TH71277A - กรรมวิธีสำหรับการเตรียมสารต้านไวรัส [1s-(1(สูตร), 3(สูตร), 4(สูตร))]-2-อะมิโน-1,9-ไดไฮโดร-9-[4-ไฮดรอกซิ-3-(ไฮดรอกซิเมธิล)-2-เมธิลีนไซโคลเพนทิล]-6h-เพียวริน-6-โอน - Google Patents

Abstract

DC60 (27/07/47) เปิดเผยกรรมวิธีสำหรับการเตรียมสารเอนทีคาเวอร์สำหรับต้านไวรัส เปิดเผยกรรมวิธีการดูด ซับเข้าเรซินสำหรับการแยกและ การทำเอนทีคาเวอร์ให้บริสุทธิ์ไว้ด้วยเช่นกัน เปิดเผย สารมัธยันตร์ ต่าง ๆ ที่มีประโยชน์ในการเตรียมเอนทีคาเวอร์ ไว้ด้วยเช่นกัน เปิดเผยกรรมวิธีสำหรับการเตรียมสารเอนทีคาเวอร์สำหรับต้านไวรัส เปิดเผยกรรมวิธีการดูด ซับเข้าเรซินสำหรับการแยกและ การทำเอนทีคาเวอร์ให้บริสุทธิ์ไว้ด้วยเช่นกัน เปิดเผย สารมัธยันตร์ ต่าง ๆ ที่มีประโยชน์ในการเตรียมเอนทีคาเวอร์ ไว้ด้วยเช่นกัน

Claims (74)

1. กรรมวิธีสำหรับการเตรียมเอนทีคาเวอร์ที่มีสูตร (สูตรเคมี) 21, ที่ประกอบรวมด้วย: (a) ปฏิกิริยาของเอสเทอร์ของสูตร (สูตรเคมี) 66; ซึ่ง Ra คือ แอลลิล, เฟนิล, C1 ถึง C6 แอลคิลเฟนิล, หรือ C1 ถึง C6 แอลคอกซิเฟนิล; Rb คือ C1 ถึง C6 แอลคิล; และ R คือ C1 ถึง C4 แอลคิล หรือเบนซิล ; กับอีนอลอีเธอร์ของแอซีโทน และกรดเพื่อปกป้องหมู่ไฮดรอกซิ, ตามด้วยปฏิกิริยากับ ไฮไดรด์รีเอเจนท์เพื่อรีดิวซ์ส่วนของ หมู่คาร์บอกซิลิคแอซิดเอสเทอร์, และจากนั้น การแอลคิเลท แอลกอฮอล์ที่ได้ด้วยเบนซิลแฮไลด์ และการแยกหมู่ปกป้องอีนอล อีเธอร์ไฮดรอกซิออก เพื่อให้ แอลลิลิคแอลกอฮอล์ของสูตร (สูตรเคมี) 76; (b) การอีพอกซิไดซ์ผลิตภัณฑ์จากขั้นตอน (a) ด้วยไดอะสเตอ รีโอซีเลคทีฟอีพอกซิเดชัน เพื่อให้ไซโคลเพนเทนอีพอกไซด์ที่มีสูตร (สูตรเคมี) 77; (c) ปฏิกิริยาของไซโคลเพนเทนอีพอกไซด์จากขั้นตอน (b) กับ เกลือโลหะแอลคาไลของ สารประกอบเพียวรีนของสูตร (สูตรเคมี) 28 , ซึ่ง X คือ CI , I, หรือเบนซิลออกซิ, เพื่อให้สารประกอบของ สูตร (สูตรเคมี) 78; (d) เมื่อ X คือ CI หรือ I, การแปลงผันไดออลที่อยู่ใกล้ เคียงกันของสูตร 78 ไปเป็นสาร ประกอบเมธิลีนของสูตร, (สูตรเคมี) 94; (e) การไฮโดรไลซ์ส่วนของหมู่เบนซิลอีเธอร์บนไพรแมรี แอลกอฮอล์ของสารประกอบ 94 และการแปลงผันส่วนของหมู่ไซเลน ของสารประกอบ 95 ไปเป็นส่วนของหมู่ไฮดรอกซิเพื่อให้ สาร ประกอบของสูตร , (สูตรเคมี) 95; และ (f) การไฮโดรไลซ์ส่วนของหมู่คลอโร หรือไอโอโด X เพื่อให้ สารประกอบของสูตร 21 ; หรือ (d') เมื่อ X คือ เบนซิลออกซิ, การแปลงผันไดออลที่อยู่ใกล้ เคียงกันของสูตร 78 ไปเป็น สารประกอบเมธิลีนของสูตร (สูตรเคมี) 79; และ (e') การไฮโดรไลซ์ส่วนของหมู่เบนซิลอีเธอร์บนไพรแมรี แอลกอฮอล์ของสารประกอบ 79 และการแปลงผันส่วนของหมู่ไซเลนไป เป็นส่วนของหมู่ไฮดรอกซิเพื่อให้สารประกอบของ สูตร 21; หรือ (a'') การอีพอกซิไดซ์เอสเทอร์ของสูตร 66 ด้วยโฮโมไครัลได เอสเทอร์ของทาร์ทาริค แอซิด, ไฮโดรเปอร์ออกไซด์, และตัวเร่ง ปฏิกิริยาโลหะ, และรีดักชันของหมู่เอสเทอร์, เพื่อให้ ไซโคล เพนเทนอีพอกไซด์ที่มีสูตร (สูตรเคมี) 72; (b'') ปฏิกิริยาของไซโคลเพนเทนอีพอกไซด์จากขั้นตอน (a'') กับ เกลือโลหะแอลคาไล ของสารประกอบเพียวรีนของสูตร 28 เพื่อให้ สารประกอบของสูตร (สูตรเคมี) 73; (c'') เมื่อ X คือ CI หรือ I, การแปลงผันไดออลที่อยู่ใกล้ เคียงกันของสูตร 73 ไปเป็นสาร ประกอบเมธิลีนของสูตร (สูตรเคมี) 92; และ (d'') การแปลงผันส่วนของหมู่ไซเลนของสารประกอบ 92 ไปเป็น ส่วนของหมู่ไฮดรอกซิ และการไฮโดรไลซ์ส่วนของหมู่คลอโร หรือ ไอโอโด X เพื่อให้สารประกอบของสูตร 21; หรือ (c''') เมื่อ X คือ เบนซิลออกซิ, การแปลงผันไดออลที่อยู่ใกล้เคียงกันของสูตร 73 ไปเป็น สารประกอบเมธิลีนของสูตร (สูตรเคมี) 71; และ (d''') การแปลงผันส่วนของหมู่ไซเลนของสารประกอบ 71 ไปเป็นส่วนของหมู่ไฮดรอกซิ เพื่อให้สารประกอบของสูตร 21

2. กรรมวิธีของข้อถือสิทธิข้อ 1, ซึ่ง, ในขั้นตอน (b) ไดอะสเตอรีโอซีเลคทีฟอีพอกซิเดชันทำขึ้น ด้วยเปอร์แอซิด หรือด้วยโฮโมไครัลไดเอสเทอร์ของทาร์ทาริคแอซิด, ไฮโดรเปอร์ ออกไซด์, และ ตัวเร่งปฏิกิริยาโลหะ

3. กรรมวิธีสำหรับการเตรียมเอนทีดาเวอร์ที่มีสูตร (สูตรเคมี) 21, ที่ประกอบรวมด้วย : (a) การปกป้องส่วนของหมู่ไฮดรอกซิของเอสเทอร์ของสูตร (สูตรเคมี) 66, ซึ่ง Ra คือ แอลลิล, เฟนิล, C1 ถึง C6 แอลคิลเฟนิล, หรือ C1 ถึง C6 แอลคอกซิเฟนิล; Rb คือ C1 ถึง C6 แอลคิล; และ R คือ C1 ถึง C4 แอลคิล หรือเบนซิล, เพื่อให้สารประกอบของสูตร (สูตรเคมี) 74', ซึ่ง P' คือ หมู่ปกป้อง ; (b) การรีดิวซ์ส่วนของหมู่คาร์บอกซิลิคเอสเทอร์ของสาร ประกอบ 74' ด้วยตัวรีดิวซ์ อย่างน้อยหนึ่งตัวเพื่อให้สาร ประกอบของสูตร, (สูตรเคมี) 75'; (c) การปกป้องส่วนของหมู่ไฮดรอกซิที่ไม่ถูกปกป้องไว้ของสาร ประกอบ 75', ด้วยหมู่ ปกป้อง P" ที่ทนทานต่อสภาวะที่ใช้ เพื่อแยก P', จากนั้น การแยกหมู่ปกป้อง P' ของสารประกอบของ 75', เพื่อให้สารประกอบที่มีสูตร, (สูตรเคมี) 76'; (d) การอีพอกซิไดซ์ผลิตภัณฑ์จากขั้นตอน (c) ด้วยไดอะสเตอ รีโอซีเลคทีฟอีพอกซิเดชัน เพื่อให้ไซโคลเพนเทนอีพอกไซด์ที่ มีสูตร (สูตรเคมี) 77'; (e) ปฏิกิริยาของไซโคลเพนเทนอีพอกไซด์จากขั้นตอน (d) กับ เกลือโลหะแอลคาไลของ สารประกอบเพียวรีนของสูตร (สูตรเคมี) 28, ซึ่ง X คือ CI, I, หรือเบนซิลออกซิ; เพื่อให้สารประกอบของ สูตร (สูตรเคมี) 78'; จากนั้น (f) เมื่อ X คือ เบนซิลออกซิ, การแปลงผันไดออลที่อยู่ใกล้ เคียงกันของสูตร 78' เพื่อให้ สารประกอบเมธิลีนของสูตร (สูตรเคมี) 79'; และ (g) การเอาหมู่ปกป้อง P" บนไพรแมรีแอลกอฮอล์ของสารประกอบ 79 ออก และการ แปลงผันส่วนของหมู่ไซเลนไปเป็นส่วนของหมู่ไฮด รอกซิเพื่อให้สารประกอบของสูตร 21; หรือ (f) เมื่อ X คือ CI หรือ I, การแปลงผันไดออลที่อยู่ใกล้ เคียงกันของสูตร 78' เพื่อให้สาร ประกอบเมธิลีนของสูตร , (สูตรเคมี) 94'; (g') การเอาออกหมู่ปกป้อง P" บนไพรแมรีแอลกอฮอล์ของสาร ประกอบ 94' และการ แปลงผันส่วนของหมู่ไซเลนไปเป็นหมู่ไฮดรอก ซิ เพื่อให้สารประกอบของสูตร, (สูตรเคมี) 95; และ (h') การไฮโดรไลซ์ส่วนของหมู่คลอโร หรือไอโอโด X เพื่อให้ สารประกอบของสูตร 21

