SU550984A3 - Способ получени 7- -оксифенилгилициламидо-3-(1,2,3-триазолилтиометил) цефалоспоринов - Google Patents
Способ получени 7- -оксифенилгилициламидо-3-(1,2,3-триазолилтиометил) цефалоспориновInfo
- Publication number
- SU550984A3 SU550984A3 SU1936456A SU1936456A SU550984A3 SU 550984 A3 SU550984 A3 SU 550984A3 SU 1936456 A SU1936456 A SU 1936456A SU 1936456 A SU1936456 A SU 1936456A SU 550984 A3 SU550984 A3 SU 550984A3
- Authority
- SU
- USSR - Soviet Union
- Prior art keywords
- amino
- acid
- hydroxyphenylacetamido
- carboxylic acid
- triazol
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
- C07D207/26—2-Pyrrolidones
- C07D207/273—2-Pyrrolidones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
- A61K31/542—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/545—Compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins, cefaclor, or cephalexine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
- C07C45/64—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by introduction of functional groups containing oxygen only in singly bound form
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/04—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
- C07D501/36—Methylene radicals, substituted by sulfur atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
вод т замещение в 3-положении с последующим удалением защитной группы обычным образом .
Р1сходные продукты, используемые в данном способе описаны в литературе или получают известными методами.
Установлено, что вследствие асимметричности а-углерода в 7-ацетамидогруппе существуют оптические изомеры. Предпочитаетс D-изомер, одиако L-изомер п рацемическа смесь также вход т в объем этого изобрете П Я .
В виду присутстви аминогруппы и карбоксильиой группы в некоторых цефалоспориновых соединени х предлагаемого способа можно стандартными методами иолучать кислые и основные соли фармацевтически приемлемых не токсичных кислот и оснований, а также амфотерные иониые формы соединений. Полученные соли легко превращаютс в амфотерные ионы известными методами. Соли соединений, содержащих только кислотную функцию, получают, примен фармакологически приемлемые нетоксичные основани .
П р и м е р 1. 7- (а-амино-/г-оксифенилацетамидо ) - 3 - (1,2,3-триазол-4-илтиометил)-3-цефем-4-карбонова кислота.
К перемещиваемому раствору N-трет-бутоксикарбоиил-л-оксифенилглицина (10,75 г, 0,0375 моль) в сухом тетрагидрофуране (150 мл) добавл ют триэтиламин (5,2 мл, 0,375 моль).
Смесь охлансдают до -10°С и затем по капл м в течение 10 мин добавл ют изобутилхлорформиат (4,92 мл, 0,0375 моль). Реакционную смесь иеремещивают при -10°С в течение 70 мин и затем в течение 15 мин добавл ют холодный раствор 7-аминоцефзлоспорановой кислоты (7-АЦК) в количестве 10,1 г или 0,0375 моль в 50%-ном водном тетрагидрофуране (140 мл) и триэтиламин (6,75 г, 0,0487 моль). Реакционную смесь перемещивают при температуре от -5 до 0°С в течение
1ч и при комнатиой температуре в течение
2ч. Оргапнческие растворители упаривают и к водному остатку добавл ют 150 мл воды. Раствор экстрагируют этилацетатом, водную фазу отдел ют, добавл ют свежий этилацетат, подкисл ют до рП 2,8 и фильтруют. Фазы раздел ют, и кислый раствор снова экстрагируют этилацетатом. Экстракты объедин ют, сущат, выпаривают и получают N-бутоксикарбонилпроизводпое 7- (а-амино-л-оксифенилацетамидо )-цефалоспорановой кислоты, выход 78,5%.
