TH86246A - ตัวยับยั้งที่เป็นแมโครไซคลิคของไวรัสตับอักเสบ c - Google Patents

Abstract

DC60 (25/10/49) ตัวยับยั้งการถ่ายแบบของ HCV ที่มีสูตร (I) (สูตรเคมี) (I) และ N-ออกไซด์, เกลือ, และสเทริโอไอโซเมอร์ของสารนั้น, ซึ่ง X คือ N, CH และเมื่อ X มีพันธะคู่ X จะเป็น C; R1 คือ -OR5, -NH-SO2R6; R2 คือ ไฮโดรเจน, และเมื่อ X คือ C หรือ CH, R2 อาจเป็น C1-6แอลคิล อีกด้วย R3 คือ ไฮโดรเจน, C1-6แอลคิล, C1-6แอลคอกซิC1-6แอลคิล, หรือ C3-7ไซโคลแอลคิล; R4 คือ ไอโซควิโนลินิล ซึ่งอาจเลือกถูกแทนที่ด้วยหมู่แทนที่หนึ่ง, สองหรือสามหมู่ซึ่งแต่ละ หมู่เลือกโดยอิสระได้จาก C1-6แอลคิล, C1-6แอลคอกซิ, ไฮดรอกซิ, เฮโล, พอลิเฮโล-C1-6แอลคิล, พอลิเฮโลC1-6แอลคอกซิ, อะมิโน, มอนอ- หรือไดC1-6แอลคิลอะมิโน, มอนอ- หรือไดC1-6 แอลคิลอะมิโนคาร์บอนิล, C1-6แอลคิลคาร์บอนิล-อะมิโน, แอริล, และ Het; n คือ 3, 4, 5, หรือ 6; เส้นประแต่ละเส้น (ซึ่งแทนโดย.....) อาจเลือกแทนพันธะคู่; R5 คือ ไฮโดรเจน; แอริล; Het; C3-7ไซโคลแอลคิลซึ่งอาจเลือกถูกแทนที่ด้วย C1-6แอลคิล; หรือ C1-6แอลคิลซึ่งอาจเลือกถูกแทนที่ด้วย C3-7ไซโคลแอลคิล, แอริล หรือด้วย Het; R6 คือ แอริล; Het C3-7ไซโคลแอลคิลซึ่งอาจเลือกถูกแทนที่ด้วย C1-6แอลคิล; หรือ C1-6 แอลคิล ซึ่งอาจเลือกถูกแทนที่ด้วย C3-7ไซโคลแอลคิล, แอริล หรือด้วย Het; แอริลแต่ละหมู่คือ เฟนิลซึ่งอาจเลือกถูกแทนที่ด้วยหมู่แทนที่หนึ่ง, สองหรือสามหมู่; และ Het แต่ละหมู่คือ หมู่เฮเทอโรไซคลิค ริงอิ่งตัว, ไม่อิ่มตัวบางส่วนหรือไม่อิ่มตัวอยางสมบูรณ์ ชนิด 5 หรือ 6 เมมเบอร์ซึ่งมีเฮเทอโรอะตอม 1 ถึง 4 อะตอม ซึ่งแต่ละอะตอมเป็นอิสระต่อกันเลือกได้ จากไนโตรเจน, ออกซิเจน และกำมะถัน, และซึ่งอาจเลือกถูกแทนที่ด้วยหมู่แทนที่หนึ่ง, สองหรือสาม หมู่; สารผสมทางเภสัชศาสตร์ซึ่งมีสารประกอบ (I) และกรรมวิธีสำหรับเตรียมสารประกอบ (I) ได้ให้ตัวยารวมที่มีชีวปริมาณออกฤทธิ์ของตัวยับยั้ง