestirmek için kullanildi. Bir net nötral ya da pozitif yük protein kompleksinin yüksek olarak negatif hücre yüzeyi proteoglikalari ve hücre disi matrislerden repulsiyonunu engeller. Yerel olarak uygulanan bilesimlerin toplam hacim ve son pH7i gibi Btox-b dozu bütün gruplar boyunca standartlastirildi. Ornekler asagidaki gibi hazirlandi:“JMW-7" etiketli grup: Alikuot basina 2.0 ünite Btox-b (yani, toplamda 20 U) ve 4:1 hesaplanmis MW oraninda peptidil tasiyici KNR homojenlik için karistirildi ve fosfat tamponlu tuz ile 200 mikrolitreye kadar seyreltildi. Sonuç bilesim homojenlik için 1.8ml Cetaphil® losyon ile karistirildi ve 200 mikrolitrelik bölümlere ayrildi.“JMW-8" etiketli grup: Alikuot basina 2.0 ünite Btox-b (yani, toplamda 20 U) ve 4:1 MW oraninda K homojenlik için karistirildi ve fosfat tamponlu tuz ile 200 mikrolitreye kadar seyreltildi. Sonuç bilesim homojenlik için 1.8 ml Cetaphil® losyon ile karistirildive 200 mikrolitrelik bölümlere ayrildi.Peptidil tasivicilar ve etiketlenmis Btox ile bir sefer tedavi sonrasinda transdermaliletim verimlerini belirlemek icin havvan denevleri:3026Tedavilerin uygulamasi sirasinda hayvanlara, izofloranin inhalasyonu yoluyla anestezi yapildi. Anestezi yapildiktan sonra, C57 siyah 6 fare (grup basina n=4) dorsal geri derinin kraniyal bölümüne (fare bu bölgeye agzi ya da ayaklariyla erisemedigi için seçilmistir) uygulanan uygun tedavinin ölçülmüs bir 200 mikrolitrelik dozunun yerel uygulamasini gördü. Hayvanlar depilasyon görmedi. Ilk tedaviden sonraki 30. dakikada farelere C02 inhalasyonu yoluyla ötenazi yapildi ve tedavi edilmis deri kisimlari tam kalinlikta karartilmis gözlemciler tarafindan kesilerek alindi.
Tedavi edilen kisimlar üç esit parçaya ayrildi, kraniyal kisim %10 nötral tamponlu formalinde 12-16 saat boyunca durduruldu sonrasinda %70 etanol içinde parafin eklenmesine kadar saklandi. Orta kisim ani-donduruldu ve asagida özetlendigi gibi blinded observers tarafindan biotin görüntülemesi için direk olarak kullanildi. Tedaviedilen kaudal kisim çözünürlestirme çalismalari için ani donduruldu.Biotin görüntülemesi su sekilde yürütüldü. Özetle, her bir kisim NeutrAvidin® tampon çözeltisine 1 saat boyunca batirildi. Alkalin fosfataz etkinligini görüntülemek için kesit yüzeyleri tuzda dört defa yikandi sonra NBT/BClP (Pierce Scientific) içerisine 1 saat boyunca batirildi. Kisimlar daha sonra tuzdan durulandi veplan-apokromat lensleresahip bir Nikon E600 mikroskopta tamamen fotograflandi Veri yönetimi ve istatistiksel analiz:Toplam pozitif renklenme Image Pro Plus yazilimi (Media Cybernetics, Silver Spring, MD) kullanan toplu fotograf analizi yoluyla blinded observer tarafindan belirlendi ve her biri için pozitif renlenme yüzdesini belirlemek amaciyla toplam kesit yüzeyi alanina normalize edildi. Statview yazilimi (Abacus, Berkeley, CA) kullanarak ANOVAinin ölçümleri tekrarladigi bir yolla %95 güvenilirlikteki önemli analizlere sahipher bir grup için ortalama ve standart hata sonradan belirlendi.Sonuçlar:Btox-brnin ya KNR (“EB-Btox”) ya da K (“nl”) ile tek seferli yerel yönetimi sonrasinda biyotinlenmis botulinum toksin açisindan pozitif olan orta kesit yüzey alani toplam alanin yüzdesi olarak raporlandi. Sonuçlar sagidaki Tablo 1'de verilmis ve Sekil 1'de gösterilmistir. Sekil 1°de, etiket açisindan pozitif olan alan, Btox-b ve peptidil tasiyici KNR ve bir kontrol olarak polikatyon K ile Btox-b içeren “nl” içeren “EB-Btox” ile bir defalik günlük tedaviden üç gün sonra toplam alanin yüzdesi olarak belirlendi.
Ortalama ve standart hata her bir grup için gösterildi.27Tablo 1. KNR (JMW-7) ya da K (JMW-8) ile Btox-b'nin 30 dakika boyunca tek seferlik yerel yonetimi sonrasinda toplam kesit yüzeyinin yüzdesi olarak etiketlenmisbotulinum toksin için ortalama ve standart hata. Grup Ortalama Std. Hata JMW-7 33 5333334 JMW-8 8666667 0633334 P=0.0001 (%99'da signifikatif)ORNEK 2 Bir peptidil tasiyicili bir yerel botulinum toksin hazirlanmasinin terap'ötik verimi.Ornek 1, intakt derinin bir murin modelinde yerel yönetim sonrasinda peptidil transdermal tasiyicinin botulinum toksinin verimli tasinmasina olanak sagladigini kanitladi. Fakat bu deney deri boyunca translokasyon sonrasinda kompleks protein botulinum toksinin fonksiyonel bir formda salinip salinmadigini belirtmedi. Dolayisiyla asagidaki deney, botulinum toksinin intakt deri boyunca bu peptidil tasiyiciyi (yine, proteinin kovalent modifikasyonu olmadan) kullanan bir yerel ajan olarak iletilebilip iletilemeyecegini ölçmek için kuruldu.Pozitif yüklenmis omurga, yine, birlestirici-GlyaArg7 tarafindan polilizine (MW 112,000) Iizin yan zincirlerinin serbest aminlerine terminal glisinin karboksili araciligiyla %18 (yani, her 100 Iizin rezidüsünden 18ti bir -GlysArg7'ye birlestirilmistir) doyma sicakliginda birlestirildi. Modifiye edilmis omurga “KNR” olarak adlandirildi.
Kontrol polikatyonu, ayni büyüklükte ve ayni kisimdan olan modifiye edilmemis polilizindi (“K” olarak adlandirilmistir, Sigma Chemical Co., St. Louis, MO). Ornek 1'deki gibi ayni botulinum toksin terap'otik ajan kullanildi ve ayni sekilde hazirlandi.
Ornekler asagidaki sekilde hazirlandi:“JMW-9" etiketli grup: Alikuot basina 2.0 ünite botulinum toksin (yani, toplamda 60 U) ve 421 hesaplanmis MW oraninda peptidil tasiyici KNR homojenlik için karistirildi ve fosfat tamponlu tuz ile 600 mikrolitreye kadar seyreltildi. Sonuç bilesim homojenlikiçin 5.4 ml Cetaphil ile karistirildi ve 200 mikrolitrelik bölümlere ayrildi.3028“JMW-10” etiketli grup: Alikuot basina 2.0 ünite botulinum toksin (yani, toplamda 60 U) ve 4:1 MW oraninda K homojenlik için karistirildi ve fosfat tamponlu tuz ile 600 mikrolitreye kadar seyreltildi. Sonuç bilesim homojenlik için 5.4 ml Cetaphil ile karistirildi ve 200 mikrolitrelik bölümlere ayrildi.“JMW-11” etiketli grup: Alikuot basina 2.0 ünite botulinum toksin (yani, toplamda 60 U) polikatyon olmadan fosfat tamponlu tuz ile 600 mikrolitreye kadar seyreltildi. .
Sonuç bilesim homojenlik için 5.4 ml Cetaphil ile karistirildi ve 200 mikrolitrelikbölümlere ayrildi.Peptidil tasiyicilar ve botulinum toksin ile bir sefer tedavi sonrasinda terapötikverimleri belirlemek icin havvan denevleri:Tedavilerin uygulamasi sirasinda hayvanlara, izofloranin inhalasyonu yoluyla anestezi yapildi. Anestezi yapildiktan sonra, CS7 siyah 6 fare (grup basina n=4) ayak ucundan orta-uyluga kadar homojen bir biçimde uygulanan uygun tedavinin ölçülmüs bir 400 mikrolitrelik dozunun yerel uygulamasini gördü. Ayaklarin her ikisi de tedavi gördü ve tedaviler her iki tarafa randomize edildi. Hayvanlar depilasyon görmedi. Ilk tedaviden sonraki 30. dakikada fareler, botulinum toksin yönetiminden sonra ayak hareketliligi için yayinlanmis dijital abdüksiyon skorlarina göre dijital abdüksiyon yetisi açisindan degerlendirildi [Aoki, KR. A comparison of the safety margins of botulinum neurotoxin serotypes A, B, and F in mice. Toxicon. 2001 Dec; 39(12):1815-20]. Farehareketliligi öznel olarak da degerlendirildi.Veri yönetimi ve istatistiksel analiz: Dijital abdüksiyon skorlari iki karartilmis gözlemci tarafindan bagimsiz olarak çizelgelendi. Statview yazilimi (Abacus, Berkeley, CA) kullanarak ANOVA'nin ölçümleri tekrarladigi bir yolla %95 güvenilirlikteki önemli analizlere sahip her bir grup için ortalama ve standart hata sonradan belirlendi.Sonuçlar: KNR (“JMW-9”), K (“JMW-10”) ya da polikatyonsuz seyrelticili (“JMW-11”) botulinumtoksinin tek-seferlik yerel yönetiminden sonra ortalama dijital abdüksiyon skorlari tablo 2*de gösterilmistir ve asagidaki sekil 2rnin temsili fotomikrografinda gösterilmistir. Peptidil tasiyici KNR, birbiriyle karsilastirilabilir olan her iki kontrolle iliskili deri boyunca botulinum toksinin istatistiksel olarak önemli ölçüde fonksiyonel iletimini sagladi. Mevcut deneyin ilave bagimsiz tekrarlari (KNR'li fakat kontrollü 29olmayan yerel botulinum toksinden istatistiksel 'önemli ölçüde paralizde benzer sonuçlara sahip toplamda 'üç bagimsiz deney) mevcut bulgulari dogruladi ve Kiya sahip ya da sahip olmayan (yani, her iki kontrol) yerel botulinum toksin arasinda Öenmli derecede fark olmadigini ortaya çikardi. Ilginç biçimde, fareler devamli olarak paralize olmus bir bacaga dogru gezdiler (tedavi edilen hayvanlarin %100'de ve her iki kontrol grubundan kontrollerin %Oiinda meydana geldi). Sekil 2ide gösterildigi gibi, botulinum toksin arti kontrol polikatyon polilizin ya da polikatyonsuz botulinum toksin (“sadece Botox”) ile tedavi edilmis bir bacak parmaklari hareketlendirebildi (kaldirildiginda bir savunma mekanizmasi olarak) fakat botulinum toksin arti peptidiltasiyici KNR (“Essentia Botox L0tion”) ile tedavi edilmis bacaklar hareket ettirilemedi.Tablo 2: Peptidil tasiyici KNR'li (“JMW-9”), bir kontrol polikatyon K'li (“JMW-10”) ya da yalniz (“JMW-11”) botulinum toksinin tek-seferlik yerel uygulamasindan 30 dakikasonra dijital abdüksiyon skorlari. Grup Ortalama Std. Hata JMW-9 3.333 0.333 JMW-10 0.333 0.333 JMW-11 0.793 0.300 P=0.0351 (%95'te signifikatif)Bu deney peptidil transdermal tasiyicinin botulinum terapotigin terapötik olarak verimli bir miktarini deri boyunca terap'otigin kovalent modifikasyonu olmadan tasiyabildigini kanitlamayi amaçlar. Deney, ayrica, botulinum toksinin kontrollereyerel olarak uygulandiginda çalismadigini da dogrular.
