PL82244B1 - Dibenzo(bf) (1,4) oxazepines - as neuroleptic and anti emetic agents[CH549593A] - Google Patents
Dibenzo(bf) (1,4) oxazepines - as neuroleptic and anti emetic agents[CH549593A] Download PDFInfo
- Publication number
- PL82244B1 PL82244B1 PL1971149831A PL14983171A PL82244B1 PL 82244 B1 PL82244 B1 PL 82244B1 PL 1971149831 A PL1971149831 A PL 1971149831A PL 14983171 A PL14983171 A PL 14983171A PL 82244 B1 PL82244 B1 PL 82244B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- oxazepine
- piperazinyl
- trifluoromethylsulfonyl
- dibenzo
- formula
- Prior art date
Links
- 150000000221 oxazepines Chemical class 0.000 title claims description 3
- 239000003176 neuroleptic agent Substances 0.000 title description 2
- 230000000701 neuroleptic effect Effects 0.000 title description 2
- 239000002111 antiemetic agent Substances 0.000 title 1
- 229940125683 antiemetic agent Drugs 0.000 title 1
- WXLCDTBTIVJDCE-UHFFFAOYSA-N 1,4-oxazepine Chemical compound O1C=CC=NC=C1 WXLCDTBTIVJDCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 22
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 17
- UCVODTZQZHMTPN-UHFFFAOYSA-N heptanoyl chloride Chemical compound CCCCCCC(Cl)=O UCVODTZQZHMTPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 33
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 21
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 16
- -1 3-hydroxyethyl-1-piperazinyl Chemical group 0.000 claims description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 11
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 6
- NPUACKRELIJTFM-UHFFFAOYSA-N cr gas Chemical compound C1=NC2=CC=CC=C2OC2=CC=CC=C21 NPUACKRELIJTFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- IPIVAXLHTVNRBS-UHFFFAOYSA-N decanoyl chloride Chemical compound CCCCCCCCCC(Cl)=O IPIVAXLHTVNRBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 3
- LPWCRLGKYWVLHQ-UHFFFAOYSA-N tetradecanoyl chloride Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(Cl)=O LPWCRLGKYWVLHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 2
- DVECBJCOGJRVPX-UHFFFAOYSA-N butyryl chloride Chemical compound CCCC(Cl)=O DVECBJCOGJRVPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims 1
- 125000001889 triflyl group Chemical group FC(F)(F)S(*)(=O)=O 0.000 claims 1
- YERNAAQLMAFCGK-UHFFFAOYSA-N 1-benzo[d][1]benzoxepin-1-ylpiperazine Chemical compound N1(CCNCC1)C1=CC=CC2=C1C1=C(C=CO2)C=CC=C1 YERNAAQLMAFCGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 abstract 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 67
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 11
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 11
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 10
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 10
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 8
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 8
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 7
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 7
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 7
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 6
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 6
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 6
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 6
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 5
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 4
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- ODNBVEIAQAZNNM-UHFFFAOYSA-N 1-(6-chloroimidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl)ethanone Chemical compound C1=CC(Cl)=NN2C(C(=O)C)=CN=C21 ODNBVEIAQAZNNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUNJVIDCYZYFGV-UHFFFAOYSA-K Antimony trifluoride Inorganic materials F[Sb](F)F GUNJVIDCYZYFGV-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 2
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 2
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000010409 thin film Substances 0.000 description 2
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- MLQBTMWHIOYKKC-KTKRTIGZSA-N (z)-octadec-9-enoyl chloride Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(Cl)=O MLQBTMWHIOYKKC-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- CJKPKVLFYAXEBS-UHFFFAOYSA-N 2,3,6,7-tetrahydrooxazepine Chemical compound C1CC=CCNO1 CJKPKVLFYAXEBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical group 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 230000003474 anti-emetic effect Effects 0.000 description 1
- VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N apomorphine Chemical compound C([C@H]1N(C)CC2)C3=CC=C(O)C(O)=C3C3=C1C2=CC=C3 VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- 229960004046 apomorphine Drugs 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- PIJXRNNCIJAUOX-UHFFFAOYSA-N butanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.CCCC(O)=O PIJXRNNCIJAUOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- UZVGSSNIUNSOFA-UHFFFAOYSA-N dibenzofuran-1-carboxylic acid Chemical compound O1C2=CC=CC=C2C2=C1C=CC=C2C(=O)O UZVGSSNIUNSOFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- SFJGCXYXEFWEBK-UHFFFAOYSA-N oxazepine Chemical compound O1C=CC=CC=N1 SFJGCXYXEFWEBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 150000004885 piperazines Chemical class 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
- C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
- C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C265/00—Derivatives of isocyanic acid
- C07C265/12—Derivatives of isocyanic acid having isocyanate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D267/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D267/02—Seven-membered rings
- C07D267/08—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
- C07D267/12—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D267/16—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with two six-membered rings
- C07D267/20—[b, f]-condensed
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
Description
Sposób wytwarzania nowych dwubenzo Ib, f] {1, 4] oksazepin Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych dwubenzo [b, f] [1, 4] oksazepin o wzorze 1, w którym A oznacza rodnik alkilenowy o prostym lub rozgalezionym lancuchu zawieraja¬ cym 1—3 atomów wegla, a Ri oznacza nasycony lub nienasycony rodnik alifatyczny o prostym lub rozgalezionym lancuchu zawierajacym 3—18 ato¬ mów wegla oraz ich soli addycyjnych z kwasami.Wedlug wynalazku zwiazki o wzorze 1 otrzymuje sie przez reakcje zwiazków o wzorze 2, w którym A ma wyzej podane znaczenie, a X oznacza grupe hydroksylowa, grupe o wzorze OMe, w którym Me oznacza atom metalu, albo oznacza dajaca sie od- szczepiac grupe reaktywna, ze zwiazkami o wzorze 3, w którym Rx ma wyzej podane znaczenie, ewen¬ tualnie z ich solami lub reaktywnymi pochodnymi i tak otrzymane zwiazki o wzorca 1 ewentualnie przeprowadza sie w sole.Do reakcji ze zwiazkami o wzorze 2, w którym X oznacza grupe hydroksylowa, stosuje sie zwiazki o wzorze 3 lub ich reaktywne pochodne kwasowe, na przyklad halogenki kwasowe, zwlaszcza chlorki kwasowe albo bezwodniki kwasowe. Korzystnie dziala sie chlorkiem kwasowym zwiazku o wzorze 3 na odpowiedni zwiazek o wzorze 2 w odpowied¬ nim obojetnym rozpuszczalniku organicznym, takim jak benzen, toluen lub pirydyna, w ciagu 1—24 .go¬ dzin w temperaturze pokojowej lub lekko ogrze¬ wajac do temperatury okolo 50°C. Korzystnie pro¬ wadzi sie reakcje stosujac halogenki kwasowe 15 20 30 zwiazków o wzorze 3 lub ich bezwodniki w obec¬ nosci srodka wiazacego kwas, na przyklad trój- etyloaminy. W przypadku, gdy jako rozpuszczalnik stosuje sie pirydyne, moze ona sluzyc jednoczesnie jako srodek wiazacy kwasy.Do reakcji ze zwiazkami o wzorze 2, w którym X oznacza grupe o wzorze OMe, przy czym Me oznacza korzystnie atom metalu alkalicznego, sto¬ suje sie korzystnie reaktywne pochodne zwiazków o wzorze 3, zwlaszcza ich halogenki kwasowe, szczególnie chlorki kwasowe lub takze bezwodniki kwasowe. Reakcje te prowadzi sie stosujac wyzej opisane rozpuszczalniki organiczne, temperature i czas trwania reakcji. Stosowanie srodka wiazacego kwasy jest zbyteczne w tym wariancie postepo¬ wania.Do reakcji ze zwiazkami o wzorze 2, w którym X oznacza dajaca sie odszczepiac grupe reaktywna, na przyklad atom chlorowca, zwlaszcza atom chlo¬ ru, lub grupe tozylowa, stosuje sie sole zwiazków o wzorze 3 z metalami, zwlaszcza sole srebrowe.Reakcje prowadzi sie. równiez w wyzej opisanych warunkach, to jest stosujac wyzej podany rozpusz¬ czalnik, temperatury reakcji i czas trwania