4. กรรมวิธีของข้อถือสิทธิข้อ 3, ซึ่ง, ในขั้นตอน (g), หมู่ ปกป้อง P" บนไพรแมรีแอลกอฮอล์ของ สารประกอบ 79' คือ เบนซิล, ขั้นตอนดังกล่าวของการแปลงผันส่วนของหมู่ไซเลนของสารประกอบ 79 ไปเป็นหมู่ไฮดรอกซิทำให้สำเร็จได้ด้วยโปรโตดีไซลิเลชัน และออกซิเดชัน, และหมู่ปกป้อง เบนซิลดังกล่าว ถูกเอาออกไป เมื่อโปรโตคีไซลิเลชัน

5. กรรมวิธีของข้อถือสิทธิข้อ 3, ซึ่งหมู่ปกป้อง P" บน ไพรแมรีแอลกอฮอล์ของสารประกอบ 79' ถูกเอาออกไปหลังจากที่ ส่วนของหมู่ไซเลนถูกแปลงผันไปเป็นส่วนของหมู่ไฮดรอกซิ

6. กรรมวิธีของข้อถือสิทธิข้อ 3, ซึ่งในขั้นตอน (a), ส่วน ของหมู่ไฮดรอกซิถูกปกป้องไว้ให้เป็น MOP โดยปฏิกิริยากับ 2-เมธอกซิโพรพีน และปริมาณเพื่อเร่งปฏิกิริยาของกรดอ่อน

7. กรรมวิธีของข้อถือสิทธิข้อ 3, ซึ่งในขั้นตอน (b), ส่วน ของหมู่คาร์บอกซิลิคเอสเทอร์ของสาร ประกอบ 74' ถูกรีดิวซ์ ด้วยไฮไดรด์รีเอเจนท์ที่เลือกมาจากอย่างน้อยหนึ่งของ โซเดียม บิส(2-เมธอกซิ เอธอกซิ)อะลูมิเนียมไฮไดรด์ และลิเธี ยมอะลูมิเนียมไฮไดรด์ในที่ที่มีเบส

8. กรรมวิธีของข้อถือสิทธิข้อ 3, ซึ่งในขั้นตอน (c), ส่วน ของหมู่ไฮดรอกซิที่ไม่ถูกปกป้องนั้นถูก ปกป้องไว้ให้เป็นเบนซิล อีเธอร์ เมื่อเกิดปฏิกิริยากับเบส และเบนซิลแฮไลด์, ซึ่ง , การเอาหมู่ปกป้อง P' ของสารประกอบของ 75' ออกให้แอลลิลิค แอลกอฮอล์ที่มีสูตร, (สูตรเคมี) 76.

9. กรรมวิธีของข้อถือสิทธิข้อ 8, ซึ่งเบสนั้นเลือกมาจาก อย่างน้อยหนึ่งของโพแทสเซียม t-บิวทอกไซด์, โซเดียมไฮไดรด์, KHMDS, แอคเควียส NaOH, และเบนซิลแฮไลด์ คือ เบนซิลโบร ไมด์ หรือเบนซิลคลอไรด์

10. กรรมวิธีของข้อถือสิทธิข้อ 3, ซึ่งในขั้นตอน (d), ไดอะสเตอรีโอซีเลคทีฟอีพอกซิเดชัน กระทำขึ้นโดยปฏิกิริยากับ เปอร์แอซิด

11. กรรมวิธีของข้อถือสิทธิข้อ 3, ซึ่งในขั้นตอน (d), ไดอะสเตอรีโอซีเลคทีฟอีพอกซิเดชัน กระทำขึ้นโดยปฏิกิริยากับ โฮโมไครัลไดเอสเทอร์ของทาร์ทาริคแอซิด, ไฮโดรเปอร์ ออกไซด์, และ ตัวเร่งปฏิกิริยาโลหะ

12. กรรมวิธีของข้อถือสิทธิข้อ 11, ซึ่งโฮโมไครัลไดเอส เทอร์ของทาร์ทาริคแอซิดนั้น คือ (-)-ไดไอโซโพรพิลทาร์ เทรท, ไฮโดรเปอร์ออกไซด์ คือ t-บิวทิลไฮโดรเปอร์ออกไซด์ หรือ อัลฟา,อัลฟา-ไดเมธิลเบนซิลไฮโดรเปอร์ออกไซด์, และตัวเร่ง ปฏิกิริยาโลหะ คือ ไทเทเนียม (IV) ไอโซโพร พอกไซด์

13. กรรมวิธีของข้อถือสิทธิข้อ 3, ซึ่งในขั้นตอน (e), ไซโคล เพนเทนอีพอกไซด์จากขั้นตอน (d) ถูกทำให้เกิดปฏิกิริยากับ 2-อะมิโน-6-เบนซิลออกซิเพียวริน ไนไดคลอโรมีเธน

14. กรรมวิธีของข้อถือสิทธิข้อ 3, ซึ่ง X คือ เบนซิลออกซิ และในขั้นตอน (f), สารประกอบ 78' ถูกแปลงผันไปเป็นสาร ประกอบเมธิลีนของสูตร 79' โดย (f)(i) การทำปฏิกิริยาของสารประกอบ 78' กับอนุพันธ์ ออร์โธฟอร์เมทในตัวทำละลาย เฉื่อยเพื่อผลิตของผสมไดอะสเตอรี โอของไดออกโซเลนที่มีสูตร 101' และ 103', (สูตรเคมี) 101' (สูตรเคมี) 103' ซึ่ง R22 คือ C1-4 แอลคิล หรือ -C(=O)C1-4 แอลคิล; ( f)(ii) การทำปฏิกิริยาของผลิตภัณฑ์จากขั้นตอน (f)(i) กับแอ ซีติกแอนไฮไดรด์ในที่ที่มี อย่างน้อยหนึ่งตัวต้านออกซิไดซ์ อยู่ด้วยเพื่อผลิตสารประกอบแอลคีนที่มีสูตร 105'; (สูตรเคมี) 105' ; และ (f)(iii) การทำปฏิกิริยาของผลิตภัณฑ์จากขั้นตอน (f)(ii) กับ กรด เพื่อไฮโดรไลซ์ 6-เบนซิล ออกซิ และหมู่ N-แอซีทิล เพื่อ ให้สารประกอบของสูตร 79'

15. กรรมวิธีของข้อถือสิทธิข้อ 14, ซึ่งในขั้นตอน (f)(i), เลือกอนุพันธ์ออร์โธฟอร์เมทมาจากอย่าง น้อยหนึ่งของไดเอธอก ซิเมธิลแอซีเทท, ไดไอโซโพรพิลออกซิเมธิลแอซีเทท, TMOF, TEOF, และ TiPOF

16. วิธีของข้อถือสิทธิข้อ 14, ซึ่งในขั้นตอน (f)(ii), อย่าง น้อยหนึ่งตัวด้านออกซิไดซ์ เลือกมาจาก BHT และเบนโซอิคแอซิด

17. กรรมวิธีของข้อถือสิทธิข้อ 3, ซึ่งขั้นตอนของการแปลง ผันสารประกอบ 79' ไปเป็นสา ประกอบ 21 ทำให้สำเร็จได้ด้วย โปรโตดีไซลิเอชัน และออกซิเดชัน, ซึ่งโปรโตดีไซลิเลชันทำ ขึ้นด้วย KOH หรือ NaOH, ในตัวทำละลาย, หรือด้วย TFA, และ ส่วนของหมู่โพรแมรีแอลกอฮอล์ถูกกำจัดการ ปกป้องหลังจากที่ ส่วนของหมู่ไซเลนถูกแปลงผันไปเป็นหมู่ไฮดรอกซิ, เพื่อให้สาร ประกอบของ สูตร 21