HCV ที่มีสูตร (I) กับไรโทแนเวียร์ไว้อีกด้วย ตัวยับยั้งการถ่ายแบบของ HCV ที่มีสูตร (I) (สูตรเคมี) (I) และ N-ออไซด์, เกลือ, และสเทริโอไอโซเมอร์ของสารนั้น, ซึ่ง X คือ N, CHและเมื่อ X มีพันธะคู่ X จะเป็น C; R1 คือ -OR, -NH-SO2R6; R2 คือ ไฮโดรเจน, และเมื่อ X คือ C หรือ CH, R2 อาจเป็น C1-6แอลคิล อีกด้วย R3 คือ ไฮโดรเจน, C1-6แอลคิล, C1-6แอลคอกซิC1-6แอลคิล, หรือ C3-7ไซโคลแอลคิล; R4 คือ ไอโซควิโนลินิล ซึ่งอาจเลือกถูกแทนที่ด้วยหมู่แทนที่หนึ่ง, สองหรือสามหมู่ซึ่งแต่ละ หมู่เลือกโดยอิสระได้จาก C1-6แอลคิล, C1-6แอลคอกซิ, ไฮดรอกซิ, เฮโล, พอลิเฮโล-C1-6แอลคิล, พอลิเฮโล-C1-6แอลคอกซิ, อะมิโน, มอนอ- หรือ ไดC1-6แอลคิลอะมิโน, มอนอ- หรือไดC1-6 แอลคิลอะมิโนคาร์บอนิล, C1-6แอลคิลคาร์บอนิล-อะมิโน, แอริล, และ Het; n คือ 3, 4, 5, หรือ 6; เส้นประแต่ละเส้น (ซึ่งแทนโดย.....) อาจเลือกแทนพันธะคู่; R5 คือ ไฮโดรเจน; แอริล; Het; C3-7ไซโคลแอลคิลซึ่งอาจเลือกถูกแทนที่ด้วย C1-6แอลคิล; หรือ C1-6แอลคิลซึ่งอาจเลือกถูกแทนที่ด้วย C3-7ไซโคลแอลคิล, แอริล หรือด้วย Het; R6 คือ แอริล; Het C3-7ไซโคลแอลคิลซึ่งอาจเลือกถูกแทนที่ด้วย C1-6แอลคิล; หรือ C1-6 แอลคิล ซึ่งอาจเลือกถูกแทนที่ด้วย C3-7ไซโคลแอลคิล, แอริล หรือด้วย Het; แอริลแต่ละหมู่คือ เฟนิลซึ่งอาจเลือกถูกแทนที่ด้วยหมู่แทนที่หนึ่ง, สองหรือสามหมู่; และ Het แต่ละหมู่คือ หมู่เฮเทอโรไซคลิค ริงอิ่งตัว, ไม่อิ่มตัวบางส่วนหรือไม่อิ่มตัวอยางสมบูรณ์ ชนิด 5 หรือ 6 เมมเบอร์ซึ่งมีเฮเทอโรอะตอม 1 ถึง 4 อะตอม ซึ่งแต่ละอะตอมเป็นอิสระต่อกันเลือกได้ จากไนโตรเจน, ออกซิเจน และกำมะถัน, และซึ่งอาจเลือกถูกแทนที่ด้วยหมู่แทนที่หนึ่ง, สองหรือสาม หมู่; สารผสมทางเภสัชศาสตร์ซึ่งมีสารประกอบ (I) และกรรมวิธีสำหรับเตรียมสารประกอบ (I) ได้ให้ตัวยารวมที่มีชีวปริมาณออกฤทธิ์ของตัวยับยั้ง HCV ที่มีสูตร (I) กับไรโทแนเวียร์ไว้อีกด้วย

