SK9942002A3

SK9942002A3 - Linezolid-crystal form ii

Info

Publication number: SK9942002A3
Application number: SK994-2002A
Authority: SK
Inventors: Michael S Bergren
Original assignee: Upjohn Co
Priority date: 2000-02-02
Filing date: 2001-01-29
Publication date: 2002-11-06
Also published as: EE200200420A; CZ20022635A3; NO20065836L; BR0107667A; KR100864745B1; NO323459B1; PL356433A1; CA2395603A1; PE20011086A1; NO20023654L; SK287025B6; KR20070087178A; SI1255754T1; NZ520541A; WO2001057035A1; EE05197B1; AR027261A1; TWI297687B; HK1051196A1; PT1255754E

Description

Linezolid - kryštalická forma II ľf³ 777-2 ot>2.

Oblasť techniky

Vynález sa týka novej kryštalickej formy už známej zlúčeniny, ktorou je linezolid farmaceutický užitočný ako antibakteriálne činidlo.

Doterajší stav techniky

USA Patent 5688792 uvádza antibakteriálne činidlo linezolid spolu s postupom jeho prípravy. V príklade 5 sa uvádza, že vyrobený linezolid má teplotu topenia v rozmedzí

18.1,5 °C až 182,5 °C.

Existuje celý rad ďalších odkazov na postupy prípravy linezolidu. J. Med. Chem., 39(3), 673-9 (1996) uvádza, že linezolid bol „rekryštalizovaný zetylacetátu a hexánov... ako biele kryštály, s teplotou topenia 181,5 až 182,5 °C.“ Uvádza tiež nasledujúce hodnoty IR spektra „3284, 3092, 1753,1728, 1649, 1565, 1519, 1447, 1435“.

Tetrahedron Lett., 40(26), 4855 (1999) uvádza linezolid a postup jeho prípravy. Napriek tomu tento dokument neuvádza teplotu topenia ani IR spektrum takto pripraveného linezolidu.

USA Patent 5837870 (medzinárodne zverejnená prihláška vynálezu WO97/37980, ktorá odpovedá PCT/US97/03458), popisuje spôsob prípravy linezolidu. Linezolid je opísaný v príklade 18, ktorý ale neuvádza teplotu topenia alebo IR spektrum pripraveného linezolidu.

Medzinárodne zverejnená prihláška vynálezu WO99/24393, ktorá odpovedá PCT/US98/20934 uvádza spôsob prípravy linezolidu. Linezolid je opísaný v príkladoch 8, 9 a 12, ktoré neuvádzajú teploty topenia alebo IR spektra pripraveného linezolidu.

Forma linezolidu použitého v klinických testoch pri podaní NDA je Forma II.

Podstata vynálezu

Uvedený je (S)-N-[[3-[3-fluór-4-(4-morfolinyl)fenyl]-2-oxo5-oxazolidinyl]metyl]acetamid, kryštalická „Forma II“ s práškovým X-rontgenovým difrakčným spektrom;

d-vzdialenosť (x 1O'¹⁰ m)	Uhol dva-teta (°)	Relatívna intenzita (%)
12,44	7,10	2
9,26	9,54	9
6,37	13,88 >	6
6,22	14,23	24
5,48	16,18	3

5,28	16,79	100
5,01	17,69	2
4,57	19,41	4
4,50	19,69	2
4,45	19,93	6
4,11	21,61	15
3,97	22,39	23
3,89	22,84	4
3,78	23,52	7
3,68	24,16	1
3,52	25,28	13
3,34	26,66	1
3,30	27,01	3
3,21	27,77	1

Zahmutý je tiež (S)-N-[[3-[3-fluor-4-(4-morfolinyl)fenyl]-2-oxo5-oxazolidinyl]nletyl]acetamid, kryštalická „Forma II“ s infračerveným (IR) spektrom ako minerálny olejový muk 3364, 1748, 1675, 1537, 1517, 1445, 1410, 1401, 1358, 1329, 1287, 1274, 1253, 1237, 1221, 1145, 1130, 1123, 1116, 1078, 1066, 1049, 907, 852, a 758 cm'¹.

Ďalej je zahrnutý spôsob prípravy (S)-N-[[3-[3-fluor-4-(4-morfolinyl)fenyl]--2-oxo-5-oxazolidinyljmetyljacetamidu, kryštalická „Forma II“, ktorý obsahuje:

(1) vytvorenie (S)-N-[[3-[3-fluor-4-(4-morfolinyl)fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyljmetyljacetamidu s viac než 98% enantiomémou čistotou, (2) zmiešanie viac než 98%, enantioméme čistého (S)-N-[[3-[3-fluór-4-(4-morfolinyl)fenyI]-2-oxo-5-oxazolidinyl]metyl]acetamidu s rozpúšťadlom alebo zmesí rozpúšťadiel pri teplote asi 80 °C a (3) oddelenie (S)-N-[[3-[3-fluor-4-(4-morfolinyl)fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyljmetyljacetamidu, kryštalickej „Formy II“ od rozpúšťädla/rozpúšťadiel.

