TH86247A - ตัวยับยั้งที่เป็นแมโครไซคลิคของไวรัสตับอักเสบ c - Google Patents

Abstract

DC60 (25/10/49) ตัวยับยั้งการถ่ายแบบของ HCV ที่มีสูตร (I) (สูตรเคมี) (I) และ N-ออกไซด์, เกลือ, หรือสเทริโอไอโซเมอร์ ของสารเหล่านั้น, ซึ่งเส้นประแต่ละเส้น เลือกแทนพันธะคู่; X คือ N, CH และ เมื่อ X มีพันธะคู่ X จะเป็น C; R1 คือ -OR6, -NH-SO2R7; R2 คือ ไฮโดรเจน, และเมื่อ X คือ C หรือ CH, R2 ยังอาจเป็น C1-6แอลคิลอีกด้วย; R3 คือ ไฮโดรเจน, C1-6แอลคิล, C1-6แอลคอกซิ C1-6แอลคิล, หรือ C3-7ไซโคลแอลคิล; n คือ 3, 4, 5, หรือ 6; R4 และ R5 ร่วมกับไนโตรเจน อะตอมซึ่ง R4 และ R5 ติดอยู่ก่อเกิดระบบไบไซคลิค ริง ซึ่งอาจเลือกได้จาก ตัวยับยั้งการถ่ายแบบของ HCV ที่มีสูตร (I) (สูตรเคมี) (I) และ N-ออกไซด์, เกลือ, หรือสเทริโอไอโซเมอร์ ของสารเหล่านั้น, ซึ่งเส้นประแต่ละเส้น เลือกแทนพันธะคู่; X คือ N, CH และ เมื่อ X มีพันธะคู่ X จะเป็น C; R1 คือ -OR6, -NH-SO2R7; R2 คือ ไฮโดรเจน, และเมื่อ X คือ C หรือ CH, R2 ยังอาจเป็น C1-6แอลคิลอีกด้วย; R3 คือ ไฮโดรเจน, C1-6แอลคิล, C1-6แอลคอกซิ C1-6แอลคิล, หรือ C3-7ไซโคลแอลคิล; n คือ 3, 4, 5, หรือ 6; R4 และ R5 ร่วมกับไนโตรเจน อะตอมซึ่ง R4 และ R5 ติดอยู่ก่อเกิดระบบไบไซคลิค ริง ซึ่งอาจเลือกได้จาก (สูตรเคมี) และ (สูตรเคมี) ซึ่งระบบริงที่กล่าวแล้วอาจเลือกถูกแทนที่ด้วยหมู่แทนที่ 1-3 หมู่; R6 คือ ไฮโดรเจน; แอริล; Het; C3-7ไซโคลแอลคิล ซึ่งอาจเลือกถูกแทนที่ด้วย C1-6แอลคิล ; หรือ C1-6แอลคิล ซึ่งอาจเลือกถูกแทนที่ด้วย C3-7ไซโคลแอลคิล, แอริล หรือด้วย Het; R7 คือ แอริล; Het; C3-7ไซโคลแอลคิล ซึ่งอาจเลือกถูกแทนที่ด้วย C1-6แอลคิล; หรือ C1-6แอลคิล ซึ่งอาจเลือกถูกแทนที่ด้วย C3-7ไซโคลแอลคิล, แอริล หรือด้วย Het; แอริล หรือ เฟนิล หรือแนฟธิล, ซึ่งแต่ละหมู่อาจเลือกถูกแทนที่ด้วยหมู่แทนที่ 1-3 หมู่; Het คือ เฮเทอโรไซคลิค ริงชนิด 5 หรือ 6 เมมเบอร์ อิ่มตัว, ไม่อิ่มตัวบางส่วนหรือ ไม่อิ่มตัวอย่างสมบูรณ์ ซึ่งมีเฮเทอโรอะตอม 1 ถึง 4 อะตอมซึ่งแต่ละอะตอมเลือกโดย อิสระได้จาก N, O หรือ S, และซึ่งถูกแทนที่ด้วยหมู่แทนที่ 1-3 หมู่ สารผสมทางเภสัชศาสตร์ ซึ่งมีสารประกอบ (I) และกรรมวิธีเตรียมสารประกอบ (I) ตัวยารวมที่มีชีวปริมาณออกฤทธิ์ของตัวยับยั้ง HCV ที่มีสูตร (I) กับไรโทแนเวียร์ได้รับการกำหนดไว้ อีกด้วย

Claims (11)