Смесь этого продукта с 30 мл фосфатного буфера (рН 6,4) обрабатывают бикарбонатом натри (1,085 г, 0,01233 моль) и затем 4-меркапто-1 ,2,3 - триазолом (0,748 г, 0,0074 моль). Раствор нагревают до 70°С и перемещивают при 70 ± 3°С 2,75 ч. Раствор охлаждают, отфильтровывают , подкисл ют до рН 2,5 и получают остаток. Растворители декантируют и остаток промывают водой. Продукт раствор ют в этилацетате, промывают водой, высушивают , выпариваЕот и получают М-защип;енныи продукт, который снова осаждают из смеси ацетон - хлороформ, с выходом 30%.
Защищенный продукт перемешивают .при температуре от О до 5°С с раствором трифторуксусна кислота-анизол (9:1) 70 мин. Растворители выпаривают и остаток при быстром перемещивании выливают в 350 мл эфира. Твердое вещество собирают, раствор ют в воде и перемещивают с основной ионообменной смолой (Амберлит JP-45, полистиролова аминна анионна смола) до достижени посто нной величииы рП. Смолу отфильтровывают , водный раствор лиофилизуют и получают
продукт с выходом 59,7%.
Найдено, %: С 43,67; П 4,14; N 16,62.
Ci8Hi8N605S2-2n20.
Вычислено, %: С 43,37; Н 4,45; N 16,86. Пример 2. 7-(0-а-амино-л-оксифенилацетамидо ) - 3 - (4-метил-1,2,3-триазол-5-илтцометил ) -З-цефем-4-карбоиова кислота.
5-Бецзамидо-4-метил-1,2,3-тиадиазол (6,60 г, 0,03 моль) приготавливают, как описано в 2, смещивают с 60 мл 2н. NaOH и раствор нагревают ночь с обратным холодильником. После 25 ч нагревани реакционную смесь охлаждают льдом и при перемешивании добавл ют 120 мл 2 н. НС1. Затем смесь охлаждают с субботы до понедельника. Осевщее твердое
вещество (бензойна кислота) отфильтровывают от еще холодной смеси. Твердое вещество промывают небольшим количеством воды и 10%-ным раствором щелочи, рП фильтрата довод т до 3,0. Водный раствор четыре раза
экстрагируют этилацетатом. Экстракты высущивают и профильтровывают. Затем добавл ют иатрий-2-этилгексаноат до нрекращени осаждеии . Твердую иатриевую соль 5-мерканто-4-метил-1 ,2,3-триазола отфильтровывают и
высушивают под вакуумом.
К перемешиваемой суспензии 6,78 г (0,013 моль) 7-(а-г/ ег-бутоксикарбониламиноп - оксифенилацетамидо) - цефалосиорановой кислоты и 3,62 г (0,02 моль) натриевой соли
5-меркапто-4-метил-1,2,3-триазола в 100 мл фосфатного буфера (рП 6,4) добавл ют 1,09 г (0,013 моль) бикарбоната натри . Смесь нагревают до 70°С 4,5 ч и реакцию контролируют хроматографией в тонком слое. Затем
смесь охлаждают, перемешивают с водой и все нерастворимые вещества отфильтровывают . Раствор заливают этилацетатом и оставл ют в холодильнике на ночь. Затем слои раздел ют и водный слой с помощью 3 н. НС1 подкисл ют до рН 3,0. Затем экстрагируют несколько раз этилацетатом, высушивают и выпаривают. Получившуюс смолу растирают с эфиром и получают 2,69 г твердого вещества. Затем малые количества