ORNEK 3 Bir peptidil olmayan tasiyicili bir yerel botulinum toksin hazirlanmasinin terapbtik verimi.
Bu deney, bulusta peptidil olmayan bir tasiyicinin performansini kanitlar.mOmurga seçimi:3030Pozitif yüklenmis omurga, yine, birlestirici-GiysArg7 tarafindan polietilenimin (PEI) MW 1,000,000 PEI yan zincirlerinin serbest aminlerine terminal glisinin karboksili araciligiyla %30 (yani, her 100 lizin rezidüsünden 30'u bir -GlysArgrye birlestirilmistir) doyma sicakliginda birlestirildi. Modifiye edilmis omurga, büyük peptidil olamyan tasiyiciyi belirtmek için “PEIR” olarak adlandirildi. Kontrol polikatyonu, ayni büyüklükte ve ayni kisimdan olan modifiye edilmemis PEl idi (“PEI” olarak adlandirilmistir, Sigma Chemical C0., St. Louis, MO). Ornek 1tdeki gibi aynibotulinum toksin terapötik ajan kullanildi.Botulinum toksin imalatçinin talimatlarina göre Botox ürününden yeniden yapilandirildi. Her bir durumda, polikatyonun bir fazlaligi, yüksek olarak negatif büyük nükleotid komplekslerin aktarilmasinda oldugu gibi pozitif yükün bir fazlaligina sahip son bir kompleksi birlestirmek için kullanildi. Bir net nötral ya da pozitif yük protein kompleksinin yüksek olarak negatif hücre yüzeyi proteoglikalari ve hücre disi matrislerden repulsiyonunu engeller. Yerel olarak uygulanan bilesimlerin toplam hacim ve son pHii gibi Btox-b dozu bütün gruplar boyunca standartlastirildi. Ornekler asagidaki gibi hazirlandi:“AZ” etiketli grup: Alikuot basina 2.0 ünite botulinum toksin (yani, toplamda 60 U) ve :1 hesaplanmis MW oraninda çok ari halde peptidil olmayan tasiyici PElR homojenlik için karistirildi ve fosfat tamponlu tuz ile 600 mikrolitreye kadar seyreltildi.
Sonuç bilesim homojenlik için 5.4 ml Cetaphil ile karistirildi ve 200 mikrolitrelik bölümlere ayrildi.“BA” etiketli grup: Alikuot basina 2.0 ünite botulinum toksin (yani, toplamda 60 U) ve :1 yük oraninda PEI homojenlik için karistirildi ve fosfat tamponlu tuz ile 600 mikrolitreye kadar seyreltildi. Sonuç bilesim homojenlik için 5.4 ml Cetaphil ile karistirildi ve 200 mikrolitrelik bölümlere ayrildi.Bir sefer tedavi sonrasinda terapötik verimleri belirlemek için hayvan deneyleri:Tedavilerin uygulamasi sirasinda hayvanlara, izofloranin inhalasyonu yoluyla anestezi yapildi. Anestezi yapildiktan sonra, CS7 siyah 6 fare (grup basina n=3) ayak ucundan orta-uyluga kadar homojen bir biçimde uygulanan uygun tedavinin ölçülmüs bir 400 mikrolitrelik dozunun yerel uygulamasini gördü. Ayaklarin her ikisi de tedavi gördü ve tedaviler her iki tarafa randomize edildi. Hayvanlar depilasyon görmedi. Ilk tedaviden sonraki 30. dakikada fareler, botulinum toksin yönetiminden sonra ayak31hareketliligi için yayinlanmis dijital abd'uksiyon skorlarina göre dijital abdüksiyon yetisi açisindan degerlendirildi [Aoki, KR. A comparison of the safety margins of botulinum neurotoxin serotypes A, B, and F in mice. Toxicon. 2001 Dec; 39(12):1815-20]. Farehareketliligi öznel olarak da degerlendirildi.Veri yönetimi ve istatistiksel analiz: Dijital abdüksiyon skorlari iki karartilmis gözlemci tarafindan bagimsiz olarak çizelgelendi. Statview yazilimi (Abacus, Berkeleyi CA) kullanarak ANOVA'nin ölçümleri tekrarladigi bir yolla %95 güvenilirlikteki önemli analizlere sahip her bir grup için ortalama ve standart hata sonradan belirlendi.Sonuçlar:Çok ari PIER (“AZ”) ya da kontrol polikatyon PEl'li (“BA") botulinum toksinin tek- seferlik yerel yönetiminden sonra ortalama dijital abdüksiyon skorlari tablo 3tte gösterilmistir ve tekrarlama tablo 4'te gösterilmistir (bu deney için tek bagimsiz tekrarlama). Peptidil olmayan tasiyici PElR, kontrollerle iliskili deri boyunca botulinum toksinin istatistiksel olarak önemli ölçüde fonksiyonel iletimini sagladi. Daha önceki gibi, hayvanlarin paralize olmus bacaklarina dogru halkalar çizerek yürüdüklerigözlemlendi.Tablo 3: Çok ari PEIR (“AZ”) ya da kontrol polikatyon PElili (“BA") BOIOX'un tek- seferlik yerel uygulamasindan 30 dakika sonra dijital abdüksiyon skorlari. Ortalama ve standart hatalar gösterilmistir. Grup Ortalama Std. Hata BA 0.833 0.307 AZ 3.917 0.083 P=0.0002 (%99'da signifikatif) Tablo 4: Çok ari PEIR (“AZ1”) ya da kontrol polikatyon PEI'li (“BA1”) Botox'un tek- seferlik yerel uygulamasindan 30 dakika sonra dijital abdüksiyon skorlari. Ortalamave standart hatalar gösterilmistir. Std. Hata Grup Ortalama 32BA1 0.333 0.211 AZ1 3.833 0.167 P=0.0001 (%99'da signifikatif) Yargilar:Bu deney, peptidil olmayan transdermal tasiyicinin botulinum toksinin terapötik dozlarini deri boyunca botulinum toksinin `önceki kovalent modifikasyonu olmadan tasiyabilecegini kanitlar. Bu bulgular, peptidil tasima ajanlarininkini tamamlar.
Terap'otik etkinin saglanmasi için bir peptidil olmayan ya da bir peptidil tasiyici kullanma seçenegi belirli durumlara, ortamlara ve uygulama metotlarina uygun hale gelmeye olanak taniyacak ve bu bulusun transdermal iletim platformunun genisliginekatkida bulunacaktir.
`ORNEK 4 Alin hiperhidrozu ve kirisikliklari için peptidil tasiyicili bir yerel botulinum toksin hazirlanmasinin terap'ötik verimi.Bu deney, botulinum toksinin, insan denekler üzerinde alin hiperhidrozu ve kirisikliklarinin tedavisinde bu peptidil tasiyiciyi kullanan bir yerel ajan olarak intakt deri boyunca terapötik olarak iletilebildigini kanitlar.Alin Hiperhidrozu ve Kirisikliklari Çalismasi için Deneysel Süreç:Denegin alninin referans hatti ve tedavi-sonrasi fotograflari, Nikon TTL Macro- speedlight 88293 flasli bir Nikon D70 fotograf makinesi (Nikon, lnc. USA) kullanilarak mavi bir arka plan üzerine çekildi.Denegin alninin referans hatti ve tedavi-sonrasi videolari, bir Sony Digital Handycamaktüel kamera kullanilarak mavi bir arka plan üzerine çekildi.Minor nisasta/iyot testi %10 yerel povidon iyodür çözeltisi (Walgreen Co., Deerfield, IIlinois) ve Kingsfordrun %100 misir nisastasi (ACH Food Companies, Inc., Memphis, Tennessee) kullanilarak ter üretimini görüntülemek için gerçeklestirildi. Denegin alni steril pamuk yumaklari kullanilarak bir iyot çözeltisiyle boyandi (Johnson & Johnson Consumer Product Company, Skillman, New Jersey) ve sonra tamamen kurumaya birakildi. B'olge nisasta tozuyla steril pamuk yumaklari kullanilarak hafifçetozlandirildi. Ter, ortamsal oda sicakliginda fiziksel aktiviteyle sunuldu. Ter iyotu3033çözerken ve nisasta tozuyla tepkimeye girerken koyu mavi-siyah noktalar olustu.
Iyot/nisasta testinin referans hatti ve tedavi-sonrasi fotograflari, Nikon TTL Macro- speedlight 88293 flasli bir Nikon D70 fotograf makinesi (Nikon, lnc. USA) kullanilarak mavi bir arka plan `üzerine çekildi. Denegin alni %70 EtOH ve sonra deiyonize su ile temizlendi.Denegin alnindaki önceden belirlenmis tedavi bölgesi tedavi uygulamasi öncesinde korun için non-invaziv bant siyirma metoduyla hazirlandi. Onceden kesilmis bant tedavi bölgesine birkaç saniyelik saglam basinçla uygulandi. Bandin bir kösesinin aniden çekilmesiyle çikarildi. Ikinci bant, birinci bandin çikarilmasindan hemen sonra ayni bölgeye dikkatlice uygulandi. Bant-siyirma 3-5 kere tekrarlandi.Tedavi hazirligi:Steril %09 sodyum klorür (Abbott Laboratories, North Chicago, lllinois) arti %5 EtOH arti %5 kisa zincirli A-3C etiketli poliaspartat çözeltisi (Donlar BioPolymer, Inc.