Claims (13)

1. สารประกอบที่มีสูตร (สูตรเคมี) (I) N-ออไซด์, เกลือ, และสเทริโอไอโซเมอร์ของสารนั้น, ซึ่ง X คือ N, CHและเมื่อ X มีพันธะคู่ X จะเป็น C; R1 คือ -OR, -NH-SO2R6; R2 คือ ไฮโดรเจน, และเมื่อ X คือ C หรือ CH, R2 อาจเป็น C1-6แอลคิล อีกด้วย; R3 คือ ไฮโดรเจน, C1-6แอลคิล, C1-6แอลคอกซิC1-6แอลคิล, หรือ C3-7ไซโคลแอลคิล; R4 คือ ไอโซควิโนลินิล ซึ่งอาจเลือกถูกแทนที่ด้วยหมู่แทนที่หนึ่ง, สองหรือสามหมู่ซึ่งแต่ละ หมู่เลือกโดยอิสระได้จาก C1-6แอลคิล, C1-6แอลคอกซิ, ไฮดรอกซิ, เฮโล, พอลิเฮโล- C1-6แอลคิล, พอลิเฮโล-C1-6แอลคอกซิ, อะมิโน, มอนอ- หรือ ไดC1-6แอลคิลอะมิโน, มอนอ- หรือไดC1-6แอลคิลอะมิโนคาร์บอนิล, C1-6แอลคิลคาร์บอนิล-อะมิโน, แอริล, และ Het; n คือ 3, 4, 5, หรือ 6; ซึ่งเส้นประแต่ละเส้น (ซึ่งเขียนแทนได้โดย.....) อาจเลือกแทนพันธะคู่; R5 คือ ไฮโดรเจน; แอริล; Het; C3-7ไซโคลแอลคิลซึ่งอาจเลือกถูกแทนที่ด้วย C1-6แอลคิล; หรือ C1-6แอลคิล ซึ่งอาจเลือกถูกแทนที่ด้วย C3-7ไซโคลแอลคิล, แอริล หรือด้วย Het; R6 คือ แอริล; Het C3-7ไซโคลแอลคิลซึ่งอาจเลือกถูกแทนที่ด้วย C1-6แอลคิล; หรือ C1-6 แอลคิล ซึ่งอาจเลือกถูกแทนที่ด้วย C3-7ไซโคลแอลคิล, แอริล หรือด้วย Het; แอริคแต่ละหมู่ในฐานะเป็นหมู่หรือส่วนของหมู่คือ เฟนิลซึ่งอาจเลือกถูกแทนที่ด้วยหมู่ แทนที่หนึ่ง, สองหรือสามหมู่ซึ่งเลือกได้จากเฮโล, ไฮดรอกซิ, ไนโทร, ไซแอโน, คาร์บอซิล, C1-6แอลคิล, C1-6แอลคอกซิ, C1-6แอลคอกซิ, C1-6แอลคิล, C1-6แอลคิลคาร์บอนิล, อะมิโน, มอนอ- หรือได C1-6แอลคิลอะมิโน,แอซิโด, เมอร์แคพโท, พอลิเฮโลC1-6แอลคิล, พอลิเฮโล-C1-6แอลคอกซิ, ไซโคลโพรพิล, พิร์โรลิดินิล, พิเพอริดินิล, พิเพอแรซินิล, 4-C1-6แอลคิลพิเพอแรซินิล, 4-C1-6แอลคิลคาร์บอนิลพิเพอแรซินิล, และ มอร์โฟลินิล; และ ซึ่งหมู่มอร์โฟลินิล และพิเพอริดินิลอาจเลือกถูกแทนที่ด้วยอนุมูล C1-6แอลคิลหนึ่งหรือสองอนุมูล; และ Het แต่ละหมู่ในฐานะเป็นหมู่หรือส่วนของหมู่เฮเทอโรไซคลิค ริงอิ่มตัว, ไม่อิ่มตัวบางส่วน หรือไม่อิ่มตัวอย่างสมบูรณ์ชนิด 5 หรือ 6 เมมเบอร์ซึ่งมีเฮเทอโรอะตอม 1 ถึง 4 อะตอมแต่ละอะตอมเลือกโดยอิสระได้จากไนโตรเจน, ออกซิเจน และกำมะถัน, และซึ่งอาจถูกเลือกถูกแทนที่ด้วยหมู่แทนที่หนึ่ง, สองหรือสามหมู่ซึ่งแต่ละหมู่เลือก โดยอิสระได้จากหมู่ซึ่งประกอบด้วยเฮโล, ไฮดรอกซิ, ไนโทร, ไซแอโน, คาร์บอซิล, C1-6แอลคิล, C1-6แอลคอกซิ, C1-6แอลคอกซิ, C1-6แอลคิล, C1-6แอลคิลคาร์บอนิล, อะมิโน, มอนอ- หรือได C1-6แอลคิลอะมิโน, แอซิโด, เมอร์แคพโท, พอลิเฮโลC1-6แอลคิล, พอลิเฮโลC1-6แอลคอกซิ, C3-7ไซโคลแอลคิล, พิร์โรลิดินิล, พิเพอริดินิล, พิเพอแรซินิล, 4-C1-6แอลคิล-พิเพอแรซินิล, 4-C1-6แอลคิลคาร์บอนิล-พิเพอแรซินิล, และมอร์โฟลินิล และซึ่งหมู่มอร์โฟลินิล และ พิเพอริดินิลอาจเลือกถูกแทนที่ด้วยอนุมูล C1-6แอลคิลหนึ่งหรือสองอนุมูล

