SU440830A1 - - Google Patents

Description

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ПРЕГНАНА --СнСН в которой Ri имеет указанное значение, и Превращают последние под действием солей двухвалентной ртути и опирта или карбоновой кислоты в целевые соединени . В качестве 17р-окси-17 а-этинилстероидов могут употребл тьс  соединени  общей частичной формулы 4 С-CsCH где Ri имеет указанное значение, А представл ет собой группы в которых Rs - атом водорода или метильна  группа, R4 -и Re - атом водорода, алкильна  или ацильна  группа, Rs - алкильна  или ацильна  группа. В качестве углеводородных радикалов Ra используют лреимущественно низ1шие алкильные радикалы с 1--4 атомами углерода, которые в случае необходимости могут замещатьс  фенильным радикалом, например R2 может представл ть собой этильный,  -пропильный, н-бутильный или бензильиый остаток. В качестве ацильных радикалов R2 примен ют преимущественно радикалы карбоновых кислот с 1--8 атома-ми углерода: формиль5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 ный, ацетильный, гексаноильный или бензоильный . Дл  реализации способа особенно пригодны спирты - метанол, этанол или бензиловый спирт и кислоты - муравьина  и уксусна . Предлагаемый Опособ  вл етс  двухстадийным . В первой стадии 17р-окси-17а-эти1нилстероид формулы 2 переводитс  при помощи хлористого тионила в присутствии основани  в сульфитный эфир общей формулы 3. В качестве оснований дл  реализации первой стадии способа примен ютс  органические основани , используемые как основные катализаторы дл  реакций этерификации с хлорангидридами карбоновой кислоты. Особенно подход щими основани ми  вл ютс  пиридин, коллидин, лутидии, хинолин или хииальдин. Органическое основание может еще дополнительно разбавл тьс  органическими растворител ми , например хлористым метиленом, хлороформом, этиленхлоридом, диоксаном, тетрагидрофурапом, бензолом, толуолом, диметилформамидом или диметилсульфоксидом. Дл  получени  высоких выходов сульфитных эфиров формулы 3 необходимо проводить реакцию преимущественпо при «изкой температуре , например ниже 0°С. Очень хорощие выходы сульфитного эфира (получают, если реакцию провод т при температуре между -20 и -80°С. Во второй стадии способа сульфитные эфиры формулы 3 реагируют в пр.исутств«и солей ртути (II) со спиртами или карбоновыми кислотами. К реакционной смеси .в качестве разбавителей можно еще дополнительно добавл ть растворители. Подход щими растворител ми  вл ютс , Например, пол рные апротонные растворители, как диметилформамид, Диметилацетамид , диметилсульфоксид, диоксан или тетрагидрофура-н. В качестве ртути (II) дл  второй стадии способа используютс , в частности, соли ртути (II) и органических карбоновых кислот; формиат ртути или ацетат ртути. Если дл  второй стадии реакции примен ют карбоновые кислоты, то соли ртути можно получать Е результате осуществлени  реакции окиси ртути с примен емыми карбоновымп кислотами . Вторую стадию способа можно осуществл ть при комнатной «ли повышенной температуре , преимущественно при температуре реакции от О до 100°С. Ход реакции второй стадии способа  вл етс  неожиданным. Во врем  процесса 17р-гидроксильна  группа и 17абокова  щепь сульфитных эфиров формулы 3 в ходе превращени  претерпевают инверсию и образуютс  требуемые производные прегнана с Р- боковой цепью.- Так как при помощи предлагаемого способа из 17-оксоандростанов и 17-оксоэстранов можно получать легко реализуемым технически трехступенчатым синтезом производные прегнана , то этот способ  вл етс  ценным вкладом в полный синтез соединений р да прегнана.

Пример 1. 40 г 17р-окси-17а-этинил-4андростен-3-она раствор ют в 400 мл хлористого метилена и 1500 мл пиридина. Охлаждают раствор до -вО°С и медленно прикапывают 40 мл хлористого тиоиила. Через 1 час при -60°С продукт реакции осаждают в воде и затем поглощают в хлористом метилене. Органическую фазу промывают по очереди разбавленной сол ной кислотой, водой, водным раствором бикарбоната «атри  и водой, сушат при помощи сульфата патри  и сгущают в вакууме досуха. Остаток растирают и 1 час экстрагируют 1 л уксусного эфира при нагревании. Суспензию охлаждают, осадок отфильтровывают, перекристаллизовывают из этанола и получают 36 г сульфата бис- (3оксо-17а-этинил-4-андростен-17р-ила ) с т. пл. 203-204 0 (с разложением).

Вычислено, %: С 75,17; Н 8,11; О 11,93, S 4,79.

Найдено, %: С 74,78; Н 8,03; О 12,26; S 4,91.

УФ-;поглощение: 241 32400 (метанол).