Linezolid, (S)-N-[[3-[3-fluór-4-(4-morfolinyl)fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]metyl]1 acetamid je známy, farmaceutický užitočný antibakteriálny prostriedok, pozri USA Patent

688 792 (príklad 5). Linezolid môže sa podávať orálne alebo môže sa podať intravenózne ako sterilný roztok.

Keď sa linezolid pôvodne vyrobil, jednalo sa o kryštalickú Formu I. Kryštalická Forma II sa líši od Formy I v hodnotách IR spektra, v hodnotách práškového róntgenového difrakčného spektra a tiež teplote topenia.

Pokiaľ je linezolid syntetizovaný, kryštalická Forma II sa pripraví tak, že sa začína s linezolidom s vysokou enantiomémou čistotou. Je výhodné, aby bol linezolid s viac ako 98% enantiomérne čistý, s výhodou je tento linezolid viac ako 99 % čistý a ešte výhodnejšie je, pokiaľ je linezolid čistý až na 99,5 %. Linezolid s viac ako 98% enantiomémou čistotou používaný na vytvorenie kryštalickej formy II môže byť buď v roztoku, alebo v pevnom skupenstve. Východiskový materiál linezolidu, tuhý alebo v roztoku, sa zmieša s rozpúšťadlom vybraným zo skupiny obsahujúcej:

vodu, acetonitril, chloroform, dichlórmetán, toluén,

Ri-OH, kde Ri je Cj až Cô alkyl,

Ri-CO-Rž, kde R2 je C] až Có alkyl alebo fenyl substituovaný 1 až 3 R], kde R] je, ako je definované vyššie, a kde R2 je, ako je definované vyššie,

R1-CO-O-R2, kde R] je Cj až Cô alkyl a R] je, ako je definované vyššie,

R1-0-R2, kde Rj je C] až Có alkyl a R! je, ako je definované vyššie. S výhodou je rozpúšťadlo vybrané zo skupiny pozostávajúcej z vody, etylacetátu, metanolu, etanolu, propanolu, z-propanolu, butanolu, acetonitrilu, acetónu, metyletylketónu, chloroformu, dichlórmetánu, toluénu, xylénu, dietyléteru, alebo metyl-terc-butyléteru. Vhodnejšie je ako rozpúšťadlo etylacetát, acetón, acetonitril, propanol, alebo izopropanol. Najlepším rozpúšťadlom je etylacetát.

Zmes linezolidu v rozpúšťadle sa pretrepáva pri teplote pod 80 °C, dokiaľ sa nevytvoria kryštáliky kryštalickej Formy II a nezmiznú kryštáliky ďalších tuhých foriem, ako je Forma I. S výhodou je linezolid rozpustený v etylacetáte pri teplote blízkej teplote varu rozpúšťadla. Táto zmes sa ochladí na teplotu okolo 70 °C. Zmes sa môže naočkovať kryštálikmi Formy II, aby sa uľahčila kryštalizácia. S výhodou je tuhý produkt ochladený a pretrepáva sa pri teplote v rozmedzí asi 45 °C a asi 60 °C, dokiaľ sa tuhá látka skladá len z kryštálov Formy II. Najvýhodnejšie je udržovať zmes pri teplote asi 55 °C. S výhodou sa linezolid mieša t s rozpúšťadlom aspoň 10 minút, ešte výhodnejšie je miešať linezolid s rozpúšťadlom aspoň min. a najlepšie je miešať linezolid a rozpúšťadlo aspoň 30 min. Doba a teplota sa budú líšiť podľa vybraného rozpúšťadla. S etylacetátom sa s výhodou mieša nie menej než 60 min.

Kryštalická zmes môže sa ďalej ochladiť, aby sa zlepšil výťažok, tuhá Forma II môže sa izolovať. Zmes sa môže ďalej ochladiť a pretrepať. Ďalšie možnosti, ktoré je možné použiť na uľahčenie kryštalizácie zahrnujú: (ale nie sú nimi obmedzené) ochladzovanie, koncentrácia roztoku vyparovaním alebo destiláciou alebo pridaním iných rozpúšťadiel.

Kryštály sú izolované pomocou postupov, ktoré sú odborníkom známe.