18. กรรมวิธีของข้อถือสิทธิข้อ 3, ซึ่งขั้นตอนของการแปลง ผันสารประกอบ 79' ไปเป็นสาร ประกอบ 21 ทำให้สำเร็จได้ด้วย โปรโตดีไซลิเอชัน และออกซิเดชัน, ซึ่งขั้นตอนของโปรโตดีไซ ลิเอ ชันทำให้สำเร็จได้ด้วยอย่างน้อยหนึ่งกรดที่เลือกมาจาก สารเชิงซ้อนโบรอนไทรฟลูออไรด์-กรดแอซี ติก และกรด Bronsted

19. กรรมวิธีของข้อถือสิทธิข้อ 3, ซึ่งขั้นตอนของการแปลงผัน สารประกอบ 79' ไปเป็นสาร ประกอบ 21 ทำให้สำเร็จได้ด้วยโปรโต ดีไซลิเอชัน และออกซิเดชัน, และออกซิเดชันทำให้สำเร็จได้ ด้วยไฮโดรเจนเปอร์ออกไซด์ในที่ที่มีโพแทสเซียมไบคาร์บอเนท และโพแทสเซียมฟลูออไรด์

20. กรรมวิธีสำหรับการเตรียมเอนทีคาเวอร์ที่มีสูตร (สูตรเคมี) 21, ที่ประกอบรวมด้วย : (a) การทำปฏิกิริยาของเอสเทอร์ของสูตร (สูตรเคมี) 66 , ซึ่ง Ra คือ แอลลิล, เฟนิล, C1 ถึง C6 แอลคิลเฟนิล, หรือ C1 ถึง C6 แอลคอกซิเฟนิล; Rb คือ C1 ถึง C6 แอลคิล; และ R คือ C1 ถึง C4 แอลคิล หรือเบนซิล; กับ 2-เมทอกซิโพรพีน และ ปริมาณเพื่อเร่ง ปฏิกิริยาของกรดอ่อน เพื่อให้สารประกอบของ สูตร (สูตรเคมี) 74; (b) การรีดิวซ์ส่วนของหมู่คาร์บอกซิลิคเอสเทอร์ของสาร ประกอบ 74 ด้วยไฮไดรด์รีเอเจนท์ ที่ เลือกมาจากอย่างหนึ่งของ โซเดียมบิส(2-เมธอกซิเอธอกซิ)อะลูมิเนียมไฮไดรด์ และ ลิเธียมอะลูมิเนียม ไฮไดรด์, ในที่ที่มีเบส เพื่อให้สาร ประกอบของสูตร , (สูตรเคมี) 75; (c) การปกป้องส่วนของหมู่ไฮดรอกซิที่ไม่ถูกปกป้องไว้ของ สารประกอบ 75, ให้เป็นเบนซิล อีเธอร์ เมื่อให้สารประกอบ 75 เกิดปฏิกิริยากับเบส และเบนซิลแฮไลด์, จากนั้น การแยกหมู่ MOP ของสารประกอบ 75 ออก, เพื่อให้แอลลิลิคแอลกอฮอล์ที่มี สูตร, (สูตรเคมี) 76, (d) การอีพอกซิไดซ์ผลิตภัณฑ์จากขั้นตอน (c) ด้วย (-)-ไดไอ โซโพรพิลทาร์เทรท, t-บิวทิล ไฮโดรเปอร์ออกไซด์ หรือคิวมีน ไฮโดรเปอร์ออกไซด์, และไทเทเนียม (IV) ไอโซโพรพอกไซด์, เพื่อ ให้ไซโคลเพนเทนอีพอกไซด์ที่มีสูตร (สูตรเคมี) 77; (e) การทำปฏิกิริยาของไซโคลเพนเทนอีพอกไซด์จากขั้นตอน (d) กับ เกลือโลหะแอลคาไลของ สารประกอบเพียวรินของสูตร (สูตรเคมี) 28, ซึ่ง X คือ เบนซิลออกซิ; เพื่อให้สารประกอบของสูตร (สูตรเคมี) 78; (f)(i) การทำปฏิกิริยาของสารประกอบ 78 กับอนุพันธ์ ออร์โธฟอร์เมทที่เลือกมาจาก ไดเอธอกซิเมธิลแอซีเทท และไดไอโซ โพรพิลออกซิเมธิลแอซีเทท ในตัวทำละลายเฉื่อย เพื่อผลิตของ ผสมไดอะสเตอรีโอของไดออกโซเลนที่มีสูตร 101 และ 103, (สูตรเคมี) 101 + (สูตรเคมี) 103 , ซึ่ง R22 คือ เอธิล, -C(=O)เอธิล, ไอโซโพรพิล, หรือ -C(=O)ไอโซโพรพิล ; (f)(ii) ปฏิกิริยาของผลิตภัณฑ์จากขั้นตอน (f)(i) กับแอ ซีติกแอนไฮไดรด์ในที่ที่มี BTH เพื่อ ผลิตสารประกอบแอลคีน ที่มีสูตร 105; (สูตรเคมี) 105 ; และ (f)(iii) การทำปฏิกิริยาของผลิตภัณฑ์จากขั้นตอน (f)(ii) กับ กรด เพื่อไฮโดรไลซ์ 6-เบนซิล ออกซิ และหมู่ N-แอซีทิล และ ให้สารประกอบของสูตร 79, (สูตรเคมี) 79; (g) การแปลงผันส่วนของหมู่ไซเลนไปเป็นส่วนของหมู่ไฮดรอกซิ โดยการทำโปรโตดีไซลิ เลทส่วนของหมู่ไซเลนของสารประกอบ 79 เมื่อเกิดปฏิกิริยากับอย่างน้อยหนึ่งรีเอเจนท์ที่มี ประสิทธิ ภาพเพื่อทำให้โปรโตดีไซลิเลชันสำเร็จได้, ตามด้วย ออกซิเดชันด้วยเปอร์ออกไซด์, และการทำดีเบนซิ เลทสารประกอบ 79, ซึ่งดีเบนซิเลชันอาจจะทำให้บรรลุได้ เมื่อทำโปรโตดีไซ ลิเลชัน, เพื่อให้สาร ประกอบของสูตร 21

21. กรรมวิธีของข้อถือสิทธิข้อ 20, ซึ่งขั้นตอน (g) ประกอบ รวมด้วยปฏิกิริยาของสารประกอบ 79 กับกรดที่เลือกมาจากสาร เชิงซ้อนโบรอนไทรฟลูออไรด์-แอซีติกแอซิด และกรด Bronsted, ซึ่งขั้น ตอนของโปรโตดีไซลิเลชันที่กล่าวแล้วขจัดหมู่ปกป้อง เบนซิลของสารประกอบ 79 เพื่อให้สาร ประกอบของสูตร 91, (สูตรเคมี) 91 ; และ การออกซิไดซ์สารประกอบ 91 ด้วยไฮโดรเจนเปอร์ออกไซด์ในที่ ที่มีโพแทสเซียมไบคาร์บอ เนท และโพแทสเซียมฟลูออไรด์อยู่ ด้วย เพื่อให้สารประกอบ 21

22. กรรมวิธีของข้อถือสิทธิข้อ 20, ซึ่งขั้นตอน (g) ประกอบ รวมด้วยปฏิกิริยาของสารประกอบ 79 กับโพแทสเซียมไฮดรอกไซด์ หรือโซเดียมไฮดรอกไซด์ในตัวทำละลาย, หรือ TFA เพื่อให้สาร ประกอบ ของสูตร 110, (สูตรเคมี) 110 ; การออกซิไดซ์สารประกอบ 110 กับไฮโดรเจนเปอร์ออกไซด์ในที่ ที่มีโพแทสเซียมไบคาร์บอ เนท และโพแทสเซียมฟลูออไรด์อยู่ ด้วย เพื่อให้สารประกอบ 114; (สูตรเคมี) 114 ; และการขจัดหมู่เบนซิลออกจากสารประกอบ 114 เพื่อให้สาร ประกอบ 21

23. วิธีสำหรับการแยกเอนทีคาเวอร์ หรือสารมัธยันตร์เอนทีคา เวอร์จากของผสมที่ทำให้เจือจาง, ของผสมที่ทำให้เจือจางที่ ประกอบรวมด้วยเอนทีคารเวอร์และน้ำ หรือของผสมที่ประกอบรวม ด้วยสาร มัธยันตร์เอนทีคาเวอร์ และรีเอเจนท์ของกรรมวิธีอื่น ๆ ที่ประกอบรวมด้วย : (a) การดูดกลืนของผสมที่ทำให้เจือจางบนไฮโดรโฟบิคเรซินเบด; (b) การล้างเรซินเบดด้วยน้ำเพื่อแยกเกลือออก; และ (c) การชะเอนทีคาเวอร์ หรือสารมัธยันตร์เอนทีคาเวอร์ออก จากเรซินเบดด้วยตัวทำละลาย อินทรีย์

24. วิธีของข้อถือสิทธิข้อ 23 ซึ่งไฮโดรโฟบิคเรซินคือ เร ซินที่มีโบรมีเนเทดสไทรีนเป็นพื้นฐาน

