ES2628290T3 - Procedimiento de tratamiento de síndrome de intestino irritable con predominio de diarrea - Google Patents

Procedimiento de tratamiento de síndrome de intestino irritable con predominio de diarrea Download PDF

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Abstract

Crofelemer formulado para su administración con una posología de 50 mg al día a 750 mg al día para su uso en el tratamiento de dolor asociado con d-SII o molestias abdominales asociadas con d-SII.

Description

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descripcion
Procedimiento de tratamiento de smdrome de intestino irritable con predominio de diarrea Antecedentes de la invencion
El smdrome de intestino irritable (Sll) es un trastorno funcional comun del intestino que tiene un efecto pronunciado sobre la calidad de vida. Una caractenstica definitoria del Sll es el dolor o las molestias abdominales. Los Criterios de Diagnostico de Roma ll (un sistema para diagnosticar trastornos gastrointestinales funcionales basado en los smtomas) para Sll son los siguientes: al menos 12 semanas o mas, no necesariamente consecutivas, en los 12 meses previos con dolor o molestias abdominales acompanados de al menos dos de las siguientes caractensticas: (1) se alivian al defecar y/o (2) su inicio esta asociado con un cambio en la frecuencia de la defecacion y/o (3) su inicio esta asociado a un cambio de la forma (aspecto) de las heces.
Otros smtomas que confirman el diagnostico del Sll incluyen dolor; paso anomalo de las heces (estrenimiento, urgencia o sensacion de una evacuacion incompleta); paso de mucosidades; hinchazon o sensacion de distension abdominal. Los pacientes pueden subdividirse segun sus habitos intestinales subyacentes: (i) Sll con predominio de diarrea, (ii) Sll con predominio de estrenimiento y (iii) Sll con alternancia de estrenimiento y diarrea (Sll alternante).
La pato-fisiolog^a de Sll sigue sin comprenderse bien, a pesar del hecho de que tal vez aproximadamente la cuarta parte de la poblacion del RU presente los smtomas y aproximadamente un 15 por ciento de los adultos en EE.UU. hayan declarado smtomas que se ajustan al diagnostico de Sll. Se estima que tan solo un 25 por ciento de las personas con Sll recurren a una atencion medica. Por otra parte, los pacientes con diagnostico de Sll tienen un mayor riesgo de otros trastornos funcionales no gastrointestinales, como fibromialgia y cistitis intersticial.
Sll es el diagnostico mas comun realizado por los gastroenterologos en los EE.UU. y representa el 12 por ciento de las consultas medicas de la atencion primaria. Cada ano, se produce en EE.UU. un gasto de aproximadamente 8.000 millones de $ en costes medicos directos y 25.000 millones de $ en costes indirectos para el diagnostico y el tratamiento de Sll. Por tanto, el Sll representa una gran proporcion de los costes anuales en sanidad en EE.UU.
El tratamiento primario de Sll implica consejo y modificacion de la dieta. La terapia con farmacos se considera beneficiosa cuando va dirigida a los smtomas por separado. Para los casos de predominio de diarrea, se pueden utilizar farmacos antidiarreicos como loperamida que trata la diarrea, pero no el dolor abdominal. Dado que el dolor abdominal es una de las caractensticas definitorias de Sll, los farmacos antidiarreicos no tratan adecuadamente Sll (Jailwala y coI., 2000, Ann Intern Med. 2000; 133:136-147; Cremonini y coI., 2004, Minerva Med 95:427-441). Para los casos de predominio de estrenimiento, suele utilizarse ispaghula para aumentar la fibra de la dieta. Cuando los pacientes tienen dolor y distension como smtomas predominantes, se utilizan antiespasmodicos. En tales casos, se suelen utilizar Mebeverina y aceite de menta. Otros agentes que se han probado para tratar Sll incluyen beta- bloqueantes, naloxona, ondansetron, bloqueantes de los canales del calcio, simeticona, leuprorelina, octreotida y antagonistas de colecistoquinina con resultados variables (Martindale, The Extra Pharmacopoeia, 31a Edicion (1996) p. 1197).
El hidrocloruro de alosetron, Lotronex® (GlaxoSmithKline, Research Triangle Park, NC), un antagonista de 5- hidroxitriptamina 3 (5-HT3) selectivo, es actualmente el unico farmaco aprobado para el tratamiento de mujeres con smdrome de intestino irritable con predominio de diarrea severa (d-Sll). Por motivos de seguridad ante problemas como colitis isquemica y estrenimiento grave con riesgos para la vida, incluso este unico farmaco esta aprobado unicamente para mujeres con d-Sll severo. Aunque existen otros farmacos para el tratamiento de la diarrea (p.ej. loperamida, difenoxilato), dichos farmacos no abordan los multiples smtomas de d-Sll, incluyendo el dolor y las molestias abdominales y, por tanto, no son opciones a largo plazo. (Vease Wood, 2003, AJJ. NEMJ 349: 21362146). Existe la necesidad de contar con productos terapeuticos mejorados para el tratamiento de d-Sll que aborden los multiples smtomas de d-Sll, incluyendo el dolor y las molestias abdominales.
Las patentes estadounidenses Nos. 5.211,944 y 5.494.661 para Tempesta desvelan el uso de una composicion polimerica de proantocianidina aislada de Croton spp. o Calophyllum spp. para el tratamiento de infecciones virales. Rozhon y coI., publicacion de patente estadounidense No. 2005/0019389, desvela el uso de una composicion polimerica de proantocianidina aislada de Croton spp. o Calophyllum spp. para el tratamiento de diarrea secretora o del viajero. La solicitud PCT PCT/US00/02687, publicada como wO 0o/47062, desvela un procedimiento de fabricacion de una composicion polimerica de proantocianidina aislada de Croton spp. o Calophyllum spp. Di Cesare y coI., 2002, Am J Gastroenterol 10:2585-2588 desvela una prueba clmica de crofelemer como tratamiento de diarrea del viajero comparada con placebo. La posologfa utilizada en dicho estudio fue 500 mg^a (125 mg cuatro veces al d^a); 1000 mg/dfa (250 mg cuatro veces al dfa); y 2000 mgMa (500 mg cuatro veces al dfa) durante dos d^as. El estudio demostro que la composicion era util para mejorar la frecuencia de la defecacion y los smtomas gastrointestinales en los pacientes con diarrea del viajero.
La cita o identificacion de cualquier referenda en esta seccion o en cualquier otra seccion de la presente solicitud no debera interpretarse como una admision de que dicha referenda esta disponible como tecnica anterior para la presente solicitud.
Jafari y coI., "Black tea extract and its major polyphenolic pigment may ameliorate the gastrointestinal disorder in
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irritable bowel syndrome," Medical Hypotheses, Eden Press, VoI. 67, No. 2; 1 de enero, 2006, pagina 419, se refiere al uso de loperamida para el tratamiento de diarrea en Sll-D y no desvela, instruye o indica el uso de crofelemer para el tratamiento del dolor y las molestias abdominales asociadas con d-SII.
Lesbros-Pantoflickova y coI., "Meta-analysis: The treatment of irritable bowel syndrome," Alimentary Pharmacology & Therapeutics, VoI. 20, No. 11-12, diciembre 2004, paginas 1253-1269, se refiere al uso de loperamida para el tratamiento de diarrea en Sll-D y no desvela, instruye o indica el uso de crofelemer para el tratamiento del dolor o las molestias abdominales asociadas con d-Sll.
El documento WO 00/47062 A2, se refiere a procedimientos para preparar un concentrado de pohmero de proantocianidina para su uso como suplemento de la dieta y concierne a la diarrea secretora que abarca de manera global un gran abanico de enfermedades y smtomas, tales como diarrea del viajero, colitis ulcerosa, enfermedad intestinal y canceres y neoplasias del tracto gastrointestinal. WO 00/47062 A2 no desvela, instruye o indica el uso de crofelemer para el tratamiento del dolor o las molestias abdominales asociadas con d-Sll.
La patente estadounidense US 2005/100535, se refiere a procedimientos de tratamiento que comprenden la administracion de una composicion que contiene una bacteria acido lactica esporulada Bacillus coagulans y se refiere a Ios efectos terapeuticos de Bacillus coagulans en la prevencion y tratamiento de Sll y la malabsorcion de Ios hidratos de carbono, por ejemplo, cuando se administra como un “alimento medico”. La patente estadounidense US 2005/100535 no desvela, instruye o indica el uso de crofelemer para el tratamiento del dolor o las molestias abdominales asociadas con d-Sll.
Sumario de la invencion
La presente invencion se refiere a crofelemer formulado para administracion con una posologfa de 50 mg al dfa a 750 mg al d^a para su uso en el tratamiento de dolor asociado con d-Sll, o molestias abdominales asociadas con d- Sll. La presente invencion se refiere ademas a una cantidad de crofelemer con proteccion enterica para su uso en el tratamiento de dolor o molestias abdominales asociados con d-Sll, en el que la cantidad esta comprendida entre 50 mg al dfa y 750 mg al dfa y se formula el medicamento para administracion oral.
En un modo de realizacion en particular, crofelemer se administra conjuntamente con un compuesto que inhibe COX-2 y, preferentemente, inhibe selectivamente COX-2 con respecto a COX-1, preferentemente sin que se absorba sistemicamente dicho compuesto. Dichos compuestos incluyen 5-ASA, sulfasalazina, mesalamina, APASA, as^ como otros inhibidores de COX-2 disponibles en el mercado, como celecoxib y rofecoxib.
Opcionalmente, se pueden administrar conjuntamente con crofelemer agentes analgesicos o antiinflamatorios. En particular, el agente se formula o se modifica para que no sea absorbido sistemicamente.
Breve descripcion de las fiauras
Figura 1 es un grafico que ilustra el efecto de Crofelemer 125 mg dos veces al d^a en la frecuencia de defecacion en mujeres.
Figura 2 es un grafico que ilustra el efecto de Crofelemer 125 mg dos veces al dfa, en la urgencia, en mujeres. Figura 3 es un grafico que ilustra Ios efectos de Crofelemer en el alivio adecuado de Ios smtomas de Sll en mujeres.
Figura 4 es un grafico que ilustra el efecto de Crofelemer en la puntuacion del dolor en mujeres.
Figura 5 es un grafico que ilustra el efecto de Crofelemer en el porcentaje de Ios dfas sin dolor en mujeres.
Figura 6 es un grafico que ilustra el efecto de Crofelemer en la puntuacion del dolor en mujeres.
Figuras 7A-7H presentan ejemplos de moleculas de inhibidor CFTR utiles en Ios procedimientos de la presente
invencion. La Fig. 7A es 3-[(3-Trifluorometil)fenil]-5-[(3carboxifenil)metilen]-2-tioxo-4-tiazolidinona; Las Figs. 7B y 7F son glicina hidracidas; las Fig. 7C, 7D, 7E, 7g y 7H son hidracidas de acido malonico. Tal como se explica mas adelante, estas moleculas pueden pegilarse para que no sean absorbibles en Ios intestinos.
Descripcion detallada de la invencion
La presente invencion se refiere a crofelemer formulado para su administracion con una posologfa de 50 mg al dfa a 750 mg al dfa para su uso en el tratamiento del dolor asociado con d-Sll, o las molestias abdominales asociadas con d-Sll.
La presente invencion se basa en parte en el descubrimiento de que composiciones de proantocianidina polimericas aisladas de Croton spp. o de Calophyllum spp., por ejemplo, crofelemer, alivian el dolor y las molestias abdominales asociadas con d-Sll. Se describe asimismo el descubrimiento de que el transporte de ion cloruro en celulas epiteliales, por ejemplo, a traves del canal del ion cloruro del regulador de la conductancia de transmembrana de la fibrosis qmstica (CFTR), esta relacionado no solamente con la diarrea secretora (aguda) sino que tambien esta relacionado de forma inesperada con la etiologfa de smdrome de intestino irritable con predominio de diarrea (d-Sll). Asimismo, la presente invencion se basa en parte en el descubrimiento de que composiciones de proantocianidina polimericas aisladas de Croton spp. o de Calophyllum spp., por ejemplo, crofelemer, alivian Ios smtomas diarreicos de d-Sll, tales como una frecuencia de la defecacion anomala, una consistencia anomala de las heces y la presencia de urgencia, a dosis significativamente inferiores a las utilizadas anteriormente para tratar diarrea secretora. Por ejemplo, la posologfa indicada anteriormente como eficaz para tratar diarrea secretora comprendfa 5.500 mg de crofelemer con proteccion enterica administrado por via oral a Io largo de dos dfas, mientras que una posologfa a modo de ejemplo en la presente invencion comprende entre aproximadamente 50 mg y aproximadamente 750 mg al
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A traves de una serie de mecanismos se puede inhibir el transporte del ion cloruro. Por ejemplo, se puede inhibir la secrecion del ion cloruro danando la funcion del canal del ion cloruro del regulador de la conductancia de transmembrana de la fibrosis qmstica (MR) de manera que se inhibe el transporte del ion cloruro. La secrecion de ion cloruro puede inhibirse tambien abriendo canales de ion potasio en la celula. La secrecion de ion cloruro se puede inhibir tambien bloqueando la regulacion al alza de AMPc.
El canal ion cloruro del regulador de la conductancia de transmembrana de la fibrosis qmstica (CFTR) es una protema de 1480 aminoacidos que ha sido asociada con la expresion de la conductancia de cloruro en diversos tipos de celulas eucariotas. Vease Rommens y coI., 1989, Science 245:1059; Riorden y coI., 1989, Science 245:1066; Kerem y coI., 1989, Science 245:1073; Drumm y coI., 1991, Cell 64:681; Kartner y coI., 1991, Cell 64:681; Gregory y coI., 199o, Nature 347:382; Rich y coI., 1990, Nature 347:358; y Rommens y coI., 1991, Proc. Nat. Acad. Sci. EE.UU. 88:7500. Los defectos en CFRT destruyen o reducen la capacidad de celulas epiteliales en las v^as respiratorias, las glandulas sudonparas, el pancreas y otros tejidos para segregar iones cloruro como respuesta a agonistas mediados por AMPc y danan la activacion de Ios canales de membrana apical a traves de la protema quinasa A (PKA) dependiente de AMPc. Vease Frizell y coI., 1987, Trends Neurosci 10:190; Welsh, 1990, FASEB J. 4:2718.
Se han clonado las secuencias de nucleotidos y aminoacidos de CFTR (Riordan y coI., 1989, Science 245:10661073) y se puede acceder a ellas en el GenBank con el No. de acceso M28668 y en el Swiss Prot con el No. de acceso P13569, respectivamente.
Las proantocianidinas son un grupo de taninos condensados. Los taninos se encuentran en una amplia variedad de plantas y se clasifican como hidrolizables o condensados. Se ha observado que muchas plantas utilizadas en la medicina tradicional como tratamiento o profilaxis de la diarrea contienen taninos y proantocianidinas en particular (vease, p.ej., Yoshida y coI., 1993, Phytochemistry 32:1033; Yoshida y coI., 1992, Chem. Pharm. BuII., 40:1997; Tamaka y coI., 1992, chem. Pharm. Bull. 40:2092). Se ha demostrado en pruebas con animales que Ios extractos en bruto de plantas medicinales, como Pycanthus angolenis y Baphia nitida, poseen propiedades antidiarreicas (Onwukaeme and Anuforo, 1993, Discovery and Innovation, 5:317; Onwukaeme and Lot, 1991, Phytotherapy Res., 5:254). Se han propuesto extractos en bruto que contienen taninos, en particular extractos de vainas de algarroba y madera de castano, como tratamientos o profilaxis de diarrea (patente estadounidense 5.043.160; patente europea No. 481,396).
