SU683627A3 - Способ получени производных 7-ацетамидо3-тиадиазолилтиометил-3-цефем-4-карбоновой кислоты или их эфиров или их солей - Google Patents

Description

подвергают взаимодействию с кислотой общей формулы III R,-CH-COOH где Ri и R2 имеют указанные выше значени , или с ее реакционноспособным производным при температуре от -30 до +30°С в среде растворител  и выдел ют целевой продукт в виде свободной кислоты или ее эфира, или ее соли. Реакционноспособные производные соединени  формулы II могут быть использованы в виде силиловых эфиров, аминных солей или солей металлов. Реакционноспособные производные соединени  формулы III могут быть галоидангидридами, ангидридами , амидами, азидами, реакционноспособными сложными эфирами или сол ми таковых , как соли, образованные щелочными, щелочноземельными металлами, аммонием или органическим основанием. Взаимодействие между соединением формулы II или его реакдионноспособными производными и соединением формулы III или его реакционноспособпыми производными можно осуществл ть при комнатной температуре или при охлаждении , в среде подход щего растворител , такого как ацетон, диоксан, тетрагидрофуран , ацетонитрил, хлороформ, метиленхлорид , диметилформамид. Взаимодействие можно проводить в присутствии основани , такого как бикарбонат натри , бикарбонат кали  или триалкиламин. Если соединение формулы III взаимодействует с соединением формулы II в форме свободной кислоты или соли, то желательно реакцию осуществл ть в присутствии агента конденсации, такого как дициклогексилкарбодиимид . Соединени  формулы I можно переводить в форму соли, или наоборот, его соли в свободные основани . Исход  из этого соединени  формулы I или его соль можно переводить в другое соединение формулы I или в его соль. Таким превращением может быть превращение соединени  I в сложный эфир или же его соль, например этерификацию соединени  формулы I провод т взаимодействием соединени  формулы I, где группа СООН присутствует как такова  или в форме соли, например натриевой , калиевой, кальциевой, или соли триэтиламмопи , с подход щими галоидными соединени ми в среде органического растворител , например ацетона, хлороформа, тетрагидрофурана, метиленхлорида, диметилформамида , диметилсульфоксида, или в смеси воды и органического растворител , такого как диоксап или ацетон, при температуре реакции от -20 до +80°С. Кроме того, соединение формулы I, содержащее хот  бы одну этерифицированную карбоксильную группу, может быть омылено, например, с применением неорганической кислоты типа сол ной, или неорганического основани  типа гидроокиси натри  или кали . Соединени  формулы III могут быть получены , например, взаимодействием 7-амииоцефалоспорановой кислоты или ее соли с соединением формулы IV Пример 1. К охлажденному до 0°С раствору 2,1 г 7-амипо-3- 2-(5-карбоксиметилтио-1 ,3,4-тиадиазолил)- тиометил -3-цефем4-карбоновой кислоты и NaHCOs (2,94 г) в смеси ацетона (30 мл) и воды (60 мл) при перемешивании прибавл ют раствор хлорангидрида (R) -а-формилоксифенилуксусной кислоты (2 г) в ацетоне (40 мл). Реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 1 ч, затем при комнатной температуре до утра. Под разр жением отгон ют ацетон , водный раствор обесцвечивают при помощи древесного угл , разбавл ют водой, извлекают этилацетатом и затем подкисл ют 8%-пой ПС1 до рН 1-2. Оргапический слой промывают водой, высушивают над Na2S04, выпаривают досуха. Остаток раствор ют в эфире и фильтруют, получа  7- (R)-миндальамидо (5-карбоксиметилтио-1 ,3,4-тиадиазолил) - тиометил -3-цефем-4-карбоновую кислоту (1,94 г, выход 70%); т. пл. 95-100°С (разложение ). Найдено, %: С 43,51; Н 3,37; N 9,73; S 22,65. С2оП18Н4О734. Вычислено, %:.С 43,33; Н 3,27; N 10,10; S 23,11. УФ-спектр (фосфатный буфер рН 7,4) Ямакс 260 ммк, 219,7; е 12185. Хроматографи  в тонком слое (СНС1з: : МеОН : ПСООН 160 : 40 : 20) Rt 0,57. ИК-спектр (КВг): v () р-лактам 1780 см-1; V (С-N)+6(N-Н) вторамид 1550 см-1. 7-Амино-З - 2-(5-карбоксиметилтио-1,3,4иадиазолол )-тиометил -3-цефем - 4-карбоовую кислоту, примен емую в качестве сходного соединени , получают следуюим образом. К нагретому до 45С раствору 7-аминоефалоспорановой кислоты (2,72 г) и aHCOs (1,68 г) в смеси воды (45 мл) и цетона (20 мл) прибавл ют при перемеивании раствор 2-меркапто-5-карбоксимеилтио-1 ,3,4-тиадиазола (3,12 г) и МаНСОз (1,26 г) в воде (25 мл) и ацетоне (15 мл). месь нагревают с дефлегмацией 4 ч, охаждают и подкисл ют 8%-ной НС1 до

рН 4 и затем отфильтровывают. Твердый продукт собирают и промывают один раз холодной водой и затем ацетоном, высушивают , получа  таким образом 7-амино-3- 2 (5-карбоксиметилтио-1,3,4 - тиадиазолил)тиометил -З-ц.ефем-4-карбоновую кислоту (3,15 г); выход 75%; т. пл. 198-200°С (разложение). УФ-спектр (фосфатный буфер рН 7,4):

X 277 ммк; 292,7; е 12310.

2-Меркапто-5 - карбоксиметилтио - 1,3,4тиадиазол получают следующим образом.

К раствору, содержащему Na (0,23 г) с СНзОН (30 мл), прибавл ют 2,5-димеркаптотиадиазола (1,5 г), затем смесь перемешивают при комнатной температуре 30 мин. Прибавл ют по капл м раствор хлоруксусной кислоты (0,945 г) в СНзОН (10 мл), смесь перемешивают 12 ч при комнатной температуре, после чего под разр жением отгон ют метанол, остаток перенос т в воду и подкисл ют фосфорной кислотой. Извлекают этилацетатом, высушивают органический слой над Na2S04 и выпаривают досуха. После перекристаллизации из смеси этилацетат - петролейный эфир получают 2-меркапто-5-карбоксиметилтио-1,3,4тиадиазол; т. пл. 164-160°С; выход -80%.

Вычислено, %: С 23,07; Н 1,93; N 13,45; S 46,18.

C4H4N202S.

Найдено, %: С 23,22; Н 2,11; N 13,27; S 45,75.

Аналогичным образом получают следующие соединени :

7- (S) - Миндальамидо-3- 2- (5-карбоксиметилтио-1 ,3,4-тиадиазолил) - тиометил -3цефем-4-карбонова  кислота.

Вычислено, %: С 43,33; Н 3,27; N 10,10; S 23,11.

C2oHl8N4O7S4.

Найдено, %: С 43,47; Н 3,38; N 3,82; S 22,83. УФ-спектр (фосфатный буфер рН 7,4):

Лмакс 275 ммк; fi 218,9; е 12100.

Тонкослойна  хроматографи  (СНС1з : МеОН:НСООН 160:20:20) Rf 0,30.

7- (4-Метил)-(К) - миндальамидо -3- 2 (5-карбоксиметилтио - 1,3,4 - тиадиазолил)тиометил -З-цефем-4-карбонова  кислота.

Вычислено, %: С 44,35; Н 3,54; N 9,85; S 22,55.

C2lH2oN4O7S4.

Найдено, %: С 44,63; Н 3,80; N 9,35; S 22,10.

УФ-спектр (фосфатный буфер рН 7,4):

..макс 273 ммк; 229.

7- (4-Метокси) - (К)-миндальамидо -3-2 -5 - (карбоксиметилтио-1,3,4-тиадиазолил)тиометил - З-цефем-4-карбонова  кислота.

Вычислено, %: С 43,14; Н 3,45; N 9,58; S 21,94.

C2lH2oN4O8S4.

Найдено, %: С 43,62; Н 3,62; N 9,18; S 21,33. Ф-спектр (фосфатный буфер рН 7,4):

Лмако 274 ммк; 274. Тонкослойна  хроматографи  (СНС1з: :МеОН:НСООН 160:20:20) Rt 0,41;

7-(R) - Миндальамидо -3- 2-(5-цианометилтио-1 ,3,4-тиадиазолил)-тиометил - 3-цефем-4-карбонова  кислота.

Вычислено; %: С 44,84; Н 3,2; N 13,07; S 23,94.

C2oHi7N505S4.

Найдено, %: С 45,15; Н 3,55; N12,73; S 23,42. УФ-спектр (фосфатный буфер рН 7,4):

Ямакс 273 ммк; 230,9.

