SU578006A3 - Способ получени производных микофенольной кислоты - Google Patents

Description

ставл ет собой пер-О-аципгпикозип, а R- низший апкоксип, затем ипи удап ют ациТтьны группы радикала 1 ипи превращают эфирное соединение, в котором R, - низший anKOKCiyi, в соответствуюш.ую киспоту ипи всоответст-. 5 вующий амид.

Гапогениды пер-О ацетипгликоаипа, иопопьзуемые в качестве исходных соединений ,  вл ютс  наиболее часто испопьзуемы- ми соединени ми. Однако примен ютс  также ю и галогениды других аципгликсхзилов, напри мер галогениды (Сз- Сдвлканоил) гликози- ла и галогениды пер-0-бензоилгликозила. Из различных галогенидов наиболее часто используютс  хлориды и бромиды, посколькуйодиды легко разлагаютс , а фториды  вл ютс  менее реакционноспособными. Дл  осуществлени  предлагаемого способа могут примен тьс  также ненуклеофильные основани , например св занные амины или хинопин, которые химически не взаимодействуют с галогенидом пер-0-ацилгпикозила , но которые захватывают освобожденный хлористый водород. При проведении данной реакции хорошие результаты достигаютс  в случае, когда число молей галогенида пер-0-аципгликозипа либо равно, либо примерно в три раза превышает число молей используемого мико фенольного эфира. Обычно реакцию провод т в присутствии пол рного апротонного растворител , такого как диметилформамид. Реагенты нагревают до температуры приблизительно от 50 до 1ОО, преимущественно до 75-80 с. При таких услови х реакци  обычно протекает полностью в течение примерно 25-48 ч. В наиболее типичном случае протекани  процесса галоидогидрат амина, образующ.ий с  в ходе описанной реакции, отдел ют путем осаждени  в растворителе таком как ксилоа или толуол, ох лаждаемом в течение нескольких часов. Наиболее подход щим pac ворителем  вл етс  ксилол, поскольку он образует с диметилформамидом легко удал 

Myjp азеотропную смесь.

Лцильные группы радикалов Ц расщепл ют обработкой основанием. Обычно дл  деаци- пировани  используют насыщенный раствор аммиака в спирте, который не вызывает повреждени  микофенопьной эфирной функциональной группы.

Реакционна  смесь, полученна  в резупь ,тате деацилировани , подвергаетс  дапьнейщей обработке с целью удалени  избыточного галогенида перн-О-ацилгликозила. Наиболее желательно, чтобы растворитель удал лс  и осадок раствор лс  в воде. Этот раствор экстрагируют органическим растворитвпем , таким,как хлороформ. Непрореагировавший галогенид пер-О-ацилгпикозила отдел етс  в водной фазе,,в результате чего в фазе органического растворител  получают соединение общей формулы, где R, -группа апкоксила. Это соединение отдел ют и подвергают обработке известными способами. Из этого производного алкоксипа посредстврм известных способов, св занных

ща  соль.

В случае сопей выбираете такой щелочной или щелочноземельный металл, который

50 образует соль, обладающую «определенными положительными свойствами, такими, как леркой растворимостью или способностью легко кристаллизоватьс  (в любом случае обрааукх ща с  соль доюкна быть пригодной дл 

56;фармацевтических цепей). Наиболее типичными и подходшцими сол ми дп  данной цели  вл ютс  сопи натри , капи , пити , маг НИН и кальци .

Claims (3)

