TR201708043T4 - İshalin baskın olduğu hassas bağırsak sendromunun tedavisine yönelik yöntem. - Google Patents

Abstract

Mevcut buluş, d-IBS ile ilişkili ağrının tedavisinde veya d-IBS ile ilişkili karındaki rahatsızlık hissinin tedavisinde kullanılmak için günde 50 mg ila günde 750 mg şeklindeki bir dozajda uygulanmak üzere formüle edilen krofelemerle ilgilidir. Mevcut buluş ayrıca, d-IBS ile ilişkili ağrının veya karındaki rahatsızlık hissinin tedavisinde kullanılmaya yönelik, enterik olarak korumalı bir krofelemer miktarıyla ilgili olup burada, söz konusu miktar günde 50 mg ile günde 750 mg arasındadır ve ilaç, oral uygulamaya yönelik olarak formüle edilmektedir.

Description

TARIFNAME ISHALIN BASKIN OLDUGU HASSAS BAGIRSAK SENDROMUNUN TEDAVISINE YÖNELIK YÖNTEM BULU UN ALT YAPISI Hassas bagirsak sendromu (IBS), yasam kalitesi üzerinde belirgin bir etkiye sahip olan yaygin bir bagirsak islev bozuklugudur. IBS"nin tanimlayici bir özelligi, karinda rahatsizlik hissi veya karin agrisidir. IBS'ye yönelik Roma II Tani Kriterleri (islevsel mide-bagirsak rahatsizliklarinin semptomlar temel alinarak tanilanmasina yönelik bir sistem) su sekildedir: Geçmis 12 ay içerisinde ardisik olmasi sart olmayan en az 12 hafta veya daha uzun bir süre boyunca, asagidaki unsurlardan en az ikisinin eslik ettigi karinda rahatsizlik hissi veya karin agrisinin mevcut olmasi: (1) Rahatsizligin diskilama durumunda hafiflemesi ve/veya (2) rahatsizlik baslangicinin diski sikligindaki bir degisiklikle iliskili olmasi ve/veya (3) rahatsizlik baslangicinin diski biçimindeki (görünüsündeki) bir degisiklikle iliskili olmasi. lBS tanisini destekleyen diger semptomlar arasinda agri; anormal diski geçisi (zorlama, sikistirma veya tamamlanmamis bosaltim duygusu); mukus geçisi ve siskinlik veya karindaki sislik hissi yer almaktadir. Hastalar, altta yatan bagirsak aliskanliklarina göre su alt gruplara ayrilabilmektedir: (i) Ishalin baskin oldugu IBS, (ii) pekligin baskin oldugu IBS ve (iii) ishalle dönüsümlü peklik (dönüsümlü IBS). Birlesik Krallik nüfusunun yaklasik dörtte birinin semptomlari göstermesinin söz konusu olabilmesi gerçegine ve ABD"deki yetiskinlerin yaklasik yüzde 15*inin IBS tanisiyla uyumlu semptomlari rapor etmesi gerçegine karsin, IBS'nin patofizyolojisi çok az anlasilmistir. IBS'Ii bireylerin yalnizca yüzde 25'inin tibbi yardima basvurdugu tahmin edilmektedir. Ayrica, IBS tanisinin konuldugu hastalar fibromiyalji ve interstisyel sistit gibi mide-bagirsak islevleriyle ilgili olmayan baska rahatsizliklar anlaminda da artan risk tasimaktadir. yapilan basvurularin yüzde 12'sini olusturmaktadir. ABD'de her yil lBS'nin tanilanmasi ve tedavi edilmesi amaciyla direkt tibbi giderler için yaklasik 8 milyar dolar ve dolayli masraflar için de 25 milyar dolar harcanmaktadir. Dolayisiyla IBS, ABD`deki yillik saglik bakim maliyetlerinin önemli bir bölümünü olusturmaktadir. Temel IBS tedavisi, rehberlik ve beslenme rejimi degisikligini içermektedir. Ilaç tedavisinin, tek tek semptomlari hedeflemesi durumunda yararli oldugu kabul edilmektedir. Ishalin baskin oldugu olgularda, Ioperamid gibi antidiyareik ilaçlar kullanilabilmekte olup bunlar karin agrisini degil, ishali tedavi etmektedir. Karin agrisi IBS için tanimlayici özelliklerden biri oldugundan, antidiyareik ilaçlar IBS'yi yeterli ölçüde tedavi etmemektedir (Jailwala ve Med 95: 427-441). Pekligin baskin oldugu olgularda, diyet posasinin artirilmasi için ispagula siklikla kullanilmaktadir. Hastalarin baskin semptom olarak agri ve sislikten yakindigi durumlarda, antispazmolitikler yaygin olarak kullanilmaktadir. Bu gibi olgularda mebeverin ve nane yagi siklikla kullanilmaktadir. IBS'nin tedavi edilmesi amaciyla denenmis olan diger maddeler arasinda beta blokerler, nalokson, ondansetron, kalsiyum kanal blokerleri, simetikon, Iöprorelin, oktreotid ve kolesistokinin antagonistleri yer almakta olup bunlardan degisken sonuçlar elde edilmistir (Martindale, The Extra Pharmacopoeia, 31. Baski (1996) sf. 1197) Seçici bir 5-hidr0ksitriptamin 3 (5-HT3) antagonisti olan alosetron hidroklorür, yani Lotronex® adli ilaç (GIaxoSmithKline, Research Triangle Park, NC), siddetli ishalin baskin oldugu hassas bagirsak sendromunun (d-IBS) mevcut oldugu ailelerin tedavisi Için günümüzde onaylanmis durumda olan tek ilaçtir. Iskemik kolit ve yasami tehdit edici siddetli peklik gibi emniyetle ilgili endiselerden ötürü, mevcut olan bu tek ilacin bile sadece siddetli d-IBS'den yakinan kadinlarda kullanilmasina onay verilmektedir. Ishal tedavisine yönelik baska ilaçlar (örnegin Ioperamid, difenoksilat) mevcut olsa da, bu tür ilaçlar d-IBS'nin agri ve karinda rahatsizlik hissi gibi çoklu semptomlarina çözüm getirmeyi hedeflememektedir ve dolayisiyla uzun vadeli birer seçenek degildirler (bakiniz Wood, . Agri ve karinda rahatsizlik hissi dahil olmak üzere çoklu d-IBS semptomlarina çözüm getirecek olan, dIBS tedavisine yönelik iyilestirilmis terapötiklere duyulan bir ihtiyaç söz konusudur. tedavisine yönelik olarak Croton spp. veya Calophyllum spp.'den izole edilen bir proantosiyanidin polimerik bilesiminin kullanimini ifsa etmektedir. Rozhon ve digerleri tedavisine yönelik olarak Croton spp. veya Calophyllum spp.'den izole edilen bir proantosiyanidin polimerik bilesiminin kullanimini ifsa etmektedir. WO 00/47062 olarak yayimlanan PCT/USOO/02687 sayili PCT basvurusu, Croton spp. veya Calophyllum spp."den izole edilen bir proantosiyanidin polimerik bilesiminin üretilmesine yönelik bir yöntemi ifsa ishaline yönelik bir tedavi olarak plaseboyla kiyaslamali bir krofelemer klinik denemesini ifsa etmektedir. Bu çalismada kullanilan dozajlar, iki günlük bir süre boyunca 500 mg/gün (günde 500 mg) seklinde olmustur. Çalisma, bilesimin, seyahat ishalinden yakinan hastalarda diski frekansi ve mide-bagirsak semptomlarinin iyilestirilmesinde yararli oldugunu göstermistir. Bu basvurunun bu bölümünde veya baska herhangi bir bölümünde herhangi bir kaynagin zikredilmesi veya ifade edilmesi, söz konusu kaynagin mevcut basvuru için önceki teknik olarak mevcut bulundugunun kabulü olarak yorumlanmamalidir. Jafari ve digerleri, "Black tea extract and its major polyphenolic pigment may ameliorate the gastrointestinal disorder in irritable bowel syndrome (siyah çay ekstresi ve ana polifenolik pigmenti, hassas bagirsak sendromundaki mide-bagirsak rahatsizligini iyilestirebilir)" Medical tedavisi için loperamid kullanimina yöneliktir ve d-IBS ile iliskili agrinin veya karindaki rahatsizlik hissinin tedavisi için krofelemer kullanimini ifsa etmemekte, ögretmemekte veya ileri sürmemektedir. Lesbros-Pantoflickova ve digerleri, "Meta-analysis: The treatment of irritable bowel syndrome (meta analiz: hassas bagirsak sendromunun tedavisi)" Alimentary Pharmacology & tedavisi için loperamid kullanimina yöneliktir ve d-IBS ile iliskili agrinin veya karindaki rahatsizlik hissinin tedavisi için krofelemer kullanimini ifsa etmemekte, ögretmemekte veya ileri sürmemektedir. WO 00/47062 A2 sayili belge, bir gida takviyesi olarak kullanilmaya yönelik zenginlestirilmis bir proantosiyanidin polimer konsantresinin hazirlanmasina iliskin yöntemlere yöneliktir ve seyahat ishali, ülseratif kolit, bagirsak hastaligi ve mide-bagirsak yolu kanserleri ve neoplazileri gibi genis bir yelpaze dahilindeki hastalik ve semptomlari kapsayan sekretuvar ishalle ilgilidir. WO 00/47062 A2 sayili belge, d-IBS ile iliskili agrinin veya karindaki rahatsizlik hissinin tedavisi için krofelemer kullanimini ifsa etmemekte, ögretmemekte veya ileri sürmemektedir. içeren bir bilesimin uygulanmasina yer veren tedavi yöntemlerine yöneliktir ve Bacillus coagu/ans'in örnegin "tibbi bir gida" olarak uygulandigi zaman IBS ve karbonhidrat emilim bozuklugunun önlenmesi ve tedavisi konusundaki terapötik etkileriyle ilgilidir. US için krofelemer kullanimini ifsa etmemekte, ögretmemekte veya ileri sürmemektedir. BULUSUN ÖZETI Mevcut bulus, d-IBS ile iliskili agrinin tedavisinde veya d-IBS ile iliskili karindaki rahatsizlik hissinin tedavisinde kullanilmak için günde 50 mg ila günde 750 mg seklindeki bir dozajda uygulanmak üzere formüle edilen krofelemerle ilgilidir. Mevcut bulus ayrica, d-IBS ile iliskili agrinin veya karindaki rahatsizlik hissinin tedavisinde kullanilmaya yönelik, enterik olarak korumali bir krofelemer miktariyla ilgili olup burada, söz konusu miktar günde 50 mg ile günde 750 mg arasindadir ve ilaç, oral uygulamaya yönelik olarak formüle edilmektedir. Özel bir yapilanmada krofelemer, COX-2'yi inhibe eden ve tercihen COX-i'e göre COX-2"yi seçmeli olarak inhibe eden ve tercihen sistemik olarak emilmeyen bir bilesikle birlikte uygulanmaktadir. Bu tür bilesikler arasinda 5-ASA, sülfasalazin, mesalamin, APAZA ve ayrica, selekoksib ve rofekoksib gibi piyasada mevcut diger COX-2 inhibitörleri yer almaktadir. Istege bagli olarak, analjezik veya antienflamatuar maddeler krofelemerle birlikte uygulanabilmektedir. Özellikle söz konusu madde, sistemik olarak emilmeyecek sekilde formüle edilmekte veya modifiye edilmektedir. SEKILLERIN KISA AÇIKLAMASI Sekil 1, 125 mg bid krofelemerin kadinlarda diski frekansi üzerindeki etkisini gösteren bir 9 rafiktir. Sekil 2, 125 mg bid krofelemerin kadinlarda sikistirma üzerindeki etkisini gösteren bir grafiktir. Sekil 3, krofelemerin kadinlarda IBS semptomlarinin yeterli ölçüde hafiflemesi üzerindeki etkilerini gösteren bir grafiktir. Sekil 4, krofelemerin kadinlarda agri skoru üzerindeki etkisini gösteren bir grafiktir. Sekil 5, krofelemerin kadinlarda agrisiz gün yüzdesi üzerindeki etkisini gösteren bir grafiktir. Sekil 6, krofelemerin kadinlarda agri skoru üzerindeki etkisini gösteren bir grafiktir. Sekil 7A-7H, mevcut bulusa uygun yöntemlerde kullanisli olan örnek CFTR inhibitör molekülleri göstermektedir. Sekil 7A, 3-[(3-triflorometil)fenil]-5-[(3karboksifenil)metilen]-2- tiyokso-4-tiyazolidinon'dur. Sekil 78 ve 7F, glisin hidrazidlerdir. Sekil 70, 7D, 7E, 7G ve ?H malonik asit hidrazidlerdir. Asagida ele alinacagi üzere, bu moleküller istege bagli olarak, bagirsakta emilemez hale getirilmeleri amaciyla pegile edilebilmektedir. BULUSUN AYRINTIQ ACIKQMASI Mevcut bulus, d-IBS ile iliskili agrinin tedavisinde veya d-IBS ile iliskili karindaki rahatsizlik hissinin tedavisinde kullanilmak için günde 50 mg ila günde 750 mg seklindeki bir dozajda uygulanmak üzere formüle edilen krofelemerle ilgilidir. Mevcut bulus kismen, Croton spp. veya Calophyllum spp.'den izole edilen polimerik proantosiyanidin bilesimlerinin, örnegin krofelemerin, d-IBS ile iliskili agriyi ve karindaki rahatsizlik hissini hafiflettigi yönündeki kesfi temel almaktadir. Ayrica, epitelyel hücrelerde örnegin kistik fibrozis transmembran iletkenligini düzenleyici klorür iyonu kanali (CFTR) vasitasiyla klorür iyonu tasinmasinin sadece sekretuvar (akut) ishalde rol oynamakla kalmadigi, ayni zamanda ishalin baskin oldugu hassas bagirsak sendromunun (d-IBS) etiyolojisinde de beklenmedik bir biçimde rol oynadigi yönündeki kesif açiklanmaktadir. Buna ek olarak mevcut bulus kismen, Croton spp. veya Calophyllum sppfden izole edilen polimerik proantosiyanidin bilesimlerinin, örnegin krofelemerin, anormal diski frekansi, anormal diski kivami ve sikistirma durumunun varligi gibi ishalle iliskili d-IBS semptomlarini, sekretuvar ishalin tedavi edilmesi amaciyla önceden kullanilanlara kiyasla anlamli ölçüde daha düsük dozajlarda hafiflettigi yönündeki kesfi temel almaktadir. Örnegin, sekretuvar ishalin tedavi edilmesinde etkili oldugu önceden ögretilen dozajlar iki gün süreyle oral yoldan uygulanan enterik olarak korumali 5,500 mg krofelemeri içermekteyken, mevcut bulustaki örnek dozajlar oral yoldan uygulanan enterik olarak korumali krofelemerin günde yaklasik 50 mg ile günde yaklasik 750 mg arasindaki bir miktarini içermektedir. Klorür iyonunun tasinmasi, bir dizi mekanizma vasitasiyla inhibe edilebilmektedir. Örnegin kistik fibrozis transmembran iletkenligini düzenleyici klorür iyonu kanalinin (CFTR) islevi etkiye maruz birakilarak klorür iyonunun salgilanmasi inhibe edilebilmekte ve böylece klorür iyonunun tasinmasi inhibe edilebilmektedir. Klorür iyonunun salgilanmasi ayrica, bir hücrede potasyum iyonu kanallarinin açilmasi yoluyla da inhibe edilebilmektedir. Klorür iyonunun salgilanmasi ayrica, cAMPynin artis yönünde düzenlenmesinin bloke edilmesi yoluyla da inhibe edilebilmektedir. Kistik fibrozis transmembran iletkenligini düzenleyici klorür iyonu kanali (CFTR), çesitli ökaryotik hücre tiplerinde klorür iletkenliginin ekspresyonuyla iliskilendirilmis olan 1480 amino pankreas ve diger dokulardaki epitelyel hücrelerin cAMP'nin arabuluculuk ettigi agonistlere yanit olarak klorür iyonlari salgilama yetisini yok etmekte veya azaltmakta ve apikal membran kanallarinin cAMP'ye bagimli protein kinaz A (PKA) tarafindan aktivasyonuna FASEB J. 4: 2718. CFTR"nin nükleotid ve amino asit dizileri klonlanmistir (Riordan ve digerleri, 