Тонкослойна  хроматографи  (СНС1з: : МеОН : НСООН 160 : 20 : 20) Ri 0,29. 7- (R)-Mиндaльaмидo -3- 2 - (5-р - оксиэтилтио-1 ,3,4-тиадиазолил) - тиометил - 3цефем-4-карбонова  кислота.

Вычислено, %: С 44,43; Н 3,78; N 10,36; S 23,72.

С2оН20 40б54.

Найдено, %: С 44,14; Н 3,81; N 10,05; S 23,42. УФ-спектр (фосфатный буфер рН 7,4):

Лмакс 275 ммк; 235.

Тонкослойна  хроматографи  (СНСЦ: : МеОН : НСООН 160 : 20 : 20) Rf 0,64.

7- (4-Хлор) - (R) - миидальамидо -3- 2- (5карбоксиметилтио-1 ,3,4 - тиадиазолил)-тиометил - З-цефем-4-карбонова  кислота.

Найдено, %: С 40,53; Н 2,73; N 9,46; S 21,33.

C2oH,7ClN407S4.

Вычислено, %: С 40,77; Н 2,91; N 9,51; S 21,77.

УФ-спектр (фосфатный буфер, рН 7,4):

i iiaKc 266 ммк; 274.

ИК-спектр (таблетирование с КВг):

V (С О) р-лактама 1780 см-, Y (С-N) +

+6(N-Н) во вторичных амидах 1550 см-.

Тонкослойна  хроматографи  в системе СНС1з : МеОН : НСООН 160 : 20 : 20.

7-(4-Циaнo)-(R)-миндaльaмидo - (5-карбоксиметилтио-1,3,4 - тиадиазолил)тиометил -3 - цефем-4-карбоиова  кислота.

7 - (4-Meтилcyльфoнил)-(R) - миндальамидо -3- 2- (5 - карбоксиметилтио - 1,3,4тиадиазолил )-тиометил -3-цефем - 4-карбонова  кислота.

Найдено, %: С 39,61; Н 3,25; N 8,65; S 25,09.

C2lH2oN4OgS5.

Вычислено, %: С 39,86; Н 3,19; N 8,85; S 25,34.

УФ-спектр (в фосфатном буфере с рН

7,4): Ямакс 267 ммк; 254.

ИК-спектр (таблетка с КВг): v () в р-лактаме 1770 см-. Тонкослойна  хроматографи  (система СНС1з : МеОН : НСООН 160:20:20) Rr 0,33. 7- (4-Окси) - (R) -миндальамидо - 3- 2- (5карбоксиметнлтно - 1,3,4-тиадназолил)-тиометил -3-цефем-4 - карбонова  кислота. Найдено, %: С 41,92; Н 2,92; N 9,71; S 22,22. C2oHi8iN4O8S4. Вычислено, %: С 42,09; Н 3,18; N-9,82; S 22,48. УФ-спектр (в фосфатном буфере, рН 7,4): Ямакс266ммк; 219. ИК-спектр (таблетирование с КВг): V () в р-лактаме 1700 CM-I; v (С- -N)-j-6(N-Н) вторичной амидной грунпы 1550 см-1. Тонкослойна  хроматографи  в системе хлороформ : метанол : НСООН 160 : 20 : 20 Rr 0,50. 7-(R)-a-OKCH-2 - фурилац,етамидо -3- 2 (5-карбоксиметилтио -1,3,4 - тиадиазолил)тиометил - З-цефем-4-карбонова  кислота. Найдено, %: С 39,41; Н 2,73; N 10,11; S 23,21. C,8Hi N408S4. Вычислено, %: С 39,69; Н 2,96; N 10,29; S 23,55. УФ-спектр (фосфатный буфер, рН 7,4): Хмако 272 ммк; 222. ИК-снектр (таблетка с КВг): v () р-лактам 1770 см-, v (С-N)+6(N-Н) вторичной амидной группы 1550 . Тонкослойна  хроматографи  (система растворителейСНСЬ : МеОН : НСООН 160 : 20 : 20) Rf 0,42. 7-(R)-a-Oкcи-4 - пиридилацетамидо -3 2- (5 - карбоксиметилтио - 1,3,4 - тиадиазолил ) -тиометил -З-цефем-4-карбонова  кислота . 7-(R)- Миндальамидо -3- 2 - (5-карбофеноксиметилтио-1 ,3,4-тиадиазолил) - тиометил -З-цефем-4-карбонова  кислота. 7-i(R)-Миндальамидо -3- 2-(5-р - карбоксиэтилтио-1 ,3,4-тиадиазолил) - тиометил З-цефем-4-карбонова  кислота. Найдено, %: С 44,15; Н 3,61; N 9,63; S 22,33. C2lH2oN4O7S4. Вычислено, %: С 44,35; Н 3,54; N 9,85; S 2,55. буфер, рН 7,4): УФ-спектр (фосфатный Ямако 267 ммк; 221. КВг): V () ИК-спектр (таблетка с р-лактам 1770 см-, v (С-N)+6 вторичной амидной группы 1550 см Тонкослойна  хроматограмма (СНС1з : МеОН: НСООН 160:20:20) Rf 0,57. 7-.(R)-Миндальамидо - 3-{-2- 5-(а,а-диметил )-карбоксиметилтио-1,3,4 - тиадиазолил - тиометил} - З-цефем-4 - карбонова  кислота. 7-(R)-Миндальамидо - (5 - карбоинданилоксиметилтио - 1,3,4-тиадиазолил)тиометил - 3 - цефем-4-карбонова  кислота . 7-(R)-Миндальамидо -3-(2 - (5 - морфолинэтилтио-1 ,3,4-тиадиазолил) - тиометил З-цефем-4-карбонова  кислота. 7-(R)-Миндальамидо - (5-карбоксиэтинилтио-1 ,3,4-тиадиазолил)- тиометил З-цефем-4-карбонова  кислота. Найдено, %: С 44,43; Н 2,63; N 9,73; S 22,43. C2lH,6N407S4. Вычислено, %: С 44,67; Н 2,86; N 9,92; S 22,71. УФ-спектр (фосфатный буфер, рН 7,4): Ямако 269 ммк; 210. Тонкослойна  хроматограмма (CHCU: МеОН: НСООН 160:20:20) Rf 0,60. 7-(R)-Миндальамидо - (5-сульфометилтио-1 ,3,4-тиадиазолил)-тиометил - 3цефем-4 - карбонова  кислота. Найдено, %: С 38,42; Н 2,91; N 9,22; S 26,83. Cl9Hi8N408S5. Вычислено, %: С 38,63; Н 3,07; N 9,48; S 27,14. УФ-спектр (фосфатный буфер, рН 7,4): Лмакс, 267 ммк; 215. Тонкослойна  хроматограмма (CHCU: МеОН:СООН 160:20:20) Rr 0,30. Пример 2. К охлажденному до 0°С раствору 7-амино-З- 2 - (5-карбоксиэтилен)транс - (тио- 1,3,4-тиадиазолил) -тиометил -3цефем-4-карбоновой кислоты (2,15 г) и NaHCOa (2,94 г) в смеси ацетона (30 мл) и воды (60 мл) при перемешивании прибавл ют раствор хлорангидрида R-a-формилоксифенилуксусной кислоты (2 г) в ацетоне (40 мл). Реакционную смесь перемешивают при 0°С 1 ч и затем ночь при комнатной температуре. Под разр жением отгон ют ацетон и водный раствор обесцвечивают обесцвечивающим древесным углем, затем разбавл ют водой и экстрагируют этилацетатом , подкисл ют 20% серной кислотой до рН около 2. Органический слой промывают водой, высушивают на Na2SO4 и выпаривают досуха. Остаток помещают в этиловый эфир и отфильтровывают, получа  таким образом 7- (R)-миндальамидо (5-карбоксиэтилен )-гране-(тио - 1,3,4 - тиадиазолил )-тиометил -3 - цефем - 4 - карбоновую кислоту; т. пл. 150-155°С (разложение); 1,98 г; выход 70%. Вычислено, %: С 44,50; Н 3,20; N 9,90; S 22,61. C2lH,8N4O7S4. Найдено, %: С 44,30; Н 3,20; N 9,70; S 22,30. УФ-спектр (фосфатный буфер рН 7,4): макс 264 ммк; „ 272; е 15413. Тонкослойна  хроматографи  (СНСЬ : еОН: НСООН 160:20:20) Rr 0,33.

ИК-спектр (KBr): v () р-лактам 1775 CM-i; V (С-N)+6(N-H) егор-амид 1520 б (С-OH) втор-спирт 1060 б (С-H); С С-транс 950 см-.