Bedford Park, lllinois) içeren Botox yeniden yapilandirma çözeltisi hazirlandi (yani, her 1.0 mililitre çözelti için, 900 mikrolitre steril %09 sodyum klorür arti 50 mikrolitre %100 EtOH arti 50 mikrolitre kisa zincirli poliaspartat çözeltisi). 1 miligram/mililitre'de %O.9 sodyum klorür arti %5 EtOHte sahip Kn21T hazirlandi (yani, 500 mikrolitre Kn21T bölümlere ayrildi, 25 mikrolitre %100 EtOH eklendi). Burada kullanildigi gibi, Kn21T, 21 ,OOO'lik bir mol agirligina ve TAT dallanma gruplarina sahip bir pozitif y'ükl'L'i polilizin omurgayi ifade eder. 100 birim Botox (Allergan, Irvine, CA), 18G11/2*ye sahip Iateks içermeyen steril 3 ml siringa (Becton Dickinson & Co., Franklin Lakes, New Jersey) kullanilarak 1.0 mililitre tekrar yapilandirma çözeltisi ile tekrar yapilandirildi.
Tekrar yapilandirilmis Botox 8 kere ters çevrilerek karistirildi. Her bir denek için 200 ünite Botox kullanildi. “Essentia Botox çözeltisi”, 200 birim Botox ve Kn21T arti %5 EtOH ile hazirlandi (yani, 500 mikrolitre Kn21T arti 25 mikrolitre %100 EtOHte 2.0 mililitre Botox eklendi) ve komplekslerin olusmasi için 5 dakika boyunca oda sicakliginda bekletildi.Kontrol çözeltisi, yeniden yapilandirma çözeltisi ve Kn21T arti %5 EtOH ile hazirlandi (yani, 500 mikrolitre Kn21T arti 25 mikrolitre %100 EtOHre 2.0 mililitre yenidenyapilandirici çözelti eklendi) ve oda sicakliginda tutuldu.Tedavi uygulamasi:3034Denek, gözlerini, yüzünü ve üst vücudunu kaplayan korumalarla bir masaya yatirildi.
Tedavi, bir pipet kullanilarak denegin alnina esit olarak uygulandi ve toz-içermeyen, nitril eldivenler giyilmis halde parmaklarla dairesel hareketlerle deriye yedirildi. Tedavi ince bir tabaka Cetapil® nemlendirici kremle (Galderma, Fort Worth, TX) kaplandi ve 60 dakika boyunca inkübe edildi. 60 dakikalik inkübasyondan sonra, tedavi gazli bez pedleriyle giderildi. Gazli bez pedleri ve eldivenler bir biyolojik tehlike posetine atildi.Sonuçlar:Sekil 3, peptidil tasiyici ve botulinum birlesimiyle yerel tedavi sonrasi kirisik uzunluk, derinlik ve genisliginde önemli ölçüde azalma göstermektedir. Bu deney, transdermal tasiyiciyla birlestirildiginde, yerel olarak uygulanan botulinum toksinin kozmetik bir etki saglamak için önemli ölçüde kas paralizi saglayabildigini dogrular. Sekil 4, tedavi görmemis deriye (B) karsi tedavi görmüs derinin (A) bir Mikrosil dökümüdür. Tedavi edilmemis derinin dökümünde kirisiklar görünürdür.Sekil 5 ve 6, Minor nisasta/iyot testinin sonuçlarini göstermektedir. Sekil 5, uygulamadan 2 dakika sonra çekilen fotograflar olup; panel (A) Essentia Botox Lotion ile tedavi edilen tarafa ve panel (B) yalnizca Kn21T tasiyiciyi içeren bir kontrol losyonu ile tedavi edilen tarafa karsilik gelmektedir. Sekil 6, dördüncü dakikada çekilmis olmasinin disinda Sekil 5 ile yanidir. Derinin o taraftaki daha fazla teri gizledigini gösteren, kontrol losyonu tarafindaki daha belirgin renklenmeye dikkat ediniz. Ayni zamanda, terlemenin tedavi edilmemis tarafta daha erken basladigina dikkat ediniz.Yargilar:Bu örnek, botulinum toksinin yerel olarak uygulanan komplekslerinin ince ve kaba kirisiklari gidermede önemli ölçüde estetik yarar sagladigini kanitlar. Bu transepitelyal etki, ilave olarak, burada açiklananlar gibi botulinum toksin komplekslerinin yerel uygulamalarindan sonra uygun tasiyicilar ile kas paralizinin saglanabilecegini dogrular. Bu örnek, dolayisiyla, botulinum toksinin yerel uygulamasi alt sirt agrisi gibi kas spazmi-iliskili agrilardan kurtulmanin yani sira blefarospazm ya da tortikolis gibi kas spazmlarindan kurtulmaya olanak sagladigini belirtir. !202535ORNEK 5 Aksiller hiperhidroz için bir peptidil tasiyicili bir yerel botulinum toksin hazirlanmasinin terapötik verimi.Bu deney, botulinum toksinin, insan denekler üzerinde aksiller hiperhidrozun tedavisi için bu peptidil tasiyiciyi kullanan bir yerel ajan olarak intakt deri boyunca terapötik olarak iletilebilip iletilemedigini gösterir (çift kör usulüyle randomize edilmis hastabasina tedavi edilen bir aksilla ve bir kontrol içeren bir grup basina n=10 aksilla).
Aksillar hiperhidroz çalismasina katilma kriterleri:Yas: 18 yada daha yasliSaglikli gönüllülerBilgilendirilmis onay verildi ve gönüllü tarafindan imzalandiDenek talimatlara uymaya ve takip eden ziyaretler için dönmeye istekliDenek daha önceden mevcut olan, sübjektif hiperhidroza sahipDenek hamile DEGIL ve takip eden 3 ay içerisinde hamile olmayi planlamiyor Denek San Francisco'da ya da çalisma bölgesi yakininda yasiyor/çalisiyor Denek önceki 6 ay içerisinde koltukalti terlemesi için tedavi GORMEMISDenek takip eden 3 ay içerisinde koltukalti terlemesi için tedavi görmeyi PLANLAMlYORGravimetrik ölçme islemleri:Gravimetrik ölçme isleminin bir parçasi olarak denekler, test bölgesine alistirildi.
Ozelliklei her bir denek 72-77 °F*Iik bir oda sicakliginda dinlenme pozisyonunda 15 dakika boyunca bekledi.Aksillar Hazirlik: (Asagidaki islemler için toz-içermeyen nitril eldivenler giyildi.) Her iki aksilleri tamamen açiga çikarmak amaciyla, denegin, üst vücudunda sadece tek kullanimlik pelerin ve sutyen kalacak kadar soyunmasi (eger bir kadinsa) ya da bütün üst giysilerini çikarmasi (eger bir erkekse) talep edildi. Her bir aksillada kil çikan deriye arti olarak kil çikan bölgenin 1 cm disina tasan bir alani kaplayan bölge dozlanacak bölge olarak önceden belirlendi. 50 mlilik bir konik tüpten önceden-nemlendirilmis steril gazli bez pedi ile, gazli bezin bir yüzünü kullanarak yukaridan3036asagiya ayni yönde yapilan 5 uzun hareketle silmek suretiyle dozlanacak bölge temizlendi. Bu adim, deriyi tahris etmemeye ve asindirmamaya dikkat edilerek her defasinda temiz bir önceden-nemlendirilmis gazli bez pedi ile üç ya da fazla kez tekrarlandi. Gazli bez pedleri çöpe atildi. Ayni yikama islemi diger aksilla için tekrarlandi. Kuru steril gazli bez ile aksillanin yukarisindan asigina dogru sert pedleme hareketi kullanilarak, deriyi tahris etmemeye ve asindirmamaya dikkat edilerek aksilla kurulandi. Daha sonra, aksiller kivrim altina bir filtre kagidi yerlestirilerek ve filtrenin test bölgesinde gravimetrik degerlendirme için islemi takip eden 5 dakika boyunca kalmasi saglanarak aksilla ilaveten kurutuldu. Hasta, kolari vücuduna ters olacak sekilde bir dinlenme pozisyonunda bekledi. Filtre kagitlari çöpe atildi. Denegin, birinci gravimetrik degerlendirme öncesinde aksilla atkilemesi olmadan 1 dakika boyunca dinlenmesine izin verildi.Ter üretim ölçümü (Gravimetrik ölçüm): (Bu ölçümler öncesinde yeni bir çift toz- içermeyen nitril eldiven giyildi.) Denek, aksilleri tamamen açiga çikarmak için kismen yatmis haldeyken (yaklasik 45 derece) ellerini basinin arkasinda birlestirdi. Onceden- tartilmis bir filtre kagidi konik bir kaptan alindi ve filtrenin ucu aksiller kivrim çizgisiyle hizalanacak sekilde denegin aksillasina yerlestirildi. Denek kollarini vücudunun yaninda gevsetirken filtre kagidi parmaklar kullanilarak yerinde tutuldu. Denek her iki kolunu gövdesine dogru sikica tutar sekilde 5 dakika boyunca bekledi. Filtre kagitlari her iki aksillanin altina sikica yerlestirildiginde zaman ölçümü baslatildi. Her iki aksilla es zamanli olarak ölçüldü. 5 dakika sonra, filtre kagitlari aksillalardan alindi ve ayni kendi konik tüplerine geri yerlestirildi. Ilk olarak yerlestirilen filtre kagidi ilk olarak alindi. Tüpten terin buharlasmasini engellemek için konik tüplerin kapaklari sikicakapatildi. Ter üretimi bir dakika araliklarla iki defa daha tekrarlandi.Minor nisasta/iyot testi: Denek, aksilleri tamamen açiga çikarmak için ellerini basinin arkasinda birlestirdi.
Iyot çözeltisi önceden belirlenmis aksilla bölgesine daha önceki gibi bir steril gazli bez pedi ile sürüldü ve havada kurumaya birakildi. Iyot tamamen kurudugunda, pamuk yumaklariyla ince bir tabaka nisasta iyot kapli bölgenin üzerine pedlenmistir.