2. สารประกอบตามข้อถือสิทธิข้อ 1, ซึ่งสารประกอบมีสูตร (I-c), (I-d), หรือ (I-e): (สูตรเคมี) (สูตรเคมี) (I-c) (I-d) (สูตรเคมี) (I-e)

3. สารประกอบตามข้อถือสิทธิข้อ 1-2 ข้อใดข้อหนึ่ง, ซึ่ง R4 คือ (สูตรเคมี) , ซึ่ง R4b และ R4b' แต่ละหมู่เป็นอิสระต่อกัน, คือ ไฮโดรเจน, C1-6แอลคิล, C1-6แอลคอกซิ, มอนอ- หรือ ไดC1-6แอลคิลอะมิโน, มอนอ- หรือไดC1-6แอลคิลอะมิโนคาร์บอนิล, ไฮดรอกซิ, เฮโล, ไทรฟลูออโร- เมธิล, แอริล, หรือ Het; และ R4d หรือ R4d' เป็นอิสระต่อกันคือ ไฮโดรเจน, C1-6แอลคิล, C1-6แอลคอกซิ, หรือเฮโล

4. สารประกอบตามข้อถือสิทธิข้อ 1-2 ข้อใดข้อหนึ่ง, ซึ่ง R4 คือ (สูตรเคมี) ซึ่ง R4a อาจเลือกได้จากส่วนต่อไปนี้ (สูตรเคมี) หรือ (สูตรเคมี) ซึ่ง R4c แต่ละหมู่เป็นอิสระต่อกัน, คือ ไฮโดรเจน, เฮโล, C1-6แอลคิล, อะมิโน, หรือมอนอ- หรือได-C1-6 แอลคิลอะมิโน, มอร์โฟลินิล, พิเพอริดินิล, พิร์โรลิดินิล, พิเพอแรซินิล, 4-C1-6แอลคิลพิเพอแรซินิล; และ R4b คือ ไฮโดรเจน, เฮโล, หรือไทรฟลูออโรเมธิล

5. สารประกอบตามข้อถือสิทธิข้อ 1-4 ข้อใดข้อหนึ่ง, ซึ่ง a) R1 คือ -OR, ซึ่ง R5 คือ C1-6แอลคิล หรือ ไฮโดรเจน; หรือ b) R1 คือ -NHS(=O)2R6, ซึ่ง R6 คือ เมธิล, ไซโคลโพรพิล, เมธิลไซโคลโพรพิล, หรือเฟนิล

6. สารประกอบตามข้อถือสิทธิข้อ 1-5 ข้อใดข้อหนึ่ง, ซึ่ง R3 คือ ไฮโดรเจน หรือ C1-6แอลคิล

7. สารประกอบตามข้อถือสิทธิข้อ 1-6 ข้อใดข้อหนึ่ง, ซึ่ง n คือ 4 หรือ 5

8. สารประกอบตามข้อถือสิทธิข้อ 1-7 ข้อใดข้อหนึ่งที่ไม่ใช่ N-ออกไซด์, หรือเกลือ

9. ตัวยารวมซึ่งประกอบรวมด้วย (a) สารประกอบตามที่กำหนดไว้ในข้อถือสิทธิข้อ 1-7 ข้อใดข้อหนึ่งหรือเกลือของสาร เหล่าซึ่งเป็นที่ยอมรับทางเภสัชศาสตร์ ; และ (b) ไรโทแนเวียร์, หรือเกลือของสารเหล่านั้นซึ่งเป็นที่ยอมรับทางเภสัชศาสตร์

10. สารผสมทางเภสัชศาสตร์ซึ่งประกอบรวมด้วยตัวพา, และสารประกอบตามที่ขอถือสิทธิ ไว้ในข้อถือสิทธิข้อ 1-7 ข้อใดข้อหนึ่งหรือตัวยารวมตามข้อถือสิทธิข้อ 9 ในฐานะเป็นส่วนประกอบ แสดงฤทธิ์ในปริมาณที่ได้ผลในการต้านไวรัส

11. สารประกอบตามข้อถือสิทธิข้อ 1-7 ข้อใดข้อหนึ่งหรือตัวยารวมตามข้อถือสิทธิข้อ 9, สำหรับใช้เป็นยา