1. สารประกอบที่มีสูตร (สูตรเคมี) (I) N-ออกไซด์, เกลือ, หรือสเทริโอไอโซเมอร์ของสารนั้น, ซึ่ง เส้นประแต่ละเส้น (ซึ่งแทนโดย.....) อาจเลือกแทนพันธะคู่; X คือ N, CH และ เมื่อ X มีพันธะคู่ X จะเป็น C; R1 คือ -OR6, -NH-SO2R7; R2 คือ ไฮโดรเจน, และซึ่ง X คือ C หรือ CH, R2 ยังอาจเป็น C1-6แอลคิลอีกด้วย; R3 คือ ไฮโดรเจน, C1-6แอลคิล, C1-6แอลคอกซิC1-6แอลคิล, หรือ C3-7ไซโคลแอลคิล; n คือ 3, 4, 5, หรือ 6; R4 และ R5 ร่วมกันไนโตรเจน อะตอมซึ่ง R4 และ R5 ติดอยู่ก่อเกิดระบบไบไซคลิค ริง ซึ่งอาจเลือกได้จาก (สูตรเคมี) และ (สูตรเคมี) ซึ่งระบบริงที่กล่าวแล้วอาจเลือกถูกแทนที่ด้วยหมู่แทนที่ หนึ่ง, สองหรือสามหมู่ซึ่งเลือกโดย อิสระได้จาก เฮโล, ไฮดอรกซิ, ออกโซ, ไนโทร, ไซแอโน, คาร์บอกซิล, C1-6แอลคิล, C1-6แอลคอกซิ, C1-6แอลคอกซิ C1-6แอลคิล, C1-6แอลคิลคาร์บอนิล, C1-6แอลคอกซิคาร์บอนิล, อะมิโน, แอซิโด, เมอร์แคพโท, พอลิเฮโล C1-6แอลคิล; R6 คือ ไฮโดรเจน; แอริล; Het; C3-7ไซโคลแอลคิล ซึ่งอาจเลือกถูกแทนที่ด้วย C1-6แอลคิล; หรือ C1-6แอลคิล ซึ่งอาจเลือกถูกแทนที่ด้วย C3-7ไซโคลแอลคิล, แอริล หรือด้วย Het; R7 คือ แอริล; Het; C3-7ไซโคลแอลคิล ซึ่งอาจเลือกถูกแทนที่ด้วย C1-6แอลคิล; หรือ C1-6แอลคิล ซึ่งอาจเลือกถูกแทนที่ด้วย C3-7ไซโคลแอลคิล, แอริล หรือด้วย Het; แอริล ในฐานะเป็นหมู่หรือส่วนของหมู่คือ เฟนิล หรือแนฟธิล, ซึ่งแต่ละหมู่อาจเลือก ถูกแทนที่ด้วยหมู่แทนที่หนึ่ง, สองหรือสามหมู่ซึ่งเลือกได้จาก เฮโล, ไฮดรอกซิ, ไนโทร, ไซแอโน, คาร์บอกซิล, C1-6แอลคิล, C1-6แอลคอกซิ, C1-6แอลคอกซิC1-6แอลคิล, C1-6แอลคิลคาร์บอนิล, อะมิโน, มอนอ หรือ ไดC1-6แอลคิล อะมิโน, แอซิโด, เมอร์แคพโท, พอลิเฮโลC1-6แอลคิล, พอลิเฮโลC1-6แอลคอกซิ, C3-7ไซโคลแอลคิล, พิร์โรลิดินิล, พิเพอริดินิล, พิเพอแรซินิล, 4-C1-6แอลคิล-พิเพอแรซินิล, 4-C1-6แอลคิลคาร์บอนิล-พิเพอแรซินิล, และมอร์โฟลินิล; ซึ่งหมู่มอร์โฟลินิล และพิเพอริดินิล อาจเลือกถูกแทนที่ด้วยอนุมูล C1-6แอลคิลหนึ่งหรือสองอนุมูล; Het ในฐานะเป็นหมู่หรือส่วนของหมู่ คือ เฮเทอโรไซคลิค ริงอิ่มตัว, ไม่อิ่มตัวบางส่วน หรือไม่อิ่มตัวอย่างสมบูรณ์ชนิด 5 หรือ 6 เมมเบอร์ ซึ่งมีเฮเทอโรอะตอม 1 ถึง 4 อะตอม ซึ่งแต่ละอะตอมเลือกโดยอิสระได้จากไนโตรเจน, ออกซิเจน และ กำมะถัน, และซึ่งอาจเลือกถูกแทนที่ด้วยหมู่แทนที่หนึ่ง, สองหรือสามหมู่ ซึ่งแต่ละหมู่เลือกโดยอิสระได้จากหมู่ ซึ่งประกอบด้วยเฮโล, ไฮดรอกซิ, ไนโทร, ไซแอโน, คาร์บอกซิล, C1-6แอลคิล, C1-6แอลคอกซิ, C1-6แอลคอกซิC1-6แอลคิล, C1-6แอลคิลคาร์บอนิล, อะมิโน, มอนอ-หรือได- C1-6แอลคิลอะมิโน, แอซิโด, เมอร์แคพโท, พอลิเฮโลC1-6แอลคิล, พอลิเฮโลC1-6แอลคอกซิ, C3-7ไซโคลแอลคิล, พิร์โรลิดินิล, พิเพอริดินิล, พิเพอแรซินิล, 4-C1-6แอลคิล-พิเพอแรซินิล, 4- C1-6แอลคิลคาร์บอนิล-พิเพอแรซินิล, และมอร์โฟลินิล; ซึ่งหมู่มอร์โฟลินิล และพิเพอริดินิล อาจเลือกถูกแทนที่ด้วยอนุมูล C1-6แอลคิลหนึ่งหรือสองอนุมูล