1. Пример. Этип-б- 4-(2,3,4,6вО-тетра-О-аиегип- JJ «.гпюкопираноэил)с реакци ми эфирного обмена, получаютс  другие соответствующие апкоксильные производные указанной формулы. Соединени  формулы, где R представл ет собой группу ОН, получают стандартными способами гидролиза и расщеплени  эфи- ров из соответствующих эфиров. Соединени  формулы, в которых R представл ет собой N Hj , получаютс  путем химического взаимодействи  соответствующего соединени , в котором R - алкоксильна  группа, особенно соединений, в которых R представл ет собой метоксильную группу, с раствором аммиака в метаноле в течение примерно 3 дней ипи более. Этот про. дукт извлекают известным способом. Соединени  формулы . где R представл ет собойpi D-гпюког.иранозил ипи тетраацетил ) - 1)-глюкопиранозил,  вл ютс  наиболее предпочтительными. .Исходный галогенид тетра-О-ацетил-с{.-1)-глюкозида дл  получени  этих соединений,  вл етс  наиболее доступным и менее дорогосто щим соединением . В результате этого получаемые из него глюкопиранозиды указанной формулы пре- восход т другие соединени  в отношении доступности и более низкой стоимости. Соединени  формулы, где R представл е собой ОН, могут, кроме того, химически взаимодействовать с получением соответсг вующих определенных солей щелочного или щелочноземельного металла. В реакци х получени  таких солей указанна  кислота медленно химически взаимодействует со стехиометрическим количеством соответсгаующего основани  обычно без нагрева, в результате чего образуетс  соответсгвук -в-метокси-7-метип-3-оксо-5-фтапанип-4 мвти11-4-гексеноат . 10,2 г бромида 2,3,4,6-гетра-О-ацетип о1 -. D -гпюкопиранозида добавп ют к 17, раствора этилового эфира микофенопьной киспоты и 1О г NSTHnflHHaonponHn aMHHa 8 80 МП диметипформамида. бмесь перемешивают и нагревают при 85-90 С в масл ной бане. Через 2 ч в смесь допоа . нительно вбод т 10,2 г бромида 2,3,4,6-тетра-О-ацетил-Л Б-глюкопиранозила . Сме перемешивают и нагревают в течение 5 ч. Затем, добавп ют 1О г бромида 2,3,4,6 тетра-О-ацетип-й В-глюкопиранозила и ввод т S г N-этилдиизопропиламина. Получен ную смесь перемешиваютИ нагревают в течение 18 ч. После этого ввод т четверту порцию бромида 2,3,4,6-тетра-О-ацетил о1 ,Т)-глюкэпиранозила в количестве 10 г. Смесь перемешивают и нагревают в течение 4 ч. Полученную реакционную смесь ввод т в,1 л ксилопа, а полученный раствор охлаждают в холодильнике в течение 1 Полученный осадок отфильтровывают и промывают ксилолом. Соединенные фильтра- ты упаривают под вакуумом и полученный остаток раствор ют в диэтиловом эфире, (примерно 800 мп). Нерастворенныв твердые продукты отфильтровывают, фильтрат упаривают под вакуумом и получают этил-6 - L 4-(2,3,4,6-тетра-О-ацетил- Р|-Т)-ГЛЮК пираноаип-6-метокси-7-мeтил-3-oкco-5-фтaлaнил -4-метил-4-гексаноат., Спектр ЯМР показывает наличие пика, соответствую щего содержанию ацетила. . П р и м е р 2. Этип-6- 4-( р-D-глюкопираноаил )-6-метокси-7-метип-3-оксо-5-фгаланилЗ 4-метип-4-гексеноат . Этип-6- 4-(2,3,4,6-тетра-О-ацетил-Р - 1 -глюкопиранозил)-6-мет т.и-7-метил 3-окса-5-фталанилТ -4-метил-4-гексеноат полученный согласно примеру 1, раствор ют в 150 мл этанола. Этот раствор добавл ют к охлажденному (примерно до-ЗО С) раствору этанол (250 мл)-аммиак (добавлен в таком количестве, чтобы общий объем составл л примерно 5ОО мл). Полученный раствор довод т до комнатной температуры и перемешивают в течение 24 ч. Растворители упаривают под вакуумом. Ост ток раствор ют в 250 мл воды, раствор дважды экстрагируют хлороформом по ЗООм Хлороформный экстракт высушивают() и упаривают под вакуумом. Остаток двукратно перекристаллизовывают из этанола или 13,6 г этил-6- 4- Ь -D-глюкопира нозил)-6-метокси-7-метиа 3-оксо-5-фтала нил -4-метил-4-гексеноага с т. пл. 56-59° С. Выход продукта 26%. Найлено,%: С 58,77; Н 6,59; О 34,4О .44 Вычисцено;%: С 58,81; Н 6,71; О 34,47 П р и м е р 3. Метил-6- 4- Ь - D глюкопиранозил )-6-метокси-7-мeтил-3-oкco-5-фтaлaнил -4-метил-4-гексеноат. 