SU464314A1

SU464314A1 - Способ получени дигоксина

Info

Publication number: SU464314A1
Application number: SU1870281A
Authority: SU
Inventors: Иван Фомич Макаревич; Ольга Ивановна Клименко; Дмитрий Григорьевич Колесников; Сергей Григорьевич Кисличенко
Original assignee: Харьковский Научно-Исследовательский Химико-Фармацевтический Институт
Priority date: 1973-01-04
Filing date: 1973-01-04
Publication date: 1975-03-25

Description

Изобретение относитс к фар мацевтической лромышленности, а именно к получению лекарственных препаратов.

Известен способ получени дигоксина из листьев наперст нки шерстистой, при котором концентрат дезацетилированного гликозида раствор ют в хлороформе и метаноле. Раствор упаривают и выдерживают до кристаллизации . Выход дигоксина 18%.

С целью повышени чистоты и выхода целевого продукта остаток после упарки очищенного водой экстракта раствор ют в формамиде , раствор обрабатывают смесью хлороформбензол , и целевой продукт экстрагируют галоидозамещенным углеводородом, например, хлороформом.

Способ осуществл ют следующим образом.

10 кг измельченных листьев наперст нки шерстистой увлажн ют 16 л воды и выдерживают в термостате 25 час при 37-40°С. Затем сырье перенос т в реактор с мешалкой, прибавл ют 50 л смеси хлористого метилена-этанола (9: 1), перемешивают в течение 4 час и экстракт отфильтровывают на путч-фильтре. Отфильтрованное сырье аналогичным образом экстрагируют еще 2 раза. Объединенный экстракт промывают 1 л дистиллированной воды и упаривают. Кубовый остаток (экстракт ) раствор ют в 1 л формамида. К раствору прибавл ют 5 л смеси хлороформ-бензол (2:3), перемешивают 25 мин и дают отсто тьс 20 мин, затем отдел ют хлороформно-бензольный слой. Такую обработку провод т п ть раз.

Из очищенного формамидного раствора дигокси« извлекают хлороформом (7 раз по

4л), перемещивание и отстаивание 20 мин. Хлороформный раствор промывают от остатков формамида три раза водой по 0,5 л. Промывные воды дл извлечени из них частично перешедшего дигоксина обрабатывают смесью хлороформ-изопропанол (4:1,2). Спирто-хлороформный экстракт присоедин ют к основному хлороформному раствору и упаривают. Остаток раствор ют в 6 л смеси хлороформ-изопропанол (3: 1), прибавл ют 0,8 л раствора карбоната натри , перемешивают в течение

5:мин и после 5 мин отстаивани отдел ют содовый слой. Спирто-хлороформный раствор промывают дистиллированной водой до нейтральной реакции и упаривают.

Кубовый остаток раствор ют в 200 мл ацетона , прибавл ют 300 мл бензола и сгущают при нагревании на кип щей вод ной бане до объема 70 мл, при этом дигоксин выпадает в осадок в виде густой массы. Такую очистку из бензола повтор ют еще 2 раза. Аморфный дигоксин раствор ют в 80 мл ацетона, сгущают раствор на гор чей вод ной бане до объема

20 мл и оставл ют раствор при 20°С в течение 20 мин.

Выпавшие кристаллы дигоксина отфильтровывают , промывают 15 мл ацетона и высуши|вают . Полученный технический дигоксип (5,2 г) раствор ют в 70 мл смеси хлороформэтанол (85:15) и очищают, пропустив через слой 52 г окиси алюмини . Адсорбат промывают 0,8 л чистого растворител , а фильтрат сгущают под вакуумом до объема 30 мл, прибавл ют 50 мл гор чего этанола и снова сгущают до объема 20 -мл. Кристаллы дигоксина отдел ют , промывают 20 мл этанола и высущивают , получив 4,1 г чистого дигоксина. Маточники и бензольные растворы, оставшиес после получени аморфного дигоксина, объедин ют , упаривают, и полученный остаток хроматографируют на колонке в системе растворителей ацетон-бензол (1:3), этиленгликоль. В качестве носител стационарной фазы примен ют окись алюмини .

Носитель пропитывают этиленгликолем, смешивают с ацетон-бензолом (1:3), насыщенным этиленгликолем, и перенос т в колонку.

Дигоксин из маточников раствор ют при нагревании в 150 мл смеси ацетон-бензол (1 :3), насыщенной этиленгликолем, и нанос т на колонку. Элюирование провод т той же системой растворителей. Фракции, содержащие ДИГОКСИН, объедин ют, упаривают и кристаллизуют целевой продукт из этанола. Дополнительно получают 3,4 г чистого дигоксина. Общий выход готового препарата из 10 кг сырь составл ет 7,5 г.

Предмет изобретени

Способ получени дигоксина путем экстракдни листьев наперст нки шерстистой органическим растворителем, упаривани , очистки и кристаллизации, отличающийс тем, что, с целью повышени чистоты и выхода целевого продукта, остаток после упарки очищенного водой экстракта .раствор ют в формамиде , раствор обрабатывают смесью хлороформбензол , и целевой продукт экстрагируют галоидозамещенным углеводородом, например, хлороформом.