TH86244A - ตัวยับยั้งที่เป็นแมโครไซคลิค ของไวรัสตับอักเสบ c - Google Patents

Abstract

DC60 (25/10/49) ตัวยับยั้ง HCV ที่มีสูตร (I) (สูตรเคมี) (I) และ N-ออกไซด์, เกลือ, และ รูปไอโซเมอร์เชิงสเทริโอเคมีของสารเหล่านั้น, ซึ่ง R1 คือ แอริล หรือ ระบบ มอนอไซคลิค ริงชนิด 5 หรือ 6 เมมเบอร์ หรือระบบ ไบไซคลิค เฮเทอโรไซคลิค ริงชนิด 8 ถึง 12 เมมเบอร์ที่อิ่มตัว, ไม่อิ่มตัวบางส่วน หรือไม่อิ่มตัวอย่างสมบูรณ์ ซึ่งมีไนโตรเจนหนึ่งอะตอม, และอาจเลือกมีออกซิเจน, กำมะถัน หรือ ไนโตรเจน หนึ่ง ถึงสามอะตอม, ซึ่งระบบริงที่กล่าวแล้วอาจเลือกถูก แทนที่; L คือ พันธะโดยตรง, -O-, -O-C1-4แอลเคนไดอิล-, -O-CO-, -O-C(=O)-NR5a- หรือ -O-C(=O)-NR5a-C1-4แอลเคนไดอิล-; R2 คือ ไฮโดรเจน, -OR6, -C(=O)OR6, -C(=O)R7, -C(=O)NR5aR5b, -C(=O)NHR5c, -NR5aR5b, -NHR5c, -NHSOpNR5aR5b, -NR5aSOpR8, หรือ -B(OR6)2; R3 และ R4 คือ ไฮโดรเจน หรือ C1-4แอลคิล; หรือ R3 และ R4 ร่วมกันอาจเกิดเป็น C3-7 ไซโคลแอลคิล ริง; n คือ 3, 4, 5, หรือ 6; p คือ 1 หรือ 2; แอริล คือ เฟนิล, แนฟธิล, อินแดนิล, หรือ 1,2,3,4-เททระไฮโดรแนฟธิล, ซึ่งแต่ละหมู่อาจ เลือกถูกแทนที่ Het คือ เฮเทอโรไซคลิค ริงอิ่มตัว, ไม่อิ่มตัวบางส่วน หรือไม่อิ่มตัวอย่างสมบูรณ์ ชนิด 5 หรือ 6 เมมเบอร์ ซึ่งมีเฮเทอโรอะตอม 1 ถึง 4 อะตอม ซึ่งเลือกโดยอิสระได้จาก ไนโตรเจน, ออกซิเจน และ กำมะถัน, ซึ่งอาจเลือกคอนเดนส์กับเบนซีน ริง, และ ซึ่งหมู่ Het ในฐานะทั้งหมู่อาจเลือกถูกแทนที่ ; สารผสมทางเภสัชศาสตร์ ซึ่งมี สารประกอบ (I) และกรรมวิธีเตรียมสารประกอบ (I). ได้ให้ตัวยารวมที่มีชีวปริมาณ ออกฤทธิ์ของตัวยับยั้ง HCV ที่มีสูตร (I) กับไรโทแนเวียร์ไว้อีกด้วย. ตัวยับยั้ง HCV ที่มีสูตร (I) (สูตรเคมี) (I) และ N-ออกไซด์, เกลือ, และ รูปไอโซเมอร์เชิงสเทริโอเคมีของสารเหล่านั้น, ซึ่ง R1 คือ แอริล หรือ ระบบ มอนอไซคลิค ริงชนิด 5 หรือ 6 เมมเบอร์ หรือระบบ ไบไซคลิค เฮเทอโรไซคลิค ริงชนิด 8 ถึง 12 เมมเบอร์ที่อิ่มตัว, ไม่อิ่มตัวบางส่วน หรือไม่อิ่มตัวอย่างสมบูรณ์ ซึ่งมีไนโตรเจนหนึ่งอะตอม, และอาจเลือกมีออกซิเจน, กำมะถัน หรือ ไนโตรเจน หนึ่ง ถึงสามอะตอม, ซึ่งระบบริงที่กล่าวแล้วอาจเลือกถูก แทนที่; L คือ พันธะโดยตรง, -O-, -O-C1-4แอลเคนไดอิล-, -O-CO-, -O-C(=O)-NR5a- หรือ -O-C(=O)-NR5a-C1-4แอลเคนไดอิล-; R2 คือ ไฮโดรเจน, -OR6, -C(=O)OR6, -C(=O)R7, -C(=O)NR5aR5b, -C(=O)NHR5c, -NR5aR5b, -NHR5c, -NHSOpNR5aR5b, -NR5aSOpR8, หรือ -B(OR6)2; R3 และ R4 คือ ไฮโดรเจน หรือ C1-4แอลคิล; หรือ R3 และ R4 ร่วมกันอาจเกิดเป็น C3-7ไซโคลแอลคิล ริง; n คือ 3, 4, 5, หรือ 6; p คือ 1 หรือ 2; แอริล คือ เฟนิล, แนฟธิล, อินแดนิล, หรือ 1,2,3,4-เททระไฮโดรแนฟธิล, ซึ่งแต่ละหมู่อาจ เลือกถูกแทนที่ Het คือ เฮเทอโรไซคลิค ริงอิ่มตัว, ไม่อิ่มตัวบางส่วน หรือไม่อิ่มตัวอย่างสมบูรณ์ ชนิด 5 หรือ 6 เมมเบอร์ ซึ่งมีเฮเทอโรอะตอม 1 ถึง 4 อะตอม ซึ่งเลือกโดยอิสระได้จาก ไนโตรเจน, ออกซิเจน และ กำมะถัน, ซึ่งอาจเลือกคอนเดนส์กับเบนซีน ริง, และ ซึ่งหมู่ Het ในฐานะทั้งหมู่อาจเลือกถูกแทนที่ ; สารผสมทางเภสัชศาสตร์ ซึ่งมี สารประกอบ (I) และกรรมวิธีเตรียมสารประกอบ (I). ได้ให้ตัวยารวมที่มีชีวปริมาณ ออกฤทธิ์ของตัวยับยั้ง HCV ที่มีสูตร (I) กับไรโทแนเวียร์ไว้อีกด้วย.

