Claims (74)
1. กรรมวิธีสำหรับการเตรียมเอนทีคาเวอร์ที่มีสูตร (สูตรเคมี) 21, ที่ประกอบรวมด้วย: (a) ปฏิกิริยาของเอสเทอร์ของสูตร (สูตรเคมี) 66; ซึ่ง Ra คือ แอลลิล, เฟนิล, C1 ถึง C6 แอลคิลเฟนิล, หรือ C1 ถึง C6 แอลคอกซิเฟนิล; Rb คือ C1 ถึง C6 แอลคิล; และ R คือ C1 ถึง C4 แอลคิล หรือเบนซิล ; กับอีนอลอีเธอร์ของแอซีโทน และกรดเพื่อปกป้องหมู่ไฮดรอกซิ, ตามด้วยปฏิกิริยากับ ไฮไดรด์รีเอเจนท์เพื่อรีดิวซ์ส่วนของ หมู่คาร์บอกซิลิคแอซิดเอสเทอร์, และจากนั้น การแอลคิเลท แอลกอฮอล์ที่ได้ด้วยเบนซิลแฮไลด์ และการแยกหมู่ปกป้องอีนอล อีเธอร์ไฮดรอกซิออก เพื่อให้ แอลลิลิคแอลกอฮอล์ของสูตร (สูตรเคมี) 76; (b) การอีพอกซิไดซ์ผลิตภัณฑ์จากขั้นตอน (a) ด้วยไดอะสเตอ รีโอซีเลคทีฟอีพอกซิเดชัน เพื่อให้ไซโคลเพนเทนอีพอกไซด์ที่มีสูตร (สูตรเคมี) 77; (c) ปฏิกิริยาของไซโคลเพนเทนอีพอกไซด์จากขั้นตอน (b) กับ เกลือโลหะแอลคาไลของ สารประกอบเพียวรีนของสูตร (สูตรเคมี) 28 , ซึ่ง X คือ CI , I, หรือเบนซิลออกซิ, เพื่อให้สารประกอบของ สูตร (สูตรเคมี) 78; (d) เมื่อ X คือ CI หรือ I, การแปลงผันไดออลที่อยู่ใกล้ เคียงกันของสูตร 78 ไปเป็นสาร ประกอบเมธิลีนของสูตร, (สูตรเคมี) 94; (e) การไฮโดรไลซ์ส่วนของหมู่เบนซิลอีเธอร์บนไพรแมรี แอลกอฮอล์ของสารประกอบ 94 และการแปลงผันส่วนของหมู่ไซเลน ของสารประกอบ 95 ไปเป็นส่วนของหมู่ไฮดรอกซิเพื่อให้ สาร ประกอบของสูตร , (สูตรเคมี) 95; และ (f) การไฮโดรไลซ์ส่วนของหมู่คลอโร หรือไอโอโด X เพื่อให้ สารประกอบของสูตร 21 ; หรือ (d') เมื่อ X คือ เบนซิลออกซิ, การแปลงผันไดออลที่อยู่ใกล้ เคียงกันของสูตร 78 ไปเป็น สารประกอบเมธิลีนของสูตร (สูตรเคมี) 79; และ (e') การไฮโดรไลซ์ส่วนของหมู่เบนซิลอีเธอร์บนไพรแมรี แอลกอฮอล์ของสารประกอบ 79 และการแปลงผันส่วนของหมู่ไซเลนไป เป็นส่วนของหมู่ไฮดรอกซิเพื่อให้สารประกอบของ สูตร 21; หรือ (a'') การอีพอกซิไดซ์เอสเทอร์ของสูตร 66 ด้วยโฮโมไครัลได เอสเทอร์ของทาร์ทาริค แอซิด, ไฮโดรเปอร์ออกไซด์, และตัวเร่ง ปฏิกิริยาโลหะ, และรีดักชันของหมู่เอสเทอร์, เพื่อให้ ไซโคล เพนเทนอีพอกไซด์ที่มีสูตร (สูตรเคมี) 72; (b'') ปฏิกิริยาของไซโคลเพนเทนอีพอกไซด์จากขั้นตอน (a'') กับ เกลือโลหะแอลคาไล ของสารประกอบเพียวรีนของสูตร 28 เพื่อให้ สารประกอบของสูตร (สูตรเคมี) 73; (c'') เมื่อ X คือ CI หรือ I, การแปลงผันไดออลที่อยู่ใกล้ เคียงกันของสูตร 73 ไปเป็นสาร ประกอบเมธิลีนของสูตร (สูตรเคมี) 92; และ (d'') การแปลงผันส่วนของหมู่ไซเลนของสารประกอบ 92 ไปเป็น ส่วนของหมู่ไฮดรอกซิ และการไฮโดรไลซ์ส่วนของหมู่คลอโร หรือ ไอโอโด X เพื่อให้สารประกอบของสูตร 21; หรือ (c''') เมื่อ X คือ เบนซิลออกซิ, การแปลงผันไดออลที่อยู่ใกล้เคียงกันของสูตร 73 ไปเป็น สารประกอบเมธิลีนของสูตร (สูตรเคมี) 71; และ (d''') การแปลงผันส่วนของหมู่ไซเลนของสารประกอบ 71 ไปเป็นส่วนของหมู่ไฮดรอกซิ เพื่อให้สารประกอบของสูตร 211. The procedure for preparing the enticaver of formula (chemical formula) 21, which consists of: (a) reaction of the ester of formula (chemical formula) 66; where Ra is allyl, phenyl, C1 to C6 alkylphenyl, or C1 to C6 alkoxyphenyl; Rb is C1 to C6 alkyl; and R is C1 to C4 alkyl or benzyl; with acetone entyl ether and acid to protect the hydroxyl group, followed by reaction with hydride reagents to reduce the carboxylic acid ester portion, and then alkylation of the resulting alcohol with benzyl halide and removal of the entyl ether hydroxyl protective group to obtain the allyl alcohol of formula (chemical formula) 76; (b) epoxidation of the product from step (a) with diaster rheoselective epoxidation. (c) the reaction of cyclopentane epoxide from step (b) with an alkali metal salt of a purine compound of formula (chemical formula) 28, where X is CI, I, or benzyloxy, to obtain a compound of formula (chemical formula) 78; (d) where X is CI or I, the conversion of a neighboring diol of formula 78 to a methylene compound of formula (chemical formula) 94; (e) the hydrolysis of the benzyl ether portion on the primary alcohol of compound 94 and the conversion of the silane portion of compound 95 to a hydroxyl portion to obtain a compound of formula (chemical formula) 95; and (f) the hydrolysis of the chloro or iodo portion X to obtain a compound of formula 21; or (d') where X is benzyloxy, the conversion of a neighboring diol (e) the conversion of the adjacent diol of formula 78 to the methylene compound of formula (chemical formula) 79; and (a) the hydrolysis of the benzyl ether portion on the primary alcohol of compound 79 and the conversion of the silane portion to the hydroxyl portion to obtain the compound of formula 21; or (a'') the epoxidation of the ester of formula 66 with a homokyral diester of tartaric acid, hydroperoxide, and a metal catalyst, and reduction of the ester group, to obtain cyclopentane epoxide with formula (chemical formula) 72; (b'') the reaction of the cyclopentane epoxide from step (a'') with an alkali metal salt of the purine compound of formula 28 to obtain the compound of formula (chemical formula) 73; (c'') where X is CI or I, the conversion of the adjacent diol of formula 73 to the methylene compound of formula (chemical formula) 92; (d'') the conversion of the silane group portion of compound 92 to a hydroxyl group portion and the hydrolysis of the chloro group portion or iodo X to obtain the compound of formula 21; or (c'') where X is benzyloxy, the conversion of the adjacent diol of formula 73 to the methylene compound of formula (chemical formula) 71; and (d'') the conversion of the silane group portion of compound 71 to a hydroxyl group portion to obtain the compound of formula 21.
2. กรรมวิธีของข้อถือสิทธิข้อ 1, ซึ่ง, ในขั้นตอน (b) ไดอะสเตอรีโอซีเลคทีฟอีพอกซิเดชันทำขึ้น ด้วยเปอร์แอซิด หรือด้วยโฮโมไครัลไดเอสเทอร์ของทาร์ทาริคแอซิด, ไฮโดรเปอร์ ออกไซด์, และ ตัวเร่งปฏิกิริยาโลหะ2. The procedure of claim 1, in step (b) diastereoselective epoxidation is performed with peracid or with homochiral diester of tartaric acid, hydroperoxide, and metal catalyst.
3. กรรมวิธีสำหรับการเตรียมเอนทีดาเวอร์ที่มีสูตร (สูตรเคมี) 21, ที่ประกอบรวมด้วย : (a) การปกป้องส่วนของหมู่ไฮดรอกซิของเอสเทอร์ของสูตร (สูตรเคมี) 66, ซึ่ง Ra คือ แอลลิล, เฟนิล, C1 ถึง C6 แอลคิลเฟนิล, หรือ C1 ถึง C6 แอลคอกซิเฟนิล; Rb คือ C1 ถึง C6 แอลคิล; และ R คือ C1 ถึง C4 แอลคิล หรือเบนซิล, เพื่อให้สารประกอบของสูตร (สูตรเคมี) 74', ซึ่ง P' คือ หมู่ปกป้อง ; (b) การรีดิวซ์ส่วนของหมู่คาร์บอกซิลิคเอสเทอร์ของสาร ประกอบ 74' ด้วยตัวรีดิวซ์ อย่างน้อยหนึ่งตัวเพื่อให้สาร ประกอบของสูตร, (สูตรเคมี) 75'; (c) การปกป้องส่วนของหมู่ไฮดรอกซิที่ไม่ถูกปกป้องไว้ของสาร ประกอบ 75', ด้วยหมู่ ปกป้อง P" ที่ทนทานต่อสภาวะที่ใช้ เพื่อแยก P', จากนั้น การแยกหมู่ปกป้อง P' ของสารประกอบของ 75', เพื่อให้สารประกอบที่มีสูตร, (สูตรเคมี) 76'; (d) การอีพอกซิไดซ์ผลิตภัณฑ์จากขั้นตอน (c) ด้วยไดอะสเตอ รีโอซีเลคทีฟอีพอกซิเดชัน เพื่อให้ไซโคลเพนเทนอีพอกไซด์ที่ มีสูตร (สูตรเคมี) 77'; (e) ปฏิกิริยาของไซโคลเพนเทนอีพอกไซด์จากขั้นตอน (d) กับ เกลือโลหะแอลคาไลของ สารประกอบเพียวรีนของสูตร (สูตรเคมี) 28, ซึ่ง X คือ CI, I, หรือเบนซิลออกซิ; เพื่อให้สารประกอบของ สูตร (สูตรเคมี) 78'; จากนั้น (f) เมื่อ X คือ เบนซิลออกซิ, การแปลงผันไดออลที่อยู่ใกล้ เคียงกันของสูตร 78' เพื่อให้ สารประกอบเมธิลีนของสูตร (สูตรเคมี) 79'; และ (g) การเอาหมู่ปกป้อง P" บนไพรแมรีแอลกอฮอล์ของสารประกอบ 79 ออก และการ แปลงผันส่วนของหมู่ไซเลนไปเป็นส่วนของหมู่ไฮด รอกซิเพื่อให้สารประกอบของสูตร 21; หรือ (f) เมื่อ X คือ CI หรือ I, การแปลงผันไดออลที่อยู่ใกล้ เคียงกันของสูตร 78' เพื่อให้สาร ประกอบเมธิลีนของสูตร , (สูตรเคมี) 94'; (g') การเอาออกหมู่ปกป้อง P" บนไพรแมรีแอลกอฮอล์ของสาร ประกอบ 94' และการ แปลงผันส่วนของหมู่ไซเลนไปเป็นหมู่ไฮดรอก ซิ เพื่อให้สารประกอบของสูตร, (สูตรเคมี) 95; และ (h') การไฮโดรไลซ์ส่วนของหมู่คลอโร หรือไอโอโด X เพื่อให้ สารประกอบของสูตร 213. Procedure for the preparation of an entidaver of formula (chemical formula) 21, which consists of: (a) protection of the hydroxyl group portion of the ester of formula (chemical formula) 66, where Ra is allyl, phenyl, C1 to C6 alkylphenyl, or C1 to C6 alkoxyphenyl; Rb is C1 to C6 alkyl; and R is C1 to C4 alkyl or benzyl, to obtain a compound of formula (chemical formula) 74', where P' is the protective group; (b) reduction of the carboxylic ester portion of compound 74' with at least one reducing agent to obtain a compound. (c) Protection of the unprotected hydroxyl group of compound 75', with a protective P" group resistant to the applied conditions to detach P', then detachment of the protective P' group of compound 75', to obtain a compound with the formula, (chemical formula) 76'; (d) Epoxidation of the product from step (c) with diastereoselective epoxidation to obtain cyclopentane epoxide with the formula (chemical formula) 77'; (e) Reaction of cyclopentane epoxide from step (d) with an alkali metal salt of a purine compound of the formula (chemical formula) 28, where X is CI, I, or benzyloxy; to obtain a compound of the formula (chemical formula) 78'; then (f) where X is benzyloxy, the near diol conversion (g) removal of the protective P" group on the primary alcohol of compound 79 and conversion of the silane group to a hydroxyl group to obtain a compound of formula 21; or (f) where X is CI or I, conversion of the adjacent diol of formula 78' to obtain a methylene compound of formula , (chemical formula) 94'; (g') removal of the protective P" group on the primary alcohol of compound 94' and conversion of the silane group to a hydroxyl group to obtain a compound of formula, (chemical formula) 95; and (h') hydrolysis of the chloro or iodo group X to obtain a compound of formula 21.