reakcji, jednakze w tym wariancie postepowania obecnosc srodka wiazacego kwas nie jest niezbedna.Otrzymane sposobem wedlug wynalazku zwiazki o wzorze 1 mozna w znany sposób wyodrebniac i oczyszczac. Zwiazki o wzorze 1 w temperaturze pokojowej sa oleistymi zasadowymi substancjami, 82 24482 3 które przez reakcje z odpowiednimi kwasami nie¬ organicznymi lub organicznymi mozna przeprowa¬ dzic w sole addycyjne z kwasami. Do reakcji tej stosuje sie kwasy organiczne, takie jak kwas to- luenosulfonowy, malonowy, bursztynowy, jablkowy, maleinowy, winowy i tym podobne oraz kwasy nieorganiczne, takie jak kwasy chlorowcowodorowe, kwas siarkowy, azotowy, fosforowy i tym podobne.Stosowane jako zwiazki wyjsciowe zwiazki o wzorze 2, w którym X oznacza grupe hydroksylo¬ wa, mozna na przyklad otrzymac przez reakcje iihidochlorku o wzorze 4 z pochodna piperazyny o wzorze 5, w którym A ma wyzej podane znaczenie.Imidochlorek o wzorze 4 mozna otrzymac przez chlorowcowanie laktamu o wzorze 6 na przyklad za pomoca tlenochlorku fosforu. Laktam o wzorze 6 mozna otrzymac w nastepujacy sposób.Tienek 2-nitro-4'-metylotio-dwufenylu o wzorze 7 poddaje sie reakcji z chlorem, otrzymany zwiazek o wzorze 8 traktuje sie trójfluorkiem antymonu, otrzymany zwiazek o wzorze 9 redukuje sie do aminy, a te przeprowadza sie w izocyjanian o wzorze 10 droga reakcji z fosgenem. Laktam o wzorze 11 otrzymany droga zamkniecia pierscienia izocyjanianu o wzorze 10 za pomoca tlenochlorku fosforu i pieciotlenku fosforu utlenia sie nadtlen¬ kiem wodoru do laktamu o wzorze 6.Stosowane jako zwiazki wyjsciowe zwiazki o wzorze 2, w którym X oznacza atom chlorowca, mozna otrzymac przez chlorowcowanie zwiazków o wzorze 2, w którym X oznacza grupe hy¬ droksylowa. Zwiazki wyjsciowe o wzorze 2, w którym X oznacza grupe tozylowa mozna otrzymac przez traktowanie zwiazków o wzorze 2, w którym X oznacza grupe hydroksylowa kwasem toluenosulfonowym. Otrzymywanie zwiazków wyj¬ sciowych z inna grupa X mozna prowadzic w ana¬ logiczny sposób.Sposobem wedlug wynalazku korzystnie poste¬ puje sie tak, ze w przypadku wytwarzania 2-trój- fluorometylosulfonylo-ll-/4-P-heptanoiloksyetylo-l- -piperazynyloZ-dwubenzo [b, f] [1, 4] oksazepiny oraz jej soli, 2-trójfluorometylosulfonylo-ll-/4-|3- -hydroksyetylo-l-piperazynylo/-dwubenzo [b, f] {1, 4] oksazepine poddaje sie reakcji z chlorkiem kwasu enantowego, a otrzymana 2-trójfluorome- tylosulfonylo-ll-/4^P-heptanoiloksyetylo-l-piperazy- nyloZ-dwubenzo {b, f] [1, 4] oksazepine ewentualnie przeprowadza sie w sole, w przypadku wytwarza¬ nia 2-trójfluorometylosulfonylo-11-/4-{5-tetradeka- noiloksyetylo-1-piperazynylo/-dwubenzo [b, f] [1, 4] oksazepiny oraz jej soli, 2-trójfluorometylosulfo- nylo-ll-/4-(3-hydroksyetylo-l-piperazynylo/-dwu- benzo i[b, f] [1, 4] oksazepine poddaje sie reakcji z chlorkiem kwasu mirystynowego, a otrzymana 2-trójfluorometylosulfonylo-ll-/4-P-tetradekanoilo- ksyetylo-1-piperazynylo/-dwubenzo [b, f] [1, 4] oksazepine ewentualnie przeprowadza w sole, w przypadku wytwarzania 2-trójfluorometylosulfo- nylo-ll-/4-|3-«butanoiloksyetylo-l-piperazynylo/- dwubenzo [b, f] [1, 4] oksazepiny oraz jej soli, 2-trójfluorometylosulfonylo-ll-/4-p-hydroksyetylo- -l-piperazynylo/-dwubenzo l[b, f] [1, 4] oksazepine poddaje sie reakcji z chlorkiem kwasu maslowego, a otrzymana 2-trójfluorometylosulfonylo-ll-/4-|3- 244 4 -butanoiloksyetylo-1-piperazynylo/-dwubenzo [b, f] [1, 4] oksazepine ewentualnie przeprowadza w sole, w przypadku wytwarzania 2-trójfluorometylosulfo- nylo-11-/4-(3-dekanoiloksyetylo-l-piperazynylo/- 5 -dwubenzo l[b, f] [1, 4] oksazepiny oraz jej soli, 2-trójfluorometylosulfonylo-ll-/4-|3-hydroksyetylo- -1-piperazynylo/-dwubenzo i[b, f] [1, 4] oksazepine poddaje sie reakcji z chlorkiem kwasu kapryno- wego, a otrzymana 2-trójfluorometylosulfonylo-ll- 10 -/4-0-dekanoiioksyetylo-1-piperazynyloZ-dwubenzo [b, f] [1, 4] oksazepine ewentualnie przeprowadza w sole.Zwiazki o wzorze 1 jak równiez ich sole addy¬ cyjne z kwasami maja korzystne wlasciwosci far- 15 makodynamiczne i dlatego moga znalezc zastosowa¬ nie jako srodki lecznicze. Zwiazki o wzorze 1, cha¬ rakteryzuja sie korzystnym dzialaniem na osrod¬ kowy uklad nerwowy oraz dzialaniem neurolep- tycznym i przeciwwymiotnym. Dzialanie to prze- 20 jawia sie farmakologicznie