Kryštalická Forma II je najstabilnejšia pri teplote pod asi 85 °C. S výhodou sa použitie východiskového materiálu s menej než 0,2% obsahom R enantioméru linezolidu, aby sa minimalizovala alebo eliminovala formácia pseudoracemického tuhého roztoku týchto dvoch enantiomérov, ktorá má sklon kryštalizovať ako pevná Forma I, dokonca i pri teplotách pod 85 °C.

Odborníkom je známe, že linezolid je užitočný ako antibakteriálne činidlo, pozri napr. USA Patent 5688792.

Definície a vysvetlenie tu uvedené sa týkajú termínov tak, ako sú použité v tomto celom dokumente, zahrnujú tak popis, ako aj patentové nároky.

Linezolid sa vzťahuje k (S)-N-[[3-[3-fluor-4-(4-morfolinyl)fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyljmetyljacetamidu, zlúčenine so vzorcom:

Všetky teploty sú uvedené v stupňoch Celzia.

IR sa vzťahuje k infračervenej spektroskopii.

Termín farmaceutický prijateľný sa týka tých vlastností a/alebo látok, ktoré sú prijateľné pre pacienta z farmakologického a toxikologického hľadiska a pre farmakologického technika, ktorý ich vyrába, z fyzikálneho a chemického hľadiska, predovšetkým čo sa týka zloženia, formulácie, stability, prijateľnosti pre pacienta a bio-dostupnosti (miery absorbovateľnosti).

Pokiaľ sa používajú dve rozpúšťadlá, pomery týchto použitých rozpúšťadiel sa uvádza ako pomer objem/objem (v/v)

Pokiaľ sa udáva rozpustnosť tuhej látky v rozpúšťadle, používa sa pomer tuhej látky k rozpúšťadlu v údajoch hmotnosť/objem (wt/v).

-5 Termín Ci až Có alkyl znamená alkyl s 1 až 6 uhlíkovými atómmi a ich izoméry, pokiaľ takéto existujú.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Bez ďalšieho vysvetľovania sa predpokladá, že osoba znalá v odbore môže s použitím predchádzajúcich opisov v plnej miere uskutočniť vynález. Nasledujúce podrobné príklady popisujú, ako pripraviť rôzne zlúčeniny a/alebo uskutočniť rôzne spôsoby podľa vynálezu a sú vytvorené len na ilustráciu, a nemali by obmedzovať v žiadnom ohľade predchádzajúce objavenia. Odborníkom v danej oblasti budú zrejmé vhodné obmeny v spôsoboch, ako pre reagujúce zlúčeniny, tak pre reakčné podmienky a techniky.

Príklad 1

Príprava Linezolidu s kryštalickou formou II

Linezolid s lepšou než 99,8% enantiomémou čistotou, menej než 0,2% obsahom enantioméru R, (1,99 g) sa zmieša s etylacetátom (100 ml). Banka sa uzavrie a zahrieva sa na 65 °C za stáleho miešania v olejovom kúpeli s kontrolovanou teplotou. Linezolid sa úplne rozpustí a zmes sa mieša ďalších 10 minút. Teplota v banke sa udržuje na 55 °C a jedno hrdlo nádoby sa odzátkuje, aby sa umožnilo pomalé odparovanie rozpúšťadla. Cez otvorené hrdlo nádoby sa púšťa jemný prúd dusíka, aby sa zvýšilo odparovanie. Tuhé látky spontánne precipitujú z rozpúšťadla a objem sa zmenší asi o 25 % oproti pôvodnému objemu. Nádoba sa uzavrie a mieša sa 90 minút a zmes sa udržuje pri 55 °C. Zmes sa potom ochladí za stáleho miešania na 23 °C. Tuhé látky sa izolujú filtráciou vo vákuu za použitia slinutého skleneného lievika, aby dostal linezolid kryštalickú podobu. Analýzy pomocou práškovej X-rôntgenovej difrakcie ukazujú, že tuhá látka sú kryštály linezolidu, forma II.

Claims

1. (S)-N-[[3-[3-fluor-4-(4-morfolinyl)fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]metyl]acetamid, kryštalická „Forma II“ s práškovým X-rôntgenovým difrakčným spektrom:

d-vzdialenosť (x 10'¹⁰ m) Uhol dva-teta (°) Relatívna intenzita (%) 12,44 7,10 2 9,26 9,54 9 6,37 13,88 6 6,22 14,23 24 5,48 16,18 3 5,28 16,79 100 5,01 17,69 2 4,57 19,41 4 4,50 19,69 2 4,45 19,93 6 4,11 21,61 15 3,97 22,39 23 3,89 22,84 4 3,78 23,52 7 3,68 24,16 1 3,52 25,28 13 3,34 26,66 1 3,30 27,01 3 3,21 27,77 1

2. (S)-N-[[3-[3-fluór-4-(4-morfolinyl)fenyl]-2-oxo-5-oxazoIidinyl]metyI]acetamid, kryštalická forma II s infračerveným spektrom ako minerálny olejový mul: 3364, 1748, 1675, 1537, 1517, 1445, 1410, 1401, 1358, 1329, 1287, 1274, 1253, 1237, 1221, 1145, 1130, 1123, 1116, 1078, 1066, 1049, 907, 852, a 758 cm’¹.