1989, Science giris kayit numarasiyla erisilebilir durumdadir. Proantosiyanidinler, yogunlasmis tanenlere ait bir gruptur. Tanenler çok çesitli bitkilerde bulunmakta ve hidrolizlenebilir veya yogunlasmis olarak siniflandirilmaktadir. Ishale yönelik tedavi veya profilaksi olarak geleneksel tipta kullanilan birçok bitkinin tanenleri ve özellikle proantosiyanidinleri barindirdigi saptanmistir (bakiniz, örnegin Yoshida ve digerleri, 1993, nitida gibi tibbi bitkilerden elde edilen ham ekstrelerin hayvan testlerinde antidiyareik niteliklere sahip oldugu gösterilmistir (Onwukaeme ve Anuforo, 1993, Discovery and barindiran ham ekstreler, özellikle keçiboynuzu zarflarindan ve tatli kestane agacindan elde edilen ekstreler, ishale yönelik tedavi veya profilaksi olarak öneriimistir (5,043,160 sayili ABD patenti; 481,396 sayili Avrupa patenti). Proantosiyanidinler, ayni veya farkli monomerik yapiya sahip olabilen en az iki veya daha fazla monomer biriminden olusmaktadir. Monomer birimleri (genellikle "Iökoantosiyanidin" olarak anilmaktadir) genellikle katesinleri, epikatesinleri, gallokatesinleri, galloepikatesinleri, flavanolleri, flavonolleri ve flavan-3,4-di0lleri, Iökosiyanidinleri ve antosiyanidinleri içeren monomerik flavonoidler seklindedir. Dolayisiyla polimer zincirleri, polimerik proantosiyanidinlere ait genis bir varyasyonu ve çok sayida olasi izomeri meydana getiren farkli yapisal birimleri temel almaktadir (Hemingway ve digerleri, 1982, J.C.S. Perkin, 1: 1217). Flavonoid 3-ol birimlerine ait daha büyük polimerler çogu bitkide baskin olarak yer almakta ve 2,000 dalton degerinin üzerindeki ortalama moleküler agirliklara sahip olarak ve 6 veya daha fazla birime yer verir sekilde mevcut bulunmaktadir (Newman ve digerleri, 1987, Mag. Res. Chem., 25: 118). Proantosiyanidin polimerleri çok çesitli bitkilerde ve özellikle odunsu büyüme davranisina sahip olan bitkilerde (örnegin Croton spp. ve Calophyllum spp.) bulunmaktadir. Güney Amerika'da bulunan Croton sakutaris, Croton gossypifolius, Croton palanostima, Croton Sangre de Drago veya "Ejderha Kani" olarak adlandirilan bir kirmizi viskoz Iateks öz suyu üretmektedir. Bu kirmizi viskoz Iateks, tibbi özellikleri nedeniyle yaygin olarak bilinmektedir. Örnegin 5,211,944 sayili ABD patenti, Croton spp.'den elde edilen suda çözünür bir proantosiyanidin polimer bilesimini ve bilesimin bir antiviral madde olarak kullanimini ilk kez açiklamistir (bakiniz, ayrica Ubillas ve digerleri, 1994, Phytomedicine, 1: 77). Proantosiyanidin polimer bilesiminin solunum sinsisyal, influenza, parainfluenza ve herpes virüsleri dahil olmak üzere çesitli virüslere karsi antiviral aktiviteye sahip oldugu gösterilmistir. ,211,944 sayili ABD patenti ayrica, suda çözünür bir proantosiyanidin polimer bilesiminin Calophyllum inophylum'dan izolasyonunu ve bu bilesimin bir antiviral madde olarak kullanimini ifsa etmektedir. Örnek proantosiyanidin polimer bilesimleri tercihen bir Croton spp. veya Calophyllum spp.'den bu alandan bilinen herhangi bir yöntem vasitasiyla izole edilmektedir. Örnegin proantosiyanidin polimer bilesimi bir Croton spp. veya Calophyllum spp.'den asagida Örnek 2'de ifsa edilen ya da 5,211,944 sayili ABD patentinde ifsa edilen ya da Ubillas ve digerleri, edilebilmektedir. Bulusa uygun proantosiyanidin polimer bilesimi, krofelemerdir. Krofelemer (CAS 148465-45- 6), Euphorbiaceae familyasina üye Croton Iechleri"nin Ejderha Kanindan türetilen, degisen zincir uzunluklarina sahip bir oligomerik proantosiyanidindir. Krofelemer, yaklasik 1900 dalton ila yaklasik 2700 dalton araligindaki bir ortalama moleküler agirliga sahiptir. Krofelemer içeren monomerler arasinda katesin, epikatesin, gallokatesin ve epigallokatesin yer almaktadir. Krofelemerin zincir uzunlugu yaklasik 3 ila yaklasik 30 birim araliginda degismekte olup ortalama zincir uzunlugu yaklasik 8 birimdir. Krofelemerin yapisi asagida gösterilmektedir: R=HveyaOH n=3~30 Bu yapida, ortalama n = 6 seklindedir. patent yayiminda bulunabilir. Bulusun diger yapilanmalarinda, spesifik olarak polimerik proantosiyanidin bilesimleri seklinde olmayan, bir Croton türünden veya bir Calophyllum türünden elde edilen bir ham mevcut bulusa uygun yöntemlerde kullanislidir. Örnek ekstreler Persinos ve digerleri, 1979, açiklanmaktadir. Tercih edilen bir yapilanmada, bulusa uygun yöntemlerde kullanilan moleküller oral yoldan uygulandiklari zaman büyük ölçüde sistemik olarak emilmemektedir. Oral yoldan iletildigi zaman sistemik olarak emilen küçük moleküller ve diger ilaçlar, sistemik emilimin önlenmesi amaciyla modifiye edilebilmektedir. Bu tür modifikasyonlar bu alanda bilinmektedir. Örnegin bulusa uygun bir inhibitör molekül, mide-bagirsak yolunda büyük ölçüde inert (reaksiyon girmeyen) yapida olan ve molekülün islevine müdahalede bulunmayan, sistemik olarak emilmeyen bir bilesige kovalent olarak baglanabilmektedir. Sistemik olarak emilmeyen bu tür bilesikler arasinda çesitli polimerler yer almaktadir. Bulusa uygun inhibitör molekülle birlikte tercihen kullanilan polimerler mide-bagirsak sisteminde bozunmaya ve emilime direnmekte, yani polimerler mide ve bagirsaklardaki fizyolojik kosullar altinda, vücut dokulari tarafindan emilebilen parçalara büyük ölçüde ayrilmamaktadir. Mide-bagirsak yolunda karsilasilan kosullar altinda büyük ölçüde inert olan hidrolizlenemeyen bir omurgaya sahip polimerler tercih edilmektedir. Bu tür polimerler tercihen, mide-bagirsak yolundan vücudun diger bölümlerine emilime kismen veya tamamen direnmelerini saglamak için yeterince yüksek bir moleküler agirliga sahip olacaktir. Polimerler yaklasik 500 Dalton ila yaklasik 500,000 moleküler agirliklara sahip olabilmektedir. Uygun polimerlerin örnekleri arasinda polisakkaridler, polietilen glikol polimerleri, selülozik polimerler, polistiren polimerleri, poliakrilat polimerleri ve poliamid polimerleri yer almaktadir. Sistemik olarak emilebilir olmayan ve tolbutamid, glibenklamid, diazoksid, Iemakalim, minoksidil sülfat, epikatesin, katesin, kuersetin, morin, Iuteolin, baikalein, apigenin, floresin, 3[(3-triflorometil)fenil]-5-[(3-karb0ksifenil)metilen]-2-tiyoks0-4-tiyazolidinon, verapamil, nifedipin, diltiazem, Ioperamid, difenilamin-2-karboksilat (DPC), 5-nitro-2(3- fenilpropilamino)benzoat (NPPB), antrasen-Q-karboksilik asit (9-AC), flufenamik asit (FFA), 9- fragmanlari ve/veya analoglari içinden biri veya daha fazlasiyla degistirilen krofelemer ve diger proantosiyanidin polimer molekülleri, CFTR islevini inhibe edici aktivite bakimindan taranabilmektedir. Krofelemerin erkek ve kadin insanlar dahil olmak üzere sicakkanli hayvanlarda ishalin baskin oldugu hassas bagirsak sendromuyla (dIBS) iliskili bir veya daha fazla semptomun tedavi edilmesine ve/veya önlenmesine yönelik kullanimi açiklanmakta olup söz konusu semptomlar arasinda agri, karindaki rahatsizlik hissi, ishal, sikistirmanin varligi, anormal diski sikligi ve anormal diski kivami yer almaktadir. Tercih edilen bir yapilanmada, krofelemer oral yoldan uygulanmakta ve sistemik olarak emilmemektedir. Tercihen, hasta bir kadin insandir. Belirli yapilanmalarda krofelemer, COX-2'yi inhibe eden ve tercihen COX-1'e göre COX-2'yi inhibe eden bir analjezik ve/veya antienflamatuar bilesikle birlikte uygulanmaktadir. Belirli yapilanmalarda krofelemer, COX-2'yi inhibe eden ve tercihen COX-1"e göre COX-2'yi inhibe eden bir analjezik ve/veya antienflamatuar bilesikle birlikte uygulanmaktadir. Bulusa uygun krofelemer tek veya bölünmüs bir dozaj halinde günde bir, iki, üç veya dört kez uygulanabilmektedir. Belirli bir yapilanmada, krofelemer günde iki kez uygulanmaktadir. Yine diger bir yapilanmada, krofelemer birbirini takip eden en az iki gün süreyle günde iki kez uygulanmaktadir. Yine diger bir yapilanmada, krofelemer 24 saat, 48 saat, 72 saat, 96 saat, bir hafta, iki hafta, bir ay, iki ay ve üç aydan olusan gruptan seçilen en az bir süre boyunca uygulanmaktadir. Belirli yapilanmalarda, d-IBS kronik bir durumdur ve krofelemer süresiz olarak alinmaktadir. Agri ve rahatsizlik hissi bu alanda bilinen herhangi bir yöntem vasitasiyla, örnegin bir hastanin agri veya rahatsizlik hissinin düzeyini 0 ila 5 araligindaki bir skalaya göre belirledigi bir agri veya rahatsizlik hissi skalasi temel alinarak ölçülebilmekte olup bu örnekte 0 degeri agri veya rahatsizlik hissinin mevcut bulunmamasina karsilik gelmekte ve 5 degeri agri veya rahatsizlik hissi için en yüksek düzeye karsilik gelmektedir. Belirli yapilanmalarda, agri veya rahatsizlik hissindeki hafifleme, agri veya rahatsizlik hissinin ortalama düzeyindeki azalmaya ve agri veya rahatsizlik hissinin mevcut olmadigi günlerin sayisindaki artisa göre ölçülmektedir. Belirli yapilanmalarda, agri veya rahatsizlik hissinin mevcut olmadigi günlerin en az %50 oraninda artmaktadir. Diger yapilanmalarda, agri veya rahatsizlik hissinin düzeyi Baska bir yapilanmada mevcut bulus, d-IBS ile iliskili agrinin veya karindaki rahatsizlik hissinin tedavisinde kullanilmaya yönelik, enterik olarak korumali bir krofelemer miktarini temin etmekte olup burada, söz konusu miktar günde 50 mg ile günde 750 mg arasindadir ve ilaç, oral uygulamaya yönelik olarak formüle edilmektedir. Krofelemerin baska bir biçimde formüle edildigi (enterik olarak korumali olmadigi) yapilanmalarda, uygulanan krofelemer dozaji, oral yoldan uygulanan enterik olarak korumali krofelemerin günde yaklasik 50 mg ila günde yaklasik 750 mg araligindaki dozajina biyoesdegerdir. Bu tür örnek bir formülasyon, bir kontrollü salim formülasyonudur. Krofelemer seklinde olan bir klorür iyonu tasinmasi inhibitörünün uygulanmasina iliskin yöntemler arasinda parenteral uygulama (örnegin intradermal, intramüsküler, intraperitoneal, intravenöz ve subkütanöz) ve mukozal uygulama (örnegin intranazal ve oral yollar) yer almaktadir. Özel bir yapilanmada, krofelemer intramüsküler, intravenöz veya subkütanöz yoldan uygulanmaktadir. Krofelemer içeren bilesimler herhangi bir kullanisli yoldan, örnegin infüzyon veya bolus enjeksiyonu yoluyla ve epitelyel veya mukokütanöz duvarlar (örnegin oral mukoza, rektal ve bagirsak mukozasi, vs.) içinden emilim yoluyla uygulanabilmekte ve biyolojik olarak aktif baska maddelerle birlikte uygulanabilmektedir. Uygulama sistemik veya lokal olabilmektedir. Tercihen, krofelemer oral yoldan uygulanmaktadir. Mevcut bulus uyarinca, inhibitör molekül krofelemerdir (CAS 14846545-6). Tercih edilen yapilanmalarda, inhibitör molekül oral yoldan uygulanmaktadir. Yine tercih edilen diger yapilanmalarda, inhibitör molekül bilesimi mide ortamindan, yani midede bulunan asidik ortamdan ve sindirim proteinlerinden koruyacak biçimde formüle edilmektedir. Tercih edilen bir yapilanmada, uygulama oral yoldan yapilmaktadir ve inhibitör molekül enterik korumali krofelemerdir. Tercih edilen belirli yapilanmalarda, krofelemer enterik korumali formda (enterik kaplamali) yaklasik 750 mg/gün degerinden fazla olmayan bir toplam miktarda oral yoldan uygulanmaktadir. Burada kullanildigi biçimiyle yaklasik deyimi, hata payi içerisinde anlamina gelmektedir. Özel yapilanmalarda, enterik kaplamali krofelemer bir bireye yaklasik 50 mg/gün ila 750 mg/gün araligindaki bir miktarda oral yoldan uygulanmaktadir. Baska bir yapilanmada, enterik kaplamali krofelemer bir bireye yaklasik 500 mg/gün degerinden fazla olmayan bir toplam miktarda oral yoldan uygulanmaktadir. Özel yapilanmalarda, enterik kaplamali krofelemer bir bireye yaklasik 50 mg/gün ila 500 mg/gün araligindaki bir miktarda oral yoldan uygulanmaktadir. Diger yapilanmalarda, enterik kaplamali krofelemer bir bireye yaklasik 700 mg/gün degerinden, yaklasik 650 mg/gün degerinden, yaklasik 600 mg/gün degerinden, yaklasik 550 mg/gün degerinden, yaklasik 500 mg/gün degerinden, yaklasik 450 mg/gün degerinden, yaklasik 400 mg/gün degerinden, yaklasik 350 mg/gün degerinden, yaklasik 300 mg/gün degerinden, yaklasik 250 mg/gün degerinden, yaklasik 200 mg/gün degerinden, yaklasik 150 mg/gün degerinden veya yaklasik 100 mg/gün degerinden fazla olmayan bir toplam enterik kaplamali krofelemer miktarinda oral yoldan uygulanmaktadir. Yine diger bir yapilanmada, enterik kaplamali krofelemer bir bireye yaklasik 100 mg/gün ila 750 mg/gün araligindaki bir miktarda oral yoldan uygulanmaktadir. Diger yapilanmalarda, enterik kaplamali krofelemer bir bireye yaklasik 125 mg/gün ila yaklasik 500 mg/gün araligindaki bir miktarda, yaklasik 250 mg/gün ila yaklasik 500 mg/gün araligindaki bir miktarda, yaklasik 250 mg/gün ila yaklasik 450 mg/gün araligindaki bir miktarda, yaklasik 250 mg/gün ila yaklasik 400 mg/gün araligindaki bir miktarda, yaklasik 250 mg/gün ila yaklasik 350 mg/gün araligindaki bir miktarda ya da yaklasik 250 mg/gün ila yaklasik 300 mg/gün araligindaki bir miktarda oral yoldan uygulanmaktadir. Diger özel yapilanmalarda, bir bireye oral yoldan uygulanan enterik kaplamali krofelemerin toplam dozaji, günde bir, iki veya üç kez