na przyklad w czyn¬ nosci antagonistycznej wzgledem apomorfiny u szczurów. [Metoda Janssena i innych, Arzneimittel- forschung 10, 1003, /1960/]. Substancje rozpuszcza sie przewaznie w oleju i podaje pozajelitowo. Roz- 25 twory te wykazuja niespodziewane — w przeci¬ wienstwie do niezestryfikowanych pochodnych hy- droksyalkilopiperazyny — dzialanie farmakologicz¬ ne w ciagu wielu dni.Z otrzymanych sposobem wedlug wynalazku 30 zwiazków o wzorze 1 mozna otrzymac 1—3% roz¬ twory w olejach roslinnych, takich jak olej seza¬ mowy, olej arachidowy i olej z oliwek. Szczególnie odpowiednie sa glicerydy nasyconych kwasów tlusz¬ czowych o sredniej dlugosci lancucha weglowego 35 wynosz^ge^od 8—12 atomów wegla, które charak¬ teryzuja sie dobra trwaloscia i nie za wysoka lep¬ koscia. Roztwory olejowe odpowiednio do stosowa¬ nia domiesniowego mozna sterylizowac przez ste¬ rylne saczenie i nastepne ogrzewanie w tempera- 40 turze 120°C w ciagu 20 minut.Stosowana jednorazowa dawka domiesniowa dla ludzi wynosi 20—60 mg, przy czym mozna osiagnac dzialanie przedluzone.W wyzej podanych wzorach 1 i 3 podstawnik Rx 45 oznacza zwlaszcza rodnik alkilowy o nierozgalezio- nym lancuchu weglowym zawierajacym 3—18 ato¬ mów wegla.Nastepujace przyklady blizej wyjasniaja wyna¬ lazek. 50 Przyklad I. 2-trójfluorometylosulfonylo-ll- -y4-(3-heptanoiloksyetylo-l-piper3zynylo/-dwubenzo [b, f] [1, 4] oksazepina. 1 g 2-trójfluorometylosulfonylo-ll-/4-p-hydroksy- etylo-l-piperazynylo/-dwubenzo [b, f] [1, 4] oksa- 55 zepiny rozpuszcza sie w 20 ml bezwodnej pirydy¬ ny, roztwór traktuje sie 1,1 g chlorku kwasu, enan¬ towego i. pozostawia na noc. Mieszanine reakcyjna odparowuje sie pod próznia, a pozostalosc traktuje sie woda. Po zalkalizowaniu za pomoca lugu sodo- 60 wego mieszanine realnyjna ekstrahuje sie eterem.Faze eterowa przemywa sie kilkakrotnie woda, su¬ szy nad siarczanem sodu, oczyszcza za pomoca wegla aktywnego i odparowuje. Jako pozostalosc otrzymuje sie 2-trójfluorometylosulfonylo-ll-/4-|3- 65 -heptanoiloksy-etylo-1-piperazynyloZ-dwubenzo5 [b, f] l[l, 4] oksazepine w postaci zóltawego nie kry¬ stalizujacego oleju. Chromatogram cienkowarstwo¬ wy umieszczony jest w tablicy.Szczawian. Do 607 mg oleistej 2-trójfluoromety- losulfonylo-11-/4- p-heptanoiloksyetylo-1-piperazy- nylo/-dwubenzo [b, f] [1, 4] oksazepiny dodaje sie 135 mg kwasu szczawiowego w stosunku ^molowym 1:1 i nastepnie dodaje acetonu. Po dodaniu eteru wytracaja sie krysztaly, które odsacza sie. Tak otrzymany szczawian zwiazku wymienionego w tytule topnieje w temperaturze 197—199°C Po obróbce weglem aktywnym w metanolu tempera¬ tura topnienia pozostaje niezmieniona.Maleinian. Do 497 mg oleistej 2-trójfluorometylo- sulfonylo-ll-/4-|3-heptanoiloksyetylo-l-piperazyny- lo/-dwubenzo [ti, f] i[l, 4] oksazepiny dodaje sie 102 mg kwasu maleinowego, w stosunku molowym 1:1 i nastepnie dodaje acetonu. Roztwór odparo¬ wuje sie silnie, po2ostalosc rozpuszcza w octanie etylu, roztwór odparowuje, a pozostalosc zadaje sie mieszanina eteru etylowego i eteru naftowego, po czym pozostawia w chlodziarce do krystalizacji.Uzyskane krysztaly rozpuszcza sie w acetonie, roz¬ twór traktuje weglem aktywnym i saczy. Przesacz odparowuje sie i do pozostalosci dodaje mieszani¬ ne octanu etylu, eteru etylowego i eteru naftowe¬ go, po czym pozostawia w chlodziarce. Utworzone krysztaly odsacza sie, otrzymujac maleinian zwiaz¬ ku wymienionego w tytule o temperaturze topnie¬ nia 80—100°C.Stosowana jako zwiazek wyjsciowy 2-trójfluoro- metylosulfonylo-ll-/4-(3-hydroksyetylo-l-piperazy- nylo/-dwubenzo [b, f] i[l, 4] oksazepine mozna otrzymac w nastepujacy sposób: 52,2 g tlenku 2-nitro-4'-metylotio-dwufenylu o temperaturze top¬ nienia 59—61i°C rozpuszcza sie w 1,5 litra chloro¬ formu i chloruje sie naswietlajac, wprowadzajac gazowy chlor w lacznej ilosci 43 g w temperaturze 20QC.Po odparowaniu mieszaniny reakcyjnej pod próz¬ nia otrzymana pozostalosc krystalizuje sie z mie¬ szaniny eteru etylowego i eteru naftowego, przy czym otrzymuje sie tlenek 2-nitro-4'-trójchlorome- tylotio-dwufenylu o temperaturze topnienia 76— —79°C. 61,3 g tego zwiazku rozpuszcza sie w 280 ml sulfolanu i ogrzewa sie z 41 g trójfluorku antymo¬ nu w temperaturze 15G°C w ciagu 30 minut. Mie¬ szanine reakcyjna utrzymuje sie w ciagu 