Пример 2. 2 г Зр-а1цетокси-18-метил-17аэтинил-бр , 19-циклоандростан-17р-ола (т. пл. 140-142°С) раствор ют в 40 мл хлористого метилена и 40 мл пиридина и разбавл ют при 2 мл хлористого тионила. Через 30 мин лри осаждают продукт реакции в воде и.поглощают хлористым метиленом. Раствор промывают водой, сушат над сульфатом натри  и упаривают в вакууме досуха. Остаток от упаривани  подвергают хроматографированию на 100 г силикагел  и после градиентного про влени  посредством гексана/25% уксусного эфира получают 1,79 г сульфита бис (Зр-ацетокси-18-метил-17а-этинил-5р, 19-циклоандроста -17р-ила ). После кристаллизации из гексана/ацетона соединение плавитс  при 178-179°С (с разложением).

Вычислено, %: С 73,61; Н 8,09; О 14,30; S 4,08.

Найдено, %: С 73,30; Н 8,13; О 14,12; S 4,28.

УФ-поглощение: отсутствует характерна  св зь.

Пример 3. В 50 мл абсолют1ного тетрагидрофурана и 250 мл пиридина раствор ют 5 г 17р-окси-17а-этинил-4-эстрен-3-она и при смешивают с 5 мл хлористого тионила. Через 1 час при продукт реакции осаждают в лед ной воде и поглощают хлоритым метиленом. Промывают органическую })азу водой, затем сушат ее над сульфатом натри  и растворитель упаривают в вакууме. Полученный остаток подвергают хроматографировани ю на 200 г силикагел . После градиентного про влени  посредством гексана/ 25% уксусного эфира и кристаллизации из уксусного эфира получают 1,2 г сульфата б«с-(3-оксо-17а - этинил-4-эстрен-17р-ила) с т. пл. 188-1890°С (с разложением).

Вычислено, %: С 74,70; Н 7,85; О 12,46; S 4,99.

Найдено, %: С 74,52; Н 7,82; О 12,39; S 4,88.

УФ-поглощение: 240 35700 (метанол).

Пример 4. 20 г 17р-окси-18-метил-17аэтинил-4-эстрен-З-она поглощают 200 мл хлористого метилена и 750 мл пиридина и раствор охлаждают до -70°С. В течение 30 мин в него прикапывают 20 мл хлористого тионила . Через 90 мин при -70°С продукт реакции осаждают лед  ой водой и поглощают хлористым метиленом, промывают органическую фазу по очереди разбавленной сол ной кислотой , водой, водным раствором бикарбоната натри  и водой, сушат над сульфатом натри  и концентрируют в вакууме досуха. Остаток после упаривани  подвергают хроматографированию на силикагеле. После градиентного про влени  посредством гексана/30% уксусного эфира получают 15 г сульфата бмс-(3-оксо18-метил-17а-этинил-4-эстрен-17р-ила ).

Кристаллизацию ведут из диизопропилового эфира/хлористого метилена; т. пл. 163- 164°С (с разложением).

После кристаллизации из этанола т. пл. 156-157°С (с разложением).

Вычислено %: С 75,17; Н 8,11; О 11,93; S 4,79.

Найдено, %: С 74,96; Н 8,29; О 12,30; S 6,06.

УФ-поглощение: 240 26900 (метанол).

Пример 5. 6 г 3-ацетокси-17а-этинил-1,3,5 (10)-эстратриен-17р-ола смешивают с 225 мл пиридина и 60 мл хлористого метилена при и с 6 мл хлористого тионила. Через 1 час при -70°С продукт реакции осаждают лед ной водой. Промывают раствор по очереди разбавленной сол ной кислотой, водой, водным раствором бикарбоната натри  и водой , сушат над сульфатом натри  и сгущают в вакууме досуха. После перекристаллизации из этанола получают 3,5 г сульфита быс-(3ацетокси-17а - этинил-1,3,5 (10) - эстратриен17р-ила ) с т. пл. 1-84-185°С.

Вычислено, %: С 73,10; Н 6,97; О 15,49; S 4,44.

Найдено, %: С 72,93; Н 6.99; О 15,50; S 4,68.

УФ-поглощение: 26 1570, .275 1540 (метанол ).

Пример 6. 670 мг сульфита бис- (3-оксо17а-этинил-4-андростен-17р-ила ) раствор ют в 350 мл метанола и раствор при комнатной температуре смешивают с 3 мл воды и 638 мг ацетата ртути (П). Через 16 час при комнатной температуре осаждают ртуть при помощи водного раствора сульфида натри , фильтруют образовавшийс  сульфид ртути через целиты и раствор ют продукт реакции в хлористом метилене. Органическую фазу трижды промывают водой, сушат над сульфатом натри  и сгущают в вакууме. После кристаллизации остатка от упаривани  из гексана/аце