4. กรรมวิธีของข้อถือสิทธิข้อ 3, ซึ่ง, ในขั้นตอน (g), หมู่ ปกป้อง P" บนไพรแมรีแอลกอฮอล์ของ สารประกอบ 79' คือ เบนซิล, ขั้นตอนดังกล่าวของการแปลงผันส่วนของหมู่ไซเลนของสารประกอบ 79 ไปเป็นหมู่ไฮดรอกซิทำให้สำเร็จได้ด้วยโปรโตดีไซลิเลชัน และออกซิเดชัน, และหมู่ปกป้อง เบนซิลดังกล่าว ถูกเอาออกไป เมื่อโปรโตคีไซลิเลชัน4. The procedure of claim 3, in which, in step (g), the protective group P" on the primary alcohol of compound 79' is benzyl, such procedure of the conversion of the silane group of compound 79 to a hydroxyl group is accomplished by proto-desylylation and oxidation, and the said protective group benzyl is removed upon proto-desylylation.
5. กรรมวิธีของข้อถือสิทธิข้อ 3, ซึ่งหมู่ปกป้อง P" บน ไพรแมรีแอลกอฮอล์ของสารประกอบ 79' ถูกเอาออกไปหลังจากที่ ส่วนของหมู่ไซเลนถูกแปลงผันไปเป็นส่วนของหมู่ไฮดรอกซิ5. The procedure for claim 3, in which the protective group P" on the primary alcohol of compound 79' is removed after the silane portion is transformed into a hydroxyl portion.
6. กรรมวิธีของข้อถือสิทธิข้อ 3, ซึ่งในขั้นตอน (a), ส่วน ของหมู่ไฮดรอกซิถูกปกป้องไว้ให้เป็น MOP โดยปฏิกิริยากับ 2-เมธอกซิโพรพีน และปริมาณเพื่อเร่งปฏิกิริยาของกรดอ่อน6. The procedure of claim 3, in which step (a), the hydroxyl group portion is protected as MOP by reaction with 2-methoxypropene and a catalytic amount of weak acid.
7. กรรมวิธีของข้อถือสิทธิข้อ 3, ซึ่งในขั้นตอน (b), ส่วน ของหมู่คาร์บอกซิลิคเอสเทอร์ของสาร ประกอบ 74' ถูกรีดิวซ์ ด้วยไฮไดรด์รีเอเจนท์ที่เลือกมาจากอย่างน้อยหนึ่งของ โซเดียม บิส(2-เมธอกซิ เอธอกซิ)อะลูมิเนียมไฮไดรด์ และลิเธี ยมอะลูมิเนียมไฮไดรด์ในที่ที่มีเบส7. The procedure of claim 3, in which step (b), the carboxylic ester portion of compound 74' is reduced with a hydride reagent of at least one of sodium bis(2-methoxyethoxy)aluminum hydride and lithium aluminum hydride in the presence of a base.
8. กรรมวิธีของข้อถือสิทธิข้อ 3, ซึ่งในขั้นตอน (c), ส่วน ของหมู่ไฮดรอกซิที่ไม่ถูกปกป้องนั้นถูก ปกป้องไว้ให้เป็นเบนซิล อีเธอร์ เมื่อเกิดปฏิกิริยากับเบส และเบนซิลแฮไลด์, ซึ่ง , การเอาหมู่ปกป้อง P' ของสารประกอบของ 75' ออกให้แอลลิลิค แอลกอฮอล์ที่มีสูตร, (สูตรเคมี) 76.8. The procedure of claim 3, in which step (c), the unprotected hydroxyl group is protected to become benzyl ether upon reaction with a base and benzyl halide, which, the removal of the protective P' group of the compound of 75' yields an allyl alcohol of the formula, (chemical formula) 76.
9. กรรมวิธีของข้อถือสิทธิข้อ 8, ซึ่งเบสนั้นเลือกมาจาก อย่างน้อยหนึ่งของโพแทสเซียม t-บิวทอกไซด์, โซเดียมไฮไดรด์, KHMDS, แอคเควียส NaOH, และเบนซิลแฮไลด์ คือ เบนซิลโบร ไมด์ หรือเบนซิลคลอไรด์9. The procedure of claim 8, in which the base is selected from at least one of the following: potassium t-butoxide, sodium hydride, KHMDS, aqueous NaOH, and benzyl halide, i.e., benzyl bromide or benzyl chloride.
10. กรรมวิธีของข้อถือสิทธิข้อ 3, ซึ่งในขั้นตอน (d), ไดอะสเตอรีโอซีเลคทีฟอีพอกซิเดชัน กระทำขึ้นโดยปฏิกิริยากับ เปอร์แอซิด10. The procedure of claim 3, in which step (d), diastereoselective epoxidation is performed by reaction with peracid.
11. กรรมวิธีของข้อถือสิทธิข้อ 3, ซึ่งในขั้นตอน (d), ไดอะสเตอรีโอซีเลคทีฟอีพอกซิเดชัน กระทำขึ้นโดยปฏิกิริยากับ โฮโมไครัลไดเอสเทอร์ของทาร์ทาริคแอซิด, ไฮโดรเปอร์ ออกไซด์, และ ตัวเร่งปฏิกิริยาโลหะ11. The procedure of claim 3, in step (d), diastereoselective epoxidation is performed by reaction with homokyral diester of tartaric acid, hydroperoxide, and a metal catalyst.
12. กรรมวิธีของข้อถือสิทธิข้อ 11, ซึ่งโฮโมไครัลไดเอส เทอร์ของทาร์ทาริคแอซิดนั้น คือ (-)-ไดไอโซโพรพิลทาร์ เทรท, ไฮโดรเปอร์ออกไซด์ คือ t-บิวทิลไฮโดรเปอร์ออกไซด์ หรือ อัลฟา,อัลฟา-ไดเมธิลเบนซิลไฮโดรเปอร์ออกไซด์, และตัวเร่ง ปฏิกิริยาโลหะ คือ ไทเทเนียม (IV) ไอโซโพร พอกไซด์12. The procedure of the claim under Article 11, in which the homochiral diester of tartaric acid is (-)-diisopropyl tartrate, the hydroperoxide is t-butyl hydroperoxide or alpha,alpha-dimethylbenzyl hydroperoxide, and the metal catalyst is titanium (IV) isopropoxide.
13. กรรมวิธีของข้อถือสิทธิข้อ 3, ซึ่งในขั้นตอน (e), ไซโคล เพนเทนอีพอกไซด์จากขั้นตอน (d) ถูกทำให้เกิดปฏิกิริยากับ 2-อะมิโน-6-เบนซิลออกซิเพียวริน ไนไดคลอโรมีเธน13. The procedure of claim 3, in which step (e), cyclopentane epoxide from step (d) is reacted with 2-amino-6-benzyl oxypurine nitridechloromethane.
14. กรรมวิธีของข้อถือสิทธิข้อ 3, ซึ่ง X คือ เบนซิลออกซิ และในขั้นตอน (f), สารประกอบ 78' ถูกแปลงผันไปเป็นสาร ประกอบเมธิลีนของสูตร 79' โดย (f)(i) การทำปฏิกิริยาของสารประกอบ 78' กับอนุพันธ์ ออร์โธฟอร์เมทในตัวทำละลาย เฉื่อยเพื่อผลิตของผสมไดอะสเตอรี โอของไดออกโซเลนที่มีสูตร 101' และ 103', (สูตรเคมี) 101' (สูตรเคมี) 103' ซึ่ง R22 คือ C1-4 แอลคิล หรือ -C(=O)C1-4 แอลคิล; ( f)(ii) การทำปฏิกิริยาของผลิตภัณฑ์จากขั้นตอน (f)(i) กับแอ ซีติกแอนไฮไดรด์ในที่ที่มี อย่างน้อยหนึ่งตัวต้านออกซิไดซ์ อยู่ด้วยเพื่อผลิตสารประกอบแอลคีนที่มีสูตร 105'; (สูตรเคมี) 105' ; และ (f)(iii) การทำปฏิกิริยาของผลิตภัณฑ์จากขั้นตอน (f)(ii) กับ กรด เพื่อไฮโดรไลซ์ 6-เบนซิล ออกซิ และหมู่ N-แอซีทิล เพื่อ ให้สารประกอบของสูตร 79'14. The procedure of claim 3, where X is benzyloxy and in step (f), compound 78' is converted to a methylene compound of formula 79' by (f)(i) reaction of compound 78' with an orthoformate derivative in an inert solvent to produce a diasterio mixture of dioxolanes of formulas 101' and 103', (chemical formula) 101' (chemical formula) 103', where R22 is C1-4 alkyl or -C(=O)C1-4 alkyl; (f)(ii) reaction of the product from step (f)(i) with acetic anhydride in the presence of at least one antioxidant to produce an alkene compound of formula 105'; (chemical formula) 105'; and (f)(iii) reaction of the product from step (f)(ii) with acid to hydrolyze 6-benzyl oxy and N-acetyl groups to give a compound of the formula 79'.
15. กรรมวิธีของข้อถือสิทธิข้อ 14, ซึ่งในขั้นตอน (f)(i), เลือกอนุพันธ์ออร์โธฟอร์เมทมาจากอย่าง น้อยหนึ่งของไดเอธอก ซิเมธิลแอซีเทท, ไดไอโซโพรพิลออกซิเมธิลแอซีเทท, TMOF, TEOF, และ TiPOF15. Procedure of claim 14, in step (f)(i), selects an orthoformate derivative from at least one of the diethoxymethyl acetate, diisopropyl oxymethyl acetate, TMOF, TEOF, and TiPOF.
16. วิธีของข้อถือสิทธิข้อ 14, ซึ่งในขั้นตอน (f)(ii), อย่าง น้อยหนึ่งตัวด้านออกซิไดซ์ เลือกมาจาก BHT และเบนโซอิคแอซิด16. The method of claim 14, in which step (f)(ii), at least one oxidizing agent is selected from BHT and benzoic acid.
17. กรรมวิธีของข้อถือสิทธิข้อ 3, ซึ่งขั้นตอนของการแปลง ผันสารประกอบ 79' ไปเป็นสา ประกอบ 21 ทำให้สำเร็จได้ด้วย โปรโตดีไซลิเอชัน และออกซิเดชัน, ซึ่งโปรโตดีไซลิเลชันทำ ขึ้นด้วย KOH หรือ NaOH, ในตัวทำละลาย, หรือด้วย TFA, และ ส่วนของหมู่โพรแมรีแอลกอฮอล์ถูกกำจัดการ ปกป้องหลังจากที่ ส่วนของหมู่ไซเลนถูกแปลงผันไปเป็นหมู่ไฮดรอกซิ, เพื่อให้สาร ประกอบของ สูตร 2117. The procedure of claim 3, in which the conversion of compound 79' to compound 21 is accomplished by proto-desyllation and oxidation, where proto-desyllation is performed with KOH or NaOH, in a solvent, or with TFA, and the promary alcohol group is deprotected after the silane group is converted to a hydroxyl group, in order to obtain compound 21.
18. กรรมวิธีของข้อถือสิทธิข้อ 3, ซึ่งขั้นตอนของการแปลง ผันสารประกอบ 79' ไปเป็นสาร ประกอบ 21 ทำให้สำเร็จได้ด้วย โปรโตดีไซลิเอชัน และออกซิเดชัน, ซึ่งขั้นตอนของโปรโตดีไซ ลิเอ ชันทำให้สำเร็จได้ด้วยอย่างน้อยหนึ่งกรดที่เลือกมาจาก สารเชิงซ้อนโบรอนไทรฟลูออไรด์-กรดแอซี ติก และกรด Bronsted18. The procedure of claim 3, in which the conversion step of compound 79' to compound 21 is accomplished by protodesilation and oxidation, in which the protodesilation step is accomplished by at least one acid selected from the boron trifluoride-acetic acid and Bronsted acid complex.
19. กรรมวิธีของข้อถือสิทธิข้อ 3, ซึ่งขั้นตอนของการแปลงผัน สารประกอบ 79' ไปเป็นสาร ประกอบ 21 ทำให้สำเร็จได้ด้วยโปรโต ดีไซลิเอชัน และออกซิเดชัน, และออกซิเดชันทำให้สำเร็จได้ ด้วยไฮโดรเจนเปอร์ออกไซด์ในที่ที่มีโพแทสเซียมไบคาร์บอเนท และโพแทสเซียมฟลูออไรด์19. The procedure of claim 3, in which the conversion of compound 79' to compound 21 is accomplished by proto-desilication and oxidation, and oxidation is accomplished by hydrogen peroxide in the presence of potassium bicarbonate and potassium fluoride.