Las proantocianidinas comprenden al menos dos o mas unidades de monomero que pueden ser de la misma o diferente estructura monomerica. Las unidades de monomero (generalmente denominadas “leucoantocianidina” son generalmente flavonoides monomericos, que incluyen catequinas, epicatequinas, galocatequinas, galoepicatequinas, flavonoles y flavan-3,4-dioles, leucocianidinas y antocianidinas. Por Io tanto, las cadenas de pokmero se basan en diferentes unidades estructurales, que crean una amplia variacion de proantocianidinas polimericas y un gran numero de posibles isomeros (Hemingway y coI., 1982, J.C.S. Perkin, 1:1217). Los polfmeros mas grandes de unidades flavon-3-ol son predominantes en la mayona de las plantas y se encuentran con pesos moleculares medios por encima de 2.000 daltons, con un contenido de 6 o mas unidades (Newman y coI., 1987, Mag. Res. Chem., 25:118).
Los polfmeros de proantocianidina se encuentran en una amplia variedad de plantas, en particular, las que tienen un habito de crecimiento lenoso (p.ej., Croton spp. y Calophyllum spp.). Una serie de diferentes especies arboreas Croton, entre las que se incluyen Croton sakutaris, Croton gossypifolius, Croton palanostima, Croton lechleri, Croton erythrnchilus y Croton draconoides, propias de Sudamerica, producen una savia de latex viscosa roja llamada Sangre de Dragon. Este latex viscoso rojo es muy conocido por sus propiedades medicinales. Por ejemplo, en la patente estadounidense No. 5.211,944 se describio por primera vez el aislamiento de una composicion de pokmero de proantocianidina hidrosoluble a partir de Croton spp. y el uso de dicha composicion como agente antiviral. (Vease tambien Ubillas y coI., 1994, Phytomedicine, 1:77). Se demostro que la composicion de polfmero de proantocianidina tema actividad antiviral contra diversos virus, incluyendo virus sincitial respiratorio, influenza, parainfluenza y herpes. La patente estadounidense No. 5.211,944 se desvela asimismo el aislamiento de una composicion de polfmero de proantocianidina hidrosoluble a partir de Calophyllum inophylum y el uso de esta composicion como agente antiviral.
Preferentemente, las composiciones de polfmero de proantocianidina ilustrativas se afslan de Croton spp. o de Calophyllum spp. a traves de cualquiera de Ios procedimientos conocidos en la tecnica. Por ejemplo, la composicion de polfmero de proantocianidina se puede aislar de Croton spp. o de Calophyllum spp. a traves del procedimiento desvelado en el Ejemplo 2, mas adelante, o el desvelado en la patente estadounidense No. 5.211,944 o en Ubillas y coI., 1994, Phytomedicine 1: 77-106.
La composicion de polfmero de proantocianidina de la invencion es crofelemer. Crofelemer (CAS 148465-45-6) es una proantocianidina oligomerica de diversas longitudes de cadena derivada de Sangre de Dragon de Croton lechleri de la familia de las euforbiaceas. Crofelemer tiene un peso molecular medio de aproximadamente 1900 daltons a aproximadamente 2700 daltons. Los monomeros que comprende crofelemer comprenden catequina, epicatequina, galocatequina y epigalocatequina. La longitud de cadena de crofelemer oscila entre aproximadamente 3 y aproximadamente 30 unidades con una longitud de cadena media de aproximadamente 8 unidades. La estructura de
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crofelemer es la que se muestra a continuacion:
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en la que la media n=6.
Otro procedimiento ilustrativo para aislar crofelemer se puede encontrar en la publicacion de patente estadounidense No.200510019389.
En otros modos de realizacion de la invencion, un latex natural obtenido de una especie Croton o una especie Calophyllum o un extracto obtenido de una especie Croton o una especie Calophyllum que no son espedficamente composiciones polimericas de proantocianidina son utiles en los procedimientos of la presente invencion. En Persinos y col., 1979, J. Pharma. Sci. 68:124 and Sethi, 1.977, Canadian J. Pharm. Sci. 12:7, se describen ejemplos de extractos.
En un modo de realizacion preferente, las moleculas utilizadas en los procedimientos de la invencion no se absorben esencialmente de forma sistemica cuando se administran por v^a oral. Las moleculas pequenas y otros farmacos que se absorben sistemicamente al ser administrados oralmente se pueden modificar para evitar la absorcion sistemica. Dichas modificaciones son conocidas dentro de la tecnica. Por ejemplo, se puede unir covalentemente una molecular inhibidora de la invencion a un compuesto de absorcion no sistemica que es esencialmente inerte en el tracto gastrointestinal y no interfiere con la funcion de la molecula. Dichos compuestos de absorcion no sistemica incluyen diversos pokmeros. Los polfmeros que se utilizan preferentemente con la molecula inhibidora de la invencion resisten a la degradacion y la absorcion en el sistema gastrointestinal, es decir, los polfmeros no se descomponen esencialmente en las condiciones fisiologicas en el estomago y los intestinos en fragmentos que no puedan ser absorbidos por los tejidos del organismo. Son preferentes los polfmeros que tienen una cadena principal no hidrolizable que es esencialmente inerte en las condiciones propias del tracto gastrointestinal. Dichos polfmeros tendran preferentemente un peso molecular suficientemente alto como para resistir a la absorcion, parcial o completamente, desde el tracto gastrointestinal a otras partes del organismo. Los polfmeros pueden tener pesos moleculares comprendidos entre aproximadamente 500 daltons y aproximadamente 500.000 daltons, preferentemente entre aproximadamente 2.000 daltons y aproximadamente 150.000 daltons. Entre los ejemplos de polfmeros adecuados se incluyen polisacaridos, polfmeros de polietilen glicol, poUmeros celulosicos, pokmeros de poliestireno, pokmeros de poliacrilato y pokmeros de poliamida.
Se pueden explorar para determinar su actividad inhibidora de la funcion del CFTR crofelemer y otras moleculas de polfmero de proantocianidina que no son absorbibles sistemicamente y que estan sustituidas por uno o mas entre tolbutamida, glibenclamida, diazoxida, lemakalim, sulfato de minoxidil, epicatequina, catequina, quercetina, morina, luteolina, baicaleina, apigenina, fluoresceina, 3[(3-trifluorometil)fenil]-5-[(3-carboxifenil) metilen]-2-tioxo-4- tiazolidinona, verapamil, nifedipina, diltiazem, loperamida, difenilamina-2-carboxilato (DPC), 5-nitro2(3- fenilpropilamino)benzoato (NPPB), acido antraceno-9-carbox^lico (9-AC), acido flufenamico (FFA), 9-(tetrahidro-2- furil)adenina (SQ22536), 2',5'-dideoxiadenosina, espartema y sus derivados, fragmentos y/o analogos.
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Se describe el uso de crofelemer para el tratamiento y/o prevencion de uno o mas smtomas asodados con smdrome de intestino irritable con predominio de diarrea (d-SII) en animales de sangre caliente, incluyendo seres humanos de sexo masculino y femenino, smtomas que incluyen dolor, molestias abdominales, diarrea, presencia de urgencia, frecuencia de defecacion anomala y consistencia de las heces anomala. En un modo de realizacion preferente, crofelemer se administra por v^a oral y no es absorbido sistemicamente. Preferentemente, el paciente es una mujer. En ciertos modos de realizacion, crofelemer se administra conjuntamente con un compuesto analgesico y/o antiinflamatorio, tal como, por ejemplo, un compuesto que inhibe CoX-2 y que inhibe preferentemente COX-2 con respecto a COX-1.
En ciertos modos de realizacion, crofelemer se administra conjuntamente con un compuesto analgesico y/o antiinflamatorio, tal como, por ejemplo, un compuesto que inhibe CoX-2 y que inhibe preferentemente COX-2 con respecto a COX-1.
De acuerdo con la invencion, crofelemer se puede administrar en una forma de dosificacion unitaria o dividida en una, dos, tres o cuatro veces al d^a. En un modo de realizacion en particular, se administra crofelemer dos veces al dfa. En otro modo de realizacion mas, se administra crofelemer dos veces al dfa durante al menos dos dfas consecutivos. En otro modo de realizacion mas, se administra crofelemer durante al menos un penodo de tiempo seleccionado del grupo que consiste en 24 horas, 48 horas, 72 horas, 96 horas, una semana, dos semanas, un mes, dos meses y tres meses. En ciertos modos de realizacion, en los casos en los que d-SII es una afeccion cronica, crofelemer se toma indefinidamente.
El dolor y las molestias se pueden medir a traves de cualquier procedimiento conocido en la tecnica, por ejemplo, con una escala del dolor y las molestias en la que el paciente asigna el nivel de dolor o de molestias en una escala de 0 a 5, siendo 0 ausencia de dolor o molestias y 5, el nivel maximo de dolor y molestias. En ciertos modos de realizacion, el alivio del dolor y las molestias se mide por la reduccion en el nivel de dolor o molestias y el aumento del numero de dfas sin dolor ni molestias. En ciertos modos de realizacion, el numero de dfas sin dolor ni molestias aumenta al menos 5 %, 10 %, 15 %, 20 %, 25 %, 30 %, 35 %, 40 %, 45 %, o al menos 50 % en comparacion con un tratamiento anterior. En otros modos de realizacion, el nivel de dolor o molestias disminuye en al menos 0,1, 0,2, 0,3, 0,4 o al menos 0,5 unidades en comparacion con el tratamiento anterior.
En otro modo de realizacion, la presente invencion proporciona una cantidad de crofelemer con proteccion enterica para su uso en el tratamiento de dolor o molestias abdominales asociadas con d-SII, en el que la cantidad esta comprendida entre 50 mg al dfa y 750 mg al dfa y el medicamento se formula para administracion oral.
En los modos de realizacion en los que crofelemer se formula de otra forma (sin proteccion enterica) la posologfa de crofelemer administrado es bioequivalente a una posologfa de aproximadamente 50 mg al d^a a aproximadamente 750 mg al d^a de crofelemer con proteccion enterica administrado por via oral. Un ejemplo de dicha formulacion es una formulacion de liberacion controlada.
Los procedimientos de administracion de un inhibidor del transporte de ion cloruro, que es crofelemer, incluyen administracion parenteral (p.ej., intradermica, intramuscular, intraperitoneal, intravenosa y subcutanea) y mucosal (p.ej., por rutas intranasal y oral). En los modos de realizacion espedficos, crofelemer se administra por via intramuscular, intravenosa o subcutanea. Las composiciones que comprenden crofelemer se pueden administrar a traves de cualquier ruta conveniente, como por ejemplo, por infusion o por inyeccion de bolo, por absorcion a traves de los revestimientos epiteliales y mucocutaneos (p.ej., mucosa oral, mucosa rectal e intestinal, etc.) y se puede administrar junto con otros agentes biologicamente activos. La administracion puede ser sistemica o local. Preferentemente, crofelemer se administra por via oral.
De acuerdo con la presente invencion, la molecula inhibidora es crofelemer (CAS 14846545-6). En modos de realizacion preferentes, la molecula inhibidora se administra por via oral. En otros modos de realizacion aun mas preferentes, la molecula inhibidora se formula para proteger la composicion del entorno del estomago, es dedr, el entorno acido y las protemas digestivas que se encuentra en el estomago. En un modo de realizacion preferente, la administracion es por ruta oral y la molecula inhibidora es crofelemer con proteccion enterica.
En ciertos modos de realizacion preferentes, crofelemer se administra por via oral en una forma con proteccion enterica (revestimiento enterico) en una cantidad total de no mas de aproximadamente 750 mg/dfa. Tal como se utiliza en el presente documento, aproximadamente significa dentro del margen de error. En los modos de realizacion espedficos, el crofelemer con revestimiento enterico se administra por via oral a un paciente en una cantidad comprendida entre aproximadamente 50 mg/dfa y 750 mg/dfa. En otro modo de realizacion, el crofelemer con revestimiento enterico se administra por via oral a un paciente en una cantidad total de no mas de aproximadamente 500 mg/dfa. En modos de realizacion espedficos, el crofelemer con revestimiento enterico se administra por via oral a un sujeto en una cantidad de aproximadamente 50 mg/dfa a 500 mg/dfa. En otros modos de realizacion, el crofelemer con revestimiento enterico se administra por via oral a un paciente a no mas de aproximadamente 700 mg/dfa, aproximadamente 650 mg/dfa, aproximadamente 600 mg/dfa, aproximadamente 550 mg/dfa, aproximadamente 500 mg/dfa, aproximadamente 450 mg/dfa, aproximadamente 400 mg/dfa, aproximadamente 350 mg/dfa, aproximadamente 300 mg/dfa, aproximadamente 250 mg/dfa, aproximadamente 200 mg/dfa, aproximadamente 150 mg/dfa o aproximadamente 100 mg^a de crofelemer con revestimiento enterico. En otro modo de realizacion mas, el crofelemer con revestimiento enterico se administra por via oral a un paciente en una cantidad de aproximadamente 100 mg/dfa a 750 mg/dfa. En otros modos de realizacion, el crofelemer con
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revestimiento enterico se administra por v^a oral a un paciente en una cantidad de aproximadamente 125 mg/dfa a aproximadamente 500 mg^a, de aproximadamente 250 mgMa a aproximadamente 500 mg^a, de

aproximadamente 250 mg^a a aproximadamente 450 mg/dfa, de aproximadamente 250 mgMa a

aproximadamente 400 mg^a, de aproximadamente 250 mg^a a aproximadamente 350 mgMa, o de

aproximadamente 250 mg^a a aproximadamente 300 mg/dfa. En otros modos de realizacion en particular, la posolog^a total de crofelemer con revestimiento enterico administrado por v^a oral a un paciente es
aproximadamente
50 mg, aproximadamente 55 mg, aproximadamente 60 mg, aproximadamente 65 mg
aproximadamente
70 mg, aproximadamente 75 mg, aproximadamente 80 mg, aproximadamente 85 mg
aproximadamente
90 mg, aproximadamente 95 mg, aproximadamente 100 mg, aproximadamente 105 mg
aproximadamente
110 mg, aproximadamente 115 mg, aproximadamente 120 mg, aproximadamente 125 mg
aproximadamente
130 mg, aproximadamente 135 mg, aproximadamente 140 mg, aproximadamente 145 mg
aproximadamente
150 mg, aproximadamente 155 mg, aproximadamente 160 mg, aproximadamente 165 mg
aproximadamente
170 mg, aproximadamente 175 mg, aproximadamente 180 mg, aproximadamente 185 mg
aproximadamente
190 mg, aproximadamente 195 mg, aproximadamente 200 mg, aproximadamente 205 mg
aproximadamente
210 mg, aproximadamente 215 mg, aproximadamente 220 mg, aproximadamente 225 mg
aproximadamente
230 mg, aproximadamente 235 mg, aproximadamente 240 mg, aproximadamente 245 mg
aproximadamente
250 mg, aproximadamente 255 mg, aproximadamente 260 mg, aproximadamente 265 mg
aproximadamente
270 mg, aproximadamente 275 mg, aproximadamente 280 mg, aproximadamente 285 mg
aproximadamente
290 mg, aproximadamente 295 mg, aproximadamente 300 mg, aproximadamente 305 mg
aproximadamente
310 mg, aproximadamente 315 mg, aproximadamente 320 mg, aproximadamente 325 mg
aproximadamente
330 mg, aproximadamente 335 mg, aproximadamente 340 mg, aproximadamente 345 mg
aproximadamente
350 mg, aproximadamente 355 mg, aproximadamente 360 mg, aproximadamente 365 mg
aproximadamente
370 mg, aproximadamente 375 mg, aproximadamente 380 mg, aproximadamente 385 mg
aproximadamente
390 mg, aproximadamente 395 mg, aproximadamente 400 mg, aproximadamente 405 mg
aproximadamente
410 mg, aproximadamente 415 mg, aproximadamente 420 mg, aproximadamente 425 mg
aproximadamente
430 mg, aproximadamente 435 mg, aproximadamente 440 mg, aproximadamente 445 mg
aproximadamente
450 mg, aproximadamente 455 mg, aproximadamente 460 mg, aproximadamente 465 mg
aproximadamente
470 mg, aproximadamente 475 mg, aproximadamente 480 mg, aproximadamente 485 mg
aproximadamente 490 mg, aproximadamente 495 mg, o aproximadamente 500 mg una vez, dos veces o tres veces al d^a.
La molecula inhibidora, crofelemer, se puede administrar con una posologfa que es bioequivalente a crofelemer con revestimiento enterico administrado por via oral con una posologfa de aproximadamente 50 mg al dfa a aproximadamente 750 mgMa cualquiera de las posologfas antes enumeradas. En un modo de realizacion, la bioequivalencia es una dosis suficiente de una molecula inhibidora para producir efectos terapeuticos similares a los observados con otra molecula inhibidora con una posologfa en particular, p.ej., crofelemer con una posologfa de aproximadamente 50 mg al dfa a aproximadamente 750 mg al dfa. En otro modo de realizacion, la bioequivalencia es como se define o se determina de acuerdo con los procedimientos aprobados por la Food and Drug Administration de Estados Unidos.
En un modo de realizacion, crofelemer se reviste entericamente para protegerlo de la degradacion por las condiciones acidas del estomago y/o las interacciones con protemas como pepsina, presentes en el estomago, es decir, una formulacion con proteccion enterica. En un modo de realizacion espedfico, crofelemer se presenta en forma de comprimido. En otro modo de realizacion espedfico mas, el comprimido esta revestido entericamente, p.ej., EUDRAGiT®. En un modo de realizacion preferente, crofelemer se formula como una perla o granulo con revestimiento enterico en una cubierta de capsula con revestimiento enterico. En otro modo de realizacion, crofelemer se formula en una composicion de liberacion retardada, p.ej., Merck GEM, Alza OROS, matriz de cera (la liberacion se retarda principalmente hasta que la formulacion sale del estomago y pasa al intestino).
En ciertos modos de realizacion, se formula crofelemer con un compuesto o compuestos que neutralizan el acido del estomago. Alternativamente, se administra la composicion farmaceutica que contiene crofelemer simultaneamente o posteriormente o despues de la administracion de una composicion farmaceutica para neutralizar el acido del estomago. Entre los compuestos, como por ejemplo antacidos, que son utiles para neutralizar el acido del estomago incluyen carbonato de aluminio, hidroxido de aluminio, subnitrato de bismuto, subsalicilato de bismuto, carbonato calcico, carbonato de dihidroxialuminio sodico, magaldrato, carbonato de magnesio, hidroxido de magnesio, oxido de magnesio y mezclas de los mismos. Los compuestos que tienen la capacidad de reducir la secrecion de acido del estomago y/o que pueden reducir la acidez del fluido estomacal son conocidos en la tecnica e incluyen antiacidos (hidroxido de aluminio, carbonato de aluminio, glicinato de aluminio, oxido de magnesio, hidroxido de magnesio, carbonato de magnesio, carbonato calcico, bicarbonato sodico), bloqueadores del acido estomacal (cimetidina . (Tagamet™), famotidina (MylantaTM, PepcidTM), nizatidina (AxidTM), ranitidina (ZantacTM), omeprazol (ZegeridTM) y una combinacion de cualquiera de los mencionados. En general, se puede administrar en combinacion con una molecula inhibidora, como crofelemer, cualquier farmaco que haya sido aprobado para su venta por la agenda estatal correspondiente y que tenga la capacidad de reducir la produccion de acido estomacal y/o de reducir la acidez del fluido estomacal, de acuerdo con los procedimientos de la invencion.
En otros modos de realizacion, se administra crofelemer con otros compuestos que son utiles en el tratamiento de diarrea o dolor. Dichos compuestos incluyen, inhibidores de COX-2 como 5-ASA, sulfasalacina, mesalamina,
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APAZA, as^ como otros inhibidores de COX-2 disponibles en el mercado como celecoxib y rofecoxib. Preferentemente, dichos compuestos no se absorben sistemicamente o estan modificados para no ser absorbidos sistemicamente.
En un modo de realizacion en particular, en los casos en los que crofelemer no tiene revestimiento enterico, se formula crofelemer con uno o mas compuestos que tienen la capacidad de reducir la secrecion de acido estomacal y/o que pueden reducir la acidez del fluido estomacal. Preferentemente, la posologfa de crofelemer administrado en esta formulacion es una posoIog^a bioequivalente a la de crofelemer administrado por v^a oral con revestimiento enterico con una posologfa de aproximadamente 50 mg al dfa a aproximadamente 750 mg al d^a. En un modo de realizacion ilustrativo, crofelemer se formula en una composicion de liberacion controlada (liberacion retardada).
En otros modos de realizacion, se puede administrar crofelemer en combinacion con agentes analgesicos o antiinflamatorios. En un modo de realizacion preferente, el agente analgesico o antiinflamatorio se formula o se modifica para no ser absorbido de forma sistemica esencialmente, es decir, se absorbe solamente un 20 %, 15 %, 10 %, 5 %, 4 %, 3 %, 2 %, 1 % o 0,5 % de la dosis administrada.
Las formulaciones farmaceuticas de crofelemer se describen Junto con un vehfculo farmaceuticamente aceptable, a una dosis que sea terapeuticamente eficaz para el tratamiento y/o meJora de uno o mas de los smtomas asociados con d-SII. En un modo de realizacion, se reviste entericamente una composicion de crofelemer comprimible directamente (es decir, que se puede comprimir directamente sin excipientes para dar un comprimido de dureza y friabilidad farmaceuticamente aceptables), comprimida para dar un comprimido, opcionalmente con un lubricante, como estearato de magnesio. En otro modo de realizacion, las composiciones farmaceuticas que contienen crofelemer incluyen alternativamente una o mas sustancias que o bien neutralizan el acido y/o enzimas del estomago o bien son activos para evitar la secrecion del acido estomacal. Estas formulaciones se pueden preparar a traves de los procedimientos conocidos en la tecnica, por ejemplo, procedimientos como los descritos en Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed., ed. Alfonso R. Gennaro, Mack Publishing Co., Easton, PA, 1990.
En otro modo de realizacion preferente, la composicion farmaceutica comprende un crofelemer (CAS 148465-45-6), cuya posologfa no excede 750 mg al dfa, preferentemente menos de 250 mg^a.
Crofelemer se puede proporcionar en cualquier forma farmaceutica terapeuticamente aceptable. La composicion farmaceutica se puede formular para administracion oral, como por ejemplo, polvos, cristales, granulos o partfculas pequenas (que incluyen partfculas del tamano del orden de micras, tales como microesferas y microcapsulas), partfculas (que incluyen partfculas del tamano del orden de milfmetros), perlas, microperlas, microgranulos, pMdoras, microcomprimidos, comprimidos o triturados de comprimido, comprimidos moldeados o triturados de comprimido, y en capsulas, ya sea duras o blandas y que contienen la composicion como un polvo, partfculas, perlas, solucion o suspension del farmaco. La composicion farmaceutica se puede formular tambien para administracion oral como una solucion o suspension en un Ifquido acuoso, como un Kquido incorporado en una capsula de gel o en cualquier otra formulacion conveniente para administracion o para administracion rectal, como un supositorio, enema u otra forma conveniente. La molecula inhibidora de la invencion se puede proporcionar tambien como un sistema de liberacion controlada (vease, p.ej., Langer, 1990, Science 249: 1527-1533).
La formulacion farmaceutica puede incluir tambien cualquier tipo de excipiente, aditivo o vetnculo farmaceuticamente aceptable. Por ejemplo, pero sin ser en absoluto una lista exhaustiva, se pueden anadir diluyentes o cargas como dexTratos, fosfato dicalcico, sulfato calcico, lactosa, celulosa, caolm, manitol, cloruro sodico, almidon seco, sorbitol, sacarosa, inositol, azucar en polvo, bentonita, celulosa microcristalina, o hidroxipropilmetil celulosa a la molecula inhibidora para aumentar el volumen de la composicion. Asimismo, se pueden anadir a la formulacion para aumentar las cualidades cohesivas aglutinantes, como almidon, gelatina, sacarosa, glucosa, dextrosa, melazas, lactosa, goma de acacia, alginato sodico, extracto de musgo irlandes, goma panwar, goma ghatti, mudlago de cascaras de isapgol, carboximetilcelulosa, metilcelulosa, polivinilpirrolidona, Veegum y arabogalactano de almidon, polietilen glicol, etilcelulosa, y ceras. Asimismo, se pueden anadir a la formulacion lubricantes como talco, estearato de magnesio, estearato calcico, acido estearico, aceites vegetales hidrogenados, polietilen glicol, benzoato sodico, acetato sodico, cloruro sodico, leucina, carbocera, lauril sulfato sodico y lauril sulfato de magnesio. Asimismo, se pueden anadir deslizantes como dioxido de silicio coloidal o talco para mejorar las caractensticas de flujo de la formulacion en polvo. Finalmente, se pueden anadir disgregantes como almidones, arcillas, celulosas, algininas, gomas, poUmeros reticulados (p.ej., croscarmelosa, crospovidona, y glicolato sodico de almidon), Veegum, metilcelulosa, agar, bentonita, celulosa y productos de la madera, esponja natural, resinas de intercambio cationico, acido algmico, goma guar, pulpa de cftrico, carboximetil celulosa o lauril sulfato sodico con almidon para facilitar la disgregacion de la formulacion en el intestino.
En uno de los aspectos de este modo de realizacion, se formula crofelemer para administracion oral. En otros aspectos, la forma de dosificacion farmaceutica se formula para proteger la molecula inhibidora, p.ej. crofelemer, de la degradacion por las condiciones acidas del estomago, asf como de las interacciones con protemas, como pepsina, presentes en el estomago. Por lo tanto, en un aspecto preferente, la formulacion se reviste entericamente. Por ejemplo, la formulacion con revestimiento enterico consiste en comprimidos, perlas o granulados con revestimiento enterico, que contienen opcionalmente un lubricante como estearato de magnesio. Las formulaciones con revestimiento enterico incluyen perlas con revestimiento enterico en una capsula, microesferas con
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revestimiento enterico en una capsula, microesferas con revestimiento enterico provistas en una suspension o mezcladas con el alimento, siendo estas suspensiones particularmente convenientes para administracion pediatrica, y comprimidos con revestimiento enterico. La capsula puede ser una capsula de gelatina de cubierta dura o una capsula de celulosa. En particular, la composicion farmaceutica se formula como una capsula de revestimiento enterico. En un aspecto concreto, se administra una composicion de polfmero de proantocianidina en forma de comprimido, comprimido que puede estar retrorellenado opcionalmente con celulosa microcristalina.
En un modo de realizacion, crofelemer se comprime directamente, es decir, se puede comprimir la molecula inhibidora, con o sin excipiente, para obtener un comprimido u otra formulacion farmaceutica, que tiene una dureza y una friabilidad farmaceuticamente aceptable. Preferentemente, se puede comprimir la composicion farmaceuticamente directamente comprimible en comprimidos que tienen una dureza superior a 4 kp (kilpondios), preferentemente, una dureza de 8 a 14 kp, mas preferentemente, una dureza de 10 a 13 kp. Se puede comprimir una composicion directamente comprimible para obtener un comprimido que tiene una friabilidad no mas de 1 % de perdida de peso, preferentemente menos de 0,8 % de perdida de peso, mas preferentemente menos de 0,5 % de perdida de peso.
En un modo de realizacion preferente, la formulacion directamente comprimible consiste en 99,93 % de crofelemer y 0,07 % de estearato de magnesio y esta revestida con un copoUmero de acido metacnlico. En otro modo de realizacion preferente, la formulacion farmaceutica contiene una molecula inhibidora directamente comprimible, pero sin excipientes, ni aditivos o vetnculos diferentes al revestimiento enterico; sin embargo, la formulacion puede contener un lubricante, como estearato de magnesio. Preferentemente, se formula una formulacion de la composicion de polfmero de proantocianidina directamente comprimible como un comprimido de una dureza farmaceuticamente aceptable (mas de 4 kp, preferentemente 8-14 kp, y mas preferentemente 10-13 kp) y friabilidad (no mas de 1 % de perdida de peso, preferentemente menos de 0,8 % de perdida de peso, y mas preferentemente menos de 0,5 % de perdida de peso).
En un modo de realizacion, se reviste entericamente crofelemer. Los revestimientos entericos son los revestimientos que permanecen intactos en el estomago pero que se disuelven y liberan el contenido de la forma de dosificacion una vez que alcanzan el intestino delgado. Un gran numero de revestimientos entericos se prepara con ingredientes que tienen grupos acidos de manera que al pH bajo presente en el estomago, es decir, pH 1,5 a 2,5, no se ionizan los grupos acidos y los revestimientos permanecen en la forma no disociada e insoluble. A niveles de pH mas altos, tales como los del entorno del intestino, el revestimiento enterico se convierte en una forma ionizada que se puede disolver para liberar la molecula inhibidora. Otros revestimientos entericos permanecen intactos hasta que son degradados por enzimas en el intestino delgado, y otros se descomponen tras una exposicion definida a humedad, de manera que los revestimientos permanecen intactos hasta que pasan al intestino delgado.
Los polfmeros que son utiles para la preparacion de revestimientos entericos incluyen shellac, almidon y ftalato acetato de amilosa, copokmeros de estireno-acido maleico, acetato succinato de celulosa, acetato ftalato de celulosa (CPA), polivinil acetato ftalato (PVAP), ftalato de hidroxipropilcelulosa (calidades HP-50 y HP-55), etilcelulosa, grasas, estearato de butilo, y copokmeros de acido metacnlico-ester de acido metacnlico con grupos ionizables acidos (incluyendo "ACRYLEZE®" y "EUDRAGIT®"), como "EUDRAGIT® L 30D", "EUDRAGIT® RL 30D", "EUDRAGIT® RS 30D", "EUDRAGIT® L 100-55", y "EUDRAGIT® L 30D-55". En un modo de realizacion preferente, la composicion farmaceutica contiene un inhibidor del transporte de ion cloruro, como crofelemer, y un polfmero de revestimiento enterico "EUDRAGIT® L 30D", un copokmero anionico de acido metacnlico y acrilato de metilo con un peso molecular medio de 250.000 daltons. En otro modo de realizacion preferente, el polfmero de revestimiento enterico es "EUDRAGIT® L 30D-55".
La disgregacion del revestimiento enterico tiene lugar o bien por hidrolisis mediante las enzimas intestinales o bien por emulsificacion y dispersion mediante las sales biliares, dependiendo del tipo de revestimiento usado. Por ejemplo, las estearasas hidrolizan ester estearato de butilo en butanol y acido estearico y, a medida que se disuelve el butanol, el acido estearico desprende el medicamento. Asimismo, las sales biliares emulsionan y dispersan etilcelulosa, hidroxipropilmetil celulosa, grasas y derivados grasos. Otros tipos de revestimientos se separan dependiendo del tiempo de contacto con humedad, por ejemplo, revestimientos preparados de cera de carnauba en polvo, acido estearico y fibras vegetales de agar y corteza de olmo se rompen una vez que las fibras vegetales absorben la humedad y se hinchan. El tiempo requerido para la disgregacion depende del espesor del revestimiento y la relacion entre las fibras vegetales y la cera.
La aplicacion del revestimiento enterico al crofelemer se puede llevar a cabo a traves de cualquier procedimiento conocido en la tecnica para aplicar revestimientos entericos. Por ejemplo, se pueden aplicar pokmeros entericos utilizando soluciones a base de disolvente organico que contienen de 5 a 10 % p/p de pokmero para aplicaciones por pulverizacion y hasta un 30 % p/p de polfmero para revestimientos por lavado. Los disolventes que se utilizan normalmente incluyen acetona, mezclas de acetona/acetato de etilo, mezclas de cloruro de metileno/metanol y mezclas terciarias que contienen estos disolventes. Algunos pokmeros entericos, como copoUmeros de acido metacnlico ester de acido metacnlico, se pueden aplicar utilizando agua como dispersante. La volatilidad del sistema de disolvente se puede adaptar para prevenir la adherencia debido a la pegajosidad y para evitar una alta porosidad del revestimiento como consecuencia de un secado por pulverizacion prematuro o la precipitacion del polfmero cuando se evapora el disolvente.