olmak üzere yaklasik 50 mg, yaklasik 55 mg, yaklasik 60 mg, yaklasik 65 mg, yaklasik 125 mg, yaklasik 150 mg, yaklasik 175 mg, yaklasik 200 mg, yaklasik 225 mg, yaklasik 250 mg, yaklasik 275 mg, yaklasik 300 mg, yaklasik 325 mg, yaklasik 350 mg, yaklasik 375 mg, yaklasik 400 mg, yaklasik 425 mg, yaklasik 450 mg, yaklasik 130 mg, yaklasik 155 mg, yaklasik 180 mg, yaklasik 205 mg, yaklasik 230 mg, yaklasik 255 mg, yaklasik 280 mg, yaklasik 305 mg, yaklasik 330 mg, yaklasik 355 mg, yaklasik 380 mg, yaklasik 405 mg, yaklasik 430 mg, yaklasik 455 mg, yaklasik 135 mg, yaklasik 160 yaklasik 185 yaklasik 210 yaklasik 235 yaklasik 260 yaklasik 285 yaklasik 310 yaklasik 335 yaklasik 360 yaklasik 385 yaklasik 410 mg, yaklasik 435 mg, yaklasik 460 mg, yaklasik 140 mg, yaklasik 165 mg, yaklasik 190 mg, yaklasik 215 mg, yaklasik 240 yaklasik 265 yaklasik 290 yaklasik 315 yaklasik 340 yaklasik 365 yaklasik 390 yaklasik 415 mg, yaklasik 440 mg, yaklasik 465 mg, yaklasik 145 mg, yaklasik 170 yaklasik 195 yaklasik 220 yaklasik 245 yaklasik 270 yaklasik 295 yaklasik 320 yaklasik 345 yaklasik 370 yaklasik 395 yaklasik 420 mg, yaklasik 445 mg, yaklasik 470 mg, yaklasik 500 mg seklindedir. inhibitör molekül, yani krofelemer, günde yaklasik 50 mg ila yaklasik 750 mg/gün araligindaki bir dozajda veya yukarida siralanan dozlardan herhangi birinde oral yoldan uygulanan enterik kaplamali krofelemer miktarina biyoesdeger olan bir dozajda verilebilmektedir. Bir yapilanmada biyoesdegerlik, baska bir inhibitör molekülle belirli bir dozajda, örnegin krofelemerle günde yaklasik 50 mg ila günde yaklasik 750 mg araligindaki bir dozajda görülen benzer terapötik etkileri üretmek için yeterli bir inhibitör molekül dozudur. Baska bir yapilanmada biyoesdegerlik, Amerikan Gida ve Ilaç Dairesi tarafindan tanimlandigi veya bu daire tarafindan onaylanan yöntemler uyarinca tayin edildigi gibidir. Bir yapilanmada, krofelemer enterik kaplamali yapilarak, yani enterik korumali bir formülasyon halinde hazirlanarak, midedeki asidik kosullar neticesinde bozunmadan ve/veya midede bulunan pepsin gibi proteinlerle etkilesimden korunmasi saglanmaktadir. Özel bir yapilanmada, krofelemer tablet formundadir. Diger bir özel yapilanmada, tablet örnegin EUDRAGIT® seklindeki enterik kaplamayla kaplanmaktadir. Tercih edilen bir yapilanmada, krofelemer enterik kaplamali bir kapsül kabugu içinde enterik kaplamali bir tanecik veya granül olarak formüle edilmektedir. Baska bir yapilanmada, krofelemer bir gecikmeli salim bilesiminde, örnegin Merck GEM, Alza OROS, mum matrisi içeren bir bilesimde formüle edilmektedir (salim temel olarak, formülasyon mideden geçip bagirsaga ulasincaya kadar geciktirilmektedir). Belirli yapilanmalarda, krofelemer mide asidini nötralize eden bir bilesikle veya bilesiklerle birlikte formüle edilmektedir. Alternatif olarak, krofelemeri barindiran farmasötik bilesim, mide asidini nötralize eden bir farmasötik bilesimin uygulanmasiyla es zamanli olarak veya bunu müteakip olarak veya bunun ardindan uygulanmaktadir. Mide asidinin nötralize edilmesinde yararli olan antasitler gibi bilesikler arasinda alüminyum karbonat, alüminyum hidroksit, bizmut subnitrat, bizmut subsalisilat, kalsiyum karbonat, dihidroksialüminyum sodyum karbonat, magaldrat, magnezyum karbonat, magnezyum hidroksit, magnezyum oksit ve bunlarin karisimlari yer almaktadir. Mide asidi salgisini azaltabilen ve/veya mide sivisinin asiditesini düsürebilen bilesikler bu alanda iyi bilinmekte olup bunlar arasinda antasitler (alüminyum hidroksit, alüminyum karbonat, alüminyum glisinat, magnezyum oksit, magnezyum hidroksit, magnezyum karbonat, kalsiyum karbonat, sodyum bikarbonat), mide asidi blokerleri (simetidin (TagametTM), famotidin (MylantaTM, PepcidTM), nizatidin (AXidTM), ranitidin (ZantacTM), omeprazol (ZegeridTM)) ve yukaridakilerden herhangi birine ait bir kombinasyon yer almaktadir. Genel olarak, ilgili devlet kurumu tarafindan satisina onay verilmis olan ve mide asidinin üretimini azaltabilen ve/veya mide sivisinin asiditesini düsürebilen herhangi bir ilacin, bulusa uygun yöntemlerde krofelemer gibi bir inhibitör moleküller kombinasyon halinde uygulanmasi mümkündür. Diger yapilanmalarda krofelemer, ishalin veya agrinin tedavi edilmesinde yararli olan diger bilesiklerle birlikte uygulanmaktadir. Bu tür bilesikler arasinda 5-ASA, sülfasalazin, mesalamin ve APAZA gibi COX-2 inhibitörleri ve ayrica, selekoksib ve rofekoksib gibi piyasada mevcut diger COX-2 inhibitörleri yer almaktadir. Tercihen, bu tür bilesikler sistemik olarak emilmemekte veya sistemik olarak emilmeyecek biçimde modifiye edilmektedir. Krofelemerin enterik kaplamali olmadigi özel bir yapilanmada, krofelemer mide asidi salgisini azaltabilen ve/veya mide sivisinin asiditesini düsürebilen bir veya daha fazla bilesikle birlikte formüle edilmektedir. Tercihen bu formülasyonda verilecek olan krofelemer dozaji, oral yoldan uygulanan enterik kaplamali krofelemerin günde yaklasik 50 mg ila günde yaklasik 750 mg araligindaki dozajina biyoesdegerdir. Örnek bir yapilanmada, krofelemer bir kontrollü salim (gecikmeli salim) bilesiminde formüle edilmektedir. Diger yapilanmalarda, krofelemer analjezik veya antienflamatuar maddelerle kombinasyon halinde uygulanabilmektedir. Tercih edilen bir yapilanmada, analjezik veya antienflamatuar madde büyük ölçüde sistemik olarak emilmeyecek, yani verilen dozajin yalnizca %20'si, veya modifiye edilmektedir. Krofelemer farmasötik formülasyonlari, farmasötik olarak kabul edilebilir bir tasiyiciyla birlikte ve d-IBS ile iliskili bir veya daha fazla semptomun tedavi edilmesinde ve/veya hafifletilmesinde terapötik olarak etkili olan bir dozda açiklanmaktadir. Bir yapilanmada, istege bagli olarak magnezyum stearat gibi bir yaglayiciyla birlikte bir tablet halinde sikistirilan dogrudan sikistirilabilir (yani eksipiyenler olmaksizin farmasötik olarak kabul edilebilir bir sertlige ve ufalanirliga sahip bir tablet halinde dogrudan sikistirilabilen) bir krofelemer bilesimi enterik olarak kaplanmaktadir. Baska bir yapilanmada, krofelemer içeren farmasötik bilesimler alternatif olarak, mide asidini ve/veya enzimlerini nötralize eden ya da mide asidi salgisini önleme konusunda aktif olan bir veya daha fazla maddeyi içermektedir. Bu formülasyonlar bu alanda bilinen yöntemler vasitasiyla, örnegin Remington's Pharmaceutical Sciences, 18. Baski, editör Alfonso R. Gennaro, Mack Publishing Co., Easton, PA, 1990 kaynaginda açiklanan yöntemler vasitasiyla hazirlanabilmektedir. Tercih edilen baska bir yapilanmada, farmasötik bilesim, dozaji günde 750 mgli ve tercihen içermektedir. Krofelemer terapötik olarak kabul edilebilir herhangi bir farmasötik formda temin edilebilmektedir. Farmasötik bilesim oral uygulamaya yönelik olarak örnegin ilaç tozlari, kristaller, granüller, küçük parçaciklar (mikroküreler ve mikrokapsüller gibi mikrometre mertebesinde boyuta sahip parçaciklar bunlara dahildir), parçaciklar (milimetre mertebesinde boyuta sahip parçaciklar bunlara dahildir), tanecikler, mikrotanecikler, peletler, haplar, mikrotabletler, sikistirilmis tabletler veya tablet tritüratlari, kaliplanmis tabletler veya tablet tritüratlari olarak ve ayrica, sert veya yumusak olan ve bilesimi bir toz, parçacik, tanecik, çözelti veya süspansiyon halinde barindiran kapsüller içinde formüle edilebilmektedir. Farmasötik bilesim ayrica oral uygulamaya yönelik olarak sulu bir sivi içindeki bir çözelti veya süspansiyon halinde, bir jel kapsüle dahil edilmis bir sivi halinde ya da uygulama için kullanisli olan baska herhangi bir formülasyon halinde ya da rektal uygulamaya yönelik olarak, bir supozituvar, lavman veya baska bir kullanisli formda formüle edilebilmektedir. Bulusa uygun inhibitör molekül ayrica, bir kontrollü salim sistemi olarak da temin Farmasötik formülasyon ayrica, herhangi bir tipte farmasötik olarak kabul edilebilir eksipiyeni, katki maddesini veya tasiyiciyi da içerebilmektedir. Örnegin, herhangi bir sinirlama söz konusu olmaksizin dekstratlar, dikalsiyum fosfat, kalsiyum sülfat, Iaktoz, selüloz, kaolin, mannitol, sodyum klorür, kuru nisasta, sorbitol, sükroz, inozitol, toz seker, bentonit, mikrokristalin selüloz veya hidroksipropilmetilselüloz gibi seyrelticiler veya dolgu maddeleri, bilesimin büyüklügünün artirilmasi amaciyla inhibitör moleküle ilave edilebilmektedir. Ayrica nisasta, jelatin, sükroz, glikoz, dekstroz, melas, Iaktoz, akasya zamki, sodyum alginat, Irlanda yosunu ekstresi, panwar zamki, ghatti zamki, isapgol zarflarinin yapiskan sivisi, karboksimetilselüloz, metilselüloz, polivinilpirrolidon, Vee zamki ve nisasta arabogalaktan, polietilen glikol, etilselüloz ve mumlar gibi baglayicilar, birbirine tutunma niteliklerinin artirilmasi amaciyla formülasyona ilave edilebilmektedir. Ayrica talk, magnezyum stearat, kalsiyum stearat, stearik asit, hidrojene bitkisel yaglar, polietilen glikol, sodyum benzoat, sodyum asetat, sodyum klorür, Iösin, carbowax, sodyum lauril sülfat ve magnezyum Iauril sülfat gibi yaglayicilar, formülasyona ilave edilebilmektedir. Ayrica, koloidal silisyum dioksit veya talk gibi kayganlastiricilar, toz halindeki bir formülasyonun akis özelliklerinin iyilestirilmesi amaciyla ilave edilebilmektedir. Son olarak nisastalar, killer, selülozlar, alginler, zamklar, çapraz bagli polimerler (örnegin kroskarmeloz, krospovidon ve sodyum nisasta glikolat), Vee zamki, metilselüloz, agar, bentonit, selüloz ve agaç ürünleri, dogal sünger, katyon degisimi reçineleri, alginik asit, guar zamki, turunçgil posasi, karboksimetilselüloz veya nisastayla birlikte sodyum lauril sülfat gibi parçalayicilar, formülasyonun bagirsakta parçalanmasini kolaylastirmak üzere ilave edilebilmektedir. Bu yapilanmanin bir yönü çerçevesinde, krofelemer oral uygulamaya yönelik olarak formüle edilmektedir. Diger yönler çerçevesinde, farmasötik dozaj formu inhibitör molekülü, yani örnegin krofelemeri, midedeki asidik kosullar neticesinde bozunmadan ve midede bulunan pepsin gibi proteinlerle etkilesimden koruyacak biçimde formüle edilmektedir. Dolayisiyla, tercih edilen bir yön çerçevesinde, formülasyon enterik kaplamalidir. Örnegin enterik kaplamali formülasyon enterik kaplamali tabletler, tanecikler veya granüller seklindedir ve bunlara istege bagli olarak magnezyum stearat gibi bir yaglayiciyi içermektedir. Enterik kaplamali formülasyonlar arasinda bir kapsül içindeki enterik kaplamali tanecikler, bir kapsül içindeki enterik kaplamali mikroküreler, bir süspansiyonda temin edilen veya gidalarla karistirilan ve özellikle pediyatrik uygulama için elverisli olan enterik kaplamali mikroküreler ve enterik kaplamali tabletler yer almaktadir. Kapsül, sert kabuklu bir jelatin kapsül veya bir selüloz kapsül olabilmektedir. Özellikle, farmasötik bilesim enterik kaplamali bir kapsül olarak formüle edilmektedir. Özel bir yön çerçevesinde, bir proantosiyanidin polimer bilesimi tablet formunda uygulanmakta olup söz konusu tablet istege bagli olarak mikrokristalin selülozla dolgulu yapilmaktadir. Bir yapilanmada, krofelemer dogrudan sikistirilmakta, yani inhibitör molekül herhangi bir eksipiyenle birlikte veya eksipiyen olmaksizin, farmasötik olarak kabul edilebilir bir sertlige ve ufalanirliga sahip bir tablet veya baska bir farmasötik formülasyon halinde sikistirilabilmektedir. Tercihen, dogrudan sikistirilabilir farmasötik bilesim 4 kp (kilopond) degerinden fazla bir sertlige, tercihen 8 ila 14 kp araligindaki bir sertlige ve daha fazla tercih edilen durumda 10 ila 13 kp araligindaki bir sertlige sahip tabletler halinde sikistirilabilmektedir. Dogrudan sikistirilabilir bir farmasötik bilesim, %1'den fazla olmayan agirlik kaybi, tercihen %0.8'den az agirlik kaybi ve daha fazla tercih edilen durumda Tercih edilen bir yapilanmada, dogrudan sikistirilabilir formülasyon %99.93 oraninda krofelemer ve %0.07 oraninda magnezyum stearattan olusmakta ve bir metakrilik asit kopolimeriyle kaplanmaktadir. Tercih edilen baska bir yapilanmada, farmasötik formülasyon dogrudan sikistirilabilir bir inhibitör molekülü enterik bir kaplama disinda herhangi bir eksipiyen, katki maddesi veya tasiyici mevcut olmaksizin içermekte, ancak formülasyon magnezyum stearat gibi bir yaglayiciya yer verebilmektedir. Tercihen, dogrudan sikistirilmis bir proantosiyanidin polimer bilesimi formülasyonu, farmasötik olarak kabul edilebilir sertlige (4 kp degerinden fazla, tercihen 8-14 kp araliginda ve daha fazla tercih edilen durumda 10- 13 kp araliginda) ve ufalanirliga (%1'den fazla olmayan agirlik kaybi, tercihen %0.8'den az agirlik kaybi ve daha fazla tercih edilen durumda %O.5'ten az agirlik kaybi seklindeki) sahip bir tablet halinde formüle edilmektedir. Bir yapilanmada, krofelemer enterik kaplamalidir. Enterik kaplamalar, midede saglam kalan, ancak ince bagirsaga ulastiklarinda çözünecek ve dozaj formunun içerigini salacak olan kaplamalardir. Asidik gruplara sahip içeriklerle birlikte