SU1209032A3

SU1209032A3 - Способ получени тилозиновых производных

Info

Publication number: SU1209032A3
Application number: SU833622804A
Authority: SU
Inventors: Умезава Хамао; Умезава Сумие; Цутия Цутому; Такеути Томие; Танака Акихиро; Ивамото Хиденори; Сакамото Суити
Original assignee: Зайдан Ходзин Бисейбутсу Кагаку Кенкиу Кай (Фирма)
Priority date: 1981-11-30
Filing date: 1983-07-20
Publication date: 1986-01-30
Also published as: JPS5896096A; ES8405025A1; JPS6316394B2; ES520906A0

Description

Изобретение относитс к способу получени новьк тилозиновых производных общей формулы

К1Я2№

0

(1)

где R, и Rg - низший алкил,

обладающий высокоэффективным противогрибковым действием.

Цель изобретени - ползгчение новых тилозиновых производных высокоэффективных антибиотиков, обладающих большей противогрибковой активностью , чем природньй аналог тило- зин.

Пример 1. 19-декарбонш1-245, .25 4 -дидеокси-22-диметш1аминомикамино- зилтилонолид.

В 1,3 мл безводного ацетонитри- ла раствор ют 63,6 мг 19-декарбо5 (м.д.) Водо- Форма родное число

1,83 3 S

0

5

а

,4-дидеокси-22-иодомикамино- зилтилонолида, а затем в этот раствор добавл ют 0,24 мл приблизительно 4 М диметиламиноацетонитрильного раствора; После герметизации сосуда и вьщержки смеси при 80 С в течение 30 мин в нее дополнительно добавл ют 0,24 мл указанного раствора и конечную смесь вьщерживают при повышенной температуре в течение еще 30 мин. После отгонки под пониженным давлением растворител полученный таким образом остаток раствор ют в хлороформе и хлороформовый раствор промьшают насьпценным водным раствором бикарбоната натри , а затем насыщенным водным раствором сульфата натри , а после сушки раствора безводным сульфатом натри из него отгон ют растворитель. Остаток очищают в колонке с силикагелем с использованием растворительной системы хло- роформ/метанол/28%-ньш водный раствор аммиака в соотношении 25:1:0,1, в результате чего получают 47,8 мг (выход 86%) 19-декарбонил-22,4 -дидеок- си-22-диметш1аминомикаминозш1тилоно- лида.

ЯМР (CDClg)

I (Гц)

Н2|(12-СН5)

ИК ;(бромистый калий) () :

2980 2950 1730 1680 1595

-сн,

-сн;

-соос о

-с с-с сБесцветное аморфное твердое вещество (после повторного осаждени из смеси ацетона с н-гексаном)

Вычислено, %: С б б,18; Н 9,72; N 4,82.

22-Ше,

,2

10,11

11,10

7,5

16,0 16,0

H,

H

/5

(О

Ни

C,,H,,N,0,

Найдено, %: С 65,94; Н 9,43; N 4,60. /oi/л + 74° (с - 1,0, хлороформ)

УФ 283 нм (е - 22 000).

Пример 2. 19-декарбонил- -22,4 -дидеокси-22-диизобутиламино- микаминозилтилополид. В 1 ,6 мл безводного ацетонитри- ла раствор ют 78,5 мг 19-декарбонил- -2 2,4-дидеокси-22-иодомикаминозш1- тилонолида и после добавлени в при-

готовленный раствор 76 мг диизобу- тиламина смесь вьщерживают при 80 С в течение 2 дней. После отгонки под пониженным давлением растворител остаток раствор ют в 4 мл хлороформа и хлороформовый раствор промьшают 2 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натри , а затем водой и после сушки над безводным сульфатом «атри растворитель отгон ют.

(, (м.д.)

Пример- но 0,8

6

1

4,721

6,331

7,401

ИК (бромистый калий)(см)

2980 2950 1730 1680 1595

-СНз -СНу .-coo c o

-c c-c cВычислено , %: С 68,64; Н 10,31, 4,21

CjjHjgNzO,

Найдено, %: С 68,52; Н 10,21; 4,33.

IV. ГУ Ч- 55° (с - 1,0, хлороформ)

y Z«° 285 нм (23 000)

S (м.д.) Водород- Форма ное число

090324

Далее остаток очищают в колонке с силикагелем с использованием раст ворительной системы хлороформ (метанол ) 28%-ный водный раствор аммиа- J ка в соотношении 25:1:0,1, в результате чего получают 59,5 мг (выход 76%) 19-дeкapбoнил-22,4 -дидeoкcи- -22-диизoбyтшIaмш oмшcaминoзилти- лoнoлидa

ЯМР (CDC1,)

10

7,5

I (Гц)

-N CH2CH(CH,) Me (21)

З-Ше Н,

10,11 16

11,10 16

15

Н,

Пример 3.19-декарбонил- -22,4 -дидеокси-22-пиперидиномик,-- аминозилтштонолид.