25. กรรมวิธีสำหรับการเตรียมเอสเทอร์ของสูตร (สูตรเคมี) 66, ซึ่ง Ra คือ แอลคิล, เฟนิล, C1 ถึง C6 แอลคิลเฟนิล, หรือ C1 ถึง C6 แอลคอกซิเฟนิล; Rb คือ C1 ถึง C6 แอลคิล; และ R คือ C1 ถึง C4 แอลคิล หรือเบนซิลที่ประกอบรวมด้วย: (a) การทำปฏิกิริยาของไซโคลเพนทาไดอีไนด์ไอออน (สูตรเคมี) กับไซ ลิเลติงรีเอเจนท์ที่มีสูตร Ra(Rb)2Si-Y, ซึ่ง Y คือหมู่ที่ จะหลุดออกไป; และ (b) การทำปฏิกิริยาของผลิตภัณฑ์ของขั้นตอน (a) กับคีทีน เพื่อให้ไซโคลบิวทาโนนของ สูตร (สูตรเคมี) 63; (c) การทำปฏิกิริยาของผลิตภัณฑ์ของขั้นตอน (b) กับเบสที่ มีประสิทธิภาพสำหรับการ เปิดวงแหวนไซโคลบิวทาโนน; (d) การรีดิวซ์ผลิตภัณฑ์จากขั้นตอน (c) ด้วยตัวรีดิวซ์ เพื่อให้ราซีมิคคาร์บอกซิลิคแอซิด ของสูตร (สูตรเคมี) 64; (e) การแยกผลิตภัณฑ์จากขั้นตอน (d) โดยปฏิกิริยากับไครัล แอมีน และการแยกเกลือ ของไดอะสเตอรีโอเมอร์ที่ได้เพื่อให้ สารประกอบของสูตร (สูตรเคมี) 65A ซึ่ง CA หมายถึง ไดรัลแอมีน; และ (f) การให้ความร้อนแก่ผลิตภัณฑ์จากขั้นตอน (e) ในสารละลาย ของสารละลายที่เป็น กรด เพื่อให้ผลิตภัณฑ์เอสเทอร์ของสูตร 66

26. กรรมวิธีของข้อถือสิทธิข้อ 25, ซึ่ง, ในขั้นตอน (b), คี ทีนเกิดขึ้นจากไดคลอโรแอซีทิลคลอ ไรด์ และเบส

27. กรรมวิธีของข้อถือสิทธิข้อ 25, ซึ่ง, ในขั้นตอน (c), เบส คือ โพแทสเซียมคาร์บอเนทใน t-บิวทานอล

28. กรรมวิธีของข้อถือสิทธิข้อ 25, ซึ่ง, ในขั้นตอน (d), ตัว รีดิวซ์คือ NaBH4

29. กรรมวิธีของข้อถือสิทธิข้อ 25, ซึ่ง, ในขั้นตอน (e), ไดรัลแอมีน เลือกมาจากหมู่ซึ่งประกอบ ด้วย R,R-(-)-2-อะมิ โน-1-(4-ไนโทรเฟนิล)-1,3-โพรเพนไดออล, (1R,2R)-(+)-1,2-ไดเฟ นิลเอธิลีนได แอมีน, (R)-(-)-1-ไซโคลเฮกซิลเอธิลแอมีน, D-ธรี โอ-2-อะมิโน-1-(4-ไนโทรเฟนิล)-1,3-โพรเพนได ออล, (1S,2S)-(+)1,2-ไดอะมิโนไซโคลเฮกเซน, ดีไฮโดรแอไบอีทิล แอมีน, (1R,2R)-1,2-ไดอะมิโน เมธิลไซโคลเฮกเซน, ซิโคนิดีน, และ ซินโคนีน

30. กรรมวิธีของข้อถือสิทธิข้อ 25, ซึ่ง, ในขั้นตอน (f), สาร ละลายที่เป็นกรดประกอบรวมด้วย สารละลายของแอลกอฮอล์, R-OH, ซึ่ง R คือ C1 ถึง C4 แอลคิล หรือเบนซิล, และกรด

31. กรรมวิธีของข้อถือสิทธิข้อ 25, ซึ่ง, ในขั้นตอน (b), คีทีนเกิดขึ้นจากไดคลอโรแอซีทิลคลอไรด์ และเบส ; ในขั้นตอน (c), เบสคือโพแทสเซียมคาร์บอเนทใน t-บิวทานอล ; ในขั้นตอน (d), ตัวรีดิวซ์ คือ NaBH4 ; ในขั้นตอน (e), ไดรัลแอมีน คือ R,R-(-)-2-อะมิโน-1-(4-ไน โทรเฟนิล)-1,3-โพรเพนไดออล; และ ในขั้นตอน (f), สารละลายที่เป็นกรดประกอบรวมด้วยสารละลาย ของแอลกอฮอล์, R-OH, ซึ่ง R คือ C1 ถึง C4 แอลคิล หรือเบน ซิล, และกรด

32. สารประกอบของสูตร (สูตรเคมี) ซึ่ง: Ra คือ แอลลิล, เฟนิล, C1 ถึง C6 แอลคิลเฟนิล หรือ C1 ถึง C6 แอลคอกซิเฟนิล; Rb คือ C1 ถึง C6 แอลคิล; และ Xa และ Xb คือ แฮไลด์

33. สารประกอบของสูตร (สูตรเคมี) หรือเกลือของมัน ซึ่ง: Ra คือ แอลลิล, เฟนิล, C1 ถึง C6 แอลคิลเฟนิล หรือ C1 ถึง C6 แอลคอกซิเฟนิล ; Rb คือ C1 ถึง C6 แอลคิล; Rm คือ -CO2R6 หรือ -CH2OR6; R5 คือ ไฮโดรเจน หรือหมู่ปกป้องไฮดรอกซิ; และ R6 คือ ไฮโดรเจน, C1 ถึง C4 แอลคิล, หรือเบนซิล

34. สารประกอบของข้อถือสิทธิข้อ 33 ซึ่ง : Rm คือ -CO2R6; และ R5 และ R6 ทั้งสองคือ ไฮโดรเจน

35. สารประกอบของข้อถือสิทธิข้อ 34 ซึ่ง: Ra คือ เฟนิล; และ Rb คือ เมธิล

36. สารประกอบของข้อถือสิทธิข้อ 33 เป็นเกลือกับไครัลแอ มีนที่เลือกมาจากหมู่ซึ่งประกอบด้วย R,R-(-)-2-อะมิ โน-1-(4-ไนโทรเฟนิล)-1,3-โพรเพนไดออล, (1R,2R)-(+)-1,2-ไดเฟ นิลเอธิลีนไดแอ มีน, R-(-)-1-ไซโคลเฮกซิลเอธิลแอมีน; D-ธรี โอ-2-อะมิโน-1-(4-ไนโทรเฟนิล)-1,3-โพรเพนได ออล, (1S,2S)-(+)1,2-ไดอะมิโนไซโคลเฮกเซน, ดีไฮโดรแอไบอีทิล แอมีน, (1R,2R)-1,2-ไดอะมิโนเมธิลไซ โคลเฮกเซน, ซินโคนิดีน, และ ซินโคนีน

37. สารประกอบของข้อถือสิทธิข้อ 36 ซึ่ง: Rm คือ -CO2R6; R5 และ R6 ทั้งสองคือ ไฮโดรเจน; Ra คือ เฟนิล ; Rb คือ เมธิล; และ ไครัลแอมีนคือ R,R-(-)-2-อะมิโน-1-(4-ไนโทรเฟนิล)-1,3-โพร เพนไดออล

38. สารประกอบของข้อถือสิทธิข้อ 33 ซึ่ง: Rm คือ -CH2OR6; R5 คือ ไฮโดรเจน; และ R6 คือ เบนซิล

39. สารประกอบของข้อถือสิทธิข้อ 38 ซึ่ง: Ra คือ เฟนิล; และ Rb คือ เมธิล

40. สารประกอบที่มีสูตร (สูตรเคมี) หรือเกลือของมัน ซึ่ง : Ra คือ เฟนิล; Rb คือ C1 ถึง C6 แอลคิล ; Rm คือ -CO2R6 หรือ -CH2OR6; R5 คือ ไฮโดรเจน หรือหมู่ปกป้องไฮดรอกซิ; และ R6 คือ ไฮโดรเจน, C1 ถึง C6 แอลคิล, หรือเบนซิล, สารประกอบ ที่กล่าวแล้วเตรียมขึ้นตาม กรรมวิธีของข้อถือสิทธิข้อ 22

41. สารประกอบของสูตร (สูตรเคมี) ซึ่ง: Ra คือ แอลคิล, เฟนิล, C1 ถึง C6 แอลคิลเฟนิล, หรือ C1 ถึง C6 แอลคอกซิเฟนิล; Rb คือ C1 ถึง C6 แอลคิล; และ R20 คือ ไฮโดรเจน หรือเบนซิล

42. สารประกอบของข้อถือสิทธิข้อ 41 ซึ่ง: Ra คือ เฟนิล; Rb คือ เมธิล; และ R20 คือ เบนซิล

43. สารประกอบของสูตร (สูตรเคมี) หรือเกลือของมัน ซึ่ง : Ra คือ แอลลิล, เฟนิล, C1 ถึง C6 แอลคิลเฟนิล, หรือ C1 ถึง C6 แอลคอกซิเฟนิล; Rb คือ C1 ถึง C6 แอลคิล; R20 คือ ไฮโดรเจน หรือเบนซิล; X คือ CI, I, หรือเบนซิลออกซิ; Ry และ Rz ร่วมกันเกิดเป็นเมธิลีน (=CH2), หรือ Ry คือ OR23, และ Rz คือ -CH20R24, ซึ่งแต่ละ R23 และ R24 คือ ไฮโดรเจน หรือร่วมกันเกิดเป็นวงแหวนไดออกโซเลน, ไดออกโซเลน ที่กล่าวแล้ว อาจจะเลือกให้ถูกแทนที่ด้วย -O(C1-4 แอลคิล) หรือ -O(C=O)(C1-4แอลคิล); และ R25 และ R26 ทั้งสองคือ ไฮโดรเจน, หรือหนึ่งของ R25 และ R26 คือไฮโดรเจน และอีกหมู่คือ แอซิล; หรือ R25 และ R26 ร่วมกันเกิดเป็น =CH(OC1-4 แอลคิล) หรือ =CH(OC(=O)C1-4แอลคิล)