8 г этил-6- 4- ( fi - Г -гпюкопиранозил )-6-метокси-7-метил-3-оке 0-5-фта- ланил I -4-метил-4-гексеноата добавл ют к раствору, состо щему из 5 гN-этнлдиизопропиламина и 200 мл метанола. Полученный раствор кип т т с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 48 ч. Затем растворитель выпаривают под вакуумом. Полученный остаток перекристал- лизовывают из смеси метанола с бензолом. Получают 4,( р -ТЗ -глюкопиранозил )-6-метокси-7-метил-3-оксо-5- фталанил J -4-метил-4-гексеноата с т. пл. 70-73 С. Выход продукта 62%. Найдено,%: С 5Я,О5; Н 6,42; О 35.64. С„Н,,Ю,, Ьычис.лено/о: С 58,6,5О; 0,35,45. Пример 4. 6- J4- ( р - В -Глюксьпиранозил )-6-метокси-7-метил-3-оксо-5-фталанил -4-метил-4-гексе11ова  кислота . 8 мл К -этилдиизопропиламина и 10 мп . воды добавл ют к раствору 3 г этил -6- - L4-{f - D - глюкопираноз11п)-6-метокси-7-метил-3-оксо-5-фталанил J -4-метил-4- гексеноата в 60 мл метанола. Полученный раствор кип т т с обратным холодильником в течение 132 ч. Затем дополнительно ввод т 2 мл N-этилдиизопропиламина и кип т т еще 48 ч. Растворители выпариЪают под вакуумом, и аолученный осадок раствор ют в 5О мл воды. рН этого раствора довод т примерно до 7 посредством разбавленного раствора гидрата окиси натри  и затем трижды экстрагируют хлороформом по 25 мл. Величину рН полученного водного раствора довод т примерно до 4,5 разбавленной сол |ной кисйотой и экстрагируют дважды диэтиловым эфиром по 25 мл, и 12 раз хлороформом по 25 мл. Хлороформные экстракты объедин ют, высушивают(Ка(5р. )н выпаривают под вакуумом. Получаемый осадок перекристалпизовывают из смеси этилацотата с бензолом или 35О мг 6- 4-( р-В глюкопиранозил )-6-метокси-7-метип-3-оксо-5-фталанил J -4-метил-4-гексановой кислоты с т. пл. 179-181° С. Выход продукта 20%. Найдено,%: С 57,О9; Н 6,44; О 36,44. Сг Н, О,, Вычислено ь: С 57,25; Н 6,26; 0.36,47. П р и м е р 5. Эгил-6- 4- (2,3,4,61-етра-О-ацетил- р -D- галактопиранозил)-6-кгегокси-7-метип-3 оксо-5-фтапанип J -4-могип-4 гексеноаг . 6,7 г бромида 2,3,4,6 тегра-О-ацегип-dl -В-гапактопираноэипа медленно добавл ют к раствору 6 г ЭГИГ10ВОГО эфира микофенопьной кислоты и 4 гN-этилдииэопропипамина в 2О мп димегилформамида. Смесь перемешивают и нагревают при 75-80 С в масл ной бане в течение 48 ч. Затем эту смесь добаЪл ют к 200 мл ксилола, и полученный раствор оХПаждают в холЪдипьнике в течение 3 ч. Осадок отдел ют фильтрованием . Фильтрат выпаривают под вакуумом, в результате чего получают этил-6 4- , --{2,3,4,6-тетра-О-ацетил j% Б-галактопираноаил )-.6-метокси-7-.метил-3-оксо 5-фталанил 4-метип-гексеноат. Пример 6. Этил - 6 4 - ( p-D-гaпaктoпиpaнcxзип )-6-мeтoкcи-7-мeтип Э-оксо-5-фтапанипЗ -4-метил-4-гексаноаТ Этип-6- 4- {2,3,4,6-тетра-О-ацетип- р 1) - галактопиранозип)-6-метокси 7-метип-3-окс (-5фталанип - 4-метилгексеноат , полученный по примеру 5, раствор ют в охлажденном (примерно до-ЗО С) растворе этанола {20О мл) - аммиака (в количестве , довод щем общий обьем примерно до;40О мл,), Полученный раствор довод т до комнайюй температуры и перемешивают в течение 18 ч. Растворители удал ют под вакуумом. К полученному осадку добавл ют 1ОО мл воды и 100 мл хлороформа. Хлороформный -слой отдел ют. Водный слой трижды экстрагируют хлороформом по 75 мл. Соединенные хлороформные экстракты высушива ют ( ) и выпаривают под вакуумом . К осадку добавл ют 25О мл воды и 150 мл диэтилового эфира. Водный слой отдел ют, дважды промывают диэтиловым эфиром по 150 мл и выпаривают под вакуумом . Полученный осадок кристаллизуют из этанола и получают 1,6 г .4- Ч 1 D- гапактопиранозил)-6-метокси-7-метип-3 оксо-5-фталанип -4-метил-4-гекс ноата с т. пл. 65-58 С. Выход продукта 2О%. Найдено.