Claims (15)

1. สารประกอบที่มีสูตร (สูตรเคมี) (I) N-ออกไซด์, เกลือจากปฏิกิริยาการเติม, ควอเทอร์แนรี แอมีน, สารเชิงซ้อนของโลหะ, และ รูปไอโซเมอร์เชิงสเทริโอเคมีของสารนั้น, ซึ่ง เส้นประเลือกแทนพันธะคู่ระหว่าง อะตอม C7 และ C8; R1 คือ แอริล หรือ ระบบ มอนอไซคลิค ริงชนิด 5 หรือ 6 เมมเบอร์ หรือระบบ ไบไซคลิค เฮเทอโรไซคลิค ริง ชนิด 9 ถึง 12 เมมเบอร์ที่อิ่มตัว, ไม่อิ่มตัวบางส่วน หรือไม่อิ่มตัวอย่างสมบูรณ์ ซึ่งระบบริงที่กล่าวแล้วมี ไนโตรเจนหนึ่งอะตอม, และ อาจเลือกมีเฮเทอโรอะตอมอีกหนึ่งถึงสามอะตอม ซึ่งอาจเลือกได้จากหมู่ ซึ่ง ประกอบด้วย ออกซิเจน, กำมะถัน และ ไนโตรเจน, และ ซึ่งเมมเบอร์ที่เป็นริงที่เหลือ คือ คาร์บอน อะตอม; ซึ่งระบบริงที่กล่าวแล้วอาจเลือก ซึ่งถูกแทนที่บนคาร์บอน หรือไนโตรเจน อะตอมใดๆที่เป็นริงด้วยหมู่แทนที่หนึ่ง, สอง, สาม, หรือ สี่หมู่ ซึ่ง แต่ละหมู่อาจเลือกโดยอิสระได้จาก C3-7ไซโคลแอลคิล, แอริล, Het, -C(=O)NR5aR5b, -C(=O)R7, -C(=O)OR6a, และ C1-6แอลคิล ซึ่งอาจเลือกถูกแทนที่ด้วย C3-7ไซโคลแอลคิล, แอริล, Het, -C(=O)NR5aR5b, -NR5aR5b, -C(=O)R7, -NR5aC(=O) R7, -NR5aSOpR8, -SOpR8, -SOpNR5aR5b, -C(=O)OR6, หรือ -NR5aC(=O)OR6a; และ ซึ่งหมู่แทนที่บนคาร์บอน อะตอมใดๆของ เฮเทอโรไซคลิค ริงยังอาจเลือกได้จาก -OR8, -SR8, เฮโล, พอลิเฮโล-C1-6แอลคิล, ออกโซ, ไธโอ, ไซแอโน, ไนโทร, แอซิโด, -NR5aR5b, -NR5aC(=O)R7, -NR5aSOpR8, -SOpR8, -SOpNR5aR5b, -C(=O)OH, และ -NR5aC(=O)OR6a; L คือ พันธะโดยตรง, -O-, -O-C1-4แอลเคนไดอิล-, -O-CO-, -O-C(=O)-NR5a- หรือ -O-C(=O)-NR5a-C1-4แอลเคนไดอิล-; R2 แทน ไฮโดรเจน, -OR6, -C(=O)OR6, -C(=O)R7, -C(=O)NR5aRsb, -C(=O)NHR5c, -NR5aR5b, -NHR5c, -NHSOpNR5aR5b, -NR5aSOpR8, หรือ -B(OR6)2; R3 และ R4 คือ ไฮโดรเจน หรือ C1-6แอลคิล; หรือ R3 และ R4 ร่วมกันอาจเกิดเป็น C3-7ไซโคลแอลคิล ริง; n คือ 3, 4, 5, หรือ 6; p คือ 1 หรือ 2; R5a และ R5b แต่ละหมู่เป็นอิสระต่อกัน