7-Амино-3- 2-(5-карбоксиэтилен) - транс (тио-1,3,4-тиадиазолил) - тиометил - 3-цефем-4-карбоновую кислоту, примен емую в качестве исходного соединени , получают следующим образом.

К нагретому до 45°С раствору 7-аминоцефалоспорановой кислоты (27,2 г) и NaHCOs (1,68 г) в смеси воды (45 мл) и ацетона (20 мл) прибавл ют при перемешивании раствор 2-меркапто - 5 - карбоксиэтиленгранс-тио - 1,3,4-тиадиазол (2,76 г) и (1, г) в воде (35 мл) и ацетоне (25 мл). Смесь затем кип т т с дефлегмацией 4 ч, после чего охлаждают, подкисл ют 8%-ной сол ной кислотой до рН 3,5, полученный при этом осадок отфильтровывают, промывают холодной водой, а затем ацетоном. Получают 7-амино-3- 2- (5-карбоксиэтилен (транс)-тио - 1,3,4-тиадиазолил)-тиометил 3-цефем - 4-карбоиовую кислоту; 3,02 г; выход 70%; т. пл. 230°С (разложение).

УФ-спектр (фосфатный буфер рН 7,4) Хмакс 268 ммк; ЕГс« 312; s 13494 и .мако 302ммк; Гш 280; е 12110.

2-Меркапто-5 - карбоксиэтилен - (транс)тио-1 ,3,4-тиадиазол получают следующим образом.

К раствору, содержащему 0,23 г в 30 мл СНзОН прибавл ют 1,5 г 2,5-димеркапто1 ,3,4-тиадиазол, затем реакционную смесь перемащивают 30 мин при комнатной температуре . Медленно прибавл ют раствор 1,06 г 6-хлор-(транс)-акриловой кислоты в 20 мл СНзОН перемешивают 12 ч при комнатной температуре. Метанол отгон ют под разр жением, остаток раствор ют в воде, подкисл ют фосфорной кислотой и полученный твердый остаток отфильтровывают. Перекристаллизацией из изопропилового спирта - петролейного эфира получают 2-меркапто-5 - карбоксиэтилен-(гране)-тио1 ,3.4-тиадиазол (1,65 г); выход 75%; т. пл. 195-197°С (разложение).

Вычислено, %: С 27,26; Н 1,83; N 12.72; S 43,67.

CsHsNaOsSj.

Найдено, %: С 27,49; Н 2,09; N 12,51; S 43.28.

ЯМР (диметилфульфоксид 6,24 б (cf, СНООН); 7,83 б (d,-S-СН ); тСН СН 15 HZ (транс).

Аналогичным образом получают следующие соединени :

7-(К)-Мнндальамидо -3 - Г2-(5-сульфоэтилен- (транс) -тио-1,3,4-тиадиазолил) - тио: метил - З-цефем-4-капбонова  кислота.

Найдено, %: С 39,53; Н 2,91; N 9,09; S 26,40.

C2oHi8N4O8S5.

Вычислено, %: С 39,85; Н 3,01; N 9,29;

526,60.

УФ-спектр (фосфатный буфер); рН 7,4:

Хмаке 272 ммк; {°i, 240.

ИК-спектр (таблетка с КВг): v () (3-лактама 1770 см-i; v (С-N)4-S (N-Н) вторичной амидной группы 1550

6(С--Н) С С-транс 950 см-.

Тонкослойна  хроматограмма (СНСЦ: МеОН:НСООН 160:20:20) Rf 0,45.

Пример 3. К охлажденному до 0°С раствору 2,16 г 7-амино-3- 2-(5-карбоксиэтилен- ()-тио-1,3,4 - тиадиазолил) - тиометил1-3-цефем-4-карбоновой кислоты и 2,94 г NaHCOs в смеси ацетона (30 мл) и воды (60 мл) при перемещивании прибавл ют раствор 2 г хлорангидрида. (К)-а-формилоксисЬенилуксусной кислоты в 40 мл ацетона . Реакционную смесь перемещивают 1 ч при 0°С и затем в течение ночи при комнатной температуре. Затем отгон ют ацетон под разрежением, водный раствор обесцвечивают при помощи древесного угл , затем разбавл ют водой, извлекают этил ацетатом и подкисл ют 20%-ной H2SO4 до рН 2.

Органический слой промывают водой, высущивают и выпаривают досуха, остаток

перенос т в эфир, при перемешивании несколько раз промывают эфиром и затем выпаривают досуха, получа  7-(К)-миндальамидо -3- 2 - (5-карбоксиэтилен-((«с)тио-1 ,3,4-тиадиазолил)-тиометил -3 - цефем4-карбоновую КИСЛОТУ: т. пл. 145-150°С (разложение); выход 68%.

Вычислено, %: С 44,50; Н 3,20; N 9,90; S 22,60.

C2,Hi8N4O7S4.

Найдено, %: С 44,25; Н 2,15; N 9,65;

522,35.

УФ-спектр (фосфатный буфер, рН 7,4):

Лм т:с 260 ммк: i°cM 280.

Тонкослойна  хроматографи  (СНС1з : :МеОН:НСООН 160:20:20) Rf 0,45.

ИК-спектр (КВг): v (С 0) р-лактам 1775 CM-I: V (С-N)+6 (N-Н) бгор-амин 1520 б (С-ОН) вгор-спирт 1060

6(С-И)С С-цис 1590см-.

7-Амино-3- 2-(5-карбоксиэтилен - (цис-)тио-1 ,3,4-тиа диазолил) - тиометил -3-цефем4-карбоновую кислоту, примен емую в качестве исходного продукта, получают следующим образом.

К нагретому до 45°С раствору 2,72 г 7аминокефалоспорановой кислоты и 1,68 г NaHCOs в смеси воды (45 ил и ацетона (20 мл) прибавл ют при перемешивании раствор 2,76 г 2-меркапто-5-карбоксиэтилен- (иыс)-тио-1,3,4-тиадиазола и 1,05 г NaOH в 35 мл воды и 25 мл ацетона; смесь нагревают 4 ч при дефлегмации, охлаждают и подкисл ют 8%-ной НС1 до рН 3,5. Получаемый осадок отфильтровывают, промывают холодной водой и затем ацетоном

И

и получают с выходом 69% (2,98 г) 7-амино - (5-карбоксиэтилен-()-тио-1,3,4тиадиазолил )-тиометил - З-цефем-4-карбоновую кислоту; т. пл. 220°С (разложение). УФ-спектр (фосфатный буфер, рН 7,4):

Хмпкс 270 ммк; 312; е 13494; Ямакс 302 ммк; fli 325; е 14057.

2-Меркапто-5-карбоксиэтилен - (цис) -тио1 ,3,4-тиадиазол получают следующим образом .

К раствору 0,46 г Na в 60 мл СНзОН прибавл ют 3 г 2,5-димеркапто-1,3,4-тиадиазола , затем смесь перемешивают 30 мин при комнатной температуре. Медленно прибавл ют к этой смеси раствор, содержащий 1,4 г пропиловой кислоты и 0,46 г Na в 40 мл СНзОН и смесь перемещивают 4 ч при комнатной температуре. Метанол отгон ют и остаток раствор ют в воде, подкисл ют водный раствор 8%-ной НС1. Полз чаемый осадок промывают водой и кристаллизуют из 99%-ного спирта. Получают 3,08 г (выход 70%) 2-меркапто-5-карбоксиэтилен- (г(ггс)-тио-1,3,4-тиадиазола; т. пл. 230-232°С (разложение).

Вычислено, %: С 27,26; Н 1,83; N 12,72; S 43,67.

C5H4N204S3.

Найдено, %: С 27,58; Н 1,93; N 12,73; S 43,40.

ЯМР (диметилсульфоксид ) 6,126 (di - СН-СООН); 7,72 б (di-S-Cli ): тСН СН9,5 Hz (цис}.

Аналогичным образом получают следующие соединени .

7-(R)-a - Окси-2-фурилацетамидо -3- 2 (5-карбоксиэтилен-(нис)-тио - 1,3,4-тиадиазолил )-тиометил - З-цефем-4 - карбонова  кислота.

Вычислено, %: С 40,99; Н 2,90; N 10,07; S 23,04.

Ci9HicN4O8S4.

Найдено, %: С 40,63; Н 3,01; N 9,93; S 22,92. УФ-спектр (фосфатный буфер, рН 7,4):

Ямакс 264 ммк; 272;

ИК-спектр (таблетка с КВг): v () (3-лактама 1770 см-i; v (С-N)-fS (N-Н) вторичной амидной группы 1550 см

Тонкослойна  хроматограмма (СНС1з : : МеОН : НСООН 160 : 20 : 20) 0,50.