20. กรรมวิธีสำหรับการเตรียมเอนทีคาเวอร์ที่มีสูตร (สูตรเคมี) 21, ที่ประกอบรวมด้วย : (a) การทำปฏิกิริยาของเอสเทอร์ของสูตร (สูตรเคมี) 66 , ซึ่ง Ra คือ แอลลิล, เฟนิล, C1 ถึง C6 แอลคิลเฟนิล, หรือ C1 ถึง C6 แอลคอกซิเฟนิล; Rb คือ C1 ถึง C6 แอลคิล; และ R คือ C1 ถึง C4 แอลคิล หรือเบนซิล; กับ 2-เมทอกซิโพรพีน และ ปริมาณเพื่อเร่ง ปฏิกิริยาของกรดอ่อน เพื่อให้สารประกอบของ สูตร (สูตรเคมี) 74; (b) การรีดิวซ์ส่วนของหมู่คาร์บอกซิลิคเอสเทอร์ของสาร ประกอบ 74 ด้วยไฮไดรด์รีเอเจนท์ ที่ เลือกมาจากอย่างหนึ่งของ โซเดียมบิส(2-เมธอกซิเอธอกซิ)อะลูมิเนียมไฮไดรด์ และ ลิเธียมอะลูมิเนียม ไฮไดรด์, ในที่ที่มีเบส เพื่อให้สาร ประกอบของสูตร , (สูตรเคมี) 75; (c) การปกป้องส่วนของหมู่ไฮดรอกซิที่ไม่ถูกปกป้องไว้ของ สารประกอบ 75, ให้เป็นเบนซิล อีเธอร์ เมื่อให้สารประกอบ 75 เกิดปฏิกิริยากับเบส และเบนซิลแฮไลด์, จากนั้น การแยกหมู่ MOP ของสารประกอบ 75 ออก, เพื่อให้แอลลิลิคแอลกอฮอล์ที่มี สูตร, (สูตรเคมี) 76, (d) การอีพอกซิไดซ์ผลิตภัณฑ์จากขั้นตอน (c) ด้วย (-)-ไดไอ โซโพรพิลทาร์เทรท, t-บิวทิล ไฮโดรเปอร์ออกไซด์ หรือคิวมีน ไฮโดรเปอร์ออกไซด์, และไทเทเนียม (IV) ไอโซโพรพอกไซด์, เพื่อ ให้ไซโคลเพนเทนอีพอกไซด์ที่มีสูตร (สูตรเคมี) 77; (e) การทำปฏิกิริยาของไซโคลเพนเทนอีพอกไซด์จากขั้นตอน (d) กับ เกลือโลหะแอลคาไลของ สารประกอบเพียวรินของสูตร (สูตรเคมี) 28, ซึ่ง X คือ เบนซิลออกซิ; เพื่อให้สารประกอบของสูตร (สูตรเคมี) 78; (f)(i) การทำปฏิกิริยาของสารประกอบ 78 กับอนุพันธ์ ออร์โธฟอร์เมทที่เลือกมาจาก ไดเอธอกซิเมธิลแอซีเทท และไดไอโซ โพรพิลออกซิเมธิลแอซีเทท ในตัวทำละลายเฉื่อย เพื่อผลิตของ ผสมไดอะสเตอรีโอของไดออกโซเลนที่มีสูตร 101 และ 103, (สูตรเคมี) 101 + (สูตรเคมี) 103 , ซึ่ง R22 คือ เอธิล, -C(=O)เอธิล, ไอโซโพรพิล, หรือ -C(=O)ไอโซโพรพิล ; (f)(ii) ปฏิกิริยาของผลิตภัณฑ์จากขั้นตอน (f)(i) กับแอ ซีติกแอนไฮไดรด์ในที่ที่มี BTH เพื่อ ผลิตสารประกอบแอลคีน ที่มีสูตร 105; (สูตรเคมี) 105 ; และ (f)(iii) การทำปฏิกิริยาของผลิตภัณฑ์จากขั้นตอน (f)(ii) กับ กรด เพื่อไฮโดรไลซ์ 6-เบนซิล ออกซิ และหมู่ N-แอซีทิล และ ให้สารประกอบของสูตร 79, (สูตรเคมี) 79; (g) การแปลงผันส่วนของหมู่ไซเลนไปเป็นส่วนของหมู่ไฮดรอกซิ โดยการทำโปรโตดีไซลิ เลทส่วนของหมู่ไซเลนของสารประกอบ 79 เมื่อเกิดปฏิกิริยากับอย่างน้อยหนึ่งรีเอเจนท์ที่มี ประสิทธิ ภาพเพื่อทำให้โปรโตดีไซลิเลชันสำเร็จได้, ตามด้วย ออกซิเดชันด้วยเปอร์ออกไซด์, และการทำดีเบนซิ เลทสารประกอบ 79, ซึ่งดีเบนซิเลชันอาจจะทำให้บรรลุได้ เมื่อทำโปรโตดีไซ ลิเลชัน, เพื่อให้สาร ประกอบของสูตร 2120. The procedure for preparing an enticaver of the formula (chemical formula) 21, which consists of: (a) the reaction of the ester of the formula (chemical formula) 66, where Ra is allyl, phenyl, C1 to C6 alkylphenyl, or C1 to C6 alkoxyphenyl; Rb is C1 to C6 alkyl; and R is C1 to C4 alkyl or benzyl; with 2-methoxypropene and a catalytic amount of a weak acid to obtain a compound of the formula (chemical formula) 74; (b) the reduction of the carboxylic ester portion of compound 74 with a hydride reagent of one of the following types. (c) The unprotected hydroxyl group of compound 75 is oxidized to form benzyl ether when compound 75 is reacted with a base and benzyl halide, and then the MOP group of compound 75 is removed to yield an allyl alcohol with the formula (chemical formula) 76; (d) The product from step (c) is epoxidized with (-)-diisopropyl tartrate, t-butyl hydroperoxide or cumene hydroperoxide, and titanium (IV) isopropoxide to yield cyclopentane epoxide with the formula (chemical formula) 77; (e) The cyclopentane epoxide from step (d) is reacted with alkali metal salts of (f)(i) Reaction of compound 78 with selected orthoformate derivatives of diethoxymethyl acetate and diisopropyloxymethyl acetate in an inert solvent to produce a diasterio mixture of dioxolanes with formulas 101 and 103, (chemical formula) 101 + (chemical formula) 103, where R22 is ethyl, -C(=O)ethyl, isopropyl, or -C(=O)isopropyl; (f)(ii) Reaction of the product from step (f)(i) with acetic anhydride in the presence of BTH to produce an alkene compound with formula 105; (chemical formula) 105; (f)(iii) reaction of the product from step (f)(ii) with an acid to hydrolyze 6-benzyl oxy and N-acetyl groups and give the compound of formula 79, (chemical formula) 79; (g) conversion of the silane portion to the hydroxyl portion by proto-desyllate the silane portion of compound 79 in reaction with at least one reagent effective to achieve proto-desyllate, followed by peroxide oxidation, and debenzylate of compound 79, where debenzylate may be achieved by proto-desyllate, to give the compound of formula 21.
21. กรรมวิธีของข้อถือสิทธิข้อ 20, ซึ่งขั้นตอน (g) ประกอบ รวมด้วยปฏิกิริยาของสารประกอบ 79 กับกรดที่เลือกมาจากสาร เชิงซ้อนโบรอนไทรฟลูออไรด์-แอซีติกแอซิด และกรด Bronsted, ซึ่งขั้น ตอนของโปรโตดีไซลิเลชันที่กล่าวแล้วขจัดหมู่ปกป้อง เบนซิลของสารประกอบ 79 เพื่อให้สาร ประกอบของสูตร 91, (สูตรเคมี) 91 ; และ การออกซิไดซ์สารประกอบ 91 ด้วยไฮโดรเจนเปอร์ออกไซด์ในที่ ที่มีโพแทสเซียมไบคาร์บอ เนท และโพแทสเซียมฟลูออไรด์อยู่ ด้วย เพื่อให้สารประกอบ 2121. The procedure of claim 20, which step (g) consists of the reaction of compound 79 with an acid selected from the boron trifluoride-acetic acid complex and Bronsted acid, in which the aforementioned protodesylylation step removes the benzyl protective group of compound 79 to obtain a compound of the formula 91, (chemical formula) 91; and the oxidation of compound 91 with hydrogen peroxide in the presence of potassium bicarbonate and potassium fluoride to obtain compound 21.
22. กรรมวิธีของข้อถือสิทธิข้อ 20, ซึ่งขั้นตอน (g) ประกอบ รวมด้วยปฏิกิริยาของสารประกอบ 79 กับโพแทสเซียมไฮดรอกไซด์ หรือโซเดียมไฮดรอกไซด์ในตัวทำละลาย, หรือ TFA เพื่อให้สาร ประกอบ ของสูตร 110, (สูตรเคมี) 110 ; การออกซิไดซ์สารประกอบ 110 กับไฮโดรเจนเปอร์ออกไซด์ในที่ ที่มีโพแทสเซียมไบคาร์บอ เนท และโพแทสเซียมฟลูออไรด์อยู่ ด้วย เพื่อให้สารประกอบ 114; (สูตรเคมี) 114 ; และการขจัดหมู่เบนซิลออกจากสารประกอบ 114 เพื่อให้สาร ประกอบ 2122. The procedure of claim 20, which step (g) consists of the reaction of compound 79 with potassium hydroxide or sodium hydroxide in solvent, or TFA to obtain compound 110, (chemical formula) 110; oxidation of compound 110 with hydrogen peroxide in the presence of potassium bicarbonate and potassium fluoride to obtain compound 114; (chemical formula) 114; and removal of the benzyl group from compound 114 to obtain compound 21.
23. วิธีสำหรับการแยกเอนทีคาเวอร์ หรือสารมัธยันตร์เอนทีคา เวอร์จากของผสมที่ทำให้เจือจาง, ของผสมที่ทำให้เจือจางที่ ประกอบรวมด้วยเอนทีคารเวอร์และน้ำ หรือของผสมที่ประกอบรวม ด้วยสาร มัธยันตร์เอนทีคาเวอร์ และรีเอเจนท์ของกรรมวิธีอื่น ๆ ที่ประกอบรวมด้วย : (a) การดูดกลืนของผสมที่ทำให้เจือจางบนไฮโดรโฟบิคเรซินเบด; (b) การล้างเรซินเบดด้วยน้ำเพื่อแยกเกลือออก; และ (c) การชะเอนทีคาเวอร์ หรือสารมัธยันตร์เอนทีคาเวอร์ออก จากเรซินเบดด้วยตัวทำละลาย อินทรีย์23. Methods for separating entecaver or entecaver intermediate from a dilution mixture, a dilution mixture consisting of entecaver and water, or a mixture consisting of entecaver intermediate and other reagents: (a) adsorption of the dilution mixture onto a hydrophobic resin bed; (b) washing the resin bed with water to remove desalination; and (c) leaching the entecaver or entecaver intermediate from the resin bed with an organic solvent.
24. วิธีของข้อถือสิทธิข้อ 23 ซึ่งไฮโดรโฟบิคเรซินคือ เร ซินที่มีโบรมีเนเทดสไทรีนเป็นพื้นฐาน24. Method of claim 23, in which the hydrophobic resin is a brominated styrene-based resin.
25. กรรมวิธีสำหรับการเตรียมเอสเทอร์ของสูตร (สูตรเคมี) 66, ซึ่ง Ra คือ แอลคิล, เฟนิล, C1 ถึง C6 แอลคิลเฟนิล, หรือ C1 ถึง C6 แอลคอกซิเฟนิล; Rb คือ C1 ถึง C6 แอลคิล; และ R คือ C1 ถึง C4 แอลคิล หรือเบนซิลที่ประกอบรวมด้วย: (a) การทำปฏิกิริยาของไซโคลเพนทาไดอีไนด์ไอออน (สูตรเคมี) กับไซ ลิเลติงรีเอเจนท์ที่มีสูตร Ra(Rb)2Si-Y, ซึ่ง Y คือหมู่ที่ จะหลุดออกไป; และ (b) การทำปฏิกิริยาของผลิตภัณฑ์ของขั้นตอน (a) กับคีทีน เพื่อให้ไซโคลบิวทาโนนของ สูตร (สูตรเคมี) 63; (c) การทำปฏิกิริยาของผลิตภัณฑ์ของขั้นตอน (b) กับเบสที่ มีประสิทธิภาพสำหรับการ เปิดวงแหวนไซโคลบิวทาโนน; (d) การรีดิวซ์ผลิตภัณฑ์จากขั้นตอน (c) ด้วยตัวรีดิวซ์ เพื่อให้ราซีมิคคาร์บอกซิลิคแอซิด ของสูตร (สูตรเคมี) 64; (e) การแยกผลิตภัณฑ์จากขั้นตอน (d) โดยปฏิกิริยากับไครัล แอมีน และการแยกเกลือ ของไดอะสเตอรีโอเมอร์ที่ได้เพื่อให้ สารประกอบของสูตร (สูตรเคมี) 65A ซึ่ง CA หมายถึง ไดรัลแอมีน; และ (f) การให้ความร้อนแก่ผลิตภัณฑ์จากขั้นตอน (e) ในสารละลาย ของสารละลายที่เป็น กรด เพื่อให้ผลิตภัณฑ์เอสเทอร์ของสูตร 6625. Procedure for the preparation of esters of formula (chemical formula) 66, where Ra is an alkyl, phenyl, C1 to C6 alkylphenyl, or C1 to C6 alkoxyphenyl; Rb is a C1 to C6 alkyl; and R is a C1 to C4 alkyl or benzyl compounds: (a) reaction of cyclopentadienide ions (chemical formula) with a silizing reagent of the formula Ra(Rb)2Si-Y, where Y is the detached group; and (b) reaction of the product of step (a) with ketene to yield cyclobutanone of formula (chemical formula) 63; (c) reaction of the product of step (b) with an effective base for opening the cyclobutanone ring; (d) reduction of the product from step (c) with a reducing agent. (e) Separation of the product from step (d) by reaction with chiral amine and separation of the resulting diasteriomer to obtain a compound of formula (chemical formula) 65A, where CA means diral amine; and (f) Heating of the product from step (e) in an acidic solution to obtain an ester product of formula 66.
26. กรรมวิธีของข้อถือสิทธิข้อ 25, ซึ่ง, ในขั้นตอน (b), คี ทีนเกิดขึ้นจากไดคลอโรแอซีทิลคลอ ไรด์ และเบส26. The procedure of claim 25, in which, in step (b), ketene is formed from dichloroacetyl chloride and a base.
