SU451246A3

SU451246A3 - Способ получени дибензоксазепинов

Info

Publication number: SU451246A3
Application number: SU1850485A
Authority: SU
Inventors: Жан Шмутц; Фритц Хунцикер; Франц Мартин Кюнцле
Original assignee: Др.А.Вандер Аг (Фирма)
Priority date: 1970-08-06
Filing date: 1971-08-04
Publication date: 1974-11-25
Also published as: SU461501A3; ZA715245B; AT325619B; CH549593A; CH544767A; CH544768A; ATA687071A; SU450411A3; PL82244B1

Description

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ДИБЕНЗОКСАЗЕПИНОВ

1

Изобретение касаетс способа получени новых производных дибенз- B,f)l,4 -oкca.зeпинoв , которые обладают улучшенными лекарственными свойствами и могут найти применение в фармацевтической промышленности .

Известен способ получени дибенз-(ь ) (1,4)-оксазепинов, содержаших во втором положении трифторметоксильную группу, а в положении 11 остаток незамещенного или замещенного пиперазина, заключающийс в циклизации 2-(4-замещенных пиперазинилкарбониламино )-4-трифторметоксидифенил- оксидов, в присутствии циклизующего средства , например хлорокиси фосфора, с последующим выделением целевых продуктов известным способом.

Однако способ получени , дибензоксазепинов , полученных по предлагаемому способу, близких по строению известным, не был описан , хот эти соединени и обладают улучщенными лекарственными свойствами.

Предлагаетс способ получени дибензоксазепинов общей формулы

Таблица тонкослойных хроматогракгк {слой: силикагель SL 254 Antec )

х)

Определение: реактив Драгендорфа

Оксалат. 6О7 г масл нистого 2-трифгорме-гилсульфонил-1 .1-(4- -г-ептаноилоксиэтил-1-пнперазинил )-дибенз-j Jb , f 1

,4 -оксазепина прибавл ют в 135 мг щавелевой кислоты (мол рное соотно1иение J : 1) и к этому прибавл ют еще ацетон.

После прибавлени сложного диэтилово- го эфира выпадают кристаллы, которые отфильтровывают . Полученный таким образом оксалат заглавного соединени плавитс при 1.97-19 9°С.

После обработки с активированным углем в метаноле точка плавлени остаетс неиз- менной.

Малеат. 497 г масл нистого 2-трифторметилсульфошш-1 1-( -гептаноилоксиэтил-1-пиперазинил )-дибенз- Ь , ,4 -оксазешша прибавл ют в 102 мг малеиновой кислоты (мол рное соотношение /1:1) и к этому прибавл ют еще ацетон.

Раствор сильно упаривают, остаток раствор ют в сложном укСусном эфире, раствор упаривают. В остаток прибавл ют простой диэтиповый-петролейный эфир, после чего оставл ют сто ть в холодильнике до кристаллизации.

Образовавшиес кристаллы pa(твop ют в ацетоне, раствор обрабатывают с активированным углем и отфильтровывают.

Ф1тьтрат упаривают и остаток прибавл ют в смесь и сложного уксусного эфира.

простого диэтилового и iieipujiUHeAiioio эфира . Затем оставл ют сто ть в холодильнике

Образовавшиес кристаллы отфильтровывают .

Полученный таким образом малеинат заглавногю соединени плавитс при 801 .

Примененный в этом способе в качестве исходного соединени 2-трифторметилсульфонил-11- (4- Р -оксиэтил-1-пиперазинил)-дибенз- ь ,1 1,41-оксазепин можно получить следующим образом.

52,2. Г 2-нитро-4-метилтио-дифенилокиси (т. пл. 59-61 С) раствор ют в 1,5 л хлороформа и при освещении и введении всего 43 г хлорного газа хлорируют при 20С.

Полученный после выпаривани реакционной смеси в вакууме остаток кристаллизукл- из простого эфира простого петро- лейного эфира и получают 2-нитpo-4-тpиxлopмeIилтиoдифeнилoкиcь (т. пл. 7679 С) 63,3 г этого продукта раствор ют в 280 мл сульфолана и в течение 30 мин нагревают до 15О°С вместе с 41 г трифторида сурьмы.