%: С 58,35; Н 6,91; О Вычислено,%: С 58,81; Н 6,71; О 34,4 П р и м е р 7. Метип-5- 4- Ь - D -гапактопиранозип)-6--метокси-7-матил-3 -OKCD-5-фтапанил -4-метил-4-гексеноат. 610 мг этип-6- 4-( ft - Т) - галактопир нoзил)-6-мeтoкcи-7-мeтил-3-oкco-5-фтaланипЗ .-4-метип-4-гексеноата добавл ют к раствору 2О мл метанола и 1 мл (-этилдиизопропиламина . Полученный раствор кип  т т 48 ч. Растворитель выпаривают под акуумом. Полученный осадок кристаппизуют з этанола, в результате чего попучают 62 мг метил-б- -Б гагшктопираноил )6-метокси-7-метип-3-оксо-5-фгапаниги 4-.метил-4-гексеноата с т, пп, 141-.142°С. ыход продукта 61%. Найдвно,%: С 57,77; Н 6,58; О 35,15 j2 Вычислено,%: С 58,05; Н 6,5О; 34,45 Другие наиболее типичные соединени , полученные аналогичным спэсобом, н-пентил-6- 4- (р TI-рибофуранозил) -6-метокси-7-мвтил 3-оксо-5-фтапанип J-4-метил-4-гексеноат; 6 4- { р - D -апг1опиранозип)-в- -метокси-7-метил-3-оксо-5-фтапанип -4-метил-4-гексеноат натри ; 6- 4 - ( р - Б -гупопиранозип)-6-метокси-7-метип-3-оксо-5-фталанил -4-метил-4-гекСенова  кислота; изопр.опип-6- 4- ( р - Б -ксипопираноаип )-6-метокси-7-метип-3-оксо-5-фтапанип J -4-метип-4-гпксеноат; 6- ( - Т) -гпюкопиранозип)-6-метокси-7-метил-З-оксо-5-фгапанип -4-метнл-4-гексенамиа; I 6- ( Ъ -.Т) -рибопнранозил)-6-метокси-7-метил-3-оксо-5-фталаршп -4-МЕ5тип-4-гексеноат пити ; 6- L4- (|3- Т) - тюкопиранизод)-6-метокси-7-метил-З-DKCO-5-фталанип -4- -метип-4-гексеноат кальци ; 6- 4- { R -D-гапакгопиранозил)-6-метокси-7-метип-З-оксо-5-фтапанил J -4- -метип-4-гексеноат кали ; 6- 4- ( р - ТЗ -гпюкопираназил)-6--метокси-7-метил-З-оксо-5-фтвпанил -4-метил-4-гексеиоат магни ; н-пентил-6 . 4-(2,3,5-три-О-бензоип-р -D рибофуранозип )-6-метокси-7-метид-3-окс1 -5-фталанил -4-метил-4-чгексеноат; этил-6- 4- (2,3,4,6-тетра-О-пропионил- Р - Б- аллопиранозил)-6-метокси-7- -метил-З-оксо-5-фталанил j -4-метип-4-гексеноат; метип-6- I 4-(2,3,4-гри-О-бензоип- Э -ксилопиранозил)-6-метокси-7-метил-|. -3-оке о-5 А})та пани п}-4-метиг1-4-гексеноат; изопропил-6- 4-(2,3,4-три-О-бензоип- |Ь „ D -рибопираиоз11п)-о-ыетокси-7-метип-З-оксо-5-фтапаннп -4-мeтил-4-гeкceноат; этип-6- 1.4-(2,3,4,6 тетра-О-ацетнп-j - Б -гупопиранозиа)-6-метокси-7-мегнп-З-оксо-В-фтапаннг -4-мегип-4-гексе- , 9 Формула изобретени 1. Способ получени  производных мк фенопьной киспоты общей формуль; оей5 II( R С-СН«- СН2-С«Сй-С% где R представп ег собой оксигрупп апкоксигруппу, содержащую от 1 до 5 а мов углерода ипи аминогруппу; Ц пред п ет собой; а) fb--T3-гпюкопиранозип, ,б) 1% -Т)-гапактопиранозип, в/ р - В- алпопиранозип, г) - Б- гупопиранозип, Д) j - D- рибофураноаип, е)Р(,- D рибопиранозип, ипи ж)р - Т) ксипопиранозип, ипи в спучае, когда R представп ет .собой низший алкоксип, как указана вы то { может помимо указанных значени представл ть собой любую из групп от до ж), надаципированную апканоилом, с 6 держащим от 2 до 4 атомов угперода,ипи беКЗонлом, или сопей щепоч(х нпи щепочиоаеме ьныж 8,етап ов,  в  нжцихс  произв5)дным  соедвнени51 ш, в которых представп ет собой сжсигрупну, отпичающийс   тем, что, га огени  пер-О-аципгпикоа па подвигают еаанмодейсгвию со епожтхм эфиром микофенопьной киспоты в присугствии ненукпеофильного основани , в результате чего попучают соединение общей формулы, в котором ,Р представп ет собой пер-О-аципгпикозил а R - низший апкбксип; затем ипи удап юг аципьные группы радикапа R или превращают эфирное соединение, в котором R представл ет собой низший апкоксил, в соответствующую кислоту или в соответствующий амид.
2. 2.Способ по п. 1, отличающ и и с   тем, что процесс ведут В диметипформамице .
3. 3.Способ по п. 1, отличающийс  тем, что процесс ведут при нагреве от 75 до 80С. Источники информации, прин тые во внимание при экспертизе: l.H.K -auch,W.Ku-;iz,Orgra-mc Name Reotc-tions;№4 , 1964, с. 314..