Claims (2)
- дважды переосаждают из смеси метанол-эфир и продукт осаждают петролейным эфиром. Полученное твердое вещество (1,75 г) хроматографируют на 100 мл силикагел , примен смесь хлороформом : метанол : муравьина кислота (90: 10:3). Выход с колонки 13,4%. Это производное (0,80 г, 0,00139 моль) помещают Е; маленькую круглодонную колбу с сушильной трубкой, погруженной в лед ную ванну. Добавл ют 10 мл холодной трифторуксусной кислоты и смесь перемешивают на холоду 15 мин. Остаток выливают с 100 мл эфира, получившеес твердое вещество собирают и раствор ют в 25 мл воды. Затем раствор перемешивают со смолой Амберлит JP-45 (основна полистиролова ионообменна смола), промытой 3 раза. Затем смолу отфильтровывают, раствор лиофилизуют в течение ночи и получают продукт с выходом 56%. Найдено, %: С 43,75; Н 4,80; N 15,27. CigHaoNgOsSa-3/41 20. Вычислено, %: С 43,38; Н 4,89; N 15,97. Пример 3. Если грег-бутоксикарбонильное производное 7-(а-амино-/г-оксифенилацетамидо )-цефалоспорановой кислоты взаимодействует с подход щим меркаптогетероциклом согласно примеру 1, то получают следующие соединени : 7 - (а - амино-/г-оксифенилацетамидо)-3-(1метил - 1,2,3 - триазол-4-илтиометил)-3-цефем4-карбонова кислота; 7 - (а - амино-л-оксифенилацетамидо)-3-(1метил - 1,2,3-триазол-5-илтиометил)-3-цефем4-карбонова кислота; 7 - (а - амино-п-оксифенилацетамидо)-3-(2метил - 1,2,3 - триазол-4-илтиометил)-3-цефем4-карбонова кислота. Пример 4. Соединени , описанные в примерах 1-3, получают также путем взаимодействи подход щей 7-амино-З-гетероциклической тиометил-З-цефем-4-карбоновой кислоты со смещанным ангидридом, образованным из Ы-трег-бутоксикарбонил-л - оксифенилглицина и изобутилового хлорформиата или хлористого трихлорацетата. N-Защитна группа удал етс трихлоруксусной кислотой или лед ной уксусной кислотой +НС1. G Формула изобретени 1. Способ получени 7-а-оксифенилглициламидо-3- (1,2,3 - триазолилтиометил) - цефалосиоринов формулы I tH-CONH -г- NH,„Л-N, 1,2,3-триазолил, незамещенный или замещенный одной или двум групиами , выбранными из группы, содержащей низщий алкил с 1-4 атомами углерода и трифторметил, отличающийс тем, что ацетоксиметилцефалоспорин формулы II CHCONH .OtoCHj подвергают взаимодействию с гетероциклическим тиолом формулы R -SH,(III) где -R имеет указанные выще значени , а группа NHa защищена, в присутствии растворител при температуре от комнатной до температуры кипени растворител с последующим удалением защитной группы. 2.Способ по п. 1, отличающийс тем, что процесс ведут в фосфатном буфере. 3.Способ по пп. 1-3, отличающийс тем, что в качестве растворител используют воду или водноацетоновую смесь. Источники информации, прин тые во внимание при экспертизе: 1.Патент ГДР № 97212, кл. 12р 4/01, 1974.
- 2.Chem. Вег., 99,1629 (1966).