44. สารประกอบของข้อถือสิทธิข้อ 43 ซึ่ง: Ra คือ เฟนิล ; Rb คือ เมธิล; และ X คือ เบนซิลออกซิ

45. สารประกอบของข้อถือสิทธิข้อ 44 ซึ่ง R20 คือ เบนซิล ; Ry คือ OH, และ Rz คือ -CH2OH, และ R25 และ R26 ทั้งสองคือ ไฮโดรเจน

46. สารประกอบของข้อถือสิทธิข้อ 43 ซึ่ง: Ra คือ เฟนิล; Rb คือ เมธิล ; X คือ เบนซิลออกซิ ; Ry คือ OR23, และ Rz คือ -CH2OR24, ซึ่ง R23 และ R24 รวม กันเกิดเป็นไดออกโซเลน ที่อาจจะ เลือกให้ถูกแทนที่ด้วย -O(C1-4แอลคิล) หรือ O(C=O)(C1-4 แอลคิล); และ R25 และ R26 ทั้งสองคือ ไฮโดรเจน, หรือ R25 และ R26 ร่วมกันเกิดเป็น =CH(OC1-4 แอลคิล) หรือ =CH(O(C=O)C1-4แอลคิล)

47. สารประกอบของข้อถือสิทธิข้อ 43 ซึ่ง: Ra คือ เฟนิล; Rb คือ เมธิล; X คือ เบนซิลออกซิ ; Ry และ Rz ร่วมกันเกิดเป็นเมธิลีน; และ R25 คือ ไฮโดรเจน และ R26 คือ แอซิล

48. สารประกอบของข้อถือสิทธิข้อ 43 ที่มีสูตร , (สูตรเคมี) 78.

49. สารประกอบของสูตร (สูตรเคมี) หรือเกลือของมัน, ซึ่ง: Ra คือ แอลคิล, เฟนิล, C1 ถึง C6 แอลคิลเฟนิล, หรือ C1 ถึง C6 แอลคอกซิเฟนิล ; Rb คือ C1 ถึง C6 แอลคิล; และ R20 คือ ไฮโดรเจน หรือเบนซิล

50. สารประกอบของข้อถือสิทธิข้อ 49 ซึ่ง: Ra คือ เฟนิล; Rb คือ เมธิล; และ R20 คือ ไฮโดรเจน

51. สารประกอบของข้อถือสิทธิข้อ 49 ซึ่ง: Ra คือ เฟนิล ; Rb คือ เมธิล; และ R20 คือ เบนซิล

52. เกลือมีเธนซัลโฟเนทของสารประกอบของข้อถือสิทธิข้อ 51

53. สารประกอบของสูตร (สูตรเคมี) หรือเกลือของมัน, ซึ่ง: X คือ CI หรือ I; Ra คือ แอลลิล, เฟนิล, C1 ถึง C6 แอลคิลเฟนิล, หรือ C1 ถึง C6 แอลคอกซิเฟนิล ; Rb คือ C1 ถึง C6 แอลคิล; และ R20 คือ ไฮโดรเจน หรือเบนซิล

54. สารประกอบของสูตร (สูตรเคมี) ซึ่ง Rb คือ C1 ถึง C6 แอลคิล; และ R20 คือ ไฮโดรเจน หรือ เบนซิล, หรือเกลือของมัน

55. สารประกอบของข้อถือสิทธิข้อ 54 ซึ่ง Rb คือ เมธิล

56. สารประกอบของสูตร (สูตรเคมี) หรือเกลือของมัน, ซึ่ง: A คือ CH2 หรือพันธะ ; R27 คือ ไฮโดรเจน, เบนซิล, หรือ SiRd2Rc; Rc คือ C1 ถึง C4 แอลคิล หรือเฟนิล; และ Rd คือ C1 ถึง C3 แอลคิล

57. สารประกอบของข้อถือสิทธิข้อ 56, ซึ่ง A คือพันธะ, และ R27 คือ ไฮโดรเจน

58. วิธีสำหรับการทำสารประกอบของสูตร 78, ตามข้อถือสิทธิ ข้อ 48, ที่ประกอบรวมด้วย, (a) การทำปฏิกิริยาของเอสเทอร์ของสูตร (สูตรเคมี) 66, ซึ่ง Ra คือ แอลลิล, เฟนิล, C1 ถึง C6 แอลคิลเฟนิล, หรือ C1 ถึง C6 แอลคอกซิเฟนิล; Rb คือ C1 ถึง C6 แอลคิล; และ R คือ C1 ถึง C4 แอลคิล หรือเบนซิล; กับ 2-เมธอกซิโพรพีน และ ปริมาณเร่ง ปฏิกิริยาของกรดอ่อน เพื่อให้สารประกอบของสูตร (สูตรเคมี) 74; (b) การรีดิวซ์ส่วนของหมู่คาร์บอกซิลิคเอสเทอร์ของสาร ประกอบ 74 ด้วยอย่างน้อย หนึ่งไฮไดรด์รีเอเจนท์ เพื่อให้สาร ประกอบของสูตร, (สูตรเคมี) 75; (c) การปกป้องส่วนของหมู่ไฮดรอกซิที่ไม่ถูกปกป้องไว้ของ สารประกอบ 75, ไว้ให้เป็น เบนซิลอีเธอร์จากการทำปฏิกิริยา ของสารประกอบ 75 กับเบสและเบนซิลแฮไลด์, จากนั้น การแยกหมู่ MOP ของสารประกอบ 75, เพื่อให้แอลลิลิคแอลกอฮอล์ที่มี สูตร , (สูตรเคมี) 76, (d) การอีพอกซิไดซ์ผลิตภัณฑ์จากขั้นตอน (c) ด้วย โฮโมไครัลไดเอสเทอร์ของทาร์ทาริค แอซิด, ไฮโดรเปอร์ออกไซด์, และตัวเร่งปฏิกิริยาโลหะ, หรือด้วยเปอร์แอซิด, เพื่อให้ไซโคล เพนเทน อีพอกไซด์ที่มีสูตร (สูตรเคมี) 77; (e) การทำปฏิกิริยาของไซโคลเพนเทนอีพอกไซด์จากขั้นตอน (d) กับเกลือโลหะแอลคา ไลของสารประกอบเพียวรีนของสูตร (สูตรเคมี) 28, ซึ่ง X คือ เบนซิลออกซิ; I, หรือ Cl, เพื่อให้สารประกอบของสูตร 78

59. กรรมวิธีสำหรับการเตรียมเอนทีคาเวอร์ที่มีสูตร (สูตรเคมี) 21, ที่ประกอบรวมด้วย: (a) การแปลงผันเอสเทอร์ที่มีสูตร (สูตรเคมี) 66 ซึ่ง Ra คือ C1 ถึง C4 แอลคิล, หรือเบนซิล; Ra คือ แอลลิล, เฟ นิล, C1 ถึง C6 แอลคิลเฟนิล หรือ C1 ถึง C6 แอลคอกซิเฟนิล, และ Rb คือ C1 ถึง C6 แอลคิล, ภายใต้สภาวะอะมิโนไฮดรอกซิเลชัน เพื่อให้ ออกซาโซลิติโนนที่มีสูตร (สูตรเคมี) 67; (b) การแปลงผันแอลกอฮอล์ของออกซาโซลิดิโนนของสูตร 67 ด้วย เกลือไอโอไดด์ เพื่อ ให้ไอโอไดด์ที่มีสูตร (สูตรเคมี) 68; (c) การทำปฏิกิริยาของไอโอไดด์ของสูตร 68 กับสังกะสีและ กรดแอซีติก; (d) การทำปฏิกิริยาของผลิตภัณฑ์ของขั้นตอน (c) กับไฮไดรด์ รีเอเจนท์เพื่อรีดิวซ์ส่วน ของหมู่เอสเทอร์ไปเป็นแอลกอฮอล์ และให้สารประกอบเมธิลีนของสูตร (สูตรเคมี) 69, หรือเกลือของมัน; (e) การทำปฏิกิริยาของสารประกอบเมธิลีนของสูตร 69 กับ 6-คลอโร-2-อะมิโน-5- ไนโทร-4(3H)-พิริมิดิโนนในที่ที่มีเบส อยู่ด้วย เพื่อให้สารประกอบพิริมิดีนที่มีสูตร (สูตรเคมี) 70; (f) การทำปฏิกิริยาของสารประกอบพิริมิดีนของสูตร 70 กับ ตัวรีดิวซ์เพื่อรีดิวซ์ส่วนของ หมู่ไนโทรไปเป็นแอมีน ; (g) การทำให้เกิดเป็นวงของผลิตภัณฑ์ของขั้นตอน (f) กับ อนุพันธ์ออร์โธฟอร์เมทและ กรดเพื่อให้สารประกอบเมธิลีนที่มี สูตร (สูตรเคมี) 71; และ (h) การแปลงผันส่วนของหมู่ไซเลนของสารประกอบของสูตร 71 ไป เป็นส่วนของหมู่ ไฮดรอกซิ และการให้สารประกอบของสูตร 21