7-(К)-Миндальамидо - (5-сульфоэтилен- (г{мс)-тио - 1,3,4-тиадиазолил)-тиометил - З-цефем-4-карбонова  кислота.

Найдено, %: С 39,62; Н 2,87; N 9,11; S 26,33.

C2oHi8N408S5.

Вычислено, %: С 39,85; Н 3,01; N 9,29; S 26,60. УФ-спектр (фосфатный буфер, рН 7,4):

Амакс 272 ммк; i 220.

12

ИК-спектр (таблетка с КВг): v (С О) р-лактама 1780 v (С-N)-fS (N-Н) вторичной амидной группы 1550 .

Тонкослойна  хроматографи  (CHCU : : МеОН : НСООН 160 : 20 : 20) Rf 0,33.

Пример 4. К охлажденному до 0°С раствору 4,2 г 7-амино-3- 2-(5-карбоксиметилтио-1 ,3,4 - тиадиазолил) - тиометил - 3цефем-4-карбоновой кислоты и 3,36 г МаНСОз в смеси 40 мл ацетона и 50 мл воды прибавл ют при перемещивании 1,7 г хлорангидрида фенилуксусной кислоты в 20 мл ацетона.

Реакционную смесь перемещивают при 0°С 1 ч и 3 ч при комнатной температуре. Ацетон отгон ют под разрежением, воднь Й раствор обесцвечивают древесным углем, разбавл ют водой, извлекают этилацетатом и подкисл ют 8%-ной НС до рН 2. Органический слой промывают водой, высущивают над NagSOi и выпаривают досуха. Остаток перенос т в эфир и отфильтровывают получаемую при этом 7- (фенилацетамидо ) -(5-карбоксиметилтио-1,3,4тиадиазолил ) - тиометил - 3-цефем - 4-карбоновую кислоту (4,04 г); выход 75%; т. пл. 152-156°С (разложение).

Вычислено, %: С 44,59; Н 3,37; N 10,40; S 23,81. CaoHisMiOsS.

Найдено, %: С 44,73; Н 3,43; N 10,19; S 23,56.

УФ-спектр (фосфатный буфер) рН 7,4:

Ямакс 276 ммк; 253; s 3627.

Тонкослойна  хроматографи  (CHCla : : МеОН: НСООН 160:20:20) Rf 0,31.

ИК-спектр (КВг): v () (5-лактам 1770 CM-I: V (С О) амид 1720 см-; V (С-N)+6(N-Н) вторичный амид 1540 V (С-Н) монозамещенный фенол 740, 700 см-Ч

Аналогичным образом получают следующие соединени :

7-(а - Метоксифенплацетамидо)(5карбоксиметилтио - 1,3,4-тиадиазолил)-тиометил - З-цефем-4-карбопова  кислота.

Вычислено, %: С 44,35; Н 3,54; N 9,85; S 22,55.

Co,H2oN407S4.

Найдено, %: С 44,47; Н 3,62; N 9,63; S 22,21. УФ-спектр (фосфатный буфер рН 7,4)

7.м.,кс 276 ммк; ЯГ 239; е 13550. Тонкослойна  хроматографи  (CHClg ; : МеОН : NH40H 32% -ный 160 : 20 : 20) Rf 0,33.

7-(Фенилацетамидо) - 3 - 2-(5-карбоксиэтилен (гракс)-тио - 1,3,4-тиадиазолнл)-тиометил - З-пефем - 4-карбонова  кислота.

Вычислегю, %: С 45.80; Н 3,29; N 10,17;

S 23,30.

Со1Н,,,М4Об54.

Найдено, %: С 45,55; Н 3,07; N 9,93; S 23,05.

13

УФ-спектр (фосфатный буфер, рН 7,4) Хмакс 266 ммк; ЯП, 275; s 15100.

Тонкослойна  хроматографи  (СНСЬ : : МеОН : НСООН 160 : 20 : 20) R, 0,46.

ИК-спсктр (КВг): V (С -О) р-лактам 1770 CM-I: V (0 0) амид 1720 CM-I; V (С-N)+6(N-Н) вто/з-амид 1540 CM-I; V (С-Н) С С-цис 1590.

7-(Фенилацетамидо) - (5-карбоксиэтилентио - 1,3,4-тиадиазолил) - тиометпл З-цефем-4-карбонова  кислота.

Найдено, %: С 45,73; Н 2,73; N 10,11; S 23,21.

C2lHl6N4OsS4.

Вычислено, %; С 45,97; Н 2,94; N 10,21; S 23,38. УФ-спектр (фосфатный буфер, рН 7,4):

Лмаис 269 ммк;  Гсм 240.

ИК-сиектр (КВг): v () р-лактама 1780 см-1; V (С-N)+6 (N-Н) вторичной амидной группы 1550

Тонкослойна  хроматограмма (СНСЬ : МеОН : НСООН 160 : 20 : 20) Rt 0,42.

7-(2-Тиенилацетамидо) - (5-карбоксиэтилен- (транс)-тис - 1,3,4-тиадиазолил)тиометил -3 - цефем-4-карбонова  кислота; т. пл. 145-150°С (разложение).

Найдено, %: С 40,71; Н 2,71; N 9,93; S 28,60.

Ci9H,6N406S5.

Вычислено, %: С 40,90; Н 2,89; N 10,06; S 28,80.

УФ-спектр (фосфатный буфер, рН 7,4): Лмакг 266 ммк; 270.

ИК-спектр (КВг): v () р-лактама 1780 см-1; V (С С)-транс. 1590 V (С-N)+S(N-Н) вторичного амида 1550 см-1; V (С С)-транс 950 см-.

Тонкослойна  хроматограмма (СНСЬ СНзОН : НСООН 160 : 20 : 20) R, 0,45.

7-(2-Тиенилацетамидо) - (5-карбоксиэтилен- (z(wc) - тио - 1,3,4 - тиадиазолил)тиометил -3 - цефем-4-карбонова  кислота; т. ил. 142-145°С (разложение).

C,9H,6N40aS5.

Найдено, %: С 40,68; Н 2,72; N 9,81; S 28,54.

Вычислено, %: С 40,90; Н 2,89; N 10,06; S 28,80.

УФ-спектр (фосфатный буфер, рН 7,4):

Хмакс 266 ммк; ВГ,, 260.

ИК-спектр (КВг): v (С О) 3-лактама 1780 см-1, V (С С)-г;ис 1590 см-. V (С-N)(N-Н) вторичного амида 1560 см-.

Тонкослойна  хроматограмма (СНС1з : : СНзОН НСООН 160 : 20 : 20) Rf 0,50.

Пример 5. К охлажденному до 0°С раствору 2,1 г 7-а лино-3- 2-(5-карбоксиметиЛ: тио - 1,3,4-тиадиазолил)-тиометил -3-цефем4-карбоновой кислоты и 1,68 г NaHCOs в смеси из 30 мл ацетона и 60 мл воды npi:

14

перемешивании прибавл ют раствор хлорангидрида (R)-a - формилоксифенилуксусной кислоты в 40 мл ацетона.

Поибавл ют небольшое количество

NaHCO-, дл  того, чтобы рН раствора поддерживать равным 6,5. Раствор перемешивают 20 мип при 0°С, затем подкисл ют разбавленной серной кислотой до рН 2. Отгон ют иод разрежением ацетон, водный

раствор экстрагируют этилацетатом, промывают водой эфирный слой, высушивают и упаривают досуха. Остаток перенос т в эфир и отфильтровывают полученную такил образом в виде осадка 7- (R)-a-фopмилоксифенилацетамидо -3 - 2-(5-карбоксиметилтио - 1,3,4 - тиадиазолил) - тиометил1-3 - цефем - 4 - карбоновую кислоту

(2,33 г), выход 80%.

Вычислено, %: С 43,29; Н 3,11; N 9,62;

S 22,01.

Co,H,8N4O8S4.

Найдено, %: С 43,45; Н 3,22; N 9,47; S 21,83.

УФ-спектр (фосфатный буфер, рН 7,4): макс 275 ммк; f, 219,2; е. 12770.

I1

Тонкослойна  хроматографи  (СНС1з : : МеОН : НСООН 160 : 20 : 20) Rf 0,32.

Аналогичным образом получают следуюш ,ие соединени :

7-(R)-a - формилоксифенилацетамидо 3- 2- (5-карбоксиэтилен-(тронс) - тио-1,3,4тиадиазолил )-тиометил - З-иефем-4-карбонова  кислота.

Найдено, %: С 44,22; Н 2,92; N 9,22; S 21,33.

C9oHi8N4O8S4.

Вычислено, %: С 44,43; Н 3,05; N 9,42; S 21,57.