27. กรรมวิธีของข้อถือสิทธิข้อ 25, ซึ่ง, ในขั้นตอน (c), เบส คือ โพแทสเซียมคาร์บอเนทใน t-บิวทานอล27. The procedure of claim 25, in which, in step (c), the base is potassium carbonate in t-butanol.
28. กรรมวิธีของข้อถือสิทธิข้อ 25, ซึ่ง, ในขั้นตอน (d), ตัว รีดิวซ์คือ NaBH428. Procedure of claim 25, in which, in step (d), the reducing agent is NaBH4.
29. กรรมวิธีของข้อถือสิทธิข้อ 25, ซึ่ง, ในขั้นตอน (e), ไดรัลแอมีน เลือกมาจากหมู่ซึ่งประกอบ ด้วย R,R-(-)-2-อะมิ โน-1-(4-ไนโทรเฟนิล)-1,3-โพรเพนไดออล, (1R,2R)-(+)-1,2-ไดเฟ นิลเอธิลีนได แอมีน, (R)-(-)-1-ไซโคลเฮกซิลเอธิลแอมีน, D-ธรี โอ-2-อะมิโน-1-(4-ไนโทรเฟนิล)-1,3-โพรเพนได ออล, (1S,2S)-(+)1,2-ไดอะมิโนไซโคลเฮกเซน, ดีไฮโดรแอไบอีทิล แอมีน, (1R,2R)-1,2-ไดอะมิโน เมธิลไซโคลเฮกเซน, ซิโคนิดีน, และ ซินโคนีน29. The procedure of claim 25, in which, in step (e), diralamine is selected from a group consisting of R,R-(-)-2-amino-1-(4-nitrophenyl)-1,3-propanediol, (1R,2R)-(+)-1,2-diphenylethylenediamine, (R)-(-)-1-cyclohexylethylamine, D-threo-2-amino-1-(4-nitrophenyl)-1,3-propanediol, (1S,2S)-(+)1,2-diaminocyclohexane, dehydroabiethylamine, (1R,2R)-1,2-diaminomethylcyclohexane, ciconidine, and synconine.
30. กรรมวิธีของข้อถือสิทธิข้อ 25, ซึ่ง, ในขั้นตอน (f), สาร ละลายที่เป็นกรดประกอบรวมด้วย สารละลายของแอลกอฮอล์, R-OH, ซึ่ง R คือ C1 ถึง C4 แอลคิล หรือเบนซิล, และกรด30. The procedure of claim 25, in which, in step (f), an acidic solution is composed of a solution of alcohol, R-OH, where R is C1 to C4, alkyl or benzyl, and an acid.
31. กรรมวิธีของข้อถือสิทธิข้อ 25, ซึ่ง, ในขั้นตอน (b), คีทีนเกิดขึ้นจากไดคลอโรแอซีทิลคลอไรด์ และเบส ; ในขั้นตอน (c), เบสคือโพแทสเซียมคาร์บอเนทใน t-บิวทานอล ; ในขั้นตอน (d), ตัวรีดิวซ์ คือ NaBH4 ; ในขั้นตอน (e), ไดรัลแอมีน คือ R,R-(-)-2-อะมิโน-1-(4-ไน โทรเฟนิล)-1,3-โพรเพนไดออล; และ ในขั้นตอน (f), สารละลายที่เป็นกรดประกอบรวมด้วยสารละลาย ของแอลกอฮอล์, R-OH, ซึ่ง R คือ C1 ถึง C4 แอลคิล หรือเบน ซิล, และกรด31. The procedure of claim 25, in which, in step (b), ketene is formed from dichloroacetyl chloride and a base; in step (c), the base is potassium carbonate in t-butanol; in step (d), the reducing agent is NaBH4; in step (e), the diralamine is R,R-(-)-2-amino-1-(4-nitrophenyl)-1,3-propanediol; and in step (f), the acidic solution consists of a solution of an alcohol, R-OH, in which R is C1 to C4 alkyl or benzyl, and an acid.
32. สารประกอบของสูตร (สูตรเคมี) ซึ่ง: Ra คือ แอลลิล, เฟนิล, C1 ถึง C6 แอลคิลเฟนิล หรือ C1 ถึง C6 แอลคอกซิเฟนิล; Rb คือ C1 ถึง C6 แอลคิล; และ Xa และ Xb คือ แฮไลด์32. Compounds of the formula (chemical formula) in which: Ra is an allyl, phenyl, C1 to C6 alkylphenyl or C1 to C6 alkoxyphenyl; Rb is a C1 to C6 alkyl; and Xa and Xb are halides.
33. สารประกอบของสูตร (สูตรเคมี) หรือเกลือของมัน ซึ่ง: Ra คือ แอลลิล, เฟนิล, C1 ถึง C6 แอลคิลเฟนิล หรือ C1 ถึง C6 แอลคอกซิเฟนิล ; Rb คือ C1 ถึง C6 แอลคิล; Rm คือ -CO2R6 หรือ -CH2OR6; R5 คือ ไฮโดรเจน หรือหมู่ปกป้องไฮดรอกซิ; และ R6 คือ ไฮโดรเจน, C1 ถึง C4 แอลคิล, หรือเบนซิล33. Compounds of the formula (chemical formula) or their salts in which: Ra is an allyl, phenyl, C1 to C6 alkylphenyl or C1 to C6 alkoxyphenyl; Rb is a C1 to C6 alkyl; Rm is -CO2R6 or -CH2OR6; R5 is hydrogen or a hydroxyl protective group; and R6 is hydrogen, C1 to C4 alkyl, or benzyl.
34. สารประกอบของข้อถือสิทธิข้อ 33 ซึ่ง : Rm คือ -CO2R6; และ R5 และ R6 ทั้งสองคือ ไฮโดรเจน34. The compound of claim 33 in which: Rm is -CO2R6; and R5 and R6 are both hydrogen.
35. สารประกอบของข้อถือสิทธิข้อ 34 ซึ่ง: Ra คือ เฟนิล; และ Rb คือ เมธิล35. The compound of claim 34, where: Ra is phenyl; and Rb is methyl.
36. สารประกอบของข้อถือสิทธิข้อ 33 เป็นเกลือกับไครัลแอ มีนที่เลือกมาจากหมู่ซึ่งประกอบด้วย R,R-(-)-2-อะมิ โน-1-(4-ไนโทรเฟนิล)-1,3-โพรเพนไดออล, (1R,2R)-(+)-1,2-ไดเฟ นิลเอธิลีนไดแอ มีน, R-(-)-1-ไซโคลเฮกซิลเอธิลแอมีน; D-ธรี โอ-2-อะมิโน-1-(4-ไนโทรเฟนิล)-1,3-โพรเพนได ออล, (1S,2S)-(+)1,2-ไดอะมิโนไซโคลเฮกเซน, ดีไฮโดรแอไบอีทิล แอมีน, (1R,2R)-1,2-ไดอะมิโนเมธิลไซ โคลเฮกเซน, ซินโคนิดีน, และ ซินโคนีน36. The compounds of claim 33 are salts with chiral amines selected from groups comprising R,R-(-)-2-amino-1-(4-nitrophenyl)-1,3-propanediol, (1R,2R)-(+)-1,2-diphenylethylenediamine, R-(-)-1-cyclohexylethylamine; D-threo-2-amino-1-(4-nitrophenyl)-1,3-propanediol, (1S,2S)-(+)1,2-diaminocyclohexane, dehydroabiethylamine, (1R,2R)-1,2-diaminomethylcyclohexane, synconidine, and synconine.
37. สารประกอบของข้อถือสิทธิข้อ 36 ซึ่ง: Rm คือ -CO2R6; R5 และ R6 ทั้งสองคือ ไฮโดรเจน; Ra คือ เฟนิล ; Rb คือ เมธิล; และ ไครัลแอมีนคือ R,R-(-)-2-อะมิโน-1-(4-ไนโทรเฟนิล)-1,3-โพร เพนไดออล37. The compound of claim 36 in which: Rm is -CO2R6; R5 and R6 are both hydrogen; Ra is phenyl; Rb is methyl; and the chiral amine is R,R-(-)-2-amino-1-(4-nitrophenyl)-1,3-propanediol.
38. สารประกอบของข้อถือสิทธิข้อ 33 ซึ่ง: Rm คือ -CH2OR6; R5 คือ ไฮโดรเจน; และ R6 คือ เบนซิล38. The compound of claim 33 in which: Rm is -CH2OR6; R5 is hydrogen; and R6 is benzyl.
39. สารประกอบของข้อถือสิทธิข้อ 38 ซึ่ง: Ra คือ เฟนิล; และ Rb คือ เมธิล39. The compound of claim 38, where: Ra is phenyl; and Rb is methyl.
40. สารประกอบที่มีสูตร (สูตรเคมี) หรือเกลือของมัน ซึ่ง : Ra คือ เฟนิล; Rb คือ C1 ถึง C6 แอลคิล ; Rm คือ -CO2R6 หรือ -CH2OR6; R5 คือ ไฮโดรเจน หรือหมู่ปกป้องไฮดรอกซิ; และ R6 คือ ไฮโดรเจน, C1 ถึง C6 แอลคิล, หรือเบนซิล, สารประกอบ ที่กล่าวแล้วเตรียมขึ้นตาม กรรมวิธีของข้อถือสิทธิข้อ 2240. Compounds having the formula (chemical formula) or their salts in which: Ra is phenyl; Rb is C1 to C6 alkyl; Rm is -CO2R6 or -CH2OR6; R5 is hydrogen or a hydroxyl protective group; and R6 is hydrogen, C1 to C6 alkyl, or benzyl, such compounds are prepared according to the procedure of Claim 22.
41. สารประกอบของสูตร (สูตรเคมี) ซึ่ง: Ra คือ แอลคิล, เฟนิล, C1 ถึง C6 แอลคิลเฟนิล, หรือ C1 ถึง C6 แอลคอกซิเฟนิล; Rb คือ C1 ถึง C6 แอลคิล; และ R20 คือ ไฮโดรเจน หรือเบนซิล41. Compounds with the formula (chemical formula) in which: Ra is an alkyl, phenyl, C1 to C6 alkylphenyl, or C1 to C6 alkoxyphenyl; Rb is a C1 to C6 alkyl; and R20 is hydrogen or benzyl.
42. สารประกอบของข้อถือสิทธิข้อ 41 ซึ่ง: Ra คือ เฟนิล; Rb คือ เมธิล; และ R20 คือ เบนซิล42. The compound of claim 41, where: Ra is phenyl; Rb is methyl; and R20 is benzyl.
43. สารประกอบของสูตร (สูตรเคมี) หรือเกลือของมัน ซึ่ง : Ra คือ แอลลิล, เฟนิล, C1 ถึง C6 แอลคิลเฟนิล, หรือ C1 ถึง C6 แอลคอกซิเฟนิล; Rb คือ C1 ถึง C6 แอลคิล; R20 คือ ไฮโดรเจน หรือเบนซิล; X คือ CI, I, หรือเบนซิลออกซิ; Ry และ Rz ร่วมกันเกิดเป็นเมธิลีน (=CH2), หรือ Ry คือ OR23, และ Rz คือ -CH20R24, ซึ่งแต่ละ R23 และ R24 คือ ไฮโดรเจน หรือร่วมกันเกิดเป็นวงแหวนไดออกโซเลน, ไดออกโซเลน ที่กล่าวแล้ว อาจจะเลือกให้ถูกแทนที่ด้วย -O(C1-4 แอลคิล) หรือ -O(C=O)(C1-4แอลคิล); และ R25 และ R26 ทั้งสองคือ ไฮโดรเจน, หรือหนึ่งของ R25 และ R26 คือไฮโดรเจน และอีกหมู่คือ แอซิล; หรือ R25 และ R26 ร่วมกันเกิดเป็น =CH(OC1-4 แอลคิล) หรือ =CH(OC(=O)C1-4แอลคิล)43. Compounds of the formula (chemical formula) or their salts where: Ra is an allyl, phenyl, C1 to C6 alkylphenyl, or C1 to C6 alkoxyphenyl; Rb is a C1 to C6 alkyl; R20 is hydrogen or benzyl; X is Cl, I, or benzyloxy; Ry and Rz together form methylene (=CH2), or Ry is OR23, and Rz is -CH20R24, where each R23 and R24 are hydrogen, or together form a dioxolane ring, the aforementioned dioxolane may be selectively substituted with -O(C1-4 alkyl) or -O(C=O)(C1-4 alkyl); and R25 and R26 are both hydrogen, or one of R25 and R26 is hydrogen and the other is acyl; Or R25 and R26 together form =CH(OC1-4 alkyl) or =CH(OC(=O)C1-4 alkyl).
44. สารประกอบของข้อถือสิทธิข้อ 43 ซึ่ง: Ra คือ เฟนิล ; Rb คือ เมธิล; และ X คือ เบนซิลออกซิ44. The compound of claim 43, where: Ra is phenyl; Rb is methyl; and X is benzyloxy.
45. สารประกอบของข้อถือสิทธิข้อ 44 ซึ่ง R20 คือ เบนซิล ; Ry คือ OH, และ Rz คือ -CH2OH, และ R25 และ R26 ทั้งสองคือ ไฮโดรเจน45. The compound of claim 44 in which R20 is benzyl; Ry is OH, and Rz is -CH2OH, and R25 and R26 are both hydrogen.