60. กรรมวิธีสำหรับการเตรียมเอนทีคาเวอร์ที่มีสูตร (สูตรเคมี) 21, ที่ประกอบรวมด้วย: (a) การทำปฏิกิริยาของ 4-(S)-ไฮดรอกซิ-2-ไซโคลเพ นทีน-1-โอน กับไซลิเลติงรีเอเจนท์ ของสูตร RcRd2SiY และเบส ไทรแอลคิลแอมีน ซึ่ง Rc คือ C1 ถึง C4 แอลคิล หรือเฟนิล, Rd คือ C1 ถึง C3 แอลคิล, และ Y คือหมู่ที่จะหลุดออกไป เพื่อ ให้สารประกอบของสูตร (สูตรเคมี) 33; (b) การทำปฏิกิริยาของผลิตภัณฑ์จากขั้นตอน (a) กับ Grignard รีเอเจนท์ที่เตรียมจาก (แฮโลเมธิล)ไซเลนรีเอเจนท์ ของสูตร RaRb2SiCH2X, ซึ่ง Ra คือ แอลลิล, เฟนิล, C1 ถึง C6 แอลคิล เฟนิล หรือ C1 ถึง C6 แอลคอกซิเฟนิล; Rb คือ C1 ถึง C6 แอลคิล; และ X' คือ คลอโร, โบรโม, หรือ ไอโอโด ตามด้วย ปฏิกิริยากับไทรเมธิลไซลิเลติงรีเอเจนท์ เพื่อให้สารประกอบ ของสูตร (สูตรเคมี) 34; (c) การฟอร์มิเลทสารประกอบของสูตร 34 เพื่อให้สารประกอบ ของสูตร (สูตรเคมี) 35 ; (d) การทำปฏิกิริยาของสารประกอบของสูตร 35 กับซัลโฟนิเล ติงรีเอเจนท์ที่มีสูตร R3SO2CI, ซึ่ง R3 คือ C1 ถึง C4 แอลคิล, ไทรฟลูออโรเมธิล, เฟนิลหรือเฟนิลที่ถูกแทนที่โดย C1 ถึง C6 แอลคิล หรือ C1 ถึง C6 แอลคอกซิ ; (e) การทำปฏิกิริยาของผลิตภัณฑ์ของขั้นตอน (d) กับเบสแก่ เพื่อขจัดหมู่ซัลโฟเนท เพื่อ ให้สารประกอบเมธิลีนของสูตร (สูตรเคมี) 36 ; (f) การเลือกรีดิวซ์สารประกอบเมธิลีนของสูตร 36 ด้วยไฮไดรด์รีเอเจนท์ เพื่อให้ แอลลิลิดแอลกอฮอล์ของสูตร (สูตรเคมี) 37; (g) การคอนเดนซ์แอลลิลิคแอลกอฮอล์ของสูตร 37 ภายใต้สภาวะ Mitsonobu กับสาร ประกอบเพียวรีนของสูตร (สูตรเคมี) 28, ซึ่ง X คือ CI, I, หรือเบนซิลออกซิ, เพื่อให้ สารประกอบเมธิลีนของสูตร (สูตรเคมี) 38; และ (h) การแปลงผันสารประกอบของสูตร 38 ไปเป็นสารประกอบของ สูตร 21

61. กรรมวิธีสำหรับการเตรียมเอนทีคาเวอร์ที่มีสูตร (สูตรเคมี) 21; ที่ประกอบรวมด้วย: (a) การทำปฏิกิริยาของไซโคลนเพนทีโนนของสูตร (สูตรเคมี) 33; กับไอโอดีน, ซึ่ง Rc คือ C1 ถึง C4 แอลคิล, หรือเฟนิล, และ Rd คือ C1 ถึง C3 แอลคิล; (b) การรีดิวซ์หมู่คาร์บอนิลของผลิตภัณฑ์ของขั้นตอน (a) เพื่อให้สารประกอบไอโอโด ของสูตร (สูตรเคมี) 40; (c) การแปลงผันสารประกอบไอโอไดของสูตร 40 เพื่อให้สาร ประกอบของสูตร (สูตรเคมี) 41, ซึ่ง R คือ C1 ถึง C4 แอลคิล, หรือเบนซิล; (d) การแอซิเลทสารประกอบของสูตร 41 ด้วยแอคติเวเทดแอซิลเอ เจนท์ของสูตร R2C(O)-Y ซึ่ง R2 คือ C1 ถึง C6 แอลคิล, แอริล แอลคิล หรือแอริล, และ Y คือหมู่ที่จะหลุดออกไป เพื่อ ให้สาร ประกอบของสูตร (สูตรเคมี) 42; (e) การทำปฏิกิริยาของผลิตภัณฑ์ของขั้นตอน (d) กับ Grignard รีเอเจนท์ที่เตรียมจาก (แฮโลเมธิล)ไซเลนรีเอเจนท์ ของสูตร RaRb2SiCH2X', ซึ่ง Ra คือ แอลลิล, เฟนิล, C1 ถึง C6 แอลคิล เฟนิล หรือ C1 ถึง C6 แอลคอกซิเฟนิล; Rb คือ C1 ถึง C6 แอลคิล; และ X' คือ คลอโร, โบรโม, หรือ ไอโอโด เพื่อให้เอส เทอร์ของสูตร (สูตรเคมี) 43; (f) การรีดิวซ์เอสเทอร์ของสูตร 43 ด้วยไฮไดรด์รีเอเจนท์ เพื่อให้แอลลิลิคแอลกอฮอล์ ของสูตร (สูตรเคมี) 44; (g) การอีพอกซิไดซ์แอลลิลิคแอลกอฮอล์ของสูตร 44 ด้วยตัว ออกซิไดซ์ เพื่อให้ ไซโคลเพนเทนอีพอกไซด์ของสูตร (สูตรเคมี) 45; (h) การทำปฏิกิริยาของไซโคลเพนเทนอีพอกไซด์ของสูตร 45 กับ เกลือโลหะแอคาไล ของสารประกอบเพียวรีนของสูตร (สูตรเคมี) 28 ซึ่ง X คือ CI, I หรือเบนซิลออกซิ, เพื่อให้สารประกอบของ สูตร (สูตรเคมี) 46 ; (i) การแปลงผันสารประกอบของสูตร 46 ไปเป็นสารประกอบเมธิ ลีนของสูตร (สูตรเคมี) 47; (j) การทำปฏิกิริยาของสารประกอบของสูตร 47 กับกรดหรือเบส ที่มีประสิทธิภาพ สำหรับโปรโตดีไซลิเลชันของส่วนของหมู่ไซ ลิล; และ (k) การออกซิไดซ์ผลิตภัณฑ์ของขั้นตอน (j) เพื่อให้สาร ประกอบของสูตร 21

62. กรรมวิธีสำหรับการเตรียมเอนทีคาเวอร์ที่มีสูตร (สูตรเคมี) 21, ที่ประกอบรวมด้วย : (a) การทำปฏิกิริยาของโฮโมไครัลไบไซคลิคแลคโทนของสูตร (สูตรเคมี) 49 กับพาราฟอร์มัลดีไฮด์, กรดแอซีติก, และกรดซัลฟิวริด เพื่อ ให้ไดแอซีเททของสูตร (สูตรเคมี) 50; (b) การทำปฏิกิริยาของผลิตภัณฑ์ไดแอซีเททของขั้นตอน (a) โดยใช้เบส ในตัวทำ ละลายแอลกอฮอล์ เพื่อแยกหมู่ปกป้องแอซีเท ทออก เพื่อให้สารประกอบที่มีสูตร (สูตรเคมี) 51; (c) การทำปฏิกิริยาของผลิตภัณฑ์ของขั้นตอน (b) กับไซลิเล ติงรีเอเจนท์ของสูตร RcRd2SiY, ซึ่ง Rc คือ C1 ถึง C4 แอลคิลที่เป็นเส้นตรงหรือที่เป็นกิ่งก้าน, หรือเฟนิล, และ Rd คือ C1 ถึง C3, แอลคิลที่เป็นเส้นตรงหรือที่เป็นกิ่งก้าน และ Y คือหมู่ที่จะหลุดออกไป, เพื่อให้สารประกอบของ สูตร (สูตรเคมี) 52; (d) การทำปฏิกิริยาของผลิตภัณฑ์ของขั้นตอน (c) กับเบสแก่ ที่เป็นนอน-นิวคลีโอฟิลิค และ (1S)-(+)-(10-แคมฟอร์ซัลโฟ นิล)ออกซาริซิดีน เพื่อให้สารประกอบของสูตร (สูตรเคมี) 53; (e) การรีดิวซ์ส่วนของหมู่แลคโทนของผลิตภัณฑ์จากขั้นตอน (d) ด้วยไฮไดรด์รีเอเจนท์ เพื่อให้สารประกอบที่มีสูตร (สูตรเคมี) 53A ; (f) การตัดแยกผลิตภัณฑ์จากขั้นตอน (e) ด้วยตัวออกซิไดซ์ เพื่อให้สารประกอบของ สูตร (สูตรเคมี) 53B; (g) การรีดิวซ์ผลิตภัณฑ์จากขั้นตอน (f) ด้วยไฮไดรด์รีเอ เจนท์ เพื่อให้ไดออลของสูตร (สูตรเคมี) 54; (h) การเลือกซัลโฟนิเลทไพรแมรีแอลกอฮอล์ของผลิตภัณฑ์จาก ขั้นตอน (g) ด้วย รีเอเจนท์ของสูตร R3SO2CI, ซึ่ง R3 คือ C1 ถึง C4 แอลคิล, ไทรฟลูออโรเมธิล, เฟนิล, หรือเฟนิลที่ถูก แทน ที่โดย C1 ถึง C6 แอลคิล หรือ C1 ถึง C6 แอลคอกซิ; (i) การแอซิเลทเซคันเดอรีแอลกอฮอล์ของผลิตภัณฑ์ของขั้นตอน (h) ด้วยแอซิเลติง เอเจนท์ของสูตร R2C(O)-Y, ซึ่ง R2 คือ C1 ถึง C6 แอลคิล, แอริลแอลคิล หรือแอริล, และ Y คือหมู่ที่จะ หลุดออกไป เพื่อให้สารประกอบที่มีสูตร (สูตรเคมี) 55; (j) การทำปฏิกิริยาของผลิตภัณฑ์จากขั้นตอน (i) กับเบสแก่ เพื่อทำให้เกิดการขจัดและ ไฮโดรไลซิสของคาร์บอกซิลิคแอซิด เอสเทอร์ เพื่อให้สารประกอบของสูตร (สูตรเคมี) 56; (k) การคอนเดนซ์ผลิตภัณฑ์จากขั้นตอน (j) กับสารประกอบเ พียวรีนของสูตร (สูตรเคมี) 28 ซึ่ง X คือ CI, I หรือเบนซิลออกซิ, ภายใต้สภาวะ Mitsonobu เพื่อให้สารประกอบเมธิลีนของสูตร (สูตรเคมี) 57; (l) การขจัดหมู่ปกป้องไซลิลอีเธอร์ของสารประกอบเมธิลีนของ สูตร 57; และ (m) การไฮโดรไลซ์หมู่ 6-X เพื่อให้สารประกอบของสูตร 21