3. Spôsob prípravy (S)-N-[[3-[3-fluo'r-4-(4-morfblinyl)fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinylJmetyljacetamidu, kryštalická „forma II“, vyznačujúci sa tým, že sa vytvorí (S)-N-[[3-[3-fIuór-Ί -

4-(4-morfolinyl)fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]metyl]acetamid s vyše než 98% enantiomémou čistotou, ktorý sa zmieša s rozpúšťadlom alebo zmesou rozpúšťadiel pri teplote 80 °C, načo sa (S)-N- [[3 - [3 -fluór-4-(4-morfolinyl)fenyl] -2-oxo-5-oxazol idinyl] metyl] acetamid kryštalická „forma II“ od rozpúšťadla/rozpúšťadiel oddelí.

4. Spôsob podľa nároku 3, vyznačujúci sa tým, že enantioméma čistota je viac než 99%.

5. Spôsob podľa nároku 4, vyznačujúci sa tým, že enantioméma čistota je viac než 99,5%.

6. Spôsob podľa nároku 3, vyznačujúci sa tým, že rozpúšťadlo je vybrané zo skupiny zlúčenín pozostávajúcej z vody, acetonitrilu, chloroformu, dichlórmetánu, toluénu,

Ri-OH, kde Ri je Ci až Có alkyl,

R1-CO-R2, kde R2 je Ci až Có alkyl alebo fenyl substituovaný 1 až 3 R|, kde Ri je, ako je definované vyššie, a kde R2 je, ako je definované vyššie, R1-CO-O-R2, kde Ri je Ci až Có alkyl a Ri je, ako je definované vyššie, R1-O-R2, kde Ri je Ci až Có alkyl a R] je, ako je definované vyššie.

7. Spôsob podľa nároku 6, vyznačujúci sa tým, že rozpúšťadlo je vybrané zo skupiny pozostávajúcej z vody, etylacetátu, metanolu, etanolu, propanolu, i-propanolu, butanolu, acetonitrilu, acetónu, metyletylketónu, chloroformu, dichlórmetánu, toluénu, xylénu, dietyléteru, alebo metyl-terc-butyléteru.

8. Spôsob podľa nároku 6, vyznačujúci sa tým, že rozpúšťadlo je vybrané zo skupiny pozostávajúcej z etylacetátu, acetónu, acetonitrilu, propanolu, alebo izopropanolu.

9. Spôsob podľa nároku 6, vyznačujúci sa tým, že rozpúšťadlom je etylacetát.

10. Spôsob podľa nároku 3, vyznačujúci sa tým, že (S)-N-[[3-[3-fluor-4-(4-morfolinyl)fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]metyl]acetamid sa mieša aspoň 10 minút v rozpúšťadle alebo zmesi rozpúšťadiel.

11. Spôsob podľa nároku 10, vyznačujúci sa tým, že (S)-N-[[3-[3-fludr-4-(4morfolinyl)fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]metyl]acetamid sa mieša aspoň 20 minút v rozpúšťadle alebo zmesi rozpúšťadiel.

12. Spôsob podľa nároku 10, vyznačujúci sa tým, že sa linezolid mieša aspoň 30 minút v rozpúšťadle alebo zmesi rozpúšťadiel.

13. Spôsob podľa nároku 3, vyznačujúci sa tým, že teplota je nižšia než 75 °C.

14. Spôsob podľa nároku 10, vyznačujúci sa tým, že teplota je v rozmedzí od 45 °C do 60 °C.

15. Spôsob podľa nároku 3, vyznačujúci sa tým, že (S)-N-[[3-[3-fluo'r-4-(4-morfolinyl)fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]metyl]acetamid sa izoluje ako tuhá látka pred zmiešaním s rozpúšťadlom alebo zmesou rozpúšťadiel.

16. Spôsob podľa nároku 3, vyznačujúci sa tým, že (S)-N-[[3-[3-fluor-4-(4-morfolinyl)fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]metyl]acetamid sa udržuje v roztoku pred zmiešaním s rozpúšťadlom alebo zmesou rozpúšťadiel.