12. การใช้สารประกอบตามข้อถือสิทธิข้อ 1-7 ข้อใดข้อหนึ่งหรือตัวยารวมตามข้อถือสิทธิ ข้อ 9, สำหรับผลิตยาเพื่อยับยั้งการถ่ายแบบของ HCV

13. กรรมวิธีเตรียมสารประกอบตามที่ขอถือสิทธิไว้ในข้อถือสิทธิข้อ 1-8 ข้อใดข้อหนึ่ง, ซึ่ง กรรมวิธีที่กล่าวแล้วประกอบรวมด้วย: (a) การเตรียมสารประกอบสูตร (I) ซึ่งพันธะระหว่าง C7 และ C8 คือ พันธะคู่, ซึ่งคู่ สารประกอบสูตร (I-i), โดยการก่อเกิดพันธะคู่ระหว่าง C7 และ C8, ที่เฉพาะ เจาะจงคือ โดยปฎิกิริยาเมทาธีซิสของโอเลฟิน, พร้อมกับไซไคลเซชันไปเป็น แมโครไซเคิลตามที่สรุปไว้ในแผนปฎิกิริยาต่อไปนี้: (สูตรเคมี) (สูตรเคมี) (1a) (I-i) (b) การเปลี่ยนสารประกอบที่มีสูตร (I-i) ไปเป็นสารประกอบที่มีสูตร (I) ซึ่งการเชื่อมต่อ ระหว่าง C7 และ C8 ในแมโครไซเคิลคือ พันธะเดี่ยว, คือ สารประกอบที่มีสูตร (I-j): (สูตรเคมี) (I-j) โดยการรีดิวซ์พันธะคู่ของ C7-C8 ในสารประกอบที่มีสูตร (I-j); (c) การเตรียมสารประกอบสูตร (I) ซึ่ง R1 แทน -NH-SO2R6, ซึ่งสารประกอบที่กล่าว แล้วเขียนแทนได้โดยสูตร (I-k-1), โดยการก่อเกิดพันธะแอมีดระหว่าง อินเทอร์มิเดียท (2a) และซัลโฟนิแลมีน (2b), หรือการเตรียมสารประกอบที่มีสูตร (I) ซึ่ง R1 แทน -OR5, คือ สารประกอบ (I-k-2), โดยการก่อเกิดพันธะเอสเทอร์ ระหว่างอินเทอร์มิเดียท (2a) และแอลกอฮอล์ (2c) ตามที่สรุปไว้ในแผนต่อไปนี้ซึ่ง G แทนหมู่: (สูตรเคมี) (a), G+COOH + H2N-SO2R6 (สูตรเคมี) (2a) (2b) (I-k-1) G+COOH + HOR5 (สูตรเคมี) (2a) (2c) (I-k-2) (d) การเตรียมสารประกอบที่มีสูตร (I) ซึ่ง R3 คือ ไฮโดรเจน, ซึ่งสารประกอบที่กล่าว แล้วเขียนแทนได้โดย (I-1), จากอินเทอร์มิเดียทที่ได้รับการป้องกันไนโตรเจนแล้วที่ ตรงกัน (3a) ซึ่ง PG แทนหมู่ป้องกันไนโตรเจน: (สูตรเคมี) (สูตรเคมี) (3a) (I-I) (e) ให้อินเทอร์มิเดียท (4a) ทำปฎิกิริยากับอินเทอร์มิเดียท (4b) ตามที่สรุปไว้ในแผน ปฎิกิริยาต่อไปนี้: (สูตรเคมี) Y-R4 (4b) (สูตรเคมี) (4a) (I) ซึ่ง Y ใน (4a) แทนไฮดรอกซิ หรือหมู่จากไป; ซึ่งปฏิกิริยาที่เฉพาะเจาะจงคือ ปฎิกิริยา O-แอริเลชันซึ่ง Y แทนหมู่จากไป, หรือปฎิกิริยามิทซูโนบุ, ซึ่ง Y แทนไฮดรอกซิ; (f) การเปลี่ยนสารประกอบที่มีสูตร (I) ชนิดหนึ่งไปเป็นอีกชนิดหนึ่งโดยปฎิกิริยาการ แปลงหมู่ฟังก์ชัน; หรือ (g) การเตรียมรูปเกลือโดยให้รูปอิสระของสารประกอบที่มีสูตร (I) ทำปฎิกิริยากับกรด หรือเบส