63. กรรมวิธีสำหรับการเตรียมเอนทีคาเวอร์ที่มีสูตร (สูตรเคมี) 21, ที่ประกอบรวมด้วย : (a) การรีดิวซ์สารประกอบของสูตร (สูตรเคมี) 52 เพื่อให้แลคทอลของสูตร (สูตรเคมี) 59 ซึ่ง Rc คือ C1 ถึง C4 แอลคิลที่เป็นเส้นตรงหรือที่เป็น กิ่งก้าน, หรือเฟนิล, และ Rd คือ C1 ถึง C3 แอลคิล ที่เป็น เส้นตรงหรือที่เป็นกิ่งก้าน ; (b) การไอโอดิเนทผลิตภัณฑ์แลคทอลของขั้นตอน (a) โดยฟรี แรดิคัลออกซิเดชัน เพื่อ ให้สารประกอบไอโอไดด์ที่มีสูตร (สูตรเคมี) 60; (c) การทำปฏิกิริยาของผลิตภัณฑ์ของขั้นตอน (b) กับเบสแก่ เพื่อให้สารประกอบ เมธิลีนของสูตร (สูตรเคมี) 56; (d) การคอนเดนซ์ผลิตภัณฑ์จากขั้นตอน (c) กับสารประกอบเ พียวรีนของสูตร (สูตรเคมี) 28 ซึ่ง X คือ CI, I หรือเบนซิลออกซิ, ภายใต้สภาวะ Mitsonobu เพื่อให้สารประกอบเมธิลีนของสูตร (สูตรเคมี) 57 ; (e) การขจัดหมู่ปกป้องไซลิลอีเธอร์ของสารประกอบเมธิลีนของ สูตร 57; และ (f) การไฮโดรไลซ์หมู่ 6-X เพื่อให้สารประกอบของสูตร 21

64. กรรมวิธีสำหรับการเตรียมเอนทีคาเวอร์ที่มีสูตร (สูตรเคมี) 21, ที่ประกอบรวมด้วย : (a) การไซลิเลทสารประกอบของสูตร (สูตรเคมี) 82 ด้วยสารประกอบของสูตร RcRd2SiY, ซึ่ง Rc C1 ถึง C4 แอลคิล ที่เป็นเส้นตรงหรือที่เป็นกิ่งก้าน, หรือ เฟนิล, Rd คือ C1 ถึง C3 แอลคิลที่เป็นเส้นตรงหรือที่เป็นกิ่งก้าน, และ Y คือหมู่ ที่จะหลุดออกไป, เพื่อ ให้สารประกอบของสูตร (สูตรเคมี) 83; (b) การรีดิวซ์ผลิตภัณฑ์จากขั้นตอน (a) ภายใต้สภาวะที่ เพียงพอเพื่อแยกหมู่ปกป้อง เบนซิลออกเพื่อให้สารประกอบของ สูตร (สูตรเคมี) 84; (c) การแปลงผันส่วนของหมู่แอลกอฮอล์ของผลิตภัณฑ์จากขั้น ตอน (b) ไปเป็น ซัลโฟเนทเอสเทอร์ของสูตร SO2R3, ซึ่ง R3 คือ C1 ถึง C4 แอลคิล, ไทรฟลูออโรเมธิล, หรือเฟนิลที่ถูก แทนที่ โดย C1 ถึง C6 แอลคิล หรือ C1 ถึง C6 แอลคอกซิ เพื่อให้สาร ประกอบของสูตร (สูตรเคมี) 85; (d) การทำปฏิกิริยาของผลิตภัณฑ์จากขั้นตอน (c) กับเบสแก่ เพื่อทำให้เกิดการขจัดของ R3SO3H เพื่อให้สารประกอบเมธิลีนของสูตร (สูตรเคมี) 86; (e) การทำปฏิกิริยาของผลิตภัณฑ์จากขั้นตอน (d) กับเกลือ ลิเธียมของ 1,3-ไดไธเอน เพื่อ ให้สารประกอบของสูตร (สูตรเคมี) 87; (f) การไฮโดรไลซ์ส่วนของหมู่ไดไธโอแอซีทัลของสารประกอบของ สูตร 87; และ (g) การทำปฏิกิริยาของผลิตภัณฑ์ของขั้นตอน (f) กับไฮไดรด์ รีเอเจนท์ เพื่อให้สาร ประกอบของสูตร (สูตรเคมี) 88; (h) การแอซิเลทสารประกอบของสูตร 88 ด้วยสารประกอบที่มี สูตร R2C(O)-Y, ซึ่ง Y คือหมู่ที่จะหลุดออกไป และ R2 คือ C1 ถึง C6 แอลคิล หรือแอริล, เพื่อให้สารประกอบของสูตร (สูตรเคมี) 89; (i) การคอนเดนซ์ผลิตภัณฑ์จากขั้นตอน (h) กับสารประกอบเ พียวรีนของสูตร (สูตรเคมี) 28 ซึ่ง X คือ CI, I, หรือเบนซิลออกซิ ภายใต้สภาวะ Mitsonobu เพื่อให้สารประกอบเมธิลีนของสูตร (สูตรเคมี) 90; (i) การเอาหมู่ปกป้องแอซิลเอสเทอร์ออกจากสารประกอบเมธิลีน ของสูตร 90; และ (k) การไฮโดรไลซ์หมู่ X เพื่อให้สารประกอบของสูตร 21

65. กรรมวิธีการเตรียมเอนทีคาเวอร์ที่มีสูตร (สูตรเคมี) 21, ที่ประกอบรวมด้วย : (a) การรีดิวซ์เอสเทอร์ของสูตร (สูตรเคมี) 7 ซึ่ง R คือ C1 ถึง C4 แอลคิล, หรือเบนซิล, และ R' คือ เบน ซิล, เบนซิล ซับสทิทิวเทดบนส่วนของ หมู่เฟนิลโดย C1 ถึง C6 แอลลิล หรือ C1 ถึง C6 แอลคอกซิ, หรือ RcRd2Si ซึ่ง Rc คือ C1 ถึง C4 แอลคิลที่ เป็นเส้นตรงหรือที่เป็นกิ่งก้าน หรือเฟ นิล, และ Rd คือ C1 ถึง C3 แอลลิล ที่เป็นเส้นตรงหรือที่ เป็นกิ่ง ก้าน, ด้วยไฮไดรด์รีเอเจนท์; (b) การอีพอกซิไดซ์แบบอสมมาตรผลิตภัณฑ์จากขั้นตอน (a) ด้วยโฮโมไดรัลไดเอส เทอร์ของทาร์ทาริดแอซิด, ไฮโดรเปอร์ ออกไซด์, และตัวเร่งปฏิกิริยาโลหะ เพื่อให้ไซโคลเพนเทน อีพอก ไซด์ของสูตร (สูตรเคมี) 17; (c) การทำปฏิกิริยาของผลิตภัณฑ์ของขั้นตอน (b) กับเกลือ โลหะแอลคาไลของสาร ประกอบเพียวรีนของสูตร (สูตรเคมี) 28 ซึ่ง X คือ CI, I หรือ BnO, เพื่อให้สารประกอบของสูตร (สูตรเคมี) 18; (d) การแปลงผันไดออลที่อยู่ใกล้เคียงกันผลิตภัณฑ์ของขั้น ตอน (c) ไปเป็นแอลคีน เพื่อ ให้สารประกอบเมธิลีนของสูตร (สูตรเคมี) 19; (e) การไฮโดรไลซ์หมู่ X ของสารประกอบของสูตร 19 เพื่อให้ สารประกอบเมธิลีนของ สูตร (สูตรเคมี) 20; และ (f) การเอาหมู่ปกป้องเบนซิลอีเธอร์ออก เพื่อให้สารประกอบ ของสูตร 21