คือ, ไฮโดรเจน, C3-7ไซโคลแอลคิล, แอริล, Het, C1-6แอลคิล ซึ่งอาจเลือกถูกแทนที่ด้วย เฮโล, C1-6แอลคอกซิ, ไซแอโน, พอลิเฮโลC1-6 แอลคอกซิ, C3-7ไซโคลแอลคิล, แอริล, หรือด้วย Het; หรือ R5a และ R5b ร่วมกันกับ ไนโตรเจน อะตอมซึ่ง R5a และ R5b ต่ออยู่ ก่อเกิด พิร์โรลิดินิล, พิเพอริดินิล, พิเพอแรซินิล, 4-C1-6แอลคิลพิเพอแรซินิล, 4-C1-6แอลคิลคาร์บอนิล-พิเพอแรซินิล, และ มอร์โฟลินิล; ซึ่งหมู่มอร์โฟลินิล และ พิเพอริดินิล อาจเลือกถูกแทนที่ด้วย อนุมูล C1-6แอลคิล หนึ่ง หรือสองอนุมูล; R5c คือ C3-7ไซโคลแอลคิล, แอริล, Het, -O-C3-7ไซโคลแอลคิล, -O-แอริล, -O-Het, C1-6แอลคิล, หรือ C1-6แอลคอกซิ, ซึ่ง C1-6แอลคิล หรือ C1-6แอลคอกซิ ที่กล่าวแล้ว แต่ละหมู่อาจถูกแทนที่ด้วย-C(=O)OR6, C3-7ไซโคลแอลคิล, แอริล, หรือ Het; R6 คือ ไฮโดรเจน; C2-6แอลเคนิล; Het; C3-7ไซโคลแอลคิลซึ่งอาจเลือกถูกแทนที่ด้วย C1-6แอลคิล ; หรือ C1-6แอลคิล ซึ่งถูกแทนที่ด้วย C3-7ไซโคลแอลคิล, แอริล หรือ Het; R6a คือ C2-6แอลเคนิล, C3-7ไซโคลแอลคิล, Het, หรือ C1-6แอลคิล ซึ่งอาจเลือกถูกแทนที่ ด้วย C3-7ไซโคลแอลคิล, แอริล หรือ Het; R7 คือ ไฮโดรเจน, C1-6แอลคิล , C3-7ไซโคลแอลคิล, หรือ แอริล; R8 คือ ไฮโดรเจน, พอลิเฮโลC1-6แอลคิล , แอริล, Het, C3-7ไซโคลแอลคิล ซึ่งอาจเลือกถูก แทนที่ด้วย C1-6แอลคิล, หรือ C1-6แอลคิล ซึ่งอาจเลือกถูกแทนที่ด้วย C3-7ไซโคลแอลคิล, แอริล หรือ Het; แอริล ในฐานะเป็นหมู่ หรือส่วนของหมู่ คือ เฟนิล, แนฟธิล, อินแดนิล, หรือ 1,2,3,4-เททระไฮโดรแนฟธิล, ซึ่งแต่ละหมู่อาจเลือกถูกแทนที่ด้วย หมู่แทนที่หนึ่ง, สอง หรือสามหมู่ ซึ่งเลือกได้จาก เฮโล, C1-6แอลคิล, พอลิเฮโล C1-6แอลคิล, ไฮดรอกซิ, C1-6แอลคอกซิ, พอลิเฮโลC1-6แอลคอกซิ, C1-6แอลคอกซิ C1-6แอลคิล, คาร์บอกซิล, C1-6แอลคิลคาร์บอนิล, C1-6แอลคอกซิคาร์บอนิล, ไซแอโน, ไนโทร, อะมิโน, มอนอ หรือ ไดC1-6แอลคิลอะมิโน, อะมิโนคาร์บอนิล, มอนอ- หรือ ไดC1-6แอลคิลอะมิโนคาร์บอนิล, แอซิโด, เมอร์แคพโท, C3-7ไซโคลแอลคิล, เฟนิล, พิริดิล, ไธอะโซลิล, ไพแรโซลิล, พิร์โรลิดินิล, พิเพอริดินิล, พิเพอแรซินิล, 4-C1-6แอลคิลพิเพอแรซินิล, 4-C1-6แอลคิลคาร์บอนิล-พิเพอแรซินิล, และ มอร์โฟลินิล; ซึ่งหมู่มอร์โฟลินิล และ พิเพอริดินิล อาจเลือกถูกแทนที่ด้วยอนุมูล C1-6แอลคิล หนึ่ง หรือสองอนุมูล; และ หมู่เฟนิล, พิริดิล, ไธอะโซลิล, ไพแรโซลิล อาจเลือกถูกแทนที่ด้วยหมู่แทนที่ 1, 2 หรือ 3 หมู่ ซึ่งแต่ละหมู่เลือกโดยอิสระได้จาก C1-6แอลคิล, C1-6แอลคอกซิ, เฮโล, อะมิโน, มอนอ หรือ ไดC1-6แอลคิลอะมิโน; Het ในฐานะเป็นหมู่ หรือส่วนของหมู่ คือ เฮเทอโรไซคลิค ริงอิ่มตัว, ไม่อิ่มตัวบางส่วน หรือไม่อิ่มตัวอย่างสมบูรณ์ ชนิด 5 หรือ 6 เมมเบอร์ ซึ่งมีเฮเทอโรอะตอม 1 ถึง 4 อะตอม ซึ่งแต่ละอะตอมเลือกโดยอิสระได้จาก ไนโตรเจน, ออกซิเจน และ กำมะถัน, ซึ่งเฮเทอโรไซคลิค ริงที่กล่าวแล้วเลือกคอนเดนส์กับเบนซีน ริง, และ ซึ่งหมู่ Het ในฐานนะทั้งหมู่อาจเลือกถูกแทนที่ด้วยหมู่แทนที่หนึ่ง, สอง หรือ สามหมู่ ซึ่งแต่ละ หมู่อาจเลือกโดยอิสระได้จากหมู่ ซึ่งประกอบด้วย เฮโล, C1-6แอลคิล, พอลิเฮโล-C1-6แอลคิล, ไฮดรอกซิ, C1-6แอลคอกซิ, พอลิเฮโลC1-6แอลคอกซิ, C1-6แอลคอกซิC1-6แอลคิล, คาร์บอกซิล, C1-6แอลคิลคาร์บอนิล, C1-6แอลคอกซิ- คาร์บอนิล, ไซแอโน, ไนโทร, อะมิโน, มอนอ หรือ ไดC1-6แอลคิลอะมิโน, อะมิโน คาร์บอนิล, มอนอ- หรือ ได-C1-6แอลคิลอะมิโนคาร์บอนิล, C3-7ไซโคลแอลคิล, เฟนิล, พิริดิล, ไธอะโซลิล, ไพแรโซลิล, พิร์โรลิดินิล, พิเพอริดินิล, พิเพอแรซินิล, 4-C1-6แอลคิลพิเพอแรซินิล, 4-C1-6แอลคิลคาร์บอนิล-พิเพอแรซินิล, และ มอร์โฟลินิล; ซึ่งหมู่มอร์โฟลินิล และ พิเพอริดินิล อาจเลือกถูกแทนที่ด้วยอนุมูล C1-6แอลคิล หนึ่ง หรือสองอนุมูล; และ หมู่เฟนิล, พิริดิล, ไธอะโซลิล, ไพแรโซลิล อาจเลือกถูกแทนที่ด้วยหมู่แทนที่ 1, 2 หรือ 3 หมู่ ซึ่งแต่ละหมู่เลือกโดยอิสระได้จาก C1-6แอลคิล, C1-6แอลคอกซิ, เฮโล, อะมิโน, มอนอ- หรือ ได-C1-6แอลคิลอะมิโน.

