SU589243A1 - Способ получени гомопилоповой кислоты - Google Patents

Description

1

Изобретение относитс  к синтезу гомопнпоповой кислоты (оисэтипгомопаракоиовой квспоты), котора   вл етс  кпючевым соединением при синтезе апкалоида пилокарпина эффективного антаглаукомного препарата.

Известен способ получени  гомопипоповой кислоты из фурфурола, определ ющей стадией которого  вл етс  гидр ирование двойной св зи замещенного оС ,/Ь-бутенрлица на катализаторе Адамса. Синтез осуществл етс  в семь стадий с выходом 13,7% tlj.

Известен также способ получени  гомопипопЬвой кислоты, представл ющий собой модификацию способа l , который заключаетс  в фотохимическом окислении фурфурола до Jj -этокси-ос,/3-бутенолида (выход 2380% ), конденсации последнего по Михаэлю с. эти л малоновым эфиром и образующегос , продукта конденсации без выделени  ЗО%-нь1м раствором бромистого водорода в уксусной кислоте при кипении реакцианной массы в течение 4О ч. Образующийс  ОС -этил-р-К фбоксиметил-оС, уЗ-бутенолид (выход 88%) перевоп т в эфир (70%), который гидрируют на родиевом кйтализаторе, и

не выдел   продукта гидрировани , омылвпот в гомопйлоповую кислогу (выход 37%), которую очищают перекристаллизацией Ц2д.

Основной недостаток способа ааключае1 с  в том, что об -этил-й-карбоксиметнп- 3it й-бутенолид, образующийс  на третьей стадии, не  вл етс  индивидуальным вешес-рвом и дл  его очистки от примесей его перевод т в эфир, который после гидрировани  снова омып ют, что увеличивает стадий1юсть и снижает выход целевого продукта до 18,1%, счита  на фурфурол.

Лп  повыщени  выхода целевого продукта используют способ получени  гомопилоповой кислоты,заключающийс вкондеисацииУ ::за«-, мещенного-о;,уЗ-бутенолида с этиламиновым эфиром, последующей обработке продукта конденсации бромистым водородом в уксусной кислоте при повыщенной температуре и превращении образующегос  об -этил-А-к боксиметил-о , Д-бутенолида в целевой продукт, отлтиительна  особенность которого состоит в том, что в качестве f -замещенного сС А-бутенолида используют -ацетокси-af, Д-бутенопид, обработку продукта конденсаНИИ бромистым водородом в уксусной киспотв лровод т в ампуле при 1ОО-110 С в течение 2О-2 5 ч с посг.ег-ующим гидрированием образовавшегос  при этом оС -этип-/3-карбоксиметип- аг,уЭ бутенопида.

Исходный у -ацетокси-«,у5-бутенолид получают из фурана по известному методу с выходом 58,5% CsJ.

Использование д1анного способа позвол ет получать гомопипоповую кислоту с выходйй 28-;ЗО%, счита  на фуран.

Пример 1.0С .остД и а ц е т о К- сидигидрофуран. К 2О6 г без водного ацетата кали  {фибавл ют 60О мл уксусного ангидрида и 4ОО мл уксусной кн лоты. При перемеишвании реакционную массу нагревают до полного растворени  ацетата кали , затем охлаждают до -17 С и npihr беел ют 5О мл брома. Через 5 мин быстро приливают 8О мл фурана. Реакцию провод т еше ЗО мин при 0-3 С, энергично переме шива , затем нагревают до 8О С и выдерж вают 15 мин. После охлаждени  осадок дел ют тфомыва  есо 20О мп уксусной кислоты , содержащей 2О мл уксусного ангидрида . Фильтрат упаивают при 5О-6О С при 18 мл. Отгон (9ОО мл)- может быть использован повторно дл  проведени  реакции окис лени  бромом. К остатку 2ОО мл эфира, фильтруют и промывают эфиром на фильтре. Эфирный раствор уп зиваю т, ос таток перегон ют. Выход 163,3 г (84%).Т.кип 11О-112°С при 1 мм рт.ст., П 1,4570, По известному способу fSjtt 1,4532.

Пример 2.. )f -Ацетоксифуран. Реакцию пиролиза провод т с 95,4г диацетоксидигидрофурана в средедибутилфталата{12О мл) в присутствии О,2 г ft -нафталинсзшьфокислоты ак катализатора при 1ОО С и 15 мм. Пиролизат (89,55 г) без дальнейшей обработки ввод т в реакцию получени  у -ацетокси-Л, у -бутенолида.