Yanlis pozitifi ve arka plani azaltmak amaciyla nisastanin uygulanmasindan önce iyot havada kurumaya birakildi. Denek her iki kolunu gövdesine dogru sikica tutar sekilde bekledi. 5 dakika sonra, denek kolarini kaldirdi ve aksilleri tamamen açiga çikarmakiçin ellerini basinin arkasinda birlestirdi. Sag ve sol aksillanin ve tarihin açikça3037etiketlendigi her bir aksillanin fotograflari çekildi. Aksiller %70 EtOH ve sonrasindasterl deiyonize su ile temizlendi.Tedavi Hairligi:Tuz arti %5 EtOH ile 1 miligram/mililitrelik Kn21pr hazirlandi (yani, 500 mikrolitre Kn21pr bölümlere ayrildi ve 25 mikrolitre %100 EtOH eklendi). Burada kullanildigi gibi, Kn21pr, 21,000'lik bir mol agirligina ve korunmus oligoarjinin içeren dallanma gruplarina sahip pozitif yüklü bir polilizin omurgayi ifade eder. 100 birim Botox® (Allergan, Irvine, CA), 18011/2'ye sahip lateks içermeyen steril 3 ml siringa (Becton Dickinson & Co., Franklin Lakes, New Jersey) kullanilarak 0.75 mililitre %09 sodyum klorür (Abbott Laboratories, North Chicago, IIIinois) ile tekrar yapilandirildi. Tekrar yapilandirilmis Botox® 8 kere ters çevrilerek karistirildi. Her bir denek için 200 ünite Botox® kullanildi. Tedavi çözeltisi, 200 birim Botox® ve Kn21pr arti %5 EtOH ile hazirlandi (yani, 500 mikrolitre Kn21pr arti 25 mikrolitre %100 EtOH'e 1.5 mililitre Botox eklendi) ve komplekslerin olusmasi için 5 dakika boyunca oda sicakliginda bekletildi. 5 dakikalik bir inkübasyon sürecinden sonra, yaklasik 1.0 mililitre %4 HPC (hidroksipropilselüloz) (%1 EtOH ile) eklendi ve küçük bir metal spatülle nazikçe ve iyice karistirildi. Homojen tedavi çözeltisi 3ml'lik bir siringaya aktarildi ve siringa ucukapatildi (Becton Dickinson & C0., Franklin Lakes, New Jersey).Kontrol çözeltisi %09 sodyum klorür ve Kn21pr arti %5 EtOH ile hazirlandi (yani, 500 mikrolitre Kn21pr arti 25 mikrolitre %100 EtOH7e 1.5 mililitre %09 sodyum klorür eklendi) ve bes dakika boyunca oda sicakliginda dinlendirildi. Inkübasyondan sonra, yaklasik 1.0 mililitre %4 HPC (%1 EtOH ile) eklendi ve küçük bir metal spatülle nazikçe ve iyice karistirildi. Homojen kontrol çözeltisi 3ml'lik bir siringaya aktarildi vesiringa ucu kapatildi.Tedavi uygulamasi (toz-içermeyen nitril eldiven qiyin): Denek, denegin aksillerini tamamen açiga çikarmak için ellerini parmaklari kenetlenmis halde basinin arkasinda birlestirdi. Daha sonra, denek yaklasik 45 derecelik bir açiyla bir sandalye üzerine yatti. Sekil 75de gösterildigi gibi, dozlama bölgesi uygulama bölgesi gözle görülür biçimde saptandi (yani, kil çikan bölgenin 1 cm disina tasan bölge). Dozlama bölgesi kuruluk açisindan kontrol edildi. Sol için “L” ve sag için “R” isaretiyle etiketlenmis siringalardan siringa kapagi çikarildi ve denegin aksillasina uygulama için hazirlandi. Tedavi çözeltisi bir siringa ile dozlama3038bölgesine esit olarak dagitildi ve 1 dakika boyunca parmaklarla deriye yedirildi.
Denek, daha sonra, kollarini vücudunun yanina getirdi ve 60 dakika boyunca inkübe edildi. 60 dakikalik inkübasyondan sonra, tedavi steril gazli bez pedleri ile temizlendi.
Gazli bez pedleri ve eldivenler biyolojik tehlike posetine atildi. Denek gönderildi.Sonuçlar:Essentia yerel BT terlemeyi %65 azaltti ve Sekil 8a*da gösterildi. Yalnizca Kn21pr omurgasi (kontrol) ya da Kn21pr omurgasi arti 200U Botox (referans hattina göre oran) ile tedaviden (tarafa göre randomize edildi) 4 hafta sonra ter üretimi. P belirtildigi gibi ve deger P<0.05 iken NPSS kullanarak Wilcoxon isaretli sira ileistatistiksel analiz. [n=10 denek]Ikinci karsilastirma: Referans hattina karsi 4 hafta (bkz. Sekil 8b). Yalnizca Kn21pr omurgasi (kontrol) ya da Kn21pr omurgasi arti 200U Botox (tedavinin kontrole orani) ile tedaviden (tarafa göre randomize edildi) 4 hafta sonra ter üretimi Tablo &da gösterilmistir. P belirtildigi gibi ve deger P<0.05 iken NPSS kullanarak Wilcoxon isaretli sira ile istatistiksel analiz. (Pr T p=0.0217) [n=10].Sekil 9, aksiller hiperhidrozun tedavisi için “Essentia Botox l0tion”un yerel olarak tedavisinden önce ve sonra Minor nisasta/iyot testini anlatan fotograflari göstermektedir. Denek #12 için sag aksillanin “Essentia Botox Iotion” ile tedavi edildigi (a ve c) ve sol aksillaya kontrol (b ve d) uygulandigi Kontrol hattina karsi 2 hafta nisasta/iyot testi gösterilmektedir. Bu fotograflar nisaste iyot'ta tasiyici+b0tox ile tedaviden sonra gözlenen tipik faydalari göstermektedir. Kontrol tarafinda bazi çapraz geçiler gözlense de (gravimetrik veride kalici %25 azalma) tedavi ile büyük ölçüde azalmalar saglanmistir (tedavi edilen tarafta gravimetrik veride kalici %65azalma).Yargilar:Bu örnek, burada açiklanan bulusa göre olusturulmus botulinum komplekslerinin sübjektif ya da kantitatif hiperhidroza sahip bir hastalar toplulugunda terleme azalaltici terapötik etkiyi kolayca sagladigini dogrulamaktadir. Yukarida gösterilen alin durumunda ve bekleme süresince formülasyonun dagilmasini engellemek için bir eldiven ile birlestirildiginde palmar/plantar uygulamada da terleme azaltici bu etki ayrica saglanmistir. Terapötik yararlar için botulinum toksin komplekslerinin bu transepiteliyal iletimi, yaklasimin, SNAP fonksiyonu ya da asetilkolin sinyallerinin çok39önemli oldugu mesane islev bozuklugu, gastrointestinal uygulamalar ya da koku azaltmak için yag bezi salgilamalari ya da akne bnlemesi/tedavisi gibi baskadurumlara genisletilebilecegini de ilaveten dogrular <220> <221>hMSC_FEATURE <222>(21i(40) <223> THIS REGION MAY ENCOMPASS 0 TO 20 RESIDUES, WHEREIN SOME RESIDUES MAY BE ABSENT (BU BOLGE, 0 ILA 20 KALINTI KAFISAYABILIRi BURADA BAZI KALINTlLAR BULUNMAYABILIR) <400>1 1 5 10 15 25 30 <210> 2 <211> 51 <212> PRT <213>lhüüdalSequence(SuniSekans) <220> <220> <221> MISC_FEATURE <222>(1y(20) <223> THIS REGION MAY ENCOMPASS 0 TO 20 RESIDUES, WHEREIN SOME RESIDUES MAY BE ABSENT (BU BOLGE, 0 ILA 20 KALINTI KAPSAYABILIR, BURADA BAZI KALINTlLAR BULUNMAYABILIR) <220> <221> MISC_FEATURE <222>(1)(51) <223> SEE SPECIFICATION AS FILED FOR DETAlLED DESCRIPTION OF SUBSTITUTIONS AND PREFERRED EMBODIMENTS (SUBSTITUSYONLAR VE TERCIH EDILEN YAPILANMALARIN DETAYLI TARIFI IÇIN DOSYALANAN SEKLIYLE TARIFNAMEYE BAKIN) <220> <221> MISC_FEATURE <222>(32)(51) <223> THIS REGION MAY ENCOMPASS 0 TO 20 RESIDUES, WHEREIN SOME RESIDUES MAY BE ABSENT (BU BOLGE, 0 ILA 20 KALINTI KAPSAYABILIR, BURADA BAZI KALINTlLAR BULUNMAYABILIR) <400>2 1 5 10 15 25 30 40 45 <210>3 <211>51 <212> PRT <213>/MüüdalSequence(SuniSekans) <220> <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(20) <223> THIS REGION MAY ENCOMPASS 0 TO 20 RESIDUES, WHEREIN SOME RESIDUES MAY BE ABSENT (BU BOLGE, O ILA 20 KALINTI KAPSAYABILIRi BURADA BAZI KALINTlLAR BULUNMAYABILIR) <220> <221> MISC_FEATURE <222>(1y451) <223> SEE SPECIFICATION AS FILED FOR DETAlLED DESCRIPTION OF SUBSTITUTIONS AND PREFERRED EMBODIMENTS (SUBSTITUSYONLAR VE TERCIH EDILEN YAPILANMALARIN DETAYLI TARIFI IÇIN DOSYALANAN SEKLIYLE TARIFNAMEYE BAKIN) <220> <221> MISC_FEATURE <222>(32›(51) <223> THIS REGION MAY ENCOMPASS 0 TO 20 RESIDUES, WHEREIN SOME RESIDUES MAY BE ABSENT (BU BOLGE, 0 ILA 20 KALINTI KAPSAYABILIRi BURADA BAZI KALINTlLAR BULUNMAYABILIR) <400> 3 l 5 10 15 Gly Gly Gly Gly Tyr Gly Arg Lys Lys Arg Arg Gln Arg Arg Arg Gly 25 30 40 45 <210> 4 <211> 49 <212> PRT <213>IMüüdalSequence(8uniSekans) <220> <220> <221> MISC_FEATURE <222>(1)120) <223> THIS REGION MAY ENCOMPASS 0 TO 20 RESIDUES, WHEREIN SOME RESIDUES MAY BE ABSENT (BU BOLGE, 0 ILA 20 KALINTI KAPSAYABILIR, BURADA BAZI KALINTlLAR BULUNMAYABILIR) <220> <221>RMSC_FEATURE <222>(1y(49) <223> SEE SPECIFICATION AS FILED FOR DETAlLED DESCRIPTION OF SUBSTITUTIONS AND PREFERRED EMBODIMENTS (SUBSTITUSYONLAR VE TERCIH EDILEN YAPILANMALARIN DETAYLI TARIFI IÇIN DOSYALANAN SEKLIYLE TARIFNAMEYE BAKIN) <220> <221>hMSC_FEATURE <222>(30y(49) <223> THIS REGION MAY ENCOMPASS 0 TO 20 RESIDUES, WHEREIN SOME RESIDUES MAY BE ABSENT (BU BOLGE, 0 ILA 20 KALINTI KAPSAYABILIR, BURADA BAZI KALINTILAR BULUNMAYABILIR) <400>4 1 5 10 15 25 30 40 45 <210> 5 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence (Suni Sekans) <220> <400> 5 Ortalama Verim (Toplam alanin %'si) Referans hatti ia Botox Lotion FIGURE 7 SEKIL 8B /10 L'RAC-RGG-O22

Claims (15)

ISTEMLER
1. Mesane disfonksiyonu ya da mesane spazminin önlenmesinde veya tedavisinde kullanim için bir botulinum toksini ve pozitif yüklü bir tasiyiciyi içeren bir topikal bilesim olup, özelligi; bahsi geçen tasiyicinin -(gly)n1 - (arg)n2, Antenniapedia PTD ve bunun Antenniapedia PTD aktivitesini muhafaza eden fragmentleri; HIV-TAT; veya (giy)p - RGRDDRRQRRR- (giy)q , (giy)p - YGRKKRRQRRR- (gly)q ya da (giy)p - RKKRRQRRR- (gly)q amino asit sekanslarindan seçilen bir ya da daha fazla pozitif yüklü verimlilik gruplarina sahip olan pozitif yüklü bir polipeptit ya da nonpeptidil polimerik omurgayi içermesi, burada n1 alt indisinin O ile yaklasik 20 arasinda bir tam sayi olmasi ve n2 alt indisinin bagimsiz olarak 5 ile yaklasik 25 arasinda bir tek tam sayi olmasi; burada p ve q alt indislerinin her birinin bagimsiz olarak 0 ila 20 arasindan seçilen bir tam sayi olmasi; burada pozitif yüklü tasiyici ve botulinum toksininin, kovalent olmayan bir kompleks olusturmak için dogrudan temas etmesi ve burada botulinum toksininin kovalent olarak modifiye olmamasi, burada bilesimin topikal uygulama yoluyla transdermal olarak iletilmesidir.