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Ademas, se pueden anadir al revestimiento enterico plastificantes para evitar el agrietamiento de la peKcula de revestlmlento. Entre los plastificantes adecuados se incluyen esteres ftalato de bajo peso molecular, tales como ftalato de dietilo, monogliceridos acetilados, citrato de trietilo, citrato de polietil glicoltributilo y triacetina. Generalmente, los plastificantes se anaden a una concentracion de 10 % en peso del peso del polfmero de revestimiento enterico. Se pueden anadir al revestimiento otros aditivos, como emulsionantes, como por ejemplo detergentes y simeticona, y polvos, por ejemplo talco, para mejorar la resistencia y la suavidad del revestimiento. Asimismo, se pueden anadir pigmentos al revestimiento para anadir color a la formulacion farmaceutica.
En modos de realizacion preferentes, se proporciona una composicion farmaceutica de crofelemer como perlas con revestimiento enterico en capsulas de gelatina de cubierta dura. En un modo de realizacion preferente, las perlas de polfmero de proantocianidina se preparan mezclando crofelemer con hidroxipropilmetil celulosa y colocando capas de la mezcla sobre granos desiguales (esferas de azucar). En un modo de realizacion mas preferente, se muele crosfelemer, directamente comprimible, sin excipientes ni aditivos o vehuculos distintos al revestimiento enterico, y se fracciona en perlas (es decir, como perlas que no contienen granos de azucar desiguales). Las perlas se pueden revestir con una capa de sellado de Opadry transparente (mezclado con agua). Un revestimiento enterico preferente de las perlas es "EUDRAGIT® L 30d" o "EUDrAGIT® L 30D-55" aplicado como una dispersion acuosa que contiene 20 %-30 % p/p de sustancia poUmero deshidratada, que se suministra con un 0,7 % de lauril sulfato sodico NF (SLS) y 2,3 % de polisorbato 80 NF (Tween™ 20) como emulsionantes, a los que se anaden plastificantes como polietilen glicol y/o esteres de acido cftrico para mejorar la elasticidad del revestimiento, y se puede anadir talco para reducir la tendencia del polfmero de revestimiento enterico a aglutinarse durante el procedimiento de aplicacion y para aumentar la suavidad del revestimiento de pelfcula.
En una formulacion preferente, la composicion final de las perlas de crofelemer con revestimiento enterico que contienen los granos desiguales es 17,3 % p/p de granos desiguales, 64,5 % p/p de composicion de polfmero de proantocianidina, 1,5 % p/p de hidroxipropilmetil celulosa, 0,5 % p/p de Opadry transparente, 14,5 % p/p de "EUDrAGIT® L 30D", 1,45 % p/p de citrato de trietilo y 0,25 % p/p de monoestearato de glicerilo. Esta formulacion farmaceutica se puede preparar a traves de cualquier procedimiento conocido en la tecnica o a traves del procedimiento descrito en el Ejemplo 1, mas adelante.
Una formulacion preferente de las perlas de crofelemer que no contiene granos desiguales es 78 % p/p de composicion de polfmero de proantocianidina directamente comprimible (p.ej., aislado a traves del procedimiento descrito en los Ejemplos), 0,76 % p/p de Opadry transparente, 19 % p/p de "EUDrAGIT® L 30D-55", 1,9 % de citrato de trietilo y 0,34 % p/p de monoestearato de glicerilo. Esta formulacion farmaceutica se puede preparar a traves de cualquier procedimiento conocido en la tecnica o traves del procedimiento descrito en el Ejemplo 2, mas adelante.
Otra formulacion preferente contiene 54,58 % p/p perlas de crofelemer (sin granos desiguales y fabricadas de una composicion de polfmero de proantocianidina directamente comprimible), 1,78 % p/p de Opadry transparente, 39 % p/p de "EUDRaGiT® L 30D-55", 3,9 % de citrato de trietilo, y 0,74 % p/p de monoestearato de glicerilo.
En otro modo de realizacion, la composicion farmaceutica que comprende crofelemer se formula como granulado o polvo (microesferas con un diametro de 300-500 p.) con revestimiento enterico incorporado en capsulas de gelatina de cubierta dura o en suspension en una solucion oral para administracion pediatrica. El granulado o polvo con revestimiento enterico se pueden mezclar tambien con alimentos, en particular, para administracion pediatrica. La preparacion se puede elaborar aplicando tecnicas muy conocidas en la tecnica, como el procedimiento descrito en el Ejemplo 1C, mas adelante.
En general, el granulado y el polvo se pueden preparar aplicando cualquier procedimiento conocido en la tecnica, como cristalizacion, secado por pulverizacion o cualquier procedimiento de trituracion, preferentemente utilizando una mezcladora/granuladora de alta velocidad. Entre los ejemplos de mezcladoras/granuladoras de alta velocidad se incluyen la mezcladora "LITTLEFORD LODIGETM", la mezcladora/granuladora "LITTLEFORD LODIGETM" MGT y la mezcladora/granuladora "GRALTm". Durante el mezclado del polvo con alta cizalla, se pulverizan soluciones de agentes de granulado, denominados aglutinantes sobre el polvo para hacer que las partfculas se aglomeren formando de este modo partfculas o granulos mas grandes. Los agentes de granulado que son utiles para preparar los granulos incluyen derivados de celulosa (incluyendo carboximetil celulosa, metil celulosa y etil celulosa), gelatina, glucosa, polivinil pirrolidona (PVP), pasta de almidon, sorbitol, sacarosa, dextrosa, melazas, lactosa, goma de acacia, alginato sodico, extracto de musgo irlandes, goma panwar, goma ghatti, muldlago de cascaras de isapol, veegum y arabogalactano de almidon, polietilen glicol y ceras. Los agentes de granulado se pueden anadir en concentraciones comprendidas en el intervalo de 1 a 30 % de la masa de las partfculas o granulos.
Preferentemente, se reviste el polvo o el granulado utilizando el equipo de lecho fluidizado. A continuacion, se puede revestir el granulado o polvo con una capa de sellado de Opadry transparente (mezclado con agua). Un revestimiento enterico preferente es "EUDrAGIT® L 30D" aplicado como una dispersion acuosa que contiene 30 % p/p de sustancia de polfmero deshidratada, que se suministra con 0,7 % lauril sulfato sodico Nf (SLS) y 2,3 % polisorbato 80 NF (Tween™ 20) como emulsionantes, a los que se anaden los plastificantes polietilen glicol y esteres de acido cftrico para mejorar la elasticidad del revestimiento, y se anade talco para reducir la tendencia del polfmero del revestimiento enterico a aglutinarse durante el procedimiento de aplicacion y para aumentar la suavidad del
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revestimiento de pelmula. En un modo de realizacion preferente, la composicion final del polvo con revestlmlento enterico es 81,8 % p/p de crofelemer, 1,5 % p/p de hidroxipropilmetil celulosa, 0,5 % p/p de Opadry transparente, 14,5 % p/p de "EUDRAGIT® L 30D", 1,45 % p/p de citrato de trietilo y 0,25 % p/p de monoestearato de glicerilo. La composicion final del granulado con revestimiento enterico es 81,8 % p/p de composicion de polfmero de proantocianidina crofelemer, 10 % polivinil pirrolidona, 1,5 % p/p de hidroxipropilmetil celulosa, 0,5 % p/p de Opadry transparente, 14,5 % p/p de "EUDRAGIT® L 30D", 1,45 % p/p de citrato de trietilo y 0,25 % p/p de monoestearato de glicerilo.
Las partmulas del granulado o polvo con revestimiento enterico se pueden suspender ademas en una solucion para administracion oral, en particular para administracion pediatrica. La suspension se puede preparar a partir de soluciones acuosas a las que se anaden espesantes y coloides protectores para aumentar la viscosidad de la solucion para prevenir la rapida sedimentacion de las partmulas de polvo o granulos revestidos. Se puede utilizar como espesante cualquier material que aumente la resistencia de la capa de hidratacion formada alrededor de las partfculas en suspension a traves de interacciones moleculares y que sea farmaceuticamente compatible con la molecula inhibidora, como por ejemplo, pero sin limitarse a ellos, gelatina, gomas naturales (p.ej. tragacanto, xantana, guar, acacia, panwar, ghatti, etc.) y derivados de celulosa (p.ej. carboximetil celulosa sodica, hidroxipropil celulosa e hidroxipropilmetil celulosa, etc.). Opcionalmente, se puede anadir un tensioactivo como Tween™ para mejorar la accion del agente espesante. Una solucion en suspension preferente es 2 % p/p de solucion de hidroxipropilmetil celulosa en agua con un contenido de 0,2 % de Tween™.
La molecula inhibidora se puede formular tambien como comprimidos con revestimiento enterico. En un modo de realizacion preferente, se granula crofelemer con cualquier diluyente farmaceuticamente aceptable (como los que se han enumerado anteriormente) a traves de los procedimientos descritos anteriormente para preparar granulados. A continuacion, se comprimen los granulos para formar comprimidos, utilizando cualquier procedimiento conocido en la tecnica, como por ejemplo el procedimiento de granulacion en humedo, el procedimiento de granulacion en seco o el procedimiento de compresion directa. Entre los diluyentes preferentes se incluyen celulosa microcristalina ("AVICELTM PH 200/300") y dextratos ("EMDEXTM"). Asimismo, a la formulacion del comprimido se pueden anadir disgregantes y lubricantes, como los descritos anteriormente. Una formulacion de comprimido preferente contiene 250 mg de crofelemer, 7 mg del disgregante "AC-DI-SOLTm" (carboximetil celulosa sodica reticulada), 1,75 mg del lubricante estearato de magnesio y el peso de "AVICELTm PH 200/300" necesario para obtener una mezcla de 350 mg. Se revisten los comprimidos con una mezcla de revestimiento enterico preparada a partir de 250 gramos de "EUDRAGIT® L 30 D-55", 7,5 gramos de citrato de trietilo, 37,5 gramos de talco y 205 gramos de agua. Esta formulacion se puede preparar a traves de cualquier procedimiento perfectamente conocido en la tecnica.
En un modo de realizacion preferente, se fabrica en granulos una composicion de crofelemer directamente comprimible por reduccion de tamano (tal como se ha descrito anteriormente) y se mezcla con un lubricante, preferentemente, estearato de magnesio. A continuacion, se comprimen los granulos lubricados para obtener comprimidos utilizando cualquier procedimiento perfectamente conocido en la tecnica, por ejemplo, el procedimiento de compresion directa. Preferentemente, cada comprimido es de 125 mg con un contenido de 99,6 % p/p de crofelemer directamente comprimible y 0,40 % p/p de estearato de magnesio. A continuacion, preferentemente, se revisten los comprimidos con una mezcla de revestimiento enterico de 30 % de suspension (6,66 g en 22,22 g) de "EUDRAGIT® L 30D-55", 0,67 g de citrato de trietilo, 1,67 g de talco y 20,44 g de agua purificada, por cada 100 gramos de comprimido. Se pueden preparar los comprimidos a traves de cualquier procedimiento conocido en la tecnica o a traves del procedimiento descrito en el Ejemplo IE, mas adelante.
En un modo de realizacion mas preferente, se formula una composicion de crofelemer directamente comprimible en comprimidos nucleo de 125 mg, 250 mg o 500 mg con un contenido de 99,6 % p/p de crofelemer directamente comprimible y 0,40 % p/p de estearato de magnesio. A continuacion, preferentemente, se revisten los comprimidos con una mezcla de revestimiento enterico. La composicion final del comprimido es 86,6 % p/p de composicion de polfmero de proantocianidina crofelemer directamente comprimible, 0,4 % de estearato de magnesio, 6,5 % de "EUDRAGIT® L30D-55", 0,9 % de citrato de trietilo, 2,87 % de talco y 2,74 % de dispersion blanca. Se pueden preparar los comprimidos a traves de cualquier procedimiento conocido en la tecnica, por ejemplo el procedimiento que se describe mas adelante.
Las composiciones formadas en pequenas partmulas (que incluyen partmulas de un tamano del orden de micras, como microesferas y microcapsulas), partmulas (que incluyen partmulas de tamano del orden de milfmetros), cristales de farmaco, microgranulos, pfldoras y microperlas, se pueden revestir utilizando un procedimiento de lecho fluidizado. Dicho procedimiento utiliza un equipo de lecho fluidizado, como por ejemplo los suministrados por "GLATTTm", "AEROMATICTm", "WURSTERTm", u otros, con los que se agitan en torbellino los nucleos de composicion en un recipiente cilmdrico cerrado con una corriente de aire, introducida desde abajo y se forma el revestimiento enterico por secado por pulverizacion sobre los nucleos durante el tiempo de fluidizacion. Para revestir comprimidos o capsulas, se puede utilizar un equipo de revestimiento Accela-Cota ("MaNESTY™"). A traves de este procedimiento, se colocan los comprimidos o capsulas en un bombo de revestimiento cilmdrico rotatorio con un manguito perforado y se instalan unidades de pulverizacion dentro del bombo y se dirige aire seco a traves de los comprimidos o capsulas en rotacion. Se puede utilizar tambien cualquier otro tipo de bombo de revestimiento como el bombo "COMPU-LABTm", sistema de espada de inmersion Hi-coates "GLAtTTm", el equipo "DRIAMTm" Dricoater, el equipo "STEINBERGTm", el equipo "PELLEGRINITm" o el equipo "WALTHERTm".
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Las formulaciones farmaceuticas de la invencion se pueden utilizar tambien para tratar d-SII en animales no humanos, en particular animales de granja, como ganado bovino, porcino, ovino, aves de corral (como polios) y animales equinos y otros animales domesticados como animales caninos y felinos. En particular, las formulaciones farmaceuticas de la invencion se pueden utilizar para tratar enfermedad d-Sll en animales no humanos, en particular animales destinados a la produccion de alimentos como ganado bovino, ovino y porcino incorporando las composiciones farmaceuticas de la invencion en el forraje de los animales.
De acuerdo con los procedimientos de la presente invencion, las composiciones farmaceuticas que comprenden crofelemer se administran a un paciente en una cantidad total que es bioequivalente a no mas de 750 mgMa de crofelemer con proteccion enterica administrado por v^a oral. En modos de realizacion espedficos, las composiciones farmaceuticas que comprenden crofelemer se administran a un paciente en una cantidad comprendida entre aproximadamente 50 mg al dfa y aproximadamente 250 mg/dfa.
Para determinar si un paciente tiene Sll con predomino de diarrea, se puede utilizar cualquier procedimiento aplicado en la tecnica para diagnosticar a un paciente, incluyendo los criterios de Roma II para el diagnostico de smdrome de intestino irritable (Thompson y coI., 1999, Gut 45 (Suppl II): IIi43-1147). Brevemente, los criterios de diagnostico de Roma II indican que durante al menos 12 semanas, no necesariamente consecutivas, en Ios 12 meses previos existe dolor o molestias abdominales de las siguientes caractensticas: (1) se alivian al defecar y/o (2) su inicio esta asociado con un cambio en la frecuencia de la defecacion y/o (3) su inicio esta asociado a un cambio de la forma (aspecto) de las heces. Los siguientes smtomas apoyan de forma acumulativa el diagnostico de Sll: (i) frecuencia de defecacion anomala, p.je., mas de 3 veces al d^a, (ii) forma anomala de las heces, p.ej., heces sueltas/acuosas; (iii) presencia de urgencia (prisa para tener un movimiento intestinal).