66. กรรมวิธีสำหรับการเตรียมเอสเทอร์ของสูตร (สูตรเคมี) 7 ซึ่ง R คือ C1 ถึง C4 แอลคิล หรือเบนซิล, ที่ประกอบรวมด้วย: (a) การแอซิเลทไดออลของสูตร (สูตรเคมี) 1 ด้วยแอนไฮไดรด์ เพื่อให้ไดแอซีเททของสูตร (สูตรเคมี) 2; (b) การไฮโดรไลซ์ผลิตภัณฑ์จากขั้นตอน (c) ด้วยไฮโดรเลส เอนไซม์ เพื่อให้สาร ประกอบของสูตร (สูตรเคมี) 3; (c) คัพลิงผลิตภัณฑ์จากขั้นตอน (b) กับเฟนิลซัลโฟนิลไนโทร มีเธน เพื่อให้สาร ประกอบของสูตร (สูตรเคมี) 4; (d) การแอลคิเลทผลิตภัณฑ์จากขั้นตอน (c) ด้วยเบนซิลแฮไลด์ เพื่อให้สารประกอบของ สูตร (สูตรเคมี) 5; (e) การแปลงผันผลิตภัณฑ์จากขั้นตอน (d) ไปเป็นเอสเทอร์ของ สูตร (สูตรเคมี) 6; และ (f) การไอโซเมอไรซ์เอสเทอร์ของสูตร 6 ภายใต้สภาวะที่เป็น เบส เพื่อให้เอสเทอร์ของ สูตร 7

67. กรรมวิธีสำหรับการเตรียมเอสเทอร์ของสูตร (สูตรเคมี) 7 ซึ่ง R คือ C1 ถึง C4 แอลคิล หรือเบนซิล, ที่ประกอบรวมด้วย: (a) การแอซิเลทแบบอสมมาตรไดออลของสูตร (สูตรเคมี) 1 ด้วย C1 ถึง C6 แอลคิล แอซีเททเอสเทอร์ และไฮโดรเลส เอนไซม์ เพื่อให้ได้สารประกอบของสูตร (สูตรเคมี) 13 ; (b) การแอซิเลทผลิตภัณฑ์จากขั้นตอน (a) เพื่อให้แอลคิลคาร์ บอเนทของสูตร (สูตรเคมี) 14 ซึ่ง R คือ C1 ถึง C4 แอลคิล, เบนซิล, เฟนิล, หรือเฟนิลที่ถูกแทน ที่โดย C1 ถึง C6 แอลคิล หรือ C1 ถึง C6 แอลคอกซิ ; (c) คัพลิงผลิตภัณฑ์จากขั้นตอน (b) กับเฟนิลซัลโฟนิลไนโทร มีเธน เพื่อให้ได้สาร ประกอบของสูตร (สูตรเคมี) 15; (d) การไฮโดรไลซ์ผลิตภัณฑ์จากขั้นตอน (c) กับเบสเพื่อได้ สารประกอบของสูตร (สูตรเคมี) 4 ; (e) แอลคิเลติงผลิตภัณฑ์จากขั้นตอน (d) ด้วยเบนซิลแฮไลด์ ในที่ที่มีเบสแก่นอน-นิวคลี โอฟิลิคอยู่ด้วย เพื่อให้สาร ประกอบของสูตร (สูตรเคมี) 5; (f) การแปลงผันผลิตภัณฑ์จากขั้นตอน (e) ไปเป็นเอสเทอร์ของ สูตร (สูตรเคมี) 6 ; และ (g) การไอโซเมอไรซ์เอสเทอร์ของสูตร 6 ภายใต้สภาวะที่เป็น เบส เพื่อให้เอสเทอร์ของ สูตร 7

68. กรรมวิธีสำหรับการเตรียมเอสเทอร์ของสูตร (สูตรเคมี) 7 ซึ่ง R คือ C1 ถึง C4 แอลคิล หรือเบนซิล, ที่ประกอบรวมด้วย: (a) การทำปฏิกิริยาของไซโคลเพนเทนอีพอกไซด์ของสูตร (สูตรเคมี) 8 กับเบสแก่ที่เป็นนอน-นิวคลีโอฟิลิค เพื่อเกิดเป็นแอลลิลิค แอลกอฮอล์ของสูตร (สูตรเคมี) 9 ; (b) การแอซิเลทผลิตภัณฑ์จากขั้นตอน (a) เพื่อให้แอลคิลคาร์ บอเนทเอสเทอร์ของสูตร (สูตรเคมี) 10 ซึ่ง R คือ C1 ถึง C6 แอลคิล, เบนซิล, เฟนิล, หรือเฟนิลที่ถูกแทน ที่โดย C1 ถึง C6 แอลคิล หรือ C1 ถึง C6 แอลคอกซิ; (c) คัพลิงผลิตภัณฑ์จากขั้นตอน (b) กับเฟนิลซัลโฟนิลไนโทร มีเธน เพื่อให้สาร ประกอบของสูตร (สูตรเคมี) 5; (d) การแปลงผันผลิตภัณฑ์จากขั้นตอน (c) ไปเป็นกรดของสูตร (สูตรเคมี) 11; (e) การแปลงผันผลิตภัณฑ์จากขั้นตอน (d)ไปเป็นเอสเทอร์ของ สูตร (สูตรเคมี) 6; และ (f) การไอโซเมอไรซ์ผลิตภัณฑ์จากขั้นตอน (e) ภายใต้สภาวะ ที่เป็นเบส เพื่อให้เอสเทอร์ ของสูตร 7

69. กรรมวิธีการเตรียมเอสเทอร์ของสูตร (สูตรเคมี) 7 ซึ่ง R คือ C1 ถึง C4 แอลคิล, หรือเบนซิล; R' คือ เบน ซิล, หรือเบนซิลที่แทนที่บนส่วนของหมู่เฟนิล โดย C1 ถึง C6 แอลคิล หรือ C1 ถึง C6 แอลคอกซิ, หรือ RcRd2Si, ซึ่ง Rc คือ C1 ถึง C4 แอลคิล, หรือ เฟนิล, และ Rd คือ C1 ถึง C3 แอลคิล ; ที่ประกอบรวมด้วย : (a) การออกซิไดซ์แอลลิลิคแอลกอฮอล์ของสูตร (สูตรเคมี) 9 ด้วยตัวออกซิไดซ์ เพื่อให้ไซโคลเพนทีโนนของสูตร (สูตรเคมี) 80; (b) การรีดิวซ์ไซโคลเพนทีโนนของสูตร 80 ด้วยลิเธียมไทร -s-บิวทิลโบโรไฮไดรด์; (c) การซัลโฟนิลเลทผลิตภัณฑ์ของขั้นตอน (b) ด้วยไทรเฟลติง รีเอเจนท์ เพื่อให้สาร ประกอบของสูตร (สูตรเคมี) 81; และ (d) การแปลงผันส่วนของหมู่ไทรเฟลทของสารประกอบของสูตร 81 ไปเป็นส่วนของ หมู่แอลคอกซิคาร์บอนิล เพื่อให้เอสเทอร์ของ สูตร 7

70. สารประกอบของสูตร (สูตรเคมี) 69 ซึ่ง Ra คือ แอลลิล, เฟนิล, C1 ถึง C6 แอลคิลเฟนิล หรือ C1 ถึง C6 แอลคอกซิเฟนิล; และ Rb คือ C1 ถึง C6 แอลคิล; หรือ เกลือของมัน

71. สารประกอบของสูตร (สูตรเคมี) 16 หรือเกลือของมัน ซึ่ง R1 คือ เบนซิล หรือ RcRd2Si-, Rc คือ C1 ถึง C4 แอลคิล หรือเฟนิล, และ Rd คือ C1 ถึง C3 แอลคิล

72. สารประกอบของสูตร (สูตรเคมี) 37; หรือเกลือของมัน ซึ่ง: Ra คือ แอลลิล, เฟนิล, C1 ถึง C6 แอลคิลเฟนิล หรือ C1 ถึง C6 แอลคอกซิเฟนิล ; Rb คือ C1 ถึง C6 แอลคิล ; Rc คือ C1 ถึง C4 แอลคิล หรือเฟนิล; และ Rd คือ C1 ถึง C3 แอลคิล

73. สารประกอบของสูตร (สูตรเคมี) 44; หรือเกลือของมัน ซึ่ง: Ra คือ แอลลิล, เฟนิล, C1 ถึง C6 แอลคิลเฟนิล หรือ C1 ถึง C6 แอลคอกซิเฟนิล; Rb คือ C1 ถึง C6 แอลคิล ; Rc คือ C1 ถึง C4 แอลคิล หรือเฟนิล; และ Rd คือ C1 ถึง C3 แอลคิล

74. สารประกอบของสูตร (สูตรเคมี) ซึ่ง Z1 และ Z2 ทั้งสองคือ RcRd2SiO- และ Z3 คือ ไฮดรอกซิ หรือ Z1 และ Z2 ทั้งสองคือ ไฮดรอกซิ และ Z3 คือ RcRd2SiO-; Rc คือ C1 ถึง C4 แอลคิล หรือเฟนิล; และ Rd คือ C1 ถึง C3 แอลคิล