2. Istem 1' e göre kullanim için bilesim olup, özelligi; söz konusu bilesimin ihtiyaç duyan bir denegin bir vücut alanina topikal olarak uygulanmasi, bahsedilen vücut alaninin kasik veya bunun bir kismi ya da pelvis veya bunun bir kismindan seçilmesidir.
3. Istem 1 ya da ?ya göre kullanim için bilesim olup, özelligi; içerisinde: (a) botulinum toksininin A, B, C, D, E, F ya da G gibi botulinum toksin serotiplerinden seçilmesi; (b) botulinum toksininin botulinum toksin serotipi A olmasi; ya da (C) botulinum toksininin, moleküler agirligi 150,000 olan botulinum toksin serotipi A olmasidir.
4. Istem 1 ila 3"ün herhangi birine göre kullanim için bilesim olup, özelligi; içerisinde: (a) pozitif yüklü bir ya da daha fazla grubun -(gly)n1 - (arg)n2 olmasi, içerisinde n1 alt indisinin 0 ile 20 arasinda bir tam sayi olmasi ve n2 alt indisinin bagimsiz olarak 5 ile 25 arasinda bir tek tam sayi olmasi, istege bagli olarak içerisinde n1 alt indisinin 0 ila 8 arasinda, örnegin 2 ila 5 arasinda bir tam sayi olmasi; ya da n2 alt indisinin 7 ila 17 arasinda, örnegin 7 ila 13 arasinda bir tek tam sayi olmasi; ya da (b) pozitif yüklü bir ya da daha fazla verimlilik grubunun HIV-TAT ya da Antennapedia PTD veya bunun Antennapedia PTD aktivitesine sahip fragmentlerinden seçilmesidir.
5. istem 1 ila 37'un herhangi birine göre kullanim için bilesim olup, özelligi; burada pozitif yüklü bir ya da daha fazla verimlilik grubunun (gly)p - RGRDDRRQRRR- (gly)q asit sekanslarindan seçilmesi, burada p ve q alt indislerinin her birinin bagimsiz olarak 0 ila 20 arasinda bir tam sayi olmasidir.
6. Onceki istemlerin herhangi birine göre kullanim için bilesim olup, özelligi; içerisinde: (a) pozitif yüklü verimlilik gruplarinin, toplam tasiyici agirligina göre agirlikça en az % (b) pozitif yüklü verimlilik gruplarinin, toplam tasiyici agirligina göre agirlikça % 0.5 ila 45 arasinda bir miktari içermesi; ya da (0) pozitif y'ukl'u verimlilik gruplarinin, toplam tasiyici agirligina göre agirlikça % 0.1 ila 30 arasinda bir miktari içermesidir.
7. Önceki istemlerin herhangi birine göre kullanim için bilesim olup, özelligi; içerisinde pozitif y'ukl'u polipeptit omurgasinin polilizin içermesidir.
8. Istem 7*ye göre kullanim için bilesim olup, özelligi; içerisinde polilizinin: (ii) en az 10,000 veya buna esit; ya da (iii) 25,000 kadar bir molekül agirligina sahip olmasidir.
9. istem 1 ila öinin herhangi birine göre kullanim için bilesim olup, özelligi; içerisinde pozitif yüklü omurganin pozitif yüklü nonpeptidil bir tasiyici içermesi; tercih edilen sekliyle içerisinde pozitif yüklü nonpeptidil tasiyicinin bir polialkilenimin içermesi; daha tercih edilen sekliyle içerisinde polialkileniminin polietilenimin olmasi; ve en çok molekül agirligina sahip olmasidir.
10. Onceki istemlerin herhangi birine göre kullanim için bilesim olup, özelligi; burada bilesimin rekombinan botulinum toksini, bir botulinum toksin füzyon proteini ve bir botulinum toksin kompleksinden seçilen bir formda botulinum toksini içermesidir.
11. Onceki istemlerin herhangi birine göre kullanim için bilesim olup, özelligi; burada bilesimin bir kontrollü salim bilesimi, bir sivi bilesimi, bir jel bilesimi, bir krem bilesimi, bir losyon bilesimi ve bir merhem bilesiminden seçilmesi; ya da ayrica salin içermesi; veya ayrica salin ve bir pH tampon sistemi içermesi; ve/veya 4.5 ila 6.3 arasinda bir pH degerine sahip olmasidir.
12. Onceki istemlerin herhangi birine göre kullanim için bilesim olup, özelligi; burada bilesimin, bilesimin dagitimi için bir cihaz içerisinde bulunmasidir.
13. istem 1 ila 12*nin herhangi birine göre kullanim için bilesim olup, özelligi; burada pozitif yüklü bir ya da daha fazla verimlilik grubunun pozitif y'ukl'u amino asit sekansi (gly)p-RGRDDRRQRR-(gly)q olmasi, burada p ve q alt indislerinin her birinin bagimsiz olarak 0 ila 8 arasinda bir tam sayi olmasidir.
14. istem 1 ila 12inin herhangi birine göre kullanim için bilesim olup, özelligi; burada pozitif yüklü bir ya da daha fazla verimlilik grubunun pozitif yüklü amino asit sekansi (gly)p-YGRKKRRQRRR-(gly)q olmasi, burada p ve q alt indislerinin her birinin bagimsiz olarak 0 ila 8 arasinda bir tam sayi olmasidir.
15. istem 1 ila 12'nin herhangi birine göre kullanim için bilesim olup, özelligi; burada pozitif yüklü bir ya da daha fazla verimlilik grubunun pozitif yüklü amino asit sekansi (gly)p-RKKRRQRRR-(gly)q olmasi, burada p ve q alt indislerinin her birinin bagimsiz olarak 0 ila 8 arasinda bir tam sayi olmasidir.
TR2018/15364T 2004-03-03 2005-03-03 Botulinum toksinlerinin topikal uygulaması ve transdermal dağıtımı. TR201815364T4 (tr)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US55001504P 2004-03-03 2004-03-03

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TR201815364T4 true TR201815364T4 (tr) 2018-11-21

Family

ID=34919562

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TR2018/15364T TR201815364T4 (tr) 2004-03-03 2005-03-03 Botulinum toksinlerinin topikal uygulaması ve transdermal dağıtımı.