П р и м-е р 3. у -Ацетокси-С1Г /5-бутенолид . К раствору 1О5 г безводного аце-тата кали  в 180 мл уксусной кислоты и 288 мл уксусного ангидрида при .перемешивании прибавл ют 1ФИ -17 С 23 мл брома. . Затем быстро приливают 89,55 г пиролизата , смесь перемешивают в течение 1,5 ч при 0°С и нагревают 3 мин до 8О С. После охлаждени  отдел ют осадок, промыва  его на фильтре 16О мл уксусной кислотой и 16.мл анетангидрида. Объединенные фильтpaTbt упаривают в вакууме 15 мм при температуре бани не выше . Отгон (37Омл) может быть использован повторно. Остаток обрабатывают эфиром, осадок отдел ют, промывают эфиром, эфирные фильтраты упаривают , вещество перегон ют. Выход 5О,О г (). Т. кип. 105-110°С при 1 мм рт.ст И ., 1,46О5. По известному способу ГЗТ 1,4587.

Пример 4. ft -{Этилдик бэтоксиметил )- -ацетоксибутиролактон. К смеси 15 г у -ацетокси-«,/3-бутенолида и 4OKfii 9Тилм 1лонового эфира при перемешивании и охлаждении до 5 С по капл м прибавл ют 7,2 мл раствора этилата натри  (0,68 г натри  в 12 мл этилового спирта). Прибавление этилата натри  ведут в течение 1 ч. Затем приб юл ют 1,8 мл уксусной кислоты в 58 мл воды, нижний слой отдел юТ верхний экстрагируют 10О мл эфира. Объединенный органический слой отдел ют, промывают 15 мл воды, сушат сульфатом натри , эфир удал ют, остаток перегон ют. Выход 12,1 г (35%). Т. кип. 15О-158 С при О,О8 мм рт. ст., « 1,46ОО. Кроме тс гоуполучают 8,4 г х -ацетокси-а,/3-бутенолида   25 мл этилмалонового эфира. Выход 8О%, конверси  45%.

П р и м е р 5. об -Этил -/3. к а рбоксйметил -о,/Э-б у т е н о л и д. К полученному продукту прибавл ют раствор бромистого водорода в уксусной кислоте. Смесь нагревают в ампуле при НО С (см. таблицу). Ампулу вскрывают , уксусную кислоту удал ют, остаток экстрагируют эфиром. Э(р удал ют. Т. кип. при О,О9 мм рт. ст., 1,5ОЗО. Ик-спёк1р (см/): 1735 ( бутенолида ). ПМР-спектр (, м. д.): 4,8О (синглет, 2Н), 3,5О (синглет , 2Н). По иэвестному способуИ 1,4930. Т. кип. 135140 С при О,1 мм рт. ст.

Результаты анализов по примерам 1-5 приведены в таблице.

Claims (1)

1. При получении гомопилоповой кислоты гидрируют 3,0 г х -этил-/3-карбоксиметил-ott/J-бутенолида на катализаторе Адаме а (300 мг) при температуре 18 С и 76О мл в течение 5О ч. Выход 1,92 г (63,2%). Т. пп. 1ОО-1О1°С. Проба смешени  с заведомым образцом не дает депрессии при плавле1ти. Формула изобретен и   Способ получени  гомопипоповой кислоты путем конденсации у -замещенного of , уЗ утенолида с этипмалоновым эфиром, последующей обработкой продукта конденсации бро мистьпи водородом в уксусной кислоте при повышенной температуре и превращением образующегос  сС -этил-у&-карбоксиметил-«, у8 -бутенолида в целевой продукт с применением гидрировани , отличающийс  тем, что, с целью повышени  выхода целевого продукта, в качестве -замещенного Л ,/3-бутенолида используют jf -ацетокси- Х ,у9-бутенолид, обработку продукта конденсации бромистым водородом в уксусйой кислоте провод т в ампуле при 1ОО-11О°С в течение 2О-25 ч с последующим гидрированием образовавшегос  при этом ОС -эТил- -карбоксиметил-с ,уЗ-бутенолида. Источники информации, прин тые во внимание при экспертизе: 1. Чумаченко А. В., Маурит М. Е., Требоганов А, Д., Смирнова Г. В., Теплннска  Р. Б., Волкова, Л. В., Звонкова Е. Н., Пр ображенский Н. А. Структура алкалоида пилокарпина . Новый метод синтеза циО-cit -этил-уЭ -карбоксиметилбутиролактона (гомо пилоповой кислоты). Л АН СССР, 178. (6), 1352, 1968.2 .3Л. POIWj, Аи imuroved dynthe&ie of plEocarpme Tetrah ron 28, 967,1972. 3. Цыбина Н. М., Протопопова М. В., Скопдинов А. П. Синтез полуальцегида  нтарной кислоты И его Функциональных производный из 2-ацетоксифурана. ЖОХ, 6,269, 1970.