46. สารประกอบของข้อถือสิทธิข้อ 43 ซึ่ง: Ra คือ เฟนิล; Rb คือ เมธิล ; X คือ เบนซิลออกซิ ; Ry คือ OR23, และ Rz คือ -CH2OR24, ซึ่ง R23 และ R24 รวม กันเกิดเป็นไดออกโซเลน ที่อาจจะ เลือกให้ถูกแทนที่ด้วย -O(C1-4แอลคิล) หรือ O(C=O)(C1-4 แอลคิล); และ R25 และ R26 ทั้งสองคือ ไฮโดรเจน, หรือ R25 และ R26 ร่วมกันเกิดเป็น =CH(OC1-4 แอลคิล) หรือ =CH(O(C=O)C1-4แอลคิล)46. The compounds of claim 43 in which: Ra is phenyl; Rb is methyl; X is benzyloxy; Ry is OR23, and Rz is -CH2OR24, where R23 and R24 together form a dioxolane which may be selectively substituted for -O(C1-4 alkyl) or O(C=O)(C1-4 alkyl); and R25 and R26 are both hydrogen, or R25 and R26 together form =CH(OC1-4 alkyl) or =CH(O(C=O)C1-4 alkyl).
47. สารประกอบของข้อถือสิทธิข้อ 43 ซึ่ง: Ra คือ เฟนิล; Rb คือ เมธิล; X คือ เบนซิลออกซิ ; Ry และ Rz ร่วมกันเกิดเป็นเมธิลีน; และ R25 คือ ไฮโดรเจน และ R26 คือ แอซิล47. The compounds of claim 43 are: Ra is phenyl; Rb is methyl; X is benzyloxy; Ry and Rz together form methylene; and R25 is hydrogen and R26 is acyl.
48. สารประกอบของข้อถือสิทธิข้อ 43 ที่มีสูตร , (สูตรเคมี) 78.48. The compound of claim 43 that has the formula , (chemical formula) 78.
49. สารประกอบของสูตร (สูตรเคมี) หรือเกลือของมัน, ซึ่ง: Ra คือ แอลคิล, เฟนิล, C1 ถึง C6 แอลคิลเฟนิล, หรือ C1 ถึง C6 แอลคอกซิเฟนิล ; Rb คือ C1 ถึง C6 แอลคิล; และ R20 คือ ไฮโดรเจน หรือเบนซิล49. Compounds of the formula (chemical formula) or their salts, where: Ra is an alkyl, phenyl, C1 to C6 alkylphenyl, or C1 to C6 alkoxyphenyl; Rb is a C1 to C6 alkyl; and R20 is hydrogen or benzyl.
50. สารประกอบของข้อถือสิทธิข้อ 49 ซึ่ง: Ra คือ เฟนิล; Rb คือ เมธิล; และ R20 คือ ไฮโดรเจน50. The compound of claim 49 in which: Ra is phenyl; Rb is methyl; and R20 is hydrogen.
51. สารประกอบของข้อถือสิทธิข้อ 49 ซึ่ง: Ra คือ เฟนิล ; Rb คือ เมธิล; และ R20 คือ เบนซิล51. The compound of claim 49 in which: Ra is phenyl; Rb is methyl; and R20 is benzyl.
52. เกลือมีเธนซัลโฟเนทของสารประกอบของข้อถือสิทธิข้อ 5152. Methane sulfonate salt of the compound of claim 51.
53. สารประกอบของสูตร (สูตรเคมี) หรือเกลือของมัน, ซึ่ง: X คือ CI หรือ I; Ra คือ แอลลิล, เฟนิล, C1 ถึง C6 แอลคิลเฟนิล, หรือ C1 ถึง C6 แอลคอกซิเฟนิล ; Rb คือ C1 ถึง C6 แอลคิล; และ R20 คือ ไฮโดรเจน หรือเบนซิล53. Compounds of the formula (chemical formula) or their salts, where: X is CI or I; Ra is allyl, phenyl, C1 to C6 alkylphenyl, or C1 to C6 alkoxyphenyl; Rb is C1 to C6 alkyl; and R20 is hydrogen or benzyl.
54. สารประกอบของสูตร (สูตรเคมี) ซึ่ง Rb คือ C1 ถึง C6 แอลคิล; และ R20 คือ ไฮโดรเจน หรือ เบนซิล, หรือเกลือของมัน54. Compounds of the formula (chemical formula) in which Rb is alkyl C1 through C6; and R20 is hydrogen or benzyl, or its salts.
55. สารประกอบของข้อถือสิทธิข้อ 54 ซึ่ง Rb คือ เมธิล55. The compound of claim 54, where Rb is methyl.
56. สารประกอบของสูตร (สูตรเคมี) หรือเกลือของมัน, ซึ่ง: A คือ CH2 หรือพันธะ ; R27 คือ ไฮโดรเจน, เบนซิล, หรือ SiRd2Rc; Rc คือ C1 ถึง C4 แอลคิล หรือเฟนิล; และ Rd คือ C1 ถึง C3 แอลคิล56. Compounds of the formula (chemical formula) or their salts, where: A is CH2 or a bond; R27 is hydrogen, benzyl, or SiRd2Rc; Rc is C1 to C4 alkyl or phenyl; and Rd is C1 to C3 alkyl.
57. สารประกอบของข้อถือสิทธิข้อ 56, ซึ่ง A คือพันธะ, และ R27 คือ ไฮโดรเจน57. The compound of claim 56, where A is a bond, and R27 is hydrogen.
58. วิธีสำหรับการทำสารประกอบของสูตร 78, ตามข้อถือสิทธิ ข้อ 48, ที่ประกอบรวมด้วย, (a) การทำปฏิกิริยาของเอสเทอร์ของสูตร (สูตรเคมี) 66, ซึ่ง Ra คือ แอลลิล, เฟนิล, C1 ถึง C6 แอลคิลเฟนิล, หรือ C1 ถึง C6 แอลคอกซิเฟนิล; Rb คือ C1 ถึง C6 แอลคิล; และ R คือ C1 ถึง C4 แอลคิล หรือเบนซิล; กับ 2-เมธอกซิโพรพีน และ ปริมาณเร่ง ปฏิกิริยาของกรดอ่อน เพื่อให้สารประกอบของสูตร (สูตรเคมี) 74; (b) การรีดิวซ์ส่วนของหมู่คาร์บอกซิลิคเอสเทอร์ของสาร ประกอบ 74 ด้วยอย่างน้อย หนึ่งไฮไดรด์รีเอเจนท์ เพื่อให้สาร ประกอบของสูตร, (สูตรเคมี) 75; (c) การปกป้องส่วนของหมู่ไฮดรอกซิที่ไม่ถูกปกป้องไว้ของ สารประกอบ 75, ไว้ให้เป็น เบนซิลอีเธอร์จากการทำปฏิกิริยา ของสารประกอบ 75 กับเบสและเบนซิลแฮไลด์, จากนั้น การแยกหมู่ MOP ของสารประกอบ 75, เพื่อให้แอลลิลิคแอลกอฮอล์ที่มี สูตร , (สูตรเคมี) 76, (d) การอีพอกซิไดซ์ผลิตภัณฑ์จากขั้นตอน (c) ด้วย โฮโมไครัลไดเอสเทอร์ของทาร์ทาริค แอซิด, ไฮโดรเปอร์ออกไซด์, และตัวเร่งปฏิกิริยาโลหะ, หรือด้วยเปอร์แอซิด, เพื่อให้ไซโคล เพนเทน อีพอกไซด์ที่มีสูตร (สูตรเคมี) 77; (e) การทำปฏิกิริยาของไซโคลเพนเทนอีพอกไซด์จากขั้นตอน (d) กับเกลือโลหะแอลคา ไลของสารประกอบเพียวรีนของสูตร (สูตรเคมี) 28, ซึ่ง X คือ เบนซิลออกซิ; I, หรือ Cl, เพื่อให้สารประกอบของสูตร 7858. The method for making compounds of formula 78, according to claim 48, which includes: (a) the reaction of the esters of formula (chemical formula) 66, in which Ra is allyl, phenyl, C1 to C6 alkylphenyl, or C1 to C6 alkoxyphenyl; Rb is C1 to C6 alkyl; and R is C1 to C4 alkyl or benzyl; with 2-methoxypropene and a weak acid catalyst to obtain compounds of formula (chemical formula) 74; (b) the reduction of the carboxylic ester portion of compound 74 with at least (c) Protection of the unprotected hydroxyl group of compound 75, to form benzyl ether from reaction of compound 75 with bases and benzyl halides, and then decomposition of the MOP group of compound 75, to yield an allyl alcohol with the formula (chemical formula) 76; (d) Epoxidation of the product from step (c) with homokyral diesters of tartaric acid, hydroperoxide, and a metal catalyst, or with peracid, to yield cyclopentane epoxide with the formula (chemical formula) 77; (e) Reaction of the cyclopentane epoxide from step (d) with alkali metal salts of a purine compound of the formula (chemical formula) 28, where X is benzyloxy; I, or Cl, to yield a compound of the formula 78.
59. กรรมวิธีสำหรับการเตรียมเอนทีคาเวอร์ที่มีสูตร (สูตรเคมี) 21, ที่ประกอบรวมด้วย: (a) การแปลงผันเอสเทอร์ที่มีสูตร (สูตรเคมี) 66 ซึ่ง Ra คือ C1 ถึง C4 แอลคิล, หรือเบนซิล; Ra คือ แอลลิล, เฟ นิล, C1 ถึง C6 แอลคิลเฟนิล หรือ C1 ถึง C6 แอลคอกซิเฟนิล, และ Rb คือ C1 ถึง C6 แอลคิล, ภายใต้สภาวะอะมิโนไฮดรอกซิเลชัน เพื่อให้ ออกซาโซลิติโนนที่มีสูตร (สูตรเคมี) 67; (b) การแปลงผันแอลกอฮอล์ของออกซาโซลิดิโนนของสูตร 67 ด้วย เกลือไอโอไดด์ เพื่อ ให้ไอโอไดด์ที่มีสูตร (สูตรเคมี) 68; (c) การทำปฏิกิริยาของไอโอไดด์ของสูตร 68 กับสังกะสีและ กรดแอซีติก; (d) การทำปฏิกิริยาของผลิตภัณฑ์ของขั้นตอน (c) กับไฮไดรด์ รีเอเจนท์เพื่อรีดิวซ์ส่วน ของหมู่เอสเทอร์ไปเป็นแอลกอฮอล์ และให้สารประกอบเมธิลีนของสูตร (สูตรเคมี) 69, หรือเกลือของมัน; (e) การทำปฏิกิริยาของสารประกอบเมธิลีนของสูตร 69 กับ 6-คลอโร-2-อะมิโน-5- ไนโทร-4(3H)-พิริมิดิโนนในที่ที่มีเบส อยู่ด้วย เพื่อให้สารประกอบพิริมิดีนที่มีสูตร (สูตรเคมี) 70; (f) การทำปฏิกิริยาของสารประกอบพิริมิดีนของสูตร 70 กับ ตัวรีดิวซ์เพื่อรีดิวซ์ส่วนของ หมู่ไนโทรไปเป็นแอมีน ; (g) การทำให้เกิดเป็นวงของผลิตภัณฑ์ของขั้นตอน (f) กับ อนุพันธ์ออร์โธฟอร์เมทและ กรดเพื่อให้สารประกอบเมธิลีนที่มี สูตร (สูตรเคมี) 71; และ (h) การแปลงผันส่วนของหมู่ไซเลนของสารประกอบของสูตร 71 ไป เป็นส่วนของหมู่ ไฮดรอกซิ และการให้สารประกอบของสูตร 2159. The procedure for preparing entacavar of formula (chemical formula) 21, which consists of: (a) conversion of the ester of formula (chemical formula) 66, in which Ra is C1 to C4 alkyl, or benzyl; Ra is allyl, phenyl, C1 to C6 alkylphenyl or C1 to C6 alkoxyphenyl; and Rb is C1 to C6 alkyl, under aminohydroxylation conditions to obtain oxazolitinone of formula (chemical formula) 67; (b) conversion of the alcohol of oxazolitinone of formula 67 with iodide salts to obtain iodide of formula (chemical formula) 68; (c) reaction of the iodide of formula 68 with zinc and acetic acid; (d) reaction of the product of step (c) with hydride reagents to reduce the fraction. (e) The reaction of the methylene compound of formula 69 with 6-chloro-2-amino-5-nitro-4(3H)-pyrimidinon in the presence of a base to yield a pyrimidine compound of formula 70; (f) The reaction of the pyrimidine compound of formula 70 with a reducing agent to reduce the nitro portion to an amine; (g) The ring formation of the product of step (f) with orthoformate derivatives and an acid to yield a methylene compound of formula 71; and (h) The conversion of the silane portion of the compound of formula 71 to a hydroxyl portion and yield a compound of formula 21.