Г-еакционную смесь удерживают при этой температуре в течение 1,5 час, прибавл ют большое количество разбавленной сол ной кислоты и встр хивают с простым эфиром. 5451246 где А - или разветвленна алки ленгруппа с 1-3 атомами углерода; R - пр мой или разветвленный насыщенный или ненасыщенный алифатический остаток с 3-18 атомами углерода, и их солей с кислотами, заключаюишйс в том, что соединени общей формулы где у - остаток, отщепд емый вместе с водородом аминогруппы, подвергает взаимодействию с соединением общей формулы, НЖ Ж-А-О-ЙО-К, где А и R имеют указанные значени Полученные таким образом соединени формулы 1 можно перевести в их соли с кислотами. Предлагаемый способ можно осуЩест- вить следующим образом: взаимодействие соединений формулы П, где У - остаток, отщепл емый вместе , с водородом аминов в особенности атом галбгена, сульфидрилг группа, алкокси или алкилмеркаптогруппа, например метокси- или метилмеркаптогруп па, активированна в соответствун цем слу чае заместител ми, аралкилтиогруппа, например р-нитробензилтиогруппа или тозиль ный остаток-, с соединени ми формулы III осуществл етс предпочтительно в ограниченном инертном растворителе, например ксилоле, при длительном нагревании до температуры . между 5О°С и температурой плавлени реакпионной смеси. В частности взаимодействие провод т при температуре плавлени , причем врем реакции составл ет 5 час. Полученные описанным способом соединени формулы 1 можно изолировать и очи щать известными приемами. ; Соединени формулы 1 при комнатной температуре вл ютс основными соединени гмч , которые можно перевести путем взаимодействи с подход щими неорганиче скими или органическими кислотами в их сол с кислотами. Дл этого взаимодействи в качестве органических кислот подход т толуолсульфокислота , мапонова , нтарна , блочна , малеинова , винна и т. д. и в качестве неорганических кислот - галогенводородна , серна , азотна , фосфорна и т. д. , Примен емые исходные соединени можно | получить известными способами. Пример 1. 2-Трифторметилсульфо- нид-11-(4- Д -гептаноилокси-этил-1-шшеразинил )-дибенз- В, ; l, - -оксазешш. 5 г 2-трифторметилсульфонил-1О,11 - -дигидро-2 2-дибенз- ь . 1 . -оксазепина нагревают с 75 мл хлорокиси фосфора ; и 1,5 мл N,N -диметиланилина 4 час .: ЗО мин с обратньпч холодильником. Избыточную хлорокись фосфора отгон - I ют в вакууме, остаток смещивают со льдом и экстрагируют ксилолом.j Ксилольный раствор промывают 2 н. I сол иой кислотой, водой и водным раство- : ром хлористого натри , высушивают над : сульфатом натри , обрабатывают активированным углем, отфильтровывают и слегка концентрируют. К этому раствору прибавл ют 3,6 г 1-( р -гептаноилоксиэтил)-пиперазина, нагревают 5 час до кипени с обратным I холодильником, выпаривают досуха и раст- ; вор ют остаток в воде. Водцьш раствор довод т, прибавл небольшое количество | льда с концентрированной щелочью едкого , натра, до щелочного состо ни и экстрагируют эфиром. Эфирную фазу:, промывают водой и за- . тем экстрагируют 2 н. сол ной кислотой. Раствор сол ной кислоты смешивают со льдом и довод т концентрированным растгвором едкого натра до щелочного состо ни . Осевший масл нистый продукт экстрагируют эфиром, промывают водой и водным раствором хлористого натри и высушивают над сульфатом натри .i I I После упаривани получают светло- кел : тое масло, которое раствор ют в смеси из 1 ч. эфира и 4 ч. петролейного эфира. Раствор отфильтровывают нейтральной окисью алюмини и упаривают. Получают 2-трифторметилсульфонил-11-(4- р -гептаноилоксиэтил- 1-пиперазинил)-дибенз- Ь , 1 1,4 -6ксазепин в виде светло-желтого масла. Тонкослойна хроматог1 амма приведена в таблице. Органическую фазу промывают разбавпенной сол ной кислотой и разбавленным натровым щелоком, высушивают над сульфатом натри и выпаривают досуха в вакууме . В качестве остатка получают 2-нитро -4-трифторметилтио-дифенилокись (т. кип. 125-13О°С/0,1 мм рт. ст.), которую можно кристаллизовать из простого простого петролейного эфира дд получени желтрватых кристаллов (т, пп. 4О 42°С). 