Definiciones
A no ser que se definan de otra forma, se pretende que todos Ios terminos tecnicos, notaciones y otros terminos o terminolog^a cientifica utilizados en el presente documento tengan el significado que entienden generalmente las personas especializadas en la tecnica relacionada con la presente invencion. En algunos casos, se definen en el presente documento Ios terminos con Ios significados comunmente aceptados para aclarar y/o para facilitar la referenda, y no debera interpretarse necesariamente que la inclusion de dichas definiciones en el presente documento representa una diferencia sustancial frente a Io que se acepta generalmente en la tecnica. En la practica de la presente invencion se emplearan, a no ser que se indique de otra forma, tecnicas de biologfa molecular convencionales (incluyendo tecnicas recombinantes), microbiolog^a, biolog^a celular, bioqmmica, qmmica de Ios acidos nucleicos e inmunolog^a, que entran dentro de la especialidad tecnica. Dichas tecnicas se explican exhaustivamente en la bibliograffa, como por ejemplo en Current Protocols in Immunology (J. E. Coligan y coI., eds., 1999, incluyendo todos sus suplementos 2001); Current Protocols in Molecular Biology (f. M. Ausubel y coI., eds., 1987, incluyendo todos sus suplementos 2001); Molecular Cloning: A Laboratory Manual, tercera edicion (Sambrook and Russel, 2001); PCR: The PoUmeroase Chain Reaction, (Mullis y coI., eds., 1994); The Immunoassay Handbook (D. Wild, ed., Stockton Press NY, 1994); Bioconjugate Techniques (Greg T. Hermanson, ed., Academic Press, 1996); Methods of Immunological Analysis (R. Masseyeff, W. H. Albert, and N. a. Staines, eds., Weinheim: VCH Verlags gesellschaft mbH, 1993), Harlow and Lane Using Antibodies: A Laboratory Manual Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y., 1999; y Beaucage y coI. eds., Current Protocols in Nucleic Acid Chemistry John Wiley & Sons, lnc., New York, 2000).
Tal como se utiliza en el presente documento, el termino "derivado" en el contexto de polipeptidos o protemas se refiere a un polipeptido o protema que comprende una secuencia de aminoacidos que ha sido alterada mediante la introduccion de sustituciones, deleciones o adiciones de restos de aminoacido. El termino “derivado”, tal como se utiliza en el presente documento se refiere tambien a un polipeptido o protema que ha sido modificado, es dedr, a traves de la union covalente de cualquier tipo de molecula del polipeptido o protema. Por ejemplo, un anticuerpo puede modificarse, p.ej. por glicosilacion, acetilacion, pegilacion, fosforilacion, amidacion, derivatizacion, con grupos protectores/bloqueadores conocidos, segmentacion proteolftica, union a un ligando celular u otra protema, etc. Se puede producir un polipeptido o protema derivado por modificaciones qmmicas utilizando tecnicas conocidas entre las personas especializadas en la tecnica, incluyendo, segmentacion qmmica espedfica, acetilacion, formilacion, smtesis metabolica de tunicamicina, etc. Asimismo, un polipeptido derivado o una protema derivada posee al menos una funcion similar o identica a la del polipeptido o protema de Ios que se derivan.
Tal como se utiliza en el presente documento, el termino "derivado" en el contexto de un derivado no proteinaceo se refiere a una segunda molecula organica o inorganica que se forman sobre la base de la estructura de una primera molecula organica o inorganica. Un derivado de una molecula organica incluye una molecula modificada, p.ej. por adicion o delecion de un grupo hidroxilo, metilo, etilo, carboxilo, amina, esterificacion, alquilacion o fosforilacion, inmovilizacion o adicion de un poUmero.
Tal como se utiliza en el presente documento, el termino "polfmero" se refiere a compuestos que comprenden tres o mas unidades monomericas que pueden ser iguales o diferentes. Por tanto "polfmero" se refiere tanto a polfmeros de alto peso molecular y/o insolubles, como a oligomeros de bajo peso molecular y/o solubles.
Tal como se utiliza en el presente documento, el termino "fragmento" se reflere a un peptido o polipeptido que comprende una secuencia de aminoacidos de al menos 5 restos de aminoacidos contiguos. En un modo de realizacion, un fragmento de un polipeptido retiene al menos una funcion del polipeptido.
Tal como se utiliza en el presente documento, la expresion "inhibir la funcion de CFTR " se refiere a inhibir cualquier 5 funcion de una molecula CFTR a traves de cualquier medio, incluyendo, inhibicion del transporte de ion cloruro e inhibicion de la expresion de la molecula de CFTR.
Tal como se utiliza en el presente documento, las expresiones "acidos nucleicos" y "secuencias de nucleotidos" incluyen moleculas de ADN (p.ej., ADNc o ADN genomico), moleculas de ARN (p.ej., ARNm), combinaciones de ADN y moleculas de ARN y moleculas ADN/RNA hforidas y analogos de moleculas de ADN o ARN.
10 Tal como se utiliza en el presente documento, los terminos "sujeto" y "paciente" se utilizan indistintamente. Tal como se utiliza en el presente documento, los terminos "sujeto" y "sujetos" se refieren a un animal, preferentemente un mairnfero incluyendo un no primate (p.ej., vaca, cerdo, caballo, gato, perro, rata y raton) y un primate (p.ej., mono, como por ejemplo, mono cinomolgo, y ser humano), y mas preferentemente un ser humano. En un modo de realizacion preferente, el sujeto es un ser humano. En un modo de realizacion, el termino "sujeto" excluye los sujetos 15 que padecen o diagnosticados de diarrea secretora (aguda).
Tal como se utiliza en el presente documento, los terminos "tratar" y "tratamiento" se refieren a la prevencion, reduccion, mejora o eliminacion de un smtoma o complicacion de d-SII. La expresion "prevencion, reduccion, mejora o eliminacion de un smtoma de d-SII" en el contexto de la presente invencion se refiere a al menos uno de los siguientes: prevencion de d-SII antes de que se presente, por ejemplo, en pacientes que han padecido d-SII en el 20 pasado, pero que se encuentran en ese momento en un penodo de remision; eliminacion de d-SII establecido (segun se determina, por ejemplo, por el retorno de una frecuencia de defecacion normal); eliminacion de dolor asociado con d-SII; reduccion de un smtoma no deseado de la enfermedad tal como se manifiesta en virtud de una disminucion de la gravedad de un estado de d-SII existente; eliminacion o reduccion de una o mas medicaciones utilizadas para tratar al sujeto. La reduccion del smtoma no deseado se puede determinar por ejemplo midiendo la 25 frecuencia de defecacion, determinando la consistencia de las heces, determinando la presencia de urgencia, determinando el dolor asociado con d-SII en comparacion con un tratamiento anterior. El termino que se define en el presente documento abarca cualquier grado de reduccion de la severidad de un smtoma, incluso si alguno de los smtomas persiste en un nivel bajo mas aceptable (control). Dicha reparacion puede ser evidente por una reduccion de la frecuencia de defecacion, una mayor consistencia de las heces, una menor presencia de urgencia y menos 30 dolor.
Dado que d-SII va siempre acompanado de otros smtomas no relacionados con la diarrea, como molestias abdominales, dolor, hinchazon, fatiga, alteraciones del sueno, disfuncion sexual, cefaleas, fibromialgia (dolor muscular), dispepsia (dolor o molestias en el abdomen superior), dolor de pecho, smtomas urinarios o ginecologicos, ansiedad y depresion, la reduccion de al menos uno de estos smtomas tambien queda incluida en la expresion 35 “prevencion, reduccion, control o eliminacion de un smtoma o complicacion de d-SII.”
Tal como se utiliza en el presente documento, la expresion "cantidad terapeuticamente eficaz" se refiere a la cantidad del agente terapeutico que es suficiente para tener como resultado el tratamiento de d-SII, prevenir el avance de d-SII, causar regresion del d-SII, o potenciar o mejorar el(los) efecto(s) terapeutico(s) de otros agentes terapeuticos administrados para tratar o prevenir d-SII.
40 Se presenta la siguiente serie de Ejemplos con un fin ilustrativo.
Ejemplos
Ejemplo 1: PREPARACIOn DE FORMULACIONES FARMACEUTICAS
A continuacion se describen procedimientos ilustrativos para la fabricacion y empaquetado de diferentes formulaciones farmaceuticas de la composicion de poKmero de proantocianidina de C. lechleri de acuerdo con la 45 presente invencion.
ia. perlas con revestimiento enterico encapsuladas
A continuacion, se ofrecen descripciones detalladas de la formula de lote y los procedimientos empleados para preparar la formulacion de perlas encapsuladas con revestimiento enterico de la composicion de polfmero de proantocianidina sobre la base de esferas de azucar. Cada capsula de gelatina de cubierta dura presento un 50 contenido de 250 mg de perlas con revestimiento enterico de la composicion de polfmero de proantocianidina. Se empaquetaron las capsulas en botes de PAD con un contenido de dieciseis (16) capsulas de 250 mg cada una. La formulacion de la composicion de polfmero de proantocianidina con revestimiento enterico presento un contenido de 17,3 % (p/p) de grano desigual (esferas de azucar de 40/60 de malla, Paulaur, lot #60084060), 64,5 % de composicion de polfmero de proantocianidina de C. lechleri, 1,5 % de hidroxipropilmetil celulosa (Methocel E5 55 Premium, Dow chemical Co., lot #MM9410162E), 0,5 % de Opadry transparente (Colorcon, lot #S83563), 14,5 % de "EUDRAGIT® L 30D" (Rohm Tech., lot #1250514132), 1,45 % de citrato de trietilo (Morflex, lot #N5X291),
monoestearato de glicerilo (lmwitor-900, Rohm Tech, lot #502-229), y agua purificada (USP).
Se preparo la solucion de revestimiento estratificado que contema la composicion de pohmero de proantocianidina anadiendo hidroxipropilmetil celulosa y la composicion de polfmero de proantocianidina a agua purificada (USP) y mezclando hasta quedar disueltas. Se cargaron los granos desiguales en la cubeta de producto de la procesadora 5 de lecho fluidizado (NiorPrecision Coater). A continuacion, se estratifico la solucion de poKmero sobre los granos desiguales por pulverizacion de la solucion sobre los granos desiguales fluidizados a una temperatura de lecho objetivo de 30-35 °C. Una vez completada la estratificacion con poKmero de proantocianidina, se aplico una capa de sellado utilizando Opadry transparente (preparado por mezclado de Opadry transparente con agua purificada Agua purificada, USP) a una temperatura de lecho objetivo de 30-35 °C. Despues de aplicar la capa de sellado, se 10 descargaron los microgranulos y se tamizaron a traves de mallas de 1OO0 p y 425 p y se volvieron a cargar las esferas mayores de 425 p y menores de 1000 p en la procesadora de lecho fluidizado. Mientras tanto, se preparo una solucion de revestimiento enterico mezclando citrato de trietilo y monoestearato de glicerilo con agua que habfa sido calentada a 65 °C y mezclando despues esta solucion con "EUDRAGIT® L 30D-55". A continuacion, se pulverizo la solucion de revestimiento enterico resultante sobre las esferas estratificadas en una procesadora de 15 lecho fluidizado, a una temperatura de lecho 30-35 °C, hasta que se estratifico toda la solucion de revestimiento enterico sobre las perlas. Sobre la base de los resultados del ensayo de HPLC que indico que la composicion de polfmero de proantocianidina estaba presente en una concentracion de 52,9 %, se cargaron a mano las perlas con revestimiento enterico en una capsula de gelatina de cubierta dura de tamano 0 para proporcionar una dosis de 250 mg y despues se empaquetaron en botes de PAD adecuados con una tapa revestida por induccion con calor.
20 TABLA 1: FORMULA DE LOTE
Producto: Perlas de pohmero de proantocianidina con revestimiento enterico
Tamano de lote: 578,0 g
Materia prima
Cantidad utilizada por lote
Esferas de azucar desiguales, NF (40/60) 1
100,0 g
Composicion de poKmero de proantocianidina
372,8 g
Hidroxipropilmetil celulosa E5, USP (K29/32)
8,7 g
Opadry transparente (YS-1-19025A)
2,9 g
"EUDRAGIT® L 30D-55" (30 % solidos)
279,4 g
Citrato de trietilo, NF
8,4 g
Monoestearato de glicerilo
1,4 g
Agua, USP (Eliminada durante el tratamiento)
1284,8 g
ib. perlas con revestimiento enterico encapsuladas
A continuacion, se describe la formula y los procedimientos utilizados para preparar formulaciones de perlas con revestimiento enterico encapsuladas que no contienen esferas de azucar desiguales. Una formulacion contiene 83,3 25 % p/p de composicion de pohmero de proantocianidina, 0,5 % p/p de Opadry transparente, 14,5 % p/p de
"EUDRAGIT® L 30D-55", 1,9 % p/p de citrato de trietilo y un 0,34 % de monoestearato de glicerilo.
Primero, se aplico una capa de sellado sobre las perlas con una solucion al 5% de Opadry transparente en una procesadora de lecho fluidizado Aerornatic MP-1 de 16 litros con una columna Wurster de 50 mm. Los parametros del revestimiento para la aplicacion de la capa de sellado fueron una temperatura de entrada de 50°C a 60°C, una 30 temperatura de salida de 25°C a 40°C, un volumen de aire de 30 a 40 CMH, una velocidad de pulverizacion de 6 a 12 gramos por minuto y una presion del aire de 2,5 Bar. Despues de aplicar la capa de sellado, se descargaron las perlas y se tamizaron para obtener perlas mayores de 425 p y menores de 1000 p. Se volvieron a cargar las perlas de tamano apropiado en la procesadora de lecho fluidizado para aplicar el revestimiento enterico. Para cada 1000 gramos de las perlas de la composicion de polfmero de proantocianidina, se preparo una suspension de 35 revestimiento enterico a partir de 81i,97 gramos de "EUDRAGIT® L 30D-55", 24,36 gramos de citrato de trietilo, 4,36 gramos de monoestearato de glicerilo y 248,55 gramos de agua purificada. Se preparo la suspension agitando suavemente la suspension de "EUDRAGIT® L 30D-55" de forma continua y, en un recipiente por separado, suspendiendo y homogenizando el citrato de trietilo y el talco en agua purificada. A continuacion, se anadio la mezcla de citrato de trietilo/talco a la suspension de "EUDRAGIT® L 30D-55", y se agito la dispersion de 40 revestimiento resultante durante el procedimiento de pulverizacion para evitar la sedimentacion. Se revistieron las perlas en una procesadora de lecho fluidizado con los siguientes parametros: la temperatura de entrada fue 42 °C a 47 °C; la temperatura de salida fue de 28 °C a 34 °C; el volumen del aire fue 30-40 CMH; la velocidad de pulverizacion fue 612 gramos/minuto; y la presion del aire fue 2,5 Bar. Se cargaron las perlas con revestimiento enterico resultantes en una capsula de gelatina de cubierta dura de tamano 0.
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ic. particulas de polvo y granulos con revestimiento enterico
A continuacion, se describe un procedimiento para formular la composicion de poKmero de proantodanidina como polvo o granulos con revestimiento enterico (microesferas con un diametro de 300500m) o bien en capsulas de gelatina de cubiertas duras o bien suspendido en una solucion oral. Se preparan las partfculas de polvo de la composicion de polfmero de proantocianidina por mezclado del polvo con alta cizalla de la composicion de polfmero de proantocianidina e hidroxipropilmetil celulosa en una mezcladora/granuladora de alta velocidad. Se preparan los granulos de la composicion de polfmero de proantocianidina por pulverizacion de polivinil pirrolidona sobre el polvo en la mezcladora/granuladora de alta velocidad de manera que las particulas en polvo se aglomeran para formar granulos mas grandes. Utilizando un equipo de lecho fluidizado, se revisten los granulos o el polvo con una capa de sellado de Opadry transparente (mezclado con agua) y despues se aplica el revestimiento enterico "EUDRAGIT® L 30D" como una dispersion acuosa que contiene 30 % p/p de sustancia polfmero de metacrilato deshidratado, al que se anade 0,7 % de lauril sulfato sodico NF (SLS) y 2,3 % de polisorbato 80 NF (Tween™ 20) como emulsionantes, a lo que se anaden plastificantes, citrato de trietilo y monoestearato de glicerilo, para mejorar la elasticidad del revestimiento. La composicion final del polvo con revestimiento enterico es 81,8 % p/p de la composicion de polfmero de proantocianidina, 1,5 % p/p de hidroxipropilmetil celulosa, 0,5 % p/p de Opadry transparente, 14,5 % p/p de "EUDRAGIT® L 30D", 1,45 % p/p de citrato de trietilo, y 0,25 % p/p de monoestearato de glicerilo. La composicion final de los granulos con revestimiento enterico es 81,8 % p/p de composicion de polfmero de proantocianidina, 10 % de polivinil pirrolidona, 1,5 % p/p de hidroxipropilmetil celulosa, 0,5 % p/p de Opadry transparente, 14,5 % p/p de "EUDRaGiT® L 30D", 1,45 % p/p de citrato de trietilo y 0,25 % p/p de monoestearato de glicerilo.