2. สารประกอบตามข้อถือสิทธิข้อ 1, ซึ่งสารประกอบที่มีสูตร (I-c), (I-d), หรือ (I-e): (สูตรเคมี) (สูตรเคมี) (I-c) (I-d) (สูตรเคมี) (I-e)

3. สารประกอบตามข้อถือสิทธิข้อ 1-2 ข้อใดข้อหนึ่ง, ซึ่ง R4 และ R5 ร่วมกันกับไนโตรเจน อะตอมซึ่ง R4 และ R5 ติดอยู่ก่อเกิดระบบไบไซคลิค ริง ซึ่งอาจเลือกได้จาก (สูตรเคมี) และ (สูตรเคมี) ซึ่งเฟนิลของระบบไบไซคลิค ริงที่กล่าวแล้วอาจเลือกถูกแทนที่ด้วยหมู่แทนที่หนึ่งหรือ สองหมู่ซึ่งเลือกโดยอิสระได้จาก เฮโล, ไฮดรอกซิ, ไซแอโน, คาร์บอกซิล, C1-6แอลคิล, C1-6แอลคอกซิ, C1-6แอลคอกซิ-คาร์บอนิล, อะมิโน, และพอลิเฮโลC1-6แอลคิล

4. สารประกอบตามข้อถือสิทธิข้อ 1-2 ข้อใดข้อหนึ่ง, ซึ่ง R4 และ R5 ร่วมกันกับไนโตรเจน อะตอมซึ่ง R4 และ R5 ติดอยู่ก่อเกิดระบบไบไซคลิค ริง ซึ่งอาจเลือกได้จาก (สูตรเคมี) และ (สูตรเคมี) ซึ่งพิร์โรลิดีน, พิเพอริดีน, หรือมอร์โฟลีน ริงของระบบไบไซคลิค ริงที่กล่าวแล้วอาจเลือก ถูกแทนที่ด้วยหมู่แทนที่หนึ่ง หรือสองหมู่ซึ่งเลือกโดยอิสระจาก C1-6แอลคิล, C1-6แอลคอกซิ, และ C1-6แอลคอกซิC1-6แอลคิล

5. สารประกอบตามข้อถือสิทธิข้อ 1-4 ข้อใดข้อหนึ่ง, ซึ่ง (a) R1 คือ -OR6, ซึ่ง R6 คือ C1-6แอลคิล หรือ ไฮโดรเจน; หรือ (b) R1 คือ -NHS(=O)2R7, ซึ่ง R7 คือ เมธิล, ไซโคลโพรพิล, หรือเฟนิล

6. สารประกอบตามข้อถือสิทธิข้อ 1-5 ข้อใดข้อหนึ่งที่ไม่ใช่ N-ออกไซด์, หรือเกลือ

7. ตัวยารวม ซึ่งประกอบรวมด้วย (a) สารประกอบตามที่กำหนดไว้ในข้อถือสิทธิข้อ 1 ถึง 6 ข้อใดข้อหนึ่งหรือเกลือของ สารนั้น ซึ่งเป็นที่ยอมรับทางเภสัชศาสตร์; และ (b) ไรโทแนเวียร์, หรือเกลือของสารนั้น ซึ่งเป็นที่ยอมรับทางเภสัชศาสตร์

8. สารผสมทางเภสัชศาสตร์ ซึ่งประกอบรวมด้วยตัวพา, และสารประกอบ ตามที่ขอถือสิทธิ ไว้ในข้อถือสิทธิข้อ 1 ถึง 6 ข้อใดข้อหนึ่ง หรือตัวยารวมด้วย ข้อถือสิทธิข้อ 7 ในฐานะเป็น ส่วนประกอบแสดงฤทธิ์ในปริมาณที่ได้ผลในการต้านไวรัส