Country Status (25)

Country Link
US (2) US8398997B2 (tr)
EP (3) EP1729821B1 (tr)
JP (1) JP5095388B2 (tr)
KR (3) KR101343411B1 (tr)
CN (2) CN102357062B (tr)
AU (1) AU2005218665A1 (tr)
BR (1) BRPI0508410B8 (tr)
CA (1) CA2558408C (tr)
CR (1) CR8602A (tr)
CY (1) CY1120816T1 (tr)
DK (3) DK2656859T3 (tr)
ES (3) ES2691498T3 (tr)
HK (4) HK1105774A1 (tr)
HU (1) HUE025656T2 (tr)
IL (4) IL177816A (tr)
LT (1) LT2985039T (tr)
MX (2) MX345724B (tr)
NO (1) NO20064490L (tr)
NZ (1) NZ592041A (tr)
PL (1) PL2985039T3 (tr)
PT (3) PT1729821E (tr)
SG (3) SG10201400339VA (tr)
SI (3) SI1729821T1 (tr)
TR (1) TR201815364T4 (tr)
WO (1) WO2005084410A2 (tr)

Families Citing this family (108)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AUPN814496A0 (en) * 1996-02-19 1996-03-14 Monash University Dermal penetration enhancer
US7192596B2 (en) * 1996-08-23 2007-03-20 The Health Protection Agency Ipsen Limited Recombinant toxin fragments
US20060216313A1 (en) * 1999-08-10 2006-09-28 Allergan, Inc. Methods for treating a stricture with a botulinum toxin
US8512718B2 (en) 2000-07-03 2013-08-20 Foamix Ltd. Pharmaceutical composition for topical application
US20040220100A1 (en) * 2000-07-21 2004-11-04 Essentia Biosystems, Inc. Multi-component biological transport systems
AU8466501A (en) * 2000-07-21 2002-02-05 Essentia Biosystems Inc Multi-component biological transport systems
US7763663B2 (en) * 2001-12-19 2010-07-27 University Of Massachusetts Polysaccharide-containing block copolymer particles and uses thereof
KR20050045946A (ko) 2002-06-25 2005-05-17 애크럭스 디디에스 피티와이 리미티드 비정질 약학적 조성물을 이용한 경피전달속도의 제어
US20120114697A1 (en) 2002-08-19 2012-05-10 Ira Sanders Treatment of holocrine gland dysfunction with clostridia neurotoxins
US7824693B2 (en) 2002-08-19 2010-11-02 Ira Sanders Treatment of fine wrinkles with clostridia neurotoxins
IL152486A0 (en) 2002-10-25 2003-05-29 Meir Eini Alcohol-free cosmetic and pharmaceutical foam carrier
US8486376B2 (en) 2002-10-25 2013-07-16 Foamix Ltd. Moisturizing foam containing lanolin
KR101108439B1 (ko) 2002-10-25 2012-01-31 포믹스 리미티드 화장료 및 약제용 거품제
US7700076B2 (en) 2002-10-25 2010-04-20 Foamix, Ltd. Penetrating pharmaceutical foam
US20080138296A1 (en) 2002-10-25 2008-06-12 Foamix Ltd. Foam prepared from nanoemulsions and uses
US7820145B2 (en) 2003-08-04 2010-10-26 Foamix Ltd. Oleaginous pharmaceutical and cosmetic foam
US9211259B2 (en) 2002-11-29 2015-12-15 Foamix Pharmaceuticals Ltd. Antibiotic kit and composition and uses thereof
US9668972B2 (en) 2002-10-25 2017-06-06 Foamix Pharmaceuticals Ltd. Nonsteroidal immunomodulating kit and composition and uses thereof
US8119150B2 (en) 2002-10-25 2012-02-21 Foamix Ltd. Non-flammable insecticide composition and uses thereof
US7704518B2 (en) 2003-08-04 2010-04-27 Foamix, Ltd. Foamable vehicle and pharmaceutical compositions thereof
US9265725B2 (en) 2002-10-25 2016-02-23 Foamix Pharmaceuticals Ltd. Dicarboxylic acid foamable vehicle and pharmaceutical compositions thereof
US8119109B2 (en) 2002-10-25 2012-02-21 Foamix Ltd. Foamable compositions, kits and methods for hyperhidrosis
US10117812B2 (en) 2002-10-25 2018-11-06 Foamix Pharmaceuticals Ltd. Foamable composition combining a polar solvent and a hydrophobic carrier
US8900554B2 (en) 2002-10-25 2014-12-02 Foamix Pharmaceuticals Ltd. Foamable composition and uses thereof
US7575739B2 (en) 2003-04-28 2009-08-18 Foamix Ltd. Foamable iodine composition
US20040253274A1 (en) * 2003-06-11 2004-12-16 Allergan, Inc. Use of a clostridial toxin to reduce appetite
US8795693B2 (en) 2003-08-04 2014-08-05 Foamix Ltd. Compositions with modulating agents
US8486374B2 (en) 2003-08-04 2013-07-16 Foamix Ltd. Hydrophilic, non-aqueous pharmaceutical carriers and compositions and uses
US8871224B2 (en) 2003-12-09 2014-10-28 Allergan, Inc. Botulinum toxin therapy for skin disorders
US9211248B2 (en) * 2004-03-03 2015-12-15 Revance Therapeutics, Inc. Compositions and methods for topical application and transdermal delivery of botulinum toxins
SG150570A1 (en) 2004-03-03 2009-03-30 Revance Therapeutics Inc Compositions and methods for topical diagnostic and therapeutic transport
ES2691498T3 (es) 2004-03-03 2018-11-27 Revance Therapeutics, Inc. Aplicación tópica y liberación transdérmica de toxinas botulínicas
US20050220821A1 (en) * 2004-03-31 2005-10-06 Allergan, Inc. Pressure sore treatment
US20050220734A1 (en) * 2004-04-02 2005-10-06 Allergan, Inc. Therapy for melanin related afflictions
US20080220021A1 (en) * 2005-02-14 2008-09-11 Pankaj Modi Topical Botulinum Toxin Compositions for the Treatment of Hyperhidrosis
AU2013201374B2 (en) * 2005-03-03 2015-05-21 Revance Therapeutics, Inc. Compositions and methods for topical application and transdermal delivery of botulinum toxins
CN102499981B (zh) 2005-03-03 2016-08-03 雷文斯治疗公司 用于局部施用和经皮肤递送肉毒杆菌毒素的组合物和方法
AU2006298442A1 (en) 2005-05-09 2007-04-12 Foamix Ltd. Saccharide foamable compositions
BRPI0611134A2 (pt) 2005-06-03 2010-08-17 Acrux Dds Pty Ltd método e composição para liberação transdérmica de fármaco
CA2618655C (en) 2005-07-18 2015-12-22 University Of Massachusetts Lowell Compositions and methods for making and using nanoemulsions
US8323666B2 (en) * 2005-08-01 2012-12-04 Allergan, Inc. Botulinum toxin compositions
WO2007119099A2 (en) * 2005-09-12 2007-10-25 Foamix Ltd. Apparatus and method for releasing a measure of content from a plurality of containers
BRPI0618753A2 (pt) * 2005-11-17 2011-09-13 Revance Therapeutics Inc composição para liberação transdérmica de toxina botulìnica e método de administração
US9486408B2 (en) 2005-12-01 2016-11-08 University Of Massachusetts Lowell Botulinum nanoemulsions
DK3144013T3 (en) 2005-12-01 2019-03-04 Univ Massachusetts Lowell Botulinum nanoemulsions
EP1984399A4 (en) * 2006-02-10 2010-03-03 Univ California TRANSDUCIBLABLE DELIVERY OF SIRANA BY MEANS OF DSRNA BINDEDOMADE FUSIONS TO PTD / CPPS
CN101074935B (zh) * 2006-05-19 2011-03-23 清华大学 探测器阵列及设备
US20080260655A1 (en) 2006-11-14 2008-10-23 Dov Tamarkin Substantially non-aqueous foamable petrolatum based pharmaceutical and cosmetic compositions and their uses
BRPI0719732A2 (pt) 2006-12-01 2017-05-16 Anterios Inc nanopartículas de peptídeo e usos para as mesmas
BRPI0719756A2 (pt) 2006-12-01 2014-01-21 Anterios Inc Nanopartículas de entidades anfifílicas
US20100021502A1 (en) * 2006-12-28 2010-01-28 Waugh Jacob M Compositions and Methods of Topical Application and Transdermal Delivery of Botulinum Toxins Stabililzed with Polypeptide Fragments Derived from HIV-TAT
KR20090096735A (ko) * 2006-12-29 2009-09-14 레반스 테라퓨틱스, 아이엔씨. Ｈｉｖ-ｔａｔ로부터 유래된 폴리펩티드 단편에 의해 안정화된 보툴리눔 독소의 국소 적용 및 경피 전달용 조성물 및 방법
CN101583274A (zh) * 2006-12-29 2009-11-18 雷文斯治疗公司 使用反向序列hiv-tat多肽的运输分子
EP2152293B1 (en) * 2007-05-11 2016-10-19 The Board of Regents of the University of Nebraska Compositions for protein delivery and methods of use thereof
KR20100050443A (ko) 2007-05-31 2010-05-13 안테리오스, 인코퍼레이티드 핵산 나노입자 및 이의 용도
CA2694046C (en) * 2007-07-26 2023-09-12 Revance Therapeutics, Inc. Cationic peptides and compositions thereof
US8636982B2 (en) 2007-08-07 2014-01-28 Foamix Ltd. Wax foamable vehicle and pharmaceutical compositions thereof
WO2009056991A2 (en) * 2007-09-04 2009-05-07 Foamix Ltd. Device for delivery of a foamable composition
WO2009069006A2 (en) 2007-11-30 2009-06-04 Foamix Ltd. Foam containing benzoyl peroxide
WO2009072007A2 (en) 2007-12-07 2009-06-11 Foamix Ltd. Carriers, formulations, methods for formulating unstable active agents for external application and uses thereof
US8518376B2 (en) 2007-12-07 2013-08-27 Foamix Ltd. Oil-based foamable carriers and formulations
CA2712120A1 (en) 2008-01-14 2009-07-23 Foamix Ltd. Poloxamer foamable pharmaceutical compositions with active agents and/or therapeutic cells and uses
US8470337B2 (en) * 2008-03-13 2013-06-25 Allergan, Inc. Therapeutic treatments using botulinum neurotoxin
HUE046037T2 (hu) 2008-03-14 2020-01-28 Allergan Inc Immun-alapú, A szerotípusú botulinum toxin aktivitás vizsgálati eljárások
SG172811A1 (en) * 2008-12-31 2011-08-29 Revance Therapeutics Inc Compositions and methods for treating hyperpigmentation
KR102005930B1 (ko) * 2008-12-31 2019-07-31 레반스 테라퓨틱스, 아이엔씨. 주사용 보툴리눔 독소 제제
EP2413947B1 (en) 2009-04-01 2020-04-29 Revance Therapeutics, Inc. Methods and compositions for treating skin conditions associated with vascular hyper-reactivity
CA2760186C (en) 2009-04-28 2019-10-29 Foamix Ltd. Foamable vehicle and pharmaceutical compositions comprising aprotic polar solvents and uses thereof
CN102869373B (zh) 2009-06-25 2017-05-10 雷文斯治疗公司 不含白蛋白的肉毒杆菌毒素制剂
WO2011013009A2 (en) 2009-07-29 2011-02-03 Foamix Ltd. Non surfactant hydro-alcoholic foamable compositions, breakable foams and their uses
CA2769677A1 (en) 2009-07-29 2011-02-03 Foamix Ltd. Non surface active agent non polymeric agent hydro-alcoholic foamable compositions, breakable foams and their uses
WO2011041483A2 (en) * 2009-09-30 2011-04-07 Toxcure, Inc. Use of botulinum neurotoxin to treat substance addictions
US9849142B2 (en) 2009-10-02 2017-12-26 Foamix Pharmaceuticals Ltd. Methods for accelerated return of skin integrity and for the treatment of impetigo
EP2482788B1 (en) 2009-10-02 2022-12-14 Journey Medical Corporation Topical tetracycline compositions
WO2011049954A2 (en) * 2009-10-21 2011-04-28 Otonomy, Inc. Compositions comprising wnt modulators or neurotoxins for the treatment of otic disorders
PT2490986T (pt) * 2009-10-21 2018-11-13 Revance Therapeutics Inc Métodos e sistemas para purificar neurotoxina botulínica não complexada
CN102639183B (zh) * 2009-10-30 2016-05-04 雷文斯治疗公司 用于局部施用治疗或美容组合物的装置和方法
IN2012DN06631A (tr) * 2010-02-16 2015-10-23 Pfizer
WO2011109151A1 (en) * 2010-03-03 2011-09-09 3M Innovative Properties Company Ligand guanidinyl functionalized polymers
US8978936B2 (en) 2010-07-12 2015-03-17 Foamix Pharmaceuticals Ltd. Apparatus and method for releasing a unit dose of content from a container
JP6444032B2 (ja) 2011-01-07 2018-12-26 ルバンス セラピュティックス インク．Ｒｅｖａｎｃｅ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｉｎｃ． 治療用又は美容用毒素組成物の局所塗布、除去及び不活化のための方法及びキット
TR201905477T4 (tr) * 2011-01-24 2019-05-21 Anterios Inc Nano-parçacık bileşimler.