УФ-спектр (фосфатный буфер, рН 7,4):

Хмакс 272 ммк; 219.

ИК-спектр (КВг): v (С О) р-лактама 1780 см-; V (С-N)+6 (N-Н) вторичного амида 1550 см-: б (С-Н) С :С-гранс 950 см-.

Тонкослойна  хроматограмма (СНСЬ : : СНзОН : НСООН 160 : 20 : 20) Ri 0,42. 7-(R)-a - формилоксифенилацетамидо 3- 2- (5 - карбоксиэтилен-(чыс)-тио - 1,3,4тиадиазолил - тиометил - 3-цефем - 4-карбонова  кислота.

Найдено, %: С 44,31; Н 2,83; N 9,15; S 21,22.

.pN4O,S4.

Вычислено, %:.С 44,43; Н 3,05; N 9,42; S 21,57. УФ-спектр (фосфатный буфер, рН 7,4):

-Лмлкс 272 ммк; П, 220.

ПК-спектр (КВг): v (С О) (3-лактама 1780 см-: V (С-N)+6 (N-Н) вторичного амида 1550 см-.

Тонкослойна  хроматограмма (СНСЬ. ; .МеОН : НСООН 160 : 20 : 20) Rt 0,33.

Пример 6. К раствору 1,8 г фенилмалоновой кислоты в 65 мл безводного тетрагидрофурана прибавл ют 2,1 г дициклогексилкарбодиимида и смесь перемешивают 30 мин при комнатной температуре.

К полученному раствору прибавл ют раствор 3,4 г 7-амино-3- 2-(5-карбоксиметилтио-1 ,3,4 - тиадиазолил) - тиометил - 3-цеЛРМ - 4-карбоновой кислоты и 2,8 г NaHCOs в 60 мл воды и 40 мл тетрагидрофурана . Раствор перемешивают 3 ч при комнатной температуре. Тетрагидрофуран отгон ют под разрежением, дипиклогексилмочевину отфильтровывают через кизельгур , фильтрат подкисл ют 8%-ной сол ной кислотой, получаемый при этом осадок отфильтровывают , раствор ют в тетрагидрофуране , высушивают и раствор упаривают под разрежением.

Остаток перенос т в эфир, фильтруют, раствор ют в этилацетате, высаживают эфиром, отфильтровывают полученную в виде твердого осадка 7-ffR)-a - карбоксифенилацетамидо - 3-Г2-(5-карбоксиметилтио1 ,3,4 - тиадиазолил) - тиометил - 3-цефем4-карбонова  кислота: выход 60%.

Вычислено, %: С 43,27; Н 3,11; N 9,62: S 22,01.

C5,H,8N4O8S4.

Найдено, %: С 43,47; Н 3,27; N 9,71; S 21,71.

УФ-спектр (фосфатный буфер, рН 7,4)

мат,с 276 ммк; БГсм 221,1; е 12939.

Тонкослойна  хроматографи  (СНС1з : :МеОН:НСООН 160:20:20) Rf 0,41.

Пример 7. К охлажденному до 0°С раствору 4,2 г 7-амино-3-Г2-(5-карбокс;иметилтио-1 ,3,4-тиадиазолил) - тиометил - 3-це (Ьем - 4-капбоновой кислоты, 0,4 г NaOH и 2 г NaHCO-; в 60 мл воды и 60 мл ацетона ппи перемешивании прибавл ют раствор 3,6 г (Н)-а-сульфофенилацетилхлорида в 60 мл апетона. Смесь перемешивают 20 мин при О-5°С. Ацетон отгон ют, прибавл ют к водному раствору этилацетат и раствор подкисл ют 8%-ной сол ной кислотой до рН 2. Органический слой промывают водой, высушивают и упаривают под разр жением . Остаток перенос т в эфир и отфильтппвывают образовавшийс  в виде осадка 7-ГСН)-а-сульфофенила11етамидо1 - 3-Г2-(5карбоксиметилтио - 1,3,4-тиадиазолил)-тиометил - З-цефем-4 - карбоновую кислоту: выход 65%.

Вычислено, %: С 38,85; Н 2,93: N 9,06: S 25,90.

СопН| «N40405.

Найдено, %: С 39,15: Н 3,03; N 8,92; S 25,60.

Аналогичным образом получают следуюП пподинени :

(R)-a - сульфофенилацетамидо1-3- 2 (5-карбоксиэтилен-(гра«с).-тио - 1,3,4-тиадиазолил ) - тиометил - 3-цефем-4-карбонова  кислота.

Найдено, %: С 39,81; Н 2,63; N 8,63; S 25,22. 5 C2iH,sN408S5.

Вычислено, %: С 39,99; Н 2,88; N 8,88; S 25,42.

УФ-спектр (фосфатный буфер, рН 7,4):

Ямакс 267 мм; ficM 245.

ИК-спектр (КВг): v (С О) р-лактама 1770 V (С-N)) вторичного амида 1550 б (С-Н) С С-транс 950 см-1.

. Тонкослойна  хроматограмма (СНС1з : : МеОН : НСООН 160 : 20 : 20) Rt 0,30.

7-(R)-a - сульфофенилацетамидо - (5-карбоксиэтилен-(1(Мс)-тио - 1,3,4-тиадиазолил ) - тиометил - З-цефем-4-карбонова  кислота.

Найдено, %: С 39,71; Н 2,66; N 8,56; S 25,31.

C2lH,8N4O9S...

Вычислено, %: С 39,99; Н 2,88; N 8,88;

S 25,42.

УФ-спектр (фосфатный буфер, рН 7,4):

Ямакс 267 ммк: 233.

ИК-спектр (КВг): v (С О) р-лактама 1770 см-Ч V (С-N)+6(N-Н) вторичног о амида 1550 см-.

Тонкослойна  хпоматограмма (СНСЦ : МеОН : НСООН 160 : 20 : 20) Rf 0,22.

Пример 8. К охлажденному до 0°С раствору 1,92 г 1-тетразолилуксусной кислоты и 2,1 мл триэтиламина в 80 мл безводного апетона, при перемешивании прибавл ют 1,84 г триметилацетилхлорнда, растворенного в 20 мл ацетона. Раствор перемешиваQ ют 30 мин, поддержива  температуру раствооа -)-5°С, затем прибавл ют к нему охлажденный до +5°С раствор 4.32 г 7-амино-3- 2- (5 - карбоксиэтилен - fгране)-тио1 ,3,4 - тиадиазолил) - тиометил - 3-цефем5 4-карбоновой кислоты и 2,8 мл триэтиламина в 100 мл 40%-ного ацетона. Смесь затем перемешивают 1 ч при 5°С и 2 ч при комнатной температуре. Пол разрежением отгон ют апетон, раствор обесцвечивают, 0 подкисл ют 8%-ной НС1 до рН 25, экстрагируют этилацетатом, эфирный слой высушивают под NaoS04, выпаривают досуха, прибавл ют к нему эбир и отфильтровываю-г . получ   таким образом 4,9 г Свьтход 5 ) 7-Г(Ьтетразолил) - ацетамидо -3- 2 (5 - карбоксиэтилен - fтранс)-тио-1,3,4-тиадиазолил ) - тиометил - З-иефем-4-карбоновой кислоты: т. пл. 165°С СоазложениеЧ.

Вычислено, %: С 35,41: Н 2,60; N 20,65; 0 S 23,64.

r..H..T..

НЯЙ.ТТРНО. %: С 35,23; Н 2,70; N 20,35; S 23,10.

УФ-спектр (с осФатный буфер, рН 7,4):

Ямпкс 266 MMK;, 290; е 15700.

17

ИК-спектр (КВг): v (С О) р-лактама 1780 см-; V (С С)-транс 1590 V (С-N)+6 (N-Н) агор-амид 1550 CM-i; б С С-транс 950

Тонкослойна  хроматографи  (СНСЬ : :МеОН:НСООН 160:40:20) R, 0,36.

ЯМР (диметилсульфоксид - dg): 3,766 (д СНг-2); 4,46 б (f, -CHj-S); 5,17, 5,41 б (S, метнленовые протоны 1-тетразолил-1-метила ); 5,786 (q СН-7), 6,246 (d CH-СООН-гранс); yCH CH 16Hz; 7,97 б (di-S-СН-транс)- 9,38 6 (S протоны тетразола); 9,556 {di-CONH).

Аналогичным образом получают следующие соединени :

- (5-Циано-1-{1,2,3 - триазолил}-ацетамидо )-3 - 2-(5-карбоксиметилтио-1,3,4тиадиазолил )-тиометил -3 - цефем-4-карбонова  кнслота.

Вычислено, %: С 36,85; Н 2,54; N 20,20; S 23,15.

С,7НмМ80б54.