çok sayida enterik kaplama hazirlanmakta olup bu, midede mevcut olan çok düsük pH degerinde, yani 1.5 ila 2.5 araligindaki pH degerinde, asidik gruplarin iyonize olmamasi ve kaplamanin ayrismamis çözünmez formda kalmasi saglanacak sekilde yapilmaktadir. Bagirsak ortamindaki gibi daha yüksek pH düzeylerinde, enterik kaplama, çözünerek inhibitör molekülü salabilen iyonize forma dönüsmektedir. Diger enterik kaplamalar ince bagirsaktaki enzimler tarafindan parçalanincaya kadar saglam kalmakta ya da digerleri tanimlanmis bir nem maruziyeti sonrasinda parçalanmakta, böylece kaplamalarin ince bagirsaklara geçis sonrasina kadar Enterik kaplamalarin hazirlanmasinda kullanisli olan polimerler arasinda gomalak, nisasta ve amiloz asetat fitalatlar, stiren-maleik asit kopolimerleri, selüloz asetat suksinat, selüloz asetat fitalat (CAP), polivinilasetat fitalat (PVAP), hidroksipropilmetilselüloz fitalat (HP-50 ve HP-55 tipleri), etilselüloz, yaglar, butil stearat ve asitle iyonlastirilabilir gruplara sahip metakrilik asit- metakrilik asit ester kopolimerleri (örnegin "ACRYLEZE®" ve "EUDRAGIT®" ("EUDRAGIT® gibi bir klorür iyonu tasinmasi inhibitörünü ve 250,000 Dalton degerindeki bir ortalama moleküler agirliga sahip bir metakrilik asit ve metil akrilat anyonik kopolimeri olan yapilanmada, enterik kaplama polimeri "EUDRAGIT® L 30D-55" seklindedir. Enterik kaplamanin parçalanmasi, kullanilan kaplamanin tipine bagli olarak, bagirsak enzimlerinin gerçeklestirdigi hidroliz yoluyla ya da safra tuzlarinin gerçeklestirdigi emülsifikasyon ve dispersiyon yoluyla meydana gelmektedir. Örnegin, esterazlar esterbutil stearati butanol ve stearik aside hidrolize etmekte ve butanol çözündükçe, stearik asit ince pullar halinde ilaçtan dökülmektedir. Buna ek olarak, safra tuzlari etilselüloz, hidroksipropilmetilselüloz, yaglar ve yag türevlerini emülsifiye etmekte ve dispersiyonlastirmaktadir. Diger kaplama tipleri nemle temas süresine bagli olarak uzaklastirilmakta, örnegin tozlastirilmis karnauba mumu, stearik asit ve bitkisel agar lifleri ve karaagaç kabugundan hazirlanan kaplamalar, bitkisel lifler nemi emip kabardiktan sonra parçalanmaktadir. Parçalanma için gerekli olan süre, kaplamanin kalinligina ve bitkisel Iiflerin muma oranina baglidir. Enterik kaplamanin krofelemere uygulanmasi, bu alanda enterik kaplamalarin uygulanmasina yönelik olarak bilinen herhangi bir yöntem vasitasiyla gerçeklestirilebilmektedir. Örnegin enterik polimerler, sprey uygulamalari için agirlikça %5 ila polimer içeren organik çözücü bazli çözeltiler kullanilarak uygulanabilmektedir. Yaygin olarak kullanilan çözücüler arasinda aseton, aseton/etil asetat karisimlari, metilen klorür/metanol karisimlari ve bu çözücüleri içeren tersiyer karisimlar yer almaktadir. Metakrilik asit-metakrilik asit ester kopolimerleri gibi bazi enterik polimerler, dispersiyon yapici madde olarak suyun kullanilmasi yoluyla uygulanabilmektedir. Çözücü sisteminin uçuculugu, yapiskanliktan kaynaklanan tutunmayi önleyecek ve çözücü buharlasirken spreyin zamanindan önce kurumasindan veya polimerin çökelmesinden kaynaklanan yüksek kaplama porozitesini önleyecek biçimde ayarlanmalidir. Ayrica, kaplama filminin çatlamasinin önlenmesi amaciyla enterik kaplamaya plastiklestiriciler eklenebilmektedir. Uygun plastiklestiriciler arasinda düsük moleküler agirlik fitalat esterler, örnegin dietil fitalat, asetillenmis monogliseridler, trietil sitrat, polietil glikoltributil sitrat ve triasetin yer almaktadir. Genel olarak plastiklestiriciler, enterik kaplama polimerinin agirligina göre agirlikça %10'Iuk bir konsantrasyonda ilave edilmektedir. Diger katki maddeleri, örnegin deterjanlar ve simetikon gibi emülgatörler ve örnegin talk gibi tozlar, kaplamanin mukavemetinin ve pürüzsüzlügünün artirilmasi amaciyla kaplamaya ilave edilebilmektedir. Ayrica, farmasötik formülasyona renk eklenmesi amaciyla kaplamaya pigmentler ilave edilebilmektedir. Tercih edilen yapilanmalarda, bir krofelemer farmasötik bilesimi, sert kabuklu jelatin kapsüller içinde enterik kaplamali tanecikler halinde temin edilmektedir. Tercih edilen bir yapilanmada, proantosiyanidin polimer tanecikleri, krofelemerin hidroksipropilmetilselülozla karistirilmasi ve karisimin tablet sekerleme tohumlari (seker küreleri) üzerine tabaka halinde uygulanmasi yoluyla hazirlanmaktadir. Daha fazla tercih edilen bir yapilanmada, enterik bir kaplama disinda herhangi bir eksipiyen, katki maddesi veya tasiyici olmaksizin dogrudan sikistirilabilir olan krofelemer, ögütülmekte ve tanecikler halinde (yani tablet sekerleme tohumlari içermeyen tanecikler halinde) parçalanmaktadir. Tanecikler, bir Opadry Saydam (suyla karistirilan) sizdirmazlik kaplamasiyla kaplanabilmektedir. Taneciklere ait tercih edilen bir enterik kaplama agirlikça %20-%30 oraninda kuru polimer maddesi içeren sulu bir dispersiyon halinde uygulanan "EUDRAGIT® L 3OD" veya "EUDRAGIT® L 30D-55" olup emülgatör olarak %0.? oraninda sodyum lauril sülfat NF (SLS) ve %2.3 oraninda polisorbat 80 NF (TweenTM 20) ile birlikte temin edilmekte ve buna, kaplamanin elastisitesinin artirilmasina yönelik polietilen glikol ve/veya sitrik asit esterler gibi plastiklestiriciler ilave edilmekte ve uygulama prosesi sirasinda enterik kaplama polimerinin birlesme egiliminin azaltilmasi ve film kaplamanin pürüzsüzlügünün artirilmasi amaciyla, talk ilave edilebilmektedir. Tercih edilen bir formülasyonda, tablet sekerleme tohumlari içeren enterik kaplamali krofelemer taneciklerine ait nihai bilesim agirlikça %17.3 oraninda tablet sekerleme tohumlari, agirlikça %645 oraninda proantosiyanidin polimer bilesimi, agirlikça %15 oraninda hidroksipropilmetilselüloz, agirlikça %05 oraninda Opadry Saydam, agirlikça bilinen herhangi bir yöntem ya da asagida Örnek 1,de açiklanan yöntem vasitasiyla hazirlanabilmektedir. Krofelemer taneciklerine ait tablet sekerleme tohumlari içermeyen tercih edilen bir formülasyon agirlikça %78 oraninda dogrudan sikistirilabilir proantosiyanidin polimer bilesimi (örnegin Örneklerde açiklanan yöntemler vasitasiyla izole edilmektedir), agirlikça %076 oraninda Opadry Saydam, agirlikça %19 oraninda "EUDRAGIT® L SGD-55", agirlikça %1.9 oraninda trietil sitrat ve agirlikça %034 oraninda gliseril monostearat seklindedir. Bu farmasötik formülasyon, bu alanda bilinen herhangi bir yöntem ya da asagida Örnek 2'de açiklanan yöntem vasitasiyla hazirlanabilmektedir. Tercih edilen baska bir formülasyon agirlikça %54.58 oraninda krofelemer taneciklerini (tablet sekerleme tohumlari içermeyen ve dogrudan sikistirilabilir bir proantosiyanidin polimer bilesiminden yapilan), agirlikça %178 oraninda Opadry Saydam, agirlikça %39 oraninda gliseril monostearat içermektedir. Baska bir yapilanmada, krofelemer Içeren farmasötik bilesim, pediyatrik uygulama için sert kabuklu jelatin kapsüller içinde temin edilen ya da bir oral çözelti içinde süspansiyon haline getirilen enterik kaplamali granüller veya toz (300-500 p. degerindeki bir çapa sahip mikroküreler) olarak formüle edilmektedir. Enterik kaplamali toz veya granüller ayrica, özellikle pediyatrik uygulamaya yönelik olarak gidayla karistirilabilmektedir. Bu preparat, bu alanda iyi bilinen teknikler, örnegin asagida Örnek 1C'de açiklanan yöntem vasitasiyla hazirlanabilmektedir. Genel olarak, granüller ve toz bu alanda bilinen herhangi bir yöntem, örnegin kristalizasyon, spreyle kurutma veya tercihen yüksek hizli bir mikserin/granüllestiricinin kullanildigi herhangi bir ufalama yöntemi kullanilarak hazirlanabilmektedir. Yüksek hizli mikser/granüllestirici örnekleri arasinda "LITTLEFORD LODIGETM" mikseri, "LITTLEFORD LODIGETM" MGT mikser/granüllestiricisi ve "GRALTM" mikser/granüllestiricisi yer almaktadir. Yüksek kesmeli toz karistirma sirasinda, baglayici olarak adlandirilan granüllestirici maddelere ait çözeltiler, toz parçaciklarinin bir araya toplanmasina yol açilmasi ve böylece daha büyük parçaciklar veya granüllerin olusturulmasi amaciyla tozun üzerine püskürtülmektedir. Granüllerin hazirlanmasinda yararli olan granüllestirici maddeler arasinda selüloz türevleri (karboksimetilselüloz, metilselüloz ve etilselüloz dahil olmak üzere), jelatin, glikoz, polivinilpirrolidon (PVP), nisasta kolasi, sorbitol, sükroz, dekstroz, melas, Iaktoz, akasya zamki, sodyum alginat, Irlanda yosunu ekstresi, panwar zamki, ghatti zamki, isapol zarflarinin yapiskan sivisi, Vee zamki ve karaçam arabogalaktani, polietilen glikol ve mumlar yer almaktadir. Granüllestirici maddeler, parçaciklarin veya granüllerin kütlesinin %1 ila Toz veya granüller tercihen, akiskan yatakli ekipman kullanilarak kaplanmaktadir. Granüller veya toz daha sonra, bir Opadry Saydam (suyla karistirilan) sizdirmazlik kaplamasiyla kaplanabilmektedir. Tercih edilen bir enterik kaplama agirlikça %30 oraninda kuru polimer maddesi içeren sulu bir dispersiyon halinde uygulanan "EUDRAGIT® L 30D" olup emülgatör olarak %0.? oraninda sodyum Iauril sülfat NF (SLS) ve %23 oraninda polisorbat 80 NF (TweenTM 20) ile birlikte temin edilmekte ve buna, kaplamanin elastisitesinin artirilmasina yönelik polietilen glikol ve sitrik asit esterler gibi plastiklestiriciler ilave edilmekte ve uygulama prosesi sirasinda enterik kaplama polimerinin birlesme egiliminin azaltilmasi ve film kaplamanin pürüzsüzlügünün artirilmasi amaciyla, talk ilave edilmektedir. Tercih edilen bir yapilanmada, enterik kaplamali bir tozun nihai bilesimi agirlikça %81.8 oraninda krofelemer, agirlikça %15 oraninda hidroksipropilmetilselüloz, agirlikça %05 oraninda Opadry Saydam, agirlikça %145 oraninda "EUDRAGIT® L 30D", agirlikça %1.45 oraninda trietil sitrat ve agirlikça %025 oraninda gliseril monostearat seklindedir. Enterik kaplamali granüllerin nihai bilesimi agirlikça %81.8 oraninda krofelemer proantosiyanidin polimer bilesimi, agirlikça %10 oraninda polivinilpirrolidon, agirlikça %15 oraninda hidroksipropilmetilselüloz, agirlikça %05 oraninda Opadry Saydam, agirlikça %145 oraninda "EUDRAGIT® L 30D", agirlikça %1.45 oraninda trietil sitrat ve agirlikça %025 oraninda gliseril monostearat seklindedir. Enterik kaplamali granüller veya toz parçaciklari ayrica, özellikle pediyatrik uygulamaya yönelik olarak oral uygulamaya yönelik bir çözelti içinde süspansiyon haline getirilebilmektedir. Süspansiyon, çözeltinin viskozitesinin artirilmasi ve böylece kaplamali toz parçaciklari veya granüllerin hizli çökmesinin önlenmesi amaciyla kivam artiricilarin ve koruyucu koloidlerin eklendigi sulu çözeltilerden hazirlanabilmektedir. Moleküler etkilesimler vasitasiyla askidaki parçaciklarin etrafinda olusan hidrasyon tabakasinin mukavemetini artiran ve inhibitör molekülle farmasötik olarak uyumlu olan herhangi bir malzeme kivam artirici olarak kullanilabilmekte olup bunlara asagidakiler dahil olmakla birlikte tamami bunlarla sinirli degildir: Jelatin, dogal zamklar (örnegin kitre, ksantan, guar, akasya, panwar, ghatti, vs.) ve selüloz türevleri (örnegin sodyum karboksimetilselüloz, hidroksipropilselüloz ve hidroksipropilmetilselüIoz, vs.). Istege bagli olarak, kivam artirici maddenin etkisinin artirilmasi amaciyla TweenTM gibi bir yüzey aktif madde ilave edilebilmektedir. Tercih edilen bir süspansiyon çözeltisi, %02 oraninda TweenTM barindiran su içinde agirlikça %2'lik bir hidroksipropilmetilselüloz çözeltisidir. inhibitör molekül ayrica, enterik kaplamali tabletler halinde formüle edilebilmektedir. Tercih edilen bir yapilanmada bir krofelemer, yukarida granüllerin hazirlanmasiyla ilgili olarak açiklanan yöntemler vasitasiyla herhangi bir farmasötik olarak kabul edilebilir seyrelticiyle (yukarida siralananlar gibi) birlikte granüllestirilmektedir. Daha sonra granüller bu alanda iyi bilinen herhangi bir yöntem, örnegin yas granülasyon yöntemi, kuru granülasyon yöntemi veya dogrudan sikistirma yöntemi kullanilarak tabletler halinde sikistirilmaktadir. Tercih edilen seyrelticiler arasinda mikrokristalin selüloz ("AVICELTM PH 200/300") ve dekstratlar ("EMDEXTM") yer almaktadir. Buna ek olarak, yukarida açiklananlar gibi parçalayicilar ve yukarida açiklananlar gibi yaglayicilar da tablet formülasyonuna Ilave edilebilmektedir. Tercih edilen bir tablet formülasyonu 250 mg krofelemer, 7 mg parçalayici "AC-DI-SOLTM" (çapraz bagli sodyum karboksimetilselüloz), 1.75 mg yaglayici magnezyum stearat ve karisimin 350 mg'a tamamlanmasi için gerekli agirlikta "AVICELTM PH 200/300" içermektedir. Tabletler hazirlanan bir enterik kaplama karisimiyla kaplanmaktadir. Bu formülasyon, bu alanda iyi bilinen herhangi bir yöntem vasitasiyla hazirlanabilmektedir. Tercih edilen bir yapilanmada, dogrudan sikistirilabilir bir krofelemer bilesimi, büyüklük azaltma yoluyla (örnegin yukarida açiklandigi gibi) granüller haline getirilmekte ve bir yaglayiciyla, tercihen magnezyum stearatla karistirilmaktadir. Daha sonra, yaglanmis granüller bu alanda iyi bilinen herhangi bir yöntem, örnegin dogrudan sikistirma yöntemi