.г,

в соответствии с процедурой, ана- логичной изложенной в примере 2, с использованием 82,5 мг 19-декарбо- нил-22,4 -дидеокси-22-иодомикаминог зилтилонолида и. 52,3 мг пиперидина получают 70,7 мг Гвыход 92%) 19 - декарбонил - 22,4 - дидеокси - 22 - пиперидиномикаминозилтилоно- лида. . ЯМР (СБСеО

I (Гц)

Me (21)

4,25 4,78

d l ,2 7,5

m

Н

15

6,30 I

7,40 1

Ш (бромистый калий). (см,):

ч:н,-сн ,-соо с о

-с с-с сБесцветное твердое вещество.

Вычислено, %: С 67,71; Н 9,74; 4,51.

,,N,0,,

Найдено, %: С 67,65; Н 9,,62; 4,66.

/o(,/3j + 42°. (с - 1 ,0, .хлороформ)

S (м.д.) Водо- родное число 1,833

2,20 3

Ж (бромистыйкалий (см ) : 2980-СН,

2950, -СНг1730-СОО1680 С 0

1600-С С-С С- .

Бесцветное твердое вещество. Вычислено, %: с 68,49; Н 9,94;

4,32

. C,,Hi5N.,07

Найдено, %: С 68,27; Н 9,83;

4,51

/ / +77°Хс - 1 ,0, хлороформ) УФ л ГпГ 284 нм , ( е 25000)

md КС

S (м.д.) Водород- Форма

ное число 1,83 3 3

16

Н

10

УФ . 284 нм (Е 25000) Пример 4. 19-ДeкapбoншI- -22,4 -дидeoкcи-22- (Т-метилцикло- гексиламин -мккаминЬзШ1Тилонолид .

В соответствии с процедурой,аналогичной изложенной в примере 2, с использованием 84 мг 19-декарбонш1 -22,4 -дидеокси-22-иодомикамино- зилтилонолида и 72 мг N-метилцикло- гексиламина получают 77,7 мг fвыход 92%j 19-декарбонш1-22,4 -дидеокси- -22.- (N-мeтилциклoгeкcшIaмин)-мик- аминозилтилонолида. ЯМР (СВС1з)

КГц)

40

Пример 5. 19-Декарбонш1- 22,4 -дидеокси-22-(N-метилбензил- амин -микаминозилтилонолид.

В соответствии с процедурой, аналогичной изложенной в примере 2, с использованием 94,3 мг 19-де- карбонил-22,4 -дидеокси-22-иодо- микаминозилтилонолида и 86 мг N-метилбензиламина получают 81 мг (выход 87%) 19-декарбонил-22,4 -дидеокси-22- (N-метилбензиламино) -мик- аминозилтилонолида. ЯМР (CDClj)

I (Гц) Ме(21)

6 1 1 1

5

ИК (бромистый калий) (): 2980-СН,

2950-СНг1730-СОО1680;;с о

1595-С С-С СБесцветное твердое вещество. Вычислено, %: С 69,48; Н 9,21, 4,26.

C gHeoNz

Найдено, %: С 69,20; Н 9,11; 4,32.

/oi/ J, +32 (с - I ,0, хлороформ)

УФ ).

284 им ( 26 Оии;

П р и м е р 6. 19-Декарбонил-4 - -деоксимикаминозилтилонолид.

В 8,6мл безводного бензола раствор ют 344 мг 4 -деоксимикаминозил- тилонолида и после диспергировани в раствор в .токе азота хлор-трис- -(трифенилфосин) роди , суспензию выдерживают при в течение 12 ч с перемешиванием. Реакционную смесь профильтровьшают и фильтрат подвергают трехкратной экстракционной

S (м.д.) Водород- Форма ное число

3 6 1

Ме Ph-CHf

NMe,

8

-ТЧd 2

7,5

m

к

d 10,11 16

Me

РП-ШО.

,

обработке с использованием каждый раз по 9 мл 1 Н. сол ной кислоты, после чего водный слой подщелачивают добавлением в него 10%-ного водного раствора гидрата окиси натри и подвергают трехкратной экстракционной обработке с использованием каждый раз по 10 мл хлороформа. Хлороформные соли объедин ют между

собой, трижды промывают с использованием каждьш раз по 10 мл хлороформа . Хлороформные соли объедин ют между собой. Трижды промьшают с использованием каждый раз по 10 мл

насыщенного водного раствора суль- , фата натри и после сулгки над безводным сульфатом натри отгон ют растворитель . Полученный остаток очищают обработкой в колонке с использованием растворительной системы из хлороформа и метанола в соотношении 10:1, в результате чего получают 166,1 мг (выход 51%) 19-декарбонил- -4 -деоксимикаминозилтилонолида .( перекристаллизаци из смеси ацетона с н-гексаном). ЯМР (CDC1,)

I (Гц)

l ,2

N Me,

Н„

d 10,1 1 16,0 Н,(, d 11,10 16,0 Н„

Альдегидный протон в исходном МЭ

иале утер н.