Найдено, %: С 36,60; Н 2,63; N 20,01; S 22,83. УФ (фосфатный буфер, рН 7,4):

Амакс 275 ммк; Г 205; к 11300.

Тонкослойна  хроматографи  (CHCU : МеОН:НСООН 160:70:20) Rf 0,36.

7-(р-Цианоэтилен-(транс) - тиоацетамидо )(5 - карбоксиметилтио - 1,3,4-тиадиазолил )-тиометил-3 - цефем - 4-карбонова  кислота.

Вычислено, %: С 37,45; Н 2,77; N 12,84; S 29,32.

CnHisNsOfiSs.

Найдено, %:

С 37,56: Н 2,93; N 12,62; S 29,11.

УФ-спектр (фосфатный буфер, рН 7,4):

Хмакс 269 ммк, 381,0; е 20770.

Тонкослойна  хроматографи  (СНС1з : :МеОН:НСООН 160:20:20) Rf 0,27.

7-Г(1-Тетразолил) - ацетамидо -3- 2 -(5карбоксиэтинилтио - 1,3,4 - тиадиазолил)тиометил -3 - цефем - 4 - карбонова  кислота .

Найдено, %: С 35,22; Н 2,11; N 20,53; S 23,42.

C.gHijNsOeS..

Вычислено, %: С 35,55: Н 2,24; N 20,73; S 23,73.

УФ-спектр (фосфатный буфер, рН 7,4):

7.макс 267 ммк; Еи« 240.

ИК-спектр (КВг): v (С О) р-лактама 1770 см-: V (С-N)+6 (N-Н) вторичного амида 1550

Тонкослойна  хроматограмма (CHCU: : МеОН : НСООН 160 : 20 : 20) Rf 0,45.

7-f (1-Тетразолил)-ацетамидо -3 - 2-(5сульфометилтио-1 ,3,4 - тиадиазолил) - тнометил - З-цефем-4-карбонова  кислота.

Найдено, %: С 31,22; Н 2,42; N 20,73; S 23,72.

СиН,4Н80т54.

683627

18

Вычислено, %: С 31,45; Н 2,63; N 20,96; S 23,99. УФ-спектр (фосфатный буфер, рН 7,4):

макс 272 ммк; f} 233.

ИК-спектр (КВг): v (С О) р-лактама 1780 см-; V (С-N)-f6 (N-Н) вторичного амида 1550 .

Тонкослойна  хроматографи  (СНСЬ : : МеОН : НСООН 160 : 20 : 20) Rf 0,32.

7- (1-Тетразолил) - ацетамидо -3 - 2-(5сульфоэтилен- (транс)-тио-1,3,4 - тиадиазолил )- тиометил -З-цефем-4-карбонова  кислота .

Найдено, %: С 32,73; Н 2,31; N 20,31; S 23,23.

C,5H,4N807S4.

Вычислено, %: С 32,96; Н 2,58; N 20,50; S 23,46. УФ-спектр (фосфатный буфер, рН 7,4):

:.макс 272 ммк; 224.

ИК-спектр (КВг): v (С О) р-лактама 1770 см-; V (С-N)+6 (N-Н) вторичного амида 1550 см-; 6 (С-Н) С С-транс 950 см-.

Тонкослойна  хроматограмма (СНСЦ : : МеОН: НСООН 160:20:20) Rf 0,42.

Н р и м е р 9. К охлажденному до 0°С раствору 1,92 г 1-тетразолилуксусной кислоты и 2,1 мл триэтиламина в 80 мл безводного ацетона и 2 капель N-метнлморфолнна, прибавл ют 1,84 мл триметилхлорида, растворенного в 20 мл ацетона.

Раствор перемешивают 30 мин при 0°С и затем прибавл ют по капл м охлажденный до 0°С раствор 4,32 г 7-амино-3- 2-(5-карбоксиэтилен - (ц«с)-тио - 1,3,4 - тиадиазолил )-тиометил -3 - цефем-4-карбоновой кислоты и 2,8 мл триэтиламина в 100 мл 40%ного ацетона. После окончани  прибавлени , раствор перемешивают 1 ч при 0°С и 2 ч при комнатной температуре. Ацетон выпаривают до рН 2,5 и затем экстрагируют

этилацетатом. Органический слой высушивают над безводным Na2SO4 и выпаривают досуха до небольшого объема, остаток перенос т в эфир, твердую нерастворившуюс  часть отфильтровывают, получа  таким образом 7- (1-тетразолил) - ацетамидо -3- 2 (5-карбоксиэтилен-(м«с)-тио - 1,3,4-тиадиазолил )-тиометил - З-цефем-4 - карбоновую кислоту: т. пл. 148-150°С (разложение); (4,7 г); выход 57,5%.

Вычислено, %: С 35,44; Н 2,60; N 20,65; S 23,64.

C,6H,4N8O,S4.

Найдено, %: С 35,75; Н 2,76; N 20,33; S 23.33. УФ-спектр (фосфатный спектр, рН 7,4):

макс 266 ммк: FI-CH 272; е 14700; Я„акс 302 ммк; Гсм 280: f 15200.

Тонкослойна  хпоматографи  (СНС1з : : МеОН : НСООН 160 : 40 : 20) Rf 0,44.

19

ИК-спектр (KBr): v (C 0) р-лактама

1780 CM-i; {С С)-цис 1590 CM-i;

V (С-N)+6(N-Н)-бто/ -амид 1560 см-i.

ЯМР (диметилсульфоксид - da) : 3,76 (9 -СНа -2); 4,446 ((,--CHsS); 5,166 (di-СН-6); 5,42 б (т протоны метилена в 1-тетразолилметиле); 5,78 б (д-СН-7); 6,24 б (d Cli-COOH-цuc), СН СН 10Нг; 7,93 б (di-S-СН-цис); 9,39 б (т, протоны тетразола); 9,566 (d-СО-NH).

Пример 10. К охлажденному до-10°С раствору 1,65 г 1-тетразолиуксусной кислоты и 1,68 мл триэтиламина в 80 мл безводного ацетона прибавл ют при перемешивании 1,58мл изобутилхлорформиата. Раствор перемешивают при -10°С 30 мин, затем охлаждают до -20°С. К этому раствору прибавл ют в течение 30 мин раствор 4 г 7-амино-3- 2-(5-цианометилтио - 1,3,4-тиадиазолил )-тиометил - З-цефем-4-карбоновой кислоты и 1,4 мл триэтиламина в 100 мл 50%-ного ацетона. Смесь перемешивают 1 ч при -20°С и затем 3 ч при комнатной температуре. Раствор фильтруют и отгон ют ацетон под разрежепием, подкисл ют остаток 10%-нон сол ной кислотой до рН 2,5, затем экстрагируют этилацетатом . Органический слой промывают водой, высушивают над Na2SO4 выпаривают досуха . Остаток перенос т в эфир и получают 7-(1-тетразолил)-ацетамидо - (5-цианометилтио - 1,3,4-тиадиазолил)-тиометил З-цефем-4-карбоновую кислоту; т. нл. 93°С (разложение); выход 65%.

Вычислено, %: С 35,21; Н 2,56; N 24,64; S 25,07.

C,5Hi3N9O4S4.

Найдено, %: С 35,61; Н 2,73; N 24,25; S 24,63.

УФ-спектр (фосфатный буфер, рН 7,5): Хмакс 273 ммк; ff 237; е 12100.

Тонкослойна  хроматографи  (CHCU: MeDH : НСООН 160 : 60 : 30) Rf 0,57.

7-Амино - (5 - цианометилтио - 1,3,4тиадиазолил ) - тиометил - З-цефем-4-карбоновую кислоту, примен емую в качестве исходного продукта, получают следуюшим образом.

2,72 г 7-аминоцефалоспориновой кислоты суспендируют в смеси 30 мл ацетона и 130 мл фосфатного буфера при рН 7, затем прибавл ют 2,27 г 2-меркапто-5-цианометилтио - 1,3,4-тиадиазолил и 1,85 г.

NaH-COs.

Раствор перемешивают 6 ч ири 60°С, охлаждают, устанавливают рН в растворе, равным 3 (8%-ный НС1), образовавшийс  осадок отфильтровывают, промывают небольшим количеством холодной воды и затем ацетоном и получают 2,8 г 7-амино-З 2- (5-цианометилтио - 1,3,4 - тиадиазолил)тиометил - &-цефем-4-кароонопоГ1 кислоты; т. пл. 225-230°С (разложение).

20

УФ-спектр (фосфатный буфер рН 7,4):

Амакс 275 ммк; 304,1; е 12210.