9. สารประกอบตามข้อถือสิทธิข้อ 1-6 ข้อใดข้อหนึ่ง หรือตัวยารวมตามข้อถือสิทธิข้อ 7, สำหรับใช้เป็นยา

10. การใช้สารประกอบตามข้อถือสิทธิข้อ 1-6 ข้อใดข้อหนึ่งหรือตัวยารวมตามข้อถือสิทธิ ข้อ 7, สำหรับผลิตยาเพื่อยับยั้งการถ่ายแบบของ HCV

11. กรรมวิธีเตรียมสารประกอบตามที่ขอถือสิทธิไว้ในข้อถือสิทธิข้อ 1-6 ข้อใดข้อหนึ่ง, ซึ่งกรรมวิธีที่กล่าวแล้วประกอบรวมด้วย: (a) การเตรียมสารประกอบที่มีสูตร ( I) ซึ่งพันธะระหว่าง C7 และ C8 คือพันธะคู่, ซึ่งคือ สารประกอบที่มีสูตร (I-i), โดยการก่อเกิดพันธะคู่ระหว่าง C7 และ C8, ที่เฉพาะเจาะจงคือ โดยปฏิกิริยาเมทาธีซิสของโอเลฟิน, พร้อมกับไซโคลเซชันไปเป็นแมโครไซเคิล ตามที่สรุปไว้ในแผนปฏิริยาต่อไปนี้: (สูตรเคมี) (สูตรเคมี) (1a) (I-i) ซึ่งในแผนปฏิกิริยาข้างต้น และต่อไปนี้ R8 แทนอนุมูล (สูตรเคมี) ; (b) การเปลี่ยนสารประกอบที่มีสูตร (I-i) ไปเป็นสารประกอบที่มีสูตร (I) ซึ่งการเชื่อมต่อ ระหว่าง C7 และ C8 ในแมโครไซเคิลคือพันธะเดียว, คือสารประกอบที่มีสูตร (I-j): (สูตรเคมี) (I-j) โดยการรีดิวซ์พันธะคู่ของ C7-C8 ในสารประกอบที่มีสูตร (I-j); (c) การเตรียมสารประกอบที่มีสูตร (I) ซึ่ง R1 แทน -NHSO2R7, ซึ่งสารประกอบที่กล่าวแล้ว เขียนแทนได้โดยสูตร (I-k-1), โดยการก่อเกิดพันธะแอมีดระหว่างอินเทอร์มิเดียท (2a) และซัลโฟนิแลมีน (2b), หรือการเตรียมสารประกอบที่มีสูตร (I) ซึ่ง R1 แทน -OR6, คือ สารประกอบ (I-k-2), โดยการก่อเกิดพันธะเอสเทอร์ระหว่างอินเทอร์มิเดียท (2a) และ แอลกอฮอล์ (2c) ตามที่สรุปไว้ในแผนต่อไปนี้ ซึ่ง G แทนหมู่: (สูตรเคมี) (a), (สูตรเคมี) + (สูตรเคมี) (สูตรเคมี) (2a) (2b) (I-k-1) (สูตรเคมี) + (สูตรเคมี) (สูตรเคมี) (2a) (2c) (I-k-2) (d) การเตรียมสารประกอบที่มีสูตร (I) ซึ่ง R3 คือ ไฮโดรเจน, ซึ่งสารประกอบที่กล่าวแล้ว เขียนแทนได้โดย (I-1), จากอินเทอร์มิเดียทที่ได้รับการป้องกันในโตรเจนแล้วที่ตรงกัน (3a), ซึ่ง PG แทนหมู่ป้องกันไนโตรเจน: (สูตรเคมี) (สูตรเคมี) (3a) (I-I) (e) ให้อินเทอร์มิเดียท (4a) ทำปฏิกิริยากับแอมีน (4b) โดยมีรีเอเจนต์สำหรับก่อเกิด คาร์บาเมท ตามที่สรุปไว้ในแผนปฏิกิริยาต่อไปนี้: (สูตรเคมี) (สูตรเคมี) การก่อเกิดคาร์บาเมท (4a) (I) (f) การเปลี่ยนสารประกอบที่มีสูตร (I) ชนิดหนึ่งไปเป็นอีกชนิดหนึ่งโดยปฏิกิริยา การแปลงหมู่ฟังก์ชัน; หรือ (g) การเตรียมรูปเกลือโดยให้รูปอิสระของสารประกอบที่มีสูตร (I) ทำปฏิกิริยากับกรด หรือเบส