60. กรรมวิธีสำหรับการเตรียมเอนทีคาเวอร์ที่มีสูตร (สูตรเคมี) 21, ที่ประกอบรวมด้วย: (a) การทำปฏิกิริยาของ 4-(S)-ไฮดรอกซิ-2-ไซโคลเพ นทีน-1-โอน กับไซลิเลติงรีเอเจนท์ ของสูตร RcRd2SiY และเบส ไทรแอลคิลแอมีน ซึ่ง Rc คือ C1 ถึง C4 แอลคิล หรือเฟนิล, Rd คือ C1 ถึง C3 แอลคิล, และ Y คือหมู่ที่จะหลุดออกไป เพื่อ ให้สารประกอบของสูตร (สูตรเคมี) 33; (b) การทำปฏิกิริยาของผลิตภัณฑ์จากขั้นตอน (a) กับ Grignard รีเอเจนท์ที่เตรียมจาก (แฮโลเมธิล)ไซเลนรีเอเจนท์ ของสูตร RaRb2SiCH2X, ซึ่ง Ra คือ แอลลิล, เฟนิล, C1 ถึง C6 แอลคิล เฟนิล หรือ C1 ถึง C6 แอลคอกซิเฟนิล; Rb คือ C1 ถึง C6 แอลคิล; และ X' คือ คลอโร, โบรโม, หรือ ไอโอโด ตามด้วย ปฏิกิริยากับไทรเมธิลไซลิเลติงรีเอเจนท์ เพื่อให้สารประกอบ ของสูตร (สูตรเคมี) 34; (c) การฟอร์มิเลทสารประกอบของสูตร 34 เพื่อให้สารประกอบ ของสูตร (สูตรเคมี) 35 ; (d) การทำปฏิกิริยาของสารประกอบของสูตร 35 กับซัลโฟนิเล ติงรีเอเจนท์ที่มีสูตร R3SO2CI, ซึ่ง R3 คือ C1 ถึง C4 แอลคิล, ไทรฟลูออโรเมธิล, เฟนิลหรือเฟนิลที่ถูกแทนที่โดย C1 ถึง C6 แอลคิล หรือ C1 ถึง C6 แอลคอกซิ ; (e) การทำปฏิกิริยาของผลิตภัณฑ์ของขั้นตอน (d) กับเบสแก่ เพื่อขจัดหมู่ซัลโฟเนท เพื่อ ให้สารประกอบเมธิลีนของสูตร (สูตรเคมี) 36 ; (f) การเลือกรีดิวซ์สารประกอบเมธิลีนของสูตร 36 ด้วยไฮไดรด์รีเอเจนท์ เพื่อให้ แอลลิลิดแอลกอฮอล์ของสูตร (สูตรเคมี) 37; (g) การคอนเดนซ์แอลลิลิคแอลกอฮอล์ของสูตร 37 ภายใต้สภาวะ Mitsonobu กับสาร ประกอบเพียวรีนของสูตร (สูตรเคมี) 28, ซึ่ง X คือ CI, I, หรือเบนซิลออกซิ, เพื่อให้ สารประกอบเมธิลีนของสูตร (สูตรเคมี) 38; และ (h) การแปลงผันสารประกอบของสูตร 38 ไปเป็นสารประกอบของ สูตร 2160. The procedure for preparing an enticaver of the formula (chemical formula) 21, which consists of: (a) the reaction of 4-(S)-hydroxy-2-cyclopenthene-1-one with a silizing reagent of the formula RcRd2SiY and a trialkylamine base, where Rc is C1 to C4 alkyl or phenyl, Rd is C1 to C3 alkyl, and Y is the group to be removed to obtain a compound of the formula (chemical formula) 33; (b) the reaction of the product from step (a) with Grignard reagent prepared from (halomethyl)silane reagent of the formula RaRb2SiCH2X, where Ra is allyl, phenyl, C1 to C6 alkyl phenyl or C1 to C6 alkoxyphenyl; Rb is C1 to C6 alkyl; And X' is chloro, bromo, or iodo, followed by a reaction with trimethyl silicate reagent. (c) Forming the compounds of formula 34 to obtain the compounds of formula 35; (d) Reacting the compounds of formula 35 with sulfonylizing reagents of the formula R3SO2CI, where R3 is C1 to C4 alkyl, trifluoromethyl, phenyl or phenyl replaced by C1 to C6 alkyl or C1 to C6 alkoxy; (e) Reacting the products of step (d) with a strong base to remove sulfonates to obtain the methylene compounds of formula 36; (f) Selectively reducing the methylene compounds of formula 36 with hydride reagents to obtain the allylid alcohols of formula 37; (g) Condensing the allylid alcohols of formula 37 under Mitsonobu conditions with the purine compounds of formula 37. 28, where X is CI, I, or benzyloxy, so that the methylene compound of formula (chemical formula) 38; and (h) the conversion of the compound of formula 38 into the compound of formula 21.
61. กรรมวิธีสำหรับการเตรียมเอนทีคาเวอร์ที่มีสูตร (สูตรเคมี) 21; ที่ประกอบรวมด้วย: (a) การทำปฏิกิริยาของไซโคลนเพนทีโนนของสูตร (สูตรเคมี) 33; กับไอโอดีน, ซึ่ง Rc คือ C1 ถึง C4 แอลคิล, หรือเฟนิล, และ Rd คือ C1 ถึง C3 แอลคิล; (b) การรีดิวซ์หมู่คาร์บอนิลของผลิตภัณฑ์ของขั้นตอน (a) เพื่อให้สารประกอบไอโอโด ของสูตร (สูตรเคมี) 40; (c) การแปลงผันสารประกอบไอโอไดของสูตร 40 เพื่อให้สาร ประกอบของสูตร (สูตรเคมี) 41, ซึ่ง R คือ C1 ถึง C4 แอลคิล, หรือเบนซิล; (d) การแอซิเลทสารประกอบของสูตร 41 ด้วยแอคติเวเทดแอซิลเอ เจนท์ของสูตร R2C(O)-Y ซึ่ง R2 คือ C1 ถึง C6 แอลคิล, แอริล แอลคิล หรือแอริล, และ Y คือหมู่ที่จะหลุดออกไป เพื่อ ให้สาร ประกอบของสูตร (สูตรเคมี) 42; (e) การทำปฏิกิริยาของผลิตภัณฑ์ของขั้นตอน (d) กับ Grignard รีเอเจนท์ที่เตรียมจาก (แฮโลเมธิล)ไซเลนรีเอเจนท์ ของสูตร RaRb2SiCH2X', ซึ่ง Ra คือ แอลลิล, เฟนิล, C1 ถึง C6 แอลคิล เฟนิล หรือ C1 ถึง C6 แอลคอกซิเฟนิล; Rb คือ C1 ถึง C6 แอลคิล; และ X' คือ คลอโร, โบรโม, หรือ ไอโอโด เพื่อให้เอส เทอร์ของสูตร (สูตรเคมี) 43; (f) การรีดิวซ์เอสเทอร์ของสูตร 43 ด้วยไฮไดรด์รีเอเจนท์ เพื่อให้แอลลิลิคแอลกอฮอล์ ของสูตร (สูตรเคมี) 44; (g) การอีพอกซิไดซ์แอลลิลิคแอลกอฮอล์ของสูตร 44 ด้วยตัว ออกซิไดซ์ เพื่อให้ ไซโคลเพนเทนอีพอกไซด์ของสูตร (สูตรเคมี) 45; (h) การทำปฏิกิริยาของไซโคลเพนเทนอีพอกไซด์ของสูตร 45 กับ เกลือโลหะแอคาไล ของสารประกอบเพียวรีนของสูตร (สูตรเคมี) 28 ซึ่ง X คือ CI, I หรือเบนซิลออกซิ, เพื่อให้สารประกอบของ สูตร (สูตรเคมี) 46 ; (i) การแปลงผันสารประกอบของสูตร 46 ไปเป็นสารประกอบเมธิ ลีนของสูตร (สูตรเคมี) 47; (j) การทำปฏิกิริยาของสารประกอบของสูตร 47 กับกรดหรือเบส ที่มีประสิทธิภาพ สำหรับโปรโตดีไซลิเลชันของส่วนของหมู่ไซ ลิล; และ (k) การออกซิไดซ์ผลิตภัณฑ์ของขั้นตอน (j) เพื่อให้สาร ประกอบของสูตร 2161. The procedure for preparing an enticaver of formula (chemical formula) 21; which consists of: (a) reaction of cyclopentenone of formula (chemical formula) 33; with iodine, where Rc is C1 to C4 alkyl, or phenyl, and Rd is C1 to C3 alkyl; (b) reduction of the carbonyl group of the product of step (a) to obtain an iodide compound of formula (chemical formula) 40; (c) conversion of the iodide compound of formula 40 to obtain a compound of formula (chemical formula) 41, where R is C1 to C4 alkyl, or benzyl; (d) Acetate the compound of formula 41 with an activated acyl reagent of the formula R2C(O)-Y, where R2 is C1 to C6 alkyl, aryl alkyl, or aryl, and Y is the group to be removed in order to obtain the compound of formula (chemical formula) 42; (e) React the product of step (d) with Grignard reagent prepared from (halomethyl)silane reagent of the formula RaRb2SiCH2X', where Ra is allyl, phenyl, C1 to C6 alkyl phenyl, or C1 to C6 alkoxyphenyl; Rb is C1 to C6 alkyl; and X' is chloro, bromo, or iodo to obtain the ester of formula (chemical formula) 43; (f) Reduce the ester of formula 43 with a hydride reagent. (g) epoxidation of the allylic alcohol of formula (chemical formula) 44 with an oxidizing agent to obtain the cyclopentane epoxide of formula (chemical formula) 45; (h) reaction of the cyclopentane epoxide of formula 45 with the alkali metal salt of the purine compound of formula (chemical formula) 28, where X is CI, I, or benzyl oxytocin, to obtain the compound of formula (chemical formula) 46; (i) conversion of the compound of formula 46 to the methylene compound of formula (chemical formula) 47; (j) reaction of the compound of formula 47 with an effective acid or base for protodesylylation of the silyl group portion; and (k) oxidation of the product of step (j) to obtain the compound of formula 21.
62. กรรมวิธีสำหรับการเตรียมเอนทีคาเวอร์ที่มีสูตร (สูตรเคมี) 21, ที่ประกอบรวมด้วย : (a) การทำปฏิกิริยาของโฮโมไครัลไบไซคลิคแลคโทนของสูตร (สูตรเคมี) 49 กับพาราฟอร์มัลดีไฮด์, กรดแอซีติก, และกรดซัลฟิวริด เพื่อ ให้ไดแอซีเททของสูตร (สูตรเคมี) 50; (b) การทำปฏิกิริยาของผลิตภัณฑ์ไดแอซีเททของขั้นตอน (a) โดยใช้เบส ในตัวทำ ละลายแอลกอฮอล์ เพื่อแยกหมู่ปกป้องแอซีเท ทออก เพื่อให้สารประกอบที่มีสูตร (สูตรเคมี) 51; (c) การทำปฏิกิริยาของผลิตภัณฑ์ของขั้นตอน (b) กับไซลิเล ติงรีเอเจนท์ของสูตร RcRd2SiY, ซึ่ง Rc คือ C1 ถึง C4 แอลคิลที่เป็นเส้นตรงหรือที่เป็นกิ่งก้าน, หรือเฟนิล, และ Rd คือ C1 ถึง C3, แอลคิลที่เป็นเส้นตรงหรือที่เป็นกิ่งก้าน และ Y คือหมู่ที่จะหลุดออกไป, เพื่อให้สารประกอบของ สูตร (สูตรเคมี) 52; (d) การทำปฏิกิริยาของผลิตภัณฑ์ของขั้นตอน (c) กับเบสแก่ ที่เป็นนอน-นิวคลีโอฟิลิค และ (1S)-(+)-(10-แคมฟอร์ซัลโฟ นิล)ออกซาริซิดีน เพื่อให้สารประกอบของสูตร (สูตรเคมี) 53; (e) การรีดิวซ์ส่วนของหมู่แลคโทนของผลิตภัณฑ์จากขั้นตอน (d) ด้วยไฮไดรด์รีเอเจนท์ เพื่อให้สารประกอบที่มีสูตร (สูตรเคมี) 53A ; (f) การตัดแยกผลิตภัณฑ์จากขั้นตอน (e) ด้วยตัวออกซิไดซ์ เพื่อให้สารประกอบของ สูตร (สูตรเคมี) 53B; (g) การรีดิวซ์ผลิตภัณฑ์จากขั้นตอน (f) ด้วยไฮไดรด์รีเอ เจนท์ เพื่อให้ไดออลของสูตร (สูตรเคมี) 54; (h) การเลือกซัลโฟนิเลทไพรแมรีแอลกอฮอล์ของผลิตภัณฑ์จาก ขั้นตอน (g) ด้วย รีเอเจนท์ของสูตร R3SO2CI, ซึ่ง R3 คือ C1 ถึง C4 แอลคิล, ไทรฟลูออโรเมธิล, เฟนิล, หรือเฟนิลที่ถูก แทน ที่โดย C1 ถึง C6 แอลคิล หรือ C1 ถึง C6 แอลคอกซิ; (i) การแอซิเลทเซคันเดอรีแอลกอฮอล์ของผลิตภัณฑ์ของขั้นตอน (h) ด้วยแอซิเลติง เอเจนท์ของสูตร R2C(O)-Y, ซึ่ง R2 คือ C1 ถึง C6 แอลคิล, แอริลแอลคิล หรือแอริล, และ Y คือหมู่ที่จะ หลุดออกไป เพื่อให้สารประกอบที่มีสูตร (สูตรเคมี) 55; (j) การทำปฏิกิริยาของผลิตภัณฑ์จากขั้นตอน (i) กับเบสแก่ เพื่อทำให้เกิดการขจัดและ ไฮโดรไลซิสของคาร์บอกซิลิคแอซิด เอสเทอร์ เพื่อให้สารประกอบของสูตร (สูตรเคมี) 56; (k) การคอนเดนซ์ผลิตภัณฑ์จากขั้นตอน (j) กับสารประกอบเ พียวรีนของสูตร (สูตรเคมี) 28 ซึ่ง X คือ CI, I หรือเบนซิลออกซิ, ภายใต้สภาวะ Mitsonobu เพื่อให้สารประกอบเมธิลีนของสูตร (สูตรเคมี) 57; (l) การขจัดหมู่ปกป้องไซลิลอีเธอร์ของสารประกอบเมธิลีนของ สูตร 57; และ (m) การไฮโดรไลซ์หมู่ 6-X เพื่อให้สารประกอบของสูตร 2162. The procedure for preparing an enticaver with the formula (chemical formula) 21, consists of: (a) the reaction of the homokiral bicyclic lactone of the formula (chemical formula) 49 with paraformaldehyde, acetic acid, and sulfuric acid to yield the diacetate of the formula (chemical formula) 50; (b) the reaction of the diacetate product of step (a) using a base in an alcoholic solvent. (c) Reaction of the product of step (b) with silicate reagents of the formula RcRd2SiY, where Rc is C1 to C4, linear or branched alkyl, or phenyl, and Rd is C1 to C3, linear or branched alkyl, and Y is the group to be removed, to obtain a compound of the formula (chemical formula) 52; (d) Reaction of the product of step (c) with a strong non-nucleophilic base and (1S)-(+)-(10-camphorsulfonyl)oxarizidine to obtain a compound of the formula (chemical formula) 53; (e) Reduction of the lactone portion of the product from step (d) with a hydride reagent to obtain a compound of the formula (chemical formula) 53A; (f) Erosion of the product from step (e) with an oxidizing agent. (g) Reduction of the product from step (f) with a hydride reagent to obtain a diol of the formula (chemical formula) 54; (h) Selection of the sulfonylate primary alcohol of the product from step (g) with a reagent of the formula R3SO2CI, where R3 is C1 to C4 alkyl, trifluoromethyl, phenyl, or phenyl replaced by C1 to C6 alkyl or C1 to C6 alkoxy; (i) Axialization of the secondary alcohol of the product from step (h) with an acylating reagent of the formula R2C(O)-Y, where R2 is C1 to C6 alkyl, aryl alkyl, or aryl, and Y is the group to be removed to obtain a compound with the formula (chemical formula) 55; (j) Reaction of the product from step (i) with a strong base to induce removal and (k) Hydrolysis of the carboxylic acid ester to yield a compound of formula (chemical formula) 56; (j) Condensation of the product from step (j) with a purine compound of formula (chemical formula) 28, where X is CI, I or benzyloxy, under Mitsonobu conditions to yield a methylene compound of formula (chemical formula) 57; (l) Removal of the xylyl ether protective group of the methylene compound of formula 57; and (m) Hydrolysis of the 6-X group to yield a compound of formula 21.