2. สารประกอบตามข้อถือสิทธิข้อ 1 ซึ่งสารประกอบมีสูตร (I-a): (สูตรเคมี) (I-a)

3. สารประกอบตามข้อถือสิทธิข้อ 1-2 ข้อใดข้อหนึ่ง, ซึ่ง L คือ -O-, -O-CO- หรือ พันธะโดยตรง.

4. สารประกอบตามข้อถือสิทธิข้อ 1-2 ข้อใดข้อหนึ่ง, ซึ่ง L คือ -O- และ R1 คือ ควิโนลินิล (ที่เฉพาะเจาะจง คือ ควิโนลิน-4-อิล), ไอโซควิโนลินิล (ที่เฉพาะเจาะจงคือ ไอโซควิโนลิน-1-อิล), ควิแนโซลินิล (ที่เฉพาะเจาะจงคือ ควิแนโซลิน-4-อิล), หรือ พิริมิดินิล (ที่เฉพาะเจาะจงคือ พิริมิดิน-4- อิล), ซึ่งหมู่เหล่านั้น แต่ละหมู่เป็นอิสระต่อกันเลือกถูกแทนที่หนึ่ง, สอง, หรือ สามครั้งด้วย C1-6แอลคิล, C1-6แอลคอกซิ, ไนโทร, ไฮดรอกซิ, เฮโล, ไทรฟลูออโรเมธิล, -NR5aR5b, -C(=O)NR5aR5b, C3-7ไซโคลแอลคิล, แอริล, Het, -C(=O)OH, หรือ-C(=O)OR6a; ซึ่ง แอริล หรือ Het แต่ละหมู่เป็นอิสระ ต่อกัน อาจเลือกถูกแทนที่ด้วย เฮโล, C1-6แอลคิล, C1-6แอลคอกซิ, อะมิโน, มอนอ หรือ ไดC1-6แอลคิล อะมิโน, พิร์โรลิดินิล, พิเพอริดินิล, พิเพอแรซินิล, 4-C1-6แอลคิลพิเพอแรซินิล (ต.ย.เช่น 4-เมธิลพิเพอ แรซินิล), หรือ มอร์โฟลินิล; และ ซึ่งหมู่มอร์โฟลินิล และพิเพอริดินิล อาจเลือกถูกแทนที่ด้วย อนุมูล C1-6แอลคิลหนึ่ง หรือสองอนุมูล.