1,5 go¬ dziny w tej temperaturze, zadaje duza iloscia roz¬ cienczonego roztworu kwasu solnego i wytrzasa z eterem. Faze organiczna przemywa sie rozcien¬ czonym roztworem kwasu solnego i rozciencza roztworem lugu sodowego, suszy nad siarczanem sodu i odparowuje do sucha pod próznia. Jako pozostalosc otrzymuje sie tlenek 2-nitró-4'-trójflu- orometylotio-dwufenylu o temperaturze wrzenia 125—130°C/0,1 tor, który krystalizuje z mieszaniny eteru etylowego i eteru naftowego w postaci zól¬ tawych krysztalów o temperaturze topnienia 40— —42°C. 27,8 g tego zwiazku uwodarnia sie w temperatu¬ rze 20°C pod normalnym cisnieniem w octanie etylu stosujac nikiel Raney'a. Otrzymuje sie tle¬ nek 2-amino-4'-trójfluorometylotiodwufenylu w po- 244 6 staci bezbarwnego oleju o temperaturze wrzenia 110—114°C/0,05 tor.Do 150 ml okolo 20% roztworu fosgenu w bez¬ wodnym toluenie wkrapla sie, mieszajac, 26 g tlen- 5 ku 2-amino-4'-trójfluorometylotiodwufenylu. Na¬ stepnie mieszanine reakcyjna ogrzewa sie do wrze¬ nia pod chlodnica zwrotna w ciagu 15 minut wprowadzajac fosgen. Po oddestylowaniu toluenu pozostalosc frakcjonuje sie w prózni. Otrzymuje io sie tlenek 2-izocyjaniano-4'-trójfluorometylotiodwu- fenylu w postaci bezbarwnego oleju o temperaturze wrzenia 110—115°CA),07 tor. 3 g tego produktu ogrzewa sie w ciagu 24 godzin w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna z 15 40 ml tlenochlorku fosforu i 4 g pieciotlenku fosfo¬ ru. Po odparowaniu mieszaniny reakcyjnej pod próznia otrzymana gesta pozostalosc chlodzi sie lodem, prawie zobojetnia sie stezonym lugiem so¬ dowym, pozostawia w ciagu 24 godzin i wytrzasa 20 z eterem. Faze eterowa przemywa sie woda i wod¬ nym roztworem chlorku sodowego, suszy nad siar¬ czanem sodu i silnie odparowuje. Po dodaniu eteru naftowego otrzymuje sie 2-trójfluorometylotio-10,- 11-dwuwodoro-ll-keto-dwubenzo [b, f] [1, 4] oksa- 25 zepine w postaci krysztalów o temperaturze top¬ nienia 215—216,°C.Z 2,5 g tego zwiazku sporzadza sie zawiesine w 50 ml lodowatego kwasu octowego i traktuje sie 4 ml 30% roztworu nadtlenku wodoru. Mieszanine 30 reakcyjna ogrzewa sie w ciagu 1 godziny w tem¬ peraturze 70°C, a nastepnie w ciagu 1,5 godziny w temperaturze 100—HO^C. Mieszanine reakcyjna traktuje sie woda, zateza pod próznia, a powstala papke odsacza sie na nuczy i rozpuszcza w eterze, 35 Faze# eterowa przemywa sie woda, rozcienczonym lugiem sodowym i wodnym roztworem chlorku sodowego, suszy nad siarczanem sodu, traktuje weglem aktywnym i saczy przez mala ilosc tlenku glinowego. 40 Przesacz zateza sie i zadaje eterem naftowym.Wytracone krysztaly odsacza sie i przekrystalizo- wuje z acetonu i eteru naftowego. Otrzymuje sie 2-trójfluorometylosulfonylo-10, 11-dwuwodoro-11- -keto dwuberizo [b, f] [1, 4] oksazepine o tempera- 45 turze topnienia 193—199°C. 4,5 g tego produktu ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 4,5 godziny wraz z 100 ml tlenochlorku fosforu i 2 ml N,N-dwumetylo- aniliny. Po oddestylowaniu pod zmniejszonym cis- 50 nieniem nadmiaru tlenochlorku fosforu pozostalosc rozpuszcza sie w 120 ml ksylenu i wylewa sie do mieszaniny lodu i wody. Faze ksylenowa przemy¬ wa sie rozcienczonym kwasem solnym i woda, su¬ szy nad siarczanem sodu i zateza do objetosci 100 ml pod zmniejszonym cisnieniem. Roztwór za¬ wierajacy 2-trójfluorometylosulfonylo-l 1-chloro- -dwubenzo [b, f] {1, 4] oksazepine ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna do wrzenia w ciagu 5 godzin z 12 g N-/p-hydroksyetylo/-piperazyny. Mieszanine reakcyjna przemywa sie rozcienczonym lugiem so¬ dowym i woda, a nastepnie ekstrahuje wyczerpu¬ jaco rozcienczonym roztworem kwasu solnego.Ekstrakty kwasne alkalizuje sie stezonym roztwo¬ rem lugu sodowego, a wydzielona zasade wytrzasa sie z eterem. Faze eterowa przemywa sie woda,82 244 7 suszy nad siarczanem sodu, przesacza i odparowuje.Pozostalosc krystalizuje sie z mieszaniny eteru etylowego i eteru naftowego, przy czym otrzymuje sie 2-trójfluorometylosulfonylo-ll-/4-f5-hydroksy- etylo-l-piperazynylo/^wubenzo [b, f] {l, 4] oksa- zepine w postaci pryzmatycznych krysztalów o temperaturze topnienia 121-123°C.Przyklad II. 2-trójfluorometylosulfonylo-l1- -/4-p-tetradekanoiloksy-etylo-l-piperazynylo/-dwu- benzo [b, f] l[l, 4] oksazepina.Stosujac sposób opisany w