63. กรรมวิธีสำหรับการเตรียมเอนทีคาเวอร์ที่มีสูตร (สูตรเคมี) 21, ที่ประกอบรวมด้วย : (a) การรีดิวซ์สารประกอบของสูตร (สูตรเคมี) 52 เพื่อให้แลคทอลของสูตร (สูตรเคมี) 59 ซึ่ง Rc คือ C1 ถึง C4 แอลคิลที่เป็นเส้นตรงหรือที่เป็น กิ่งก้าน, หรือเฟนิล, และ Rd คือ C1 ถึง C3 แอลคิล ที่เป็น เส้นตรงหรือที่เป็นกิ่งก้าน ; (b) การไอโอดิเนทผลิตภัณฑ์แลคทอลของขั้นตอน (a) โดยฟรี แรดิคัลออกซิเดชัน เพื่อ ให้สารประกอบไอโอไดด์ที่มีสูตร (สูตรเคมี) 60; (c) การทำปฏิกิริยาของผลิตภัณฑ์ของขั้นตอน (b) กับเบสแก่ เพื่อให้สารประกอบ เมธิลีนของสูตร (สูตรเคมี) 56; (d) การคอนเดนซ์ผลิตภัณฑ์จากขั้นตอน (c) กับสารประกอบเ พียวรีนของสูตร (สูตรเคมี) 28 ซึ่ง X คือ CI, I หรือเบนซิลออกซิ, ภายใต้สภาวะ Mitsonobu เพื่อให้สารประกอบเมธิลีนของสูตร (สูตรเคมี) 57 ; (e) การขจัดหมู่ปกป้องไซลิลอีเธอร์ของสารประกอบเมธิลีนของ สูตร 57; และ (f) การไฮโดรไลซ์หมู่ 6-X เพื่อให้สารประกอบของสูตร 2163. The procedure for preparing an enticaver with the formula (chemical formula) 21, consists of: (a) reducing a compound of the formula (chemical formula) 52 to obtain lactal of the formula (chemical formula) 59, where Rc is C1 to C4 linear or branched alkyls, or phenyls, and Rd is C1 to C3 linear or branched alkyls; (b) iodinating the lactal product of step (a) by free radical oxidation to obtain an iodide compound with the formula (chemical formula) 60; (c) reacting the product of step (b) with a strong base to obtain a methylene compound of the formula (chemical formula) 56; (d) condensing the product from step (c) with a compound... (e) the removal of the xylyl ether protective group of the methylene compound of formula (chemical formula) 28, where X is CI, I, or benzyloxy, under Mitsonobu conditions to yield a methylene compound of formula (chemical formula) 57; and (f) the hydrolysis of the 6-X group to yield a compound of formula 21.
64. กรรมวิธีสำหรับการเตรียมเอนทีคาเวอร์ที่มีสูตร (สูตรเคมี) 21, ที่ประกอบรวมด้วย : (a) การไซลิเลทสารประกอบของสูตร (สูตรเคมี) 82 ด้วยสารประกอบของสูตร RcRd2SiY, ซึ่ง Rc C1 ถึง C4 แอลคิล ที่เป็นเส้นตรงหรือที่เป็นกิ่งก้าน, หรือ เฟนิล, Rd คือ C1 ถึง C3 แอลคิลที่เป็นเส้นตรงหรือที่เป็นกิ่งก้าน, และ Y คือหมู่ ที่จะหลุดออกไป, เพื่อ ให้สารประกอบของสูตร (สูตรเคมี) 83; (b) การรีดิวซ์ผลิตภัณฑ์จากขั้นตอน (a) ภายใต้สภาวะที่ เพียงพอเพื่อแยกหมู่ปกป้อง เบนซิลออกเพื่อให้สารประกอบของ สูตร (สูตรเคมี) 84; (c) การแปลงผันส่วนของหมู่แอลกอฮอล์ของผลิตภัณฑ์จากขั้น ตอน (b) ไปเป็น ซัลโฟเนทเอสเทอร์ของสูตร SO2R3, ซึ่ง R3 คือ C1 ถึง C4 แอลคิล, ไทรฟลูออโรเมธิล, หรือเฟนิลที่ถูก แทนที่ โดย C1 ถึง C6 แอลคิล หรือ C1 ถึง C6 แอลคอกซิ เพื่อให้สาร ประกอบของสูตร (สูตรเคมี) 85; (d) การทำปฏิกิริยาของผลิตภัณฑ์จากขั้นตอน (c) กับเบสแก่ เพื่อทำให้เกิดการขจัดของ R3SO3H เพื่อให้สารประกอบเมธิลีนของสูตร (สูตรเคมี) 86; (e) การทำปฏิกิริยาของผลิตภัณฑ์จากขั้นตอน (d) กับเกลือ ลิเธียมของ 1,3-ไดไธเอน เพื่อ ให้สารประกอบของสูตร (สูตรเคมี) 87; (f) การไฮโดรไลซ์ส่วนของหมู่ไดไธโอแอซีทัลของสารประกอบของ สูตร 87; และ (g) การทำปฏิกิริยาของผลิตภัณฑ์ของขั้นตอน (f) กับไฮไดรด์ รีเอเจนท์ เพื่อให้สาร ประกอบของสูตร (สูตรเคมี) 88; (h) การแอซิเลทสารประกอบของสูตร 88 ด้วยสารประกอบที่มี สูตร R2C(O)-Y, ซึ่ง Y คือหมู่ที่จะหลุดออกไป และ R2 คือ C1 ถึง C6 แอลคิล หรือแอริล, เพื่อให้สารประกอบของสูตร (สูตรเคมี) 89; (i) การคอนเดนซ์ผลิตภัณฑ์จากขั้นตอน (h) กับสารประกอบเ พียวรีนของสูตร (สูตรเคมี) 28 ซึ่ง X คือ CI, I, หรือเบนซิลออกซิ ภายใต้สภาวะ Mitsonobu เพื่อให้สารประกอบเมธิลีนของสูตร (สูตรเคมี) 90; (i) การเอาหมู่ปกป้องแอซิลเอสเทอร์ออกจากสารประกอบเมธิลีน ของสูตร 90; และ (k) การไฮโดรไลซ์หมู่ X เพื่อให้สารประกอบของสูตร 2164. The procedure for preparing an enticaver of formula (chemical formula) 21, which consists of: (a) silylate the compound of formula (chemical formula) 82 with a compound of formula RcRd2SiY, where Rc is a linear or branched alkyl C1 to C4, or phenyl, Rd is a linear or branched alkyl C1 to C3, and Y is the group to be removed, in order to obtain the compound of formula (chemical formula) 83; (b) reducing the product from step (a) under conditions sufficient to remove the protective group. (c) Conversion of the alcohol group portion of the product from step (b) to the sulfonate ester of the formula SO2R3, where R3 is alkyl, trifluoromethyl, or phenyl replaced by alkyl or C1 to C6 alkoxy to obtain the compound of the formula (chemical formula) 85; (d) Reaction of the product from step (c) with a strong base to cause the removal of R3SO3H to obtain the methylene compound of the formula (chemical formula) 86; (e) Reaction of the product from step (d) with a lithium salt of 1,3-dithion to obtain the compound of the formula (chemical formula) 87; (f) Hydrolysis of the dithioacetal group portion of the compound of the formula 87; (g) the reaction of the product of step (f) with the hydride reagent to obtain the compound of formula (chemical formula) 88; (h) the acylation of the compound of formula 88 with a compound with the formula R2C(O)-Y, where Y is the group to be removed and R2 is C1 to C6 alkyl or aryl, to obtain the compound of formula (chemical formula) 89; (i) the condensation of the product from step (h) with the purine compound of formula (chemical formula) 28, where X is CI, I, or benzyloxy under Mitsonobu conditions to obtain the methylene compound of formula (chemical formula) 90; (i) the removal of the acyl ester protective group from the methylene compound of formula 90; and (k) the hydrolysis of group X to obtain the compound of formula 21.
65. กรรมวิธีการเตรียมเอนทีคาเวอร์ที่มีสูตร (สูตรเคมี) 21, ที่ประกอบรวมด้วย : (a) การรีดิวซ์เอสเทอร์ของสูตร (สูตรเคมี) 7 ซึ่ง R คือ C1 ถึง C4 แอลคิล, หรือเบนซิล, และ R' คือ เบน ซิล, เบนซิล ซับสทิทิวเทดบนส่วนของ หมู่เฟนิลโดย C1 ถึง C6 แอลลิล หรือ C1 ถึง C6 แอลคอกซิ, หรือ RcRd2Si ซึ่ง Rc คือ C1 ถึง C4 แอลคิลที่ เป็นเส้นตรงหรือที่เป็นกิ่งก้าน หรือเฟ นิล, และ Rd คือ C1 ถึง C3 แอลลิล ที่เป็นเส้นตรงหรือที่ เป็นกิ่ง ก้าน, ด้วยไฮไดรด์รีเอเจนท์; (b) การอีพอกซิไดซ์แบบอสมมาตรผลิตภัณฑ์จากขั้นตอน (a) ด้วยโฮโมไดรัลไดเอส เทอร์ของทาร์ทาริดแอซิด, ไฮโดรเปอร์ ออกไซด์, และตัวเร่งปฏิกิริยาโลหะ เพื่อให้ไซโคลเพนเทน อีพอก ไซด์ของสูตร (สูตรเคมี) 17; (c) การทำปฏิกิริยาของผลิตภัณฑ์ของขั้นตอน (b) กับเกลือ โลหะแอลคาไลของสาร ประกอบเพียวรีนของสูตร (สูตรเคมี) 28 ซึ่ง X คือ CI, I หรือ BnO, เพื่อให้สารประกอบของสูตร (สูตรเคมี) 18; (d) การแปลงผันไดออลที่อยู่ใกล้เคียงกันผลิตภัณฑ์ของขั้น ตอน (c) ไปเป็นแอลคีน เพื่อ ให้สารประกอบเมธิลีนของสูตร (สูตรเคมี) 19; (e) การไฮโดรไลซ์หมู่ X ของสารประกอบของสูตร 19 เพื่อให้ สารประกอบเมธิลีนของ สูตร (สูตรเคมี) 20; และ (f) การเอาหมู่ปกป้องเบนซิลอีเธอร์ออก เพื่อให้สารประกอบ ของสูตร 2165. The procedure for preparing an entecaver with the chemical formula 21, which consists of: (a) reducing esterification of the chemical formula 7, where R is C1 to C4 alkyl, or benzyl, and R' is benzyl, benzyl substituted on a phenyl portion by C1 to C6 allyl or C1 to C6 alkoxy, or RcRd2Si, where Rc is linear or branched C1 to C4 alkyl or phenyl, and Rd is linear or branched C1 to C3 allyl, with hydride reagents; (b) asymmetric epoxidation of the product from step (a) with homodiral diester of tartaric acid, hydroperoxide, and a metal catalyst. (c) the reaction of the product of step (b) with an alkali metal salt of the purine compound of formula (chemical formula) 28, where X is CI, I, or BnO, to obtain the compound of formula (chemical formula) 18; (d) the conversion of a neighboring diol product of step (c) to an alkene to obtain the methylene compound of formula (chemical formula) 19; (e) the hydrolysis of group X of the compound of formula 19 to obtain the methylene compound of formula (chemical formula) 20; and (f) the removal of the protective group of benzyl ether to obtain the compound of formula 21.