5. สารประกอบตามข้อถือสิทธิข้อ 4 ซึ่ง L คือ -O- และ R1 คือ (d-1) อนุมูลที่มีสูตร (สูตรเคมี) (d-1) (d-2) อนุมูลที่มีสูตร (สูตรเคมี) (d-2) (d-3) อนุมูลที่มีสูตร (สูตรเคมี) (d-3) (d-4) อนุมูลที่มีสูตร (สูตรเคมี) (d-4) หรือ ที่เฉพาะเจาะจงคือ, (d-4-a) อนุมูลที่มีสูตร (สูตรเคมี) (d-4-a) (d-5) อนุมูลที่มีสูตร (สูตรเคมี) (d-5) ซึ่งอนุมูล (d-1) - (d-5), เช่นเดียวกับใน (d-4-a) และ (d-5-a): R1a, R1b, R1b', R1d, R1d', Rle, Rlf เป็นอิสระต่อกัน คือหมู่แทนที่ใดๆ ซึ่งเลือกได้จากหมู่ที่กล่าวไว้ในฐานะเป็นหมู่แทนที่ ที่เป็นไปได้ บนระบบมอนอไซคลิค หรือ ไบไซคลิค ริงของ R1, ตามที่ระบุไว้ในข้อถือสิทธิข้อ 1.

6. สารประกอบตามข้อถือสิทธิข้อ 4 ซึ่ง L คือ -O- และ R1 คือ อนุมูลที่มีสูตร (สูตรเคมี) (d-5-a) ซึ่ง R1f คือ ไฮโดรเจน, C1-6แอลคิล, อะมิโน, มอนอ หรือ ไดC1-6แอลคิลอะมิโน, พิร์โรลิดินิล, พิเพอริดินิล, พิเพอแรซินิล, 4-C1-6แอลคิลพิเพอแรซินิล (ที่เฉพาะเจาะจงคือ 4-เมธิลพิเพอแรซินิล), หรือ มอร์โฟลินิล.

7. สารประกอบตามข้อถือสิทธิข้อ 1-6 ข้อใดข้อหนึ่ง, ซึ่ง (f) R2 คือ -NHR5c, ซึ่ง R5c คือ C1-6แอลคิล, แอริล, Het, C1-6แอลคอกซิ, -O-แอริล, หรือ -O-Het; หรือ (g) R2 คือ -OR6, ซึ่ง R6 คือ ไฮโดรเจน, เมธิล, เอธิล, หรือ เทิร์ท-บิวทิล; หรือ (h) R2 คือ -NHS(=O)2R8, ซึ่ง R8 คือ เมธิล, ไซโคลโพรพิล, เมธิลไซโคล- โพรพิล, หรือเฟนิล; หรือ (i) R2 คือ -C(=O)OR6, -C(=O)R7, -C(=O)NR5aR5b, หรือ -C(=O)NHR5c, ซึ่ง R5a, R5b, R5c, R6, หรือ R7 เป็นตามที่กำหนดไว้ในข้อถือสิทธิข้อ 1, และ ซึ่ง R5c คือ ไซโคลโพรพิล; หรือ (j) R2 คือ -NHS(=O)2NR5aR5b :ซึ่ง R5a และ R5b แต่ละหมู่เป็นอิสระต่อกันคือ, ไฮโดรเจน, C3-7ไซโคลแอลคิล หรือ C1-6แอลคิล

8. สารประกอบตามข้อถือสิทธิข้อ 1-7 ข้อใดข้อหนึ่ง, ซึ่ง R3 และ R4 ทั้งคู่คือ ไฮโดรเจน.