przykladzie I, jednak¬ ze wychodzac z 0,5 g 2-trójfluorometylosulfonylo- -11-/4-p-hydroksyetylo-l-piperazynylo/-dwubenzo [b, f] [1, 4] oksazepiny, 10 ml bezwodnej pirydyny i 0,5 ml chlorku kwasu mirystynowego otrzymuje sie 2-trójfluorometylosulfonylo-l 1-/4-fl-tetradeka- noiloksy-etylo-l-piperazynylo/-dwubenzo [b, f] {1, 4] oksazepine w postaci zóltawego niekrystalizujacego oleju.Chromatogram cienkowarstwowy umieszczony jest w tablicy.Przyklad III. 2-trójfluorometylosulfonylo-11- -/4-0-butanoiloksy-etylo-l-piperazynylo/-dwubenzo [b, f] [1, 4] oksazepina.Postepujac w sposób opisany w przykladzie I, jednakze wychodzac z 0,5 ml chlorku kwasu ma¬ slowego, otrzymuje sie 2-trójfluorometylosulfonylo- -11-/4-p-butanoiloksyetylo-1-piperazynylo/-dwu- benzo [b, f] [1, 4] oksazepine w postaci zóltawego niekrystalizujacego oleju.Chromatogram cienkowarstwowy zamieszczony jest w tablicy.Szczawian tego zwiazku topnieje w temperaturze 209-^213°.Przyklad IV. 2-trójfluorometylosulfonylo- -ll-/4-»P-dekanoiloksy-etylo-l-piperazynylo/-dwu- benzo [b, f] l[l, 4] oksazepina.Postepujac w sposób opisany w przykladzie I, jednakze wychodzac z 0,5 ml chlorku kwasu kapry- nowego, otrzymuje sie 2-trójfluorometylosulfonylo- -ll-/4-p^dekanoiloksy-etylo-l-piperazynylo/-dwu- benzo [b, f] fi, 4] oksazepine w postaci zóltawego niekrystalizujacego oleju.Chromatogram cienkowarstwowy podany jest w tablicy.Szczawian. Do 612 mg oleistej 2-trójfluorome¬ tylosulfonylo-ll-/4-0-dekanoiloksyetylo-l-piperazy¬ nylo/-dwubenzo [b, f] [1, 4] oksazepiny dodaje sie 126,8 mg kwasu szczawiowego w stosunku molo¬ wym 1:1, a nastepnie dodaje sie acetonu, przy czym zachodzi krystalizacja. Po dodaniu eteru etylowego krystalizacja dobiega konca. Utworzony szczawian zwiazku wymienionego w tytule topnie¬ je w temperaturze 188—190°C. Po obróbce weglem aktywnym w metanolu i wytraceniu eterem ety¬ lowym temperatura topnienia krysztalów pozostaje niezmieniona.Maleinian. Do 602 mg oleistej 2-trójfluoromety¬ losulfonylo-l 1 -/4-p-dekanoiloksyetylo-l-piperazyny- lo/dwubenzo [b, f] (1, 4] oksazepiny dodaje sie 115 mg kwasu maleinowego w stosunku molowym 1:1, a nastepnie dodaje sie acetonu. Roztwór od¬ parowuje sie silnie, zadaje octanem etylu i po¬ nownie odparowuje. Dodaje sie mieszanine eteru etylowego i eteru naftowego i pozostawia w tem- 8 peraturze —20°C. Wytworzony przy tym na wpól bezpostaciowy, rozplywajacy sie osad, saczy sie, rozpuszcza w acetonie, roztwór traktuje weglem aktywnym i saczy. Przesacz odparowuje sie silnie, 5 traktuje octanem etylu i ponownie odparowuje.Po dodaniu mieszaniny eteru etylowego i eteru naftowego pozostawia sie sól do krystalizacji w temperaturze —20°C. Nastepnie saczy sie, a pozo¬ stalosc przemywa mieszanina eteru etylowego i 10 eteru naftowego. Maleinian zwiazku wymienionego w tytule topnieje w temperaturze 85—90°C.Przyklad V. 2-trójfluorometylosulfonylo-l1- -/4-P-oleiloksyetylo-l-piperazynylo/-dwubenzo .[b, f] [1, 4] oksazepina. 15 Ig trójfluorometylosulfonylo-ll-/4-P-hydroksy- etylo-l-piperazynylo/-dwubenzo [b, f] {1, 4] oksa¬ zepiny, wytworzonej sposobem analogicznym do opisanego w przykladzie I, rozpuszcza sie w 20 ml absolutnej pirydyny, roztwór zadaje 1,5 g chlorku 20 kwasu oleinowego i pozostawia przez noc. Mie¬ szanine reakcyjna odparowuje sie silnie pod obni¬ zonym cisnieniem, a pozostalosc traktuje woda.Mieszanine reakcyjna alkalizuje sie lugiem sodo¬ wym, ekstrahuje eterem, faze eterowa przemywa 25 kilkakrotnie woda, suszy nad siarczanem sodowym, oczyszcza weglem aktywnym i odparowuje. Jako pozostalosc otrzymuje sie 2-trójfluorometylosulfo¬ nylo-l1-/4-p-oleiloksyetylo-1-piperazynylo/-dwuben- zo [b, f] i[l, *4] oksazepine w postaci zóltawego, nie u krystalizujacego oleju.Chromatogram cienkowarstwowy: a) stosujac jako srodek rozwijajacy mieszanine chloroformu, cykloheksanu i dwuetyloaminy /5:4:1/ oraz odczynnik Dragendorffa, uzyskuje 35 sie\wartosc Rf=0,88, b) stosujac ja^o srodek rozwijajacy mieszanine chloroformu, metanolu i octanu etylowego /8:1:1/ oraz odczynnik Dragendorffa, uzyskuje sie wartosc Rf=l,ll. 40 Postepujac w sposób opisany w przykladzie I z zastosowaniem odpowiednich produktów wyjscio¬ wych otrzymuje sie nastepujace zwiazki o wzorze 1. * 2-trójfluorometylosulfonylo-ll-[4/p-izobutyrylo- ksyetylo/-piperazynylo-l]-dwubenzo [b, f] [1, 4] 45 oksazepina, której szczawian topnieje w tempera¬ turze 213—216i°C, 2-trójfluorometylosulfonylo-ll- -[4-/p-pentanoiloksyetylo/-piperazynylo-l]-dwuben- zo i[b, f] [1, 4] oksazepina, której szczawian topnieje w temperaturze 209—213°C, 2-trójfluorometylosul- 50 fonylo-1 l-^-yp-izowaleryloksyetyloZ-piperazynylo- -l]-dwubenzo [b, f] [1, 4] oksazepina, której szcza¬ wian topnieje w temperaturze 206—210-°C, 2-trój- fluorometylosulfonylo-ll-[4-/p-2-metylobutyryloksy- etylo/-piperazynylo-l-dwubenzo [b, f] [1, 4] oksaze- 55 pina, której szczawian topnieje w temperaturze 205—209°C, 2-trójfluorometylosulfonylo-ll-[4-/p-pi- waloiloksyetylo/-piperazynylo-l]-dwubenzo [b, f] [1, 4] oksazepina, o temperaturze topnienia 87—92°C, 2-trójfluorometylosulfonylo-l 1 -[4-/(3-heksanoiloksy- 60 etylo/-piperazynylo-l]-dwubenzo [b, f] »[1, 4] oksa¬ zepina, której szczawian topnieje w temperaturze 205—209|°C, 2-trójfluorometylosulfonylo-1144-/p-4- -metylopentanoiloksyetylo/-piperazynylo-l]-dwu- benzo [b, f] [1, 4] oksazepina, której szczawian top- 65 nieje w temperaturze 207—2ia°C.82 244 Tablica chromatogramów cienkowarstwowych /warstwa: zel krzemionkowy SL 245 Antec/ 10 Przy¬ klad 1 I II III ¦, IV Rozpuszczalnik rozwijajacy 2 a) chloroform/metanol/dwu- etyloamina /8+1+1/ b) chloroform/metanol/kwas octowy lodowaty /8+1+1/ c) octan etylu/kwas octowy lodowaty/woda /5+2+2/ a) chloroform/cykloheksan/dwu- etyloamina /5+4+1/ b) chloroform/metanol/kwas octowy lodowaty /8+1 + 1/ a) chloroform/cykloheksan/dwu- etyloamina /5+4+1/ b) chloroform/metanol/kwas octowy lodowaty /8+1+1/ c) octan etylu/kwas octowy lodowaty/woda /5+2+B/ a) chloroform/cykloheksan/dwu- etyloamina/5+4+1/ b) chlorofornWmetanol/kwas octowy lodowaty /8+1+1/ Odczynnik wykrywajacy 3 odczynnik Dragendorffa odczynnik Dragendorffa odczynnik Dragendorffa odczynnik Dragendorffa Wartosc 1 Rf 4 0,84 0,79 0,93 0,76 0,91 0,63 0,68 1 0,87 0,64 0,82 | PL PL
Claims (5)
1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych dwubenzo i[b, f] [1, 4] oksazepin o wzorze 1, w którym A oznacza rodnik alkilenowy o prostym lub rozgalezionym lancuchu zawierajacym 1—3 atomów wegla, a Rr oznacza nasycony lub nienasycony rodnik alifa¬ tyczny o prostym lub rozgalezionym lancuchu za¬ wierajacym 3—18 atomów wegla oraz ich soli ad¬ dycyjnych z kwasami, znamienny tym, ze zwiazki o wzorze 2, w którym A ma wyzej podane zna¬ czenie, a X oznacza grupe hydroksylowa, grupe o wzorze —OMe, w którym Me oznacza atom me¬ talu, albo oznacza reaktywna grupe dajaca sie od- szczepiac, poddaje sie reakcji ze zwiazkami o wzo¬ rze 3, w którym Rj ma wyzej podane znaczenie, ewentualnie z ich solami, wzglednie reaktywnymi pochodnymi i otrzymane zwiazki o wzorze 1 ewentualnie przeprowadza sie w sole.
2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 2-trójfluorometylosul- fonylo-11-/4-j5-heptanoiloksyetylo-1 -piperazynylo/- -dwubenzo [b, f] (1, 4] oksazepiny oraz jej soli, 2-trójfluorometylosulfonylo-ll-/4-|3-hydroksyetylo- -l-piperazynyloZ-dwubenzo [b, f] [1, 4] oksazepine poddaje sie reakcji z chlorkiem kwasu enantowe- go, a otrzymana 2-trójfluorometylosulfonylo-ll-/4- -p-heptanoiloksyetylo-1-piperazynylo/-dwubenzo [b, f] i[l, 4] oksazepine ewentualnie przeprowadza w sole.
3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 39 50 60 w przypadku wytwarzania 2-trójfluorometylosulfo- nylo-ll-/4-0-tetradekanoiloksyetylo-l-piperazyny- lo/-dwu'benzo [b, f] [1, 4] oksazepiny oraz jej soli, 2-trójfluorometylosulfonylo-ll-/4^p-hydroksyetylo- -1-piperazynylo/-dwubenzo [b, f] [1, 4] oksazepine poddaje sie reakcji z chlorkiem kwasu mirysty no¬ wego, a otrzymana 2-trójfluorometylosulfonylo-ll- -/4^P-tetradekanoiloksyetylo-l-piperazynylo/-dwu- benzo [b, f] i[l, 4] oksazepine ewentualnie przepro¬ wadza w sole.
4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 2-trójfluorometylosulfo- nylo-11 -/4-P-butanoiloksyetylo-l-piperazynylo/- -dwubenzo [b, f] [1, 4] oksazepiny oraz jej soli, 2-trójfluorometylosulfonylo-11 -/4-P-hydroksyetylo- -l-piperazynylo/-dwubenzo [b, f] i[l, 4] oksazepine poddaje sie reakcji z chlorkiem kwasu maslowego, a otrzymana 2-trójfluorometylosulfonylo-ll-/4^p- -butanoiloksyetylo-l-piperazynylo/-dwubenzo [b, f] [1, 4] oksazepine ewentualnie przeprowadza w sole.