vasitasiyla tabletler halinde sikistirilmaktadir. Tercihen her bir tablet 125 mg agirliginda olup agirlikça %99.6 oraninda dogrudan sikistirilabilir krofelemer ve agirlikça %0.40 oraninda magnezyum stearat içermektedir. Daha sonra tabletler tercihen, tabletin 100 grami basina sitrat, 1.67 9 talk ve 20.44 9 saf su içeren bir enterik kaplama karisimiyla kaplanmaktadir. Tabletler, bu alanda bilinen herhangi bir yöntem ya da asagida Örnek 1Eide açiklanan yöntem vasitasiyla hazirlanabilmektedir. Daha fazla tercih edilen bir yapilanmada, dogrudan sikistirilabilir bir krofelemer bilesimi agirlikça %996 oraninda dogrudan sikistirilabilir krofelemer ve agirlikça %0.40 oraninda magnezyum stearat içeren 125 mg, 250 mg veya 500 mg'lik çekirdek tabletler halinde formüle edilmektedir. Tabletler daha sonra tercihen bir enterik kaplama karisimiyla kaplanmaktadir. Tabletlerin nihai bilesimi agirlikça %866 oraninda dogrudan sikistirilabilir krofelemer proantosiyanidin polimer bilesimi, agirlikça %0.4 oraninda magnezyum stearat, agirlikça %65 oraninda "EUDRAGIT® L 30D-55", agirlikça %0.9 oraninda trietil sitrat, agirlikça %287 oraninda talk ve agirlikça %274 oraninda beyaz dispersiyon seklindedir. Tabletler, bu alanda bilinen herhangi bir yöntem, örnegin asagida açiklanan yöntem vasitasiyla hazirlanabilmektedir. Küçük parçaciklar (mikroküreler ve mikrokapsüller gibi mikrometre mertebesinde boyuta sahip parçaciklar bunlara dahildir), parçaciklar (milimetre mertebesinde boyuta sahip parçaciklar bunlara dahildir), ilaç kristalleri, peletler, haplar ve mikrotanecikler halinde olusturulan bilesimler, bir akiskan yatak prosesi kullanilarak kaplanabilmektedir. Bu proses edilenler gibi akiskan yatakli ekipmanlardan yararlanmakta olup bu ekipmanlar sayesinde, bilesim çekirdekleri alt taraftan verilen bir hava akimi vasitasiyla kapali silindir seklindeki bir kabin içerisinde yukari dogru döndürülmekte ve enterik kaplama, akiskanlastirma süresi esnasinda çekirdekler üzerine spreyle kurutularak olusturulmaktadir. Tablet veya kapsüllerin kaplanmasi için, AcceIa-Cota kaplama ekipmaninin ("MANESTYTM") kullanilmasi mümkündür. Bu proseste, tabletler veya kapsüller delikli bir kilifa sahip döner bir silindirik kaplama kazani içine konulmakta ve sprey üniteleri kazanin içerisine tesis edilmekte ve dönen tablet veya kapsüller içerisinden kuru hava içeri çekilmektedir. "COMPU-LABTM" kazani, Hi-coates "GLATTTM" daldirma kilici prosesi, "DRIAMTM" Dricoater, baska herhangi bir kaplama kazani tipinin kullanilmasi da mümkündür. Bulusa uygun farmasötik formülasyonlarin insan disi hayvanlarda, özellikle çiftlik hayvanlarinda, örnegin büyükbas hayvanlarda, domuzlarda, küçükbas hayvanlarda, kümes hayvanlarinda (tavuk gibi) ve at cinsi hayvanlarda ve diger evcillestirilmis hayvanlarda, örnegin köpek cinsi ve kedi cinsi hayvanlarda dIBS'nin tedavi edilmesi amaciyla kullanilmasi da mümkündür. Özellikle, bulusa uygun farmasötik formülasyonlar insan disi hayvanlarda, özellikle büyükbas hayvanlar, küçükbas hayvanlar ve domuzlar gibi eti için beslenen hayvanlarda, bulusa uygun farmasötik bilesimlerin hayvanlarin yemine eklenmesi yoluyla d- Mevcut bulusa uygun yöntemlere göre, krofelemer içeren farmasötik bilesimler bir bireye, oral yoldan uygulanan enterik korumali krofelemerin 750 mg/gün degerinden daha fazla olmayan bir miktarina biyoesdeger olan bir toplam miktarda uygulanmaktadir. Özel yapilanmalarda, krofelemer içeren farmasötik bilesimler bir bireye, günde yaklasik 50 mg ile yaklasik 250 mg/gün arasindaki bir miktarda uygulanmaktadir. Bir bireyde ishalin baskin oldugu IBSinin mevcut olup olmadiginin belirlenmesinde, hassas bagirsak sendromunun tanisina yönelik Roma lI kriterleri (Thompson ve digerleri, 1999, Gut 45 (Ek II): Ih43-1147) dahil olmak üzere, bu alanda bir bireye tani konulmasi amaciyla kullanilan herhangi bir yöntemden yararlanilmasi mümkündür. Kisaca ifade etmek gerekirse Roma II tani kriterleri, geçmis 12 ay içerisinde ardisik olmasi sart olmayan en az 12 haftalik bir süre boyunca, asagidaki üç özellikten ikisine yer veren karinda rahatsizlik hissi veya karin agrisinin mevcut olmasi gerektigini belirtmektedir: (1) Rahatsizligin diskilama durumunda hafiflemesi ve/veya (2) rahatsizlik baslangicinin diski sikligindaki bir degisiklikle iliskili olmasi ve/veya (3) rahatsizlik baslangicinin diski biçimindeki (görünüsündeki) bir degisiklikle iliskili olmasi. Asagidaki semptomlar, BIBS tanisini kümülatif olarak desteklemektedir: (i) Anormal diski frekansi, örnegin günde 3 kereden fazla; (ii) anormal diski biçimi, örnegin gevsek/sulu diski; (iii) sikistirma durumunun varligi (bir bagirsak hareketinin gerçeklesmesiyle ilgili sikisiklik ve aciliyet haline sahip olunmasi). TANIMLAR Baska türlü tanimlanmadiklari sürece, burada kullanilan bütün teknik terimler, gösterim biçimleri ve diger bilimsel terimler ve terminolojinin, bu bulusun ait oldugu alanda deneyim sahibi kisilerce olagan olarak anlasilan anlamlari tasimasi amaçlanmistir. Bazi durumlarda, olagan olarak anlasilan anlamlara sahip terimler açiklamanin belirginlestirilmesi ve/veya kolaylik atifta bulunulmasinin saglanmasi amaciyla burada tanimlanmistir ve burada bu tür tanimlara yer verilmesinin, bu alanda genel olarak anlasilana göre önemli bir farkliligi temsil ettigi seklinde bir yorum yapilmasi sart degildir. Mevcut bulusun uygulamaya konulmasinda, aksi belirtilmedigi sürece, bu alanda sahip olunan becerilerin kapsamina dahil bulunan klasik moleküler biyoloji (rekombinant teknikler dahil olmak üzere), mikrobiyoloji, hücre biyolojisi, biyokimya, nükleik asit kimyasi ve immünoloji tekniklerinden yararlanilacaktir. Bu teknikler literatürde örnegin asagidaki kaynaklarda daha etraflica izah edilmektedir: Current Protocols in Immunology (immünolojide güncel protokoller) (J. E. Coligan ve digerleri, editörler, 1999, 2001'e kadar olan ekleri dahil); Current Protocols iri Molecular Biology (moleküler biyolojide güncel protokoller) (F. M. Ausubel ve digerleri, editörler, 1987, 2001"e kadar olan ekleri dahil); Molecular Cloning: A Laboratory Manual (moleküler klonlama: laboratuar el kitabi), üçüncü baski (Sambrook ve Russel, 2001); PCR: The Polymerase Chain Reaction (PCR: polimeraz zincir reaksiyonu) (Mullis ve digerleri, editörler, 1994); The lmmunoassay Handbook (immünolojik test el kitabi) (D. Wild, editör, Stockton Press NY, 1994); Bioconjugate Techniques (biyokonjüge teknikleri) (Greg T. Hermanson, editör, Academic Press, 1996); Methods of lmmunological Analysis (immünolojik analiz yöntemleri) (R. Masseyeff, W. H. Albert ve N. A. Staines, editörler, Weinheim: VCH Verlags gesellschaft mbH, 1993), Harlow ve Lane, Using Antibodies: A Laboratory Manual (antikorlarin kullanilmasi: laboratuar el kitabi), Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y., 1999) ve Beaucage ve digerleri, editörler, Current Protocols iri Nucleic Acid Chemistry (nükleik asit kimyasinda güncel protokoller) John Wiley & Sons, Inc., New York, 2000). Burada kullanildigi biçimiyle, polipeptidler veya proteinler baglamindaki "türev" terimi amino asit artigi degistirmeleri, delesyonlari veya eklemelerinin dahil edilmesi yoluyla degistirilmis kullanildigi biçimiyle "türev" terimi ayrica, modifiye edilmis olan, yani herhangi bir molekül tipinin polipeptide veya proteine kovalent baglanmasi yoluyla modifiye edilmis olan bir polipeptidi veya proteini de ifade etmektedir. Örnegin bir antikor örnegin glikozilasyon, asetilasyon, pegilasyon, fosforilasyon, amidasyon, bilinen koruma/bloke etme gruplariyla derivatizasyon, proteolitik yarilma, hücresel bir Iiganda veya diger bir proteine baglama, vs. vasitasiyla modifiye edilebilmektedir. Türev halindeki bir polipeptid veya protein spesifik kimyasal yarilma, asetilasyon, formilasyon, tunikamisin metabolik sentezi, vs. dahil olmak üzere bu alanda deneyim sahibi kisilerce bilinen teknikler kullanilarak kimyasal modifikasyonlar vasitasiyla üretilebilmektedir. Ayrica, türev halindeki bir polipeptid veya bir protein türevi, türetilmis oldugu polipeptidinkine veya proteininkine benzer veya özdes en az bir biyolojik isleve sahip bulunmaktadir. Burada kullanildigi biçimiyle, proteinsiz bir türev baglamindaki "türev" terimi, birinci bir organik veya inorganik molekülün yapisi temel alinarak olusturulan ikinci bir organik veya inorganik molekülü ifade etmektedir. Organik bir molekülün bir türevi örnegin bir hidroksil, metil, etil, karboksil ve amin grubunun eklenmesi veya kaldirilmasi, esterifikasyon, alkilasyon veya fosforilasyon, hareketsizlestirme veya bir polimerin eklenmesi yoluyla modifiye edilmis olan bir molekülü içermektedir. Burada kullanildigi biçimiyle, "polimer" terimi, ayni veya farkli olabilen üç veya daha fazla monomerik birimi içeren bilesikleri ifade etmektedir. Dolayisiyla "polimer" terimi, yüksek moleküler agirliga sahip olan ve/veya çözünmez olan polimerleri ve ayrica, düsük moleküler agirliga sahip olan ve/veya çözünebilir olan oligomerleri ifade etmektedir. Burada kullanildigi biçimiyle, "fragman" terimi, en az 5 tane bitisik amino asit artigindan yapilanmada, bir polipeptide ait bir fragman, polipeptidin en az bir fonksiyonunu muhafaza etmektedir. Burada kullanildigi biçimiyle, "CFTR fonksiyonunun inhibe edilmesi" terimi, bir CFTR molekülünün herhangi bir fonksiyonunun, klorür iyonu tasinmasinin inhibe edilmesi ve CFTR molekülünün ekspresyonunun inhibe edilmesi dahil olmak üzere herhangi bir yoldan inhibe edilmesini ifade etmektedir. Burada kullanildigi biçimiyle, "nükleik asitler" ve "nükleotid dizileri" terimleri, DNA moleküllerini (örnegin cDNA veya genomik DNA), RNA moleküllerini (örnegin mRNA), DNA ve RNA moleküllerinin kombinasyonlarini veya hibrid DNA/RNA moleküllerini ve DNA veya RNA moleküllerinin analoglarini kapsamaktadir. Burada kullanildigi biçimiyle, "birey" ve "hasta" terimleri birbirinin yerine geçebilecek sekilde kullanilmaktadir. Burada kullanildigi biçimiyle, "birey" ve "bireyler" terimleri bir hayvani, tercihen bir memeliyi ve buna dahil olmak üzere primat olmayan bir memeliyi (örnegin inek, domuz, at, kedi, köpek, siçan ve fareyi) ve bir primati (örnegin sinomolgus maymunu gibi bir maymunu ve insani) ve daha fazla tercih edilen durumda bir insani ifade etmektedir. Tercih edilen bir yapilanmada, birey bir insandir. Bir yapilanmada "birey" terimi, sekretuvar (akut) ishalden yakinan veya bu rahatsizligi tasidiklari yönünde tani konulmus olan bireyleri disarida birakmaktadir. Burada kullanildigi biçimiyle, "tedavi etmek, tedavi" ve "tedavi etme" terimleri, bir d-IBS semptomunun veya komplikasyonunun önlenmesini, azaltilmasini, hafifletilmesini veya ortadan kaldirilmasini ifade etmektedir. Mevcut bulus baglaminda "bir d-IBS semptomunun önlenmesi, azaltilmasi, hafifletilmesi veya ortadan kaldirilmasi" terimi, asagidakilerden en az birine karsilik gelmektedir: Örnegin geçmiste d-IBS'den yakinmis olan ancak su anda hastaliksiz bir dönemde bulunan hastalarda d-IBS'nin meydana gelmeden önce önlenmesi; meydana gelmis olan d-IBSinin ortadan kaldirilmasi (örnegin normal diski frekansina geri dönüsle belirlendigi sekliyle); d-IBS ile iliskili agrinin ortadan kaldirilmasi; mevcut bir d-IBS durumunun siddetindeki bir azalmayla ortaya çiktigi üzere, hastaligin istenmeyen bir semptomunun azaltilmasi; bireyin tedavi edilmesinde kullanilan bir veya daha fazla ilacin kullaniminin iptal edilmesi veya azaltilmasi. Istenmeyen semptomdaki azalma örnegin, tedavi öncesine kiyasla diski frekansinin ölçülmesi, diski kivaminin belirlenmesi, sikistirma durumunun varliginin belirlenmesi, d-IBS ile iliskili agrinin belirlenmesi yoluyla saptanabilmektedir. Semptomun bir kismi daha düsük ve daha kabul edilebilir bir düzeyde geriye kalsa bile ("yönetim"), bir semptomun siddetindeki herhangi bir azalma miktari, burada tanimlanan terimin kapsamina dahil bulunmaktadir. Bu tür bir iyilesme diski sikliginda azalma, diski kivaminda artis, sikistirma durumunda azalma ve agrinin azalmasi seklinde ortaya çikabilmektedir. d-IBS'ye karindaki rahatsizlik hissi, agri, siskinlik, yorgunluk, uyku bozukluklari, Cinsel islev bozuklugu, bas agrisi, fibromiyalji (kas agrisi), dispepsi (üst karin bölgesinde rahatsizlik hissi veya agri), gögüs agrisi, üriner veya jinekolojik semptomlar, anksiyete ve depresyon gibi ishalle iliskili olmayan diger semptomlar her zaman eslik ettigi için, bu semptomlarin en az birindeki azalma da, "bir d-IBS semptomunun veya komplikasyonunun önlenmesi, azaltilmasi, yönetimi veya ortadan kaldirilmasi" teriminin kapsamina dahil bulunmaktadir. Burada kullanildigi biçimiyle, "terapötik olarak etkili miktar" terimi, terapötik maddenin d- açmak ya da d-IBS'nin tedavi edilmesi veya önlenmesi amaciyla uygulanan baska bir terapötik maddenin terapötik etkisini (etkilerini) gelistirmek veya artirmak için yeterli olan miktarini ifade etmektedir. Asagidaki Örnek dizisi, anlatim amaciyla sunulmaktadir. ÖRNEKLER ÖRNI_EK 1: FA_RMASÖTIK FORMÜLASYONLARIN HAZIRLANISI Asagida, mevcut bulusa uygun, C. lechleri'den elde edilen proantosiyanidin polimer bilesiminin tercih edilen farkli farmasötik formülasyonlarinin üretimine ve ambalajlanmasina yönelik temsili örnekler açiklanmaktadir. 