27,8 г этого соединени гидрируют в сложном уксусном эфире с никелем Рене под нормальным давлением при 2О°С. Получают 2-амино-4-трифторметил тио-дифенилокись в качестве бесцветного масла, т. кии.« 11О-114 С/0,05 ммрт.ст К 150 мл приблизительно раствора фосгена в абсолнэтном толуоле прибавл ют по капле при перемешивании 26 г 2- мино-4-трифторметилтио дифенилокиси . Затем реакционную смесь в течение 15 мин при введении фосгена нагревают с обратным холодильником до кипени . После отгонки толуола остаток фракци онируют в вакууме. Получают 2-изоциана ТО-4-трифторметилтио-дифенилокись в ви- да бесцветного масла, т. кип.-11О 115°С /0,О7 мм рт. ст. 3 г этого продукта в течение 24 час , нагревают с обратным холодильником до кипени вместе с 40 мл хлорокиси фосфо- ра и 4 г полуп тиокиси(}юсфора. К полученному после выпаривани реакционной смеси в вакууме густотекучему остатку прибавл ют при охлаждении лед, концентрированным натровым щолоком довод т j почти до нейтрального состошш , оставл ют сто ть 24 часа и встр хивают с нро стым эфиром. Фазу простого эфира промывают водой .водным раствором хлорида натри , высуши , вают над сульфатом натри и хорошо выпа . рчвают. После прибавлени простого петролейно го эфира получают 2 трифторметилтио-10, ,11-дигидро-11--оксодибенз-(Ь ,f) (1,4) , -оксазепин в виде кристаллов с т. пл. 21 216 С. 2,5 г этого соединени суспендируют в 50 мл лед ной уксусной кислоты прибавлшот 4 МП 30%-ного раствора перекиси водорода. Реакционную смесь нагревают в течение часа до 7О°С и затем в течение 1,5 часа до 100-.110°С. К реакционной смеси прибавл ют воду, сгущают вЬ вакууме, создавшутос кашу фильтруют на нутче и поглощают простым эфиром. Фаоу простого эфира промывают водой, разбавленным натровым шелоком и водным раствором хлорида натри , высуцшвают над сульфатом натри , обрабатьюают актив- ным углем и фильтруют через небольшое количество окиси алюмини . Фильтрат сгущают и прибавл ют простой петролейный эфир.; Осажденные кристаллы отдел ют и пере- кристаллизовывают из ацетона простого петролейного эфира. Получают 2 трифторметилсульфонил-10-,, .;11-дигидро-11 оксо-дибенз-( Ь ,f) (1,4)-( -оксазепин с т. пл. 193-198°С.. Аналогичным способом получены 2 -три- фторметилсульфонил-11-(4- -тетрадека- ноилоксиэтил-1-пиперазинил)-дибенз- Ь ,f l,4 -оксазепин (тонкослойна хроматогра. фи приведена в таблице, пример 2);, 2 Трифторметилсульфонил-11(4- f -бутаноил оке иэтил- 1 пиперазинил-дибенз- б ,,41-оксазепин (тонкослойна хро матографи приведена в таблице, щэимер З), оксалат которого плавитс при 2О8-213°С. 2 трифторметилсульфонил-11-(4- - -деканоилоксиэтил-1-пиперазинил) -дибенз -Гв,| 1,4J-оксазепин (тонкослойна хро- матографи приведена в таблице, прхалер 4), оксалат которого плавитс при 188-1ВО С и малеинат - при 85-90 С; , 2-трифтормет1мсульфонил-11-Г4( р -изобутирилоксиэтил )-пиперазинил-у -ди- ,1,41-оксазепин, оксалат кото рого плавитс .хтри 213-21б С; 2-трифторметилсульфонил-11- 4- ( - изовалерилоксиэтил)-пкперазинил-1 -ди« бенз- ь ,|j 1,4 -оксазелин, оксалат кото рого плавитс при 206-21О°С; 2трифторметилсульфонил-11 ( -2 метилбутирилокснэтил )-пиперазинил-1 . -дибенз- tj, 1,4 -оксазепин, оксалат которого плавитс при 205-2O9°Cj.. 2-трифторметилсульфрнш1 11 4( Вгг4- -метилпентансш1оксиэтил)-Щ1пёраЪннил 1 -дибенз- Ь ,f 1,4 -оксааешш, оксалат которого плавитс при 207-23 2°С. Предмет и з о б р е т е н и : Способ получени дибензоксазепинов общей формулы

11 М N-A-0-CO-R, , где А - линейна или разветвленна алкиленгруппа с 1-3 атомами углерода; R - линей1 ый или разветвленный насыщенный или ненасыщшный алифатический остаток с 3-18 атомами углерода, и их кислотно-аддитивных солей, о тл и ч а ю la и и с тем, что соеди нени обшей формулы

12 . где У - остаток, отщепл емый вместе с водородом аминов, подвергают взаимодействию с соединением обшей формулы HN .&1-A-0-CO-R , v7 где А и R имеют указанные значеи полученные целевые соединени выел ют известными способами в свободном виде или в виде их кислотно-аддитивных солей.