5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 2-trójfluorometylosul- fonylo-ll^-P-dekanoiloksyetylo-1-piperazynylo/- -dwubenzo [b, f] [1, 4] oksazepiny oTaz jej soli, 2-trójfluorometylosulfonylo-ll-/4-p-hydroksyetylo- -1-piperazynylo/-dwubenzo [b, f] [1, 4] oksazepine poddaje sie reakcji z chlorkiem kwasu kapryno- wego, a otrzymana 2-trójfluorometylosulfonylo-ll- -/4-P-dekanoiloksyetylo-l-piperazynylo/-dwubenzo [b, f] [1, 4] oksazepine ewentualnie przeprowadza w sole.82 244 r^ Yj-a-o-co-r, |W N=0 10 11 S02CF3 WZÓR 1 kT^Kj-a-x F^-COOH WZÓR 382 244 S02CF3 HN N-A-OH \ / WZCR5 .NH-CO S02CF3 N02 /%^SCH •o- WZC5R782 244 /^/SCCL CX°' -NCO NH-C(X\^/SCE -o- WZC5R CZYTELNIA Urzedu Potentc»wego Bltk 432/76 r. 110 egz. A4 Cena 10 zl PL PL
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH1192270A CH549593A (de) | 1970-08-06 | 1970-08-06 | Verfahren zur herstellung neuer dibenzoxazepine. |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL82244B1 true PL82244B1 (en) | 1975-10-31 |
Family
ID=4378194
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1971149831A PL82244B1 (en) | 1970-08-06 | 1971-08-04 | Dibenzo(bf) (1,4) oxazepines - as neuroleptic and anti emetic agents[CH549593A] |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| AT (1) | AT325619B (pl) |
| CH (3) | CH549593A (pl) |
| PL (1) | PL82244B1 (pl) |
| SU (3) | SU451246A3 (pl) |
| ZA (1) | ZA715245B (pl) |
-
1970
- 1970-08-06 CH CH1192270A patent/CH549593A/de not_active IP Right Cessation
- 1970-08-06 CH CH1541672A patent/CH544768A/de not_active IP Right Cessation
- 1970-08-06 CH CH1541572A patent/CH544767A/de not_active IP Right Cessation
-
1971
- 1971-08-04 SU SU1850485A patent/SU451246A3/ru active
- 1971-08-04 SU SU1850487A patent/SU450411A3/ru active
- 1971-08-04 PL PL1971149831A patent/PL82244B1/pl unknown
- 1971-08-04 SU SU1690481A patent/SU461501A3/ru active
- 1971-08-05 AT AT687071A patent/AT325619B/de not_active IP Right Cessation
- 1971-08-06 ZA ZA715245A patent/ZA715245B/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CH549593A (de) | 1974-05-31 |
| AT325619B (de) | 1975-10-27 |
| ZA715245B (en) | 1973-03-28 |
| SU450411A3 (ru) | 1974-11-15 |
| SU461501A3 (ru) | 1975-02-25 |
| ATA687071A (de) | 1975-01-15 |
| SU451246A3 (ru) | 1974-11-25 |
| CH544768A (de) | 1973-11-30 |
| CH544767A (de) | 1974-01-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AT396685B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen 1,4-disubstituierten piperazinderivaten | |
| US3919290A (en) | Substituted 14-desoxy-mutilins | |
| US2852510A (en) | Heterocyclic compounds and process for producing same | |
| DE2828529A1 (de) | Neue 5-phenylpyrazol-derivate, verfahren zu deren herstellung und arzneimittel | |
| US3810896A (en) | Flavonyloxyalkyl-piperazine compounds | |
| DE1910302A1 (de) | Heterocyclische Verbindungen,ihre Salze,Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneipraeparaten | |
| DE1620508A1 (de) | Verfahren zur Herstellung neuer 4,5,6,7-Tetrahydrothiazolo-[5,4-c]-pyridine | |
| DE1037461B (de) | Verfahren zur Herstellung von Phenthiazinderivaten | |
| KR830000026B1 (ko) | 트리사이클릭 오르토-융합된 헤테로사이클릭 화합물의 제조방법 | |
| US3227715A (en) | Benzisothiazolones | |
| US4377576A (en) | 5-(Heterocyclic amino-propionyl)-5,10-dihydro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ones | |
| US3997540A (en) | O [(O-piperazinocarbonyl-phenyl)-thio]-benzoates | |
| US2694705A (en) | Nx c c ox a a | |
| US2507408A (en) | 1-alkylsulfonyl-4-alkyl piperazines | |
| PL94634B1 (pl) | Sposob wytwarzania nowych arylopiperazynowych pochodnych adeniny | |
| US3006916A (en) | W-dialkylaminoalkyl | |
| PL90661B1 (pl) | ||
| PL82244B1 (en) | Dibenzo(bf) (1,4) oxazepines - as neuroleptic and anti emetic agents[CH549593A] | |
| CA1154015A (en) | Tetrahydroquinoline derivatives, a process for their preparation, their use, and pharmaceutical formulations containing them | |
| US3073826A (en) | 3-pyrrolidylmethyl-4-quinazolones | |
| PL141127B1 (en) | Method of obtaining bis-/piperazinylo or homopiperazinylo/-alkanes | |
| JPS6129342B2 (pl) | ||
| EP0360784B1 (de) | Thienyloxy-alkylamin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
| US3325501A (en) | 9-[piperidylidene(4')]-1-aza-thiaxanthene-10-oxides and derivatives | |
| CH625217A5 (pl) |