1A. KAPSÜLLENMIS ENTERIK KAPLAMALI TANECIKLER Seker kürelerini temel alan kapsüllenmis enterik kaplamali proantosiyanidin polimer bilesimi tanecik formülasyonunun hazirlanmasinda kullanilan harman formülünün ve yöntemlerin ayrintili açiklamalari asagida sunulmaktadir. Her bir sert kabuklu jelatin kapsülü, 250 mg proantosiyanidin polimer bilesimi enterik kaplamali taneciklerini içermistir. Kapsüller, her biri on alti (16) adet 250 mg kapsül içeren HDPE siselerde ambalajlanmistir. Enterik kaplamali proantosiyanidin polimer bilesimi taneciklerine ait formülasyon (agirlikça) %173 oraninda seker küreleri), %645 oraninda C. Iechleri'den elde edilen proantosiyanidin polimer bilesimi, (Morflex, parti #N ve saf su (USP) içermistir. Proantosiyanidin polimer bilesimini içeren tabaka halinde kaplama çözeltisi, hidroksipropilmetilselüloz ve proantosiyanidin polimer bilesiminin saf suya (USP) ilave edilmesi ve çözününceye kadar karistirilmasi yoluyla hazirlanmistir. Tablet sekerleme tohumlari, akiskan yatakli islemcinin (NiorPrecision Coater) ürün teknesi içine yüklenmistir. Daha sonra, çözeltinin akiskanlastirilmis tablet sekerleme tohumlari üzerine 30-35°C'lik bir hedef yatak sicakliginda püskürtülmesi yoluyla, polimer çözeltisi tablet sekerleme tohumlari üzerine tabaka halinde uygulanmistir. Proantosiyanidin polimer tabakasi uygulamasi tamamlaninca, Opadry Saydamîn kullanildigi bir sizdirmazlik kaplamasi (Opadry Saydam'in Saf Su (USP) ile karistirilmasi yoluyla hazirlanmistir), 30-350Cilik bir hedef yatak sicakliginda uygulanmistir. Sizdirmazlik tabakasi uygulandiktan sonra, peletler desarj edilmis ve 1000 u küreler akiskan yatakli islemciye geri yüklenmistir. Bu arada, enterik kaplama çözeltisi, trietil sitrat ve gliseril monostearatin 65°C'ye isitilmis olan suya karistirilmasi ve bu çözeltinin enterik kaplama çözeltisi, akiskan yatakli islemcideki tabakalanmis kürelerin üzerine 30- 350C'Iik bir yatak sicakliginda, bütün enterik kaplama çözeltisi tanecikler üzerine tabaka halinde uygulanincaya kadar püskürtülmüstür. Proantosiyanidin polimer bilesiminin %52.9"Iuk bir konsantrasyonda mevcut bulundugunu gösteren HPLC deneyi sonuçlari temel alinarak, enterik kaplamali tanecikler #0 Büyüklügünde bir sert kabuklu jelatin kapsülün içine 250 mg'lik bir dozaj elde edilecek biçimde elle doldurulmus ve ardindan, isi endüksiyonuyla kaplanmis bir kapaga sahip uygun HDPE siselerin içinde ambalajlanmistir. TABLO 1: HARMAN FORMÜLÜ Ürün: Proantosiyanidin Polimer Enterik Kaplamali Tanecikleri Harman Boyutu: 578.0 gm Ham Madde Harman Basina Kullanilan Miktar Tablet Sekerleme Küreleri, NF (40/60) 100.0 gm Proantosiyanidin Polimer Bilesimi 372.8 gm Hidroksipropilmetilselüloz E5, USP 8.7 gm (K29/32) Opadry Saydam (YS-1-19025A) 2.9 gm Trietil Sitrat, NF 8.4 gm Gliserol Monostearat 1.4 gm Su, USP (islem sirasinda 12848 gm uzaklastirilmaktadir) 1B. KAPSÜLLENMIS ENTERIK KAPLAMALI TANECIKLER Asagida, tablet seker kürelerini içermeyen kapsüllenmis enterik kaplamali tanecik formülasyonlarinin hazirlanmasinda kullanilan formül ve yöntemler açiklanmaktadir. Bir formülasyon agirlikça %838 oraninda proantosiyanidin polimer bilesimi, agirlikça %05 oraninda Opadry Saydam, agirlikça %14.5 oraninda "EUDRAGIT® L 30D-55", agirlikça Tanecikler ilk olarak, 50 mm bir Wurster kolonuna sahip 16 litrelik bir Aeromatic MP-1 akiskan yatakli islemcisinde %5'lik bir Opadry Saydam çözeltisiyle Sizdirmazlik kaplamasina tabi tutulmustur. Sizdirmazlik kaplamasinin uygulanmasina yönelik kaplama parametreleri ila 40 CMH araligindaki bir hava hacmi, dakikada 6 ila 12 gram araligindaki bir sprey hizi ve 2.5 Bar degerindeki bir hava basinci seklinde olmustur. Sizdirmazlik amaçli kaplama uygulandiktan sonra, tanecikler desarj edilmis ve 425 p'den büyük ve 1000 p"den küçük taneciklere yönelik olarak elekten geçirilmistir. Daha sonra uygun büyüklüge sahip tanecikler, enterik kaplama için akis yatakli proseslere geri yüklenmistir. Proantosiyanidin polimer bilesimi taneciklerinin her 1000 grami için, enterik kaplama süspansiyonu 811.97 gram gram saf sudan hazirlanmistir. Bu süspansiyon, "EUDRAGIT® L 30D-55" süspansiyonunun sürekli olarak hafifçe karistirilmasi ve ayri bir kapta, trietil sitrat ile talkin saf su içinde süspansiyon haline getirilmesi ve homojenlestirilmesi yoluyla hazirlanmistir. Daha sonra, trietil sitrat/talk karisimi "EUDRAGIT® L 30D-55" süspansiyonuna ilave edilmis ve ortaya çikan kaplama dispersiyonu, çökelmesinden kaçinilmasi amaciyla püskürtme prosesi sirasinda karistirilmistir. Daha sonra tanecikler, akiskan yatakli islemcide asagidaki parametrelere göre kaplanmistir: Giris sicakligi 42°C ila 47°C araliginda olmustur; çikis gram/dakika olmustur ve hava basinci 2.5 Bar olmustur. Ortaya çikan enterik kaplamali tanecikler daha sonra, #0 büyüklügünde bir sert kabuklu jelatin kapsül içine doldurulmustur. 1C. ENTERIK KAPLAMALI GRANÜLLER VE TOZ PARÇACIKLARI Asagida, proantosiyanidin polimer bilesiminin enterik kaplamali granüller veya toz (300-500 u seklindeki bir çapa sahip mikroküreler) halinde sert kabuklu jelatin kapsüllerde veya oral bir çözeltide süspansiyon halinde formüle edilmesine yönelik bir yöntem açiklanmaktadir. Proantosiyanidin polimer bilesimi toz parçaciklari, proantosiyanidin polimer bilesimi ile hidroksipropilmetilselülozun yüksek hizli bir mikser/granüllestirici içinde yüksek kesmeli toz karistirma asamasina tabi tutulmasi yoluyla hazirlanmaktadir. Proantosiyanidin polimer bilesimi granülleri, yüksek hizli mikser/granüllestirici içindeki tozun üzerine polivinilpirrolidonun püskürtülmesi ve böyle, toz parçaciklarinin bir araya toplanarak daha büyük granülleri olusturmasinin saglanmasi yoluyla hazirlanmaktadir. Daha sonra. akiskan yatakli ekipman kullanilarak granüller veya toz bir Opadry Saydam (suyla karistirilmaktadir) sizdirmazlik kaplamasiyla kaplanmakta ve ardindan, agirlikça %30 oraninda kuru metakrilat polimer maddesi içeren sulu bir dispersiyon halinde uygulanan "EUDRAGIT® L 30D" enterik kaplamasiyla kaplanmakta, bu enterik kaplama emülgatör olarak %0.? oraninda sodyum edilmekte ve buna, kaplamanin elastisitesinin artirilmasina yönelik plastiklestiriciler, yani trietil sitrat ve gliseril monostearat ilave edilmektedir. Enterik kaplamali tozun nihai bilesimi agirlikça %81.8 oraninda proantosiyanidin polimer bilesimi, agirlikça %1.5 oraninda hidroksipropilmetilselüIoz, agirlikça %05 oraninda Opadry Saydam, agirlikça %145 oraninda "EUDRAGIT® L 30D", agirlikça %145 oraninda trietil sitrat ve agirlikça %025 oraninda gliseril monostearat seklindedir. Enterik kaplamali granüllerin nihai bilesimi agirlikça agirlikça %15 oraninda hidroksipropilmetiIselüloz, agirlikça %05 oraninda Opadry Saydam, agirlikça %145 oraninda "EUDRAGIT® L 30D", agirlikça %1.45 oraninda trietil sitrat ve agirlikça %025 oraninda gliseril monostearat seklindedir. Enterik kaplamali proantosiyanidin polimer bilesimi granülleri veya tanecikleri sert kabuklu bir jelatin kapsüle uygun bir dozaji temin eden bir miktarda doldurulabilmektedir. Enterik kaplamali proantosiyanidin polimer bilesimi granülleri veya toz parçaciklari ayrica, özellikle pediyatrik uygulamaya yönelik olarak oral uygulamaya yönelik bir çözelti içinde süspansiyon haline getirilebilmektedir. Süspansiyon çözeltisi 2 gram hidroksipropilmetilselüIozun 97.8 ml distile su ve 0.2 gram TweenTM 80 içinde islatilmasi; bu preparatin sonikasyon yoluyla homojenlik derecesine kadar karistirilmasi; çözeltinin 40°C'ye isitilmasi ve üç saat süreyle karistirilmasi ve daha sonra, enterik kaplamali proantosiyanidin polimer bilesimi toz parçaciklari veya granüllerinin homojen çözeltiye ilave edilmesi yoluyla hazirlanmaktadir. 1D. ENTERIK KAPLAMALI SIKISTIRILMIS TABLETLER Proantosiyanidin polimer bilesiminin bir seyrelticiyle birlikte enterik kaplamali tabletler halinde formüle edilmesine iliskin bir yöntem asagida açiklanmaktadir. 350 mg'lik her bir tablet için, 250 mg proantosiyanidin polimer bilesimi 7 mg çapraz bagli sodyum karboksimetilselüloz ("AC-DI-SOLTM") ve toplam kütlenin 350 mg'a tamamlanmasi için yeterli kütleye sahip mikrokristalin selüloz ("AVICELTM PH 200/300") ile granüle edilmektedir. Bu içerikler, bir V karistiricida 20 ila 30 dakika süreyle karistirilmaktadir. 20 ila 30 dakika süreli karistirmanin ardindan, 1.75 mg magnezyum stearat ilave edilmekte ve karisim 4 ila 5 dakikalik ek bir süre boyunca karistirilmaktadir. Ortaya çikan granüller, 5/16 inç standart içbükey zimbalarin kullanildigi bir döner tablet presi üzerinde sikistirilmaktadir. Tabletler 250 gram bir enterik kaplama karisimiyla kaplanmaktadir. Tabletler daha sonra delikli kazan içeren bir kaplayiciya (örnegin "ACCELACOTATM" sistemi) konulmakta ve 40°Cide 15 rpm'de döndürülmektedir. Enterik kaplama formülasyonu, asagidaki kosullar kullanilarak püskürtülmektedir: 44°C-480C'Iik giris havasi sicakligi, 29°C-32°C'Iik egzoz havasi sicakligi, akisi ve 20 PSI sprey basinci. Tabletler son olarak, kazanin 60°C'Iik bir giris havasi sicakliginda 15 rpm'de dönmesi esnasinda 30 dakika süreyle kürlenmekte ve daha sonra, isinin kaldirilmasinin ardindan, tabletler oda sicakligina soguyuncaya kadar 15 rpm'de döndürülmektedir. 1E. ENTERIK KAPLAMALI DOGRUDAN SIKISTIRILMIS TABLETLER Proantosiyanidin polimer bilesiminin bir seyreltici olmaksizin enterik kaplamali tabletler halinde formüle edilmesine iliskin bir yöntem asagida açiklandigi gibi gerçeklestirilmistir. Dogrudan sikistirilabilir proantosiyanidin polimer bilesimi, asagida Örnek 1F'de açiklanan yöntem uyarinca üretilmistir. 125 mg'lik tabletler, agirlikça %99.6 oraninda dogrudan sikistirilabilir proantosiyanidin polimer bilesiminin agirlikça %0.40 oraninda magnezyum stearatla iki dakika boyunca harmanlanmasi ve daha sonra, 1/4 inç çapinda yuvarlak standart içbükey zimbalarin kullanildigi bir döner pres üzerinde 4-10 Kp'lik bir tablet sertligine uygun sekilde 125 mg'lik tabletler halinde dogrudan sikistirilmasi yoluyla hazirlanmistir. Çekirdek tabletler test edilmis ve 4-10 Kp'lik bir ortalama sertlige (n = 10), %O.7,den düsük bir araligindaki bir ortalama kalinliga (n = 10) ve 20 dakikadan fazla olmayan bir parçalanma süresine (ri = 6) sahip oldugu bulunmustur. Kaplama dispersiyonu, tabletlerin 100 grami basina, hafifçe karistirilir durumda tutulan 22.22 gram agirlikça %30'Iuk "EUDRAGIT® L 30D-55" süspansiyonunun 0.67 gram trietil sitrat, 1.67 gram talk ve 20.44 gram saf su içeren ve homojen hale gelinceye kadar karistirilmis olan bir karisimla karistirilmasi yoluyla hazirlanmistir. Kaplama dispersiyonu, çökmesinden kaçinilmasi amaciyla sürekli olarak karistirilmistir. dispersiyonuyla kaplanmistir. Tabletler kazan içinde 3-5 rpm'lik bir hizda yavasça hareketlendirilmis ve 35°C ila 40°C'Iik bir sicakliga önceden isitilmistir. Tabletler daha sonra enterik kaplama dispersiyonuyla, %6 ila %8'Iik bir agirlik artisina ve asagidaki parametrelere göre kaplanmistir: 45°C ila 65°C'lik bir giris sicakligi; 27°C ila 34°C'Iik bir egzoz hava bir hava akisi, 10-20 psi'lik (pound bölü inç kare) bir hava sprey basinci; 3 ila 4 gram/dak/kg degerindeki bir baslangiç sprey hizi ve 4 ila 8 gram/dak/kg degerindeki bir son sprey hizi. Daha sonra tabletler kazan içinde 30 dakika süreyle 45°C ila 50°C"Iik bir giris sicakligi ve 3 ila rpm'lik bir kazan hizina göre kürlenmistir. Son olarak, tabletlerin kazan içinde 3 ila 5 rpm'lik bir kazan hizinda oda sicakligina sogumasina izin verilmistir. Daha sonra, dört adet 125 mg'lik tablet, sifir boyutlu, opak bir Isveç turuncu renkli jelatin kapsülü içine doldurulmustur. Enterik kaplamali proantosiyanidin polimer bilesimi tabletleri içerigin birörnekligi, ilaç salimi, mikrobiyolojik testler ve stabilite anlaminda test edilmis ve bazi analitik proses içi testler de yapilmistir. Stabilite çalismalarinda, proantosiyanidin polimer bilesimi oda sicakliginda alti ay depolama ardindan ve ayrica hizlandirilmis sicaklik ve nem kosullarinda stabil kalmistir. Son olarak, çekirdek tabletler test edilmis ve 4-10 Kp'lik bir ortalama sertlige (n = 10), %0.7'den 4.1 mm araligindaki bir ortalama kalinliga (n = 10) ve 20 dakikadan fazla olmayan bir parçalanma süresine (n = 6) sahip oldugu bulunmustur. 