Se pueden cargar los granulos o particulas de la composicion de polfmero de proantocianidina con revestimiento enterico en una capsula de gelatina de cubierta dura en una cantidad que proporcione una dosis adecuada.
Tambien se pueden suspender las particulas de polvo o Ios granulos de la composicion de polfmero de proantocianidina con revestimiento enterico en una solucion para administracion oral, en particular para administracion pediatrica. La solucion de suspension se prepara humedeciendo 2 gramos de hidroxipropilmetil celulosa en 97,8 ml de agua destilada y 0,2 gramos de Tween™ 80; mezclando esta preparacion hasta que queda homogenea por sonicacion, calentando la solucion a 40 0C y agitandola durante tres horas; y a continuacion, anadiendo Ios granulos o partfculas de polvo de la composicion de polfmero de proantocianidina con revestimiento enterico a la solucion homogenea.
id. comprimidos con revestimiento enterico
A continuacion, se describe un procedimiento para formular la composicion de polfmero de proantocianidina con un diluyente como comprimidos con revestimiento enterico. Para cada comprimido de 350 mg, se granulan 250 mg de la composicion de polfmero de proantocianidina con 7 mg de carboximetil celulosa sodica reticulada ("AC-DI- SOLTM") y suficiente masa de celulosa microcristalina ("AVICELTM PH 200/300") para obtener una masa total de 350 mg. Se mezclan estos ingredientes durante 20 a 30 minutos en una mezcladora V. Al cabo de 20 a 30 minutos de mezclado, se anaden 1,75 mg de estearato de magnesio y se combina la mezcla durante 4 a 5 minutos mas. Se comprime el granulado resultante sobre una prensa para tabletas rotatoria utilizando troqueles concavos de 5/16 pulgadas. Se aplica sobre Ios comprimidos una mezcla revestimiento enterico preparada a partir de 250 gramos de "EUDRAGIT® L 30D-55", 7,5 gramos de citrato de trietilo, 37,5 gramos de talco y 205 gramos de agua. A continuacion, se colocan Ios comprimidos una revestidora de bombo perforada (p.ej. el sistema "ACCELACOTATm") y se pone en rotacion a 15 rpm a 40 °C. Se pulveriza la formulacion de revestimiento enterico utilizando las siguientes condiciones: temperatura del aire de entrada 44 °C-48 °C, temperatura del aire de salida 29 °C-32 °C, temperatura de producto 26 °C-30 °C, una tobera mezcladora de 1 mm, velocidad de bombo de 30 a 32 rpm, flujo de aire de 30-32 CFM y presion de pulverizado de 1,37 bar (20 psi). Finalmente, se curan Ios comprimidos durante 30 minutos mientras el bombo gira a 15 rpm con una temperatura del aire de entrada de 60 °C y, a continuacion, despues de apagar el calor, se hacen girar Ios comprimidos a 15 rpm hasta que se enfnan Ios comprimidos a temperatura ambiente.
ie. comprimidos directamente comprimidos con revestimiento enterico
Se llevo a cabo un procedimiento para formular la composicion de polfmero de proantocianidina sin diluyente como comprimidos con revestimiento enterico, tal como se describe a continuacion. Se produjo la composicion de polfmero de proantocianidina directamente comprimible de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo IF, mas adelante. Se prepararon comprimidos de 125 mg mezclando 99,6 % p/p de la composicion de polfmero de proantocianidina directamente comprimible con 0,40 % p/p de estearato de magnesio durante dos minutos y a continuacion, se comprimio directamente el material en comprimidos de 125 mg en una prensa rotatoria utilizando troqueles concavos normales redondos de % pulgadas de diametro para obtener una dureza de comprimido de 4-10 Kp.
Se sometieron a ensayo Ios comprimidos nucleo y se observo que teman una dureza media (n=10) de 4-10 Kp, una friabilidad (n=20) de menos de 0,7 %, un peso de comprimido medio (n=10) de 125 mg ±7 mg, un grosor medio (n=10) de 3,9 a 4,1 mm, y un tiempo de disgregacion (n=6) no superior a 20 minutos.
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Se preparo la dispersion de revestimiento mezclando, por cada 100 gramos de comprimidos, 22,22 gramos de una suspension al 30 % p/p de "EUDRAGIT ® L 30D-55", mantenida en suave agitacion con una mezcla de 0,67 gramos de citrato de trietilo, 1,67 gramos de talco y 20,44 gramos de agua purificada que habfa sido mezclada hasta quedar homogenea. Se agito de manera continua la dispersion de revestimiento para evitar su sedimentacion.
Se revistieron los comprimidos (en lotes de 100.000) con la dispersion de revestimiento en un bombo Compu-Lab 24 pulgadas/30 l. Se sacudieron los comprimidos en el bombo a una velocidad de 3-5 rpm y se precalentaron a una temperatura de 35°C a 40 °C. Se aplico la dispersion del revestimiento enterico sobre los comprimidos para una ganancia de peso de 6 % a 8 % con los siguiente parametros: una temperatura de entrada de 45 °C a 65 °C; una temperatura de salida del aire de 27 °C a 34 °C; una temperatura de producto de 28° C a 32 °C; una velocidad del bombo de 8-14 rpm; un flujo de aire de 180 a 240 CHM; una presion de pulverizacion del aire de 0,68 - 1,37 bar (1020 psi -libras por pulgada cuadrada); una velocidad inicial de pulverizacion de 3 a 4 gramos/min/kg; y una velocidad de pulverizacion final de 8 gramos/min/kg. A continuacion, se curaron los comprimidos durante 30 minutos en el bombo con una temperatura de entrada de 45 °C a 50 °C y una velocidad del bombo de 3 a 5 rpm. Finalmente, se dejo enfriar los comprimidos a temperatura ambiente en el bombo a una velocidad del bombo de 3 a 5 rpm. Se cargaron 4 de los comprimidos de 125 g en una capsula de gelatina de color naranja sueco opaco de tamano 0.
Se sometieron a ensayo los comprimidos de la composicion de polfmero de proantocianidina con revestimiento enterico para determinar la uniformidad del contenido, la liberacion de farmaco, el analisis microbiologico y la estabilidad y se llevaron a cabo tambien algunas pruebas analtticas durante el procedimiento. En los estudios de estabilidad, la composicion del polfmero de proantocianidina permanecio estable al cabo de seis meses de almacenamiento a temperatura ambiente, asf como en condiciones aceleradas de temperatura y humedad. Finalmente, se sometieron a ensayo los comprimidos nucleo y se observo que teman una dureza media (n=10) de 410 Kp, friabilidad (n=20) de menos de 0,7 %, un peso de comprimido medio (n=10) de 125 mg ± 7 mg, un grosor medio (n=10) de 3,9 a 4,1 mm, y un tiempo de disgregacion (n=6) de no mas de 20 minutos.
1F. comprimidos directamente comprimidos con revestimiento enterico
Se llevo a cabo la formulacion de la composicion de polfmero de proantocianidina, sin diluyente como comprimidos con revestimiento enterico tal como se describe a continuacion. Se aislo la composicion de polfmero de proantocianidina directamente comprimible tal como se describe en Ejemplo 2, mas adelante. Se prepararon los comprimidos nucleo triturando 250 mg de la composicion de polfmero de proantocianidina por comprimido (aproximadamente 16 kg en total) en una maquina Quadro Comil con un tamiz 024R (30 de malla) y mezclando despues la composicion triturada en una mezcladora doble de cascara de 56,6 litros (2 pies cubicos) Patterson Kelley. Se anadio 1 mg de estearato de magnesio (Spectrum Quality Products, Inc., New Brunswick, N.J.) por comprimido a la composicion en la mezcladora y se mezclo durante 2 minutos. A continuacion, se comprimio la mezcla en comprimidos de 251 mg (que conteman 250 mg de la composicion de polfmero de proantocianidina) en una prensa de tabletas rotatoria hasta una dureza del comprimido de 8-15 Kp y una friabilidad de menos de 0,5 %.
Se preparo la dispersion de revestimiento mezclando primero, en un primer recipiente, 25 g (7,5 g solidos) de dispersion "EUDRAGIT® L 30D-55" (HuIs America, Inc., Somerset, N.J.) (peso dado por cada 115 gramos de comprimidos revestidos). Se preparo la dispersion del pigmento anadiendo sucesivamente y con agitacion constante en un segundo recipiente 39,59 g de agua purificada, 3,30 gramos de talco (AlphafilTM 500) (Whittaker, Clark & Daniels, Inc., South Plainfield, N.J.), 6,06 g (3,15 g solidos) de dispersion blanca (pigmento) (Warner-Jenkinson, Inc., St. Louis, Mo.), y despues 1,05 g de citrato de trietilo (Morflex, Inc., Greensboro, N.C.). A continuacion, se homogeneizo la mezcla durante 15 minutos o hasta que quedo homogenea. Mientras se agitaba lentamente, se anadio la dispersion de pigmento a la dispersion de "EUDRAGIT® L 30D-55" y despues se agito durante 30 minutos antes de la pulverizacion. Se mantuvo en agitacion durante el procedimiento de pulverizacion para evitar la sedimentacion.
Se revistieron Ios comprimidos en lotes de 50.000 en un bombo Compu-Lab 24 pulgadas/30 l con Ios siguientes ajustes: 0,68 - 1,37 bar (10-20 psi) de presion del aire de atomizacion; 35 °C-60 °C temperatura del aire de entrada en el bombo; 12,7 a 15,24 cm (5 a 6 pulgadas) de distancia de la punta de la tobera al lecho del comprimido; y 4/2 separaciones/toberas. Despues de introducir Ios comprimidos en el bombo, se sacudio el bombo a una velocidad de 3 a 5 rpm y se calento a 40 °C. A continuacion, se pulverizaron Ios comprimidos para una ganancia de peso de 11 a 13 % con Ios siguientes parametros: 27 °C-33 °C de temperatura de salida objetivo (para alcanzarla a Ios diez minutos de pulverizacion), velocidad del bombo de 8 a 12 rpm; flujo de aire 180-240 CFM; y una velocidad de pulverizacion de 2-5 g/min/kg. Despues de conseguir la ganancia de peso deseada, se apago el calor y se sacudio el bombo a 3-5 rpm hasta que Ios comprimidos se enfriaron por debajo de 30 °C.
Se encapsularon Ios comprimidos en capsulas de gelatina DB de color naranja sueco opaco tamano AA (Capsugel, Greenwood, S.C.).
Se produjeron tambien comprimidos de 500 mg tal como se ha descrito, con la excepcion de que cada revestimiento fue realizado en lotes de 25.000 comprimidos para una ganancia de peso de 8 a 10 %.
Ejemplo 2: AISLAMIENTO DE COMPOSICION DE POL^MERO DE PROANTOCIANIDINA DIRECTAMENTE
comprimible
Se aislo una composicion de pokmero de proantodanidina directamente comprimible (utilizada para preparar las formulaciones de los EJemplos IE y IF anteriores) del latex de la planta Croton lechleri del siguiente modo:
5 Se mezclaron 460 litros de latex de Croton lechleri con 940 litros de agua purificada durante diez minutos y a continuacion, se deJo en reposo durante toda la noche (12 horas) a 4°C. Se bombeo el sobrenadante roJo en un tanque de retencion y se descarto el residuo. A continuacion, se extraJo el sobrenadante con 200 litros de n-butanol por mezclado durante diez minutos y despues se deJo que se separaran las fases. Se descarto la fase de n-butanol y se extraJo la fase acuosa dos veces mas con 200 litros de n-butanol cada vez. Despues de la extraccion, se 10 concentro la fase acuosa por ultrafiltracion utilizando una membrana de Ifmite IkD (una membrana de celulosa con baJa union de protema), y a continuacion se seco el material retenido en una secadora de bandeJa a aproximadamente 37°C (±2°C).
Para la purificacion por cromatograffa de columna, se disolvieron 6 kg del extracto secado en 75 litros de agua purificada y se agito durante 90 minutos. Se cromatografio el material disuelto en un sistema de cromatograffa de 15 dos columnas que consisffa en una columna de CM-Sefarosa de 35 litros (una resina de intercambio cationico debil) y una columna de L-20 de70 litros (una resina de exclusion de tamano) conectadas en serie. Se cargo el material en la columna de CM-Sefarosa, se lavo con 140 litros de agua purificada y, a continuacion, se eluyo en una columna de LH-20 con 375 litros de acetona al 30 %. En este punto, se desconectaron las dos columnas y se eluyeron las composiciones de polfmero de proantocianidina de la columna de LH-20 con 250 litros de acetona al 45 %. Se 20 recogieron las fracciones en botes de 10 litros y se llevo un seguimiento con un detector de UV a 460 nm. Se agruparon las fracciones que conteman material que tema una absorbancia detectable a 460 nm y se concentraron por ultrafiltracion utilizando una membrana de Ifmite 1 kD (una membrana de celulosa con baJa union de protema). Se seco el material retenido utilizando un evaporador rotatorio en un bano de agua a aproximadamente 37°C (±2°C).
Se sometio a ensayo la composicion de poffmero de proantocianidina para determinar su compresibilidad directa. Se 25 colocaron porciones de 250 mg de la composicion de polfmero de proantocianidina, en ausencia de aglutinantes o excipientes, en una maquina de comprimir y a continuacion, se prenso en comprimidos de diversos grosores (es decir, cuanto mayor fue la presion sobre la composicion para formar un comprimido con ella, mas fina fue el comprimido resultante). A continuacion, se determino la dureza de los comprimidos a traves de una prueba de dureza convencional. Se determino la friabilidad de los comprimidos que teman una dureza de 8-15 kp tal como se 30 describe en USP 23 <1216>. La friabilidad fue inferior a 0,5 % de perdida de peso.
Ejemplo 3: COMPONENTES, COMPOSICION Y FABRICACION DE UN MEDICAMENTO
3a. medicamento
El medicamento, crofelemer, consiste en un comprimido(s) de 125 mg con revestimiento enterico, encapsulado en una capsula de gelatina naranJa sueco opaco de tamano 00 y rellenada de nuevo con celulosa microcristalina. Cada 35 capsula contiene 1, 2, o 4 comprimidos con revestimiento enterico. El comprimido consiste en 99,93 % de crofelemer y 0,07 % de estearato de magnesio y esta revestido con un copoffmero de acido metacfflico.
3b. componentes de producto de fArmaco
Crofelemer esta distribuido por Napo Pharmaceuticals, Inc., y se fabrica en conformidad con las Buenas Practicas de Fabricacion actuales (cGmP). El estearato de magnesio es el fabricado por Mallinckrodt (o equivalente) y satisface 40 las especificaciones para el estearato de magnesio descritas en 27 uSp/NF. El estearato de magnesio tiene la certificacion del fabricante sobre su origen de fuente vegetal. La celulosa microcristalina es la fabricada por FMC (o equivalente) y satisface las especificaciones para celulosa microcristalina descritas en 27 USp/NF. Se emplea celulosa microcristalina tanto de alta densidad como de baJa densidad. El copolfmero de acido metacfflico es el fabricado por DeGussa con el nombre comercial Eudragit® (L30-D55) y satisface las especificaciones para el 45 copolfmero de acido metacfflico, tipo C, descritas en 27 USp/NF. El citrato de trietilo es el fabricado por Morflex (o equivalente) y satisface las especificaciones para el citrato de trietilo descritas en 27 USp/NF. El talco es el fabricado por Whittaker, Clark and Daniels (o equivalente) y satisface las especificaciones para talco descritas en 27 USp/NF. El agua purificada es la suministrada por el fabricante de medicamentos y satisface las especificaciones para agua purificada descritas en 27 USp/NF. Las capsulas de gelatina dura de tamano 00, de color naranJa sueco opaco y las 50 tapas son los suministrados por Capsugel, Inc. (Greenwood, SC). El fabricante certifica que las capsulas estan fabricadas de gelatinas que satisfacen los requerimientos del Formulario Nacional actual (NF) para gelatina en conformidad con cGMP.