US8791072B2 (en) * 2011-02-28 2014-07-29 Neuro-Ophthalmix, Llc Modulating neuromuscular junction density changes in botulinum-toxin treated tissue
US9498533B2 (en) 2011-04-04 2016-11-22 Board Of Regents Of The University Of Nebraska Drug delivery compositions and methods
RU2014103543A (ru) * 2011-07-20 2015-08-27 Аллерган, Инк. Ботулотоксины для применения в способе лечения жировых отложений
KR20140139010A (ko) * 2012-03-22 2014-12-04 레반스 테라퓨틱스, 아이엔씨. 국소 화학탈신경제를 이용한 주름 치료 방법
EP2885313A4 (en) 2012-08-20 2016-03-09 Univ California POLYNUCLEOTIDES WITH BIOREVERSIBLE GROUPS
MX370929B (es) * 2012-10-28 2020-01-08 Revance Therapeutics Inc Composiciones y usos de las mismas para el tratamiento seguro de la rinitis.
US20140242110A1 (en) * 2013-02-28 2014-08-28 Dt Scimed, Llc Dose, localization, and formulation of botulinum toxins in skin and muscle
US20160166487A1 (en) 2013-07-30 2016-06-16 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Topical compositions for treatment of excessive sweating and methods of use thereof
CA2931547A1 (en) 2013-12-09 2015-06-18 Durect Corporation Pharmaceutically active agent complexes, polymer complexes, and compositions and methods involving the same
US11484580B2 (en) 2014-07-18 2022-11-01 Revance Therapeutics, Inc. Topical ocular preparation of botulinum toxin for use in ocular surface disease
SG11201704699YA (en) 2014-12-08 2017-07-28 JJSK R&D Pte Ltd Carrier molecule compositions and related methods
FR3030524B1 (fr) * 2014-12-17 2017-01-20 Hydro-Fill Utilisation de pll pour ameliorer la stabilite de molecules en solution
KR101876177B1 (ko) * 2016-02-17 2018-07-09 가톨릭관동대학교산학협력단 경피투과 보툴리눔 독소 패치
KR101997474B1 (ko) 2016-06-13 2019-07-09 기초과학연구원 쿠커비투[n]릴을 이용하여 신경전달물질을 제어하는 방법 및 이의 용도
US10398641B2 (en) 2016-09-08 2019-09-03 Foamix Pharmaceuticals Ltd. Compositions and methods for treating rosacea and acne
HRP20191966T4 (hr) 2016-09-13 2022-09-16 Allergan, Inc. Stabilizirani neproteinski klostridijalni pripravci toksina
US11311496B2 (en) 2016-11-21 2022-04-26 Eirion Therapeutics, Inc. Transdermal delivery of large agents
MX2019013716A (es) * 2017-05-18 2020-10-12 Revance Therapeutics Inc Métodos de tratamiento para la distonía cervical.
US11773145B2 (en) 2017-07-21 2023-10-03 Shanghaitech University Topical compositions and uses
US20210162026A1 (en) 2017-08-28 2021-06-03 Revance Therapeutics, Inc. Transmucosal botulinum toxin compositions, kits, and methods for treating bladder disorders
US10918586B2 (en) * 2017-12-07 2021-02-16 Ps Therapy Ltd. Topical compositions and methods of use thereof
CN112351991A (zh) 2017-12-20 2021-02-09 阿勒根公司 肉毒杆菌毒素细胞结合结构域多肽及其用于治疗纤维化相关障碍的方法
KR102088104B1 (ko) * 2018-06-29 2020-03-11 호서대학교 산학협력단 개망초 꽃 에센셜 오일을 포함하는 신경 근육 관련 질환 예방 및 치료용 조성물
US11191819B2 (en) 2018-08-28 2021-12-07 Ira Sanders Skin therapeutics
US20220079873A1 (en) * 2020-09-11 2022-03-17 Ps Therapy Ltd. Topical compositions and methods of use
US20240099962A1 (en) * 2020-12-09 2024-03-28 Dermata Therapeutics, Inc. Compositions for the treatment of skin conditions

Family Cites Families (97)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4078060A (en) 1976-05-10 1978-03-07 Richardson-Merrell Inc. Method of inducing an estrogenic response
US4434228A (en) 1982-04-20 1984-02-28 Genex Corporation Immobilization of biological materials in condensed polyalkyleneimine polymers
US4816568A (en) 1986-05-16 1989-03-28 International Minerals & Chemical Corp. Stabilization of growth hormones
JPS63287730A (ja) * 1987-05-20 1988-11-24 Nippon Shokubai Kagaku Kogyo Co Ltd 経皮吸収促進剤およびこれを含有してなる皮膚外用剤
US5252713A (en) 1988-09-23 1993-10-12 Neorx Corporation Polymeric carriers for non-covalent drug conjugation
US5420105A (en) 1988-09-23 1995-05-30 Gustavson; Linda M. Polymeric carriers for non-covalent drug conjugation
US5744166A (en) 1989-02-25 1998-04-28 Danbiosyst Uk Limited Drug delivery compositions
US5804604A (en) 1989-12-21 1998-09-08 Biogen, Inc. Tat-derived transport polypeptides and fusion proteins
US5747641A (en) 1989-12-21 1998-05-05 Biogen Inc Tat-derived transport polypeptide conjugates
US5629020A (en) 1994-04-22 1997-05-13 Emisphere Technologies, Inc. Modified amino acids for drug delivery
GB9120306D0 (en) 1991-09-24 1991-11-06 Graham Herbert K Method and compositions for the treatment of cerebral palsy
US5607691A (en) 1992-06-12 1997-03-04 Affymax Technologies N.V. Compositions and methods for enhanced drug delivery
US5877278A (en) 1992-09-24 1999-03-02 Chiron Corporation Synthesis of N-substituted oligomers
US5709861A (en) 1993-04-22 1998-01-20 Emisphere Technologies, Inc. Compositions for the delivery of antigens
US6974578B1 (en) 1993-12-28 2005-12-13 Allergan, Inc. Method for treating secretions and glands using botulinum toxin
US6986893B2 (en) 1993-12-28 2006-01-17 Allergan, Inc. Method for treating a mucus secretion
EP1598077B1 (en) 1993-12-28 2009-11-04 Allergan, Inc. Use of the neurotoxic component of botulinum toxins for the treatment of a spastic muscle
US5766605A (en) 1994-04-15 1998-06-16 Mount Sinai School Of Medicine Of The City University Of New York Treatment of autonomic nerve dysfunction with botulinum toxin
NO180167C (no) 1994-09-08 1997-02-26 Photocure As Fotokjemisk fremgangsmåte til å innföre molekyler i cellers cytosol
US5756468A (en) 1994-10-13 1998-05-26 Wisconsin Alumni Research Foundation Pharmaceutical compositions of botulinum toxin or botulinum neurotoxin and methods of preparation
US5512547A (en) 1994-10-13 1996-04-30 Wisconsin Alumni Research Foundation Pharmaceutical composition of botulinum neurotoxin and method of preparation
US5795587A (en) 1995-01-23 1998-08-18 University Of Pittsburgh Stable lipid-comprising drug delivery complexes and methods for their production
GB9600272D0 (en) 1996-01-06 1996-03-06 Univ Nottingham Polymers
US6444209B1 (en) 1996-10-28 2002-09-03 Wisconsin Alumni Research Foundation Hybrid botulinal neurotoxins
CA2291074C (en) 1997-05-21 2008-04-01 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Composition and method for enhancing transport across biological membranes
US7150881B2 (en) * 1997-06-26 2006-12-19 Mylan Technologies, Inc. Adhesive mixture for transdermal delivery of highly plasticizing drugs
US5985434A (en) 1997-11-25 1999-11-16 Kimberly-Clark Worldwide, Inc. Absorbent foam
AU1818299A (en) 1997-12-10 1999-06-28 Washington University Anti-pathogen system and methods of use thereof
WO1999042091A2 (en) 1998-02-19 1999-08-26 Massachusetts Institute Of Technology Use of polycations as endosomolytic agents
US6261679B1 (en) 1998-05-22 2001-07-17 Kimberly-Clark Worldwide, Inc. Fibrous absorbent material and methods of making the same
JP2002520435A (ja) 1998-07-13 2002-07-09 エクスプレション・ジェネティックス・インコーポレーテッド 可溶性、生物分解性な遺伝子輸送キャリアーとしてのポリ−ｌ−リジンのポリエステル類似体
US6280937B1 (en) 1998-08-14 2001-08-28 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Shuttle vectors
TW574036B (en) 1998-09-11 2004-02-01 Elan Pharm Inc Stable liquid compositions of botulinum toxin
US6958147B1 (en) 1998-10-26 2005-10-25 Licentia Ltd Use of VEGF-C to prevent restenosis
ATE314859T1 (de) 1998-10-27 2006-02-15 Mayo Foundation Botulinumtoxine zur verstärkung der wundheilung
US6627632B2 (en) * 1998-12-14 2003-09-30 Cellegy Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for the treatment of anorectal disorders
US7056656B1 (en) 1999-01-25 2006-06-06 University Of Medicine And Dentistry Of New Jersey Tat-derived oligourea and its method of production and use in high affinity and specific binding HIV-1 TAR RNA
ES2160485B1 (es) 1999-04-23 2002-05-16 Lipotec Sa Peptidos inhibidores de la exocitosis neuronal, composiciones cosmeticas y farmaceuticas que los contienen.