2-Меркапто-5-цианометил - 1,3,4-тиадиазолил получают взаимодействием 2,5-димеркапто - 1,3,4 - тиадиазола с хлорацетонитрилом согласно способу, описанному в примере, дл  2-меркапто-5-карбоксиметилтио - 1,3,4 - тиадиазола; т. пл. 128-130°С; выход 86%.

Нример 11. Согласно способу примера 10 получают:

7-(1-Тетразолил) - ацетамидо - (5|3-гидроксиэтилтио - 1,3,4 - тиадиазолил)тиометил - З-цефем-4-карбонова  кислота; т. пл. 125°С (разложение); выход 60%.

Вычислено, %: С 34,87; Н 3,12; N 21,69; S 24,83.

CisH.eNsOsS.

Найдено, %: С 35,02; Н 3,33; N 21,33; S 24,33.

УФ-спектр (фосфатный буфер, рН 7,4):

Ямако 275 ммк; 239,4; s 12300.

Тонкослойна  хроматографи  СИСЬ:

: МеОН : НСООН 160 : 40 : 20) RI 0,34.

7-Амино-3- 2-(5-р - оксиэтилтио-1,3,4-тиадиазолил )-тиометил -3 - цефем-4 -карбоновую кислоту, примен емую в качестве исходного продукта, получают следуюш,им

образом.

К охлажденной до 0°С 3,74 г суспензии 7-аминоцефалоспорановой кислоты в 25 мл ацетона и 50 мл воды прибавл ют раствор 2,31 г NaHCOa в 50 мл воды, перемешивают несколько минут при комнатной температуре , а затем нагревают до 45°С, после чего прибавл ют раствор 4 г 2-меркапто-5оксиэтилтио - 1,3,4-тиадиазола в 50 мл ацетона . Смесь перемешивают при дефлегмации 5 ч, поддержива  рН в растворе по-. р дка 7,6-7,8 прибавлением 5%-ного МаНСОз.

Раствор охлаждают, довод т рН раствора до 3,5 добавлением 23%-ной НС1 и полученный осадок отфильтровывают, промывают ацетоном и выпаривают досуха при 50°С, получа  7-амино-3- 2-(5-р-оксиэтилтио - 1,3,4-тиадиазолил) - тиометил -3цефем-4-карбоповую кислоту (4,2 г).

2-Меркапто-5-(|3-оксиэтил) - тио-1,3,4-тиадиазол получают взаимодействием 2,5-димеркапто - 1,3,4-тиадиазола с этиленхлоргидрином; т. пл. 113-116; выход 75%.

Нример 12. К охлажденному до -5°С раствору 2,66 г 1-(3,5-дихлор-1,4-дигидро4-оксопиридил )-уксусной кислоты и 1,68мл триэтиламипа в 100 мл безводного ацетона 1 2 капл х морфолина, прибавл ют 1,48мл

триметилацетилхлорида, растворенного в 20 мл ацетона, и смесь перемешивают при -5°С в течение 30 мин, затем прибавл ют, раствор 4,2 г 7-амиио-3- 2-(5 - карбоксиметплтио - 1,3,4-тиадиазолил) - тиометил- -3цефем - 4-карбоновой кислоты и 2,8 мл триэтиламина в 140 мл 40%-ного ацетона, причем температуру в реакциопной смеси поддерживают равной -5°С. После завершени  прибавлени  раствора перемешивают 1 ч при -50°С и затем 2 ч при комнатпой температуре. Ацетон отгон ют, остаток разбавл ют водой, извлекают этилацетатом и подкисл ют до рН 2,5 20%-ной H2S04. Нерастворившийс  осадок отфильтровывают , органический слой отдел ют, высушивают над безводным Na2SO4, выпаривают досуха до небольшого объема. Прибавл ют эфир, смесь перемешивают 2 ч и отфильтровывают затем твердый продукт, получа  таким образом (3,5-дихлор-1,4дигидро-4-оксопиридил )-ацетамидо - (5-карбоксиметилтио - 1,3,4-тиадиазолил)тиометил -3-цефем - 4-карбоновую кислоту; т. пл. 168-170°С (разложение); выход 70%. Вычислено, %; С 36,6; Н 2,43; N 11,25; S 20,6. C,9H,5Cl2N507S4. Найдено, %; С 36,23; Н 2,64; N 11,02; S 20,10. УФ-спектр (фосфатный буфер, рН 7,4): Лмакс 278 ммк; 453; Б 28200. ИК-спектр (КВг); v (С О) р-лактам 1780 см-; V (С О) пиридон 1630 см-; V (С-N)+6 (N-Н) втор-амид 1550 см-. Тонкослойна  хроматографи  (СНСЦ : ; МеОН : НСООН, 160 : 40 : 20) Rf 0,28. Аналогичным образом получают следующие соединени ; (3,5-Дибром-1,4 - дигидро-4-оксопиридил ) - ацетамидо - (5-карбоксиметилтио - 1,3,4-тиадиазолил) - тиометил -3цефем-4-карбоновую кислоту; т. пл. 165- 170°С (разложение); выход 60%. Вычислено, %: С 32,0; Н 2,12; N 9,83; S 18,0; Ci9Hi5Br2N5O7S4. Найдено, %; С 31,03; Н 2,23; N 9,43; S 17,61. УФ-спектр (фосфатный буфер, рН 7,4) Лмакс 280 ммк; Г1, 376. Тонкослойна  хроматографи  (СНС1з : ; МеОН; НСООН) 160:40:20) Rt 0,34. ИК-спектр (КВг): v (С 0) В-лактам 1730 см-; V (С 0) пиридон 1625 см-; V (С-N)+6 (N-Н) бгор-амид 1550 см-. -(3,5-Дихлор - 1,4 - дигидро-4-оксопиридил )-ацетамидо - (5 - карбоксиэтилеп- (троне) -тио - 1,3,4 - тиадиазолил)тиометил -3 - цефем-4-карбонова  кислота; т. пл. 165-170°С (разложение); выход 68%. Вычислено, %: С 37,75; Н 2,38; N 11,00; S 20,15. CzoHisCbKsOrS... Найдено, %: С 37,43; Н 2,22; N 10,81; S 19.93. УФ-спектр ( фосфатный буфер, рН 7,4): макс 276 ММК; icM 473; 8 30,000. ИК-спектр (КВг): V (С О) р-лактам (С О) пиридон 1630 см-; 1770 см-1 V ()+6 (N-Н) вгор-амид 1550 б (С-Н) С С-транс 950 см-. (3,5-Дихлор-1,4-дигидро - 4 - оксопиридил ) -ацетамидо -3- 2- (5 - карбоксиэтилен{ц11с )-тио - 1,3,4-тиадиазолил) - тиометил З-цефем-4-карбонова  кислота; т. пл. 170- 175° (разложение); выход 65%. Вычислено, %: С 37,75; Н 2,38; N 11,00; S 20,15. C2oH|5Cl2N507S4. Найдено, %: С 37,52; Н 2,25; N 10,19; S 19,94. УФ-спектр (фосфатный буфер, рН 7,4): Лмакс 278 ммк; Г4, 483; е 30744. ИК-спектр (КВг): v (С О) р-лактам 1770 см-; V (С 0) srop-амид 1695 см-; V (С-N)+6 (N-Н) 8гор-амид 1560 см-. Тонкослойна  хроматографи  (СНСЬ : : МеОН: НСООН 160:40:20) Rt 0,42. - (3,5-Дихлор-1,4-дигидро-4 - оксопиридил )-ацетамидо - (5 - карбоксиэтинилтио - 1,3,4-тиадпазолил) - тиометил -3цефем-4-карбонова  кислота. Найдено, %: С 37,62; Н 2,11; 11,21; S 20,33. C20H,3C1N507S4. Вычислено, %: С 37,85; Н 2,06; N 11,04; S 20,21. УФ-спектр (фосфатный буфер, рН 7,4); Амакс 272 ммк; ffi, 233. ИК-спектр (КВг): v (С О) р-лактам 1770 см-; V (С-N)-f6 (N-Н) егор-амида 1550 см-. Тонкослойна  хроматограмма (СНСЦ: : МеОН : НСООН 160 : 20 : 20) Rf 0,62. Пример 13. К раствору р-карбоксиамидоэтилен- (транс) -меркаптоуксусной кислоты Б 80 мл безводного ацетонитрила и 40 мл безводного диметилформамида при перемешивании и охлаждении до -5°С прибавл ют 1,4 мл триэтиламина и 2 капли N-Meтилморфолпна , а затем по капл м 1,22 мл триметилацетилхлорида, растворенного в 20 мл безводного ацетонптрила. Смесь перемешивают 30 мин при -50°С, затем прибавл ют 4,2 г 7-амино-3- 2-(5карбоксиметилтио-1 ,3,4 - тиадиазолил)-тиометил - З-цефем-4-карбоновой кислоты и 2,8 мл триэтпламина в 140 мл 50%-ного ацетона. Пос.ле завершени  прибавлени  смесь перемешивают 1 ч при -5°С, затем 2 ч при комнатной температуре, после чего реакционную смес; фильтруют, -выпаривают досуха, разбавл ют водой, раздел ют этилацетатом и год::псл ют 20%-ной H2SO4 до рН 2,5. О-ф:льтровывают нерастворившийс  осадок, опг ч ;; сский слой отдел ют, высушивают iK-д 5:-зпсдным Na2S04 и упаривают до небольшого объема. Остаток перенос т в эфир, отфильтрованный твердый продукт снова раствор ют в небольшом количестве ацетонаметанола и по капл м прибавл ют к эфиру, затем перемешивают 2 часа . Образующийс  твердый осадок отфильтровывают и высушивают под разр жением, получа  7- р-карбоксиамидоэтилен-(гране)тиоацетамидо - 3 - 2-(5 -карбоксиметилтио-1 ,3,4-тиадиазолил) - тиометил -3 - цефем-4-карбоновую кислоту; т. пл. 135- 140°С (разложение); выход 60%.