3c. composicion de medicamento
En la Tabla 2 y la Tabla 3, se describen la composicion de los nucleos de comprimido y el comprimido con 55 revestimiento enterico, respectivamente. Se ajusta la cantidad de crofelemer y estearato de magnesio sobre la base de la potencia anhidra de la sustancia farmaco, que corrige el contenido en humedad del crofelemer. La ganancia de peso tras el revestimiento es aproximadamente 1o %. Los intervalos de tamano de lote clmico oscilan entre 100.000
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y 150.000 de comprimidos con revestimiento enterico. A continuacion, se colocan 1, 2, o 4 comprimidos con revestimiento enterico en una capsula de tamano 00 y se vuelven a rellenar con celulosa microcristalina para ajustar los pesos de cada concentracion de capsula y el placebo.
Tabla 2: Composicion de medicamento nucleos de comprimido de 125 mg
Ingrediente
Calidad Fin Composicion cuantitativa mg/dosis unitaria teorico
Crofelemer
cGMP Activo 99,93 % 125 mg
Estearato de magnesio
27 USP/NF Lubricante 0,07 % 0,13 mg
Total
100 % 125,13 mg
Tabla 3: Composicion de medicamento con revestimiento enterico. Comprimidos de 125 mg
Ingrediente
Calidad Fin Composicion cuantitativa mg/dosis unitaria teorico
Comprimido de crofelemer
cGMP Activo 90,0 % 125,13 mg
Eudragit® L- 30 D55
27 USP/NF Revestimiento 7,4 % 34,5 mg (10,4
Citrato de trietilo
27 USP/NF Plastificante 0,8 % 1,05 mg
Talco
27 USP/NF Dispersion 1,8 % 2,6 mg
Agua purificada*
27 USP/NF Disolvente n/a* 21,9 mg
Total
100 % 136,4 mg
*El agua purificada se elimina durante el procedimiento
3d. procedimiento de fabricacion del medicamento
i. fabricacion de nucleo de comprimido
Antes de la fabricacion se pone a disposicion una cantidad suficiente de crofelemer y estearato de magnesio, sobre la base de la potencia de crofelemer, en condiciones anhidras para ajustar la cantidad de humedad. Se introduce crofelemer en la mezcladora y se tamiza el estearato de magnesio para anadirlo despues al crofelemer. Se mezclan crofelemer y estearato de magnesio, se toma una muestra de la mezcla representativa y se determina el rendimiento. El rendimiento debe estar comprendido entre 100 ± 3 %. No se determina la uniformidad de la mezcla, salvo que sea necesario, ya que la mezcla es 99,9 % activa. Se comprime directamente la mezcla en una prensa de tabletas rotatoria, utilizando troqueles concavos redondos de l/a pulgada. Se desempolva los nucleos de comprimido acabados y se colocan en un recipiente en espera de revestimiento. Antes de comenzar el ciclo de fabricacion, se realizan ciclos de pre-produccion para ajustar la velocidad y la compresion de la prensa para satisfacer los objetivos de peso del nucleo de comprimido, grosor y dureza. Asimismo, se mide la friabilidad y la disgregacion. Durante el ciclo de fabricacion, se toman muestras de nucleos de comprimido a intervalos periodicos para asegurar que los comprimidos siguen satisfaciendo los objetivos de peso de comprimido, grosor y dureza. Se toman nucleos de comprimido representativos al principio, en medio y al final del ciclo de produccion para la realizacion de pruebas adicionales de dureza, grosor, peso, friabilidad y disgregacion. El peso medio del nucleo de comprimido debe estar dentro de un ±5 % del peso objetivo del nucleo de comprimido. Se reconcilia numero de nucleos de comprimido, nucleos de comprimido muestra, residuos de nucleo de comprimido y residuos de la mezcla y se calcula el porcentaje contabilizable. El porcentaje de contabilidad no debe ser menos de 95 % ni mas de 103 %. A continuacion, se presenta un esquema del procedimiento de fabricacion de un nucleo de comprimido.
Esquema de procedimiento de fabricacion de un nucleo de comprimido
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ii. revestimiento de nucleo de comprmido
Se calcula la cantidad de Eudragit®, citrato de trietilo, talco y agua purificada y se ponen a disposicion sobre la base de una ganancia de peso nominal de nucleo de comprimido de 10 %. Se carga agua purificada en un recipiente adecuado equipado con una mezcladora de alta cizalla. Se anaden el citrato de trietilo y talco al recipiente y se mezcla hasta que queda homogeneo. En un recipiente por separado, equipado con una mezcladora de helice, se carga la dispersion de Eudragit® y se mezcla. Se anade el citrato de trietilo y la dispersion de talco a la dispersion de Eudragit® y se agita de forma continua a lo largo del procedimiento de pulverizacion. Se ajustan los parametros de la maquina revestidora de bombo pertinentemente y se cargan las Imeas con la dispersion de revestimiento. Se cargan los nucleos de comprimido en el bombo de revestimiento y se calienta a entre 35 y 40°C al mismo tiempo que se sacude el bombo de revestimiento. Una vez que se alcanza temperatura, se registra el peso medio de los nucleos de comprimido y se calcula el peso de comprimido revestido objetivo. A continuacion, se pulverizan los nucleos de comprimido y se comprueba su peso de forma periodica hasta satisfacer la ganancia de peso objetivo. Se lleva un seguimiento a intervalos frecuentes de la velocidad de pulverizacion objetivo (4 a 8 g/min/kg de los nucleos de comprimido), la temperatura de salida objetivo (35 a 40°C) y la temperatura de entrada. Se curan los comprimidos durante 30 minutos a entre 45 y 50°C y despues se enfnan. Se toman muestras con revestimiento enterico representativas para las pruebas. El peso medio del comprimido con revestimiento enterico debe estar dentro de un ±5 % del peso objetivo del comprimido con revestimiento enterico.
Se determina el peso de los comprimidos con revestimiento enterico, las muestras de comprimido con revestimiento enterico y la cantidad teorica de comprimidos con revestimiento enterico y se calcula el porcentaje de rendimiento contabilizable. El porcentaje de rendimiento contabilizable no debe ser inferior a 95 % ni superior 103 %. A continuacion se ilustra un procedimiento de revestimiento por pulverizacion de un nucleo de comprimido.
Esquema de procedimiento de revestimiento por pulverizacion de un nucleo de comprimido
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iii. fabricacion de comprimidos con revestimiento enterico encapsulados
Se ponen a disposicion por separado los comprimidos con revestimiento enterico y celulosa microcristalina para la encapsulacion de cada concentracion de capsula. Se calcula la cantidad de celulosa microcristalina que se va a
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encapsular para conseguir un peso de capsula nominal de 600 a 800 mg dependiendo de la forma de dosificacion exacta (125 mg, 250 mg, o 5o0 mg). Se calcula el peso medio de las capsulas sobre la base de una media de 100 capsulas. Se rellenan las capsulas utilizando una maquina para encapsular semiautomatica provista de piezas de recambio de tamano 00 y se ajusta para entregar una cantidad apropiada de comprimidos y celulosa microcristalina. Se realizan ciclos de pre-produccion para ajustar el peso de carga de la bandeja, el numero de vueltas de la apisonadora, y el numero de veces de apisonamiento para satisfacer el peso de capsula en bruto objetivo (la cubierta de capsula mas los comprimidos y la celulosa microcristalina). Se prepara cada bandeja colocando los cuerpos huecos de capsula en la bandeja de capsula. Se rellena cada cuerpo hueco de capsula con la cantidad objetivo de comprimidos y celulosa microcristalina para conseguir el relleno objetivo. Se colocan las tapas sobre los cuerpos y se cierran. Se retiran las capsulas de la bandeja y se desempolvan. Se recoge la capsula compuesta de cada bandeja y se pesa para la prueba durante el procedimiento y de estabilidad final. El peso medio de la capsula esta dentro del ±5 % del peso objetivo de la capsula. A continuacion, se repite el procedimiento hasta rellenar el numero de capsulas deseado. Se recogen las capsulas danadas, el residuo de comprimidos con revestimiento enterico y el residuo de celulosa microcristalina para la reconciliacion de producto final. Se env^a un compuesto de las capsulas acabadas para la prueba de estabilidad. Se reconcilia el numero de capsulas acabadas, de capsulas de muestra, de capsulas danadas y de residuo de sustancia de farmaco y se calcula el porcentaje contabilizable. El porcentaje contabilizable no debe ser inferior a 95 % ni superior a 103 %. A continuacion, se muestra un esquema de la encapsulacion de comprimidos con revestimiento enterico.
Esquema de encapsulacion de comprimidos con revestimiento enterico
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ejemplo 4: efecto de la composicion de polimero de proantocianidina con revestimiento enterico en pacientes con sindrome de intestino irritable con predominio de diarrea
4a. tratamiento
El estudio consistio en un estudio de 16 semanas, multicentrico, Fase 2, aleatorizado, doble ocultacion, controlado con placebo en sujetos con smdrome de intestino irritable con predominio de diarrea (d-SII). Se asigno de forma aleatoria doscientos cuarenta y seis (246) pacientes, que se ajustaban a la definicion de d-SII segun los criterios de diagnostico de Roma II de SII a cuatro grupos: placebo, 125 mg dos veces al d^a, 250 mg dos veces al dfa y 500 mg dos veces al dfa. El estudio consistio en un penodo de exploracion sin tratamiento de 2 semanas, un penodo de tratamiento con ocultacion de 12 semanas, seguido de un penodo de seguimiento sin tratamiento de 2 semanas.
Durante el penodo de exploracion de 2 semanas, los pacientes registraron diariamente informacion sobre sus smtomas de d-SII mediante un sistema telefonico de tonos diariamente. Dicha informacion incluyo datos sobre el dolor y las molestias abdominales, la frecuencia de defecacion, la consistencia y la urgencia. Si el sujeto segma ajustandose a los criterios de inclusion al final del penodo de exploracion, y la informacion recogida en el diario durante el penodo de exploracion indico que presentaban d-SII activo [frecuencia de defecacion diaria media > 2; puntuacion de dolor > 1; consistencia de las heces > 3 (escala de Lickert de 5 puntos para el dolor y la consistencia)], los pacientes fueron asignados aleatoriamente a uno de cuatro grupos de acuerdo con el esquema de aleatorizacion central generado por ordenador.
Durante el penodo de tratamiento con doble ocultamiento de 12 semanas, Ios pacientes siguieron registrando de forma diaria y semanal las evaluaciones a traves de un sistema telefonico de tonos diariamente, previas instrucciones. Se paso consulta a Ios pacientes cada 4 semanas durante el penodo de tratamiento para evaluar el estudio, momento en el cual recibieron medicacion de estudio adicional.
5 Durante el penodo de seguimiento sin tratamiento de 2 semanas, Ios pacientes continuaron registrando de forma diaria y semanal una evaluacion.
Resultados:
No hubo episodios adversos serios relacionados con el farmaco. Los indices de episodios adversos fueron similares en todos Ios grupos de dosis, tal como se muestra en la Tabla 4. No hubo diferencias relacionadas con farmaco o 10 relacionadas con la dosis en estrenimiento.
Tabla 4: Resumen de episodios adversos1
Placebo 125 mg dos veces dfa 250 mg dos veces dfa 500 mg dos veces dfa
No. Pacientes/Grupo
61 62 59 62
No. Pacientes con > 1 EA
14 12 15 15
No. de EA de Gl
10 10 10
Episodio Gl
Distension abdominal
0 1 0 1
Dolor abdominal
1 2 1 2
Abdomen sensible
0 0 1 0
Estrenimiento
1 3 2 1
Diarrea
1 2 1 0
Boca seca
0 0 0 2
Eructacion
0 0 0 1
Flatulencia
1 1 3 1
Hematoquecia
0 0 1 0
Hemorroides
0 1 0 0
Nausea
3 0 1 1
Urgencia
0 0 0 1
No. de otros EA
11 12 15 14
Otros episodios (> 1EA/grupo)
Mareo
1 0 3 0
Cefalea
2 2 1 3
Ansiedad
2 0 0 1
Insomnio
0 0 2 1
Sarpullido
1 2 0 0
1 posiblemente, probablemente o quiza relacionados.
En general, crofelemer 125 mg dos veces al d^a, tal como se muestra en la Tabla 5, presento una respuesta coherente entre la mayona de Ios criterios de valoracion de eficacia en mujeres. Parecio haber una menor eficacia 15 en Ios hombres; sin embargo, el tamano del grupo era demasiado reducido (13-16/grupo) como para analizarlo por separado. Dado que crofelemer no produjo estrenimiento, las puntuaciones acerca de la consistencia se aproximaron a Io normal y no fueron diferentes a las de placebo. En todos Ios demas criterios de valoracion (frecuencia, urgencia, alivio adecuado y dolor) se observo una mejora de la actividad de un mes a otro, y durante el penodo de seguimiento sin tratamiento de 2 semanas Ios smtomas empezaron a acercarse a Ios niveles basales 20 segun Io esperado. Crofelemer 500 mg dos veces al dfa tambien tuvo un efecto estad^sticamente significativo con respecto al dolor (0,48 de disminucion en la puntuacion de dolor; 22,44 % de aumento de Ios dfas sin dolor). Hubo valores atfpicos de la enfermedad en 5 mujeres (tuvieron >9 defecacion/dfa en el momento basal y hubo >3 de desviaciones tfpicas en comparacion con la frecuencia media de defecacion de todos las pacientes de sexo femenino asignadas aleatoriamente) que no eran representativas de la poblacion con d-SII utilizada en este estudio, 25 y fueron retiradas de Ios analisis presentados en este resumen.
5
10
15
20
25
30
35
Tal como se muestra en la Tabla 6, crofelemer a 250 mg y 500 mg dos veces al d^a tuvo un efecto apenas superior en la frecuencia y la consistencia que el grupo con placebo. Los sujetos tratados con crofelemer 500 mg dos veces al dfa tuvieron mas de la mitad de aumento medio de defecciones al dfa en frecuencia de defecacion en comparacion con el placebo; la consistencia media de las heces fue 0,22 puntos mayor (mas cercana a la consistencia suelta) en comparacion con el placebo.
Tabla 5: Eficacia de Crofelemer 125 mg dos veces al dfa en mujeres
Criterio de valoracion (A con respecto a Placebo)
Resultadosl
Puntuacion de consistencia
-0,03
Frecuencia (defecacion Ma)
-0,7
Dfas sin urgencia
11,2 %
Puntuacion del dolor
-0,42
Dfas sin dolor
12,76 %*
Alivio adecuado
16 %
1Resultados mes 3; analisis de casos observados, habiendo sacado de todos los grupos los casos atipicos de la enfermedad (valor basal medio de frecuencia >9 defecacionMa). *estadfsticamente significativo a p<0,05.
Tabla 6: Efectos de Crofelemer 250 y 500 mg dos veces al dfa en la consistencia de las heces y la frecuencia de
defecacion
Criterio de valoracion (A con respecto al Placebo)
250 mg dos veces al dia1 500 mg dos veces al dia1
Puntuacion de consistencia
0,19 0,22
Frecuencia (defecacion/dfa)
0,24 0,60
1 resultados del mes 3; analisis de casos observados, habiendo sacado de todos los grupos los casos atfpicos de la enfermedad (valor basal medio de frecuencia >9 defecacionMa).