66. กรรมวิธีสำหรับการเตรียมเอสเทอร์ของสูตร (สูตรเคมี) 7 ซึ่ง R คือ C1 ถึง C4 แอลคิล หรือเบนซิล, ที่ประกอบรวมด้วย: (a) การแอซิเลทไดออลของสูตร (สูตรเคมี) 1 ด้วยแอนไฮไดรด์ เพื่อให้ไดแอซีเททของสูตร (สูตรเคมี) 2; (b) การไฮโดรไลซ์ผลิตภัณฑ์จากขั้นตอน (c) ด้วยไฮโดรเลส เอนไซม์ เพื่อให้สาร ประกอบของสูตร (สูตรเคมี) 3; (c) คัพลิงผลิตภัณฑ์จากขั้นตอน (b) กับเฟนิลซัลโฟนิลไนโทร มีเธน เพื่อให้สาร ประกอบของสูตร (สูตรเคมี) 4; (d) การแอลคิเลทผลิตภัณฑ์จากขั้นตอน (c) ด้วยเบนซิลแฮไลด์ เพื่อให้สารประกอบของ สูตร (สูตรเคมี) 5; (e) การแปลงผันผลิตภัณฑ์จากขั้นตอน (d) ไปเป็นเอสเทอร์ของ สูตร (สูตรเคมี) 6; และ (f) การไอโซเมอไรซ์เอสเทอร์ของสูตร 6 ภายใต้สภาวะที่เป็น เบส เพื่อให้เอสเทอร์ของ สูตร 766. The procedure for preparing esters of formula (chemical formula) 7, where R is C1 to C4 alkyl or benzyl, consists of: (a) acylation of the diol of formula (chemical formula) 1 with anhydride to obtain the diacetate of formula (chemical formula) 2; (b) hydrolysis of the product from step (c) with enzymatic hydrolase to obtain the compound of formula (chemical formula) 3; (c) coupling of the product from step (b) with phenylsulfonylnitromethane to obtain the compound of formula (chemical formula) 4; (d) alkyllation of the product from step (c) with benzyl halide to obtain the compound of formula (chemical formula) 5; (e) conversion of the product from step (d) into an ester of formula (chemical formula) 6; and (f) isomerization of the ester of formula 6 under basic conditions to obtain an ester of formula 7.
67. กรรมวิธีสำหรับการเตรียมเอสเทอร์ของสูตร (สูตรเคมี) 7 ซึ่ง R คือ C1 ถึง C4 แอลคิล หรือเบนซิล, ที่ประกอบรวมด้วย: (a) การแอซิเลทแบบอสมมาตรไดออลของสูตร (สูตรเคมี) 1 ด้วย C1 ถึง C6 แอลคิล แอซีเททเอสเทอร์ และไฮโดรเลส เอนไซม์ เพื่อให้ได้สารประกอบของสูตร (สูตรเคมี) 13 ; (b) การแอซิเลทผลิตภัณฑ์จากขั้นตอน (a) เพื่อให้แอลคิลคาร์ บอเนทของสูตร (สูตรเคมี) 14 ซึ่ง R คือ C1 ถึง C4 แอลคิล, เบนซิล, เฟนิล, หรือเฟนิลที่ถูกแทน ที่โดย C1 ถึง C6 แอลคิล หรือ C1 ถึง C6 แอลคอกซิ ; (c) คัพลิงผลิตภัณฑ์จากขั้นตอน (b) กับเฟนิลซัลโฟนิลไนโทร มีเธน เพื่อให้ได้สาร ประกอบของสูตร (สูตรเคมี) 15; (d) การไฮโดรไลซ์ผลิตภัณฑ์จากขั้นตอน (c) กับเบสเพื่อได้ สารประกอบของสูตร (สูตรเคมี) 4 ; (e) แอลคิเลติงผลิตภัณฑ์จากขั้นตอน (d) ด้วยเบนซิลแฮไลด์ ในที่ที่มีเบสแก่นอน-นิวคลี โอฟิลิคอยู่ด้วย เพื่อให้สาร ประกอบของสูตร (สูตรเคมี) 5; (f) การแปลงผันผลิตภัณฑ์จากขั้นตอน (e) ไปเป็นเอสเทอร์ของ สูตร (สูตรเคมี) 6 ; และ (g) การไอโซเมอไรซ์เอสเทอร์ของสูตร 6 ภายใต้สภาวะที่เป็น เบส เพื่อให้เอสเทอร์ของ สูตร 767. The procedure for preparing esters of formula (chemical formula) 7, where R is C1 to C4 alkyl or benzyl, consists of: (a) asymmetric diol acetylation of formula (chemical formula) 1 with C1 to C6 alkyl acetate esters and enzymatic hydrolases to obtain compounds of formula (chemical formula) 13; (b) acetylation of the product from step (a) to obtain alkyl carbonate of formula (chemical formula) 14, where R is C1 to C4 alkyl, benzyl, phenyl, or phenyl substituted by C1 to C6 alkyl or C1 to C6 alkoxy; (c) coupling of the product from step (b) with phenylsulfonyl nitromethane to obtain compounds of formula (chemical formula) 15; (d) hydrolysis of the product from step (c) with a base to obtain (e) Alkylation of the product from step (d) with benzyl halide in the presence of a non-nucleophilic base to obtain the compound of formula (chemical formula) 5; (f) Conversion of the product from step (e) to an ester of formula (chemical formula) 6; and (g) Isomerization of the ester of formula 6 under basic conditions to obtain an ester of formula 7.
68. กรรมวิธีสำหรับการเตรียมเอสเทอร์ของสูตร (สูตรเคมี) 7 ซึ่ง R คือ C1 ถึง C4 แอลคิล หรือเบนซิล, ที่ประกอบรวมด้วย: (a) การทำปฏิกิริยาของไซโคลเพนเทนอีพอกไซด์ของสูตร (สูตรเคมี) 8 กับเบสแก่ที่เป็นนอน-นิวคลีโอฟิลิค เพื่อเกิดเป็นแอลลิลิค แอลกอฮอล์ของสูตร (สูตรเคมี) 9 ; (b) การแอซิเลทผลิตภัณฑ์จากขั้นตอน (a) เพื่อให้แอลคิลคาร์ บอเนทเอสเทอร์ของสูตร (สูตรเคมี) 10 ซึ่ง R คือ C1 ถึง C6 แอลคิล, เบนซิล, เฟนิล, หรือเฟนิลที่ถูกแทน ที่โดย C1 ถึง C6 แอลคิล หรือ C1 ถึง C6 แอลคอกซิ; (c) คัพลิงผลิตภัณฑ์จากขั้นตอน (b) กับเฟนิลซัลโฟนิลไนโทร มีเธน เพื่อให้สาร ประกอบของสูตร (สูตรเคมี) 5; (d) การแปลงผันผลิตภัณฑ์จากขั้นตอน (c) ไปเป็นกรดของสูตร (สูตรเคมี) 11; (e) การแปลงผันผลิตภัณฑ์จากขั้นตอน (d)ไปเป็นเอสเทอร์ของ สูตร (สูตรเคมี) 6; และ (f) การไอโซเมอไรซ์ผลิตภัณฑ์จากขั้นตอน (e) ภายใต้สภาวะ ที่เป็นเบส เพื่อให้เอสเทอร์ ของสูตร 768. The procedure for the preparation of esters of formula (chemical formula) 7, where R is C1 to C4 alkyl or benzyl, consists of: (a) the reaction of cyclopentane epoxide of formula (chemical formula) 8 with a strong non-nucleophilic base to form an allylic alcohol of formula (chemical formula) 9; (b) the acylation of the product from step (a) to obtain an alkyl carbonate ester of formula (chemical formula) 10, where R is C1 to C6 alkyl, benzyl, phenyl, or phenyl substituted by C1 to C6 alkyl or C1 to C6 alkoxy; (c) Coupling the product from step (b) with phenylsulfonylnitromethane to obtain the compound of the formula (chemical formula) 5; (d) Converting the product from step (c) to the acid of the formula (chemical formula) 11; (e) Converting the product from step (d) to the ester of the formula (chemical formula) 6; and (f) Isomerizing the product from step (e) under basic conditions to obtain the ester of the formula 7.
69. กรรมวิธีการเตรียมเอสเทอร์ของสูตร (สูตรเคมี) 7 ซึ่ง R คือ C1 ถึง C4 แอลคิล, หรือเบนซิล; R' คือ เบน ซิล, หรือเบนซิลที่แทนที่บนส่วนของหมู่เฟนิล โดย C1 ถึง C6 แอลคิล หรือ C1 ถึง C6 แอลคอกซิ, หรือ RcRd2Si, ซึ่ง Rc คือ C1 ถึง C4 แอลคิล, หรือ เฟนิล, และ Rd คือ C1 ถึง C3 แอลคิล ; ที่ประกอบรวมด้วย : (a) การออกซิไดซ์แอลลิลิคแอลกอฮอล์ของสูตร (สูตรเคมี) 9 ด้วยตัวออกซิไดซ์ เพื่อให้ไซโคลเพนทีโนนของสูตร (สูตรเคมี) 80; (b) การรีดิวซ์ไซโคลเพนทีโนนของสูตร 80 ด้วยลิเธียมไทร -s-บิวทิลโบโรไฮไดรด์; (c) การซัลโฟนิลเลทผลิตภัณฑ์ของขั้นตอน (b) ด้วยไทรเฟลติง รีเอเจนท์ เพื่อให้สาร ประกอบของสูตร (สูตรเคมี) 81; และ (d) การแปลงผันส่วนของหมู่ไทรเฟลทของสารประกอบของสูตร 81 ไปเป็นส่วนของ หมู่แอลคอกซิคาร์บอนิล เพื่อให้เอสเทอร์ของ สูตร 769. The procedure for preparing the ester of the formula (chemical formula) 7, where R is C1 to C4 alkyl, or benzyl; R' is benzyl, or benzyl substituted on the phenyl group by C1 to C6 alkyl or C1 to C6 alkoxy, or RcRd2Si, where Rc is C1 to C4 alkyl, or phenyl, and Rd is C1 to C3 alkyl; which consists of: (a) oxidation of the allylic alcohol of the formula (chemical formula) 9 with an oxidizing agent to yield the cyclopentenone of the formula (chemical formula) 80; (b) reduction of the cyclopentenone of the formula 80 with lithium tri-s-butylborohydride; (c) sulfonylate of the product of step (b) with triphleiting reagents to yield the compound of the formula (chemical formula) 81; and (d) the transformation of the triflate portion of the compound of formula 81 into the alkoxycarbonyl portion to obtain the ester of formula 7.
70. สารประกอบของสูตร (สูตรเคมี) 69 ซึ่ง Ra คือ แอลลิล, เฟนิล, C1 ถึง C6 แอลคิลเฟนิล หรือ C1 ถึง C6 แอลคอกซิเฟนิล; และ Rb คือ C1 ถึง C6 แอลคิล; หรือ เกลือของมัน70. Compounds of formula (chemical formula) 69, where Ra is an allyl, phenyl, C1 to C6 alkylphenyl or C1 to C6 alkoxyphenyl; and Rb is a C1 to C6 alkyl; or its salts.
71. สารประกอบของสูตร (สูตรเคมี) 16 หรือเกลือของมัน ซึ่ง R1 คือ เบนซิล หรือ RcRd2Si-, Rc คือ C1 ถึง C4 แอลคิล หรือเฟนิล, และ Rd คือ C1 ถึง C3 แอลคิล71. Compounds of the chemical formula (formula) 16 or their salts, where R1 is benzyl or RcRd2Si-, Rc is alkyl or phenyl C1 to C4, and Rd is alkyl C1 to C3.
72. สารประกอบของสูตร (สูตรเคมี) 37; หรือเกลือของมัน ซึ่ง: Ra คือ แอลลิล, เฟนิล, C1 ถึง C6 แอลคิลเฟนิล หรือ C1 ถึง C6 แอลคอกซิเฟนิล ; Rb คือ C1 ถึง C6 แอลคิล ; Rc คือ C1 ถึง C4 แอลคิล หรือเฟนิล; และ Rd คือ C1 ถึง C3 แอลคิล72. Compounds of the formula (chemical formula) 37; or their salts, where: Ra is allyl, phenyl, C1 to C6 alkylphenyl or C1 to C6 alkoxyphenyl; Rb is C1 to C6 alkyl; Rc is C1 to C4 alkyl or phenyl; and Rd is C1 to C3 alkyl.
73. สารประกอบของสูตร (สูตรเคมี) 44; หรือเกลือของมัน ซึ่ง: Ra คือ แอลลิล, เฟนิล, C1 ถึง C6 แอลคิลเฟนิล หรือ C1 ถึง C6 แอลคอกซิเฟนิล; Rb คือ C1 ถึง C6 แอลคิล ; Rc คือ C1 ถึง C4 แอลคิล หรือเฟนิล; และ Rd คือ C1 ถึง C3 แอลคิล73. Compounds of the formula (chemical formula) 44; or their salts, where: Ra is allyl, phenyl, C1 to C6 alkylphenyl or C1 to C6 alkoxyphenyl; Rb is C1 to C6 alkyl; Rc is C1 to C4 alkyl or phenyl; and Rd is C1 to C3 alkyl.
74. สารประกอบของสูตร (สูตรเคมี) ซึ่ง Z1 และ Z2 ทั้งสองคือ RcRd2SiO- และ Z3 คือ ไฮดรอกซิ หรือ Z1 และ Z2 ทั้งสองคือ ไฮดรอกซิ และ Z3 คือ RcRd2SiO-; Rc คือ C1 ถึง C4 แอลคิล หรือเฟนิล; และ Rd คือ C1 ถึง C3 แอลคิล74. Compounds of the formula (chemical formula) in which Z1 and Z2 are both RcRd2SiO- and Z3 is a hydroxyl group, or Z1 and Z2 are both hydroxyl groups and Z3 is RcRd2SiO-; Rc is alkyl or phenyl group C1 to C4; and Rd is alkyl group C1 to C3.