ИК (бромистый калий) (см ):

2970-СН,

2940-СН -1700-СОО1675 С 0

1590-с сч: сБесцветные призматические крисллы т.пл. 181-183° С

Вычислено, %: С 63,0; Н 9,34; 2,45.

Найдено, %: С 62,93; Н 9,14; 2,34

.

УФ Я

г.

D

хето но Make

+ 35 (с - 1,0, хлороформ) 282 нм (е 23 000)

П р и м е р 7. 19-Декарбонил- -22 , 4 -дидеокси-22-иодомшсаминозш1- тилрнолид.

В 4,4мл безводного пиридина раствор ют 88,7 мг I9-декарбонил-4 -де- оксимикаминозилтилонолида, полученного в примере 6, в приготовленный раствор добавл ют 92,2 мг трифенил- фосфина и после добавлени дополнительно 91,3 мг иода в четыреххлорис том углероде с одновременным перемеJ (м.д.) Водород- Форма

ное число 1,83 3 S

6 1 1 1 1 1

Ж (бромистыйкалий) (см : 2970-СН,

2940-CHj1710-СОО1680 С 0

1590-С С-С СБесцветные иглообразные кристалт .пл. 209-2Ю С.

Вьлислено, %: С 54,30, Н 7,50; 2,11; i 19,12 .

20903210.

шиванием и охлаждением льдом, смесь перемешивают в течение 90 мин в , услови х охлаждени льдом. После прекращени реакции добавлением в реакционную смесь 0,06 мл метанола из нее отгон ют растворитель пиридин был удален неоднократной азео- тропной перегонкой совместно с толуолом ) . Полученный остаток раствор jQ ют в хлороформе, отфильтровьшают нерастворившийс материал, хлоро- формовый слой один раз промьшают насыщенным водным раствором бикарбоната натри , 0,1 М водным раст ,5 вором тиосульфата натри , а затем насыщенным водным раствором суль- фата натри и высушивают над безводным сульфатом натри с последуюг- щей отгонкой растворител . Остаток

2Q очищают хроматографической обработкой в колонке с использованием рас.т- ворительной системы из хлороформа и метанола, в результате чего получают 94,4 мг (выход 89%) 19-де25 карбонил-22,4-дидеокси-22-иодоми- каминозилтилонолида (перекристаллизаци из смеси ацетона с н-гек- саном ЯМР (CDC1,)

I (Гц)

Нг, (12-CH,)

З - NMe,

d l ,2

7.5

ш

Н

(5

13,14 10,0 10,11 16,0

Н,

Н

10

d 11 , О

16,0

C,oH,NO,I

Найдено, %: С 54,58, Н 7,51; N 2,31; I 19,25

форм).

/. + 97 (с - 1,0, хлороУФ- 282 нм . (е 24 000)

Антимикробна активность (М1С) 51 тилозиновых производных изобретени проиллюстрирована таблицей

11,120903212

Минимальна ингибирующа концентраци М1С ( Ч /мл)

Е. coli NIHJ

Kleh pneumoniae PCI 602

Sal.enteritidis 1891

B.subtilis A TCC 6633

B.cereus

Staph. epidermidis

IID 866

Составитель 10. Белоусов

Редактор Н.Киштулинец Техред А,Кизсемезей Корректор О,Лугова ,

Заказ 309/61Тираж 343 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР

по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж-35, Раушска наб., д. 4/5

Филиал ШШ Патент, г.Ужгород, ул.Проектна ,4

100

25

0,78 0,78

1,56

Claims

1. СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ТИЛ03ИНОВЫХ ПРОИЗВОДНЫХ общей формулы где R( и R _г - низший алкил, отличающийся тем, что, 4' -деоксимикаминозилтилонолид подвергают взаимодействию с хлортрис . (трифенилфосфин) родием в бензоле при 80 °C в инертной атмосфере в течение 12 ч для получения 19-декарбонил-4 ^-деоксимикаминозилтилонолида, йодируют последний для получения соединения 19-декарбонил-22,4^/-деокси-22-йодомикаминозилтилонолида, осуществляют взаимодействие полученного продукта с соединением RjR^NH, где R_l( и Rj, имеют указанные значения.