1F. ENTERIK KAPLAMALI DOGRUDAN SIKISTIRILMIS TABLETLER Proantosiyanidin polimer bilesiminin bir seyreltici olmaksizin enterik kaplamali tabletler halinde formülasyonu asagida açiklandigi gibi gerçeklestirilmistir. Dogrudan sikistirilabilir proantosiyanidin polimer bilesimi, asagida Örnek 2'de açiklandigi gibi izole edilmistir. Çekirdek tabletler, tablet basina 250 mg proantosiyanidin polimer bilesiminin (toplam yaklasik 16 kg), 024R (gözenek büyüklügü ölçüsü 30) elek içeren bir Quadro Comil'de ögütülmesi ve ardindan ögütülmüs bilesimin bir Patterson Kelley 2 feet küp ikiz kabuklu karistiricisinda harmanlanmasi yoluyla hazirlanmistir. Daha sonra, karistiricidaki bilesime tablet basina 1 mg magnezyum stearat (Spectrum Quality Products, Inc., New Brunswick, N. J.) ilave edilmis ve 2 dakika süreyle harmanlanmistir. Harman daha sonra, döner bir tablet presi üzerinde 8-15 Kp'lik bir tablet sertligine ve %0.5'ten az bir ufalanirliga göre 251 mg'lik tabletler (250 mg proantosiyanidin polimer bilesimi içermistir) halinde sikistirilmistir. Kaplama dispersiyonu, ilk olarak 25 g (7.5 9 kati) "EUDRAGIT® L 30D-55" (Huls America, dispersiyonunun birinci bir kap içinde karistirilmasi yoluyla hazirlanmistir. Pigment dispersiyonu (Whittaker, Clark & Daniels, Jenkinson, Inc., St. Louis, Mo.) ve ardindan 1.05 9 trietil sitratin (Morflex, Inc., Greensboro, N. C.) ikinci bir kaba sabit karistirma altinda sirayla eklenmesi yoluyla hazirlanmistir. Daha sonra karisim, 15 dakika süreyle veya homojen hale gelinceye kadar homojenlestirilmistir. Yavasça karistirma altinda, pigment dispersiyonu "EUDRAGIT® L 30D-55" dispersiyonuna ilave edilmis ve ardindan, püskürtme öncesinde 30 dakika süreyle karistirilmistir. Çökmeden kaçinilmasi amaciyla, karistirma püskürtme prosesi sirasinda da devam ettirilmistir. Tabletler, asagidaki ayarlara sahip bir Compu-Lab 24 inç/30 L kazaninda 50,000'lik harmanlar halinde kaplanmistir: 10-20 psi atomize edici hava basinci, 35°C-60°C kazan giris havasi sicakligi; 5 ila 6 inç degerindeki agizlik ucu ile tablet yatagi arasi mesafe ve saptirici/agizlik. Tabletlerin kazana eklenmesinin ardindan, kazan 3 ila 5 rpm'lik bir hizda yavasça hareketlendirilmis ve 40°C'ye isitilmistir. Tabletler daha sonra, %11 ila %131ük bir agirlik artisina ve asagidaki parametrelere göre püskürtmeye tabi tutulmustur: 27°C-33OC hedef egzoz sicakligi (on dakikalik püskürtme süresi içinde ulasilacaktir); 8 ila 12 rpm kazan hizi; 180-240 CFM hava akisi ve 2-5 g/dak/kg sprey hizi. Arzu edilen agirlik artisinin elde edilmesinin ardindan, isi uygulamasi iptal edilmis ve tabletler 30°C'nin altina soguyuncaya kadar kazan 3-5 rpm'de yavasça hareket ettirilmistir. Tabletler, AA boyutlu opak Isveç turuncu renkli DB jelatin kapsülleri (Capsugel, Greenwood, Kaplamanin 25,000 tabletlik harmanlar üzerinde %8 ila %101uk bir agirlik artisina göre yapilmasi hariç olmak üzere, 500 mg'lik tabletler de yukarida açiklanan sekilde üretilmistir. ÖRNEK 2: DOGRUDAN SIKISTIRILABILIR PROANTOSIYANIDIN POLIMER BILESIMININ IZOLASYONU Dogrudan sikistirilabilir bir proantosiyanidin polimer bilesimi (yukarida Örnek 1E ve 1F'deki formülasyonlarin hazirlanmasinda kullanilan), Croton Iechleri bitkisinin Iateksinden asagidaki sekilde izole edilmistir: 460 litre Croton Iechleri lateksi 940 litre saf suyla on dakika karistirilmis ve daha sonra, gece boyunca (12 saat) 40C'de beklemeye birakilmistir. Üstte kalan kirmizi sivi bir bekleme tankina pompalanmis ve tortu atilmistir. Üstteki sivi daha sonra, on dakika karistirma ve ardindan fazlarin ayrilmasina izin verilmesi yoluyla, 200 litre n-butanol ile ekstrakt edilmistir. n-butanol fazi atilmis ve sulu faz her defasinda 200 litre olmak üzere n-butanol ile iki kez daha ekstrakt edilmistir. Ekstraksiyonun ardindan, sulu faz 1 kD kesme noktasina sahip bir membran (düsük protein baglanmali bir selüloz membrani) kullanilarak ultrafiltrasyon yoluyla konsantre edilmis ve daha sonra, filtreden geçmeyen kisim bir tepsili kurutucuda yaklasik 37°C'de (±2°C) kurutulmustur. Kolon kromatografisi vasitasiyla saflastirma için, kurutulan ekstrenin 6 kgyi 75 litre saf su içinde çözdürülmüs ve 90 dakika süreyle karistirilmistir. Çözünen malzeme, seri olarak bagli litrelik CM-Sefaroz kolonu (zayif bir katyon degisimi reçinesi) ve 70 litrelik LH-20 kolonundan (boyut dislama reçinesi) olusan iki kolonlu bir kromatografi sistemi üzerinde kromatografiye tabi tutulmustur. Malzeme CM-Sefaroz kolonu üzerine yüklenmis, 140 litre saf suyla yikanmis ve daha sonra 375 litre %30'Iuk asetonla LH-20 kolonu üzerine ayristirilmistir. Bu noktada, iki kolon birbirinden ayrilmis ve proantosiyanidin polimer bilesimi 250 litre %45'Iik asetonla LH-20 kolonundan ayristirilmistir. Fraksiyonlar 10 litrelik siselerde toplanmis ve bir UV detektörüyle 460 nm'de takip edilmistir. 460 nmtde algilanabilir absorbansa sahip malzemeyi içeren fraksiyonlar birlestirilmis ve 1 kD kesme noktasina sahip bir membran (düsük protein baglanmali bir selüloz membrani) kullanilarak ultrafiltrasyon yoluyla konsantre edilmistir. Filtreden geçmeyen kisim, bir su banyosunda döner bir buharlastirici kullanilarak yaklasik 3700'de (±2°C) kurutulmustur. Proantosiyanidin polimer bilesimi, dogrudan sikistirilabilirlik bakimindan test edilmistir. Proantosiyanidin polimer bilesiminin herhangi bir baglayici veya eksipiyenin yoklugundaki 250 mg'lik parçalari bir tabletleme makinesine yerlestirilmis ve daha sonra, degisen kalinliklarda tabletler halinde preslenmistir (yani, bilesim üzerine bir tablet haline getirilmesi amaciyla uygulanan basinç ne kadar fazla olursa, ortaya çikan tablet de o kadar ince olmustur). Daha sonra tabletlerin sertligi, klasik bir sertlik test cihazinda tayin edilmistir. 8-15 kp'lik bir sertlige sahip olan tabletlerin ufalanirligi, USP 23 <1216'da açiklanan sekilde tayin edilmistir. Ufalanirlik, %0.5`ten az agirlik kaybi seklinde olmustur. ÖRNEK 3: BIR ILAC ÜRÜNÜNÜN BILESENLERI. BILESIMI VE ÜRETIMI 3A. iLAç ÜRÜNU Ilaç ürünü olan krofelemer, 00 Boyutlu opak Isveç turuncu jelatin kapsül içinde kapsüllenen ve mikrokristalin selülozla arkasi doldurulan enterik kaplamali 125 mg'lik tablet(ler)den olusmaktadir. Her bir kapsül 1, 2 veya 4 enterik kaplamali tablet içermektedir. Tablet çekirdegi %99.93 oraninda krofelemer ve %007 oraninda magnezyum stearattan olusmakta ve bir metakrilik asit kopolimeriyle kaplanmaktadir. 33. ILAÇ ÜRÜNÜNÜN BILESENLERI Krofelemer, Napo Pharmaceuticals, Inc. tarafindan temin edilmekte ve yürürlükteki Iyi Üretim Uygulamalari (CGMP) kapsaminda üretilmektedir. Magnezyum stearat Mallinckrodt (veya esdegeri) tarafindan üretilmekte ve 27 USP/NF'de açiklanan magnezyum stearata yönelik sartlari karsilamaktadir. Magnezyum stearatin üreticisi, bitkisel kaynaklardan türetildigini tasdik etmektedir. Mikrokristalin selüloz FMC (veya esdegeri) tarafindan üretilmekte ve 27 USP/NF'de açiklanan mikrokristalin selüloza yönelik sartlari karsilamaktadir. Hem yüksek yogunluklu hem de düsük yogunluklu mikrokristalin selüloz kullanilmaktadir. Metakrilik asit kopolimeri DeGussa tarafindan Eudragit® (L30-D55) ticari adi altinda üretilmekte ve 27 USP/NF'de açiklanan metakrilik asit kopolimeri Tip C'ye yönelik sartlari karsilamaktadir. Trietil sitrat Morflex (veya esdegeri) tarafindan üretilmekte ve 27 USP/NF'de açiklanan trietil sitrata yönelik sartlari karsilamaktadir. Talk Whittaker, Clark ve Daniels (veya esdegeri) tarafindan üretilmekte ve 27 USP/NFide açiklanan talka yönelik sartlari karsilamaktadir. Saf su ilaç ürünü üreticisi tarafindan temin edilmekte ve 27 USP/NF'de açiklanan saf suya yönelik sartlari karsilamaktadir. Isveç turuncu opak, 00 Boyutlu sert jelatin kapsül gövde ve kapaklari Capsugel, Inc. (Greenwood, SC) tarafindan temin edilmektedir. Üretici, kapsüllerin CGMP kapsaminda jelatine yönelik yürürlükteki Ulusal Ilaç Rehberindeki (NF) sartlari karsilayan jelatinlerden yapildigini tasdik etmektedir. 3c. ILAÇ ÜRÜNÜNÜN BILESIMI Tablet çekirdekleri ve enterik kaplamali tabletlerin bilesimi sirasiyla Tablo 2 ve Tablo 3'te açiklanmaktadir. Krofelemer ve magnezyum stearat miktari, krofelemerin nem içerigine yönelik düzeltme yapan ilaç maddesi anhidröz etkinligi temel alinarak ayarlanmaktadir. Kaplama sonrasindaki agirlik artis miktari yaklasik %10'dur. Klinik harman büyüklügü 4 adet enterik kaplamali tablet 00 Boyutlu bir kapsüle konulmakta ve her bir kapsül mukavemeti ve plasebo agirliklariyla eslesecek biçimde mikrokristalin selülozla arkasi doldurulmaktadir. Tablo 2: Ilaç Ürününün Bilesimi. 125 mg Tablet Çekirdekleri Içerik Tip Amaç Nicel Bilesimi Teorik mg/birim doz Krofelemer cGMP Etken madde %99.93 125 mg Magnezyum stearat 27 USP/NF Yaglayici %0.07 0.13 mg Toplam %100 125,13 mg Tablo 3: Ilaç Ürününün Bilesimi, Enterik Kaplamali 125 mg Tabletler Içerik Tip Amaç Nicel Bilesimi Teorik mg/birim doz Krofelemer tablet CGMP Etken madde %900 125.13 mg Eudragit® L-30 D Trietil sitrat 27 USP/NF Plastiklestirici %0.8 1.05 mg Talk 27 USP/NF Dispersiyon yapici %1.8 2.6 mg Saf su* 27 USP/NF Çözücü N/A* 21.9 mg Toplam %100 136.4 mg * Saf su, proses esnasinda uzaklastirilmaktadir. . ILAÇ ÜRÜNÜNÜN ÜRETIMINE YÖNELIK YÖNTEM Nem miktarini ayarlayan anhidröz bazdaki krofelemer etkinligine göre yeterli miktarda krofelemer ve magnezyum stearat, üretim öncesinde hazirlanmaktadir. Krofelemer karistiriciya eklenmekte ve magnezyum stearat elekten geçirilmekte ve krofelemere ilave edilmektedir. Krofelemer ve magnezyum stearat harmanlanmakta, temsili bir harman numunesi alinmakta ve verim belirlenmektedir. Verimin %100±3 düzeyinde olmasi gereklidir. Harman %999 oraninda etken madde oldugu için, ihtiyaç duyulmadigi sürece harmanin birörnekligi belirlenmemektedir. Harman, 1/a inç yuvarlak içbükey zimbalarin kullanildigi bir döner tablet presi üzerinde dogrudan sikistirilmaktadir. Mamul tablet çekirdeklerinin tozu giderilmekte ve kaplanmayi beklemek üzere bir kaba konulmaktadir. Üretim seyrinin baslangici öncesinde, hedeflenen tablet çekirdegi agirligi, kalinligi ve sertliginin karsilanmasi amaciyla presin hizinin ve sikistirmasinin ayarlanmasina yönelik üretim öncesi asamalar gerçeklestirilmektedir. Ayrica, ufalanirlik ve parçalanma ölçülmektedir. Üretim seyri esnasinda, tablet çekirdegi numuneleri periyodik araliklarla alinarak tabletlerin hedeflenen tablet agirligini, kalinligini ve sertligini karsilamaya devam ettiginden emin olunmaktadir. Üretim seyrinin baslangicinda, ortasinda ve sonunda sertlik, kalinlik, agirlik, ufalanirlik ve parçalanmaya yönelik ek testler yapilmasi için temsili tablet çekirdekleri alinmaktadir. Ortalama tablet çekirdegi agirliginin, hedeflenen tablet çekirdegi agirligina göre ±%5'lik bir pay dahilinde bulunmasi gereklidir. Tablet çekirdeklerinin, numune tablet çekirdeklerinin, tablet çekirdegi israfinin ve harman israfinin sayisi karsilastirilmakta ve hesap verebilirlik yüzdesi hesaplanmaktadir. Hesap verebilirlik yüzdesi %95'ten az ve %103'ten fazla olmamalidir. Tablet çekirdegi üretim prosesinin sematik bir gösterimi asagida sunulmaktadir. Tablet Çekirdegi Üretim Prosesinin Sematik Gösterimi i Krofelemerin tartilmasi i Magnezyum stearatin tartilmasi l Harmanlama l Tabletlerin sikistirilmasi i Tozun giderilmesi i Kaplama amaciyla tablet çekirdeklerinin toplanmasi Eudragit®, trietil sitrat, talk ve saf su miktari hesaplanmakta ve %10'Iuk bir nominal tablet çekirdegi agirlik artisi temel alinarak hazirlanmaktadir. Saf su yüksek parçalama etkili bir karistiriciyla donatilmis uygun bir kaba yüklenmektedir. Trietil sitrat ve talk kaba eklenmekte ve homojen hale gelinceye kadar karistirilmaktadir. Pervaneli bir karistirioiyla donatilmis olan ayri bir kaba Eudragit® dispersiyonu yüklenmekte ve karistirilmaktadir. Trietil sitrat ve talk dispersiyonu Eudragit® dispersiyonuna ilave edilmekte ve püskürtme prosesinin tamami boyunca sürekli olarak karistirilmaktadir. Kazanli kaplayici makine parametreleri uygun sekilde ayarlanmakta ve hatlar kaplama dispersiyonuyla yüklenmektedir. Tablet çekirdekleri bir kaplama kazanina yüklenmekte ve kaplama kazaninin yavas bir biçimde hareket ettirilmesiyle birlikte 35 ila 40°C'ye isitilmaktadir. Hedef sicakliga ulasilinca, tablet çekirdeklerinin ortalama agirligi kaydedilmekte ve hedeflenen kaplamali tablet agirligi hesaplanmaktadir. Daha sonra, tablet çekirdekleri püskürtülmeye tabi tutulmakta ve hedeflenen agirlik artisi karsilanincaya kadar agirliklari periyodik olarak kontrol edilmektedir. Hedeflenen sprey hizi (4 ila 8 g/dak/kg tablet çekirdegi), hedeflenen egzoz sicakligi (35 ila 40°C) ve giris sicakligi sik araliklarla takip edilmektedir. Tabletler 30 dakika süreyle 45 ila 50°C'de kürlenmekte ve daha sonra sogutulmaktadir. Temsili enterik kaplamali numuneler test için alinmaktadir. Ortalama enterik kaplamali tablet agirliginin, hedeflenen enterik kaplamali tablet agirligina göre ±%5`Iik bir pay dahilinde bulunmasi gereklidir. Enterik kaplamali tabletlerin ve enterik kaplamali tablet numunelerinin agirligi ve enterik kaplamali tabletlerin teorik miktari belirlenmekte ve hesap verebilir verim yüzdesi hesaplanmaktadir. Hesap verebilir verim yüzdesi, %95'ten az ve %103'ten fazla olmamalidir. Tablet çekirdegi spreyle kaplama prosesi asagida gösterilmektedir. Tablet Çekirdegi Spreyle Kaplama Prosesinin Sematik Gösterimi Trietil sitrat ve talkin saf suya ilave edilmesi Homojenlestirme Eudragit® dispersiyonunun