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US262903A US3867380A (en) | 1971-02-18 | 1972-06-14 | 3-Heterocyclic thiomethylcephalosporins |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SU550984A3 true SU550984A3 (ru) | 1977-03-15 |
Family
ID=22999565
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SU1936456A SU550984A3 (ru) | 1972-06-14 | 1973-06-13 | Способ получени 7- -оксифенилгилициламидо-3-(1,2,3-триазолилтиометил) цефалоспоринов |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| BE (4) | BE796654A (ru) |
| CS (1) | CS185623B2 (ru) |
| SU (1) | SU550984A3 (ru) |
| ZA (3) | ZA731266B (ru) |
-
1973
- 1973-02-22 ZA ZA731266A patent/ZA731266B/xx unknown
- 1973-03-12 BE BE128695A patent/BE796654A/xx not_active IP Right Cessation
- 1973-04-17 BE BE130109A patent/BE798331A/xx unknown
- 1973-06-11 CS CS7300004197A patent/CS185623B2/cs unknown
- 1973-06-13 BE BE132235A patent/BE800872A/xx unknown
- 1973-06-13 BE BE132234A patent/BE800871A/fr not_active IP Right Cessation
- 1973-06-13 SU SU1936456A patent/SU550984A3/ru active
- 1973-06-14 ZA ZA734055A patent/ZA734055B/xx unknown
- 1973-06-14 ZA ZA734054A patent/ZA734054B/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ZA734055B (en) | 1974-07-31 |
| CS185623B2 (en) | 1978-10-31 |
| BE798331A (fr) | 1973-10-17 |
| BE800872A (fr) | 1973-12-13 |
| BE796654A (fr) | 1973-09-12 |
| ZA731266B (en) | 1973-11-28 |
| BE800871A (fr) | 1973-12-13 |
| ZA734054B (en) | 1974-07-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SU795482A3 (ru) | Способ получени производных7-/2-(2-АМиНОТиАзОлил-4)-2-АлКОКСи-иМиНОАцЕТАМидО/-3-ТиОМЕТил-3-цЕфЕМ- 4-КАРбОНОВОй КиСлОТы B ВидЕ СиН- изОМЕРОВ | |
| US3976680A (en) | Production of an ester of one enantiomer of an α-amino acid in the form of a salt with an optically active acid | |
| RU1836373C (ru) | Способ получени метилового эфира @ -[4,5,6,7-тетрагидротиено(3,2-с)-пиридил-5]-(2-хлор)-фенилуксусной кислоты | |
| GB1605175A (en) | Oxime derivatives of 7-(amino-thiazolyl-acetamido)-cephalosporanic acid process for preparing them and pharmaceutical compositions containing them | |
| JPS6228152B2 (ru) | ||
| SU576948A3 (ru) | Способ получени производных цефалоспорановой кислоты или их солей | |
| US4286089A (en) | 7-Acyl-3-(substituted tetrazolyl thiomethyl)cephalosporins | |
| JPS6360992A (ja) | ３−置換７−アミノチアゾリルアセトアミドセフアロスポラン酸の新規なオキシム誘導体 | |
| DK163584B (da) | 7-amino-3-propenylcephalosporinsyrederivater samt fremgangsmaade til fremstilling deraf | |
| SU550984A3 (ru) | Способ получени 7- -оксифенилгилициламидо-3-(1,2,3-триазолилтиометил) цефалоспоринов | |
| US3701775A (en) | Esters of mandeloylaminocephalosporanic acids | |
| US4005088A (en) | Process for the chemical separation of racemic modifications of α-aminocarboxylic acid derivatives, and cinchonidine salt intermediates | |
| JPH0134227B2 (ru) | ||
| SU425401A3 (ru) | Способ получения производных цефалоспорина | |
| CA1236089A (en) | Ceftazidime | |
| JPS5953274B2 (ja) | α−アミノ−ρ−ビドロキシフエニルアセタミドセフアロスポリン類の製造方法 | |
| JP2003528105A (ja) | 新規チアゾール化合物を用いたセファロスポリン系抗生物質の製造方法 | |
| IL26135A (en) | Esters of 7-aminocephalosporanic acid and their preparation | |
| GB1580482A (en) | 7-amino-3-(sulphoalkyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carboxylic acid derivatives | |
| US3270000A (en) | Protected amino acid derivatives of 7-aminocephalosporanic acid | |
| SU833161A3 (ru) | Способ получени производного 7-метокси-1-оксадетиацефалоспо-РиНА | |
| GB1584862A (en) | 7-amino-3-(carboxyalkyl and carbamoylakyl-) substituted oxadiazolyl thiomethyl cephalosporin derivatives | |
| US3987041A (en) | P-hydroxymethylphenylacetamidocephalosporins | |
| Yasuda et al. | Synthesis of novel 1, 3‐dithiolan‐2‐one derivatives | |
| SU671722A3 (ru) | Способ получени производных тирозина |