Вычислено, %: С 36,30; Н 3,04; N 12,42; S 28,5.

CuHi NsOrSs.

Найдено, %: С 36,70; Н 3,22; N 12,22; N 28,33.

УФ-спектр (фосфатный буфер, рН 7,4): Амакс 272 мм к; fj 450.

Тонкослойна  хроматографи  (СНСЬ : :МеОН:НСООН 160:40:20) Ri 0,37.

ИК-спектр (КВг): v (С О) р-лактам 1770 V () сопр женный амид 1650 см-1; V (С-N)+6(N-Н) бтор-амид 1150 см-1; б (С-Н) С С-транс 945 см-.

Пример 14. К холодному (-10°С) раствору 4,52 г (Н)-а-бутоксикарбоксиамидофенилуксусной кислоты и 2,8 мл триэтиламина в 100 мл сухого тетрагидрофурана при перемешивании в течение 20 мин прибавл ют 3,0 мл фторформиата. К этой смеси прибавл ют при -10°С по капл м холодный раствор 11,2 г 7-амино-3- 2-(5-карбоксиэтилен (гране)-тио - 1,3,4 - тиадиазолил )-тиометил -3 - цефем-4-карбоновой кислоты и 6 мл триэтиламина в 160 мл 50%-ного водного тетрагидрофурана. Реакционную смесь перемешивают 1 ч при 0°С и 2 ч при комнатной температуре. Отгон ют тетрагидрофуран, к оставшейс  смеси прибавл ют воду и затем извлекают этилацетатом . Органический слой отбрасывают. Водный слой охлаждают, раздел ют на слои этилацетатом и подкисл ют до рН 3 20%-ной H2S04. Слои раздел ют и водный слой экстрагируют этилацетатом. Выпаривают эти слои и высушенный органический слой получают твердый остаток, который затирают в порошок со смесью эфира и петролинейного эфира и получают чистое трег-бутоксикарбонильное произвольное. 14 г этого продукта прибавл ют к 130 мл холодной трифторуксусной кислоты и перемешивают при 0°С. Раствор упаривают под разр жением до небольшого объема и остаток медленно приливают к большому объему эфира и собирают высадившуюс  в осадок соль трифторуксусной кислоты. Эту соль раствор ют в воде, прибавл ют метилизобутилкетон и раствор довод т до рН 4 прибавлением три-н-бутиламина. Твердый продукт собирают, промывают этилацетатом и высушивают, получа  7-f (Н)-амипофенилацетамидо -3- 2 - (5-карбоксиэтилен (гранс)-тио - 1,3,4-тиадиазолил)-тиометил З-цефем-4-карбоновую кислоту с выходом 55%.

Вычислено, %: С 44,65; Н 3,39; N 12,38; S 22 65

C2lHi9N5O6S4.

Найдено, %: С 44,33; Н 3,18; N 12,10; S 22,45.

Пример 15. К суспензии 2,72 г 7-(1тетразолил )-ацетамидо -3 - 2-(5-карбоксиэтилен- (транс)- тио-1,3,4-тиадиазолил)-тиометил - З-цефем-4 - карбоновой кислоты в 50 мл воды прибавл ют стехиометрическое количество NaHCOs, при этом происходит полное растворение соединени . Затем раствор лиофелизируют и получают Na-соль 7-. (1-тетразолил)-ацетамидо - (5 - карбоксиэтилен) - (гране-)тио-1,3,4тиадиазолил )-тиометил -3 - цефем-4-карбоновой кислоты.

Пример 16. К суспензии 2,82 г Na-соли 7-(1-тетразолилацетамидо) - (5-карбоксиэтилен- (гране) - тио-1,3,4 - тиадиазолил )-тиометил -3 - цефем-4-карбоновой кислоты в 40 мл ацетона, прибавл ют 0,4 мл

Ш%-ного водного NaJ и 0,72 мл хлорметилата триметилуксусной кислоты, затем суспензию нагревают при дефлегмации 3/2 ч, охлаждают, фильтруют и затем упаривают под разр жением. Масл нистый остаток

раствор ют в 20 мл этилацетата, промывают раствором бикарбоната и затем водой, высушивают и выпаривают досуха, получа  триметилацетилоксометиловый эфир 7-(1-тетразолил)-ацетамидо -3- 2 - (5-карбоксиэтилен- (гране) - тио - 1,3,4-тиадиазолил ) - тиометил -3-цефем-4-карбоновую кислоту .

Этот эфир также может быть получен взаимодействием натриевой соли 7-(1-тетразолил ) - ацетамидо - (5-карбо-трегбутоксиэтилен- (тране)-тио - 1,3,4-тиадиазолил )-тиометил -3 - цефем-4-карбоновой кислоты со стехиометрическим количеством хлорметилата триметилуксусной кислоты,

согласно вышеописанной методике, таким образом, получают грег-бутоксипроизводное . которое затем омыл ют.

Пример 17. 7-{(1-тетразолил)-ацетамидо -3 - 2-(5 - карбоинданилоксиметилтио1 ,3,4 - тиадиазолил)-тиометил -3-цефем-4карбоновую кислоту получают взаимодействием 1-тетразолилуксусной кислоты с 7-амино - (5-карбоинданилоксиметилтио-3 ,4-тиадиазолил) - тиометил -3-цефем-4карбоновой кислоты согласно методике примеоа 8. Аналогичным путем получают 7-(1-тетразолил) - ацетамидо -3- 2-(5-карбофеноксиметилтио - 1,3.4 - тиадиазолил)тиометил -З-цефем-4-карбоновую кислоту.

Claims (2)

1. Способ получени  производных 7-ацетамидо-3-тиадиазолилтиометил - З-цефем-4карбоновой кислоты общей формулы

S

г т

с-ин

N1

,-вЛ jLs-Я:

соон

где -Ri - фенил, незамещенный или монозамещенный в параположении атомом хлора , метилсульфонил-, окси-, метильной, меГОКСИ- , сульфо- или цианогруппой;

R2 - атом водорода, окси-, карбокси-, меТОКСИ- , формилокси-, сульфо- или аминогруппа при условии, когда Ri - монозамещенный фенил, R2 не  вл етс  аминогруппой , или RI - фурил-2 или пиридил-4 и Ra - оксигруппа, или Ri -тиенил-2 и R2 - атом водорода, окси-, карбокси-, или сульфогрунпа , или RI-тетразолил-1,1,2,3-триазолил - 1,3,5-дихлор-1,4-дигидро-4 - оксопиридил-1 , 5-циано-1,2,3-триазолил-1, р-цианоэтилентиогруппа , р-карбоксамидоэтилентиогруппа и R2-aTOM водорода;

Rs - карбоксиметил, карбоксиэтил, карбоксиэтилен , карбоксиэтинил, сульфометил, сульфоэтилен, цианометил или оксиэтил,

или их эфиров, или их солей, отличающийс  тем, что соединение общей формулы

л-т

CH,-sA.J-S-W

кз

S

COOK

где Rs имеет вышеуказанные значени , подвергают взаимодействию с кислотой об .„ щей формулы

R.-CH-COOH

1 R,

где RI и R2 имеют выщеуказанные значени ,

или с ее реакционноспособным производным , при температуре от -30°С до +30°С в среде растворител , и целевой продукт выдел ют в виде свободной кислоты, ее эфира или соли.

2. Способ по п. 1, отличающийс  тем, что взаимодействие провод т в присутствии основани . Источники информации,

прин тые во внимание при экспертизе 1. Выложенна  за вка ФРГ № 2223375, кл. 12р 4/01, опубл. 1972.