karistirilmasi Trietil sitrat ve talk dispersiyonunun Eudragit® dispersiyonuna ilave edilmesi Karistirma Tablet çekirdeklerinin kazanli kaplayiciya ilave edilmesi -400C'ye (egzoz sicakligi) isitma yapilmasi Hedeflenen agirlik artisina ulasilincaya kadar, tablet çekirdeklerinin spreye tabi tutulmasi (4-8 g/dak/kg tablet çekirdegi) 45-5000de kürleme yapilmasi Sogutma Enterik kaplamali tabletlerin üst kapsülleme için toplanmasi Enterik kaplamali tabletler ve mikrokristalin selüloz, her bir kapsül mukavemetine göre üst kapsülleme uygulanmasi için ayri ayri hazirlanmaktadir. Kapsüllenecek mikrokristalin selüloz nominal kapsül agirliginin elde edilmesi saglanacak biçimde hesaplanmaktadir. Kapsüllerin ortalama agirligi, ortalama 100 kapsül temel alinarak hesaplanmaktadir. Kapsüller, 00 Boyutlu degistirme parçalariyla donatilmis ve tabletlere ve mikrokristalin selüloza ait uygun miktari iletecek sekilde ayarlanmis olan yari otomatik bir üst kapsülleme makinesi kullanilarak doldurulmaktadir. Hedeflenen brüt kapsül agirliginin (kapsül kabugu arti tabletler ve mikrokristalin selüloz) elde edilmesi amaciyla tepsi dolum agirliginin, tokmak üzerindeki dönüs sayisinin ve tokmaklama eylemlerinin sayisinin ayarlanmasi için üretim öncesi asamalar gerçeklestirilmektedir. Her bir tepsi, kapsül gövdelerinin kapsül tepsisine yerlestirilmesi yoluyla hazirlanmaktadir. Her bir kapsül gövdesi, hedeflenmis dolumun gerçeklestirilmesini saglayacak hedeflenmis tablet ve mikrokristalin selüloz miktariyla doldurulmaktadir. Kapaklar gövdelerin üzerine yerlestirilmekte ve kapatilmaktadir. Kapsüller tepsiden alinmakta ve tozlari giderilmektedir. Her bir tepsiden bir kapsül kompoziti toplanmakta ve proses Içi ve salim testine yönelik olarak tartilmaktadir. Ortalama kapsül agirligi, hedeflenen kapsül agirligina göre ±%5'Iik bir pay dahilindedir. Daha sonra proses, arzu edilen sayida kapsül dolduruluncaya kadar tekrar edilmektedir. Hasarli kapsüller, enterik kaplamali tablet israfi ve mikrokristalin selüloz israfi mamul ürün karsilastirmasina yönelik olarak toplanmaktadir. Mamul kapsüllere ait bir kompozit, salim testine gönderilmektedir. Mamul kapsüllerin, numune kapsüllerin, hasarli kapsüllerin ve ilaç maddesi israfinin sayisi karsilastirilmakta ve hesap verebilirlik yüzdesi hesaplanmaktadir. Hesap verebilirlik yüzdesi iliskin bir sematik gösterim asagida sunulmaktadir. Enterik Kaplamali Tabletlerin Üst Kapsüllemesinin Sematik Gösterimi Mikrokristalin selüloz ve enterik kaplamali tabletlerin tartilmasi Kapsüllerin ortalama agirliginin belirlenmesi Kapsül gövdelerinin üst kapsülleme makinesine yerlestirilmesi Kapsül gövdelerinin tablet(ler) ve mikrokristalin selülozla doldurulmasi Kapsül gövdelerine kapaklarin takilmasi ve kapsüllerin disari alinmasi Tozun giderilmesi ÖRNEK 4: ENTERIK KAgAMALI PROA_NTOSIYA_NIDIN POLIMER BILESIMININ ISHALIN BASKIN OLDUGU HASSAS BAGIRSAK SENDROMUNDAN YAKINAN HASTALAR ÜZERINDEKI ETKISI 4A. TEDAVI Çalisma, ishalin baskin oldugu hassas bagirsak sendromlu (d-IBS) deneklerde gerçeklestirilen 16 haftalik, çok merkezli, Faz 2, randomize, çift kör, plasebo kontrollü bir çalisma seklinde olmustur. IBS Tanisina Yönelik Roma Il Kriterlerinoe desteklendigi biçimiyle d-IBS tanimini karsilayan iki yüz kirk alti (246) denek, su dört gruba rastgele dagitilmistir: haftalik bir tarama döneminden, 12 haftalik körlestirilmis bir tedavi döneminden ve bunu izleyen, tedavinin söz konusu olmadigi 2 haftalik bir takip döneminden olusmustur. 2 haftalik tarama dönemi sirasinda, denekler bir tuslu telefon günlügü vasitasiyla d-IBS semptomlarinin durumuna dair günlük bilgileri kendileri rapor etmistir. Bunlara karin agrisi ve karindaki rahatsizlik hissi, diski frekansi, diski kivami ve sikistirmaya dair bilgiler dahil olmustur. Tarama döneminin sonunda denegin dahil etme kriterlerini karsilamaya devam etmesi ve tarama dönemi sirasinda günlükte toplanan bilgilerin deneklerin aktif d-IBS tasidigini göstermesi durumunda [ortalama günlük diski frekansi 2 2; agri skoru 2 1; diski kivami 2 3 (agri ve kivama yönelik 5 puanli Lickert skalasi)], denekler bilgisayar tarafindan rastgele üretilen merkezi bir randomizasyon semasina göre dört gruptan birine kaydedilmistir. 12 haftalik çift kör tedavi dönemi sirasinda, denekler verilen talimatlara uygun sekilde bir tuslu telefon günlük sistemi vasitasiyla günlük ve haftalik degerlendirmelerini kaydetmeyi sürdürmüstür. Denekler tedavi dönemi sirasinda 4 haftada bir, çalisma degerlendirme vizitleri kapsaminda görülmüs ve bu vizitler sirasinda ek çalisma ilaçlarini almislardir. Tedavinin söz konusu olmadigi 2 haftalik takip dönemi sirasinda, denekler günlük ve haftalik degerlendirmelerini kaydetmeyi sürdürmüstür. Sonuçlar: ilaçla iliskili herhangi bir ciddi olumsuz olay söz konusu olmamistir. Olumsuz olay oranlari, Tablo 4'te gösterildigi gibi bütün doz gruplarinda benzer olmustur. Peklikte ilaçla veya dozla iliskili herhangi bir farklilik söz konusu olmamistir. Tablo 4: Olumsuz Olaylarin (AE) Özeti1 Plasebo 125 mg bid 250 mg bid 500 mg bid Grup basina denek sayisi 2 1 AE olan denek sayisi GI (mide-bagirsak) AE°Ierinin GI Olayi Karinda sislik Karin agrisi Karin hassasiyeti Agiz kurulugu Gegirme Flatülans 1 1 3 1 Hematokezi O 0 1 0 Basur 0 1 0 O Bulanti 3 0 1 1 Sikistirma 0 O 0 1 Diger AE'Ierin sayisi l 11 i 12 15 14 Diger olaylar ( 1 AE/grup) Bas dönmesi 1 O 3 0 Bas agrisi 2 2 1 3 Anksiyete 2 0 0 1 Uyuyamama O 0 2 1 Cilt döküntüsü 1 g 0 O 1 iliskili olmasi olasi, muhtemel veya kuvvetle muhtemel. Genel olarak, Tablo 5'te gösterildigi gibi krofelemer 125 mg bid, kadinlardaki en etkili uç noktalari arasinda tutarli bir yaniti sergilemistir. Erkeklerde çok az etki gözükmüstür, ancak grup büyüklügü ayrica analiz edilemeyecek kadar küçük olmustur (13-16/grup). Krofelemer herhangi bir peklik durumu üretmedigi için, diski kivami skorlari normale yaklasmis ve plasebo skorlarindan farkli olmamistir. Diger bütün uç noktalarinda (siklik, sikistirma, yeterli rahatlama ve agri), birbirini izleyen her ay aktivitede bir iyilesme söz konusu olmus ve tedavinin söz konusu olmadigi 2 haftalik takip dönemi sirasinda, semptomlar beklendigi gibi baslangiçtaki düzeylere yaklasmaya baslamistir. Krofelemer 500 mg bid de agri üzerinde istatistiksel olarak anlamli bir etkiye sahip olmustur (agri skorunda 0.48 azalma; agrisiz gün sayisinda %22.44 artis). Bu çalismada kullanilan d-IBS popülasyonunu temsil etmeyen ve bu özette sunulan bütün analizlerin disinda birakilan 5 tane kadin hastalik aykiri durumu söz konusu olmustur (bu denekler baslangiçta 9 diski/gün seklindeki sikliga ve bütün randomize kadin deneklerin ortalama diski sikligina göre 3 standart sapmaya sahip olmustur). Tablo 6'da gösterildigi gibi, 250 mg ve 500 mg bid seklindeki dozlardaki krofelemer, plasebo grubuna kiyasla siklik ve kivam üzerinde daha az bir etkiye sahip olmustur. Krofelemer 500 mg bid ile tedavi edilen denekler diski sikliginda plaseboya kiyasla, günde yarim diskidan fazla bir ortalama artisa sahip olmus, burada ortalama diski kivami plaseboya kiyasla 0.22 puan daha yüksek olmustur (gevsek kivama daha yakin). Tibia 5: Krofelemer 125 mg bid'nin Kadinlardaki Etkisi Uç Noktasi (Plasebodan Itibaren A) Sonuçlar1 Kivam skoru -0.03 Siklik (diski/gün) -0.7 Sikistirmanin mevcut olmadigi günler %112 Agri skoru -0.42 Agrisiz günler %12.76* Yeterli rahatlama %16 1 Ay 3 sonuçlari; hastalik aykiri durumlarinin (ortalama baslangiç sikligi 9 diski/gün) bütün gruplarin disinda birakildigi gözlenmis vaka analizi. * p<0.05'te istatistiksel olarak anlamli. Tablo 6: Krofelemer 250 ve 500 mg bid'nin Diski Kivami ve Sikligi Üzerindeki Etkileri Uç Noktasi (Plasebodan itibaren A) 250 mg bid' 500 mg bid1 Kivam skoru 0.19 0.22 Siklik (diski/gün) 0.24 0.60 1 Ay 3 sonuçlari; hastalik aykiri durumlarinin (ortalama baslangiç sikligi 9 diski/gün) bütün gruplarin disinda birakildigi gözlenmis vaka analizi. Sekil 4'te görüldügü gibi, krofelemer 125 mg bid ile tedavi edilen kadin denekler, diski sikliginda klinik açidan anlamli bir azalmaya sahip olmustur. Krofelemerin kullanilmasi, günde bir bagirsak hareketinden fazla bir azalmaya yol açmistir. Diski sikligindaki aydan aya iyilesme, degerlerin baslangiçtaki duruma yaklasmaya baslamasiyla birlikte ikinci ayda azalan plasebo etkisinin aksine bir durumu ortaya koymustur. Tedavinin söz konusu olmadigi dönem üçüncü ayin sonunda basladigi zaman, denekler krofelemer almayi birakmis ve etki beklendigi gibi kaybolmaya baslamistir. Sekil 5'te görüldügü gibi, krofelemer sikistirmanin mevcut olmadigi günlerde bir artisi üretmistir. 3. Ayda, plasebo grubunda gözlenen sikistirmanin mevcut olmadigi günlerde söz konusu %23.9'luk artisa karsi, krofelemer grubunda sikistirmanin mevcut olmadigi günlerde söz konusu olmustur. Plasebo etkisi ikinci ayda en yüksek düzeyine ulasmis ve degerlerin baslangiç düzeyine yaklasmaya baslamasiyla birlikte keskin bir azalma göstermistir. Tedavinin söz konusu olmadigi dönem üçüncü ayin sonunda basladigi zaman, denekler krofelemer almayi birakmis ve etki beklendigi gibi kaybolmaya baslamistir. rapor eden deneklerin yüzdesinde bir artisi üretmistir. d-IBS semptomlara ait bir gruptan olustugu için, yeterli rahatlama uç noktasi, tedavinin d-IBS semptomlarinin çözümüne yönelmedeki basarisi konusunda hastalarin yaptigi genel bir degerlendirme seklindedir. 125 mg bid dozundaki krofelemer, d-IBS semptomlarinda yeterli rahatlama konusunda plasebo grubuna kiyasla %16'lik bir artisa neden olmustur. Gözlenen analize göre, krofelemer aktivitesinde aydan aya bir iyilesme söz konusu olmus, yani hastanin krofelemeri alma süresi ne kadar uzun olursa, semptomlarda da daha büyük bir rahatlama söz konusu olmustur. Diger uç noktalarinda daha önce görüldügü gibi, plasebo etkisi ikinci ayda en yüksek seviyesine ulasmis ve ardindan azalmistir. Ishalin baskin oldugu IBS, agrinin bagirsak aliskanliklarindaki degisikliklerle yakin iliskisi anlaminda, birçok islevsel bagirsak hastaligina göre farklilik göstermektedir. IBS Tanisina Yönelik Roma Il Kriterleriyle tanimlandigi üzere, agri anormal bagirsak aliskanliklariyla iliskili olmali ve bagirsak aliskanliklarindaki iyilesme agridaki iyilesmeyle iliskili olmalidir. Bu çalismada bulus sahipleri, O'in agri bulunmamasi durumuna ve 5'in siddetli agriya karsilik geldigi 5 puanli bir skalayla agri skorunu ve agrisiz günlerin varligini ölçmüstür. Sekil 4 ve Sekil 5"te gösterildigi gibi. krofelemerle (125 ve 500 mg bid) tedavi edilen kadin denekler, hem agri skorunda hem de agrisiz günlerde klinik ve istatistiksel açidan anlamli (p<0.05) azalmalar göstermistir. Etki, Sekil 6'de gösterilen haftalik agri skoru sonuçlarinda gözlendigi üzere oldukça tutarlidir. Agrinin hafiflemesi üzerindeki bu etki beklenmedik ve sasirtici bir durum olmustur. Sonuç olarak, 125 mg bid dozundaki krofelemer güvenli olmus ve uygulanmasi kadinlarda agri, yeterli rahatlama, siklik ve sikistirma etki uç noktalarinda iyilesmeyle sonuçlanmistir. 250 ve 500 mg bid dozundaki krofelemer güvenli olmus ve plaseboyla kiyaslandiginda, ishalle iliskili kivam ve siklik semptomlarini kötülestirir gözükmüstür. 125 ve 500 mg bid dozundaki krofelemer, d-IBS'II kadin deneklerde hem agri skorunda hem de agrisiz günlerde istatistiksel olarak anlamli bir azalmayi üretmistir. ÖRNEK 5: KROFELEMER ETKI MEKANIZMASININ ARASTIRILMASI Krofelemerin etki mekanizmasinin daha etraflica arastirilmasi amaciyla, 10 ve 100 ug/mL oranindaki krofelemer, hücresel sitokin salimi deneylerine (IL10i; TNF-oi'nin neden oldugu ve lL-1'in neden oldugu PGE2 salimi; IFN-y; lL-2, lL-4; lL-5; lL-6; IL-8; IL-10 ve TNF-a) ve moleküler deneylere (COX-1 ve COX-2 enzim deneyleri ve glukokortikoid, serotonin 5HT3, ö- opioid, K-opioid, p-opioid ve seçici olmayan opioid reseptörü baglanma deneyleri) iliskin seçilmis bir panelde degerlendirilmistir. Krofelemer ayrica, ConA'nin ve LPSynin neden oldugu sitokin salimi deneylerine karsilik gelen ve ayrica TNF-oi'nin ve lL-1'in neden oldugu PGE salimi deneylerine karsilik gelen sitotoksisite deneylerinde test edilmistir. Krofelemer IFN-y; IL-2, IL-4; lL-6; lL-8; lL-10 ve TNF-oi sitokin salimi deneylerinde ve ayrica TNF-oi'nin neden oldugu ve lL-1`in neden oldugu PGE2 salimi deneylerinde (yani IL-5 disindaki bütün sitokin salimi deneylerinde) 10 ve 100 ug/mLilik oranlarda anlamli (%50) bir inhibisyon sergilemistir. Krofelemer ayrica ConA'nin ve lL-1'in neden oldugu PGE2 sitotoksisite deneylerinde anlamli sitotoksik aktivite sergilemis olup bu durum, ConA'nin arabuluculuk ettigi sitokin salimi deneylerindeki (IFN-y, lL-2, IL-4 ve lL-10) ve IL-1'in nedenoldugu PGE2 salimi deneyindeki durumun genel sitotoksisiteden kaynaklaniyor olabilecegini düsündürmektedir. Ayrica, krofelemer hem 10 hem de 100 ug/mL'Iik oranda, COX1 ve COX2 enzim deneylerinde sirasiyla %73 ve %100'Iük bir inhibisyona neden olmustur. Ortalama Diski/Gün (Baslangica Göre Degisiklik) TR