9. สารประกอบตามข้อถือสิทธิข้อ 1-8 ข้อใดข้อหนึ่ง ซึ่ง n คือ 4 หรือ 5.

10. สารประกอบตามข้อถือสิทธิข้อ 1-9 ข้อใดข้อหนึ่ง ที่ไม่ใช่ N-ออกไซด์, หรือ เกลือ.

11. ตัวยารวมซึ่งประกอบรวมด้วย (a) สารประกอบ ตามที่กำหนดไว้ในข้อถือสิทธิข้อ 1-10 ข้อใดข้อหนึ่ง หรือ เกลือของสารเหล่านั้น ซึ่งเป็นที่ยอมรับทางเภสัชศาสตร์; และ (b) ไรโทแนเวียร์, หรือเกลือของสารนั้น ซึ่งเป็นที่ยอมรับทางเภสัชศาสตร์.

12. สารผสมทางเภสัชศาสตร์ ซึ่งประกอบรวมด้วย ตัวพา, และสารประกอบตามที่ขอถือสิทธิ ไว้ในข้อถือสิทธิข้อ 1-10 ข้อใดข้อหนึ่ง หรือ ตัวยารวมตามข้อถือสิทธิข้อ 11 ในฐานะเป็นส่วน ประกอบแสดงฤทธิ์ ในปริมาณที่ได้ผลในการต้านไว้รัส

13. สารประกอบตามข้อถือสิทธิข้อ 1-10 ข้อใดข้อหนึ่ง หรือตัวยารวมตามข้อถือสิทธิข้อ 11, สำหรับใช้เป็นยา.

14. การใช้สารประกอบตามข้อถือสิทธิข้อ 1-10 ข้อใดข้อหนึ่ง หรือ ตัวยารวมตามข้อถือสิทธิ ข้อ 11, สำหรับผลิตยาเพื่อยับยั้งการถ่ายแบบของ HCV.