Tal como se puede apreciar en la Figura 4, las pacientes de sexo femenino tratadas con crofelemer 125 mg dos veces al dfa presentaron un descenso clmicamente significativo de la frecuencia de defecacion. El uso de crofelemer condujo a un descenso de mas de un movimiento intestinal al dfa. La mejora de mes a mes en la frecuencia de la defecacion contrasto con el efecto del placebo disminuyendo en el mes dos, momento en el que los valores empezaron a aproximarse al valor basal. Cuando comenzo el penodo sin tratamiento al final del tercer mes, las pacientes dejaron de tomar crofelemer y el efecto empezo a alejarse, segun lo esperado.
Tal como se puede apreciar en la Figura 5, crofelemer produjo un aumento de los dfas sin urgencia. En el mes 3, se observo un aumento de 35,1 % de los dfas sin urgencia en el grupo de crofelemer frente a un aumento de 23,9 % de los dfas sin urgencia observado en el grupo de placebo. Se observo una mejora mes a mes de forma general. El efecto placebo alcanzo el maximo el mes dos y descendio de forma abrupta cuando los valores empezaron a aproximarse al valor basal. Cuando empezo el penodo sin tratamiento al final del mes tres, las pacientes dejaron de tomar crofelemer y el efecto empezo a alejarse segun lo esperado.
Tal como se puede apreciar en la Figura 6, la administracion de crofelemer produjo un aumento del porcentaje de pacientes que notificaron un alivio adecuado de los smtomas de d-SII. Dado que d-SII comprende un grupo de smtomas, el criterio de valoracion de alivio adecuado es una evaluacion global realizada por el paciente en cuanto al funcionamiento del tratamiento para solucionar los smtomas de d-SII. Crofelemer 125 mg dos veces al dfa causo un aumento del 16 % de alivio adecuado de los smtomas de d-SII en comparacion con el grupo de placebo. Segun el analisis, se produjo una mejora de mes a mes en la actividad de crofelemer, es decir, cuanto mas tiempo tomo el paciente crofelemer, mayor alivio de los smtomas se observo. Tal como se aprecio con otros criterios de valoracion, el efecto del placebo alcanzo el maximo en el mes dos y descendio despues.
El Sll con predominancia de diarrea se diferencia de muchas enfermedades intestinales funcionales por la mtima asociacion del dolor con los cambios en los habitos intestinales. Tal como queda definido en los Criterios para el diagnostico de Sll de Roma II, el dolor debe estar asociado con habitos intestinales anomalos y la mejora de los habitos intestinales debena estar asociada con una mejora del dolor. En este estudio, los autores de la invencion midieron el dolor segun una puntuacion en una escala de 5 puntos, en la que 0 era ausencia de dolor y 5 dolor agudo; asf como la presencia de dfas de dolor. Tal como se muestra en la Figura 4 y la Figura 5, las pacientes de sexo femenino tratadas con crofelemer (125 y 500 mg dos veces al dfa) presentaron un descenso clmica y estadfsticamente significativo (p<0,05) tanto en la puntuacion del dolor como en los dfas sin dolor. El efecto guarda bastante coherencia con lo observado en los resultados de la puntuacion del dolor semanales, tal como se presenta
en la Figura 6. Este efecto sobre el alivio del dolor fue Inesperado y sorprendente.
En conclusion, crofelemer a 125 mg dos veces al dfa fue seguro y su administracion tuvo como resultado una mejora en los criterios de valoracion de dolor, alivio adecuado, frecuencia y urgencia en sujetos de sexo femenino. Crofelemer a 250 y 500 mg dos veces al dfa fue seguro y, en comparacion con el placebo, parecio empeorar los 5 smtomas diarreicos de consistencia y frecuencia. Crofelemer a 125 y 500 mg dos veces al dfa produjo un descenso estadfsticamente significativo tanto en la puntuacion del dolor como en los dfas sin dolor en pacientes de sexo femenino con d-SII.
ejemplo 5: investigacion del mecanismo de accion de crofelemer
Para seguir investigando el mecanismo de accion de crofelemer, se evaluo crofelemer a 10 y 100 mg/ml en un panel 10 seleccionado de ensayos de liberacion de citoquina celular (ILIa; liberacion de PGE2 inducida por TNF-a e inducida por IL-1; IFN-y; IL-2, IL-4; IL-5; IL-6; IL-8; IL10 y TNF-a) y ensayos moleculares (ensayos de enzima COX-1 COX-2, y ensayos de union a receptor glucocorticoide, serotonina 5HT3, 6-opioide, K-opioide, p-opioide, y opioide no selectivo. Se sometio a ensayo crofelemer tambien en ensayos de citotoxicidad en correspondencia con ensayos de liberacion de citoquina inducida por ConA- y LPS-, asf como en correspondencia con ensayos de liberacion de pGE 15 inducida por TNF-ci- e IL-1-.
Crofelemer presento una inhibicion significativa (> 50 %) en los ensayos de liberacion de citoquina IFN-y; IL-2, IL-4; IL-6; IL-8; iL-10 y TNF-a asf como en los ensayos de liberacion de pGE2 inducida por TNF-a- e inducida por IL-1- a 10 y 100 mg/ml (es decir, todos los ensayos de liberacion de citoquina a excepcion de IL-5). Crofelemer tambien desplego una significativa actividad citotoxica en los ensayos de citotoxicidad de PGE2 inducida por ConA e inducida 20 por IL-1-, lo que indica que los ensayos de liberacion de citoquina mediada por ConA (IFN-y, IL-2, IL-4 y IL-10) y el ensayo de liberacion de PGE2 inducida por IL-1- se pueden deber a toxicidad general.
Asimismo, tanto 10 como 100 mg/ml de crofelemer causaron una inhibicion de 73 % y de 100 % en los ensayos de enzima COX1 y COX2 respectivamente.

Claims (9)

  1. reivindicaciones
    1. Crofelemer formulado para su administracion con una posolog^a de 50 mg al d^a a 750 mg al d^a para su uso en el tratamiento de dolor asociado con d-SII o molestias abdominales asociadas con d-SII.
  2. 2. El crofelemer para el uso de la reivindicacion 1, en el que el crofelemer se extrae de Croton spp. o de Calophyllum
    5 spp.
  3. 3. El crofelemer para el uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, en el que el crofelemer es crofelemer con revestimiento enterico.
  4. 4. El crofelemer para el uso de la reivindicacion 3, en el que el crofelemer se formula para administracion oral en una cantidad comprendida entre 50 mg al dfa y 750 mg al dfa.
    10 5. El crofelemer para el uso de la reivindicacion 4, en el que el crofelemer se formula para administracion en una
    cantidad de 250 mg al dfa.
  5. 6. El crofelemer para el uso de la reivindicacion 4, en el que el crofelemer se formula para administracion a 125 mg.
  6. 7. Una cantidad de crofelemer con proteccion enterica para su uso en el tratamiento de dolor o molestias abdominales asociadas con d-SII, en el que la cantidad esta comprendida entre 50 mg al dfa y 750 mg al dfa y el
    15 medicamento se formula para administracion oral.
  7. 8. La cantidad para el uso de la reivindicacion 7, en el que la cantidad de crofelemer es 250 mg al dfa.
  8. 9. La cantidad para el uso de la reivindicacion 7, en el que crofelemer se formula para administracion a 125 mg.
  9. 10. La cantidad para el uso de la reivindicacion 1 o 7, en el que el medicamento es para el tratamiento de una mujer.
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Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ITBO20050123A1 (it) 2005-03-07 2005-06-06 Alfa Wassermann Spa Formulazioni farmaceutiche gastroresistenti contenenti rifaximina
US20070254050A1 (en) 2006-05-01 2007-11-01 Quart Barry D Method for treatment of diarrhea-predominant irritable bowel syndrome
EP2061327B1 (en) * 2006-05-01 2016-10-05 Napo Pharmaceuticals, Inc. Compositions for treating or preventing inflammatory bowel disease
WO2007130892A2 (en) 2006-05-01 2007-11-15 Napo Pharmaceuticals, Inc. Method for treatment of constipation-predominant irritable bowel syndrome
FR2900823B1 (fr) * 2006-05-15 2009-02-13 Bioprojet Soc Civ Ile Nouvelle forme d'administration du racecadotril.
US8436051B2 (en) * 2007-06-08 2013-05-07 Aptalis Pharma Canada Inc. Mesalamine suppository
US7541384B2 (en) 2007-06-08 2009-06-02 Axcan Pharma Inc. Mesalamine suppository
US8217083B2 (en) * 2007-06-08 2012-07-10 Aptalis Pharma Canada Inc. Mesalamine suppository
US20110263478A1 (en) * 2008-09-16 2011-10-27 Simard J Marc Sur1 inhibitors for therapy
JP4565219B2 (ja) * 2008-12-26 2010-10-20 アサヒビール株式会社 ポリフェノール含有顆粒またはポリフェノール含有チュアブル錠剤およびその製造方法
CA2777214A1 (en) * 2009-10-06 2011-04-14 The Regents Of The University Of California Methods of treating diseases with proanthocyanidin oligomers such as crofelemer
SG181810A1 (en) * 2009-12-17 2012-07-30 Univ Singapore Method of preparing derivatives/oligomers of epicatechin and applications thereof
PL2632550T3 (pl) * 2010-10-31 2017-10-31 Napo Pharmaceuticals Inc Sposoby i kompozycja do leczenia biegunki związanej z HIV
US9895341B2 (en) 2011-04-01 2018-02-20 Ocean Spray Cranberries, Inc. Inflammation and immunity treatments
WO2012149349A2 (en) * 2011-04-27 2012-11-01 Northshore University Healthsystem Prophylaxis and treatment of enteropathogenic bacterial infection
CN108685929A (zh) * 2012-04-23 2018-10-23 苏坎波公司 用于治疗具有腹泻的肠易激综合征的方法
AU2013348324B2 (en) 2012-11-21 2017-03-23 KBS Research, LLC Herbal supplements and methods of use thereof
US9717726B2 (en) 2013-03-14 2017-08-01 Maregade Rx, LLC Product and method for treating diarrhea
KR101579688B1 (ko) 2014-07-08 2015-12-24 재단법인 전남생물산업진흥원 좁쌀풀 추출물을 유효성분으로 함유하는 과민성 대장증후군에 의한 내장 통증 억제예방 또는 치료용 약학 조성물
CN104873485B (zh) * 2015-05-08 2019-02-19 中国药科大学 槲皮素治疗与胃肠道应激失调相关疾病的用途
CN107125440A (zh) * 2016-02-29 2017-09-05 湖南晶天科技实业有限公司 一种饲料添加剂肠溶包衣单宁酸及其制备方法以及一种饲料
IT201600122310A1 (it) * 2016-12-01 2018-06-01 Sofar Spa Composizione per uso nella terapia di alterazioni dell'intestino
ES2953520T3 (es) 2016-12-23 2023-11-14 Maregade Rx Llc Producto a baja dosis y método para el tratamiento de la diarrea
KR102195776B1 (ko) * 2017-03-06 2020-12-29 아테나 파르마쎄티크 에스에이에스 라세카도트릴을 포함하는 약학 조성물 및 이를 제조하는 방법
JOP20190276A1 (ar) 2017-05-31 2019-11-27 Napo Pharmaceuticals Inc طرق وتركيبات لعلاج إسهال الحمض الصفراوي، والإسهال المرتبط باستئصال الأمعاء الدقيقة أو إزالة المرارة، ومتلازمة الأمعاء القصيرة
JOP20190275A1 (ar) 2017-05-31 2019-11-27 Napo Pharmaceuticals Inc طرق وتركيبات لعلاج اضطراب إسهال خِلقي
BR112021025048A2 (pt) * 2019-06-12 2022-02-01 Univ California Métodos de tratamento de diarreia por ácido biliar
CN113975412B (zh) * 2021-12-30 2022-04-05 北京赛尔富森生物科技有限公司 一种评价轮状病毒疫苗有效性的方法

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE446940B (sv) 1983-02-16 1986-10-20 Carl Axel Virdalm Medel for bekempande av sjukdomstillstand i matsmeltningsapparaten innehallande skal eller ytterdelar av ber eller frukter
US4698360B1 (en) 1985-04-09 1997-11-04 D Investigations Pharmacologiq Plant extract with a proanthocyanidins content as therapeutic agent having radical scavenger effect and use thereof
DE3564370D1 (en) 1985-08-30 1988-09-22 Nestle Sa Dietetic product with depurating and antidiarrheal activity and process for its preparation
US5211944A (en) 1990-10-12 1993-05-18 Shaman Pharmaceuticals, Inc. Proanthocyanidin polymers having antiviral activity and methods of obtaining same
SI9011933A (sl) 1990-10-15 1998-06-30 TANIN SEVNICA Kemična industrija p.o. Kostanjev taninski ekstrakt, postopek za njegovo pridobivanje in njegova uporaba
US5234922A (en) 1992-09-28 1993-08-10 University Of Iowa Research Foundation Use of sulfonylureas and other potassium channel regulators to treat secretory diarrhea
FI962667L (fi) 1996-06-27 1997-12-28 Scanwoven Ab Oy Kuitutuote, menetelmä ja laitteisto kuitutuotteen valmistamiseksi
EP2255661A3 (en) 1996-10-16 2010-12-22 Napo Pharmaceuticals, Inc. Enteric formulations of proanthocyanidin polymer antidiarrheal compositions
US6281240B1 (en) 1997-04-10 2001-08-28 Eli Lilly And Company Diarylsulfonylureas for use in treating secretory diarrhea
US7767203B2 (en) 1998-08-07 2010-08-03 Ganeden Biotech, Inc. Methods for the dietary management of irritable bowel syndrome and carbohydrate malabsorption
WO2000047062A2 (en) * 1999-02-01 2000-08-17 Shaman Pharmaceuticals, Inc. Enteric formulations of proanthocyanidin polymer dietary supplements and methods for preparing same
US20040063695A1 (en) 2002-09-30 2004-04-01 Alan Verkman Cystic fibrosis transmembrane conductance regulator protein inhibitors and uses thereof
US7235573B2 (en) 2002-09-30 2007-06-26 The Regents Of The University Of California Methods of treating secretory diarrhea using cystic fibrosis transmembrane conductance regulator protein inhibitors
US7208183B2 (en) * 2002-10-05 2007-04-24 Bobrowski Paul J Methods and preparations of the latex from the croton species
US7303772B2 (en) * 2005-11-10 2007-12-04 Olalde Rangel Jose Angel Synergistic phytoceutical compositions
EP2061327B1 (en) 2006-05-01 2016-10-05 Napo Pharmaceuticals, Inc. Compositions for treating or preventing inflammatory bowel disease
US20070254050A1 (en) 2006-05-01 2007-11-01 Quart Barry D Method for treatment of diarrhea-predominant irritable bowel syndrome
WO2007130892A2 (en) 2006-05-01 2007-11-15 Napo Pharmaceuticals, Inc. Method for treatment of constipation-predominant irritable bowel syndrome
US7928115B2 (en) 2008-10-02 2011-04-19 Salix Pharmaceuticals, Ltd. Methods of treating travelers diarrhea and hepatic encephalopathy
CA2777214A1 (en) 2009-10-06 2011-04-14 The Regents Of The University Of California Methods of treating diseases with proanthocyanidin oligomers such as crofelemer
PL2632550T3 (pl) 2010-10-31 2017-10-31 Napo Pharmaceuticals Inc Sposoby i kompozycja do leczenia biegunki związanej z HIV
CA2893070A1 (en) 2012-12-07 2014-06-12 Salix Pharmaceuticals, Ltd Methods and compositions for treating hiv-associated diarrhea

Also Published As

Publication number Publication date
AR060829A1 (es) 2008-07-16
JP2014012695A (ja) 2014-01-23
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TWI574694B (zh) 2017-03-21
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CA2650294A1 (en) 2007-11-15
AU2007248172A1 (en) 2007-11-15
TWI481410B (zh) 2015-04-21
JP5820440B2 (ja) 2015-11-24
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US9980938B2 (en) 2018-05-29
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US8846113B2 (en) 2014-09-30
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