DE19925739A1 (de) 1999-06-07 2000-12-21 Biotecon Ges Fuer Biotechnologische Entwicklung & Consulting Mbh Therapeutikum mit einem Botulinum-Neurotoxin
US7008924B1 (en) 1999-07-21 2006-03-07 Amgen, Inc. VGF fusion polypeptides
US6669951B2 (en) 1999-08-24 2003-12-30 Cellgate, Inc. Compositions and methods for enhancing drug delivery across and into epithelial tissues
US6730293B1 (en) 1999-08-24 2004-05-04 Cellgate, Inc. Compositions and methods for treating inflammatory diseases of the skin
EP1210121A2 (en) 1999-08-24 2002-06-05 Cellgate Inc. Enhancing drug delivery across and into epithelial tissues using oligo arginine moieties
US7229961B2 (en) 1999-08-24 2007-06-12 Cellgate, Inc. Compositions and methods for enhancing drug delivery across and into ocular tissues
US20030104622A1 (en) 1999-09-01 2003-06-05 Robbins Paul D. Identification of peptides that facilitate uptake and cytoplasmic and/or nuclear transport of proteins, DNA and viruses
US6544548B1 (en) 1999-09-13 2003-04-08 Keraplast Technologies, Ltd. Keratin-based powders and hydrogel for pharmaceutical applications
US6458763B1 (en) 1999-09-17 2002-10-01 Depuy Orthopeadics Bone sialoprotein-based compositions for enhancing connective tissue repair
US6610820B1 (en) 1999-10-12 2003-08-26 University Of Lausanne Cell-permeable peptide inhibitors of the JNK signal transduction pathway
US6844324B1 (en) 1999-11-12 2005-01-18 Massachusetts Institute Of Technology Modular peptide mediated intracellular delivery system and uses therefore
US7070807B2 (en) 1999-12-29 2006-07-04 Mixson A James Branched histidine copolymers and methods for using same
US20040109871A1 (en) 2000-01-06 2004-06-10 Pascual David W. M cell directed vaccines
US7780967B2 (en) 2000-02-08 2010-08-24 Allergan, Inc. Reduced toxicity Clostridial toxin pharmaceutical compositions
US20030118598A1 (en) 2000-02-08 2003-06-26 Allergan, Inc. Clostridial toxin pharmaceutical compositions
US20020009491A1 (en) 2000-02-14 2002-01-24 Rothbard Jonathan B. Compositions and methods for enhancing drug delivery across biological membranes and tissues
US6670322B2 (en) * 2000-06-01 2003-12-30 Wisconsin Alumni Research Foundation Method of targeting pharmaceuticals to motor neurons
US6306423B1 (en) 2000-06-02 2001-10-23 Allergan Sales, Inc. Neurotoxin implant
US20040033241A1 (en) 2000-06-02 2004-02-19 Allergan, Inc. Controlled release botulinum toxin system
US7491799B2 (en) 2000-07-21 2009-02-17 Allergan, Inc. Modified botulinum neurotoxins
US6903187B1 (en) 2000-07-21 2005-06-07 Allergan, Inc. Leucine-based motif and clostridial neurotoxins
US20030219462A1 (en) 2000-07-21 2003-11-27 Allergan Sales, Inc Clostridial neurotoxin compositions and modified clostridial neurotoxins
AU8466501A (en) * 2000-07-21 2002-02-05 Essentia Biosystems Inc Multi-component biological transport systems
US20030215412A1 (en) 2000-07-21 2003-11-20 Essentia Biosystems, Inc. Induction of hair growth with vascular endothelial growth factor
US20040220100A1 (en) * 2000-07-21 2004-11-04 Essentia Biosystems, Inc. Multi-component biological transport systems
US6696038B1 (en) 2000-09-14 2004-02-24 Expression Genetics, Inc. Cationic lipopolymer as biocompatible gene delivery agent
US6831059B2 (en) 2000-10-20 2004-12-14 Allergan, Inc. Compositions and methods for treating gonadotrophin related illnesses
US20020127247A1 (en) 2000-11-17 2002-09-12 Allergen Sales, Inc. Modified clostridial neurotoxins with altered biological persistence
US7255865B2 (en) 2000-12-05 2007-08-14 Allergan, Inc. Methods of administering botulinum toxin
US20020086036A1 (en) 2000-12-05 2002-07-04 Allergan Sales, Inc. Methods for treating hyperhidrosis
ATE437647T1 (de) 2001-02-16 2009-08-15 Cellgate Inc Transporter mit beabstandeten arginin-teilchen
CA2367636C (en) 2001-04-12 2010-05-04 Lisa Mckerracher Fusion proteins
CA2451923C (en) * 2001-07-27 2009-10-20 Board Of Supervisors Of Louisiana State University And Agricultural And Mechanical College Botulinum toxin in the treatment or prevention of acne
WO2003015698A2 (en) * 2001-08-13 2003-02-27 University Of Pittsburgh Application of lipid vehicles and use for drug delivery
JP2005508990A (ja) 2001-11-07 2005-04-07 ファルマシア・コーポレーション 真核細胞におけるポリアミドの取込みおよび核蓄積を促進する方法
US7060498B1 (en) 2001-11-28 2006-06-13 Genta Salus Llc Polycationic water soluble copolymer and method for transferring polyanionic macromolecules across biological barriers
WO2003049772A2 (en) 2001-12-11 2003-06-19 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Guanidinium transport reagents and conjugates
US20030113349A1 (en) 2001-12-18 2003-06-19 Coleman William P. Topically applied clostridium botulinum toxin compositions and treatment methods
EP1572941A4 (en) 2002-02-26 2009-03-18 Maxygen Inc NEW FLAVIVIRUS ANTIGENES
ATE494010T1 (de) * 2002-02-27 2011-01-15 Pharmain Corp Zusammensetzungen zur abgabe von therapeutika und anderen materialien und verfahren zu ihrer herstellung und verwendung
US6688311B2 (en) * 2002-03-14 2004-02-10 Allergan, Inc. Method for determining effect of a clostridial toxin upon a muscle
US20030215395A1 (en) 2002-05-14 2003-11-20 Lei Yu Controllably degradable polymeric biomolecule or drug carrier and method of synthesizing said carrier
US7459164B2 (en) * 2002-05-28 2008-12-02 Botulinum Toxin Research Associates, Inc. Composition for therapeutic and cosmetic botulinum toxin
NZ537120A (en) 2002-05-31 2008-07-31 Univ Jefferson Compositions and methods for transepithelial molecular transport
US20040009180A1 (en) 2002-07-11 2004-01-15 Allergan, Inc. Transdermal botulinum toxin compositions
US7071167B2 (en) 2002-11-13 2006-07-04 L'oreal Use of a combination of components with an inhibitory synergistic effect on calcium channels to prevent or treat wrinkles and fine lines
US6866856B2 (en) 2002-12-31 2005-03-15 Avon Products, Inc. Compositions and delivery methods for the treatment of wrinkles, fine lines and hyperhidrosis
US7482016B2 (en) 2003-03-19 2009-01-27 The J. David Gladstone Institutes Immunogenic compositions comprising HIV-1 acetylated Tat polypeptides
US20040247623A1 (en) 2003-03-24 2004-12-09 Roger Cady Method and article for treatment of sensory neuron related disorders through transdermal application of botulinum toxin
US20040192754A1 (en) 2003-03-24 2004-09-30 Shapira Nathan Andrew Methods for treating idiopathic hyperhidrosis and associated conditions
WO2005030119A2 (en) 2003-04-11 2005-04-07 Allergan, Inc. Botulinum toxin a peptides and methods of predicting and reducing immunoresistance to botulinum toxin therapy
US8871224B2 (en) * 2003-12-09 2014-10-28 Allergan, Inc. Botulinum toxin therapy for skin disorders
ES2691498T3 (es) 2004-03-03 2018-11-27 Revance Therapeutics, Inc. Aplicación tópica y liberación transdérmica de toxinas botulínicas
SG150570A1 (en) 2004-03-03 2009-03-30 Revance Therapeutics Inc Compositions and methods for topical diagnostic and therapeutic transport
US7691381B2 (en) 2004-04-15 2010-04-06 Allergan, Inc. Stabilized biodegradable neurotoxin implants
US20060040882A1 (en) 2004-05-04 2006-02-23 Lishan Chen Compostions and methods for enhancing delivery of nucleic acids into cells and for modifying expression of target genes in cells
CA2578250C (en) 2004-07-26 2013-03-05 Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa Therapeutic composition with a botulinum neurotoxin
US20060024331A1 (en) 2004-08-02 2006-02-02 Ester Fernandez-Salas Toxin compounds with enhanced membrane translocation characteristics
CN102499981B (zh) 2005-03-03 2016-08-03 雷文斯治疗公司 用于局部施用和经皮肤递送肉毒杆菌毒素的组合物和方法

Also Published As

Publication number Publication date
US8404249B2 (en) 2013-03-26
JP5095388B2 (ja) 2012-12-12
EP2656859B1 (en) 2015-10-21
SI2985039T1 (sl) 2018-12-31
NZ592041A (en) 2012-12-21
KR101330775B1 (ko) 2013-11-18
EP1729821A2 (en) 2006-12-13
KR20120091198A (ko) 2012-08-17
ES2431610T3 (es) 2013-11-27
CN1946431B (zh) 2011-12-07
SG150568A1 (en) 2009-03-30
CA2558408C (en) 2014-11-18
BRPI0508410A8 (pt) 2017-03-14
PT1729821E (pt) 2013-10-23
MXPA06009898A (es) 2008-02-07
HK1221650A1 (zh) 2017-06-09
CN1946431A (zh) 2007-04-11
EP2656859A2 (en) 2013-10-30
EP2985039A1 (en) 2016-02-17
KR20130060360A (ko) 2013-06-07
SI2656859T1 (sl) 2016-02-29
IL177816A (en) 2015-02-26
JP2007526340A (ja) 2007-09-13
SI1729821T1 (sl) 2013-12-31
SG10201400339VA (en) 2014-05-29
IL177816A0 (en) 2006-12-31
EP2985039B1 (en) 2018-08-01
DK1729821T3 (da) 2013-10-28
BRPI0508410A (pt) 2007-07-24
PL2985039T3 (pl) 2019-01-31
IL237388A (en) 2017-07-31
WO2005084410A3 (en) 2006-06-29
AU2005218665A1 (en) 2005-09-15
WO2005084410A9 (en) 2006-03-16
BRPI0508410B8 (pt) 2021-05-25
CN102357062A (zh) 2012-02-22
CR8602A (es) 2007-11-20
HK1105774A1 (en) 2008-02-22
PT2656859E (pt) 2016-02-24
LT2985039T (lt) 2018-11-12
CA2558408A1 (en) 2005-09-15
IL253007A0 (en) 2017-08-31
US20080107690A1 (en) 2008-05-08
IL253007B (en) 2019-11-28
US8398997B2 (en) 2013-03-19
WO2005084410A2 (en) 2005-09-15
MX345724B (es) 2017-02-13
US20050196414A1 (en) 2005-09-08
CY1120816T1 (el) 2019-12-11
DK2985039T3 (en) 2018-11-19
CN102357062B (zh) 2015-08-05
IL237386A (en) 2017-07-31
KR20070018047A (ko) 2007-02-13
EP1729821A4 (en) 2011-03-16
EP1729821B1 (en) 2013-07-17
KR101343411B1 (ko) 2013-12-19
NO20064490L (no) 2006-10-03
PT2985039T (pt) 2018-11-09
KR101322433B1 (ko) 2013-10-28
HK1185563A1 (en) 2014-02-21
ES2691498T3 (es) 2018-11-27
IL237386A0 (en) 2015-04-30
HUE025656T2 (en) 2016-04-28
IL237388A0 (en) 2015-04-30
DK2656859T3 (en) 2016-01-11
HK1162952A1 (zh) 2012-09-07
EP2656859A3 (en) 2014-02-19
BRPI0508410B1 (pt) 2017-05-09
SG10201803560WA (en) 2018-06-28
ES2554821T3 (es) 2015-12-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US10744078B2 (en) Compositions and methods for topical application and transdermal delivery of botulinum toxins
EP2656859B1 (en) Topical application and transdermal delivery of botulinum toxins
US9211248B2 (en) Compositions and methods for topical application and transdermal delivery of botulinum toxins
DK2401338T3 (en) Adhesive.
AU2020205346B2 (en) Compositions and methods for topical application and transdermal delivery of botulinum toxins
AU2013201374B2 (en) Compositions and methods for topical application and transdermal delivery of botulinum toxins