15. กรรมวิธีเตรียมสารประกอบ ตามที่ขอถือสิทธิไว้ในข้อถือสิทธิข้อ 1-10 ข้อใดข้อหนึ่ง, ซึ่ง กรรมวิธีที่กล่าวแล้วประกอบรวมด้วย: (a) การเตรียมสารประกอบที่มีสูตร (I) ซึ่งพันธะระหว่าง C7 และ C8 คือ พันธะคู่, ซึ่งคือ สารประกอบที่มีสูตร (I-d), โดยการก่อเกิดพันธะคู่ระหว่าง C7 และ C8, ที่เฉพาะ เจาะจง คือ โดยปฏิกิริยาเมทาธีซิส ของโอเลฟิน, พร้อมกับไซโคลเซชันไปเป็น แมโครไซเคิล ตามที่สรุปไว้ในแผนปฏิกิริยาต่อไปนี้: (สูตรเคมี) (สูตรเคมี) (II) (I-d) ; (b) การเปลี่ยนสารประกอบที่มีสูตร (I-d) ไปเป็นสารประกอบที่มีสูตร (I) ซึ่งการเชื่อม ต่อระหว่าง C7 และ C8 ในแมโครไซเคิล คือ พันธะเดี่ยว, คือ สารประกอบที่มีสูตร (I-e): (สูตรเคมี) (I-e) , โดยการรีดิวซ์พันธะคู่ของ C7-C8 ในสารประกอบที่มีสูตร (I-d); (c) การเตรียมสารประกอบที่มีสูตร (I) ซึ่ง R2 แทน -NR5aR5b, -NHR5c, -NHSOpNR5aR5b, -NR5aSOpR8, ซึ่งหมู่เหล่านี้เขียนแทนโดยรวมได้โดย -NR2-aR2-b, ซึ่งสารประกอบที่ กล่าวแล้วเขียนแทนได้โดย สูตร (I-d-1), โดยการก่อเกิดพันธะแอมีดระหว่าง อินเทอร์มิเดียท (III) และ H-NR2-aR2-b (IV-a), หรือ เตรียมสารประกอบที่มีสูตร (I) ซึ่ง R2 แทน -OR6, คือ สารประกอบ (I-d-2), โดยการก่อเกิดพันธะเอสเทอร์ระหว่าง อินเทอร์มิเดียท (III) และ แอลกอฮอล์ (IV-b) ตามที่สรุปไว้ในแผนต่อไปนี้ซึ่ง G แทนหมู่: (สูตรเคมี) (a). (สูตรเคมี) + (สูตรเคมี) (สูตรเคมี) (III) (IV-a) (I-d-1) (สูตรเคมี) + (สูตรเคมี) (สูตรเคมี) (III) (IV-b) (I-d-2) (d) การเตรียมสารประกอบที่มีสูตร (I) ซึ่ง R2 แทน ไฮโดรเจน, คือ สารประกอบ (I-d-4), จาก เอสเทอร์ (I-d-2-a), ซึ่ง คืออินเทอร์มิเดียทที่มีสูตร (I-d-2) ซึ่ง R6 คือ C1-4แอลคิล, โดยทำปฏิกิริยารีดักชัน ไปเป็นแอลกอฮอล์ (I-d-3) ที่ตรงกัน, จากนั้นทำปฏิกิริยา ออกซิเดชันด้วยตัวออกซิไดซ์อ่อนๆ: (สูตรเคมี) G-CH2OH (สูตรเคมี) (I-d-2-a) (I-d-3) (I-d-4) (e) ให้อินเทอร์มิเดียท (V) ทำปฏิกิริยากับอินเทอร์มิเดียท (VI-a), (IV-b), (IV-c), (IV-d) หรือ (IV-e) ตามที่สรุปไว้ในแผนปฏิกิริยาต่อไปนี้ ซึ่งอนุมูลต่างๆมีความหมายที่ระบุ ไว้ข้างต้น และ C1-4Alk แทน C1-4แอลเคนไดอิล: (สูตรเคมี) (สูตรเคมี) (V) (I) และซึ่ง X ใน (VI-a) แทน ไฮดรอกซิ หรือหมู่จากไป; ซึ่งปฏิกิริยาที่เฉพาะเจาะจง คือ ปฏิกิริยา O-แอริเลชันซึ่ง X แทนหมู่จากไป, หรือ ปฏิกิริยา มิทซูโนบุ, ซึ่ง X คือ ไฮดรอกซิ; (f) การเตรียมสารประกอบที่มีสูตร (I) ซึ่ง L คือ หมู่ยูรีเธน (L คือ -O-C(=O)-NR5a-) โดยให้ อินเทอร์มิเดียท (V) ทำปฏิกิริยากับแอมีน (VI-b) หรือ (VI-c) โดยมีสาร สำหรับใส่คาร์บอนิล, ซึ่งที่เฉพาะเจาะจง คือ ประกอบรวมด้วย ฟอสจีน หรือ อนุพันธ์ฟอสจีน; (g) การเตรียมสารประกอบที่มีสูตร (I) ซึ่ง L คือ -O-C(=O)- โดยให้แอลกอฮอล์ (V) ทำปฏิกิริยากับแอซิด (VI-d) หรืออนุพันธ์ที่ว่องไวของสารนั้น, เช่น สารสำหรับ แอซิเลทที่ตรงกัน, ที่เฉพาะเจาะจง คือ แอซิด แอนไฮไดรด์ หรือ แอซิด เฮไลด์; (h) การเตรียมสารประกอบที่มีสูตร (I) ซึ่ง L คือ -O-C1-4แอลเคนไดอิล- โดยปฏิกิริยาก่อ เกิดอีเธอร์ระหว่าง (V) และ (VI-e); (i) เปลี่ยนสารประกอบที่มีสูตร (I) ไปเป็นอีกชนิดหนึ่ง โดยปฏิกิริยาการแปลงหมู่ ฟังก์ชัน; หรือ (j) การเตรียมรูปเกลือโดยให้รูปอิสระของสารประกอบที่มีสูตร (I) ทำปฏิกิริยากับกรด หรือ เบส.